KR102100539B1

KR102100539B1 - 푸란-2,5-디메탄올 및 (테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 모노- 및 디알킬 에테르 및 그 양친매성 유도체

Info

Publication number: KR102100539B1
Application number: KR1020167018816A
Authority: KR
Inventors: 케네스 스텐스러드
Original assignee: 아처 다니엘 미드랜드 캄파니
Priority date: 2013-12-19
Filing date: 2014-12-12
Publication date: 2020-04-13
Also published as: EP3083576A1; JP2017501123A; WO2015094970A1; AU2014366334B2; CA2931554C; HK1226391A1; AU2014366334A1; US20160297785A1; KR20160098382A; US20170233358A1; MX2016007952A; US9670174B2; CN105814030A; JP6396462B2; EP3083576A4; CA2931554A1

Abstract

푸란-2,5-디메탄올(FDM) 및/또는 2,5-비스-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란(bHMTHF)의 선형 모노- 및 디-알킬 에테르, 그것들의 제조 방법, 및 그것들의 유도체 화합물들이 기술되어 있다. 일반적으로, 합성 공정은, 유전율(ε)>8을 갖는 극성 반양자성 유기 용매 중의 FDM 또는 bHMTHF와, 약 -25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, a) △pKa≥15를 갖는 비힌더드 브론스테드 염기 또는 b) 약 16의 최소 pKa를 갖는 힌더드 브론스테드 염기 및 친핵체 중 어느 하나와의 반응을 수반한다.

Description

푸란-2,5-디메탄올 및 (테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 모노- 및 디알킬 에테르 및 그 양친매성 유도체{Mono- and Dialkyl Ethers of Furan-2,5-Dimethanol and (Tetra-hydrofuran-2,5-diyl)dimethanol and Amphiphilic Derivatives Thereof}

본 출원은 2013년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 제61/918,239호의 우선권 이익을 주장하며, 그 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 중합체 합성에서 모노머로서뿐만 아니라 중간 화학 화합물로서 유용한 특정 환형 이원기능성 물질에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 푸란-2,5-디메탄올(FDM) 및/또는 (테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올(bHMTHF)의 에테르, 그것들의 제조 방법, 및 그 유도체 화학 화합물에 관한 것이다.

기후 변화의 영향 및 화석 원료의 점진적인 고갈에 대한 증대하는 관심 때문에 석유계 플랫폼 화학물질에 대한 재생 가능한 바이오계 대체물들에 대한 연구가 증가하고 있다. 당은 농업 재료 중 아주 흔하므로, "녹색" 재료 분야에서 경험적 혁신을 위한 합리적인 전구체이다. 당에서 쉽게 얻어지는 유기 화합물들은, 산업 요소들 중에서도 특히, 특정 중합체들, 약품들 또는 용매들을 만드는데 유용할 수 있는 구조적 특징들을 갖는, 푸란, 활발한(robust) 환형 에테르를 포함한다.

최근 상당한 관심을 받고 있는 관련 화합물은, 풍부하고 비싸지 않은 단당류인 과당의 주요 탈수 산물인 5-(하이드록시메틸)푸르푸랄(HMF)이다(도 1).

도 1. HMF의 화학식

HMF는 다수의 화학 합성을 위한 공지된 중간체이고 석유 자원에서 얻어지는 방향족 탄화수소의 타당한 대체제인, 다양한 퓨라닉 고리계 유도체에 선행하는 다용도의 화학물질이다. HMF의 다양한 기능성 때문에, 어떤 사람들은 중합체, 용매, 계면활성제, 약품, 및 식물 보호제와 같은 광범위한 제품을 생산하는데 HMF를 사용할 것을 제안하였다. 대체물로서, HMF의 유도체는 벤젠계 방향족 화합물, 또는 푸란 또는 테트라하이드로푸란(THF)을 함유하는 다른 화합물과 비교된다. 따라서, HMF 및 2,5-이치환 푸란 및 THF 유사체는 재생 가능한 농업 자원 유래의 중간체 화학물질 분야에서 큰 가능성을 갖는다.

그러나 HMF 그 자체는, 열적 산화 조건 하에서 분해되는 그것의 경향을 고려하면, 화학적 중간 기질로서 오히려 적절하지 않다. 따라서, 우리는 실질적인 상업적 이용을 위하여 HMF 유도체를 고려해야만 한다. 하나의 유도체는 푸란-2,5-디메탄올(FDM으로 약칭됨)(도식 1)이고, HMF의 부분적 수소화(알데하이드 환원)으로부터 생산된다.

도식 1.- HMF A의 부분적 수소화 유래 FDM B

또 하나의 유도체는 2,5-비스-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란(bHMTHF로 약칭됨)이고, HMF의 고리 및 알데하이드 모이어티 양자가 완전히 환원되는 경우 9:1 시스 (B) 대 트랜스 (C) 부분입체이성질체 비율(diastereometic ratio)로 생성되는 포화 유사체이다(도식 2).

도식 2. HMF의 소모성 환원 유래 bHMTHF

이들 물질은, 예를 들면, 폴리에스테르, 폴리우레탄 폼, FDCA, 가소제, 첨가제, 윤활제 및 양친매체의 분자 선행물로서 가치가 있을 수 있다.

그러나, 석유 제품과의 시장 경쟁력을 갖기 위하여, 당과 같은 표준 농업 원재료로부터 HMF 유도체를 제조하는 것은 비용 측면에서 경제적으로 실현가능하여야 한다. 지금까지는, FDM 및/또는 bHMTHF를 이용한 화학 유도체에 대한 연구가, 부분적으로는 화합물의 비싼 가격과 상대적인 부족(paucity)(예, 상업적으로 그램 당 약 $200) 때문에, 제한된 관심을 받아왔다. 최근에, FDM 및 bHMTHF와 그것들의 유도체 화합물의 가능성을 열기 위한 방법에 대한 요구가 발생하였는데, 이것은 이들 화합물 개체가 중합체, 용매, 첨가제, 윤활제, 및 가소제 등의 제조를 위한 가치있는 글리콜 선행물로서 관심을 얻었기 때문이다. 또한, bHMTHF의 고유한, 불변의(immutable) 키랄성으로 인해, 비대칭 유기 합성의 대두하는 키랄 보조 분야에서 이들 화합물은 약제학적 적용들 또는 후보군을 위한 가능성 있는 종(species)으로서 유용하게 되었다. 잠재적 용도를 고려하여, 산업적 및 특수 화학물질 모두의 제조자들은 바이오매스 유래 탄소 자원을 더 잘 이용하는 방법과 마찬가지로 FDM 및/또는 bHMTHF로부터 유도체를 합성할 수 있는 비용 효율적이고 단순한 공정을 인식할 것이다.

본 발명은, 부분적으로, 푸란-2,5-디메탄올(FDM) 및/또는 2,5-비스-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란(bHMTHF)의 선형 모노- 및 디-알킬 에테르, 및 그것들의 합성 공정을 개시한다. 일반적으로, 상기 공정은, 유전율(ε)>8을 갖는 극성 반양자성(polar aprotic) 유기 용매 중의 FDM 또는 bHMTHF 중 어느 하나를, 약 -25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, a) FDM 또는 bHMTHF 중 어느 하나의 하이드록시기의 pKa에 대하여 pKa(△pKa)≥15의 차이를 갖는 언힌더드 브론스테드 염기 (unhindered Bronsted base) 또는 b) 힌더드 브론스테드 염기 및 친핵체 중 어느 하나와 접촉시키는 것을 포함한다.

특정 실시형태에서, 본 발명은 다음에 따라 FDM을 브론스테드 염기 및 알킬-X 종의 1 이하의 몰 당량과 접촉시키는 것을 포함하는 모노에테르를 제조하는 방법을 제공한다:

여기에서, "X"는 이탈기(이핵체)이고, "n"은 5 내지 25의 정수이고, "CA"는 컨쥬게이트 산이다. 결과물인 FDM의 모노-에테르는 예를 들면, 다음의 화합물들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. (5-((옥타데실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올

;

b. (5-((도데실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올

;

c. (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올

.

디-에테르를 제조하는 실시형태에서, 방법은 다음에 따라 FDM을 브론스테드 염기 및 알킬-X 종의 최소 2몰 당량과 접촉시키는 것을 포함한다:

여기에서, "X"는 이핵체(nucleofuge)이고, "n"은 5 내지 25의 정수이고, "CA"는 컨쥬게이트 산이다. 결과물인 FDM의 디-에테르는 예를 들면, 다음의 화합물들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. 2,5-비스((헥실옥시)메틸)푸란

;

b. 2,5-비스((도데실옥시)메틸)푸란

;

c. 2,5-비스((옥타데실옥시)메틸)푸란

.

