CN104774204A - 一种制备奈韦拉平及其中间体的方法 - Google Patents

一种制备奈韦拉平及其中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104774204A
CN104774204A CN201410016954.1A CN201410016954A CN104774204A CN 104774204 A CN104774204 A CN 104774204A CN 201410016954 A CN201410016954 A CN 201410016954A CN 104774204 A CN104774204 A CN 104774204A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
chloro
nevirapine
reaction
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410016954.1A
Other languages
English (en)
Inventor
赵志全
翟来生
王秀娟
薛飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LUNAN BEITE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
LUNAN BEITE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LUNAN BEITE PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical LUNAN BEITE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201410016954.1A priority Critical patent/CN104774204A/zh
Publication of CN104774204A publication Critical patent/CN104774204A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明的提供一种纯度高、收率高的安全有效的制备奈韦拉平及其中间体的方法。具体技术方案如下：将化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在有机溶剂存在下，以及碱存在下，经KI催化，与环丙胺回流反应得到化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺。在化合物（Ⅱ）与环丙胺反应过程中，加入KI作为催化剂，加热回流反应得到化合物（Ⅲ），可以有效的避免苛刻的高温和高压反应条件，克服需要高压反应釜和高温带来的危险因素，是一种安全有效，操作方便的制备方法。

Description

一种制备奈韦拉平及其中间体的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备奈韦拉平及其中间体的方法。 
背景技术
奈韦拉平（Nevirapine）为HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，1996年9月美国FDA批准上市。作用机制是通过与HIV逆转录酶直接连接，并使此酶的催化端破裂，以阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，从而有效减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。临床用于抑制艾滋病的母婴传播，是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一。具有口服吸收良好，使用方便等特点。奈韦拉平的化学名称为：11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂卓-6-酮。化学分子式：C15H14N4O，分子量：266.30，化学文摘号：129618-40-2。其化学结构式如下： 
奈韦拉平最早已知的合成方法由Hargrave等人描述于美国专利US5366972中。其合成路线如下式所示： 
在Hargrave等人的方法中，以2-氯烟酸为起始原料，与氯化亚砜反应形成2-氯烟酰氯，其次，2-氯烟酰氯与2-氯-4-甲基-3-吡啶胺反应，产生2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，再与环丙胺反应得到N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺，最后经氢化钠处理，通过环和反应产生出奈韦拉平。Schneider等人对该方法进行了改良，描述于美国专利US5569760中。在该合成的改良方法中，2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺与环丙胺反应是在有中和剂存在下进行的，该中和剂为周期表第二主族或第二副族的氧化物或氢氧化物。优选使用的为碱土金属或锌的氧化物或氢氧化物，氧化钙为最佳。而CN201210492734，CN200810107893中均采用了铜盐催化，但是，亚铜离子相对稳定性较差，因此，开发一种稳定性更好的催化剂很有必要。 
