KR20220012918A - 항-cd40 항체의 안전한 투여를 제공하는 방법 - Google Patents

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얀센 바이오테크 인코포레이티드
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Abstract

정맥내 투여에 의한 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여를 위한 방법이 제공된다. 또한, 항-CD40 항체의 정맥내 투여에 의한 진행성 고형 종양의 임상적으로 입증된 안전한 치료를 위한 방법이 제공된다.

Description

항-CD40 항체의 안전한 투여를 제공하는 방법
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "Sequence Listing_688097.0808"이고, 작성일이 2019년 5월 22일이며, 크기가 10 kb인 ASCII 포맷의 서열 목록으로서 EFS-웹(Web)을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
48 킬로달톤의 막관통 세포-표면 당단백질인 CD40은 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 수퍼패밀리에 속하는 보조-자극 수용체이다(문헌[Elgueta R, et al. Immunol Rev., 2009, 229(1): 152-172)]. CD40의 항시적 발현은 다양하고, 수용체는 수지상 세포(DC), B-림프구, 및 대식세포를 포함한 항원 제시 세포 (APC)의 표면 상에서 검출될 수 있다. 또한, CD40은 과립구, 내피 세포, 평활근 세포, 섬유아세포, 및 상피 세포 상에서 발현된다(문헌[Korniluk et al. Tumour Biol., 2014, 35(10):9447-9457]; 문헌[Peters et al. Semin Immunol., 2009, 21(5):293-300]).
정상 세포 상에서의 광범위한 발현과 일치하게, CD40은 또한 비호지킨 및 호지킨 림프종, 골수종, 및 비인두, 방광, 자궁경부, 신장, 및 난소를 포함한 일부 암종을 포함하는 광범위한 악성 세포의 막에 존재한다(문헌[Eliopoulos AG & Young LS., Curr. Opin. Pharmacol., 2004, 4(4):360-367]). CD40은, 활성화된 T-림프구, B-림프구, 혈소판, 비만 세포, 대식세포, 호염기구, 자연 살해(NK) 세포, 및 비-조혈 세포(평활근 세포, 내피 세포, 및 상피 세포)에 의해 발현되는 막관통 단백질인 단일 리간드 CD40L(또는 CD154)과 상호작용한다. 세포-세포 상호작용의 일부로서 CD40의 그의 단독 리간드 CD40L로의 결합은 TNF 수용체 활성화 인자(또는 TRAF)로 알려진 일련의 어댑터 분자를 포함하는 세포내 신호 전달 경로를 활성화시킨다. 이러한 세포내 신호 전달을 개시하기 위해서는, 다수의 CD40 수용체가 세포막 상에 클러스터를 형성해야 한다(문헌[Peters et al. Semin Immunol., 2009, 21(5):293-300]). 이러한 CD40 클러스터링은 다수의 TRAF로 구성된 초분자 신호전달 복합체가 조립될 수 있게 하며, 이는 결국 핵 인자 카파 B(NF-κB)를 포함한 다운스트림 전사 인자의 활성화를 가져온다(문헌[Kornbluth et al. Int. Rev. Immunol., 2012, 31(4):279-288]).
CD40 신호전달의 분자적 결과는 CD40을 발현하는 세포 유형 및 CD40 신호가 제공되는 미세환경에 좌우된다(문헌[Vonderheide et al. Clin Cancer Res., 2013, 19(5): 1035-1043]). 막 보조-자극- 및 MHC-분자의 상향 조절뿐만 아니라 전염증성 사이토카인의 생성을 유도함으로써 APC, 특히 DC의 라이센싱(licensing)을 통한 적응 면역 반응을 위해 CD40 라이게이션 및 가교가 필요하다. 따라서, CD40은 APC의 기능적 성숙 및 그에 따른 항원-특이적 T-림프구의 활성화에 관여한다(문헌[Long et al. Cancer Discov., 2016, 6(4):400-13]; 문헌[Moran et al. Curr. Opin. Immunol., 2013, 25(2):230-237]). CD40은 또한 휴지 B-림프구를 활성화하고 그의 항원 제시 기능을 증가시킴으로써 체액성 면역에서 역할을 한다(문헌[Vonderheide et al. Clin Cancer Res., 2013, 19(5):1035-1043]; 문헌[Wolchok et al. Clin. Cancer Res., 2009, 15(23):7412-7420]). 더욱이, CD40은 NK 세포, 대식세포, 및 과립구와 같은 세포독성 골수 세포의 자극을 통한 선천 면역의 유도에 관여한다(문헌[Rakhmilevich et al. Int. Rev. Immunol., 2012, 31(4):267-278]). 종양 진행뿐만 아니라 종양 세포 아폽토시스를 모두 촉진하는 양가적 역할은 다양한 신생물 질환에서의 CD40/CD450L 경로에 기인하였다(문헌[Korniluk et al. Tumour Biol., 2014, 35(10):9447-9457]).