또 하나의 추가 실시형태에서, 본 발명은 다음에 따라 bHMTHF을 브론스테드 염기 및 알킬-X 종의 1 이하의 몰 당량과 접촉시키는 것을 포함하는 모노-에테르를 제조하는 방법을 제공한다:

여기에서, "X"는 이핵체이고, "n"은 5 내지 25의 정수이고, "CA"는 컨쥬게이트 산이다. 결과물인 bHMTHF의 모노-에테르는 예를 들면, 다음의 화합물들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. ((2S,5R)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;

b. ((2S,5S)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;

c. ((2S,5S)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;

d. ((2S,5R)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;

e. ((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;

f. ((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;

g. ((2S,5R)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;

h. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;

i. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

.

디-에테르를 제조하는 실시형태에서, 방법은 다음에 따라 bHMTHF을 브론스테드 염기 및 알킬-X 종의 최소 2 몰 당량과 접촉시키는 것을 포함한다:

여기에서, "X"는 이핵체이고, "n"은 5 내지 25의 정수이고, "CA"는 컨쥬게이트 산이다. 결과물인 bHMTHF의 디-에테르는 예를 들면, 다음의 화합물들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. (2R,5S)-2,5-비스((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

;

b. (2S,5S)-2,5-비스((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

;

c. (2R,5S)-2,5-비스((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

;

d. (2S,5S)-2,5-비스((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

;

e. (2R,5S)-2,5-비스((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

;

f. (2S,5S)-2,5-비스((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

.

추가로, 또 다른 양상에서, 본 발명은 상기에서 기술된 FDM 및 bHMTHF의 선형 모노-에테르 유래 유도체 화합물 및 상기 유도체를 만드는 방법에 관한 것이다. 이들 유도체 화합물은 모노-에테르의 양친매성 변이체들이고, 전구체들 또는 타당한 바이오계 계면활성제, 분산제, 및/또는 친수체(hydrophiles)로 평가된다.

본 공정의 추가 특징들 및 장점들은 아래의 상세한 설명에서 기술될 것이다. 상기 요약 및 아래의 상세한 설명 및 실시예 모두는 본 발명을 단순히 대표하는 것이고 청구된 발명의 이해를 위한 개요를 제공하고자 하는 것으로 이해된다.

섹션 Ⅰ. - 설명

본 합성 공정은 순한 조건 하에서 과당 유래 5-(하이드록시메틸)푸르푸랄 (HMF)의 환원에서 생긴 글리콜 FDM 및/또는 bHMTHF, 분자들로부터 선형 알킬 에테르, 및 그것들의 유도체 화학 화합물을 직접 제조하는 경로를 개방한다. (필수적이지 않을지라도, 특정 실시형태에서, 상기 공정은 또한 본 명세서에서 기술된 본 반응 공정에 따라서 선택적인 에테르화 이전의 수소화 단계에서 먼저 부분적으로 HMF를 FDM으로 환원시키거나, HMF를 bHMTHF로 완전히 환원시키는 것을 포함할 수 있다.) 알킬 에테르는, 차례로, 계면활성제, 분산제, 및 가소제에 사용될 수 있는 바이오계 양친매성을 갖는 가치있는 전구체이다.

일반적으로, 알킬 에테르를 생성하는 공정은 단일 반응 단계로 실시될 수 있고, 여기에서 FDM 또는 bHMTHF 글리콜은, 각각 모노- 또는 디-에테르 생성물이 요구되는지에 따라서, 1 또는 2 당량의 할로겐화된 또는 술폰화된 (이탈기(leaving group)) 알칸 중 어느 하나와 반응한다. 약 10, 바람직하게는 약 16의 최소 pKa를 갖는 힌더드 브론스테드 염기 또는 FDM 또는 bHMTHF 중 어느 하나의 하이드록시기의 pKa에 대하여 pKa(△pKa)≥15의 차이를 갖는 비힌더드 브론스테드 염기가 글리콜의 -OH 모이어티를 탈양자화하는데 사용되고, 이로써 이핵체 변위(nucleofuge displacement)에 대하여 십의 몇승까지 그것들의 친핵성도를 향상시킨다. (브론스테드 염기와 FDM 및/또는 bHMTHF 글리콜의 -OH 모이어티 사이의 pKa의 명백한 차이로, 브론스테드 염기는 친핵성 치환(substitution) 및/또는 제거시 알킬 할라이드 또는 설포네이트와 반응하는 제한된 경향을 가질 것으로 여겨진다.) ≥10, 바람직하게는 ≥30의 유전율을 갖는 극성 반양자성 유기 용매가 전하 분리 용량을 통해 브론스테드 염기의 염기성을 증진시키기 위해 사용된다. 일반적으로 반응은 약 2 시간 또는 3 시간에 걸쳐 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 일부 다른 반복에서, 조건들을 조정할 수 있기 때문에, 시간은 약 4 시간 또는 8 시간부터 약 12 시간 또는 24 시간을 포함할 수 있다.

A. 브론스테드 염기

언급된 바와 같이, 반응에서 브론스테드 염기는 글리콜의 -OH 모이어티를 탈양자화하는데 기여한다. 이것은 글리콜 FDM 및 bHMTHF의 상응하는 친핵성도를 약 적어도 6 이상의 차수(예, 8-10-12)까지 향상시키는데 도움을 주고 알킬 시약 상에서 할라이드/설포네이트 변위를 유도한다. 반응에서 사용되는 브론스테드 염기의 상대적인 강도는 글리콜의, 특히, 모노-알킬 에테르로의 고도의 전환을 제공하는데 필수적이다.

적어도 10 내지 약 15의 pKa를 갖는 일부 브론스테드 염기에서, 합성 반응은 대개 진행을 위하여 열의 추가를 요구한다; 이런 이유로, 약 45℃~50℃ 또는 그 이상의 반응 온도. 그러나, 이것은 부산물(예, 알킬 할라이드/설포네이트 및/또는 알킬 할라이드/설포네이트의 브론스테드 염기 매개-제거로부터 형성된 알켄을 이용한 브론스테드 염기-친핵성 치환의 산물)의 생성 및 바람직한 합성의 전체 수율의 감소의 위험을 증가시킬 수 있다. 부산물의 생성을 최소화하고, 이러한 현상에 대응하기 위하여, 적어도 약 16, 일반적으로 ≥20의 pKa를 갖는 브론스테드 염기가 본 공정의 특정 실시형태에 따라서 바람직하다. 더 큰 pKa를 갖는 브론스테드 염기는 글리콜의 -OH 모이어티와 더 쉽게 반응한다. 이것은 약 주변 실온(예, 약 18℃~22℃) 또는 더 낮은 온도에서 효과적으로 반응을 작동시키는데 도움이 되는 장점이다. 일부 적절한 브론스테드 염기는 예를 들면, 하이드록사이드들(예, 메톡사이드, 에톡사이드, t-부톡사이드, 및 벤질 옥사이드)을 포함할 수 있다. 도식 3의 예시에서 설명된 바와 같이, 탈양자화에 대한 평형이 바람직한 산물의 생성에 유리하기 때문에, 바람직하게는 pKa≥30을 갖는 브론스테드 염기가 사용된다. 이 형태의 특정의 유리한 브론스테드 염기는, 예를 들면, 금속성 하이드라이드(예, 리튬, 칼륨, 또는 나트륨 하이드라이드); 금속 아미드(예, 칼륨 또는 나트륨 아미드); 리튬 디이소프로필아미드(LDA); 유기금속 화합물(예, 알킬 리튬(예, 메틸-리튬, n-부틸-리튬, 또는 페닐-리튬), 알킬 마그네슘, 또는 알킬 큐프레이트(cuprate)) 및 그리나드시약(Grignard reagent)(예, 에틸마그네슘 브로마이드, 페닐마그네슘 브로마이드)를 포함할 수 있다. 그에 반해서, 낮은-pKa 선호 시약 및 친핵성 경향 때문에, 특정의 유리하지 않은 브론스테드 염기는 예를 들면, 질소-중심 염기(nitrogen-centered base)(예, 4급 아민, 아릴 아민)을 포함할 수 있다.

도식 3.- a) 칼륨 하이드록사이드; b) 칼륨 t-부톡사이드; c) 나트륨 하이드라이드를 이용한, FDM의 다양한 브론스테드 염기 탈양자화를 위한 평형 상수

반응(a)은 약 16 pKa를 갖는 브론스테드 염기를 이용하는 경우, 반응이 산물과 반응물 사이의 평형에 있는 경향이 있다는 것을 보여준다. 반응 (b)에서, 약 20 pKa를 갖는 브론스테드 염기를 이용하는 경우, 반응은 산물을 더 선호하는 경향이 있고, 반면에 반응 (c)에서는 pKa≥30을 갖는 브론스테드 염기를 이용하는 경우, 완전히 산물 형성쪽으로 반응이 진행되게 된다.