虽然由美国专利US5569760提供的方法为目前已知的最好的方法，但是仍然存在很多缺点，首先：由于环丙胺与2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺反应需在130-150℃的高温下反应，环丙胺容易挥发，因此该反应必须在高压反应槽内进行，增加了操作难度，对设备要求也较高。其次，高于145℃以上，2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺热不稳定，并使反应混合物的温度高于该温度时会有爆炸的危险。 
针对上述情况，小罗伯特.F.博斯韦尔等人在CN03810589中对奈韦拉平的制备方法进行了改良。基本合成路线如下式所示： 
该方法以2-氯-3-吡啶腈为起始原料，先与环丙胺反应，产生2-（环丙基氨基）-3-吡啶腈，然后经水解反应、氯代反应，酰化反应后用强碱处理，经环化反应得到奈韦拉平。该方法反应温度相对较低，无须高压反应设备，操作安全方便。但是最后一步环和反应时用到了价格昂贵的六甲基二硅氮烷钠（NaHMDS），而且该方法中使用的物料中含有巨毒的-CN，处理不当容易造成环境的污染。 
GROZNGER KG等人在J.HeterocycI Chem，1995，32(1)：259～263中描述了一种改良的方法。该方法将2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯进行酰化反应，再与环丙胺在二甲苯溶剂中缩合，在氮气保护下以NaH处理，在2-甲氧基乙醚中回流反应，最后用Pd-C进行催化脱氯得到奈韦拉平。该方法反应周期较长，副反应较多；Kelly Ta在美国专利US5532358中描述了另外一种方法。该方法以3-氨基-2-甲氧基-4-甲基吡啶为原料，与2-氯烟酰氯在乙酸乙酯中和N，N-二异丙基乙胺在0℃酰胺化，与环丙胺在密闭容器中缩合，再在氩气保护下放在干燥吡啶中用NaH或NaHMDS环和反应得到奈韦拉平。该方法需低温设备，工艺条件苛刻，生产成本较高，不适合于工业化生产。 
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处，提供一种纯度高、收率高的安全有效的制备奈韦拉平及其中间体的方法。 
本发明具体技术方案如下： 
一种奈韦拉平中间体化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺的制备方法，包括如下步骤：将化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在有机溶剂存在下，以及碱存在下，经KI催化，与环丙胺回流反应得到化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺。 
化合物（Ⅰ）奈韦拉平及其两个中间体的结构式如下： 
优选地，所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇甲醚、二乙二醇二甲醚和乙腈。 
优选地，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙和氧化钙。 
优选地，化合物（Ⅱ）：碱：环丙胺=1.00：0.32：0.64。 
优选地，所述的碘化钾KI还可以是溴化钾、碘化钠或溴化钠。 
优选地，以摩尔数计，催化剂的用量为化合物（Ⅱ）的50%-150%。 
优选地，回流反应温度为60-120℃。 
优选地，回流反应时间为6-24小时。 
一种奈韦拉平的制备方法，该方法具体步骤为： 
a.以2-氯烟酸为起始原料，与氯化亚砜反应形成2-氯烟酰氯； 
b.2-氯烟酰氯与2-氯-4-甲基-3-吡啶胺反应，产生化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺； 
c.化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在KI催化剂的作用下，与环丙胺回流反应得到化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺； 
d.化合物（Ⅲ）在有机溶剂中，经60%氢化钠处理，通过分子内环合反应生成奈韦拉平（Ⅰ）。 
优选地，步骤d所述的有机溶剂选自：甲苯、乙腈、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和二乙二醇二甲醚。 
优选地，步骤d所述的60%氢化钠固体还可以是：叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠和氢氧化钾的固体。 
优选地，步骤d包括如下步骤：在氮气保护下，将60%NaH加入到二乙二醇二甲醚中，加热至130℃，滴加上述减压蒸馏后的剩余物，滴毕，继续保温搅拌反应1h，后蒸除反应溶剂，剩余物加入到水中，搅拌下加入环己烷，加入醋酸调节pH7-8，继续搅拌1h后过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥得到奈韦拉平粗品 
一种奈韦拉平的精制方法，具体包括如下步骤：在反应瓶中加入有机溶剂或纯化水，将奈韦拉平粗品加入到反应瓶中，加热使之溶解，溶解后加入药用活性炭，继续搅拌脱色，过滤，缓慢降温析晶，过滤，干燥。 
优选地，精制步骤所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二乙二醇二甲醚和丙酮。 
