CN101889009B - c-fms激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由化学式I表示的化合物其中Z、X、J、R2和W如说明书中所述，以及涉及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用的盐，它们可抑制蛋白酪氨酸激酶，尤其是c-fms激酶。

Description

c-fms激酶抑制剂
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2007年10月17日提交的美国临时申请No.60/980623的优先权，其内容据此全文以引用方式并入。
发明背景
本发明涉及用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新型化合物。更具体地讲，本发明涉及用作c-fms激酶抑制剂的新型化合物。
蛋白激酶是作为信号转导途径关键组分的酶，它催化5’-三磷酸腺苷(ATP)末端磷酸根向蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基转移。因此，蛋白激酶抑制剂与底物是评价蛋白激酶活化的生理结果的有用工具。已经证明，哺乳动物正常或突变的蛋白激酶的过表达或不当表达对于多种疾病(包括癌症和糖尿病)的发展起着至关重要的作用。
蛋白激酶可以分为两类：优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶(蛋白酪氨酸激酶)，以及优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶发挥着多种多样的功能，如从刺激细胞生长与分化到抑制细胞增殖。它们可以归类为受体蛋白酪氨酸激酶或胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶分布于20个亚家族中，它们拥有胞外配体结合域和具有内在酪氨酸激酶活性的胞内催化结构域。
表皮生长因子(EGF)家族的受体(包括HER-1、HER-2/neu和HER-3受体)酪氨酸激酶包含胞外结合域、跨膜结构域以及胞内细胞质催化结构域。受体的结合导致了多重胞内酪氨酸激酶依赖性磷酸化过程的引发，最终导致癌基因的转录。乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌与该受体家族相关。
胰岛素受体(“IR”)和胰岛素样生长因子I受体(“IGF-1R”)在结构和功能上相关，但发挥着不同的生物学效应。IGF-1R过表达与乳腺癌相关。
血小板衍生生长因子(“PDGF”)受体介导包括增殖、迁移以及存活的细胞反应，并包括PDGFR、干细胞因子受体(c-kit)以及c-fms。这些受体与诸如动脉硬化、纤维变性以及增生性玻璃体视网膜病变等疾病相关。
成纤维细胞生长因子(“FGR”)受体由四种受体组成，它们负责血管生成、肢体生长以及多种细胞类型的生长与分化。
血管内皮生长因子(“VEGF”)(一种强效的内皮细胞有丝分裂原)在多种肿瘤(包括卵巢癌)中以升高的量产生。已知的VEGF受体被命名为VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。已在血管内皮细胞和造血细胞中鉴定出受体相关组tie-1和tie-2激酶。VEGF受体与血管发生和血管生成相关。
胞内蛋白酪氨酸激酶也称为非受体蛋白酪氨酸激酶。人们已经鉴定出24种以上的此类激酶，并将它们归类为11个亚家族。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶与细胞的蛋白酪氨酸激酶一样主要存在于细胞内。
糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼部疾病、精神分裂症、类风湿性关节炎、心血管疾病以及癌症是与蛋白酪氨酸激酶异常活性相关的示例性病症。因此，存在对于具有选择性的强效小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。美国专利No.6,383,790、6,346,625、6,235,746、6,100,254以及PCT国际专利申请WO 01/47897、WO 00/27820和WO02/068406表明了最近在合成此类抑制剂方面所作出的努力。
发明内容
本发明通过提供c-fms激酶的强效抑制剂，满足了当前对于具有选择性的强效蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。本发明涉及由下式I表示的新型化合物：
或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用的盐，其中：
W为
其中R4各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1-4)烷基、SOC(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、CO2Rd、CONReRf、C≡CRg或CN；
其中Rd为H或-C(1-3)烷基；
Re为H或-C(1-3)烷基；
Rf为H或-C(1-3)烷基；以及
Rg为H、-CH2OH或-CH2CH2OH；
R2为环烷基、螺取代的环烯基、苯硫基、二氢磺酰吡喃基(dihydrosulfonopyranyl)、苯基、呋喃基、四氢吡啶基或二氢吡喃基，这些基团中的任何一者都可以独立地被以下每个基团的一者或两者所取代：氯、氟、羟基、C(1-3)烷基以及C(1-4)烷基；
Z为H、F、Cl或CH3；
J为CH或N；
X为
其中Rw为H、-C(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、-CONH2、-CONHC(1-4)烷基、-CON(C(1-4)烷基)2或-COC(1-4)烷基。
附图说明
图1为实例31的化合物的X-射线粉末衍射图，用°2θ来表示。
图2为实例32的化合物的X-射线粉末衍射图，用°2θ来表示。
图3为实例33的化合物的X-射线粉末衍射图，用°2θ来表示。
图4示出了在链球菌细胞壁(SCW)诱导的大鼠关节炎模型中，化合物A对踝关节和爪肿胀的影响。
具体实施方式
本发明通过提供c-fms激酶的强效抑制剂，满足了当前对于具有选择性的强效蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。本发明涉及由下式I表示的新型化合物：
或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用的盐，其中：
W为
其中R4各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、SC(1-4)烷基、SOC(1-4)烷基、SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、CO2Rd、CONReRf、C≡CRg或CN；
其中Rd为H或-C(1-3)烷基；
Re为H或-C(1-3)烷基；
Rf为H或-C(1-3)烷基；以及
Rg为H、-CH2OH或-CH2CH2OH；
R2为环烷基、螺取代的环烯基、苯硫基、二氢磺酰吡喃基、苯基、呋喃基、四氢吡啶基或二氢吡喃基，这些基团的任何一者都可以独立地被以下每个基团的一者或两者所取代：氯、氟、羟基、C(1-3)烷基以及C(1-4)烷基；
Z为H、F、Cl或CH3；
J为CH或N；
X为
其中Rw为H、-C(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、-CONH2、-CONHC(1-4)烷基、-CON(C(1-4)烷基)2或-COC(1-4)烷基。
本发明的另一个实施例为由式I表示的化合物，其中：
W为
Z为H；
J为CH或N；
R2为
X为
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用的盐。
本发明的另一个实施例为由式I表示的化合物，其中：
W为
Z为H；
J为CH或N；
R2为
X为
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用的盐。
本发明的另一个实施例为由式I表示的化合物，其中：
W为
Z为H；
J为CH或N；
R2为
X为
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用的盐。
本发明的另一个实施例为由式I表示的化合物，其中：
W为
Z为H；
J为CH或N；
R2为
X为
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用的盐。
本发明的另一个实施例为由式Ia表示的化合物：
其中：
R2为
J为CH或N；并且
X为
其中Rw为H、-C(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、-CONH2、-CONHC(1-4)烷基、-CON(C(1-4)烷基)2或-COC(1-4)烷基；
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用的盐。
本发明的另一个实施例为由式Ia表示的化合物，其中
R2为
J为CH或N；
X为
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用的盐。
本发明的另一个实施例为选自由以下化合物组成的组的任何示例性化合物：
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用的盐。
进一步体现本发明的是由下式表示的化合物
及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用的盐。优选地，该化合物选自由以下化合物组成的组：
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺；
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐；4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺甲磺酸盐；以及
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。最优选地，该化合物为4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐。
本发明的另一个实施例为由实例1-30的任何方法制得的产物。
本发明的另一个实施例为药物组合物，其包含由式I表示的化合物和药用载体。
本发明的另一个实施例为药物组合物，其包含由式Ia表示的化合物和药用载体。
本发明的另一个实施例为药物组合物，其包含在本说明书实例部分列出的化合物以及药用载体。
本发明的另一个实施例为治疗疾病的方法，所述疾病选自由以下疾病组成的组：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤以及肿瘤骨转移，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种由式I表示的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗疾病的方法，所述疾病选自由以下疾病组成的组：肾小球肾炎、炎性肠疾病、假体失效、结节病、充血阻塞性肺部疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关血管生成、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、再狭窄、精神分裂症以及阿尔茨海默症，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种由式I表示的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗疼痛的方法，所述疼痛包括在哺乳动物中由肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或内脏疼痛、炎症性疼痛或神经源性疼痛，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种由式I表示的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗疾病的方法，所述疾病选自由以下疾病组成的组：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种由式I表示的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗或预防以下癌转移的方法：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病，该治疗或预防方法包括将治疗有效量的至少一种由式I表示的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗自身免疫疾病的方法，所述自身免疫疾病选自由以下疾病组成的组：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化症或葡萄膜炎，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种由式I表示的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗疾病的方法，所述疾病选自由以下疾病组成的组：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤以及肿瘤骨转移，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种在本说明书实例部分列出的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗疾病的方法，所述疾病选自由以下疾病组成的组：肾小球肾炎、炎性肠疾病、假体失效、结节病、充血阻塞性肺部疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关血管生成、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、再狭窄、精神分裂症以及阿尔茨海默症，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种在本说明书实例部分列出的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗疼痛的方法，所述疼痛包括在哺乳动物中由肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或内脏疼痛、炎症性疼痛或神经源性疼痛，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种在本说明书实例部分列出的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗疾病的方法，所述疾病选自由以下疾病组成的组：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种在本说明书实例部分列出的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗或预防以下癌转移的方法：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病，该治疗或预防方法包括将治疗有效量的至少一种在本说明书实例部分列出的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗自身免疫疾病的方法，所述自身免疫疾病选自由以下疾病组成的组：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化症或葡萄膜炎，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种在本说明书实例部分列出的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例为治疗疾病的方法，所述疾病选自由以下疾病组成的组：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤以及肿瘤骨转移，该治疗方法包括将治疗有效量的至少一种在本说明书实例部分列出的化合物给予需要此类治疗的哺乳动物。
本发明还涉及通过给予治疗有效量的至少一种由式I表示的化合物来抑制哺乳动物中蛋白酪氨酸激酶活性的方法。优选的酪氨酸激酶为c-fms。
本发明被视为包括由式I表示的所有化合物的对映体、非对映体和互变异构体及其外消旋的混合物。此外，由式I和Ia表示的某些化合物可以为前药，即活性药物的衍生物，与活性药物相比，其具有更佳的递送能力和治疗价值。经体内酶促或化学过程，前药将被转化为活性药物。
I.定义
除非另外指明，否则术语“烷基”是指最多12个碳原子(优选最多6个碳原子)的直链和支链基团，其包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。
术语“环烷基”是指由3至8个碳原子构成的饱和或部分不饱和的环。最多四个烷基取代基可任选地存在于环上。例子包括环丙基、1，1-二甲基环丁基、1，2，3-三甲基环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基以及4，4-二甲基环己烯基。
术语“烷氨基”是指具有一个烷基取代基的氨基，其中氨基是连接分子剩余部分的点。
术语“杂芳基”是指5至7员芳族单环系或8至10员芳族双环系，其中任何一个环都可以由选自N、O或S的1至4个杂原子构成，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。例子包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基以及噻吩基。
术语“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。
除非另外指明，否则术语“烷氧基”是指与氧原子键合的、具有最多12个碳原子的直链或支链基团。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及丁氧基。
术语“螺取代的环烯基”是指共用单个碳原子的一对环烷基环，并且其中至少一个环为部分不饱和的，例如：
II.治疗用途
具有式I的化合物表示蛋白酪氨酸激酶(例如c-fms)的新型强效抑制剂，并且可用于预防和治疗由这些激酶的作用所引起的疾病。
本发明还提供抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，该方法包括使蛋白酪氨酸激酶与抑制有效量的至少一种由式I表示的化合物接触。优选的酪氨酸激酶为c-fms。本发明的化合物还是FLT3酪氨酸激酶活性的抑制剂。在抑制蛋白酪氨酸激酶的一个实施例中，将至少一种由式I表示的化合物与已知的酪氨酸激酶抑制剂结合。
在本发明的各个实施例中，通过由式I表示的化合物抑制的蛋白酪氨酸激酶位于哺乳动物体内或体外的细胞中。就哺乳动物(包括人类)而言，给予治疗有效量的、药用形式的、至少一种由式I表示的化合物。
本发明还提供通过给予治疗有效量的至少一种由式I表示的化合物的药用组合物来治疗哺乳动物(包括人类)癌症的方法。示例性癌症包括但不限于急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌以及毛细胞白血病。本发明还提供治疗包括骨髓纤维化的某些癌前病变的方法。在本发明的一个实施例中，联合有效量的化疗剂给予有效量的至少一种由式I表示的化合物。
本发明还提供治疗和预防由癌症引起的癌转移的方法，所述癌症包括但不限于卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌以及毛细胞白血病。
本发明还提供治疗以下疾病的方法：骨质疏松、佩吉特氏病以及由骨再吸收介导发病的其他疾病，其包括类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤以及在包括但不限于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的癌症中频繁出现的肿瘤骨转移。
本发明还提供治疗疼痛的方法，尤其是由肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛，以及内脏疼痛、炎症性疼痛和神经源性疼痛。
本发明还提供通过给予治疗有效量的药用形式的至少一种由式I表示的化合物来治疗哺乳动物(包括人类)心血管疾病、炎性疾病以及自身免疫疾病的方法。具有炎性病症的疾病的例子包括肾小球肾炎、炎性肠疾病、假体失效、结节病、充血阻塞性肺部疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关血管生成、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、再狭窄、精神分裂症或阿尔茨海默症。本发明的化合物可有效治疗这些疾病。可有效治疗的其他疾病包括但不限于动脉硬化和心脏肥大。
本发明的化合物还可以治疗诸如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化症或葡萄膜炎的自身免疫疾病。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人体中引发生物响应或药物响应的活性化合物或药剂的量，研究人员、兽医、医师或其他临床医生可以发现这种响应，所述响应包括减轻、预防、治疗或延迟正在治疗的疾病或障碍的症状的发作或发展。
当用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂时，本发明的化合物的给予有效量可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选地在约0.5mg至约5g之间，以一日一次或一日多次使用。给药剂量将受诸如给药途径，受体的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和无关治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂规格和疾病症状的严重程度而变化。另外，与接受治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和给药时间)将导致对调整剂量以达到适当治疗水平的需要。因此，上述剂量为一般情况的代表。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可以将由式I表示的化合物配制成含有任何已知的药用载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
由式I表示的化合物的可药用盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐的以及氨基酸诸如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如卤化烷进行季铵化。
可以通过能达到其预期目的任何方式给予本发明的药物组合物。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给药。作为另外一种选择或同时地，可通过口服途径给药。用于非肠道给药的合适制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、葡萄糖水溶液、碳水化合物等渗溶液以及环糊精包合物。
本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将药用载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将药用载体与本发明的任何化合物进行混合制备的药物组合物。如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定含量的指定成分的产品，以及直接或间接得自指定含量的指定成分的组合的任何产品。
多晶型物与溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些例子中，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被掺入到结晶固体的晶格中时。术语“溶剂化物”旨在同时涵盖溶液相溶剂化物和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在包括本发明化合物的溶剂化物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将涵盖使用本发明的化合物或其溶剂化物治疗、缓解或预防本文所述的综合征、病症或疾病的方法，其虽然没有被具体公开，但这明显包括在本发明范围之内。
在另一个实施例中，本发明涉及在实例、式I或式Ia中描述的用作药物的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及使用在实例、式I或式Ia中描述的化合物来制备用于治疗与c-FMS高表达相关的疾病的药物。
在另一个实施例中，本发明涉及使用根据实例、式I或式Ia的化合物来制备用于治疗疾病的药物，此类疾病选自由以下疾病组成的组：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤以及肿瘤骨转移。
在另一个实施例中，本发明涉及使用根据实例、式I或式Ia的化合物来制备用于治疗自身免疫疾病的药物，此类自身免疫疾病选自由以下疾病组成的组：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和其他形式的炎症性关节炎、银屑病、干燥综合征、多发性硬化症或葡萄膜炎。
在另一个实施例中，本发明涉及使用根据实例、式I或式Ia的化合物来制备用于治疗疾病的药物，此类疾病选自由以下疾病组成的组：肾小球肾炎、炎性肠疾病、假体失效、结节病、充血阻塞性肺部疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关血管生成、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、再狭窄、精神分裂症以及阿尔茨海默症。
在另一个实施例中，本发明涉及使用根据实例、式I或式Ia的化合物来制备用于治疗疼痛的药物，此类疼痛包括在哺乳动物中由肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛，或内脏疼痛、炎症性疼痛或神经源性疼痛。
在另一个实施例中，本发明涉及使用根据实例、式I或式Ia的化合物来制备用于治疗卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病的药物。
制备方法
方案1