이러한 중추적인 CD40/CD40L 매개 경로들은 종양 진행을 촉진할 뿐만 아니라 다양한 신생물 질환에서 종양 세포 아폽토시스를 유도한다는 점에서 양가적 역할을 갖는다(문헌[Beatty GL, et al. Science, 2011, 331(6024):1612-1616]). 그러나, CD40-항체의 전신 투여는 쇼크 증후군 및 사이토카인 방출 증후군과 같은 유해 부작용과 관련되었다(문헌[van Mierlo et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5561-5566]; 문헌[van Mierlo et al., 2004, J Immunol 173:6753-6759]). 다른 항-CD40 항체 및 그 생산의 예는, 예를 들어, 미국 특허 제9,676,862호에 기재되어 있다.
상기에 비추어, 개선된 항-종양 요법, 특히 임상 사용에 적합한 항-CD40 효능제 항체에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은, 진행성 고형 종양의 임상적으로 입증된 안전한 치료를 포함한, 대상체로의 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여에 관한 것이다.
하나의 일반적인 양태에서, 본 발명은 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여를 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제공하는 방법으로서, 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하고, 바람직하게는 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 2 및 3, 또는 각각 서열 번호 1, 2 및 3에 대해 적어도 95%(또는 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 서열의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 4, 5 및 6, 또는 각각 서열 번호 4, 5 및 6에 대해 적어도 95%(또는 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 서열의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하며, 투여되는 항체의 총 투여량은 투여당 대상체 체중 1 ㎏당 50 ㎍ 내지 2500 ㎍, 바람직하게는 75 ㎍ 내지 2000 ㎍, 선택적으로 100 ㎍ 내지 1800 ㎍; 200 ㎍ 내지 1500 ㎍; 300 ㎍ 내지 1400 ㎍; 400 ㎍ 내지 1300 ㎍; 500 ㎍ 내지 1200 ㎍; 600 ㎍ 내지 1100 ㎍; 700 내지 1000 ㎍, 800 내지 900 ㎍인, 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 인간 대상체는 진행성 고형 종양으로 진단된 대상체이다.
일 실시 형태에서, 항-CD40 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD40 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 투여당 투여되는 항-CD40 항체의 총 투여량은 대상체 체중 1 ㎏당 50 ㎍, 75 ㎍, 100 ㎍, 200 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍, 600 ㎍, 700 ㎍, 800 ㎍, 900 ㎍, 1000 ㎍, 1100 ㎍, 1200 ㎍, 1300 ㎍, 1400 ㎍, 1500 ㎍, 1800 ㎍, 2000 ㎍ 또는 2500 ㎍, 또는 이들 사이의 임의의 투여량이다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 총 투여량은 0분 내지 3시간, 바람직하게는 5분 내지 150분, 10분 내지 2시간, 15분 내지 90분, 20분 내지 1시간, 25분 내지 55분, 30분 내지 50분 또는 35분 내지 45분, 또는 40분 내지 45분; 예컨대 약 0분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 1시간, 약 90분, 약 2시간, 약 150분 또는 약 3시간의 기간에 걸쳐 상기 인간 대상체에게 정맥내 투여된다. 바람직하게는 약제학적 조성물은 반복적으로, 즉, 1일, 1주일, 1개월, 6개월, 1년, 2년 또는 그 초과의 기간 동안 1회 초과, 더 바람직하게는, 1일 1회, 주 1회, 2주에 1회, 월 1회, 6개월마다 1회 등으로 인간 대상체에게 정맥내 투여된다.
일 실시 형태에서, 방법은 항-CD40 항체의 투여 전, 투여 후, 또는 투여와 동시에 치료제를 인간 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 바람직하게는 치료제는 코르티코스테로이드, 항히스타민, 해열제, H2-길항제, 및 항구토제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 항-CD40 항체 1 mg/ml 내지 100 mg/ml, 바람직하게는 10 mg/ml 내지 90 mg/ml, 20 mg/ml 내지 80 mg/ml, 30 mg/ml 내지 70 mg/ml, 40 mg/ml 내지 60 mg/ml, 40 mg/ml 내지 50 mg/ml; 예컨대 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml 또는 100 mg/ml, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여를 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제공하는 방법으로서, 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하고, 바람직하게는 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 2 및 3, 또는 각각 서열 번호 1, 2 및 3에 대해 적어도 95%(또는 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 서열의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 4, 5 및 6, 또는 각각 서열 번호 4, 5 및 6에 대해 적어도 95%(또는 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 서열의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하며, 투여되는 항체의 총 투여량은 투여당 대상체 체중 1 ㎏당 약 600 ㎍ 내지 약 900 ㎍이고, 바람직하게는 인간 대상체는 비-소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 또는 피부 흑색종으로 진단된 대상체인, 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 항-CD40 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-CD40 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함한다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 의약에 사용하기 위한 이전 실시 형태에 기재된 바와 같은 항-CD40 항체가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 신장암, 입술 및 구강암, 간암, 흑색종(피부 흑색종 포함함), 중피종, 비-소세포 폐암, 비흑색종 피부암, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 소세포 폐암, 및 갑상선암을 포함하지만 이로 한정되지 않는 진행성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 이전 실시 형태에 기재된 바와 같은 항-CD40 항체가 제공된다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 신장암, 입술 및 구강암, 간암, 흑색종(피부 흑색종 포함함), 중피종, 비-소세포 폐암, 비흑색종 피부암, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 소세포 폐암, 및 갑상선암을 포함하지만 이로 한정되지 않는 진행성 고형 종양의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 이전 실시 형태에 기재된 바와 같은 항-CD40 항체가 제공된다.