优选地，精制步骤中，以g：ml计，粗品与有机溶剂或纯化水的比：1：1-1：50。 
在化合物（Ⅱ）与环丙胺反应过程中，加入KI作为催化剂，加热回流反应得到化合物（Ⅲ），可以有效的避免苛刻的高温和高压反应条件，克服需要高压反应釜和高温带来的危险因素，是一种安全有效，操作方便的制备方法。 
本发明选用KI作为催化剂具有如下有益效果： 
①使用KI作为催化剂，随着反应时间的延长，反应很稳定，没有新的杂质产生； 
②使用KI作为催化剂，反应条件温和，反应易于控制； 
③避免了使用高压反应釜带来的不便和高温带来的危险。 
本发明的精制方法具有精制效果好，精制收率高，纯度高，单杂小于0.1%，稳定性好，工艺简单，成本低廉，适于大规模工业化生产等优点。 
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。 
实施例1粗品制备 
称取化合物（Ⅱ）（28.2g 0.1mol），氧化钙（5.6g 0.1mol）、环丙胺（14.3g 0.25mol）、KI（8.3g 0.05mol）和二乙二醇二甲醚50ml依次加入到反应瓶中。油浴加热升温至80℃ 回流反应，搅拌反应12h，反应结束后抽滤，收集滤液，减压蒸除未反应的环丙胺，另在氮气保护下，将60%NaH（15.2g 0.38mol）加入到二乙二醇二甲醚100ml中，加热至130℃，滴加上述减压蒸馏后的剩余物，滴毕，继续保温搅拌反应1h，后蒸除反应溶剂，剩余物加入到150ml水中，搅拌下加入环己烷65ml，加入冰醋酸调节pH7-8，继续搅拌1h后过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥得土黄色奈韦拉平粗品20.1g，收率85.7%，纯度97.9%。 
实施例2粗品制备 
向反应瓶中依次加入化合物（Ⅱ）（28.2g 0.1mol），氧化钙（5.6g 0.1mol）、环丙胺（14.3g 0.25mol）、NaI（7.5g 0.05mol）和二乙二醇二甲醚50ml。油浴加热升温至80℃回流反应，搅拌反应12h，反应结束后抽滤，收集滤液，减压蒸除未反应的环丙胺，另在氮气保护下，将60%NaH（15.2g 0.38mol）加入到二乙二醇二甲醚100ml中，加热至130℃，滴加上述减压蒸馏后的剩余物，滴毕，继续保温搅拌反应1h，后蒸除反应溶剂，剩余物加入到150ml水中，搅拌下加入环己烷，加入醋酸调节pH7-8，继续搅拌1h后过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥得土黄色奈韦拉平粗品19.8g，收率84.5%，纯度98.2%。 
实施例3粗品制备 
向反应瓶中加入化合物（Ⅱ）（28.2g 0.1mol），氧化钙（5.6g 0.1mol）、环丙胺（14.3g0.25mol）、KBr（6.0g 0.05mol）和二乙二醇二甲醚50ml。油浴加热升温至80℃回流反应，搅拌反应12h，反应结束后抽滤，收集滤液，减压蒸除未反应的环丙胺，另在氮气保护下，将60%NaH（15.2g 0.38mol）加入到二乙二醇二甲醚100ml中，加热至130℃，滴加上述减压蒸馏后的剩余物，滴毕，继续保温搅拌反应1h，后蒸除反应溶剂，剩余物加入到150ml水中，搅拌下加入环己烷65ml，加入醋酸调节pH7-8，继续搅拌1h后过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥得土黄色奈韦拉平粗品19.7g，收率84.2%，纯度98.4。 
实施例4粗品制备 
向反应瓶中加入化合物（Ⅱ）（28.2g 0.1mol），氧化钙（5.6g 0.1mol）、环丙胺（14.3g0.25mol）、NaBr（5.1g 0.05mol）和二乙二醇二甲醚50ml。油浴加热升温至80℃回流反应，搅拌反应12h，反应结束后抽滤，收集滤液，减压蒸除未反应的环丙胺，另在氮气保护下，将60%NaH（15.2g 0.38mol）加入到二乙二醇二甲醚100ml中，加热至130℃，滴加上述减压蒸馏后的剩余物，滴毕，继续保温搅拌反应1h，后蒸除反应溶剂，剩余物加入到150ml水中，搅拌下加入环己烷65ml，加入醋酸调节pH7-8，继续搅拌1h后过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥得土黄色奈韦拉平粗品19.9g，收率83.9%，纯度98.5%。 
实施例5粗品制备 
向反应瓶中加入化合物（Ⅱ）（28.2g 0.1mol），氧化钙（9.0g 0.16mol）、环丙胺（18.1g0.32mol）、KI（16.6g 0.10mol）和甲苯50ml。油浴加热升温至120℃回流反应，搅拌反应6h，反应结束后抽滤，收集滤液，减压蒸除未反应的环丙胺，另在氮气保护下，将60%NaH（16.4g 0.41mol）加入到甲苯100ml中，加热至130℃，滴加上述减压蒸馏后的剩余物，滴毕，继续保温搅拌反应1h，后蒸除反应溶剂，剩余物加入到150ml水中，搅拌下加入环己烷65ml，加入醋酸调节pH7-8，继续搅拌1h后过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥得土黄色奈韦拉平粗品19.5g，收率82.4%，纯度98.1%。 
实施例6粗品制备 