方案1示出了制备由式I表示的化合物的一般方法。为了阐明本方案的方法，限定了制备其中J为CH的化合物的试剂和条件。本领域的技术人员将会认识到当J为N时，反应条件和优选试剂的细微修改可能是需要的或可能是不需要的。
可以通过与合适偶联对象进行金属催化的偶联反应的方法，向式1-1表示的硝基化合物(其中L为诸如卤素、三烷基锡、二羟基硼、二烷氧基硼或多氟烷基磺酰氧的离去基团或反应基团)中引入X，从而得到由式1-3表示的化合物。合适的偶联对象为：当L为三烷基锡、二羟基硼或二烷氧基硼时，为多氟烷基磺酸酯；以及当L为溴、碘或多氟烷基磺酰氧时，为环烯基硼酸酯和硼酸。优选的偶联方法为由式1-1表示的化合物(其中L为溴或碘)的Suzuki-Miyaura反应(有关参考文献，参见：N.Miyaura and A.Suzuki，Chem.Rev.，95：2457(1995)(N.Miyaura和A.Suzuki，化学评述，第95卷第2457页，1995年)；A.Suzuki in“Metal-Catalyzed Coupling Reactions，”F.Deiderich，P.Stang，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim(1988)(A.Suzuki，金属催化的偶联反应，F.Deiderich、P.Stang编辑，Wiley-VCH，Weinheim，1988年))。Suzuki-Miyaura反应的优选条件为钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)，碱性水溶液诸如Na2CO3水溶液，以及合适的溶剂诸如甲苯、乙醇、1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷(DME)或DMF。偶联对象的合成将在随后的方案中描述。
可以通过使用标准的合成方法还原由式1-3表示的硝基化合物，从而得到由式1-4表示的胺(参见Reductions in Organic Chemistry，M.Hudlicky，Wiley，New York，1984(有机化学中的还原，M.Hudlicky，Wiley，New York，1984年))。优选的条件为在合适的溶剂诸如甲醇或乙醇中使用钯催化剂进行催化氢化反应。当X含有烯烃时，该烯烃将被还原为烷烃。对于其中X含有需要在最终化合物中保留下来的烯烃的化合物而言，可以通过在合适的溶剂诸如乙酸中使用铁或锌，或通过在乙醇和水中使用铁和氯化铵来选择性进行硝基还原。
作为另外一种选择，可以通过上述X取代L的方法，从由式1-2表示的胺得到由式1-4表示的化合物。对于由式1-4(其中X含有烯烃)表示的化合物而言，如果需要，可通过上述方法将此烯烃还原为烷烃。不能通过商购获得的由式1-2表示的化合物可以通过在合适的溶剂诸如乙酸中使用铁或锌，或通过在乙醇和水中使用铁和氯化铵使由式1-1表示的化合物发生硝基还原来制备。
可以通过以下方法获得由式1-5表示的化合物：邻位卤化(优选溴化)由式1-4表示的氨基化合物，然后在中间体含卤化合物上与硼酸或硼酸酯进行金属催化的偶联反应(Suzuki-Miyaura反应，其中R2M为R2B(OH)2或硼酸酯，参见上述参考文献)或与锡试剂进行金属催化的偶联反应(Stille反应，其中R2M为R2Sn(烷基)3，参见J.K.Stille，Angew.Chem，Int.Ed.Engl.，25：508-524(1986)(J.K.Stille，德国应用化学会志，第25卷第508-524页，1986年))。溴化由式1-4表示的化合物的优选条件为将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溶于合适的溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氯甲烷或优选二氯甲烷(DCM)或乙腈中。然后可以根据上文描述和引用的标准方法进行金属催化的偶联反应，优选Suzuki-Miyaura反应。
可通过氨基与杂环酸P1-WCOOH(或其相应的盐P1-WCOOM2，其中M2为Li、Na或K)的反应，从由式1-5表示的化合物获得由式1-6表示的化合物，其中P1为任选的保护基团(例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，例如当W为咪唑、三唑、吡咯或苯并咪唑时)或其中P1不存在，例如当W为呋喃时。(有关W的合适保护基团的列表，参见Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1991)(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley and Sons，Inc.，NY，1991年))。可根据形成酰胺键的标准程序(有关综述，参见：M.Bodansky and A.Bodansky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，NY(1984)(M.Bodansky和A.Bodansky，肽合成实践，Springer-Verlag，NY，1984年))或通过与酸性氯化物P1-WCOCl或活性酯P1-WCO2Rq(其中Rq为离去基团诸如五氟苯基或N-琥珀酰亚胺)反应来进行偶联，从而形成由式1-6表示的化合物。与P1-WCOOH或P1-WCOOM2进行偶联的优选反应条件为：当W为呋喃时(任选的保护基团P1不存在)，将草酰氯溶于二氯甲烷(DCM)，用DMF作为催化剂，形成酸性氯化物WCOCl，然后在存在三烷基胺诸如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)下进行偶联；当W为吡咯时(任选的保护基团P1不存在)，为1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)；以及当W为咪唑、三唑、吡咯或苯并咪唑时(任选的P1存在)，优选条件为溶于溶剂诸如DCM或DMF中的三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBroP)和DIEA。
当由式1-6表示的化合物中的W含有如前所述的任选的保护基团P1时，可以在该点去除保护基团，以产生由式I表示的化合物。例如，当W为用SEM基团将氮保护起来的咪唑时，可用酸性试剂诸如三氟乙酸(TFA)或氟化物源诸如四丁基氟化铵(TBAF)将SEM基团移除(参见上述由Greene和Wuts编著的文献)。当由式1-6表示的化合物不含保护基团时，那么它们也为由式I表示的化合物。
最后，应当理解的是由式I表示的化合物可以被进一步衍生化。进一步衍生化的例子包括但不限于：当由式I表示的化合物含有氰基时，该基团在酸性或碱性条件下可被水解成酰胺或酸；当由式I表示的化合物含有酯时，该酯可被水解成酸，并且可通过上述形成酰胺键的方法将该酸转化成酰胺。酸可被还原为醇。在存在氰基的情况下，还原羧酸的优选条件包括溶于THF的硼氢化钠和氯甲酸乙酯。可通过催化氢化反应将烯烃还原。还可使用多种方法将烯烃双羟化成二醇，这些方法包括在四氧化锇催化下与N-甲基-N-氧化吗啉反应(有关综述，参见：Sundermeier，U.，Doebler，C.and Beller，M.，Modern Oxidation Methods，Baeckvall，J.(Ed.).，1-20，Wiley-Verlag(2004)Weinheim，Germany(2004)(Sundermeier，U.、Doebler，C.和Beller，M.，现代氧化方法，Baeckvall，J.(编著)，第1-20页，Wiley-Verlag(2004)Weinheim，Germany(2004))；以及Beller，M.and Sharpless，K.B.，Applied Homogeneous Catalysis withOrganometallic Compounds，Cornils，B.and Herrmann，W.A.(Eds.)，2，1009-1024，VCH，Weinheim，Germany(1996)(Beller，M.和Sharpless，K.B.，金属有机化合物在均相催化中的应用，Cornils，B.和Herrmann，W.A.(编著)，第2卷第1009-1024页，VCH，Weinheim，Germany，1996年))。当由式I表示的化合物含有硫化物(无环或环状)时，该硫化物可被进一步氧化为相应的亚砜或砜。可以通过使用合适的氧化剂诸如一当量的间氯过氧苯甲酸(MCPBA)进行氧化或用NaIO4进行处理，从而得到亚砜(参见例如，J.Med.Chem.，46：4676-86(2003)(药物化学杂志，第46卷第4676-4686页，2003年))，以及可以通过使用两当量的MCPBA或用4-甲基吗啉N-氧化物和催化剂四氧化锇处理来获得砜(参见例如，PCT专利申请WO 01/47919)。另外，在存在异丙氧基钛(IV)的情况下，亚砜和砜两者都可通过分别使用一当量和两当量的H2O2来制备(参见例如，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1039-1051(2002)(英国化学会志柏尔金汇刊第二辑，第1039-1051页，2002年))。
方案2
方案2描述了由式I表示的化合物的合成，其中X为
出于阐述该方法的目的，在本方案中限定了用于反应底物的试剂和条件，其中所述底物的X为
E为O或NCO2Rw；Rx为H或Me；Ry为H或CH2Rv，其中Rv为H、OMe或OPG，其中PG为在本方案转化条件下稳定的合适的保护基团，并且可在随后去除以使Rv显现为OH；以及Rz为H或OH，其中2个OH基可通过适当的缩酮或甲硅烷基保护基团来适当保护，可以在最终产物中去除保护基团或将其保留下来。本领域的技术人员将会认识到该化学过程适用于上述所有X、Rx、Ry以及Rz，并且可以在对试剂和条件进行细微修改下使用。
通过与I2或NIS反应，或优选地通过与溶于合适溶剂(例如甲醇、异丙醇或优选的乙醇)中的I2/Ag2SO4反应，将原料2-1转化为碘化化合物2-2。由式2-3表示的化合物(其中R2为环烯基和环烷基)可以通过由式2-2表示的化合物与硼酸或硼酸酯进行选择性金属催化偶联反应来制备，如方案1中所述。然后可将由式2-3表示的化合物中的氨基与杂环酸P1-WCOOH偶联，以形成由式2-4表示的化合物，如方案1中所述。当由式2-4表示的化合物中的W含有任选的保护基团P1时，可以在该点去除保护基团(如方案1所述)，以产生化合物2-5。通过用合适的碱(例如溶于溶剂诸如乙醚、DME或优选的THF中的异丙基氯化镁(i-PrMgCl))首先将酸性质子去质子化，接着在-100℃至-40℃(优选-78℃)的温度下与合适的锂试剂(例如正丁基锂、仲丁基锂或优选的叔丁基锂)进行锂卤交换反应，然后用合适的酮2-7捕集有机锂中间体，最终将溴化物2-5转化成醇2-6。由式2-7表示的酮的合成见述于方案6和7。本领域技术人员将会认识到可以在该点进一步修饰本发明的化合物。例如，如果化合物2-6在W上具有酸基，那么该酸基可以被酯化；同样W上的酰胺可以脱水形成腈。
方案3
方案3示出了制备由式3-2表示的杂环酮(其中E为O、S、SO或SO2并且Ry和Rz均为CH3)的一般方法。这些酮可用于制备由式I表示的化合物，其中X为
可以通过在0至100℃的温度下，将合适的亲核物质与由式3-1表示的二烯酮进行酸或碱催化的双Michael加成反应来制备这类杂环酮。当将水用作亲核物质时(EH2为OH2)，此转化的优选条件包括在(例如)40-50℃下，使由式3-1表示的二烯酮与过量的1-4N盐酸水溶液反应4天，从而得到由式3-2表示的化合物，其中E为O(WO 2005012220)。相似地，当将H2S用作亲核物质时，可以通过以下条件获得由式3-2表示的化合物(其中E为S)：在存在无机碱诸如KOH的情况下，使用或不使用催化量的有机胺(例如溶于质子溶剂诸如EtOH中的哌啶)，持续缓慢通入H2S，并进行回流(Journal of Industrial and EngineeringChemistry(Washington，D.C.)(1952)，44，1659-62(工业与工程化学杂志，Washington，D.C.，1952年，第44卷第1659-1662页))。对于本领域的技术人员显而易见的是，可以通过一或两当量的合适氧化剂(例如间氯过氧苯甲酸)将由式3-2表示的含硫酮(其中E为S)氧化，从而得到由式3-2表示的化合物(其中E分别为SO或SO2)。
方案4
制备由式3-2表示的化合物的其他两种合成路线在方案4中示出，其中E为S并且Ry为H、Me以及CH2Rv，其中Rv为H、OMe或OPG，其中PG为在本方案转化条件下稳定的合适的保护基团，并且可在随后去除以使Rv显现为OH。可分别通过H2S或通过金属硫化物(M2S)(优选碱金属硫化物诸如Na2S)的作用，将由式4-1表示的不饱和氨基酮以及由式4-3表示的哌啶酮的季铵盐(优选地为取代的N，N-二甲基哌啶鎓卤化物(Rs为Me)，通过用卤代甲烷诸如碘甲烷(L为I)处理经恰当取代的哌啶酮形成)转化为由式3-2表示的化合物(其中E为S)(分别在Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，Sbornik(1970)(2)，174-80(杂环化学，Sbornik，1970年，第2期第174-180页)和Izvestiya AkademiiNauk Kazakhskoi SSR，Seriya Khimicheskaya(1986)(3)，92-3(IzvestiyaAkademii Nauk Kazakhskoi SSR，Seriya Khimicheskaya，1986年，第3期第92-93页)中有所描述)。
方案5
方案5示出了合成由式3-2表示的杂环酮的另一种方法，其中E为O、S，Ry为Me和CH2Rv，其中Rv为H、OMe或OPG，其中PG为在本方案转化条件下稳定的合适的保护基团，并且可在随后去除以使Rv显现为OH，并且Rz为Me或者两Rz合在一起为CH2-CH2或CHisCH，从而使所得的酮3-2为二环的。
可以通过在酸性或碱性条件下使由式5-1表示的合适前体(Rt为Me或Et)进行分子内Dieckmann型环化反应，然后去除α-烷氧羰基取代基CO2Rt，从而制备这些化合物，如方案5所示。该合成路线的优选方法包括在-78℃至室温的温度下使由式5-1表示的二酯进行碱诱导的环化反应，以得到由式5-2表示的β-酮酯，然后在20至200℃的温度下进行酸催化的水解和脱羧反应。应当理解的是，在酯的水解后，中间体5-2的脱羧可以在分离或不分离相应羧酸的情况下进行，以得到由式3-2表示的化合物。第一步中优选的碱包括但不限于强碱诸如碱金属醇盐和碱金属氢氧化物(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾以及氢氧化锂)，以及有机仲胺的碱金属盐(例如二异丙基氨基锂和六甲基二硅基氨基锂)。水解和脱羧的优选条件包括但不限于在使用或不使用合适溶剂诸如THF的情况下，将由式5-2表示的化合物与稀无机酸诸如1M盐酸水溶液一起加热。还可以通过碱性水溶液(例如溶于合适溶剂混合物诸如水与有机溶剂(例如THF、甲醇、乙醇或异丙醇)中的氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾)处理来进行由式5-2表示的酯的水解。使用碱催化方法进行水解时，随后可以在使用或不使用合适有机溶剂诸如THF或二氧六环的情况下，将所得的羧酸盐用无机酸诸如0.01-12M盐酸或硫酸水溶液进行处理，从而得到相应的羧酸。因此，对于本领域的技术人员显而易见的是，通过酸催化水解、或通过碱催化水解与随后的酸化而制备的由式5-2表示的化合物的相应羧酸，可在存在或不存在任何外源酸或碱试剂以及在加热或不加热的情况下自发脱羧。此外，应当理解的是，可以使用已知的方法或已知方法的简单修改或扩展来制备由式5-1表示的化合物。(有关由式5-1表示的二酯和相应二元酸的例子，参见：Journal ofthe American Chemical Society(1996)，118，10168-10174(美国化学会会志，1996年，第118卷第10168-10174页)；US 2466420；Journal of theAmerican Chemical Society(1957)，79，2323-5(美国化学会会志，1957年，第79卷第2323-2325页)以及Journal of Organic Chemistry(1951)，16，232-8(有机化学杂志，1951年，第16卷第232-238页)。)
方案6
方案6示出了由式6-2表示的杂二环酮的合成，该杂二环酮用作方案2中偶联反应的中间体。常规合成路线包括：将由式6-1表示的原位生成的氧烯丙基阳离子与合适的双烯进行[4+3]环加成反应，随后再根据需要使所得的产物进行后续脱卤反应。生成氧烯丙基阳离子的优选前体包括多α-卤代酮、2-氧代烯丙基醚以及丙烯醛，它们可在还原性、碱性或路易斯酸性条件下转化为氧烯丙基阳离子并可通过合适的双烯在原位将其捕集。还可以通过环丙酮的对旋开环或丙二烯氧化物的顺旋异构化生成所需的氧烯丙基阳离子(J.Am.Chem.Soc.(1998)，120，12310(美国化学会会志，1998年，第120卷第12310页))。可以通过使用以下试剂来实现多α-卤代酮的脱卤，例如Cu/NaI(M为Na)、Zn/Cu或Zn/Ag(M为Zn)、Zn/Cu/TMSCl(M为TMS)或者Zn/(EtO)3B(M为B(OEt)2)、Et2Zn(M为Zn)以及Fe2(CO)9(M为Fe)(有关综述，参见Org.React.，1983，29，163(有机反应，1983年，第29卷第163页)；J.Org.Chem.(1999)，64，3398(有机化学杂志，1999年，第64卷第3398页))，从而产生氧烯丙基阳离子。用于α-卤代酮脱卤反应以产生由式6-1表示的氧烯丙基阳离子的碱性试剂包括诸如Et3N/CF3CH2OH、2，2，3，3-四氟丙醇钠和2，2，2-三氟乙醇钠(J.Chem.Res.，Synop，(1986)，424(化学研究杂志：概要辑，1986年，第424页)；J.Chem.Res.，Synop.(1981)，246.(化学研究杂志：概要辑，1981年，第246页)；J.Chem.Res.，Synop.(1983)，166(化学研究杂志：概要辑，1983年，第166页))以及LiClO4/Et3N(J.Org.Chem.(1999)，64，3398(有机化学杂志，1999年，第64卷第3398页))的试剂。可使用路易斯酸诸如AgO2CCF3将2-甲氧基烯丙基卤化物脱卤，从而得到氧烯丙基阳离子(J.Am.Chem.Soc.(1973)，95，1338(美国化学会会志，1973年，第95卷第1338页))，而AgBF4可用于2-氨基取代的烯丙基卤化物(Helv.Chim.Acta.(1974)，57，1883(瑞士化学学报，1974年，第57卷第1883页))。可使用诸如SnCl4、Sc(OTf)2以及TiCl4的其他路易斯酸由2-O-甲硅氧基-丙烯醛生成氧烯丙基阳离子(Tett.Lett.(1982)，23，1693(四面体通讯，1982年，第23卷第1693页)；Org.Lett.(2000)，2，2703(有机化学通讯，2000年，第2卷第2703页))。生成氧烯丙基阳离子的一种方法是使用溶于合适有机溶剂诸如THF中的Zn/Cu偶来处理α-卤代酮，例如四溴丙酮。生成氧烯丙基阳离子的第二种方法是使用溶于溶剂2，2，2-三氟乙醇中的2，2，2-三氟乙醇钠或2，2，2-三氟乙醇三乙胺来处理α-卤代酮，例如三氯丙酮或五氯丙酮(Lee，K.andCha，J.K.，J.Am.Chem.Soc.(2001)，123，5590-91(Lee，K.和Cha，J.K.，美国化学会会志，2001年，第123卷，第5590-5591页)；以及Sendelbach，et al，Journal of Organic Chemistry(1999)，64(10)，3398-3408(Sendelbach等人，有机化学杂志，1999年，64(10)，第3398-3408页))。此外，光化学条件可用于从二乙烯酮生成氧烯丙基阳离子(J.Org.Chem(1993)，58，6795(有机化学杂志，1993年，第58卷第6795页)以及J.Am.Chem.Soc.(1968)，90，6251(美国化学会会志，1968年，第90卷第6251页))。
双烯捕集试剂为芳族杂环，例如适当取代的吡咯和呋喃，这些试剂可以通过商购获得或可以通过文献中的规定程序制备。通过已知方法，优选地使用Zn或Zn/Cu偶进行还原性脱卤，可使因此所得的[4+3]环加成初始产物脱卤。
方案7
应当理解，可采用合适的反应条件将由化学式6-2表示的氧杂二环加合物中的双键进一步官能化。如方案7所示，例如，可采用已知的文献方案将由化学式6-2表示的化合物双羟基化(试剂列表和参考文献参见Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，2nd Ed.，Wiley-VCH，NY，(1999)，pp 996-1003(Larock，R.C.，有机转化大全，第二版，Wiley-VCH，NY，1999年，第996-1003页))，以获得由化学式7-1表示的顺式二醇，然后可对其进行保护以获得由化学式7-2和7-3表示的化合物。双羟基化的优选条件包括但不限于：用催化量的OsO4和作为再氧化剂的叔丁基过氧化氢在存在Et4NOH的情况下处理由化学式6-2表示的化合物(Bulletin of the Chemical Society of Japan(1984)，57(9)，2515-25(日本化学会通报，1984年，57(9)，第2515-2525页))。可以通过保护由化学式7-1表示的二醇获得由化学式7-2和7-3表示的化合物。合适的二醇保护基团的例子可见于“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons.Inc，NY，(1999)(有机合成中的保护基团，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，NY，1999年)。优选的保护基团为异亚丙基缩酮(Bulletin of the Chemical Society of Japan(1984)，57(9)，2515-25(日本化学会通报，1984年，57(9)，第2515-2525页))和使用(t-Bu)2SiCl2作为硅烷化试剂的二叔丁基亚甲硅基，所述硅烷化试剂在-78℃至室温(优选地为0℃)下在氯化溶剂(如DCM或DCE)和咪唑中使用。还可以使由化学式6-2表示的化合物的烯属官能团饱和化，以获得由化学式7-4表示的化合物。该转化的优选条件为催化氢化(例如，参见：Journal of Organic Chemistry(1999)，64(10)，3398-3408(有机化学杂志，1999年，64(10)，第3398-3408页))。
方案8
方案8示出了由化学式3-2、6-2、7-2、7-3和7-4表示的杂环酮的用途，它们全部用化学式8-1表示以用于方案8。可以通过已知的文献方法将由化学式8-1表示的这些酮转化成相应的烯醇多氟化烷基磺酸酯，优选地为烯醇三氟甲磺酸酯和烯醇全氟丁基磺酸酯(例如分别参见：Bioorganic & Medicinal Chemistry(2002)，10(11)and 3583-3591(生物有机医药化学，2002年，10(11)，第3583-3591页)；Chem.Eur.J.，2007，13，2410(欧洲化学，2007年，第13卷，第2410页))。该转化的优选条件包括但不限于：用强碱(如二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂)在-78℃至室温(优选-78℃)下处理由化学式8-1表示的杂环酮，然后添加氟磺酰化试剂，如全氟丁基磺酰氟、2-[N，N-双(三氟甲基磺酰)氨基]吡啶或N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)。可以将由化学式8-2表示的化合物直接用于上文方案1中所述的金属催化偶合反应。此外，可以在用于方案1所述的Suzuki-Miyaura偶合步骤前将由化学式8-2表示的化合物转化成相应的由化学式8-3表示的硼酸酯(有关代表性步骤，参见：Eastwood，P.，Tetrahedron Lett.(2000)，41，3705-8(Eastwood，P.，四面体通讯，2000年，第41卷，第3705-3708页)和Takahashi，K.，et al，Chem.Lett.(2000)，126-7(Takahashi，K.等人，化学通讯，2000年，第126-127页))。最后，当由化学式8-2或8-3表示的化合物包含保护基团时，可以使用合适的条件在中间或最后步骤中将其移除。例如，当顺式二醇已被异亚丙基缩酮保护时，可以通过酸性含水条件在高温(优选地为100℃)下移除保护基团，当它被二叔丁基硅烯二醚保护时，可以在酸性条件下或优选地用氟化物源(如TBAF)移除保护基团(参见：“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora W.Greene and PeterG.M.Wuts，John Wiley & Sons.Inc，NY，(1999)(有机合成中的保护基团，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，NY，1999年))。
方案9
方案9示出了由化学式9-5表示的2-咪唑羧化物的制备路线，其中Ra为H或C(1-4)烷基，Rq为H、烷基、-CN或-CONH2，该化合物用作由化学式I(其中W为咪唑)表示的化合物的合成的中间体。
其中Ra为H或C(1-4)烷基，Rc为H、C(1-4)烷基或-CN的由化学式9-1表示的咪唑可商购获得，或者在Rc为-CN的情况下，也可通过以下方法轻易获得：使商购获得的醛(9-1，其中Rc为CHO)与羟胺反应，然后用合适的试剂如磷酰氯或乙酸酐进行脱水(Synthesis，(2003)，677(合成，2003年，第677页))。由化学式9-1表示的咪唑可以用合适的基团(P1)例如甲氧基甲胺(MOM)，或优选SEM基团进行保护，以得到由化学式9-2表示的化合物(参见Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1991)(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley and Sons，Inc.，NY，1991年))。
由化学式9-2表示的咪唑(其中Rc为-CN)可以用合适的试剂如N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺在溶剂诸如DCM或CH3CN中于亲电条件下，或在溶剂诸如CCl4中在存在引发剂如偶氮二(异丁腈)(AIBN)的情况下于自由基条件下进行卤化，以获得由化学式9-3表示的化合物，其中L为离去基团(优选地为溴代或碘代)。由化学式9-3表示的化合物上的卤-镁交换可以提供有机镁物种，然后它可以与合适的亲电试剂反应，以提供由化学式9-4表示的化合物。卤-镁交换的优选条件是在合适的溶剂(如THF)中在-78℃至0℃的温度下使用烷基镁试剂，优选地为异丙基氯化镁。优选的亲电试剂为氯甲酸乙酯或氰基甲酸乙酯。(有关氰基咪唑上卤-镁交换的例子，参见J.Org.Chem.(2000)，65，4618(有机化学杂志，2000年，第65卷，第4618页))。