바람직하게는, 이러한 두 실시 형태에서, 진행성 고형 종양의 치료는 진행성 고형 종양으로 진단된 인간 대상체로의 상기 규정된 바와 같은 항-CD40 항체의 투여 단계를 포함하고, 이는 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 정맥내 투여하는 것을 포함하며, 투여된 항체의 총 투여량은 투여당 대상체 체중 1 ㎏당 50 ㎍ 내지 2500 ㎍, 바람직하게는 75 ㎍ 내지 2000 ㎍이다.
본 발명의 하나 이상의 실시 형태의 세부사항은 하기 설명에 제시된다. 다른 특징 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백할 것이다.
전술한 요약뿐만 아니라 본 발명의 하기의 상세한 설명도 첨부 도면과 함께 해석될 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명은 도면에 나타낸 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 이 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 경비의 지불 시 청(Office)에서 제공받을 것이다.
도 1은 실시예 1에서의 임상 연구에 관한 연구 설계의 도식적 표현을 도시한다. IV = 정맥내; NSCLC = 비-소세포 폐암; q14d = 14일마다; RP2D = 권장 2상 용량.
도 2는 코르티코스테로이드의 사전-주입이 있거나 없는 연구 설계 및 코호트를 도시한다.
도 3은 할당된 용량당 및 용량 상승에 따라 중도절단된 주입-관련 반응(IRR) 발생률을 도시한다.
도 4는 시간 주기 1 및 2에 걸친 평균 혈청 농도를 나타낸다.
도 5는 용량-정규화된 AUC0-24h를 나타낸다.
도 6a 내지 도 6c는 주입전 수준에 대해 정규화된 ANTIBODY A를 사용한 주입 후 말초 혈액 중의 B 세포(도 6a), T 세포(도 6b), 및 NK(도 6c) 세포의 비율을 나타낸다(코르티코스테로이드를 사용하지 않는 코호트).
도 7a 내지 도 7i는 ANTIBODY A를 사용한 주입 후 말초 혈액 중의 사이토카인/케모카인 수준을 나타낸다(코르티코스테로이드를 사용하지 않는 코호트): MCP-1(도 7a), IP-10(도 7b), MIP-1β(도 7c), IFN-γ(도 7d), MIP-1α(도 7e), IL-8(도 7f), TNF-α(도 7g), IL-6(도 7h), 및 IL12p70(도 7i).
도 8a 내지 도 8d는 말초 혈액 B 림프구 상의 활성화/성숙 마커의 발현을 나타낸다: HLA-DR(도 8a), CD54(도 8b), CD80(도 8c), 및 CD86(도 8d). 기호 및 선은 코호트 6B 확장의 각각의 개별 환자를 나타낸다(도 2 참조). 주의: 염색 강도에서의 배수 변화(ANTIBODY A의 주입 후 24시간 대 주입전)를 각각의 마커에 대해 계산하고, Log2 스케일로 전환시켰다. 최종 코호트(코르티코스테로이드를 사용하지 않는 1200 ㎍/㎏)의 6명의 환자 중, 4명의 환자가 사용 가능한 데이터를 가졌으며 그에 따라 그래프로 표시되었다.
다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련 내의 각각의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 단지 일반적인 실험을 사용하여, 본 명세서에서 설명된 본 발명의 구체적인 실시 형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되도록 의도된다.
