JP4419761B2 - スピロ骨格を持つキラルな相間移動触媒およびその製造法、並びにそれを用いた不斉触媒反応。 - Google Patents

スピロ骨格を持つキラルな相間移動触媒およびその製造法、並びにそれを用いた不斉触媒反応。 Download PDF

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Description

本発明は、医薬、農薬等の合成中間体として有用な光学活性化合物を与える不斉触媒反応およびその触媒である光学活性クラウンエーテル誘導体、さらにはその触媒の製造法に関する。
環境低負荷型不斉反応の開発として、近年、不斉相間移動触媒が盛んに研究されているが、その多くは有機塩である光学活性第四級アンモニウム塩である。光学活性第四級アンモニウム塩以外の例としては、光学活性クラウンエーテルを用いたものが報告されており(例えば、非特許文献１−６参照)、不斉マイケル付加反応や、不斉アルドール反応への展開例が知られている。
Ｃｒａｍ，Ｄ．Ｊ．ら：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６２５（１９８１）． Ｋｏｇａ，Ｋ．ら：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，７２２９（１９８９）． Ｂｒｕｎｅｔ，Ｆ．ら：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，５，９３５（１９９４）． Ｔｏｋｅ，Ｌ．ら：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，５９５１（１９９５）． Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ら：Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，３，１６５（２００１）． Ａｋｉｙａｍａ，Ｔ．ら：Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７３４（２００３）．
ところで、これら不斉相間移動触媒には反応目的に応じた、種々多様性が要求されるところ、スピロ骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体に関しては、その合成例も、またその触媒作用についても報告例がなかった。
本発明者らは、リジッドなスピロ骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体が不斉合成反応の触媒として有効に働くことを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、下記式（１）で表されるスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体である。
Figure 0004419761
 （式中、ｎは０〜２の整数を表す。）
また本発明は、下記式（２）
Figure 0004419761
 で表される光学活性なスピロ化合物と、下記式（３）
Figure 0004419761
 （式中、ｎは上記に同じ。Ｘ１は脱離基を表す。）
で表されるポリエーテルを、塩基存在下で作用させることを特徴とする、式（１）
Figure 0004419761
 （式中、ｎは上記に同じ。）
で表されるスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体の製造法に関する。
更に、本発明は、不斉触媒反応において、式（１）で表されるスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体の相間移動触媒としての使用に関する。
本発明により得られたスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体は相間移動触媒としての機能を有し、不斉触媒反応に利用することで収率よく光学活性化合物を高光学純度で得ることができる。
本発明を更に詳細に説明する。
式（１）で表されるスピロ環骨格を有するクラウンエーテルは、全く不斉炭素を持たないにもかかわらず、置換基の配置により生じるＣ２対称な中心性キラリティーを有している。このスピロ骨格はリジッドであり、比較的自由度の高い軸性キラリティーを有する化合物のアナログ体となる。クラウンエーテル構造を併せ持つため、それぞれのエナンチオマーを使用することで、不斉相間移動触媒として機能する。上記式（１）で表されるスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体のｎは０〜２の整数を表し、特に好ましくはｎ＝１である。
なお、本発明における式（１）で表されるスピロ環骨格を有するクラウンエーテル上の水素原子は本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、他の官能基で置換されていてもよい。
次に、式（１）で表されるスピロ環骨格をもつ光学活性クラウンエーテル誘導体の製造方法について詳細に述べる。
式（１）で表されるスピロ環骨格をもつ光学活性クラウンエーテル誘導体は、通常知られているＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成法で製造することができる。
式（２）で表されるスピロ化合物である、１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールは、文献に従って入手することができる(Ｖｌａｄｉｍｉｒ，Ｂ．Ｂ．ら：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１０，１２５（１９９９）．)。
式（３）で表されるポリエーテルのｎは０〜２の整数を表し、とくに好ましくはｎ＝１である。Ｘ１は脱離基を意味し、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲンや、トシル、メシル、トリフルオロメタンスルフォニルなどのスルフォニルが好ましく挙げられる。特に好ましくはトシルである。
塩基として用いることができるのは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類が挙げられ、特に好ましくはカリウムtert-ブトキシドである。
使用可能な溶媒としては、非プロトン性であれば特に限定されないが、ＴＨＦなどのエーテル類や、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどが好ましく用いられる。反応温度にとくに制限はないが、好ましくは０〜１００℃の範囲である。
反応濃度にとくに制限はなく、できるだけ薄い方が収率は向上する傾向にあり、好ましくは０．００１〜１Ｍであり、より好ましくは０．０１〜０．１Ｍの範囲である。
次に、式（１）で表されるスピロ環骨格をもつ光学活性クラウンエーテル誘導体を用いた不斉触媒反応について詳細に述べる。
式（１）で表されるスピロ環骨格をもつ光学活性クラウンエーテルを相間移動触媒として用いる反応であれば、不斉触媒反応の種類はとくに限定されないが、好ましくは不斉アルキル化反応であり、さらに好ましくは、下記式（４）で表されるグリシン誘導体の不斉アルキル化反応である。本反応は、光学活性相間移動触媒と塩基存在下、親電子剤（Ｒ２−Ｘ２）を用いて、グリシン誘導体のカルボニル基のα位の水素をアルキル基に置換して下記式（５）のグリシン誘導体付加生成物に誘導して不斉を導入する反応である。
Figure 0004419761
 （式中、Ｒ２は置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、Ｘ２は脱離基を意味する。）
式（４）において用いられる親電子剤のＲ２は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基とは、飽和脂肪族炭化水素基、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル等のアルキル基、炭素−炭素間二重結合または炭素−炭素間三重結合のような炭素−炭素間不飽和基を有する脂肪族炭化水素基、すなわちビニル、アリル、プレニル、メタリル等のアルケニル基、またはエチニル、プロピニル等のアルキニル基であって、これらは直鎖状、分岐状または環状のものであってよい。脂肪族炭化水素基は置換基として芳香族基を有するもの、すなわちアラルキル基であってもよい。アラルキルの例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。また、芳香族基にはピリジル、フリル、チエニル、オサゾリルなどの複素環基を含んでいてもよい。その他、脂肪族炭化水素基の置換基としては、ハロ、ハロホルミル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、オキシカルボニル、カルバモイル、ホスフィノ、アミノ、イミノ、チオ、メルカプト、スルホ、スルフェニル、スルフォニル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アゾ、ジアゾ、アジド、ヒドラジノ、イソシアネト、シリルまたは有機金属など、有機化学で一般に知られている基または原子が例示される。特にベンジルが好ましい。
当該脂肪族炭化水素基の炭素数は特に制限はないが、好ましくは１〜３０であり、より好ましくは１〜２０である。また、環状脂肪族炭化水素基の員数は好ましくは３〜１０、より好ましくは５〜７である。
式（４）において用いられる親電子剤のＸ２は前掲のＸ１と同様、脱離基を意味し、従って、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲンや、トシル、メシル、トリフルオロメタンスルフォニルなどのスルフォニルを好ましく使用することができる。特にブロモが最も好ましい。
ここで用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウウエチラート、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類が挙げられ、特に好ましくは水酸化カリウムである。
溶媒としては、トルエン、エーテル、塩化メチレン、アセトン、アルコール、水など通常溶媒として使用されるものを用いることができる。また、トルエン−水のような二相系であってもよい。
反応温度にとくに制限はないが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲である。
この反応で用いられる本発明の化合物であるスピロ環骨格をもつ光学活性クラウンエーテル誘導体（１）の量は、基質であるグリシン誘導体（４）に対して0.5 mol%〜50 mol%が好ましく、特に好ましくは1 mol%〜15 mol%である。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
[実施例１]
（Ｒ）−７，７’−（１，１’−スピロビインダニル）−２１−クラウン−６（Ｒ−１）の合成
Figure 0004419761
 （Ｒ）−１，１’−スピロビインダンー７，７’−ジオール（２）（２２３ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）およびペンタエチレングリコールジトシレート（３）（５３５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２ｍＬに溶解させ、カリウムtert-ブトキシド（２１０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、１２時間還流した。その後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムにて溶媒乾燥を行い、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製を行い、（Ｒ−１）を収量２６４ｍｇ、収率６６％で得た。
1H-NMR(CDCl3):
δ2.05-2.11 (m,2H), 2.18-2.25 (m,2H), 2.88-2.94 (m,4H), 3.13-3.26 (m,4H),
3.39-3.58 (m,8H), 3.78-3.83 (m,2H), 3.93-3.99 (m,2H), 6.59 (d,J=7.8Hz,2H), 6.75
(d,J=7.3Hz,2H), 6.98-7.03 (m,2H); 13C-NMR(CDCl3):δ31.5,
38.3, 59.1, 67.7, 69.2, 70.4, 70.7, 70.8, 109.6, 116.7, 127.3, 137.1, 145.0,
155.3; MS:m/z 454.
[実施例２]
光学活性スピロクラウンエーテルを相間移動触媒とするグリシン誘導体の不斉アルキル化反応
グリシン誘導体（４ａ）１８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）と（Ｒ−１）２．０５ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）とＫＯＨ６０．５ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）トルエン０．１６ｍＬの混合物に、ベンジルブロミド２１μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温で１６時間攪拌した。水を加えた後、エーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧留去した。残さをカラムクロマトグラフィーにて精製（エーテル／ヘキサン＝１／１０）し、目的付加体である付加生成物（Ｒ−５ａ）を収率７９％、５０％ｅｅで得た。光学純度はＨＰＬＣ分析にて決定した（（株）ダイセル製 キラルセルＯＤ：ＩＰＡ／ヘキサン＝１／９９）。
Figure 0004419761
本発明は、相間移動触媒を用いた不斉触媒反応に利用することができる。