向反应瓶中加入化合物（Ⅱ）（28.2g 0.1mol），氧化钙（9.0g 0.1mol）、环丙胺（18.1g0.32mol）、KI（16.6g 0.15mol）和二氯甲烷50ml。油浴加热升温至60℃回流反应，搅拌反应24h，反应结束后抽滤，收集滤液，减压蒸除未反应的环丙胺，另在氮气保护下，将60%NaH（16.4g 0.41mol）加入到乙腈100ml中，加热至130℃，滴加上述减压蒸馏后的剩余物，滴毕，继续保温搅拌反应1h，后蒸除反应溶剂，剩余物加入到150ml水中，搅拌下加入环己烷65ml，加入醋酸调节pH7-8，继续搅拌1h后过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥得土黄色奈韦拉平粗品19.3g，收率82.9%，纯度98.2%。 
实施例7粗品精制 
在反应瓶中加入奈韦拉平粗品20.0g，加入无水乙醇1000ml，加热使之溶解，溶解后加入药用活性炭，继续搅拌脱色，过滤，缓慢降温析晶，过滤，精制收率89.9%，纯度99.97%。 
实施例8粗品精制 
在反应瓶中加入奈韦拉平粗品20.0g，加入丙酮1000ml，加热使之溶解，溶解后加入药用活性炭，继续搅拌脱色，过滤，缓慢降温析晶，过滤，精制收率88.5%，纯度99.98。 
实施例9粗品精制 
在反应瓶中加入奈韦拉平粗品20.0g，加入无水乙醇500ml，纯化水400ml，加热使之溶解，溶解后加入药用活性炭，继续搅拌脱色，过滤，缓慢降温析晶，过滤，精制收率89.0%，纯度99.98%。 

Claims (10)

1.一种奈韦拉平中间体化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在有机溶剂存在下，以及碱存在下，经KI催化，与环丙胺回流反应得到化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺；化合物（Ⅰ）奈韦拉平及其两个中间体的结构式如下：
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇甲醚、二乙二醇二甲醚和乙腈。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙和氧化钙，化合物（Ⅱ）：碱：环丙胺=1.00：0.32：0.64。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的碘化钾KI还可以是溴化钾、碘化钠或溴化钠；以摩尔数计，催化剂的用量为化合物（Ⅱ）的50%-150%。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，回流反应温度为60-120℃，回流反应时间为6-24小时。
6.一种奈韦拉平的制备方法，其特征在于，该方法具体步骤为：
a.以2-氯烟酸为起始原料，与氯化亚砜反应形成2-氯烟酰氯；
b.2-氯烟酰氯与2-氯-4-甲基-3-吡啶胺反应，产生化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺；
c.化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在KI催化剂的作用下，与环丙胺回流反应得到化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺；
d.化合物（Ⅲ）在有机溶剂中，经60%氢化钠处理，通过分子内环合反应生成化合物（Ⅰ）奈韦拉平。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤d所述的有机溶剂选自：甲苯、乙腈、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和二乙二醇二甲醚；步骤d所述的60%氢化钠还可以是叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
8.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤d包括如下步骤：在氮气保护下，将60%NaH加入到二乙二醇二甲醚中，加热至130℃，滴加上述减压蒸馏后的剩余物，滴毕，继续保温搅拌反应1h，后蒸除反应溶剂，剩余物加入到水中，搅拌下加入环己烷，加入醋酸调节pH7-8，继续搅拌1h后过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥得到奈韦拉平粗品。
9.一种奈韦拉平的精制方法，其特征在于，具体包括如下步骤：在反应瓶中加入有机溶剂或纯化水，将奈韦拉平粗品加入到反应瓶中，加热使之溶解，溶解后加入药用活性炭，继续搅拌脱色，过滤，缓慢降温析晶，过滤，干燥。
10.根据权利要求9所述精制方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二乙二醇二甲醚和丙酮；以g：ml计，粗品：有机溶剂或纯化水=1：1-50。
CN201410016954.1A 2014-01-15 2014-01-15 一种制备奈韦拉平及其中间体的方法 Pending CN104774204A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016954.1A CN104774204A (zh) 2014-01-15 2014-01-15 一种制备奈韦拉平及其中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016954.1A CN104774204A (zh) 2014-01-15 2014-01-15 一种制备奈韦拉平及其中间体的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104774204A true CN104774204A (zh) 2015-07-15