본 명세서 및 후술되는 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 변형 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 어떠한 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지는 않음을 내포하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 "구비하는"으로 치환될 수 있거나, 경우에 따라서는 본 명세서에 사용될 때 용어 "갖는"으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "~로 이루어진"은 청구범위 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 구성성분을 배제한다. 본 명세서에서 사용될 때, "~로 본질적으로 이루어진"은 청구항의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 발명의 태양 또는 실시 형태와 관련하여 본 명세서에 사용되는 모든 경우에, 임의의 전술한 용어 "포함하는", "함유하는", "구비하는" 및 "갖는"은 본 발명의 범주를 변동시키기 위해 용어 "~로 이루어진" 또는 "~로 본질적으로 이루어진"으로 대체될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다수의 언급된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 선택지 및 조합된 선택지 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소들이 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 선택지는 제2 요소 없이 제1 요소가 적용가능함을 지칭한다. 제2 선택지는 제1 요소 없이 제2 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제3 선택지는 제1 요소와 제2 요소가 함께 적용가능함을 지칭한다. 이들 선택지 중 어느 것이든 하나는 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다. 이들 선택지 중 하나 초과의 동시 적용가능성 또한 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 본 발명의 방법에 따라 항-CD40 항체가 투여될 것이거나 투여된 암으로 진단되거나 암에 걸린 것으로 의심되는 포유동물 대상체, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 암의 진단은 임상 진단 시험, 대상체의 신체 검사, 또는 특정 질병이 있는 대상체를 진단하기 위한 임의의 다른 용인된 방법에 따라 임상의에 의해 행해질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "CD40"은 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 수퍼패밀리에 속하고 면역계에서 중심적인 역할을 하는 세포-표면 발현된 당단백질을 지칭한다. 이는 다양한 면역 세포, 예컨대 B 세포, 수지상 세포, 단핵구, 및 대식세포 상에서 발현되고, 전문 APC는 CD40을 통한 신호전달이 일어날 때 활성화된다(문헌[Tasci et al. Cell. Sci., 2001, (58): 4-43]에서 검토됨). CD40 발현은 많은 정상 세포 및 종양 세포, 예컨대 B-림프종, 고형 종양, 흑색종 및 암종에서 일어난다. CD40의 활성화는 항-종양 반응을 촉발시키는데 효과적이고, CD40 활성화는 적어도 면역 활성화 기전, CD40-양성 종양에 대한 직접적인 아폽토시스 효과 및 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)과 보체 의존성 세포독성(CDC)을 가져오는 체액성 반응의 자극에 의해 종양 성장 약화에 기여하는 것으로 잘 정립되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "CD40"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 인간 CD40 단백질 및/또는 그의 천연 변이체와 구조적 및/또는 기능적 동일성을 갖는 임의의 천연 또는 합성 단백질을 포함한다. 바람직하게는, CD40은 인간 CD40, 예컨대 UniProt 수탁 번호 P25942 및 GenBank 수탁 번호 AAH12419이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항-CD40 항체"는 천연 리간드 CD40L에 결합하여 그의 효과를 향상시키는 IgG1 서브타입의 효능적 인간 모노클로날 항체(mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 지칭한다. 본 발명의 효능적 CD40 항체는 (1) 종양 세포 상에서 발현된 CD40 수용체로의 결합을 통해 직접적인 항종양 효과를 그리고 (2) DC의 "라이센싱" 및 세포독성 T-세포(CTL)의 활성화를 통해서 뿐만 아니라 (3) NK 세포 또는 종양 대식세포와 같은 세포독성 골수 세포의 활성화를 통해 간접적인 항종양 효과를 유도할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 항-CD40 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 2 및 3, 또는 각각 서열 번호 1, 2 및 3에 대해 적어도 95%(또는 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 서열의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 4, 5 및 6, 또는 각각 서열 번호 4, 5 및 6에 대해 적어도 95%(또는 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 서열의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함한다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 항-CD40 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 항-CD40 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 추가적인 항-CD40 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 미국 특허 제9,676,862호에 기재된 것들을 포함하며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다.
항-CD40 항체는 하이브리도마 생산을 포함하지만 이로 한정되지 않는 모노클로날 항체를 제조하기 위한 본 개시에 비추어 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 항-CD40 항체는 재조합 DNA 기술을 이용하여 포유동물 세포주(예를 들어, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주)에서 생성될 수 있다. 특히, 본 발명에 유용한 항-CD40 항체를 제조하는 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제9,676,862호에 추가로 기재되어 있으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다.