对于由化学式9-2表示的咪唑(其中Rc不为-CN)，可以通过以下方法直接转化为由化学式9-4表示的咪唑：采用合适的碱(如烷基锂)去质子化，然后与如上所述用于机镁物种的亲电试剂反应。优选的条件为：使用正丁基锂在THF中于-78℃下处理咪唑，并用氯甲酸乙酯猝灭所得的有机锂物种。(例如，参见：Tetrahedron Lett.(1988)，29，3411-3414(四面体通讯，1988年，第29卷，第3411-3414页))。
然后，可以用一当量的金属氢氧化物(MOH)水溶液，优选地为溶于合适溶剂(例如乙醇或甲醇)中的氢氧化钾将由化学式9-4表示的酯水解成由化学式9-5表示的羧酸(M为H)或羧酸盐(M为Li、Na或K)。由化学式9-5(其中Rq为-CONH2)表示的化合物的合成可以通过以下步骤完成：首先用合适的醇盐(如乙醇钾)处理由化学式9-4(其中Rc为-CN)表示的化合物，将氰基转化为亚胺酯(imidate)基团(Pinner反应)，然后用两当量的金属氢氧化物水溶液对酯和亚胺酯基团进行水解。
方案10
方案10示出了由化学式10-3或10-5表示的2-咪唑羧化物的合成路线，其中Rr为氯或溴，M为H、Li、K或Na，该羧化物用作由化学式I(其中W为咪唑)表示的化合物的合成的中间体。
可以首先根据方案9所列的方法优选地用SEM基团保护商购获得的咪唑羧酸乙酯来制备由化学式10-1表示的化合物。
可以通过使由化学式10-1表示的化合物与一当量的合适卤化剂(如NBS或NCS)在合适的溶剂(如CH3CN、DCM或DMF)中于25℃下进行反应，以制备由化学式10-2表示的化合物。可以通过使由化学式10-1表示的化合物与两当量的合适卤化剂(如NBS或NCS)在合适的溶剂(如CH3CN或DMF)中于30℃和80℃之间进行反应，以制备由化学式10-4表示的化合物。然后，由化学式10-3和10-5表示的咪唑可由各自的酯通过方案9所述的水解获得。
方案11
方案11示出了由化学式11-3表示的咪唑的制备方法，其中Rf为-SCH3、-SOCH3或-SO2CH3，M为H、Li、K或Na，该咪唑用作由化学式I(其中W为咪唑)表示的化合物的合成的中间体。
根据方案9所述的方法优选地用SEM保护基团保护咪唑11-1(WO1996011932)，以获得由化学式11-2表示的化合物。按照方案9中的工序进行酯水解，得到由化学式11-3表示的化合物，其中Rf为-SCH3。用一当量的合适氧化剂氧化由化学式11-2表示的2-甲基硫咪唑，然后按照方案9中的工序进行酯水解，得到由化学式11-3表示的化合物，其Rf为-SOCH3。用两当量的合适氧化剂进行氧化，然后按照方案9中的工序进行酯水解，得到由化学式11-3表示的化合物，其中Rf为-SO2CH3。优选的氧化试剂为溶于DCM的MCPBA。方案1中给出了关于硫化物向亚砜和砜转化的参考文献。
实例
实例1
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基 -1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺
a)4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯胺
在80℃和氩气下，在20mL 1，4-二氧六环中将4-溴代-2-碘代-苯胺(873mg，2.93mmol)、4，4-二甲基环己烯-1-基硼酸(496mg，3.22mmol)、Pd(PPh3)4(169mg，0.147mmol)和2.0M Na2CO3水溶液(11.7mL，23.4mmol)的混合物搅拌12小时。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(50mL)进行处理，再用H2O(25mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并真空浓缩。通过在硅胶上进行快速柱层析(5％EtOAc/己烷)对残余物进行纯化，得到770mg(91％)无色油状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C14H18BrN计算值280.1(M+H)，测定值280.1。
b)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代 -2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
向溶于20mL DMF中的4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯胺(在前一步中制备，770mg，2.75mmol)、4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾(美国专利申请2006189623 A1，840mg，2.75mmol)和PyBroP(1.28g，2.75mmol)混合物加入DIEA(1.44mL，8.25mmol)。在室温和氩气下将所得的混合物搅拌16小时。用80mLEtOAc进行处理，然后用H2O(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤混合物，并进行干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，然后在硅胶上进行残余物的快速柱层析(5-10％EtOAc/己烷)，得到1.28g(88％)白色固体状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C25H33BrN4O2Si计算值529.2(M+H)，测定值528.9。
c)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在上一步中制备，350mg，0.661mmol)溶于5mL DCM(CH2Cl2)形成的溶液中加入0.15mL EtOH，然后加入2.5mL TFA。在室温下搅拌3小时后，用10mL正丙醇处理混合物，然后真空浓缩。用DCM研碎残余物，得到253mg(96％)白色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)：14.3(s，1H)，9.78(s，1H)，8.31(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)，7.50(dd，2H，J＝8.6，2.3Hz)，7.41(d，1H，J＝2.3Hz)，5.71(m，1H)，2.24(m，2H)，1.95(m，2H)，1.47(m，2H)，0.98(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C19H19BrN4O计算值399.1(M+H)，测定值399.1。
d)2，5-双-甲氧基甲基-呋喃
在氩气下向溶于2mL无水THF的氢化钠(干燥，314mg，13.1mmol)悬浮液中小心加入溶于10mL无水THF的2，5-双-羟甲基呋喃(专利申请WO 2006122772 A1)溶液。在室温下搅拌20分钟后，加入碘甲烷(672μL，10.8mmol)，将混合物再搅拌14小时。十分小心地加入水(15mL)，真空浓缩混合物，除去THF。用固体NaCl使剩余的水性混合物饱和，并用Et2O(5×15mL)进行萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层，并进行真空浓缩，得到黄色油状物，然后通过硅胶柱层析(5-30％EtOAc/己烷)进行纯化，得到无色油状标题化合物(688mg，94％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.28(s，2H)4.39(s，4H)3.37(s，6H)。
e)1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮
在氩气下，于15分钟内向2，5-双-甲氧基甲基呋喃(在上一步中制备，958mg，6.13mmol)/1.0mL无水THF溶液中的锌(纳米级粉末，Aldrich Chemical Co.，602mg，9.20mmol)悬浮液滴加1，1，3，3-四溴-丙酮(3.44g，9.20mmol)和硼酸三乙酯(2.20mL，12.9mmol)的THF(2.8mL)溶液。将烧瓶包在铝箔中以阻挡光线，在室温下搅拌混合物18小时。加入水(10mL)，搅拌15分钟后对混合物过滤(Celite)，其中用EtOAc(2×10mL)进行洗涤。将层分离，用EtOAc(3×25mL)对含水层进行萃取，将合并的有机层用水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩得到深色油状物。将溶于5mL MeOH的该残余物滴加到溶于5mL MeOH的锌粉(＜10μm，2.09g，31.9mmol)、氯化亚铜(I)(316mg，3.19mmol)和氯化铵(2.29g，42.9mmol)悬浮液中，并在室温下搅拌16小时。用MeOH(10mL)和EtOAc(10mL)洗涤过滤(Celite)混合物，将滤液浓缩得到深色油状物。在Et2O-己烷(3∶1，50mL)与水(25mL)之间分配残余物。通过加入1M HCl(大约10mL)溶解固体沉淀，用Et2O-己烷(3∶1，3×50mL)对含水层进行萃取。用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)并浓缩得到1.21g黄色油状物。在20-g硅胶SPE柱上层析(2％EtOAc-DCM)，得到278mg(29％)未反应的2，5-双-甲氧基甲基呋喃。然后用2-15％的EtOAc-DCM进行洗脱，得到无色油状标题化合物(667mg，51％，以回收的原料计为72％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：6.10(s，2H)3.63(d，4H，J＝1.77Hz)3.44(s，6H)2.69(d，2H，J＝16.9Hz)2.34(d，2H，J＝16.9Hz)。质谱(ESI，m/z)：C11H16O4计算值213.1(M+H)，测定值212.8。
f)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基 -1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺
在-78℃和氩气下，向4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在本实例步骤(c)中制备，204mg，0.511mmol)的无水THF(7mL)溶液中加入异丙基氯化镁溶液(2.0M，溶剂THF，321μL，0.641mmol)。将反应物加热至室温并搅拌75分钟，然后再冷却至-78℃。加入叔丁基锂溶液(1.7M，溶剂戊烷，900μL，1.53mmol)，搅拌20分钟后，在1.5分钟内加入1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(在上一步中制备，141mg，0.664mmol)的THF(3.5mL)溶液。在-78℃下将混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。用4mL饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，倒入EtOAc(50mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到292mg固体。将该残余物悬浮在4mL MeCN中并过滤，用MeCN(2×1mL)洗涤，将滤液进行浓缩，得到230mg固体。在20-g硅胶SPE柱上进行层析(10-60％EtOAc-DCM)，得到玻璃体，从EtOAc-己烷(1∶1)中浓缩后，得到白色固体状标题化合物(32.4mg，12％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.62(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.6Hz)，7.69(s，1H)，7.53(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.35(d，1H，J＝2.3Hz)，6.43(s，2H)，5.74-5.78(m，1H)，3.59(s，4H)，3.40(s，6H)，2.40(d，2H，J＝14.7Hz)，2.25-2.33(m，2H)，2.08-2.11(m，2H)，1.96(d，2H，J＝14.7Hz)，1.58(t，2H，J＝6.2Hz)，1.10(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C30H36N4O5计算值515.3(M-H2O+H)，测定值515.0。
采用1D1H-NMR和2D 1H-NMR(NOESY)确定相对立体化学的分配。
实例2
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-((3-外型)-3-羟基 -1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-苯基]-酰胺
a)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅 烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯 基)-苯基]-酰胺
按照实例1的步骤(f)用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例1步骤(c)中制备，299mg，0.749mmol)和1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Lee，K and Cha，J.K.，J.Amer.Chem.Soc.，123：5590-5591(2001)(Lee，K.和Cha，J.K.，美国化学会会志，第123卷第5590-5591页，2001年)，309mg，0.749mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(1-3％EtOAc/DCM)得到白色固体状标题化合物(154mg，28％)。质谱(ESI，m/z)：C40H60N4O5 Si2计算值715.4(M-H2O+H)，测定值715.0。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-((3-外型)-3-羟 基-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-苯基]-酰胺
将4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-内型)-3-羟基-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在上一步中制备，125mg，0.171mmol)与四丁基氟化铵一水合物(TBAFH2O)(357mg，1.36mmol)在3mL THF中的混合物于60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用EtOAc(50mL)处理混合物，并用H2O(10mL)、饱和NH4Cl水溶液(2×10mL)以及盐水(10mL)洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，然后真空浓缩。用DCM将残余物研碎，得到白色固体状标题化合物(72mg，84％)。1H-NMR(CD3OD；400 MHz)：δ8.15(d，1H，J＝8.6Hz)，7.99(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.31(d，1H，J＝2.3Hz)，6.18(s，2H)，5.73(m，1H)，3.68(s，4H)，2.31(m，2H)，2.12(d，2H，J＝14.7Hz)，2.07(m，2H)，1.79(d，2H，J＝14.7Hz)，1.59(t，2H，J＝6.3Hz)，1.09(s，6H)。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例3
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2，6-二烯 -3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
在0℃下向4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-内型)-3-羟基-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例2步骤(b)中制备，40.0mg，0.0793mmol)与1mL DCM的混合物中滴加三氟乙酸(50μL)。在室温下将所得的混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，通过硅胶柱层析(2-5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(37mg，95％)。1H-NMR(CD3OD；400 MHz)：δ8.18(d，1H，J＝8.6Hz)，7.98(s，1H)，7.32(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝2.3Hz)，6.51(br s，1H)，6.41(d，1H，J＝5.8Hz)，5.96(d，1H，J＝5.8Hz)，5.73(m，1H)，3.77-3.88(m，4H)，2.69(dd，1H，J＝17.7，2.0Hz)，2.30(m，2H)，2.17(dd，2H，J＝17.7，1.7Hz)，2.07(m，2H)，1.59(t，2H，J＝6.3Hz)，1.09(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C28H30N4O4计算值487.3(M+H)，测定值487.1。
实例4
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外型)-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛 -3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
a)三氟甲基磺酰酸1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环 [3.2.1]辛-2，6-二烯-3-基酯
将1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Lee，K.and Cha，J.K.，J.Amer.Chem.Soc.，123：5590-5591(2001)(Lee，K.和Cha，J.K.，美国化学会会志，第123卷第5590-5591页，2001年)，929mg，2.25mmol)的THF(10ml)溶液在-78℃和氩气下加入LHMDS(1.0M，溶剂THF，2.48mL，2.48mmol)的THF(20ml)溶液中。将混合物加热至室温，并搅拌0.5小时，然后再次冷却至-78℃。加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]吡啶(888mg，2.48mmol)的THF(10ml)溶液。将所得的混合物加热至室温，并在氩气下搅拌2小时。用10mL饱和NH4Cl水溶液处理，然后用100mL EtOAc处理，再用饱和柠檬酸水溶液(3×20mL)、H2O(20mL)、盐水(10mL)洗涤混合物并干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，得到1.22g浅黄色油状标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.42(d，1H，J＝5.8Hz)，6.29(br s，1H)，5.91(d，1H，J＝5.8Hz)，3.80(s，1H)，2.81(dd，2H，J＝17.7，1.9Hz)，2.13(dd，1H，J＝17.7，1.3Hz)，0.91(s，18H)，0.08(s，12H)。
将产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
b.4-[1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2，6-二 烯-3-基]-苯胺
向20mL 1，4-二氧六环中的三氟甲磺酸1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2，6-二烯-3-基酯(在上一步中制备，1.22g，2.24mmol)、Pd(PPh3)4(259mg，0.224mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯胺(4-(4，4，5，5-tetramethyl-[1，3，2]dioxaborolan-2-yl)-phenylamine)(540mg，2.46mmol)的混合物中加入2.0M Na2CO3水溶液(9.0mL，18mmol)。将所得的混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。用100mL EtOAc处理，再用H2O(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤混合物并干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，然后在硅胶上对残余物进行快速柱层析(1∶1己烷/DCM-DCM)，得到802mg(73％，两个步骤)浅棕色油状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C27H45NO3Si2计算值488.3(M+H)，测定值488.4。
c)4-[(3-外型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1] 辛-3-基]-苯胺(A)和4-[(3-内型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8- 氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯胺(B)
将溶于20mL MeOH中的4-[1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2，6-二烯-3-基]-苯胺(在上一步中制备，500mg，1.03mmol)和5％Rh/Al2O3(250mg，50重量％)的溶液在室温和H2(气球压力)下搅拌2小时。通过在Celite上过滤除去Rh催化剂，真空浓缩滤液，得到500mg浅棕色油状4-[1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-苯胺。质谱(ESI，m/z)：C27H47NO3Si2计算值490.3(M+H)，测定值490.1。
将溶于25mL MeOH中的4-[1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-苯胺(在上述步骤中制备，500mg，1.02mmol)与10％Pd/C(250mg，50重量％)的混合物在室温和H2(50磅/平方英寸)下搅拌1小时。通过在Celite上过滤除去Pd催化剂，浓缩滤液，得到492mg(98％)浅棕色油状标题化合物，其为2∶1(A∶B)的混合物。质谱(ESI，m/z)：C27H49NO3Si2计算值492.3(M+H)，测定值492.4。
在最后一步(g)中确定相对立体化学的分配。
d)4-[(3-外型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1] 辛-3-基]-2-溴代-苯胺(A)和4-[(3-内型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-溴代-苯胺(B)
在0℃下于5分钟内，分三份向溶于10mL 3∶1 DCM/MeCN中的4-[(3-外型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯胺和4-[(3-内型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯胺(在前一步中制备，492mg，1.00mmol)溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(178mg，1.00mmol)。将混合物加热至室温，然后在氩气下搅拌1小时。在真空中蒸发掉溶剂，并在硅胶上对残余物进行快速柱层析(1∶1己烷/DCM)，得到345mg(60％)浅棕色油状标题化合物A和172mg(30％)浅棕色油状标题化合物B。
A：质谱(ESI，m/z)：C27H48BrNO3Si2计算值570.2(M+H)，测定值570.1。
B：质谱(ESI，m/z)：C27H48BrNO3Si2计算值570.2(M+H)，测定值570.0。
在最后一步(g)中确定相对立体化学的分配。
e)4-[(3-外型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1] 辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯胺
向溶于5mL 1，4-二氧六环中的4-[(3-外型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-溴代-苯胺(在前一步中制备，343mg，0.600mmol)、4，4-二甲基环己烯-1-基硼酸(156mg，0.660mmol)和Pd(PPh3)4(69mg，0.060mmol)的混合物加入2.0M Na2CO3水溶液(2.4mL，4.8mmol)。在80℃和氩气下将所得的混合物搅拌16小时，然后冷却至室温。用50mL EtOAc处理，再用H2O(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤混合物，并进行干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，然后在硅胶上对残余物进行快速柱层析(DCM)，得到317mg(88％)浅棕色固体状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C35H61NO3Si2计算值600.4(M+H)，测定值600.5。
在最后一步(g)中确定相对立体化学的分配。
f)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外 型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