본 발명의 실시형태에 따른 또 다른 요소는 분자 벌크를 갖는 브론스테드 염기를 채택하는 것이다. 다행히도, 벌크한 브론스테드 염기는 알킬 할라이드/설포네이트를 이용한 브론스테드 염기의 바람직하지 않은 치환을 저지한다. 따라서, 좀더 입체적으로 힌더드된 브론스테드 염기는 반응을 더 효과적으로 상승시켜 에테르 산물을 우세하게 생산한다. 도식 4는 이 특징을 도시한다. 예로서, 비힌더드 (unhindered) 브론스테드 염기를 사용하는 반응(a)는 직쇄(straight-chaim) 및 FDM 에테르 모두의 혼합 산물을 만드는 경향이 있다. 그에 반해서, 좀더 벌키한, 힌더드 브론스테드 염기를 이용하는 반응(b)는 FDM 에테르만을 생성한다.

도식 4.- 브론스테드 염기의 예시: a) 나트륨 메톡사이드를 이용한, 비힌더드, 친핵성 염기; b) 칼륨 t-부톡사이드를 이용한, 힌더드, 비-친핵성 염기.

B. 알킬 할라이드 및 설포네이트

본 명세서의 에테르화 반응은 글리콜과 활성화 알칸 사이의 염기-매개, 2차수 치환 반응(second order substitution reaction)을 특징으로 할 수 있다. 극성 반양자성 유기 용매에서 최대한 신속하게 원하는 에테르의 만족스러운 수율을 달성하기 위하여, 알칸에 부착된 이탈기는 유리한 이핵체 특성을 나타내야 한다. 이러한 맥락에서 일부 종들은 예를 들면, 할라이드(예, Cl, Br, I) 및 설포네이트(예, -OTf, -OTs,-OMs)일 수 있다. 전형적으로, 5 내지 25개의 탄소 길이의 직쇄 알킬 할라이드 또는 설포네이트를 이용하여 반응을 수행할 수 있다. 일부 반응에서, 예를 들면, 알킬 쇄 길이는 약 5개 또는 8개 내지 약 16개 또는 18개의 탄소, 또는 약 6개 또는 10개 내지 약 20개 또는 22개 탄소(예, C₈-C₁₈; C₅-C₁₅; C₆-C₁₂)의 범위, 또는 그것들 사이의 임의의 반복일 수 있다.

다양한 설포네이트들을 사용할 수 있고, 메실레이트(메탄설포네이트), CH₃SO₂O-[

](-OMs); 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트), CF₃SO₂O- [

](-OTfs); 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), CH₃C₆H₄SO₂O- [

](-OTs); 에실레이트(에탄설포네이트), C₂H₅SO₂O- [

](-OEs); 베실레이트(벤젠설포네이트), C₆H₅SO₂O- [

] (-OBs)를 사용할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 다른 알킬 및 아릴 설포네이트도 제한없이 사용할 수 있다.

브로마이드와 같은 할라이드 및 알코올은 좀더 경제적으로 접근할 수 있는 상업적인 알칸 원료이기 때문에, 그것들은 일부 실시형태들에 따르면, 대규모 산업적 용도에 유리할 수 있다. 알킬 할라이드를 이용할 수 없거나 엄청나게 비싼 상황이지만, 상응하는 알코올이 이용가능한 상황에서, 단순한 술폰화 반응을 통해 알코올이 상응하는 설포네이트를 대체할 수 있다.

특정 실시형태에서, 설포네이트는 바람직하게는 트리플레이트인데, 이는 그것이 강력한 이탈기이기 때문이다. 이 반응은 상대적으로 빠른 속도(kinetics)를 나타내고, 활성화된 트리플릭 복합체를 생성한다. 반응은, 반응 속도를 좀더 쉽게 조절하기 위하여, 대개 낮은 온도인, 0℃ 미만(예, 일반적으로 약 -10℃ 또는 -12℃ 내지 약 -20℃ 또는 -25℃)에서 이루어진다. 자유 트리플레이트(liberated triflate)가 완전히 비-친핵성이기 때문에, 이 반응은 본질적으로 비가역적이다. 이어서 트리플릭 복합체는 FDM 또는 bHMTHF와 쉽게 반응하여, 친핵성 염기(예, 피리미딘, 디메틸-아미노피리딘, 이미다졸, 피롤리돈, 및 몰포린)의 방출과 양성자첨가를 수반함으로써 각각 FDM 또는 bHMTHF-트리플레이트를 형성한다.

토실레이트, 메실레이트, 브로실레이트, 벤젠설포네이트, 에틸설포네이트 또는 다른 설포네이트 종은 이탈기를 나누어주는 데 있어 트리플레이트만큼 효과적일 수 있고, 트리플레이트로 달성되는 수율에 상응하는 전체 수율을 나타낸다. 그러나, 이들 설포네이트는 트리플레이트와 비교하여 더 천천히 반응하는 경향이 있다. 이를 보상하기 위하여, 이들 다른 종을 사용하는 경우 더 좋은 수율을 위하여 전형적으로 더 높은 온도에서 작동하는 것이 필요하다.

도식 5에 나타낸 바와 같이, 글리콜을 이용한 변위 반응(displacement reaction)을 실행하기 이전에, 전환(conversion)이 종종 단일 반응 용기에서 연속적으로 수행될 수 있다.

도식 5.- 단일-용기 연속 술폰화, FDM과 도데카놀 사이의 변위 반응

C. 유기 용매

본 합성 공정에서, 반양자성 용매들이 사용되는데, 이는 그것들이 표제 반응 (title reaction)의 글리콜, 알킬 할라이드/설포네이트 및 브론스테드 염과의 공유결합 변형을 하기 쉬운 작용성을 갖고 있지 않고, 이에 따라 Sn2-구동 반응에 관여하지 않기 때문이다. 또한, 극성 반양자성 용매들(즉, 영구적인 쌍극자 모멘트를 갖지만 수소 결합 공여자로서 작용하는 능력은 없는 용매들)이 본 에테르화 반응에 유리하다. 극성 반양자성 용매들은, 효율적인 반응이 발생하기 위한 특징을 갖고 있어서, 충분하게 글리콜 및 알킬 할라이드/설포네이트를 용해시킨다. 이 작용은 헥산 또는 벤젠과 같은 무극성 용매들(apolar solvent)과는 다르며, 무극성 용매들은 그것의 양이온성 카운터파트로부터 음이온성 브론스테드 염기의 전하 분리를 달성하는 능력이 없고, 그것을 불활성화시킨다. 또한, 극성 반양자성 용매들은 알킬 할라이드/설포네이트와 반응하지 않는 경향이 있다(비교, 도식 6, 에탄올, 극성 양자성 용매, 그것은 바람직하지 않은 부산물을 생성할 수 있음).

도식 6.- 에탄올, 극성 양자성 용매를 이용한 용매 에테르화 잠재력(potential)

반양자성 용매에서, 더 큰 유전율은 용매가 1차 시약과 반응하는 것을 막는데 도움이 될 수 있고, 이에 따라 부산물의 형성을 최소화한다. 본 합성 공정의 반응들은 비유전율(relative permittivity)≥ε_r 25, 전형적으로 약 30 또는 35를 갖는 용매에서 이루어진다. 예를 들면, DMSO 및 DMF는 상대적으로 높은 유전율을 나타낸다(예, 약 30 또는 32). NMP 및 DMA와 같은, 높은 끓는점과 유전율을 갖는 다른 용매들은 설포네이트 변위 반응을 위한 시안화물에서 효과적이다. 설포네이트를 이용하여 FDM 또는 bHMTHF를 유도체화시키는 반응은 ≥110℃의 끓는점을 갖는 용매의 용액에서 수행된다.

이 공정을 잘 받아들이는 일부 통상의 극성 반양자성 용매들은 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP), 헥사메틸포스포아미드(HMPA), 아세톤, 아세토니트릴(ACN), 니트로메탄, 술포란, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 및 에틸 아세테이트이다.

에테르화 공정에서 극성 반양자성 용매를 사용하는 경우 추가 고려 사항은 글리콜-OH 모이어티가 탈양자화될 수 있도록 브론스테드 염기를 충분히 전하 분리시키는 것이다. 전하 분리에 대한 힘(power)의 반영은, 이온을 봉쇄하는 더 큰 능력을 의미하는 큰 수(larger number)를 갖고, ε(단위 없음)으로 표시되는, 유전율 (permittivity of dielectric constant)이다. 일반적으로, THF(ε=7.58) 및 1,4-디옥산(ε = 2.21)-그 산소 원자들이 양이온들과 캡토배위(captodatively) 결합할 수 있음-은 예외로 하고, e>20은 효과적인 전하 분리에 유리하다. 바람직한 ε는 >30이다. 알맞은 ε을 갖는 극성 반양자성 용매의 예시는 DMSO(ε= 46.7), 술포란(ε= 43.3), DMA(ε= 37.8), 아세토니트릴(ε= 37.5), DMF(ε= 36.7), 니트로메탄(ε= 35.9), NMP (ε= 32.0), HMPA (ε= 30.0), 아세톤(ε= 20.0)이다.