용어 "안전한"은, 이것이 항-CD40 항체와 관련된 용량, 투여 계획, 치료 또는 방법에 관한 것인 경우, 수정된 바와 같은 Federal Food, Drug, and Cosmetic Act(수정된 바와 같은 secs. 201-902, 52 Stat. 1040 et seq.; 21 U.S.C. §§ 321-392)에 따른 치료 표준 또는 다른 대조약(comparator)과 비교하여 치료로 인한 유해 사건(AE 또는 TEAE로 지칭됨)의 허용 가능한 빈도 및/또는 허용 가능한 중증도를 갖는 유리한 위험:이익 비를 지칭한다. 특히, 본 발명의 항-CD40 항체와 관련된 용량, 투여 계획, 또는 치료에 관한 것인 경우 안전한은 귀인(attribution)이 항-CD40 항체의 사용으로 인해 가능하거나, 개연성이 있거나, 가능성이 높은 것으로 간주된다면 항체의 투여와 관련된 유해 사건의 허용 가능한 빈도 및/또는 허용 가능한 중증도를 가짐을 지칭한다. 안전성은 종종, 요망되는 효과를 달성하는 데 필요한 약제학적 활성 성분의 최대 내약 용량 또는 최적 용량을 결정하기 위해 독성 시험에 의해 측정된다. 안전성을 살펴보는 연구는 또한 약물에 대한 노출로부터 생길 수 있는 임의의 잠재적인 역효과를 확인하고자 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, (독립적으로 사용되거나 용어 "안전한"을 수식하는 데 사용된) 용어 "임상적으로 입증된"은 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration), EMEA(European Medicines Evaluation Agency) 또는 상응하는 국가 규제 기관의 승인 기준을 충족한 임상 시험에 의해 입증되었음을 의미할 것이다. 본 발명에서, 임상 연구는 진행된 단계의 고형 종양 환자에서 CD40을 표적화하는 효능적 인간 모노클로날 항체인 ANTIBODY A의 안전성, 약동학, 및 약력학에 관한 1상, 오픈-라벨 연구이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유해 사건", "치료로 인한 유해 사건" 및 "유해 반응"은 약제학적 조성물 또는 치료제의 투여와 관련되거나 그에 의해 야기되는 임의의 해로운, 바람직하지 않은, 의도치 않은 또는 원치 않는 징후 또는 결과를 의미한다. 그러나, 비정상적인 값 또는 관찰은 연구자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않는 한 유해 사건으로 보고되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 유해 사건을 언급할 때, "임상적으로 명백한"은 당업자에게 허용가능한 표준을 사용하여 의사 또는 연구자에 의해 결정되는 바와 같이 임상적으로 유의함을 의미한다. 유해 사건의 해롭거나 원치 않는 결과가 그러한 중증도 수준에 도달할 때, 규제 기관은 약제학적 조성물 또는 치료제가 제안된 용도에 대해 허용 불가능한 것으로 여길 수 있다. 항-CD40 항체의 정맥내 투여의 맥락에서 사용될 때 유해 사건 또는 반응의 예에는 감염 및 침습, 예컨대 비염, 대상포진, 및 수포성 고막염; 호흡기, 흉부 및 종격동 장애, 예컨대 기침, 인후 자극, 및 구강인두 통증; 위장 장애, 예컨대 설사 및 고창(flatulence); 신경계 장애, 예컨대 두통 및 현기증; 혈액 및 림프계 장애, 예컨대 빈혈 및 림프절병증; 요통, 조기 진통, 주입 반응, 국소 주사 부위 반응성, 악성종양 및 아나필락시스 또는 혈청병-유형 반응 없음이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하다"는 치료적 처리를 지칭한다. 치료를 필요로 하는 개체는 장애 또는 장애의 증상으로 진단된 대상체를 포함한다. 치료될 수 있는 대상체는 또한 장애를 갖는 경향이 있거나 갖기 쉬운 대상체, 또는 장애가 예방되어야 하는 대상체를 포함한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 증상의 경감, 질병 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 고식, 및 관해(부분 또는 전체 어느 것이든)를 포함한다. 유익한 임상 결과는, 치료를 받은 대상체에서, 예를 들어 B 세포 또는 수지상 세포의 감소된 증식, 염증성 사이토카인, 부착 분자, 프로테아제, 면역글로불린, 이들의 조합의 감소, 항-염증 단백질의 증가된 생성, 자가반응성 세포 수의 감소, 면역 관용의 증가, 자가반응성 세포 생존의 저해, 및/또는 CD40/CD40L 매개 경로에 의해 매개되는 하나 이상의 증상의 감소를 포함한다. 임상 반응은 스크리닝 기법, 예컨대 자기 공명 영상(MRI) 스캔, X-방사선 촬영 영상, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔, 유세포 측정 또는 형광-활성화 세포 분류기(FACS) 분석, 조직학, 육안 병리학, 및 혈액 화학 - ELISA, RIA, 크로마토그래피 등에 의해 검출가능한 변화를 포함하지만 이로 한정되지 않음 - 을 사용하여 평가될 수 있다.
용량, 투여 계획, 치료, 또는 방법과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "효능" 및 "효과적인"은 특정 용량, 투여량, 또는 치료 계획의 유효성을 지칭한다. 효능은 본 발명의 제제에 반응하는 질병 경과의 변화에 기초하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-CD40 항체(예를 들어, ANTIBODY A)는 치료되는 장애의 중증도를 반영하는 적어도 하나의 지표의 개선, 바람직하게는 지속적인 개선을 유도하기에 충분한 양으로 그리고 충분한 시간 동안 대상체에게 투여된다. 치료의 양 및 시간이 충분한지 여부를 결정하기 위해 대상의 병, 질병, 또는 질환의 정도를 반영하는 다양한 지표를 평가할 수 있다. 이러한 지표는 예를 들어, 해당 장애의 질병 중증도, 증상, 또는 징후의 임상적으로 인정된 지표를 포함한다. 개선의 정도는 일반적으로 의사에 의해 결정되며, 의사는 징후, 증상, 생검체, 또는 다른 검사 결과에 기초하여 이러한 결정을 할 수 있고, 또한 의사는 대상체에게 실시되는 설문지, 예컨대 주어진 질병에 대해 개발된 삶의 질 설문지를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-CD40 항체는 진행성 고형 종양과 관련된 대상체의 질환의 개선을 달성하기 위해 투여될 수 있다.
진행성 고형 종양에 대한 질환 평가는 모든 대상체에 대한 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 및 전립선암이 있는 대상체에 대한 골 스캔을 포함한다. 질환 반응은 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) v1.1 기준에 따라 그리고 irRC(Immune-Related Response Criteria)에 따라 평가된다. PCWG3(Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3) 기준35는 전립선암이 있는 대상체에 대한 질환 반응을 평가하는 데 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 진행성 고형 종양은 다른 해부학적 부위에 광범위하게 확산되거나 더 이상 치료에 반응하지 않는 악성 고체 신생물을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 축적은 항-CD40 항체의 반복 투여 시 축적되고 증가하는 약동학적 측정에 의해 측정된 순환 내의 항-CD40 항체의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "㎍/㎏(1 ㎏당 ㎍)" 단위의 항-CD40 항체의 투여량은 항체가 투여되는 대상체의 체중 킬로그램당 마이크로그램의 항-CD40 항체의 양을 지칭한다.