在0℃下，向溶于3mL DCM中的4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾(如美国专利申请2006189623A1所述进行制备，192mg，0.630mmol)与吡啶(51.0μL，0.630mmol)的混合物中加入SOCl2(46.0μL，0.630mmol)。在0℃和氩气下搅拌0.5小时后，将所得的混合物加热至室温，并在0℃下将其加入4-[(3-外型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯胺(在前一步中制备，315g，0.525mmol)的DCM(2mL)溶液中。在0℃和氩气下搅拌2小时后，将反应物加热至室温。用50mL EtOAc进行处理，再用H2O(10mL)、10％柠檬酸水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(20mL)洗涤混合物。在Na2SO4上干燥有机层，并进行真空浓缩。通过硅胶柱层析(2-5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到浅棕色油状标题化合物(401mg，90％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：9.72(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.6Hz)，7.76(s，1H)，7.18(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.07(d，1H，J＝2.3Hz)，5.96(s，2H)，5.76(m，1H)，3.59-3.68(m，6H)，3.02(m，1H)，2.29(m，2H)，2.09(m，2H)，1.76-1.88(m，6H)，1.66(t，2H，J＝12.7Hz)，1.59(t，2H，J＝6.3Hz)，1.11(s，6H)，0.97(t，2H，J＝8.3Hz)，0.89(s，18H)，0.05(s，12H)，0.01(s，9H)。
在最后一步(g)中确定相对立体化学的分配。
g)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外型)-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1] 辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
将4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在前一步中制备，400mg，0.471mmol)与四丁基氟化铵一水合物(739mg，2.83mmol)在5mL THF中的混合物于50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，用EtOAc(50mL)处理混合物，并用H2O(10mL)、饱和NH4Cl水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，并进行真空浓缩。用DCM将残余物研碎，得到白色固体状标题化合物(203mg，88％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：8.11(d，1H，J＝8.6Hz)，7.99(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.11(d，1H，J＝2.3Hz)，5.72(m，1H)，3.62(d，2H，J＝11.7Hz)，3.52(d，2H，J＝11.7Hz)，3.21(m，1H)，2.30(m，2H)，2.07(m，2H)，1.84-1.97(m，4H)，1.63-1.71(m，4H)，1.59(t，2H，J＝6.3Hz)，1.08(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C28H34N4O4计算值491.3(M+H)，测定值491.1。
采用1D 1H NMR、2D COSY和2D NOESY NMR确定相对立体化学的分配。
实例5
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-内型)-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛 -3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
a)4-[(3-内型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1] 辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯胺
按照实例4的步骤(e)用4-[(3-内型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-溴代-苯胺(B)(在实例4步骤(d)中制备，171mg，0.300mmol)和4，4-二甲基环己烯-1-基硼酸(77.9mg，0.330mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(DCM)得到浅棕色油状标题化合物(165mg，92％)。质谱(ESI，m/z)：C35H61NO3Si2计算值600.4(M+H)，测定值600.5。
在最后一步(c)中确定相对立体化学的分配。
b)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-内 型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
按照实例4的步骤(f)用4-[(3-内型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯胺(在前一步中制备，150mg，0.250mmol)和4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾(如美国专利申请2006189623 A1中所述制备，92mg，0.300mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(2-5％EtOAc/己烷)得到浅棕色油状标题化合物(187mg，88％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：9.72(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.6Hz)，7.76(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.07(d，1H，J＝2.3Hz)，5.96(s，2H)，5.75(m，1H)，3.66(t，2H，J＝8.3Hz)，3.61(s，4H)，2.94(m，1H)，2.28(m，2H)，2.14(dd，1H，J＝13.8，6.7Hz)，2.09(m，2H)，1.77-1.83(m，2H)，1.56-1.67(m，6H)，1.11(s，6H)，0.97(t，2H，J＝8.3Hz)，0.90(s，18H)，0.07(s，6H)，0.06(s，6H)，0.005(s，9H)。
在最后一步(c)中确定相对立体化学的分配。
c)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-内型)-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1] 辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
按照实例4的步骤(g)用4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-内型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在前一步中制备，185mg，0.218mmol)和四丁基氟化铵一水合物(342mg，1.31mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(1-5％MeOH/DCM)得到浅棕色油状标题化合物(100mg，93％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：8.10(d，1H，J＝8.6Hz)，7.98(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.10(d，1H，J＝2.0Hz)，5.72(m，1H)，3.63(d，2H，J＝11.6Hz)，3.50(d，2H，J＝11.6Hz)，2.91(m，1H)，2.30(m，2H)，1.93-2.09(m，6H)，1.55-1.73(m，6H)，1.08(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C28H34N4O4计算值491.3(M+H)，测定值491.1。
用1D 1H NMR、2D COSY和2D NOESY NMR确定相对立体化学的分配。
实例6
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-内型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1] 辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
a)三氟甲磺酸1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2，6-二烯-3-基酯
按照实例4的步骤(a)用1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(在实例1步骤(e)中制备，600mg，2.80mmol)和2-[N，N-双(三氟甲基磺酰)氨基]吡啶(1.10g，3.08mmol)制备标题化合物。标题化合物(921mg，95％)为浅棕色油状物。质谱(ESI，m/z)：C12H15F3O6S计算值345.0(M+H)，测定值344.9。
b.4-(1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2，6-二烯-3-基)-苯胺
按照实例4的步骤(b)用三氟甲磺酸1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2，6-二烯-3-基酯(在前一步中制备，3.25g，9.45mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯胺(2.28g，10.4mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(5-10％EtOAc/DCM)得到浅棕色油状标题化合物(2.19g，81％)。质谱(ESI，m/z)：C17H21NO3计算值288.2(M+H)，测定值288.2。
c)4-[(3-内型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯胺(A)和 4-[(3-外型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯胺(B)
按照实例4的步骤(c)用4-(1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2，6-二烯-3-基)-苯胺(在前一步中制备，2.00g，6.96mmol)、5％Rh/Al2O3(800mg，40重量％)和10％Pd/C(800mg，40重量％)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(0-1％MeOH/DCM)得到601mg(44％)浅棕色油状标题化合物A和672mg(33％)浅棕色油状标题化合物B。
A：质谱(ESI，m/z)：C17H25NO3计算值292.2(M+H)，测定值292.2。
B：质谱(ESI，m/z)：C17H25NO3计算值292.2(M+H)，测定值292.2。
在最后一步(g)中确定相对立体化学的分配。
d)4-[(3-内型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-溴代-苯 胺
按照实例4的步骤(d)用4-[(3-内型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯胺(在上一步中制备，292mg，1.00mmol)、NBS(178mg，1.00mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(0-10％EtOAc/DCM)得到185mg(50％)浅棕色油状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C17H24BrNO3计算值370.1(M+H)，测定值370.1。
在最后一步(g)中确定相对立体化学的分配。
e)4-[(3-内型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲 基-环己-1-烯基)-苯胺
按照实例4的步骤(e)用4-[(3-内型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-溴代-苯胺(在前一步中制备，185mg，0.500mmol)、4，4-二甲基环己烯-1-基硼酸(130mg，0.550mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(0-15％EtOAc/DCM)得到150mg(75％)浅黄色油状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C25H37NO3计算值400.3(M+H)，测定值400.4。
在最后一步(g)中确定相对立体化学的分配。
f)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-内 型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1- 烯基)-苯基]-酰胺
按照实例4的步骤(f)用4-[(3-内型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯胺(在上一步中制备，140mg，0.350mmol)和4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾(如美国专利申请2006189623 A1中所述制备，128mg，0.420mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(5％EtOAc/DCM)得到164mg(72％)浅黄色油状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C36H52N4O5Si计算值649.4(M+H)，测定值649.1。
在最后一步(g)中确定相对立体化学的分配。
g)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-内型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
按照实例4的步骤(g)用4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-内型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在前一步中制备，150mg，0.231mmol)和四丁基氟化铵一水合物(181mg，0.693mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(25％EtOAc/DCM)得到白色固体状标题化合物(102mg，85％)。质谱(ESI，m/z)：C12H13BrN2O计算值281.0(M+H)，测定值281.2。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：8.11(d，1H，J＝8.6Hz)，7.98(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.09(d，1H，J＝2.3Hz)，5.71(m，1H)，3.46(d，2H，J＝10.1Hz)，3.40(d，2H，J＝10.1Hz)，3.40(m，6H)，2.90(m，1H)，2.29(m，2H)，2.17(dd，1H，J＝13.5，6.7Hz)，2.06(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.58(t，2H，J＝6.3Hz)，1.08(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C30H38N4O4计算值519.3(M+H)，测定值519.0。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-内型)-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例5步骤(c)中制备)类似的方法确定结构分配。
实例7
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外型)-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛 -3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
a)4-[(3-外型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-溴代-苯 胺
按照实例4的步骤(d)用4-((3-外型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯胺(在实例6步骤(c)中制备，292mg，1.00mmol)、NBS(178mg，1.00mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(0-10％EtOAc/DCM)得到185mg(50％)浅棕色油状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C17H24BrNO3计算值370.1(M+H)，测定值370.2。
在最后一步(d)中确定相对立体化学的分配。
b)4-[(3-外型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲 基-环己-1-烯基)-苯胺
按照实例4的步骤(e)用4-[(3-外型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-溴代-苯胺(在前一步中制备，185mg，0.500mmol)、4，4-二甲基环己烯-1-基硼酸(130mg，0.550mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(0-15％EtOAc/DCM)得到156mg(78％)浅黄色油状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C25H37NO3计算值400.3(M+H)，测定值400.3。
在最后一步(d)中确定相对立体化学的分配。
c)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外 型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1- 烯基)-苯基]-酰胺
按照实例4的步骤(f)用4-[(3-外型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯胺(在前一步中制备，140mg，0.350mmol)和4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾(如美国专利申请2006189623 A1中所述制备，128mg，0.420mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(5％EtOAc/DCM)得到166mg(73％)浅黄色油状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C36H52N4O5Si计算值649.4(M+H)，测定值649.1。
在最后一步(d)中确定相对立体化学的分配。
d)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
按照实例4的步骤(g)用4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外型)-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在前一步中制备，150mg，0.231mmol)和四丁基氟化铵一水合物(181mg，0.693mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱层析(25％EtOAc/DCM)得到白色固体状标题化合物(86.4mg，72％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：8.11(d，1H，J＝8.5Hz)，7.98(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.09(d，1H，J＝2.0Hz)，5.73(m1H)，3.45(d，2H，J＝10.1Hz)，3.41(d，2H，J＝10.1Hz)，3.39(s，6H)，3.16(m，1H)，2.31(m，2H)，2.07(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，1.65-1.76(m，4H)，1.59(t，2H，J＝6.3Hz)，1.08(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C30H38N4O4计算值519.3(M+H)，测定值519.1。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外型)-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例4步骤(g)中制备)类似的方法确定结构分配。
实例8
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基 -1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯基]-酰胺
a)1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-酮
将1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]-辛-6-烯-3-酮(200mg，4.84mmol)(Lee，K.and Cha，J.K.，J.Amer.Chem.Soc.，123：5590-5591(2001)(Lee，K.和Cha，J.K.，美国化学会会志，第123卷第5590-5591页，2001年))与5％Pd/C(30mg)在10mL MeOH中的混合物于室温和H2(气球压力)下搅拌8小时。通过在Celite上过滤除去Pd催化剂，浓缩滤液，得到200mg(100％)无色油状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C21H42O4Si2计算值415.2(M+H)，测定值415.1。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外型)-1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 甲基)-3-羟基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯 基]-酰胺
在-40℃下，向4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(125mg，0.314mmol)(在实例1步骤(c)中制备)的THF(2mL)悬浮液中加入i-PrMgCl(2M THF，0.392mL，0.785mmol)溶液，并让混合物达到室温。10分钟后，将透明溶液冷却至-78℃，并加入t-BuLi(1.7M，溶剂戊烷，0.554mL，0.942mmol)溶液。15分钟后，在-78℃下加入1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(200mg，0.482mmol)(在前一步中制备)的THF(2mL)溶液，在-78℃下将混合物搅拌30分钟，然后让其达到室温，再搅拌5分钟。用饱和NH4Cl溶液(10mL)将反应猝灭，并用EtOAc(3×10mL)进行萃取。干燥(Na2SO4)并浓缩有机层，通过10％的EtOAc/DCM进行洗脱，在硅胶上纯化标题化合物，得到116mg(51％)白色固体。质谱(ESI，m/z)：C40H62N4O5Si2计算值717.4(M+H-H2O)，测定值717.1。
在最后一步(c)中确定相对立体化学的分配。
c)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基 -1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯基]-酰胺
用TBAF.H2O(150mg，5.75mmol)处理4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[1，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-内型-羟基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在前一步中制备，110mg，1.49mmol)的THF(1mL)溶液，在60℃下将混合物搅拌8小时。用EtOAc(10mL)稀释反应物，并用H2O(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥并进行浓缩。用Et2O将固体研碎，过滤得到50mg(69％)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(brs，1H)，9.73(br s，1H)，8.31(s，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.27(d，J＝1.9Hz，1H)，5.66(m，1H)，4.92(s，1H)，4.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.33-3.44(m，4H)，2.22-2.29(m，4H)，1.91-1.98(m，4H)，1.70-1.76(m，2H)，1.55-1.59(m，2H)，1.47-1.52(m，2H)，1.00(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C28H34N4O5计算值507.2(M+H)，测定值507.1。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例9