D. 반응 온도

본 합성 공정의 이점 중 하나는, 상대적으로 순한 온도 범위에서, 그리고 일부 다른 종래 반응 공정보다 덜 가혹한 조건 하에서 작동될 수 있다는 것이다. 특성 브론스테드 염기에 따라서, 반응 온도는 약 -25℃ 또는 -20℃ 내지 약 80℃ 또는 100℃ 사이에 걸쳐 있을 수 있다. 전형적으로, 반응 온도는 약 -12℃ 또는 -7℃ 내지 약 65℃ 또는 70℃, 보다 전형적으로는 약 -10℃ 또는 -5℃ 내지 약 40℃ 또는 50℃의 범위에 있다. 특정 실시형태에서, 바람직한 온도는 약 -10℃ 또는 -8℃ 내지 약 25℃ 또는 30℃, 또는 약 -3℃ 또는 0℃ 내지 약 32℃ 또는 35℃의 범위에 있을 수 있다(양 끝단 온도들을 포함). 바람직하게는, 반응은 주변 실온 이하에서(예, ≤ 약 22℃ 또는 25℃) 이루어질 수 있다. 높은 온도에서 알킬 할라이드/설포네이트의 염기 매개 제거로부터 올레핀을 생성하는 잠재력 또는 경향, 및 특정 브론스테드 염기를 사용하는 경우 잠재적인 느린 반응 속도 때문에(도식 7), 본 선택적인 에테르화를 위한 온도 조절은 중요한 인자이다. (상기에서 언급된 바와 같이, 16 미만의 pKa를 갖는 브론스테드 염기―FDM 및 bHMTHF의 -OH 모이어티의 그것을 가리킴-는 평형에서 반응물을 선호하는 경항이 있고; 이에 따라 반응은 에테르화를 구동하기 위하여, 비록 부산물(올레핀)을 형성할 더 큰 위험에도 불구하고, 높은 온도(예, >25℃, 35℃, 또는 40℃)에서 이루어진다.

도식 7.- 브론스테드 염기로서 a) 칼륨-t-부톡사이드, 및 b) 나트륨 하이드라이드를 이용한 반응 온도 프로파일

E. 유도체

또 다른 양상에서, 다양한 양친매성 화합물이 출발 물질 또는 전구체 물질로서 FDM 또는 bHMTHF 에테르로부터 합성될 수 있다. 이러한 유도체 물질들은 현존하는 화합물에 대한 대체제로서 또는 계면활성제, 분산제, 가소제 또는 다른 응용의 성분에서의 새로운 화학적 구성 요소(building block)로서 유용할 수 있다. 유도체 양친매성 화합물은 유기 합성에서 이용가능한 다양한 화학 반응에 따라 제조될 수 있다. 일부 대표적인 유도체 화합물의 제조는 아래에 수반하는 실시예에서 추가로 기술된다.

상기 방법은, bHMTHF 또는 FDM의 모노-에테르 중 하나를: 각각 a)클로로술폰산과 반응시켜 각각의 글리콜 종의 설페이트를 생성하거나, 또는 b) 트리플루오로메탄술폰 무수물과 반응시켜 각각의 글리콜 종의 트리플루오로메탄설포네이트를 생성하는 것을 포함할 수 있다. bHMTHF 모노-에테르의 유도체에서, 설페이트 산물은 예를 들면, 다음의 화합물들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. ((2S,5R)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 수소 설페이트

;

b. ((2S,5S)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 수소 설페이트

;

c. ((2S,5S)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 수소 설페이트

.

대안적으로는, bHMTHF 모노-에테르로부터 생성된 트리플루오로메탄설포네이트 모노-에테르는 예를 들면, 다음의 화합물들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. ((2S,5R)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트

;

b. ((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트

;

c. ((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트

;

d. ((2S,5R)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트

;

e. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트

;

f. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트

.

상기 공정은 설포네이트기를 에탄올아민으로 치환시켜 bHMTHF 모노-에테르 설포네이트 화합물의 에톡시에탄올아민 유도체를 생성하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 제조된 결과물인 에톡시에탄올아민은, 예를 들면, 다음의 화합물들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. 2-(2-((((2S,5R)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)에톡시)-에탄올

;

b. 2-(2-((((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)에톡시)-에탄올

;

c. 2-(2-((((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)에톡시)-에탄올

.

대체 실시형태에서, 상기 공정은 예를 들어 다음 중 하나인, 벤질 아민을 형성하기 위하여 트리플루오로메탄설포네이트기의 치환에 의해 bHMTHF 모노에테르의 1차 아민을 생성하는 것을 추가로 포함할 수 있다:

a) N-벤질-1-(5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄아민

;

b) N-벤질-1-((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민

;

c) N-벤질-1-((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민

; 및

d) N-벤질-1-((2S,5R)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민

.

이후에, 예를 들면 탄소 상의 팔라듐 촉매를 이용한 촉매 탈벤질화(debenzylation)에 의해 1차 아민을 생성한다. 결과물인 1차 아민은, 예를 들면, 다음 화합물들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. ((2S,5R)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민

;

b. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민

;

c. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민

.

또 다른 대체 실시형태에서, 공정은 플루오로메탄설포네이트기의 치환과, 이어지는 촉매 탈벤질화 및 pKa ≤0를 갖는 브론스테드 산(예, HCl, HBr, HI)에 의한 양성자첨가에 의해 bHMTHF 모노에테르의 1차 암모늄 염을 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 결과물인 1차 암모늄 기는 예를 들면, 다음의 화합물들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. ((2S,5R)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 클로라이드

;

b. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 클로라이드

;

c. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 클로라이드

;

d. ((2S,5R)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 브로마이드

;

e. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 브로마이드

;

f. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 브로마이드

;

g. ((2S,5R)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 아이오다이드

;

h. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 아이오다이드

;

i. ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 아이오다이드

.

1차 아민의 염 형태는 양이온성 계면활성제에 대하여 분자가 극성 헤드와 더 양친매성이 되도록 한다.

FDM의 모노-에테르와의 반응에서 제조된 유도체 화합물에서, 결과물인 설페이트 산물은 예를 들어 다음일 수 있다:

a. (5-((도데실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸 수소 설페이트

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그리고, FDM 모노-에테르 유래 결과물인 플루오로메탄설포네이트는, 예를 들면, 다음의 구조식들 중 적어도 하나일 수 있다:

a. (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트

;

b. (5-((옥타데실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트

.

bHMTHF 모노-에테르 공정과 유사하게, FDM 모노-에테르를 이용하여 1차 암모늄기를 제조하는 공정은 플루오로메탄설포네이트기의 치환과, 이어지는 촉매 탈벤질화 및 pKa ≤0를 갖는 브론스테드 산에 의한 양성자첨가를 또한 포함한다. 결과물인 아미노에틸에탄올아민은, 예를 들면, 다음일 수 있다:

a. 2-((2-(((5-((옥타데실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸)아미노)에틸)아미노)-에탄올

.

또 다른 실시형태에 따르면, 출발 물질로서 FDM 모노-에테르를 이용하여 제조되는 1차 아민 유도체는, 예를 들면, 다음일 수 있다: (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄아민

.

대안적으로는, 4차 트리메틸암모늄 염, 예를 들어 1-(5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)-N,N,N-트리메틸메탄아미늄 아이오다이드를 또한 제조할 수 있다.

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섹션 Ⅱ. - 실시예

본 합성 시스템은, A) bHMTHF 디-에테르; B) bHMTHF 모노-에테르; C) bHMTHF 모노-에테르의 유도체; D) FDM 디-에테르; E) FDM 모노-에테르; 및 F) FDM 모노-에테르의 양친매성 유도체를 만들기 위한, 아래의 실시예에서 추가로 도시된다.

A. bHMTHF 디에테르

실시예 1: (2R,5S)-2,5-비스((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란 및 (2S,5S)-2,5-비스((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란 B의 합성.