하나의 일반적인 양태에서, 본 발명은 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 정맥내 투여를 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 제공하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 대상체는 전이성 또는 절제 불가능한 임의의 유형의 진행성 또는 불응성 고형 악성 종양(tumor malignancy)으로 진단된 대상체이다. 상기 질환의 예에는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 신장암, 입술 및 구강암, 간암, 흑색종(피부 흑색종을 포함함), 중피종, 비-소세포 폐암, 비흑색종 피부암, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 소세포 폐암, 및 갑상선암이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 대상체에게 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여를 제공하고/제공하거나 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에서 진행성 고형 종양의 안전한 치료를 제공하는 방법은 항-CD40 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하며, 투여된 항-CD40 항체의 총 투여량은 투여당 대상체 체중 1 ㎏당 50 ㎍ 내지 2500 ㎍, 바람직하게는 75 ㎍ 내지 2000 ㎍, 선택적으로 100 ㎍ 내지 1800 ㎍; 200 ㎍ 내지 1500 ㎍; 300 ㎍ 내지 1400 ㎍; 400 ㎍ 내지 1300 ㎍; 500 ㎍ 내지 1200 ㎍; 600 ㎍ 내지 1100 ㎍; 700 내지 1000 ㎍, 800 내지 900 ㎍이다.
정맥내 투여는 정맥 내로의 직접 투여를 지칭한다. 정맥내 투여는 (예를 들어, 더 높은 압력의 시린지에 의한) 주사 또는 (예를 들어, 중력에 의해 공급되는 압력을 사용한) 주입을 통해 이루어질 수 있다. 정맥내 투여는 전형적으로 신체 전체에 걸쳐 약물 또는 치료제를 전달하기 위한 가장 빠른 방법이며, 이는 약물 또는 치료제가 순환에 의해 운반되기 때문이다. 항-CD40 항체의 투여가 정맥내 투여를 통해 이루어질 때, 투여는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 이루어질 수 있고, 바람직하게는 주입을 통해 이루어진다. 예를 들어, 투여당 대상체에게 투여되는 항-CD40 항체의 총 투여량은 약 30분 내지 180분, 바람직하게는 60분 내지 120분, 선택적으로 90분 내지 120분, 예컨대 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 또는 180분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 선택적으로, 총 투여량은 0분 내지 3시간, 바람직하게는 5분 내지 150분, 10분 내지 2시간, 15분 내지 90분, 20분 내지 1시간, 25분 내지 55분, 30분 내지 50분 또는 35분 내지 45분, 또는 40분 내지 45분; 예컨대 약 0분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 1시간, 약 90분, 약 2시간, 약 150분 또는 약 3시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
투여 당 항-CD40 항체의 총 투여량은 임상 시험에서 결정된 바와 같이 정맥내 투여에 의한 안전한 투여 및/또는 안전한 치료를 제공하도록 선택된다. 본 발명의 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물이 정맥내 투여될 때, 투여당 투여되는 항-CD40 항체의 총 투여량은, 예를 들어, 50 ㎍/㎏, 75 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 200 ㎍/㎏, 300 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 500 ㎍/㎏, 600 ㎍/㎏, 700 ㎍/㎏, 800 ㎍/㎏, 900 ㎍/㎏, 1000 ㎍/㎏, 1100 ㎍/㎏, 1200 ㎍/㎏, 1300 ㎍/㎏, 1400 ㎍/㎏, 1500 ㎍/㎏, 1800 ㎍/㎏ 또는 2000 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 투여량이다.
항-CD40 항체의 총 투여량은 1일, 1주일, 1개월, 6개월, 1년, 2년 또는 그 초과의 기간 동안 1일 1회, 주 1회, 2주에 1회, 월 1회, 6개월마다 1회 등으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 75 ㎍/㎏ 내지 2000 ㎍/㎏의 항-CD40 항체의 총 투여량은 단일 정맥내 주사, 즉, 0분 내지 3시간, 바람직하게는 5분 내지 150분, 10분 내지 2시간, 15분 내지 90분, 20분 내지 1시간, 25분 내지 55분, 30분 내지 50분 또는 35분 내지 45분, 또는 40분 내지 45분; 예컨대 약 0분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 1시간, 약 90분, 약 2시간, 약 150분 또는 약 3시간의 기간의 단일 정맥내 주사에 의해 투여당(예를 들어, 적어도 1일 동안 1일 1회) 투여될 수 있다. 총 투여량이 각각 75 ㎍/㎏ 내지 2000 ㎍/㎏인 항-CD40 항체의 다회 투여가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화된다. 정맥내 투여에 적합한 제형의 예에는 용액, 현탁액, 에멀젼, 및 주사 또는 주입을 위해 약제학적으로 허용되는 담체 중에 용해되거나 현탁될 수 있는 건조 생성물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항-CD40 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 용액으로서 제형화된다.