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-((3-外型)-3-羟基 -1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-苯基]-酰胺
如实例1步骤(f)所述用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例1步骤(c)中制备)和1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Chemistry-A EuropeanJournal(1995)，1(6)，368-73(化学：欧洲杂志，1995年，1(6)，第368-373页))制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ11.85(br s，1H)，9.59(s，1H)，8.36(d，1H，J＝8.5Hz)，7.69(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.33(d，1H，J＝2.3Hz)，6.28(s，2H)，5.77(br s，1H)，3.27(s，1H)，2.22-2.32(m，4H)，1.94-2.10(m，4H)，1.45(s，6H)，1.29(m，2H)，1.10(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C28H32N4O3计算值473.2(M+H)，测定值473.1。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例10
3-(3-外型)-[4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-(4，4-二甲基-环己-1-烯 基)-苯基]-(3-外型)-3-羟基-1，5-二甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸 甲酯
a)1，5-二甲基-3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯
由2，5-二甲基-吡咯-1-羧酸甲酯(US 4551540)和1，1，3，3-四溴丙酮，采用Kim和Hoffmann的[4+3]环加成方案(European Journal of OrganicChemistry(2000)，(12)，2195-2201(欧洲有机化学杂志，2000年，第12期，第2195-2201页))制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C11H15NO3计算值210.1(M+H)，测定值210.0。
b)3-(3-外型)-[4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-3-(4，4-二甲基-环己-1- 烯基)-苯基]-(3-外型)-3-羟基-1，5-二甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧 酸甲酯
如实例1步骤(f)所述用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例1步骤(c)中制备)和1，5-二甲基-3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯(在前一步中制备)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.60s，1H)，8.16(d，1H，J＝8.6Hz)，7.63(s，1H)，7.17(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，7.12(d，1H，J＝2.0Hz)，5.98(s，2H)，5.68(br s，1H)，3.69(s，3H)，3.24(br s，1H)，2.45(d，2H，J＝15.2Hz)，2.20(m，2H)，2.00(m，2H)，1.81(d，2H，J＝15.2Hz)，1.59(s，6H)，1.48(m，2H)，1.03(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C30H35N5O4计算值530.2(M+H)，测定值530.2。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例11
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基 -1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(二甲基亚甲基二氧)-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯 基]-酰胺
如实例1步骤(f)所述用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例1步骤(c)中制备)和1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-酮(按照Bulletin of the ChemicalSociety of Japan(1983)，56(9)，2680-99(日本化学会通报，1983年，56(9)，第2680-2699页)中的步骤制备)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：12.65(s，1H)，9.53(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.8，2.3Hz)，7.59(d，1H，J＝2.5Hz)，7.24(d，1H，J＝2.3)，5.70(br s，1H)，4.93(s，2H)，2.22(m，2H)，2.03(m，2H)，1.82(d，2H，J＝15.1Hz)，1.18-1.53(m，17H)，1.03(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C31H38N4O5计算值547.2(M+H)，测定值547.1。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例12
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-(3-外型)-3，6-外 型，7-外型-三羟基-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-酰胺
a)4，4-二叔丁基-1，7-二甲基-3，5，11-三氧杂-4-硅杂-三环[5.3.1.0 2，6 ]十一烷-9-酮
向6，7-二羟基-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(Bulletin of theChemical Society of Japan(1983)，56(9)，2680-99(日本化学会通报，1983年，56(9)，第2680-2699页)，550mg，2.95mmol)的DCE(20mL)溶液中加入咪唑(2.0g，29mmol)和二叔丁基二氯硅烷(1.2mL，5.9mmol)。在氩气下将所得的混合物搅拌48小时。用饱和NaHCO3溶液(20mL)处理反应混合物，分离DCE层，干燥(Na2SO4)并浓缩，在硅胶上纯化(5-20％EtOAc/己烷)所得的残余物，得到标题化合物(869mg，90％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ4.23(s，2H)，2.43(d，1H，J＝15.6Hz)，2.31(d，1H，J＝15.6Hz)，1.45(s，6H)，1.12(s，9H)，1.04(s，9H)。
b)N′-[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-N，N-二甲基-甲脒
在氩气下将4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯胺(在实例1步骤(a)中制备，3.0g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)溶液回流加热48小时。在减压下除去溶剂，在硅胶上纯化(5-20％EtOAc/己烷)残余物，得到标题化合物(2.6g，73％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.36(s，1H)，7.23-7.21(m，2H)，6.65(d，1H，J＝8.0Hz)，5.64(m，1H)，2.97(s，6H)，2.37(m，2H)，1.95(m，2H)，1.44(m，2H)，0.99(s，6H)。
c)N′-[4-(9-外型)-[4，4-二叔丁基)-9-羟基-1，7-二甲基-3，5，11-三氧杂-4-硅杂 -三环[5.3.1.02，6]十一碳-9-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-N，N-二 甲基-甲脒
在-78℃下向N′-[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-N，N-二甲基-甲脒(在前一步中制备，335mg，1.00mmol)的THF溶液中滴加BuLi(0.68mL，1.6M，溶剂己烷，1.1mmol)。将所得的混合物在-78℃下搅拌45分钟，通过滴加4，4-二叔丁基-1，7-二甲基-3，5，11-三氧杂-4-硅杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-酮(在本实例步骤(a)中制备，358mg，1.1mmol)的THF(5mL)溶液进行处理。使所得的混合物达到室温，并搅拌1小时。然后用饱和NH4Cl溶液处理反应混合物，用EtOAc(3×10mL)萃取产物。合并EtOAc层，并进行干燥(Na2SO4)和浓缩。在硅胶上纯化(20％EtOAc/DCM-100％EtOAc)所得的残余物，得到标题化合物(197mg，34％)。质谱(ESI，m/z)：C34H54N2O4Si计算值583.4(M+H)，测定值583.5。
在最后一步(f)中确定相对立体化学的分配。
d)(9-外型)-[4-氨基-3-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-4，4-二叔丁基-1，7- 二甲基-3，5，11-三氧杂-4-硅杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-醇
向N′-[4-(9-外型)-[4，4-二叔丁基-9-羟基-1，7-二甲基-3，5，11-三氧杂-4-硅杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-N，N-二甲基-甲脒(在前一步中制备，180mg，0.309mmol)的异丙醇(0.5mL)溶液中加入无水肼(0.3mL)。在40℃和氩气下将所得的混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用饱和盐水(10mL)处理所得的残余物，用EtOAc(3×10mL)萃取产物。合并EtOAc层，并进行干燥(Na2SO4)和浓缩，在硅胶上纯化(50％EtOAc/己烷-100％EtOAc)所得的残余物，得到标题化合物(110mg，67％)。质谱(ESI，m/z)：C31H49NO4Si计算值528.3(M+H)，测定值528.2。
在最后一步(f)中确定相对立体化学的分配。
e)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(9-外 型)-(4，4-二叔丁基-9-羟基-1，7-二甲基-3，5，11-三氧杂-4-硅杂-三环 [5.3.1.0 2，6 ]十一烷-9-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
将(9-外型)-[4-氨基-3-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-4，4-二叔丁基-1，7-二甲基-3，5，11-三氧杂-4-硅杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-醇(在前一步中制备，148mg，0.28mmol)偶合到如实例1步骤(b)中所述的4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾上，得到标题化合物(205mg，收率94％)。质谱(ESI，m/z)：C42H64N4O6Si2计算值777.4(M+H)，测定值777.8。
在最后一步(f)中确定相对立体化学的分配。
f)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-((3-外型)-3，6-外 型，7-外型-三羟基-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-酰胺
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4，4-二叔丁基-(9-外型)-9-羟基-1，7-二甲基-3，5，11-三氧杂-4-硅杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在前一步中制备，250mg，0.321mg)的DMF(2mL)溶液中加入固体TBAF水合物(419mg，1.60mmol)。在50℃下将所得的混合物搅拌过夜。让反应混合物冷却至室温，并用水(10mL)处理。用EtOAc(3×10mL)萃取产物。合并EtOAc层，并进行干燥(Na2SO4)和浓缩。在硅胶上纯化(50％EtOAc/己烷-100％EtOAc)所得的残余物，得到标题化合物(115mg，55％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.18(d，1H，J＝8.6Hz)，8.01(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.30(m，1H)，5.75(br s，1H)，4.64(s，2H)，2.33(m，2H)，2.09(m，2H)，2.00(d，2H，J＝14.9Hz)，1.92(d，2H，J＝14.9Hz)，1.61(t，2H，J＝6.4Hz)，1.30(s，6H)，1.10(s，6H)。质谱(APCI，m/z)：C28H34N4O5计算值507.2(M+H)，测定值507.3。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例13
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(3-内型)-(6-外型，7-外型-二羟基-1，5-二甲基-8- 氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
a)1，1，2，2，3，3，4，4，4-全氟-丁烷-1-磺酸1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环 [5.3.1.02，6]十一碳-8-烯-9-基酯
在氩气下将1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-酮(Bulletin of the Chemical Society of Japan(1983)，56(9)，2680-99(日本化学会通报，1983年，56(9)，第2680-2699页)，386mg，1.71mmol)的THF(10mL)溶液冷却至-78℃，用二异丙基氨基锂(LDA)(1.00mL，2M，溶剂庚烷/THF/乙苯，2mmol)处理。将所得的混合物在-78℃下搅拌2小时，并通过滴加全氟-1-丁基磺酰氟(0.60mL，3.4mmol)进行处理。使反应混合物达到室温，搅拌过夜，并用水(10mL)稀释。用醚(4×10mL)萃取产物。合并有机层，干燥(Na2SO4)，并在硅胶上纯化(0-2％EtOAc/己烷)产物，得到标题化合物(546mg，63％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ5.78(br s，1H)，4.37(d，1H，J＝5.5Hz)，4.28(d，1H，J＝5.5Hz)，2.52(dd，1H，J＝17.6，2.0Hz)，2.04(d，1H，J＝17.6，1.4Hz)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，1.32(s，3H)，1.25(s，3H)。
b)1，4，4，7-四甲基-9-(4-硝基-苯基)-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一碳 -8-烯
然后按照实例4步骤(b)的Suzuki-Miyaura偶合方法用4-硝基苯硼酸(147mg，0.880mmol)和1，1，2，2，3，3，4，4，4-全氟-丁烷-1-磺酸1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一碳-8-烯-9-基酯(如上文所制备，326mg，0.641mmol)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)，6.30(br s，1H)，4.41(d，1H，J＝5.5Hz)，4.32(d，1H，J＝5.5Hz)，2.64(dd，1H，J＝17.0，1.7Hz)，2.18(dd，1H，J＝17.0，1.7Hz)，1.48(s，3H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，1.27(s，3H)。
c)4-(3-外型)-[1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.0 2，6 ]十一烷-9-基]- 苯胺和4-(3-内型)-[1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.0 2，6 ]十一烷 -9-基]-苯胺
在50磅/平方英寸的压力下经10％的Pd/C(70mg)对1，4，4，7-四甲基-9-(4-硝基-苯基)-3，5，11-三氧杂-三环-[5.3.1.02，6]十一碳-8-烯(在前一步中制备)(145mg，0.437mmol)的EtOH(10mL)溶液进行1小时的加氢反应。通过Celite垫过滤溶液，并进行浓缩，得到混有15％的4-(3-外型)异构体(118mg，89％)的4-(3-内型)-(1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-基)-苯胺，将其直接用于下一步，无需纯化。质谱(ESI，m/z)：C18H25NO3计算值304.1(M+H)，测定值304.3。
在最后一步(f)中确定相对立体化学的分配。
d)2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-(9-内型)-(1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂- 三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-基)-苯胺
在0℃下，向含大约15％的(3-外型)-异构体的4-(3-内型)-(1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-基)-苯胺(如上文所述制备，350mg，1.06mmol)混合物的DCM(5mL)溶液中加入NBS(188mg，1.05mmol)的DCM(10mL)溶液，并在室温下将所得的混合物搅拌1小时。用DCM(10mL)稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3(10mL)水溶液和水(10mL)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到2-溴代-4-[(9-内型)-1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-基]-苯胺与15％的2-溴代-4-[(9-外型)-(1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-基]-苯胺的混合物(404mg，92％)，将其直接用于下一步，无需纯化。
采用1D 1H NMR和2D NOESY NMR确定相对立体化学的分配。
然后按照实例15步骤(f)的Suzuki-Miyaura偶合方法用2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(28.3mg，0.119mmol)和含大约15％的9-外型异构体的2-溴代-4-(9-内型)-(1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一烷-9-基)-苯胺(如上文所述制备，38.2mg，0.100mmol)制备标题化合物，并在硅胶上纯化(20-100％EtOAc/己烷)，得到含大约15％的9-外型异构体的标题化合物的9-内型异构体(25mg，61％)。质谱(ESI，m/z)：C26H37NO3计算值412.3(M+H)，测定值412.3。
e)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲 基-环己-1-烯基)-4-(9-内型)-(1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂三环 [5.3.1.02，6]-十一烷-9-基)-苯基]-酰胺
将含大约15％的外型异构体的2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-(9-内型)-(1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一碳-9-基)-苯胺(在前一步中制备，439mg，1.06mmol)偶合到如实例1步骤(b)中所述的4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾上，在硅胶上纯化(30-70％EtOAc-己烷)后得到含大约15％的外型异构体的标题化合物的9-内型异构体(514mg，73％)：质谱(ESI，m/z)：C37H52N4O5Si计算值661.3(M+H)，测定值660.9。
f)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸-3-[4-(3-内型)-[6-外型，7-外型-二羟基-1，5-二甲 基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺
向含大约15％的9-外型异构体的4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-{(9-内型)-(1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂三环[5.3.1.02，6]-十一碳-9-基)-苯基)]-酰胺(330mg，0.500mmol)的DCM(3mL)与EtOH(0.1mL)溶液中加入TFA(1mL)。在室温下搅拌5小时后，真空浓缩反应混合物。干燥所得的残余物，将其再次溶解于EtOH(5mL)和6N HCl(10mL)中。将所得的混合物回流加热6小时，真空除去EtOH，用6N NaOH中和含水介质。然后用DCM(3×10mL)萃取产物。合并有机层，并进行干燥(Na2SO4)和浓缩。在二氧化硅上纯化(20-100％EtOAc/己烷)所得的残余物，得到混有15％的3-外型异构体(A)的标题化合物的3-内型异构体(B)(147mg，60％)。内型异构体；1H-NMR(CD3OD；400MHz)：8.18(d，1H，J＝8.3Hz)，7.95(s，1H)，7.16(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，7.04(d，1H，J＝2.3Hz)，5.73(br s，1H)，3.96(s，2H)，3.02(m，1H)，2.28(m，2H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.60(m，2H)，1.58(m，2H)1.30(s，6H)，1.08(s，6H)；质谱(ESI，m/z)：C28H34N4O4计算值491.3(M+H)，测定值491.1。
采用1D1H NMR、1H NOE NMR和2D NOESY NMR确定相对立体化学的分配。
实例14
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-顺式-(2-顺式，6-顺式-双羟甲基-2，6-二甲基-四 氢-吡喃-4-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(A)和4-氰基-1H-咪 唑-2-羧酸[4-反式-(2-顺式，6-顺式-双羟甲基-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4- 基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(B)