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 (2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올 및 ((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 9:1 혼합물 50 mg(0.378 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 106 mg의 칼륨 t-부톡사이드(0.946 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 117 μL의 1-브로모헥산(0.832 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액 (aliquot)을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟(spot)하였고, 이것은 9:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 단일 밴드(세륨 몰리브데이트 염색)를 나타냈다. A에 대한 특징 밴드(기준선)가 명백히 없었고, 이것은 이 시약이 완전히 전환되었음을 시사한다. 여기에서 혼합물을 5 mL의 물 및 5 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 분할하고, 3~5 mL 부피의 메틸렌 클로라이드를 이용하여 수성 층을 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 유성 잔여물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20g의 실리카 겔에 첨가하였고, 이어서 진공 하에서 건조시키고, 실리카겔에 흡수된 산물을 제공하였다. 이 물질을 미리 제조된 실리카 겔 컬럼에 첨가하였고, 여기에서 농화 후 연한 노란색 오일인 B 64mg(이론치의 56%)을 헥산 내지 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용한 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 크게 초과한(in large excess) 시스 (메조) 유도체에 대응하는 현저한 피크) δ (ppm) 4.21 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 10H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃ 크게 초과한 시스 (메조) 유도체에 대응하는 현저한 피크) δ (ppm) 87.1, 78.3, 68.9, 33.2, 31.2, 29.8, 25.4, 23.1, 13.3.

실시예 2: (2R,5S)-2,5-비스((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란 및 (2S,5S)-2,5-비스((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 ((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올 및 ((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 9:1 혼합물 50 mg(0.378 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 106 mg의 칼륨 t-부톡사이드(0.946 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 200 μL의 1-브로모도데칸(0.832 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 10:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 단일 밴드(세륨 몰리브데이트 염색)를 나타냈다. A에 대한 특징 밴드 (기준선)가 현저히 없었고, 이것은 이 시약이 완전히 전환되었음을 시사한다. 여기에서 혼합물을 5 mL의 물 및 5 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 분할하고, 3~5 mL 부피의 메틸렌 클로라이드를 이용하여 수성 층을 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 유성 잔여물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20g의 실리카 겔에 첨가하였고, 이어서 진공 하에서 건조시키고, 실리카겔에 흡수된 산물을 제공하였다. 이 물질을 미리 제조된 실리카 겔 컬럼에 첨가하였고, 여기에서 농축 후 베이지색 고형물인 B 118 mg(이론치의 65%)을 헥산 내지 헥산 중 7% 에틸 아세테이트를 이용한 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 크게 초과한 시스 (메조) 유도체에 대응하는 현저한 피크) δ (ppm) 4.20 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 34H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃ 크게 초과한 시스 (메조) 유도체에 대응하는 현저한 피크) δ (ppm) 87.4, 78.1, 69.1, 33.0, 31.2, 30.9, 29.8, 28.7, 26.2, 25.4, 24.9, 24.1, 23.3, 22.1, 13.3.

실시예 3: (2R,5S)-2,5-비스((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란 및 (2S,5S)-2,5-비스((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 ((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올 및 ((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 9:1 혼합물 50 mg(0.378 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 106 mg의 칼륨 t-부톡사이드(0.946 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 277 μL의 1-브로모옥타데칸(0.832 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 11:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 단일 밴드(세륨 몰리브데이트 염색)를 나타냈다. A에 대한 특징 밴드(기준선)가 현저히 없었고, 이것은 이 시약이 완전히 전환되었음을 시사한다. 여기에서 혼합물을 5 mL의 물 및 5 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 분할하고, 3~5 mL 부피의 메틸렌 클로라이드를 이용하여 수성 층을 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 유성 잔여물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20g의 실리카 겔에 첨가하였고, 이어서 진공 하에서 건조시키고, 실리카겔에 흡수된 산물을 제공하였다. 이 물질을 미리 제조된 실리카 겔 컬럼에 첨가하였고, 여기에서 농축 후 황백색 고형물인 B 132 mg(이론치의 55%)을 헥산 내지 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 이용한 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 크게 초과한 시스 (메조) 유도체에 대응하는 현저한 피크) δ (ppm) 4.20 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 58H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃ 크게 초과한 시스 (메조) 유도체에 대응하는 현저한 피크) δ (ppm) 87.4, 78.1, 69.1, 33.0, 31.2, 30.9, 29.8, 28.7, 26.2, 25.4, 24.9, 24.1, 23.8, 23.3, 22.9, 22.7, 22.5, 22.1, 21.7, 21.3, 13.3.

B. bHMTHF 모노에테르

실시예 4: ((2S,5R)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올, ((2S,5S)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올, 및 ((2S,5S)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 ((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올 및 ((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 9:1 혼합물 50 mg(0.378 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 42mg의 칼륨 t-부톡사이드(0.378 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 53 μL의 1-브로모헥산(0.378 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 3:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 2개의 현저한 밴드(세륨 몰리브데이트 염색), Rf₁ = 0.54 (타켓 B), Rf₂ = 기준선(미반응 THF-디올 A)을 나타냈다. GC/MS에 의한 분석(EI, 초기 70℃, 분당 5℃로 350℃까지 상승함, 60분간 유지)은 다음과 같은 정체(retention) 시간을 갖는 3개의 현저한 밴드를 나타냈다: a) 12.4 분, m/z 132.1 (M+, 미반응 THF-디올), b) 18.7 분, m/z 216.1 (M+, 하나 이상의 타겟 모노에테르), 19.2 분 m/z 216.1 (M+, 하나 이상의 타겟 모노-에테르).

실시예 5: ((2S,5R)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올, ((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올, ((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 ((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올 및 ((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 9:1 혼합물 50 mg(0.378 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 42mg의 칼륨 t-부톡사이드(0.378 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 91 μL의 1-브로모도데칸(0.378 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 5:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 2개의 현저한 밴드(세륨 몰리브데이트 염색), Rf₁ = 0.57(타켓 B), Rf₂ = 기준선(잔여 THF-디올 A)을 나타냈다. GC/MS에 의한 분석(EI, 초기 70℃, 분당 5℃로 350℃까지 상승함, 60분간 유지)은 다음과 같은 정체 시간을 갖는 3개의 현저한 밴드를 나타냈다: a) 12.3분, m/z 132.1(M+, 미반응 THF-디올 A), b) 25.1분, m/z 300.2(M+, 하나 이상의 타겟 모노에테르), 25.9분 m/z 300.2(M+, 하나 이상의 타겟 모노-에테르).

실시예 6: ((2S,5R)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올, ((2S,5S)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올, ((2S,5S)-5((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 ((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올 및 ((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 9:1 혼합물 50 mg(0.378 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 42mg의 칼륨 t-부톡사이드(0.378 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 126 μL의 1-브로모도데칸(0.378 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 6:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 단일 밴드(세륨 몰리브데이트 염색), Rf₁ = 0.62(타켓 B) 및 Rf₂ = 기준선(미반응 THF-디올 A)을 나타냈다. A에 대한 특징 밴드가 명백히 없었고, 이것은 이 시약이 완전히 전환되었음을 시사한다. LC/MS에 의한 분석(APCI-, RP 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, CH₃CN에서의 이동상 구배 50 내지 0% 수성, 유속 0.5 mL/분, M-1) m/z 383.4.

C. bHMTHF 모노에테르의 유도체

실시예 7: 칼륨 ((2S,5R)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 설페이트 및 부분입체이성질체 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, 0.5"PTFE 코팅된 테이퍼형 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 ((2S,5R)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올 및 부분입체이성질체 A의 9:1 혼합물 50 mg(0.231 mmol) 및 5 mL의 무수 CHCl₃를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 15.4 μL의 클로로술폰산(26.9 mg, 0.231 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하고 1 시간 동안 반응을 계속하였다. 이 시간 후, 용매 및 결과물인 HCl을 회전 증발 및 고 진공을 통해 제거하였다.연노란색 유성 잔여물을 최소량의 이소프로판올에 용해시키고 냉동고에 두었다. 약 3일 후, 현탁된 결정이 관찰되었고, 이것을 여과하고 건조시켜, 16mg(이론치의 24%)의 B를 수득하였다. 원소 분석(C, H): C₁₂H₂₄O₆S에 대한 예측(C, 48.63; H, 8.16); 발견(48.66; H, 8.23).

실시예 8: 2-(2-((((2S,5R)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-에톡시)에탄올 및 부분입체이성질체 C(그럴듯한 비이온성 계면활성제)의 합성

실험: 오븐 건조되고, 0.5"PTFE 코팅된 팔각형 자석 교반 바를 구비한 단일 목 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 ((2S,5R)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올 및 부분입체이성질체 A의 9:1 혼합물 200 mg(0.666 mmol), 107 μL의 피리딘(1.33 mmol) 및 5 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 112 μL의 트리플릭 무수물 (0.666 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하고 2 시간 동안 반응을 계속하였다. 이 시간 후, 분취액을 옮기고 25% 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 전개된 실리칼 겔 TLC 플레이트에 스팟하였다. 하나의 스팟이 Rf=0.57을 갖는 플레이트(세륨 몰리브데이트 가시화)에서 나타났다. 출발 알코올, Rf=0.44에 대응하는 밴드의 부재는 완전한 전환을 시사하였다. 이어서 과량의 용매를 증발시키고, B를 명시하는 261 mg의 연 노란색 오일(90%)을 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다.