본 발명에서 사용되는 약제학적 조성물에 포함된 항-CD40 항체의 농도는 다양할 수 있다. 전형적으로, 항-CD40 항체의 농도는 1 mg/mL 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 10 mg/mL 내지 90 mg/mL, 20 mg/mL 내지 80 mg/mL, 30 mg/mL 내지 70 mg/mL, 40 mg/mL 내지 60 mg/mL, 40 mg/mL 내지 50 mg/mL, 예컨대 1 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 또는 100 mg/mL, 또는 그 사이의 임의의 농도이다. 일 실시 형태에서, 항-CD40 항체의 농도는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL, 예를 들어 20 mg/mL이다. 일 실시 형태에서, 항-CD40 항체의 농도는 20 mg/mL 내지 60 mg/mL, 예를 들어 40 mg/mL이다.
본 발명에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 약물 제조, 특히 항체 약물 제조의 분야에서 널리 사용되는 것들을 추가로 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 약제학적 제형에 대해 당업계에 잘 알려진 임의의 부형제, 희석제, 완충제, 안정제, 또는 다른 물질을 지칭한다. 특히, 약제학적으로 허용되는 담체는 비독성이며, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995)], 및 문헌["Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998)]에 나열된 바와 같은 당업계에 알려진 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 부형제 및/또는 첨가제를 포함하며, 이들 문헌의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 본 발명에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 항-CD40 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 하나 이상의 아미노산, 예컨대 L-히스티딘 및 글리신, 하나 이상의 탄수화물, 예컨대 락토스, 말토스, 수크로스, 및 트레할로스, 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 및 하나 이상의 알코올, 예컨대 D-소르비톨을 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 5 내지 6, 바람직하게는 5.1 내지 5.9, 5.2 내지 5.8, 5.3 내지 5.7, 5.4 내지 5.6, 5.4 내지 5.5의 pH, 예컨대 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 또는 6.0의 pH, 또는 그 사이의 임의의 값을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 아미노산, 예컨대 L-히스티딘 및 글리신을 포함한다. 아미노산은 1 mM 내지 40 mM, 1 mM 내지 20 mM, 5 mM 내지 35 mM, 10 mM 내지 30 mM, 15 mM 내지 25 mM 또는 20 mM 내지 40 mM, 또는 0.50% 내지 2.00% 중량/부피(w/v), 바람직하게는 0.75%(w/v) 내지 1.75%(w/v), 1.00%(w/v) 내지 1.50%(w/v) 또는 1.00%(w/v) 내지 1.25%(w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 1 mM, 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 또는 40 mM의 농도, 또는 그 사이의 임의의 농도로 L-히스티딘 또는 글리신을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 0.50%(w/v), 0.75%(w/v), 1.00%(w/v), 1.25%(w/v), 1.50%(w/v), 1.75%(w/v) 또는 2.00%(w/v)의 농도, 또는 그 사이의 임의의 농도로 L-히스티딘 또는 글리신을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 1% 내지 10% 중량/부피(w/v), 5% 내지 10%(w/v), 8% 내지 9%(w/v), 1.5%(w/v) 내지 9.5%(w/v), 2%(w/v) 내지 9%(w/v), 2.5%(w/v) 내지 8.5%(w/v), 3%(w/v) 내지 8%(w/v), 3.5%(w/v) 내지 7.5%(w/v), 4%(w/v) 내지 7%(w/v), 4.5%(w/v) 내지 6.5%(w/v), 5%(w/v) 내지 6%(w/v), 또는 5%(w/v) 내지 5.5%(w/v)의 농도로 적어도 하나의 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 셀로비오스, 또는 트레할로스를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 1%(w/v), 1.5%(w/v), 2%(w/v), 2.5%(w/v), 3%(w/v), 3.5%(w/v), 4%(w/v), 4.5%(w/v), 5%(w/v), 5.5%(w/v), 6%(w/v), 6.5%(w/v), 7% (w/v), 7.5% (w/v), 8% (w/v), 8.5% (w/v), 9% (w/v), 9.5% (w/v) 또는 10%(w/v)의 농도, 또는 그 사이의 임의의 농도로 수크로스, 셀로비오스 및/또는 트레할로스를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 0.01%(w/v) 내지 0.10%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.08%(w/v), 0.02%(w/v) 내지 0.05%(w/v), 0.02%(w/v) 내지 0.09%(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.08%(w/v), 0.04%(w/v) 내지 0.07%(w/v), 또는 0.05%(w/v) 내지 0.06%(w/v)의 농도로 적어도 하나의 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80(PS80) 또는 폴리소르베이트 20(PS20)을 포함한다. 