向含大约15％的3-外型异构体的4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸-3-[4-(3-内型)-[6-外型，7-外型-二羟基-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺混合物(在实例13步骤(f)中制备，217mg，0.442mmol)的MeOH(7mL)与水(0.7mL)溶液中加入NaIO4(140mg，0.654mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌15分钟，之后缓慢加入NaBH4(41.8mg，1.1mmol)的MeOH(0.2mL)溶液，并继续搅拌30分钟。浓缩反应混合物，将所得的残余物在EtOAc(20mL)与水(20mL)之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并进行真空浓缩。在二氧化硅上纯化(50％EtOAc/己烷-2％MeOH/EtOAc)所得的残余物，得到含大约15％的4-反式异构体的标题化合物的4-顺式异构体(135mg，收率62％)。4-顺式异构体：1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.00(d，1H，J＝8.3Hz)，7.74(s，1H)，7.09(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.98(d，1H，J＝2.0Hz)，5.61(br s，1H)，3.32(m，2H)，3.12(m，3H)，2.19(m，2H)，1.96(m，2H)，1.63(m，2H)，1.46(m，4H)，1.21(s，6H)，0.96(s，6H)；质谱(ESI，m/z)：C28H36N4O4计算值493.2(M+H)，测定值493.1。
实例15
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四 氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺
a)1，1，2，2，3，3，4，4，4-全氟-丁烷-1-磺酸2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4- 基酯
在氩气下将二异丙基氨基锂(LDA)(69mL，0.13mol，2M的庚烷/THF/乙苯溶液)装入三颈烧瓶中，并冷却至-78℃。向该溶液中滴加2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-酮(WO 2005012220的实例20，18g，0.11mol)的THF(500mL)溶液。滴加后，让反应混合物达到0℃，搅拌1小时，再次冷却至-78℃，通过滴加全氟1-丁基磺酰氟(24mL，0.14mmol)进行处理。将混合物加热至室温，搅拌12小时，并用饱和NaHCO3水溶液(200mL)处理。然后用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。合并有机层，干燥(Na2SO4)，并进行真空浓缩。在硅胶上纯化(0-2％EtOAc/己烷)所得的残余物，得到淡黄色液态标题化合物(29.3g，68％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ5.79(s，1H)，2.30(s，2H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H)。
b)2，2，6，6-四甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢 -2H-吡喃
将1，1，2，2，3，3，4，4，4-全氟-丁烷-1-磺酸2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(在前一步中制备，43.8g，0.100mol)溶于无水DME(500mL)中，并用双戊酰二硼(27.9g，0.109mol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(1.60g，2.90mmol)和KOAc(29.4g，0.30mol)进行处理，然后在氩气下超声脱气。添加[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(2.19g，2.68mmol)，并在80℃下加热过夜。让反应混合物冷却至室温，然后用Celite垫过滤。浓缩滤液，并在硅胶上层析(0-2％EtOAc/己烷)所得的残余物，得到白色固体状标题化合物(17g，64％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.40(t，1H，J＝1.8Hz)，1.97(d，2H，J＝1.8Hz)，1.21(s，12H)，1.18(s，6H)，1.13(s，6H)。
c)5-硝基-2-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶
将2，2，6，6-四甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(在前一步中制备)(18.5g，0.069mol)溶于二甲氧基乙烷(DME)(350mL)。用2M Na2CO3(280mL，0.560mol)、LiCl(5.00g，0.110mol)和2-溴代-5-硝基吡啶(14.0g，0.060mol)处理所得的溶液。在氩气下对所得的混合物超声脱气30分钟，然后加入Pd(PPh3)4(8.00g，6.90mmol)，将反应物在80℃和氩气下加热过夜。让反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(3×150mL)萃取。在硅胶上用2-10％EtOAc：己烷纯化残余物，得到淡黄色固体状标题化合物(15.2g，83％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.40(d，1H，J＝2.8Hz)，8.45(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，6.90(t，1H，J＝1.6Hz)，2.5(d，1H，J＝1.6Hz)，1.40(s，6H)，1.34(s，6H)。
d)6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺
向5-硝基-2-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶(在前一步中制备，15.0g，57.1mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入10％的Pd/C(7.00g)。在50磅/平方英寸的氢气压力下将所得的混合物氢化2小时。用Celite垫过滤反应混合物，并真空浓缩，得到米黄色固体(12.7g，95％)，将其直接用于下一步，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.05(br s，1H)，6.98(m，2H)，3.59(br s，2H)，3.16(m，1H)，1.79(m，2H)，1.52(m，2H)，1.35(s，6H)，1.26(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C14H22N2O计算值235.2(M+H)，测定值235.1。
e)2-溴代-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺
在0℃下于1小时内向6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺(在前一步中制备，13.5g，0.057mol)的DCM(100mL)溶液中滴加新再结晶的NBS(10.2g，0.0570mol)的DCM(300mL)溶液。让反应混合物达到室温，搅拌30分钟，然后用饱和Na2CO3水溶液(300mL)处理。用10％的Na2S2O3(300mL)和水(300mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到红色固体状标题化合物(17.1g，95％)，将其直接用于下一步，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，6.91(d，1H，j＝8.1Hz)，4.03(br s，2H)，3.08(m，1H)，1.73(m，2H)，1.44(m，2H)，1.28(s，6H)，1.26(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C14H21BrN2O计算值313.2和315.2(M+H)，测定值313.2和315.1。
f)2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3- 基胺
向2-溴代-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺(在前一步中制备，17.0g，0.054mol)的DME(200mL)溶液中加入2M Na2CO3水溶液(214mL，0.428mol)、LiCl(2.70g，0.0600mol)和2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(15.3g，0.064mol)。在氩气下对所得的混合物进行超声脱气，然后加入Pd(PPh3)4(6.20g，5.30mmol)，在80℃和氩气下将反应物加热过夜。让反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。浓缩后，在硅胶上用2-20％的EtOAc：己烷纯化所得的残余物，得到白色固体状标题化合物(14.8g，80％)。质谱(ESI，m/z)：C22H34N2O计算值343.2(M+H)，测定值343.3。
g)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲 基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺
将2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺(在前一步中制备，10.0g，0.029mol)偶合到如实例1步骤(b)所述的4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾上，在硅胶上纯化(30-70％EtOAc-己烷)后得到白色固体状标题化合物(15.8g，92％)：质谱(ESI，m/z)：C33H49N5O3Si计算值592.3(M+H)，测定值592.4。
h)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基- 四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(在上一个实例中制备，17.6g，0.0290mol)的DMF(30mL)溶液中加入固体TBAF水合物(16.6g，0.0630mol)。将所得的混合物在70℃下加热过夜。让反应混合物冷却至室温，在EtOAc(200mL)与水(200mL)之间分配。分离有机层，用EtOAc(3×100mL)洗涤含水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。在高真空下干燥所得的残余物，以除去残余的DMF。在硅胶上纯化(0-50％EtOAc/己烷)残余物。然后将所得的固体悬浮在25％的醚/己烷中，进行10分钟的超声处理。通过抽滤收集产物，并在60℃的真空烘箱中干燥12小时，得到白色固体状标题化合物(10.2g，75％)。1H-NMR(DMSO；400MHz)：δ14.26(s，1H)，10.02(s，1H)，8.32(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(d，1H，J＝8.3Hz)，5.86(br s，1H)，3.23(m，1H)，2.40(m，2H)，1.91(m，2H)，1.74(dd，2H，J＝12.9，3.3Hz)，1.48(m，4H)，1.30(s，6H)，1.15(s，6H)，0.96(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C27H35N5O2计算值462.2(M+H)，测定值462.3。
实例16
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4- 基)-吡啶-3-基]-酰胺
a)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯 基-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺
采用实例15的步骤(f)和(g)，使用1-环己烯硼酸和2-溴代-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基胺(在实例15步骤(e)中制备)制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C31H45N5O3Si计算值564.3(M+H)，测定值564.3。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4- 基)-吡啶-3-基]-酰胺
如实例15步骤(h)所述用4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ12.48(brs，1H)，9.72(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.3Hz)，7.74(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.3Hz)，6.06(br s，1H)，3.27(m，1H)，2.45(m，2H)，2.33(m，2H)，1.85(m，6H)，1.57(t，2H，J＝12.8Hz)，1.35(s，6H)，1.26(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C25H31N5O2计算值434.2(M+H)，测定值434.2。
实例17
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二 甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-3-基]- 酰胺
a)1，5-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-6-外型，7-外 型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-烯
按照实例15的步骤(b)用1，1，2，2，3，3，4，4，4-全氟-丁烷-1-磺酸1，4，4，7-四甲基-3，5，11-三氧杂-三环[5.3.1.02，6]十一碳-8-烯-9-基酯(在实例13步骤(a)中制备)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.58-6.50(m，1H)，4.40(d，1H，J＝5.2Hz)，4.30(d，1H，J＝5.2Hz)，2.47-2.36(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.52(s，3H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)1.32(s，3H)，1.26(s，12H)。
b)1，5-二甲基-3-(5-硝基-吡啶-2-基)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂- 双环[3.2.1]辛-2-烯
按照实例15的步骤(c)用1，5-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(在前一步中制备)和2-溴代-5-硝基-吡啶制备标题化合物。质谱(APCI，m/z)：C17H20N2O5计算值333.1(M+H)，测定值333.1。
c)(3-外型)-(5-氨基-吡啶-2-基)-1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(异丙撑二 氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷
用5％的Pd/C在室温和1个大气压下将1，5-二甲基-3-(5-硝基-吡啶-2-基)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(265mg，0.795mmol，在上一步中制备)的EtOH(20mL)溶液氢化2.5小时。通过Celite过滤混合物，用MeOH洗涤滤饼，在真空中蒸发掉溶剂。将残余物放入EtOH中，继续用H-Cube设备在下列条件下氢化：柱温＝40℃；流速＝1mL/min；受控H2模式，压力＝40巴。在真空中蒸发掉溶剂，得到灰白色固体状标题化合物(189mg，78％)。质谱(ESI，m/z)：C17H24N2O3计算值305.2(M+H)，测定值305.2。
d)(3-外型)-(5-氨基-6-溴代-吡啶-2-基)-1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(异丙撑 二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷
将(3-外型)-(5-氨基-吡啶-2-基)-1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷(0.470g，1.54mmol，在前一步中制备)的乙腈(10mL)溶液冷却至0℃，并用NBS的乙腈(10mL)溶液处理。真空浓缩混合物。将残余物放入EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(1×20mL)洗涤，用EtOAc(1×20mL)萃取含水层。将合并的有机层在MgSO4上干燥，并真空浓缩。在40-g Sepra Si 50 SPE柱(Isco系统：流速＝20mL/min；洗脱液＝10％EtOAc-己烷0-5分钟，然后10-40％EtOAc-己烷5-30分钟)上纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(513mg，87％)。质谱(APCI，m/z)：C17H23N2O3Br计算值385.1(M+H)，测定值385.2。
e)(3-外型)-[5-氨基-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-2-基]-1，5-二甲基-6- 外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷
按照实例15的步骤(f)用(3-外型)-(5-氨基-6-溴代-吡啶-2-基)-1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C25H36N2O3计算值413.3(M+H)，测定值413.3。
f)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外型)-6- 外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4- 二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺
按照实例1的步骤(b)用(3-外型)-[5-氨基-6-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-2-基]-1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C36H51N5O5Si计算值662.4(M+H)，测定值662.4。
g)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5- 二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-3- 基]-酰胺
按照实例2的步骤(b)用4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺(在前一步中制备)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ11.52(br s，1H)，9.75(br s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，6.00-5.95(m，1H)，4.35(s，2H)，3.38-3.29(m，1H)，2.54-2.46(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.17-2.11(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)，1.47(s，3H)，1.35(s，6H)，1.15(s，3H)，1.11(s，6H)。质谱(APCI，m/z)：C30H37N5O4计算值532.3(M+H)，测定值532.3。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外型)-1，5-双-羟甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例4步骤(g)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例18
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外型)-(6-外型，7-外型-二羟基-1，5-二甲基-8- 氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺三 氟乙酸盐和4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-内型)-(6-外型，7-外型-二羟基 -1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶 -3-基]-酰胺三氟乙酸盐
通过滴加5.2M HCl的IPA(5mL)溶液处理4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺(76.4mg，0.144mmol，在实例17步骤(g)中制备)的异丙醇(IPA)(5mL)溶液，并加热至60℃维持2小时。再加入HCl的IPA溶液(2.5mL，5.2M)，继续加热3小时。将混合物在室温下静置过夜。加入HCl水溶液(5mL，2M)，在室温下搅拌混合物4小时，在45℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物。通过RP-HPLC(C18)用10-80％的CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液经25分钟纯化残余物，得到2∶1异构体混合物形式的白色固体状标题化合物(28.6mg，40％)。主要异构体：1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.94-8.92(m，1H)，8.06(s，1H)，7.71-7.62(m，1H)，6.20-6.13(m，1H)，4.14-3.96(m，2H)，3.43-3.19(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.21-2.11(m，2H)，2.11-1.84(m，4H)，1.69-1.61(m，2H)，1.37-1.29(s，6H)，1.12(s，6H)。质谱(APCI，m/z)：C27H33N5O4计算值492.3(M+H)，测定值492.2。
实例19
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-[(3-外型)-(6-外型，7-外型-二羟 基-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-[(3-内型)-(6-外型，7-外型-二羟 基-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐
a)(3-外型)-[5-氨基-6-(环己-1-烯基)-吡啶-2-基]-1，5-二甲基-6-外型，7-外 型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷和(3-内型)-[5-氨基-6-(环己-1-烯 基)-吡啶-2-基]-1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环 [3.2.1]辛烷
按照实例15的步骤(f)用(3-外型)-(5-氨基-6-溴代-吡啶-2-基)-1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷(在实例17步骤(d)中制备)和环己烯-1-基硼酸制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C23H32N2O3计算值385.2(M+H)，测定值385.3。
b)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外 型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-2-(环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺和4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧 基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-内型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二 甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺
按照实例1的步骤(b)用(3-外型)-[5-氨基-6-(环己-1-烯基)-吡啶-2-基]-1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷与(3-内型)-[5-氨基-6-(环己-1-烯基)-吡啶-2-基]-1，5-二甲基-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷的混合物(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C34H47N5O5Si计算值634.3(M+H)，测定值634.3。
c)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5- 二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺和4- 氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-内型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二甲 基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺
按照实例2的步骤(b)用DMF替代THF，通过4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺和4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-内型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺(在前一步中制备)制备标题化合物，。质谱(APCI，m/z)：C28H33N5O4计算值504.3(M+H)，测定值504.3。
d)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-[(3-外型)-(6-外型，7-外型-二 羟基-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐 和4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-[(3-内型)-(6-外型，7-外型-二 羟基-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐
按照实例18的步骤用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺和4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-内型)-6-外型，7-外型-(异丙撑二氧)-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺(在前一步中制备)制备标题化合物。得到2∶1的异构体混合物。主要异构体：1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.88-8.77(m，1H)，8.07(s，1H)，7.66-7.59(m，1H)，6.26-6.19(m，1H)，4.14-3.96(m，2H)，3.40-3.12(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.40-2.32(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.95-1.73(m，6H)，1.33(s，6H)。质谱(APCI，m/z)：C25H29N5O4计算值464.2(M+H)，测定值464.3。
实例20
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[(4-顺式)-(2-顺式，6-顺式-双羟甲基-2，6-二甲基-四 氢-吡喃-4-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[(4-反式)-(2-顺式，6-顺式-双羟甲基-2，6-二甲基-四 氢-吡喃-4-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐
用NaIO4(154mg，0.718mmol)在室温下将4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(6-外型，7-外型-二羟基-1，5-二甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐(235mg，0.479mmol，在实例18中制备)的MeOH(20mL)与水(2mL)溶液处理20分钟。加入NaBH4(54.3mg，1.44mmol)，再将混合物搅拌20分钟。用NaOH(3mL，2M水溶液)猝灭混合物，并倒入EtOAc(75mL)中。用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水(各1×25mL)洗涤有机层。用EtOAc(3×25mL)萃取合并的含水层，在MgSO4上干燥合并的有机层，然后真空浓缩。在40-g Sepra Si 50 SPE柱(Isco系统：流速＝40mL/min；洗脱液＝50％EtOAc-己烷0-5分钟，然后50-100％EtOAc-己烷5-30分钟，100％EtOAc10分钟，然后10％MeOH-EtOAc，直到洗出所有峰)上纯化残余物。通过RP-HPLC(C18)用10-80％的CH3CN的0.1％TFA/H2O溶液经25分钟将含标题化合物的馏分进一步纯化，得到白色固体状标题化合物(28.0mg，12％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ9.03(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.8Hz)，6.28-6.22(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.52-3.45(m，2H)，3.32-3.27(m，2H)，2.54-2.45(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)，1.97-1.87(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.35(s，6H)，1.14(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C27H35N5O4计算值494.3(M+H)，测定值494.3。
实例21
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基 -1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -噻喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺
a)1，1，2，2，3，3，4，4，4-全氟-丁烷-1-磺酸2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-噻喃-4- 基酯
用2，2，6，6-四甲基-四氢-噻喃-4-酮(J.Org.Chem.(1970)，35(3)，592(有机化学杂志，1970年，35(3)，第592页))按照实例15的步骤(a)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ5.81-5.76(m，1H)，2.49(d，2H，J＝1.6Hz)，1.47(s，6H)，1.43(s，6H)。
b)4，4，5，5-四甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-[1，3，2]二氧 杂戊硼烷
按照实例15的步骤(b)用1，1，2，2，3，3，4，4，4-全氟-丁烷-1-磺酸2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯(在前一步中制备)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.43-6.40(m，1H)，2.27(d，2H，J＝2.0Hz)，1.40(s，6H)，1.32(s，6H)，1.28(s，12H)。
c)5-硝基-2-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-吡啶
按照实例15的步骤(c)用4，4，5，5-四甲基-2-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(在前一步中制备)和2-溴代-5-硝基-吡啶制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C14H18N2O2S计算值279.1(M+H)，测定值279.2。
d)5-硝基-2-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-吡 啶
将5-硝基-2-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-吡啶(0.300g，1.08mmol，在前一步中制备)的MeOH(15mL)溶液冷却至0℃，用过硫酸氢钾(984mg，3.23mmol，以KHSO5含量计)水溶液(1.5mL)处理。移除冰浴，将混合物在室温下搅拌1小时。用水稀释混合物，并用CH2Cl2(2x)萃取。在MgSO4上干燥合并的有机层，并真空浓缩。在25-g Sepra Si50SPE柱(Isco系统：流速＝20mL/min；洗脱液＝5％EtOAc-己烷0-3分钟，然后5-15％EtOAc-己烷5-30分钟)纯化残余物，得到灰白色固体状标题产物(322mg，96％)。质谱(ESI，m/z)：C14H18N2O4S计算值311.1(M+H)，测定值311.0。
e)6-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -噻喃-4-基)-吡啶-3-基胺
用5％的Pd/C将5-硝基-2-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-吡啶(322mg，1.04mmol，在前一步中制备)的MeOH(10mL)溶液在1个大气压的H2压力及室温下氢化17小时。通过Celite过滤混合物，用MeOH洗涤滤饼。在真空中蒸发掉溶剂。在25-g Sepra Si50 SPE柱(Isco系统：流速＝20mL/min；洗脱液＝10％EtOAc-己烷0-3分钟，然后10-50％EtOAc-己烷5-30分钟，然后50-65％EtOAc-己烷40分钟，然后65-100％EtOAc-己烷40分钟)上纯化残余物，得到灰白色固体状标题化合物(187mg，64％)。质谱(ESI，m/z)：C14H22N2O2S计算值283.1(M+H)，测定值283.1。
f)2-溴代-6-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-吡啶-3-基 胺
按照实例17的步骤(d)用6-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-吡啶-3-基胺(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C14H21N2O2SBr计算值361.1/363.1(M+H)，测定值361.1/363.1。
g)2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ 6 - 噻喃-4-基)-吡啶-3-基胺
按照实例15的步骤(f)用2-溴代-6-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-吡啶-3-基胺(在前一步中制备)和4，4-二甲基-环己-1-烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷制备标题化合物。质谱(APCI，m/z)：C22H34N2O2S计算值391.2(M+H)，测定值391.3。
h)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2，(4，4-二甲 基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -噻喃-4-基)-吡 啶-3-基]-酰胺
按照实例1的步骤(b)用2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-吡啶-3-基胺(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C33H49N5O4SSi计算值640.3(M+H)，测定值640.3。
i)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基 -1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺
按照实例1的步骤(c)用4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2，(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(在前一步中制备)制备标题化合物，然后用NaHCO3形成游离碱。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.76(s，1H)，8.77(d，1H，J＝9.2Hz)，7.74(s，1H)，7.40(d，1H，J＝9.2Hz)，6.02-5.95(m，1H)，3.48-3.37(m，1H)，2.60-2.42(m，4H)，2.20-2.13(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.68(s，6H)，1.67-1.62(m，2H)，1.43(s，6H)，1.13(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C27H35N5O3S计算值510.3(M+H)，测定值510.3。
实例22
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-(2，2，6，6-四甲基 -1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -噻喃-4-基)-苯基]-酰胺
a)4-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-苯胺
按照实例15的步骤(c)用1，1，2，2，3，3，4，4，4-全氟-丁烷-1-磺酸2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯(在实例21步骤(a)中制备)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯胺制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C15H21NS计算值248.1(M+H)，测定值248.2。
b)4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ 6 -噻喃-4-基)-苯胺
按照实例21的步骤(d)用4-(2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-苯胺(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(APCI，m/z)：C15H21NO2S计算值280.1(M+H)，测定值280.2。
c)4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺
按照实例21的步骤(e)用4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(APCI，m/z)：C15H23NO2S计算值282.1(M+H)，测定值282.3。
d)2-溴代-4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -噻喃-4-基)-苯胺
按照实例17的步骤(d)用4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C15H22NO2SBr计算值360.1/362.2(M+H)，测定值360.2/362.2。
e)2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ 6 - 噻喃-4-基)-苯胺
按照实例15的步骤(f)用2-溴代-4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(APCI，m/z)：C23H35NO2S计算值390.2(M+H)，测定值390.3。
f)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基 -环己-1-烯基)-4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -噻喃-4-基)-苯基]- 酰胺
按照实例1的步骤(b)用2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯胺(在前一步中制备)制备标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C34H50N4O4SSi计算值639.3(M+H)，测定值639.0。
g)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-(2，2，6，6-四甲基 -1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺
按照实例1的步骤(c)用4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-(2，2，6，6-四甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-酰胺(在前一步中制备)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9-62(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)7.05(d，1H，J＝2.4Hz)，5.81-5.75(m，1H)，3.25-3.14(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.66(s，6H)1.64-1.57(m，2H)，1.43(s，6H)，1.12(s，6H)。质谱(APCI，m/z)：C28H36N4O3S计算值509.3(M+H)，测定值509.1。
实例23
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四 氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐
在室温下用HCl(26.6μL，0.107mmol，4M，溶剂二氧六环)将4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(49.2mg，0.107mmol，在实例15步骤(h)中制备)的EtOH(2mL)溶液处理1.5小时。在真空中蒸发掉溶剂，在高真空下将残余物干燥过夜。通过超声和加热将固体溶于微量EtOH(900μL)中。趁热用己烷(3mL)缓慢处理溶液，使其达到浊点。再次加热混合物直至澄清，刮擦小瓶的边，让混合物冷却。过滤固体并风干，得到白色晶体状标题化合物(20mg，38％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ9.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.38-6.32(m，1H)，3.76-3.65(m，1H)，2.54-2.46(m，2H)，2.25-2.19(m，2H)，1.98-1.91(m，2H)，1.76-1.65(m，4H)，1.43(s，6H)，1.30(s，6H)，1.15(s，6H)。质谱(APCI，m/z)：C27H35N5O2计算值462.3(M+H)，测定值462.3。
实例24
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四 氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺甲磺酸盐
在室温下用甲磺酸(7.0μL，0.108mmol)将4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(50.0mg，0.108mmol，在实例15步骤(h)中制备)的EtOH(2mL)溶液处理1小时。在真空中蒸发掉溶剂，在高真空下将残余物干燥过夜。通过超声和加热将固体溶于微量EtOH(2mL)中。趁热用己烷(3mL)缓慢处理溶液，使其达到浊点。再次加热混合物直至澄清，刮擦小瓶的边，让混合物冷却。过滤固体并风干，得到白色晶体状标题化合物(24mg，40％)。质谱(APCI，m/z)：C27H35N5O2计算值462.3(M+H)，测定值462.3。
实例25
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲-四 氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐
在室温下用(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(26.4mg，0.113mmol)将4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(52.4mg，0.113mmol，在实例15步骤(h)中制备)的EtOH(2mL)溶液处理1小时。在真空中蒸发掉溶剂，在高真空下将残余物干燥过夜。通过超声和加热将固体溶于微量EtOH(1mL)中。趁热用己烷缓慢处理溶液，直到在溶液表面见到第一沉淀。在室温下将混合物搅拌30分钟，同时材料继续沉淀。过滤并风干固体，得到白色晶体状标题化合物(66.2mg，84％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ9.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.39-6.32(m，1H)，3.76-3.64(m，1H)，3.38-3.34(m，2H)，2.80-2.75(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.54-2.45(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.25-2.18(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.98-1.86(m，3H)，1.76-1.66(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.47-1.38(m，7H)，1.30(s，6H)，1.15(m，9H)，0.87(s，3H)。质谱(APCI，m/z)：C27H35N5O2计算值462.3(M+H)，测定值462.3。
实例26
N-(4-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2，6-二烯-3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)苯 基)-4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰胺(A)和N-(4-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3，6-二烯 -3-基)-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)苯基)-4-氰基-1H-咪唑-2-甲酰胺(B)
在0℃下向4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-(3-外型)-3-羟基-8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(在实例27中制备，37mg，0.083mmol)的DCM(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(20mg，0.16mmol)的DCM(0.5mL)溶液。让反应物达到室温，然后用溶于2mLTHF中的MeLi-CuI络合物(0.49mmol)处理。将反应物搅拌20分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用制备性薄层色谱纯化(5％MeOH-CHCl3)粗产物，得到14mg(40％)白色固体状标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C26H26N4O2计算值427.2(M+H)，测定值427.1。
实例27
4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-((3-外型)-3-羟基-8-氧杂双环 [3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
如实例8步骤b所述用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例1步骤(c)中制备)和8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(European Journal of Organic Chemistry(2000)，12，2195-2201(欧洲有机化学杂志，2000年，第12期，第2195-2201页))制备标题化合物；1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.22(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)7.30(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，6.27(s，2H)，5.65(br s，1H)，4.74(d，J＝4.0Hz，2H)，4.49(s，1H)，2.16(dd，J＝14.2，4.2Hz，4H)，1.96(br s，2H)，1.68(d，J＝14.2Hz，2H)，1.49(t，J＝6.2Hz，2H)，1.00(s，6H)。质谱(ESI，m/z)：C26H28N4O3计算值445.2(M+H)，测定值445.1。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例28
4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-(2-内型-4-内型 -二甲基)-8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基])-1H-咪唑-2-甲酰胺