5/8" 팔각형 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 250 mg의 B(0.578 mmol), 69 mg의 3-(2-아미노에톡시)프로판-1-올, 81 μL의 트리에틸아민(0.578 mmol) 및 10 mL의 무수에탄올(absolute ethanol)을 채웠다. 환류 컨덴서를 플라스크에 고정시키고, 교반하면서, 용액을 50℃까지 4시간 가열하였다. 이 시간 후, 분취액을 추출하였고 TLC(세륨 몰리브데이트 가시화)로 분석하였고, B가 완전히 사라진 것을 보여주었다. 혼합물을 중성 알루미나로 이루어진, 짧은 경로의 미리 제조된 컬럼에 직접 부었고, 여기에서 점착성의 옅은 노란색 오일인 96 mg의 C(43%)를 무수 에탄올을 이용한 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 시스 (메조) 종에 대응하는 현저한 피크) δ(ppm) 4.12 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.4 Hz), 2.75-2.72 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 16H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, 현저한 피크(시스 , 메조))δ(ppm) 84.1, 82.2, 77.8, 73.6, 69.0, 68.4, 63.2, 55.9, 50.0, 32.4, 31.9, 31.4, 30.8, 30.6, 30.5, 30.2, 29.9, 29.7, 29.6, 29.3, 29.1, 16.0.

실시예 9: ((2S,5R)-5-((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄아미늄 클로라이드 및 부분입체이성질체 D(그럴듯한 양이온성 계면활성제)의 합성

실험: 오븐 건조되고, 테이퍼형 1cm PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 150 mg의 A(0.390 mmol), 94 μL의 피리딘(1.17 mmol) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 이어서 플라스크를 염수/얼음 욕(약 -10℃)에 침지하고, 세게 교반하면서, 66 μL의 트리플릭 무수물(0.390 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 얼음 욕을 제거하고 2 시간 동안 실온에서 반응을 계속하였다. 이 시간 후, 분취액을 옮기고, 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하고 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 전개하였고, 이것은 R_f=0.52를 갖는 (세륨 몰리브데이트 가시화) 단일 밴드를 나타냈다. A, R_f=0.39에 대한 특징 밴드가 명백히 부재하였고, 이것은 이 시약이 완전히 전환된 것을 나타낸다. 이어서 고형물을 여과시키고 여과물을 하룻밤 진공 속에서 농축시켰고, 연한 갈색 오일인 173 mg의 B(88%)를 제공하였다. 이 산물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

1cm PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 175 mg의 B(0.339 mmol), 65 μL의 후니그의 염기(Hunig's base)(0.373 mmol), 37 μL의 벤질아민 및 10 mL의 에탄올을 채웠다. 목을 환류 컨덴서로 덮고, 세게 교반하면서, 혼합물을 50℃까지 2시간 가열하였다. 이 시간 후, TLC(UV 및 세륨 몰리브데이트 가시화)는 단일 밴드와 양 시약의 완전한 소비를 나타냈다. 이어서 혼합물을 10 mL의 물 및 10 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 층을 액-액 추출로 분할하였다. 수성 층을 5 mL 부피의 메틸렌 클로라이드로 추출하였고(2회), 유기층을 조합하고 건조하여, 옅은 노란색의 왁스형 고형물을 수득하였다. 이 물질을 0.5"PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 100 mg의 10% Pd/C 및 10 mL의 무수 에탄올과 함께 채웠다. 목을 고무 격막으로 덮고 H₂로 채워진 풍선을 9인치, 16" 바늘을 통해 주입하였다; 혼합물을 세게 교반하였고 TLC(UV-vis 가시화)로 모니터링하였다. 2 시간 후, 반응이 완료된 것으로 여겨졌다; 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과물을 진공 하에서 하룻밤 농축시켰고, 연노란색의 묽은 오일인 74 mg의 C(52%)를 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 이어지는 단계에서 사용하였다.

0.5" 팔각형 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 50 mg의 C(0.130 mmol) 및 2 mL의 1N 에탄올성 HCl 용액을 채웠다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이 시간 후 과량의 용매를 먼저 회전 증발기(50℃, 30 mmHg)를 사용하여 그리고 나서 고 진공(<1 torr)에서 1 주 동안 제거하였다. 이 시간 후, D에 상응하는 노란색의 반 고형물이 관찰되었고, 중량이 49 mg이었다(88%). ¹H NMR (400 MHz, d⁶-DMSO/D₂O, 시스 (메조) 유도체에 대응하는 현저한 피크) δ (ppm) 4.52 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 28H), 0.95 (t, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, d⁶-DMSO/D₂O 시스(메조) 유도체에 대응하는 현저한 피크) δ (ppm) 85.1, 81.2, 77.3, 72.2, 49.2, 32.6, 32.2, 31.9, 31.5, 31.2, 30.5, 30.3, 30.0, 29.8, 29.6, 29.3, 29.1, 28.9, 28.8, 28.6, 28.3, 28.0, 27.9, 13.1.

D. FDM 디에테르

실시예 10: 2,5-비스((헥실옥시)메틸)푸란 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 FDM A(0.780 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 219 mg의 칼륨 t-부톡사이드(1.95 mmol)를 분할하여 첨가하였고 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면셔, 240 μL의 1-브로모헥산(1.72 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가열하였고 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후, 분취액을 옮기고, 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하고, 이것은 9:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개시킨 후 단일 밴드(세륨 몰리브데이트 가시화)를 나타냈다. FDM A에 대한 특징 밴드(기준선)가 명백히 부재하였고, 이것은 이 시약이 완전히 전환된 것을 시사한다. 여기에서, 혼합물을 5 mL의 물 및 5 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 분할하고 3~5 mL 부피의 메틸렌 클로라이드로 수성 층을 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 유성 잔여물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 20g의 실리카 겔에 첨가하였고, 이어서 진공 하에서 건조시키고, 실리카 겔에 흡수된 산물을 제공하였다. 이 물질을 미리 제조된 실리카 겔 컬럼에 첨가하였고, 여기서 진공에서 농축 후 연한 노란색 오일인 124 mg의 B(이론치의 53%)를 헥산 내지 헥산 중 13% 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 6.32 (s, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.40-3.36 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 10H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 152.23, 108.3, 71.6, 68.1, 32.6, 31.4, 29.8, 25.4, 13.3.

실시예 11: 2,5-비스((도데실옥시)메틸)푸란 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 FDM A(0.780 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 219 mg의 칼륨 t-부톡사이드(1.95 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 412 μL의 1-브로모도데칸(1.72 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 10:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 단일 밴드(세륨 몰리브데이트 염색)를 나타냈다. FDM A에 대한 특징 밴드(기준선)가 명백히 없었고, 이것은 이 시약이 완전히 전환되었음을 시사한다. 여기에서 혼합물을 5 mL의 물 및 5 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 분할하고, 3~5 mL 부피의 메틸렌 클로라이드를 이용하여 수성 층을 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 유성 잔여물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20g의 실리카 겔에 첨가하였고, 이어서 진공 하에서 건조시키고, 실리카 겔에 흡수된 산물을 제공하였다. 이 물질을 미리 제조된 실리카 겔 컬럼에 첨가하였고, 여기에서 농축 후 베이지색 고형물인 B 139 mg(이론치의 39%)을 헥산 내지 헥산 중 9% 에틸 아세테이트를 이용한 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 6.42 (2, 2H), 4.67 (s, 4H), 3.42-3.39 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 34H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 152.4, 108.5, 73.4, 69.9, 33.0, 31.2, 30.9, 29.8, 28.7, 26.2, 25.4, 24.9, 24.1, 23.3, 22.1, 13.3.

실시예 12: 2,5-비스((옥타데실옥시)메틸)푸란 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 FDM A(0.780 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 219 mg의 칼륨 t-부톡사이드(1.95 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 586 μL의 1-브로모옥타데칸(1.72 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 11:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 단일 밴드 (세륨 몰리브데이트 염색)를 나타냈다. FDM A에 대한 특징 밴드(기준선)가 명백히 없었고, 이것은 이 시약이 완전히 전환되었음을 시사한다. 여기에서 혼합물을 5 mL의 물 및 5 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 분할하고, 3~5 mL 부피의 메틸렌 클로라이드를 이용하여 수성 층을 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 유성 잔여물을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20g의 실리카 겔에 첨가하였고, 이어서 진공 하에서 건조시키고, 실리카 겔에 흡수된 산물을 제공하였다. 이 물질을 미리 제조된 실리카 겔 컬럼에 첨가하였고, 여기에서 농축 후 황백색의 고형물인 B 171 mg (이론치의 35%)을 헥산 내지 헥산 중 6% 에틸 아세테이트를 이용한 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ (ppm) 6.40 (s, 2H), 4.52 (s, 4H), 3.41-3.38 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 58H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 152.7, 108.6, 73.6, 69.0, 33.0, 31.2, 30.9, 29.8, 28.7, 26.2, 25.4, 24.9, 24.1, 23.8, 23.3, 22.9, 22.5, 22.1, 21.7, 21.3, 13.3.