Claims (6)

  1. 下記式（１）で表されるスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体。
    Figure 0004419761
     （式中、ｎは０〜２の整数を表す。）
  2. 式（１）においてｎ＝１であるスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体。
  3. 下記式（２）
    Figure 0004419761
     で表される光学活性なスピロ化合物と、下記式（３）
    Figure 0004419761
     （式中、ｎは上記に同じ。Ｘ１は脱離基を表す。）
    で表されるポリエーテルを、塩基存在下で作用させることを特徴とする、式（１）
    Figure 0004419761
     （式中、ｎは上記に同じ。）
    で表されるスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体の製造法。
  4. 不斉触媒反応において、請求項１または２記載の式（１）で表されるスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体の相間移動触媒としての使用。
  5. 不斉触媒反応が、不斉アルキル化反応であることを特徴とする請求項４記載の使用。
  6. 請求項１または２記載の式（１）で表されるスピロ環骨格を有する光学活性クラウンエーテル誘導体を相間移動触媒として用い、下記式（４）で表されるグリシン誘導体に対し、塩基の存在下、親電子剤（Ｒ２-Ｘ２）を用いて不斉アルキル化反応させ、下記式（５）で表される光学活性アルキル置換グリシン誘導体を製造する方法。
    Figure 0004419761
     （式中、Ｒ２は置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、Ｘ２は脱離基を意味する。）
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