如实例8步骤b所述用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例1步骤(c)中制备)和2-内型-4-内型-二甲基-8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Tetrahedron(1988)，44(16)，5151(四面体，1988年，44(16)，第5151页))制备标题化合物。1H NMR(400MHz；CD3OD)δ8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.26(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，6.50(s，2H)5.63(dt，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.51(d，J＝3.5Hz，2H)，2.27-2.36(m，2H)，2.16-2.24(m，2H)，1.98(d，J＝3.5Hz，2H)，1.49(t，J＝6.3Hz，2H)，0.98(s，6H)，0.52-0.62(m，6H)。质谱(ESI，m/z)：C28H32N4O3计算值473.2(M+H)，测定值473.2。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例29
4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-(2-内型，4-内型 -二甲基)-1，5-二甲基-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基]-1H-咪唑-2-甲酰 胺
如实例8步骤b所述用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例1步骤(c)中制备)和2-内型-4-内型-二甲基-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-酮(Tetrahedron(1988)，44(16)，5151(四面体，1988年，44(16)，第5151页))制备标题化合物。1H NMR(400MHz；CD3OD)δ8.15(d，J＝8.59Hz，1H)，8.00(s，1H)7.28-7.36(m，2H)5.76(br s，1H)，4.18-4.22(m，2H)，2.25-2.43(m，6H)，2.10(d，J＝2.7Hz，2H)1.71-1.77(m，2H)，1.62(t，J＝6.1Hz，2H)1.10(s，6H)0.68(d，J＝7.0Hz，6H)。质谱(ESI，m/z)：C28H34N4O3计算值475.2(M+H)，测定值475.2。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例30
4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-(2-内型，4-内型 -二甲基)-1，5-二甲基-8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-甲 酰胺
如实例8步骤b所述用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴代-2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-酰胺(在实例1步骤(c)中制备)和2-内型-4-内型-1，5-二甲基-8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(J Amer Chem Soc，(1978)，100(6)，1765-77(美国化学会会志，1978年，100(6)，第1765-1777页))制备标题化合物。1H NMR(400MHz；CD3OD)δ8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝2.2Hz，1H)，6.34(s，2H)，5.75(m，1H)，2.34(d，J＝1.7Hz，2H)，2.14-2.24(m，4H)，1.62(t，J＝6.3Hz，2H)，1.39，(s，6H)，1.11(s，6H)，0.72(d，J＝7.3Hz，6H)。质谱(ESI，m/z)：C30H36N4O3计算值501.2(M+H)，测定值501.2。
基于与4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-4-[(3-外型)-3-羟基-1，5-双-甲氧基甲基-8-氧杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-酰胺(在实例1步骤(f)中制备)类似的方法确定相对立体化学的分配。
实例31
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四 氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺硫酸盐
将在实例15中制备的4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(24.8mg，0.0537mmol)的乙腈(1.0mL)悬浮液加热，形成溶液。在室温下向溶液中加入浓硫酸(0.0062mL)水(0.5mL)溶液。采用流动氮气进行蒸发，将溶液减容(大约1.0mL)。然后将溶液置入密封的小瓶中，在室温下静置过夜。接下来通过过滤收集所得的晶体并风干。通过粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和单晶X射线衍射来表征白色固体。硫酸盐的DSC显示出241℃度的最大吸热峰。硫酸盐产物的PXRD示于图1中，主峰示于下表中。
寻峰报告(28个峰，最大P/N＝37.9)
[MT_1058_96_3.raw]rigaku_cu，注释行
峰：21-pts/抛物线型过滤器，阈值＝0.0，截止限＝0.0％，BG＝3/0.6，峰顶＝峰顶点
硫酸盐产物的代表性2-θ峰如下所示：
6.1903
6.5701
11.5099
12.4103
12.9899
14.0503
14.7302
16.1501
17.3702
18.5898
19.8095
21.6705
23.6107
24.9701
实例32
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四 氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺钠盐(A型)
向在实例15中制备的4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(23.1mg，0.0500mmol)的乙醇(1.0mL)悬浮液中加入氢氧化钠溶液(1.0N；0.055mL；0.055mmol)。在室温下让溶液在开口小瓶中蒸发。得到白色结晶固体，通过PXRD和TGA(6.1％的质量损失)来表征。A型钠盐的PXRD示于图2中，主峰示于下表中。
寻峰报告(27个峰，最大P/N＝25.0)
[MT_1058_110_1.raw]rigaku_cu，注释行
峰：23-pts/抛物线型过滤器，阈值＝1.0，截止限＝0.0％，BG＝3/0.6，峰顶＝峰顶点
A型钠盐产物的代表性2-θ峰如下所示：
5.470
6.870
8.690
12.390
14.370
14.710
16.010
17.311
18.549
19.489
20.051
实例33
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四 氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺钠盐(B型)
向在实例15中制备的4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(26.1mg，0.0556mmol)的乙腈(1.0mL)悬浮液中加入氢氧化钠溶液(1.0N；0.062mL；0.062mmol)，得到浑浊溶液。然后加入水(0.44mL)，使溶液澄清。接着蒸发掉挥发物，得到无定形固体。然后将固体溶于二乙醚(1.0mL)和丙二醇(0.009mL)。加入庚烷(2.0mL)，使混合物乳化。将混合物置于开口小瓶中，静置过夜。收集形成的结晶物质，并通过PXRD和TGA(31.0％的质量损失)来表征。B型钠盐的PXRD示于图3中，主峰示于下表中。
寻峰报告(29个峰，最大P/N＝10.8)
[MT_1058_101_1.raw]rigaku_cu，注释行
峰：21-pts/抛物线型过滤器，阈值＝1.0，截止限＝0.0％，BG＝3/0.6，峰顶＝峰顶点
B型钠盐产物的代表性2-θ峰如下所示：
4.910
5.450
6.130
8.190
8.750
10.810
15.170
15.988
16.431
17.569
18.570
20.550
采用D/Max Rapid，Contact(Rigaku/MSC，The Woodlands，TX，U.S.A.)得到粉末X射线衍射图，仪器的控制软件为1.0.0版RINT Rapid控制软件(Rigaku Rapid/XRD)(81999 Rigaku Co.)。此外，使用的分析软件为1.18版RINT Rapid显示软件(Rigaku/MSC)以及5.0和6.0版JADEXRD图形处理软件((81995-2002，Materials Data，Inc.)。
对于PXRD分析而言，采集参数如下：采用铜靶K射线(波长)；x-y阶段为手动；准直器尺寸为0.3mm；毛细管(Charles SupperCompany，Natick，MA，U.S.A.)内径为0.3mm；使用反射模式；X-射线管的功率为46kV；X-射线管的电流为40mA；ω轴以1度/分钟的速度在0-5度范围内摆动；轴以2度/秒的速度以360度角旋转；0.3mm准直器；采集时间为60分钟；温度为室温；未使用加热器。将样本放入富硼玻璃毛细管中置于X射线源下。
此外，分析参数如下：积分2-θ范围为2-60度；积分χ范围为0-360度；χ段数为1；使用的步长为0.02；积分效用为圆柱交叉型；使用标准化；暗计数为8；ω偏移为180；χ和偏移为0。
用Q1000差示扫描量热仪(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)进行DSC分析，仪器采用QW系列适用的Advantage(版本1.0.0.78)，Thermal Advantage Release 2.0(82001 TA Instruments-Water LLC)。此外，使用的分析软件为Universal Analysis 2000(适用于Windows95/95/2000/NT)，版本3.1E；Build 3.1.0.40(82001 TA Instruments-WaterLLC)。
对于DSC分析而言，使用的吹扫气体为干燥氮气，参比物为有皱褶的空铝锅，样本吹扫速率为50mL/min。
用Q500热重量分析仪(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)进行TGA分析，仪器采用适用于QW系列的Advantage(版本1.0.0.78)，Thermal Advantage Release 2.0(82001 TA Instruments-Water LLC)。此外，使用的分析软件为Universal Analysis 2000(适用于Windows95/95/2000/NT)，版本3.1E；Build 3.1.0.40(82001 TA Instruments-WaterLLC)。
对于所有的TGA实验而言，使用的吹扫气体均为干燥氮气，平衡吹扫(balance purge)为40mL/min的N2，样本吹扫为60mL/min的N2。
IV.生物学结果
A.荧光偏振竞争免疫分析
采用自体磷酸化、荧光偏振竞争免疫分析确定由化学式I表示的选定化合物呈现的c-fms抑制效能。在黑色96孔微孔板(LJL BioSystems)中进行分析。使用的分析缓冲液为100mM 4-(2-羟乙基)哌嗪1-乙磺酸(HEPES)(pH值7.5)、1mM 1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)、0.01％(v/v)Tween-20。紧接分析前将化合物在含4％二甲基亚砜(DMSO)的分析缓冲液中进行稀释。向每个孔中加入5μL化合物，然后加入3μL以下物质的混合物，其在分析缓冲液中含33nM c-fms(Johnson & Johnson PRD)和16.7mM MgCl2(Sigma)。通过加入2μL溶于分析缓冲液中的5mM的ATP(Sigma)引发激酶反应。分析中的最终浓度为10nM c-fms、1mMATP、5mM MgCl2、2％DMSO。在每个板中进行对照反应：在阳性和阴性对照孔中，用分析缓冲液(在DMSO中制成4％的浓度)替代化合物；此外，在阳性对照孔中加入1.2μL 50mM的乙二胺四乙酸(EDTA)。
在室温下将板孵育45分钟。孵育结束时，用1.2μL 50mM的EDTA(这时不将EDTA加入阳性对照孔中，参见上文)猝灭反应。孵育5分钟后，向每个孔中加入10μL以下物质的1∶1∶3混合物：10X抗磷酸酪氨酸抗体、10X(涡旋)PTK绿色示踪剂、FP稀释缓冲液(全部得自PanVera，目录号P2837)。将板盖住，在室温下孵育30分钟，从分析仪上读取荧光偏振值。仪器设置如下：485nm激发滤光片；530nm发射滤光片；Z高度：孔中央；G因子：0.93。在这些条件下，阳性和阴性对照的荧光偏振值分别为约300和150，将其用于限定100％和0％的c-fms反应抑制。记录的IC50值为三次独立测量的平均值。
CSF-1驱动的小鼠骨髓源性巨噬细胞分析
在细菌培养皿中将小鼠骨髓在补充了10％FCS和50ng/ml重组小鼠CSF-1的α-MEM中培养，以衍生巨噬细胞。在第六天，从培养皿中分离巨噬细胞，洗涤，并重悬到含10％FCS的α-MEM中，达到每毫升5万个细胞。将100μl细胞悬液分布到96孔培养板的每个孔中。在孔中进一步补加50μl培养基，其含15ng/ml CSF-1、3μM吲哚美辛和3倍系列稀释的供试化合物。在37℃和5％CO2的条件下将细胞培养30小时。在最后6小时中，向培养物补加30μl含1∶500稀释度溴脱氧尿苷(BrDU)的培养基。在培养期结束时，将微孔板以1000RPM的速率离心1分钟，用移液器移除130μl培养基，换用150μl固定液，在室温下处理1小时。然后将固定液从板上移除，让板风干。使用特异性ELISA对掺入固定、干燥细胞中的BrDU进行定量。
表1列出了本发明的代表性化合物的分析结果
表1
实例编号     FMS IC50(μM)          BMDM IC50(μM)
1            0.00086                0.0032
2            0.00043                0.037
3            0.00065                0.0093
4            0.00072                0.0066
5            0.00047                0.0047
6            0.0027                 0.0050
7                 0.0020               0.0033
8                 0.00042              0.041
9                 0.0011               0.0048
10                0.0035               0.040
11                0.0018               0.0025
12                0.00066              0.036
13                0.00081              0.0029
14                0.0011               0.0047
15                0.0029               0.0061
16                0.0014               0.0082
17                0.0046               0.037
18                0.00072              0.010
19                0.0029               0.027
20                0.00041              0.0065
21                0.0089               0.018
22                0.0020               0.0036
26                0.0071               0.059
27                0.00066              0.0069
28                0.016                0.069
29                0.014                0.088
30                0.099                ND
B.大鼠SCW关节炎
目的：在对雌性Lewis大鼠腹腔注射链球菌细胞壁(SCW)成分后发生多发性关节炎。动物模型具有急性非侵蚀期(第3-7天)，该时期为补体和中性粒细胞依赖性的并可消退。慢性侵蚀期在大约第十天开始，其依赖于对SCW免疫的特异性T细胞的发育，并可能生成自体抗原。SCW诱导的模型在药物试验中的应用已不如佐剂诱导或胶原诱导的关节炎模型频繁，但每种模型都可以准确预测TNF抑制剂的抗炎潜能。SCW模型的慢性期是巨噬细胞依赖性的。由于有大量数据都表明巨噬细胞在RA中发挥着重要作用，因此我们选择SCW关节炎模型的慢性期来研究本发明的选定化合物在减轻慢性关节炎和骨侵蚀方面的能力。
方法：雌性Lewis大鼠(每只80-100g)购自Charles River。链球菌细胞壁肽聚糖-多糖聚合物(PG-PS 10S)购自BD(目录号210866)。将PG-PS 10S涡旋30秒，以彻底混匀材料，然后在注射前用探针型超声波发生器在低能级(6级)下进行3分钟的超声处理。在第0天，用异氟烷麻醉60只大鼠，然后在左下腹经腹腔注射鼠李糖，剂量为每克体重(BW)15mg。用无菌生理盐水以相似方式处理10只大鼠。
在第5天，将注射了PG-PS 10S的根据关节肿胀具有明显急性期关节炎反应的大鼠随机分到表2所列的第2-5组中。
慢性T细胞依赖性侵蚀性关节炎到第20天已很严重，这时开始每天口服两次，在第32天处死，以确定实例15的化合物(以下简称化合物A)是否能逆转既定疾病。
将化合物A在5％的solutol、5％的乙醇、90％的水中配制。体积剂量为5ml/kg。
在前六天(注射后)每天都用卡尺测量每只大鼠的左右后肢踝关节，然后在剩余的研究期内至少每两天或三天测量一次。根据红斑和肿胀如下确定踝关节的临床评分：1＝仅踝关节；2＝踝关节，和跗关节的近半部分；3＝踝关节和整个跗关节；4＝累及全爪，包括足趾。动物得分表示两个后爪的总和。
暴露：最后的3、10和20mpk给药后两小时，化合物A的血药浓度分别为247±22、802±35和1475±70ng/ml(平均值±SEM)。
结果：在第20天开始给药时，病情已非常严重，通过爪厚度的卡尺测量和视觉评分(图4)可确定化合物A导致了爪肿胀的逆转。逆转不是完全的，这大概是因为在第20天前关节周围纤维化沉积。治疗效果是剂量依赖性的，但在3mpk的最低剂量下已很明显。
疾病逆转伴随着功能的恢复。为了评估功能，在第19和32天为每组的三只代表性大鼠录像30秒，计算后肢走动的步数并记入表3。在SCW后第19天，大鼠主要用前爪走动。后爪几乎不能活动。到第32天，用化合物A治疗的大鼠以正常方式使用后肢，而用载体治疗的动物的后肢则不能活动。
表3.用化合物A治疗前后SCW大鼠的走动情况
虽然上述说明书以提供实例用于说明目的的方式教示了本发明的原理，但应当理解本发明的实践涵盖了在如下权利要求书和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、修改和/或修饰形式。
上述说明书中所公开的所有出版物全部以引用方式并入本文。

Claims (29)

1.由化学式I表示的化合物：
或其可药用的盐，其中：
其中R4各自独立地为H或CN；
R2为环烷基，所述环烷基是由3至8个碳原子构成的饱和或部分不饱和的环，可被一个或两个C(1-4)烷基所取代；
Z为H、F、Cl或CH3；
J为CH或N；
X为
其中Rw为-C(1-4)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
W为
R2为
Z为H；
X为
及其可药用的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R2为
及其可药用的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
W为
R2为
及其可药用的盐。
5.一种由化学式Ia表示的化合物：
其中：
R2为
J为CH或N；并且
X为
其中Rw为-C(1-4)烷基；
及其可药用的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中X为
及其可药用的盐。
7.一种选自由以下组成的组的化合物：
及其可药用的盐。
8.一种由以下化学式表示的化合物
及其可药用的盐。
9.一种选自由以下组成的组的化合物：
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺；
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐；
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺甲磺酸盐；以及
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。
10.根据权利要求8所述的化合物，其为4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐。
11.药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和可药用载体。
12.药物组合物，包含权利要求5所述的化合物和可药用载体。
13.药物组合物，包含权利要求7所述的化合物和可药用载体。
14.药物组合物，包含权利要求8所述的化合物和可药用载体。
15.由权利要求8所述的化合物与可药用载体混合制成的药物组合物。
16.制备药物组合物的方法，包括将权利要求8所述的化合物与可药用载体混合。
17.治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物中的用途：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤以及肿瘤骨转移。
18.治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物中的用途：肾小球肾炎、炎性肠疾病、假体失效、结节病、充血阻塞性肺部疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关血管生成、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、再狭窄、精神分裂症以及阿尔茨海默症。
19.治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，所述疼痛包括在哺乳动物中由肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或内脏疼痛、炎症性疼痛或神经源性疼痛。
20.治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物中的用途：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病。
21.治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防以下癌转移的药物中的用途：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病。
22.治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的自身免疫疾病的药物中的用途：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、Sjogren综合征、多发性硬化症或葡萄膜炎。
23.治疗有效量的至少一种权利要求8所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物中的用途：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤以及肿瘤骨转移。
24.治疗有效量的至少一种权利要求8所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物中的用途：肾小球肾炎、炎性肠疾病、假体失效、结节病、充血阻塞性肺部疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关血管生成、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、再狭窄、精神分裂症以及阿尔茨海默症。
25.治疗有效量的至少一种权利要求8所述的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，所述疼痛包括在哺乳动物中由肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或内脏疼痛、炎症性疼痛或神经源性疼痛。
26.治疗有效量的至少一种权利要求8所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物中的用途：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病。
27.治疗有效量的至少一种权利要求8所述的化合物在制备用于治疗或预防以下癌转移的药物中的用途：卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛细胞白血病。
28.治疗有效量的至少一种权利要求8所述的化合物在制备治疗选自由以下组成的组的自身免疫疾病的药物中的用途：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、Sjogren综合征、多发性硬化症或葡萄膜炎。
29.治疗有效量的至少一种权利要求8所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物中的用途：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤以及肿瘤骨转移。
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