E. FDM 모노-에테르

실시예 13: (5-((옥타데실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 FDM A(0.780 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 87 mg의 칼륨 t-부톡사이드(0.780 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 266 μL의 1-브로모옥타데칸(0.780 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 6:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 세 개의 밴드(세륨 몰리브데이트 염색), Rf₁ = 0.91(FDM 디-에테르) 및 Rf₂ = 0.60, 및 기준선(미반응 FDM A)을 나타냈다. A에 대한 특징 밴드가 명백히 없었고, 이것은 이 시약이 완전히 전환되었음을 의미한다. LC/MS에 의한 분석(APCI-, RP 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 이동 상-구배 CH₃CN 중 50 내지 0% 수성, 유속 0.5 mL/분, M-1)은 379.3의 m/z을 누출시켰다(divulged).

실시예 14: (5-((도데실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 FDM A(0.780 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 87 mg의 칼륨 t-부톡사이드(0.780 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 187 μL의 1-브로모도데칸(0.780 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 5:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 두 개의 현저한 밴드(세륨 몰리브데이트 염색), Rf₁ = 0.91(FDM-디에테르), Rf₂ = 0.55(타겟 B), 및 Rf₃ = 기준선(FDM A)을 나타냈다. GC/MS에 의한 분석(EI, 초기 70℃, 분당 5℃로 350℃까지 상승함, 60분간 유지)은 다음과 같은 정체 시간을 갖는 3개의 현저한 밴드를 나타냈다: a) 11.3분, m/z 128.1 (M+, FDM A), b) 24.2분, m/z 296.2 (M+, FDM -모노에테르 B).

실시예 15: (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올 B의 합성

실험: 오븐 건조되고, PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 FDM A(0.780 mmol) 및 5 mL의 무수 DMSO를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 87 mg의 칼륨 t-부톡사이드(0.780 mmol)를 분할하여 첨가하였고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 시간에, 목을 고무 격막으로 막고 아르곤 가스 주입구를 14" 바늘을 통해 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 세게 교반하면서, 109 μL의 1-브로모헥산 (0.780 mmol)을 주사기를 통해 추가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하였고, 하룻밤 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 분취액을 옮기고 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하였고, 이것은 3:1 헥산/에틸 아세테이트에서 전개한 후 세 개의 밴드(세륨 몰리브데이트 염색), Rf₁ = 0.89(FDM 디-에테르), Rf₂ = 0.57(타겟 B), 및 Rf₃ = 기준선(미반응 FDM A)을 나타냈다. GC/MS에 의한 분석(EI, 초기 70℃, 분당 5℃로 350℃까지 상승함, 60분간 유지)은 다음과 같은 정체 시간을 갖는 3개의 현저한 밴드를 나타냈다: a) 11.3분, m/z 128.1 (M+, 미반응THF-디올), b) 17.6분, m/z 212.1 (M+, FDM 모노-에테르, B).

F. FDM 모노-에테르의 양친매성 유도체

일반적으로, 다양한 유도체 종이 또한 FDM-모노에테르로부터 만들어질 수 있고, FDM 유도체의 제조는, 상기 실시예들에서 설명된 것처럼, 출발 물질인 bHMTHF로부터 유도체를 합성하는데 사용된 것과 동일 또는 유사한 반응 프로토콜들을, 필요한 부분만 수정하여(mutatis mutandis), 사용할 수 있다. 따라서, 당업자는, FDM 모노-에테르 유래 유도체의 합성에 대한 실시예들의 전체 시리즈를 반복하기 보다는, 다음의 실시예들이 합성에서의 특정 변화를 설명하는 대체 화합물들에 대한 것이라는고 이해할 것이다. 이들 변형 실시예들의 화합물들 각각은 유도체 bHMTHF 모노-에테르의 것과 유사한 것으로 기대된다(예, 계면활성제, 분산제, 가소제 등으로서 잠재적 응용을 갖는 비-가수분해성 양친매체).

실시예 16: (5-((도데실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸 수소 설페이트 B의 합성.

실험: 오븐 건조되고, 0.5"PTFE 코팅된 테이퍼형 자석 교반 바를 구비한 단일 목 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 (5-((도데실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올 A(0.337 mmol) 및 5 mL의 무수 CHCl₃를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 22.5 μL의 클로로술폰산(39.2 mg, 0.231 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온하였고 1 시간 동안 반응을 계속하였다. 이 시간 후에, 용매 및 결과물인 HCl을 회전 증발 및 고 진공을 통해 제거하였다. 연노란색 유성 잔여물을 최소량의 이소프로판올에 용해시키고 냉동고에 하룻밤 두었다. 여과 및 건조된 풍부한 현탁된 결정이 나타났고, B 55 mg(이론치의 43%)를 수득하였다. 원소 분석(C, H): C₁₈H₃₂O₆S에 대한 예측(C, 57.42; H, 8.57); 발견(C, 57.51; H, 8.60).

실시예 17: 2-((2-(((5-((옥타데실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸)아미노)에틸)아미노)-에탄올 C의 합성

실험: 오븐 건조되고, 0.5"PTFE 코팅된 팔각형 자석 교반 바를 구비한 단일 목 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 (5-((옥타데실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올 A(0.263 mmol), 42 μL의 피리딘(0.526 mmol) 및 5 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 이어서 플라스크를 얼음-염수 욕(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 44.2 μL의 트리플릭 무수물(0.263 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온하고 2 시간 동안 반응을 계속하였다. 이 시간 후, 분취액을 옮기고 25% 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 전개된 실리칼 겔 TLC 플레이트에 스팟하였다. 하나의 스팟이 Rf=0.54을 갖는 플레이트(세륨 몰리브데이트 가시화)에서 나타났다. 출발 알코올, Rf=0.41에 대응하는 밴드의 부재는 완전한 전환을 의미하였다. 이어서 과량의 용매를 증발시키고, (5-((옥타데실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트 B를 명시하는 110 mg의 연노란색 오일(82%)을 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다. PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 (5-((옥타데실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트 B(0.195 mmol), 20.3 mg의 2-((2-아미노에틸)아미노)에탄올(0.195 mmol), 67.9 μL의 디이소프로필-에틸아민 (0.390 mmol) 및 10 mL의 무수 THF를 채웠다. 환류 컨덴서를 플라스크에 고정시키고, 교반하면서, 용액을 6 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 이 시간 후, 분취액을 추출하였고 TLC(세륨 몰리브데이트 가시화)로 분석하였고, B가 완전히 사라진 것으로 나타났다. 혼합물을 중성 알루미나로 이루어진, 짧은 경로의 미리 제조된 컬럼에 직접 부었고, 여기에서 묽고 흐린 노란색 오일인 31 mg의 2-((2-(((5-((옥타데실옥시)메틸)-푸란-2-일)메틸)아미노)에틸)아미노)에탄올 C(34%)를 무수 에탄올을 이용한 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 28H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 149.9, 149.1, 108.2, 107.0, 73.5, 68.2, 62.1, 51.6, 50.9, 47.8, 46.6, 30.3, 30.0, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 28.9, 28.8, 28.7, 28.6, 28.4, 28.2, 28.0, 21.8, 13.8.

실시예 18: 1-(5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)-N,N,N-트리메틸메탄아미늄 아이오다이드 D의 합성

실험: 오븐 건조되고, 테이퍼형 1 cm PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 125 mg의 (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올 A(0.589 mmol), 94 μL의 피리딘(1.18 mmol) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 이어서 플라스크를 염수/얼음 욕(약 -10℃)에 침지하고, 세게 교반하면서, 99.1 μL의 트리플릭 무수물(0.589 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 얼음 욕을 제거하고 2 시간 동안 실온에서 반응을 계속하였다. 이 시간 후, 분취액을 옮기고, 실리카 겔 TLC 플레이트에 스팟하고 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 전개시켰고, 이것은 R_f=0.52를 갖는 (세륨 몰리브데이트 가시화) 단일 밴드를 나타냈다. R_f=0.39, A에 대한 특징 밴드가 명확하게 부재하였고, 이것은 이 시약이 완전한 전환되었음을 시사한다. 이어서 고형물을 여과시키고 여과물을 진공에서 하룻밤 농축시켜서, 베이지색 오일인 183 mg의 (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트 B(90%)을 제공하였다. 이 산물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