Family

ID=53616005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410016954.1A Pending CN104774204A (zh) 2014-01-15 2014-01-15 一种制备奈韦拉平及其中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104774204A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008142528A2 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing nevirapine
WO2012122391A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008142528A2 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing nevirapine
WO2012122391A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SYLVAIN BERNARD ET AL.: "Efficient synthesis of nevirapine analogs to study its metabolic profileby click fishing", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
XU-LIANG LANG ET AL: "Novel synthetic 9-benzyloxyacridine analogue as both tyrosine kinase and topoisomerase I inhibitor", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 *
竺伟 等: "奈韦拉平的合成", 《中国医药工业杂志》 *
罗稳 等: "喹啉-多胺缀合物的设计、合成及其胆碱酯酶抑制活性", 《药学学报》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104045637B (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN105732622B (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
WO2016110224A1 (zh) 玻玛西尼的制备方法
CN109942576B (zh) Irbinitinib及中间体的制备方法
CN111315742B (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的方法
CN109369545B (zh) 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺
CN110606842B (zh) 吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
CN102367260A (zh) 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
KR101067069B1 (ko) 트리플루오로아세트산을 이용한 페난트리딘 유도체의 제조방법
CN108264517B (zh) 一种制备唑啉草酯的方法及其中间体
CN104311485A (zh) 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法
CN101619064B (zh) 多氮杂环医药中间体的合成及工艺方法
CN104774204A (zh) 一种制备奈韦拉平及其中间体的方法
CN105566260A (zh) 一种呋塞米的制备方法
WO2016155596A1 (zh) 一种3-卤代-d-丙氨酸甲酯或其酸式盐的合成方法
CN111875549B (zh) 一种在水相中光催化合成喹唑啉酮化合物的方法
CN104876911A (zh) 一种简易的方法合成德拉沙星
CN109761914B (zh) 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法
CN112341433A (zh) 一种氯雷他定的制备方法
CN102952133A (zh) 一种制备奈韦拉平的方法
WO2013178020A1 (zh) 一种制备依曲韦林的方法及其中间体
CN106008559A (zh) 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
CN102127014A (zh) 一种氮杂菲酮化合物及其制备方法
CN105399668A (zh) 一种“一锅法”制备索拉菲尼的方法
CN107722007A (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150715

RJ01 Rejection of invention patent application after publication