1 cm PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 150 mg의 (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트 B (0.436 mmol), 152 μL의 후니그의 염기(0.871 mmol), 48 μL의 벤질아민(0.436 mmol) 및 10 mL의 에탄올을 채웠다. 목을 환류 컨덴서로 덮고, 세게 교반하면서, 혼합물을 50℃까지 2시간 가열하였다. 이 시간 후, TLC(UV 및 세륨 몰리브데이트 가시화)는 단일 밴드와 양 시약의 완전한 소비를 나타냈다. 이어서 혼합물을 10 mL의 물 및 10 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 층을 액-액 추출로 분할하였다. 수성 층을 5 mL 부피의 메틸렌 클로라이드로 추출하였고(2회), 유기 층을 조합하고 건조하여, 옅은 노란색의 왁스형 고형물을 수득하였다. 이 잔여물을 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 100 mg의 10% Pd/C 및 10 mL의 무수 에탄올과 함께 채웠다. 목을 고무 격막으로 덮고 H₂로 채워진 풍선을 9 인치, 16" 바늘을 통해 주입하였다; 혼합물을 세게 교반하였고 TLC(UV-vis 가시화)로 모니터링하였다. 1.5 시간 후, 반응이 완료된 것으로 여겨졌다; 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰고 여과물을 진공 하에서 하룻밤 농축시켜 무색의 묽은 오일인 71 mg의 (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄아민 C(77%)를 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 50 mg의 (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄아민 C(0.237 mmol) 및 5 mL의 무수 DMF를 채웠다. 플라스크를 아르곤 주입구에 부착된 고무 격막으로 덮고 포화된 염수/얼음 욕 혼합물(약 0℃)에 침지하였다. 아르곤 하에서 세게 교만하면서, 74 μL의 메틸 아이오다이드(167 mg, 1.18 mmol) 혼합물을 10분에 걸쳐 적가하였다. 완전히 첨가시, 얼음 욕을 제거하였고 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이 시간 후, 15 mL의 디에틸 에데르를 첨가하였고, 그 결과 흰색 고형물이 침전되었다. 고형물을 여과하고, 5 mL의 디에틸 에테르로 세척하였고(3회) 고 진공(< 1 torr)으로 1주 동안 건조시켰다. 이 시간 후, 미세한 흰색 분말인 55 mg의 1-(5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)-N,N,N-트리메틸메탄아미늄 아이오다이드 D(이론치의 61%)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ (ppm) 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.51 (s, 9H), 3.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.48-1.46 (m, 4H), 1.33-1.31 (m, 4H), 0.91 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, d⁶-DMSO) δ (ppm) 152.7, 151.4, 109.0, 108.2, 73.6, 70.0, 68.8, 50.6, 30.8, 30.1, 23.4, 22.5, 15.8.

본 발명은 일반적으로 및 실시예에 의해 상세하게 기술되었다. 본 발명이 구체적으로 개시된 실시형태에 반드시 제한되지는 않지만, 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는, 현재 공지되어 있거나 개발될 수 있는, 다른 균등한 성분들을 포함하여, 아래의 청구항들 또는 그것들의 균등물에 의해 정의되는, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 수정 및 변경이 가능하다고 당업자는 이해한다. 따라서, 변경들이 달리 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다면, 상기 변경들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

유전율(ε)>8을 갖는 극성 반양자성 유기 용매 중의 푸란-2,5-디메탄올 (FDM) 또는 2,5-비스(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란 (bHMTHF) 중 어느 하나를, -25℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, a) 상기 FDM 또는 bHMTHF 중 어느 하나의 하이드록시기의 pKa에 대하여 pKa(△pKa)≥15의 차이를 갖는 비힌더드 브론스테드 염기(unhindered Bronsted base); 또는 b) 힌더드 브론스테드 염기 및 친핵체; 중 어느 하나와 접촉시키는 단계를 포함하는, 푸란-2,5-디메탄올 (FDM) 또는 2,5-비스(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란 (bHMTHF)의 선형 모노- 및 디-알킬 에테르의 제조 방법.
제 1항에 있어서, 상기 비힌더드 브론스테드 염기는 금속성 하이드라이드인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 2항에 있어서, 상기 비힌더드 브론스테드 염기는 리튬, 나트륨, 또는 칼륨 하이드라이드 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 비힌더드 브론스테드 염기는 유기금속 염기인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 4항에 있어서, 상기 비힌더드 브론스테드 염기는 알킬 리튬, 알킬 마그네슘, 또는 알킬 큐프레이트 화합물 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 비힌더드 브론스테드 염기는 금속 아미드 또는 그리나드 시약인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 힌더드 브론스테드 염기는 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드, 또는 리튬 디이소프로필아미드 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 힌더드 브론스테드 염기는 적어도 16의 pKa를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 8항에 있어서, 상기 힌더드 브론스테드 염기는 pKa≥20을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 극성 반양자성 유기 용매는 유전율(ε)≥30을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 극성 반양자성 유기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 헥사메틸포스포아미드(HMPA), 아세톤, 아세토니트릴(ACN), 니트로메탄, 술포란, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 및 에틸 아세테이트 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 친핵체는 C₅-C₂₅사이의 알킬 쇄 길이를 갖는 알킬 할라이드 또는 설포네이트 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 12항에 있어서, 상기 알킬 할라이드 또는 설포네이트는 C₈-C₁₈사이의 알킬 쇄 길이를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 12항에 있어서, 상기 할라이드는 Cl, Br, 또는 I 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 12항에 있어서, 상기 설포네이트는 -OTf(트리플레이트), -OMs(메실레이트), -OTs(토실레이트), -OBs(브로실레이트), 또는 -OEs(에실레이트) 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 온도는 -10℃ 내지 70℃의 범위 내인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 온도는 -5℃ 내지 35℃의 범위 내인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 FDM 및 bHMTHF의 모노- 및 디에테르는 C₅-C₂₅의 선형 탄화수소 쇄 길이를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 18항에 있어서, 상기 FDM 및 bHMTHF의 모노- 및 디에테르는 C₆-C₁₈의 선형 탄화수소 쇄 길이를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
하기에 따라 FDM을 브론스테드 염기 및 1 이하의 몰 당량의 알킬-X 종과 접촉시키는 단계를 포함하는, 모노-에테르의 제조 방법:

여기에서, "X"는 이탈기이고, "n"은 5 내지 25의 정수이고, "CA"는 컨쥬게이트 산이다.
제 20항에 따라 제조된 FDM의 모노-에테르로서,
상기 FDM의 모노-에테르는 하기 화합물들 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, FDM의 모노-에테르:
a. (5-((옥타데실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올

;
b. (5-((도데실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올

; 및
c. (5-((헥실옥시)메틸)푸란-2-일)메탄올

.
하기에 따라 FDM을 브론스테드 염기 및 최소 2 몰 당량의 알킬-X 종과 접촉시키는 단계를 포함하는 디-에테르의 제조 방법:

여기에서, "X"는 이탈기이고, "n"은 5 내지 25의 정수이고, "CA"는 염기의 컨쥬게이트 산이다.
제 22항에 따라 제조된 FDM의 디-에테르로서,
상기 FDM의 디-에테르는 하기 화합물들 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, FDM의 디-에테르:
a. 2,5-비스((헥실옥시)메틸)푸란

; 및
b. 2,5-비스((도데실옥시)메틸)푸란

.
하기 중 적어도 하나에 따라 bHMTHF을 브론스테드 염기 및 1 이하의 몰 당량의 알킬-X 종과 접촉시키는 단계를 포함하는, 모노-에테르의 제조 방법:

여기에서, "X"는 이탈기이고, "n"은 5 내지 25의 정수이고, "CA"는 컨쥬게이트 산이다.
제 24항에 따라 제조된 bHMTHF의 모노-에테르로서,
상기 bHMTHF의 모노-에테르는 하기 화합물들 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, bHMTHF의 모노-에테르:
a. ((2S,5R)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;
b. ((2S,5S)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;
c. ((2S,5S)-5-((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;
d. ((2S,5R)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;
e. ((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

;
f. ((2S,5S)-5-((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올

.
하기에 따라 bHMTHF을 브론스테드 염기 및 최소 2 몰 당량의 알킬-X 종과 접촉시키는 단계를 포함하는, 디-에테르의 제조 방법:

여기에서, "X"는 이탈기이고, "n"은 5 내지 25의 정수이고, "CA"는 컨쥬게이트 산이다.
제 26항에 따라 제조된 bHMTHF의 디-에테르로서,
상기 bHMTHF의 디-에테르는 하기 화합물들 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, bHMTHF의 디-에테르:
a. (2R,5S)-2,5-비스((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

;
b. (2S,5S)-2,5-비스((헥실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

;
c. (2R,5S)-2,5-비스((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

;
d. (2S,5S)-2,5-비스((도데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

;
e. (2R,5S)-2,5-비스((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

; 및
f. (2S,5S)-2,5-비스((옥타데실옥시)메틸)테트라하이드로푸란

.
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