예를 들어, 폴리소르베이트 20 및/또는 폴리소르베이트 80의 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 0.1%(w/v), 또는 그 사이의 임의의 농도일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 0.01%(w/v) 내지 0.10%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.08%(w/v), 0.02%(w/v) 내지 0.05%(w/v), 0.02%(w/v) 내지 0.09%(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.08%(w/v), 0.04%(w/v) 내지 0.07%(w/v), 또는 0.05%(w/v) 내지 0.06%(w/v)의 농도로 적어도 하나의 폴리올, 예컨대 만니톨, 자일리톨 또는 D-소르비톨을 포함한다. 예를 들어, 만니톨, 자일리톨 또는 D-소르비톨의 농도는 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 0.1%(w/v), 또는 그 사이의 임의의 농도일 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 항-CD40 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본 개시내용을 고려하여 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 항-CD40 항체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 용액을 얻을 수 있다. 용액은 대상체에게 투여될 때까지 적절한 바이알 내에서 -40℃ ±10℃ 내지 -70℃ ±20℃(-40℃ ±10℃ 내지 -70℃ ±20℃) 범위의 제어된 온도에서 그리고 광 노출로부터의 보호 하에 냉동된 액체로서 보관될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 항-CD40 항체의 투여에 더하여 지지 요법, 예컨대 주입전 및 주입후 지지 요법이 진행성 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 항-CD40 항체의 투여 전에 주입전 약제를 투여받는다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 항-CD40 항체의 투여 후에 주입후 약제를 투여받는다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 항-CD40 항체의 투여와 동시에 지지 요법 약제를 투여받는다. 이러한 약제의 예에는 코르티코스테로이드, 항히스타민, 해열제, H2-길항제, 및 항구토제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 대상체는 코르티코스테로이드, 항히스타민, 해열제, H2-길항제, 및 항구토제를 모두 투여받는다. 선택적으로, 대상체는 항히스타민, 해열제, H2-길항제, 및 항구토제를 투여받는다. 또한 선택적으로, 대상체는 코르티코스테로이드, 항히스타민, 해열제, H2-길항제, 및 항구토제로부터 선택된 하나 이상을 투여받는다.
적합한 코르티코스테로이드의 예에는 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론이 포함된다. 덱사메타손은 20 mg으로 투여될 수 있고, 메틸프레드니솔론은 80 mg으로 투여될 수 있다. 적합한 항히스타민의 예에는 다이페닐하이드라민 및 세티리신이 포함된다. 세티리신은 10 mg으로 투여될 수 있다. 적합한 해열제의 예에는 아세트아미노펜(파라세타몰)이 포함된다. 아세트아미노펜은 650 내지 1000 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 H2-길항제의 예에는 라니티딘이 포함된다. 라니티딘은 50 mg으로 투여될 수 있다. 적합한 항구토제의 예에는 온단세트론이 포함된다. 온단세트론은 8 mg으로 투여될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 항-CD40 항체의 특정 투여량이 안전한 정맥내 투여를 본 명세서에 기재된 것과 같은 임상 시험에 의해 제공하는지의 여부를 결정하기 위하여 다양한 인자가 분석될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투여된 항-CD40 항체의 특정 투여량의 안전성은 면역원성 연구에 의해(예를 들어, 항-CD40 항체에 대한 항체의 생성을 측정함으로써); 대상체에서 용량 제한 독성(DLT)을 결정함으로써, 단백질 프로파일링에 의한 혈액 바이오마커, 예컨대 혈청 단백질(예를 들어, 사이토카인, 케모카인, 및 염증 단백질)에 대한 효과를 결정함으로써; 약동학적 연구(예를 들어, 농도 시간 곡선하 면적(AUC), 및 관찰된 최대 농도(Cmax))에 의해 평가될 수 있다. 정맥내 투여되는 항-CD40 항체의 안전성은 또한 대상체의 신체 검사; 국소 주사 부위 반응, 전신 주사 관련 반응, 및 다른 알레르기 반응의 관찰; 심전도; 임상 실험실 검사; 활력 징후; 및 다른 유해 사건, 예컨대 주입 관련 반응(IRRS)의 모니터링에 의해 모니터링될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여 및/또는 진행성 고형 종양의 임상적으로 입증된 안전한 치료는 대상체로부터 얻은 샘플에서 항-CD40 항체에 대한 항체의 양을 측정함으로써 결정된다. 항-CD40 항체에 대한 항체의 양은 본 개시내용을 고려하여 당업계에 알려진 임의의 방법, 예를 들어, ELISA에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여 및/또는 진행성 고형 종양의 임상적으로 입증된 안전한 치료는 약동학적 파라미터, 예컨대 말기 반감기, 표적 포화, 농도 시간 곡선하 면적(AUC), 및 관찰된 최대 농도(Cmax)를 평가함으로써 결정된다. 본 개시내용을 고려하여 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 항-CD40 항체의 농도를 결정하기 위해 혈청 샘플이 분석된다. 이어서, 약동학적 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, 말기 반감기(T1/2), 정맥내 투여 후 총 전신 제거율(CL), 말기의 분포 부피(Vz), 생체이용률에 대한 총 전신 제거율(CL/F), 및 생체이용률에 대한 말기의 분포 부피(Vz/F)를 계산하기 위해, 예를 들어 비-구획 분석(NCA)에 의해, 약동학적 파라미터가 분석된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여 및/또는 진행성 고형 종양의 임상적으로 입증된 안전한 치료는 혈청 농도의 급격한 감소를 동반한 표적-매개 약물 배치를 나타낸다. 예를 들어, 항-CD40 항체의 반감기는 투여당 투여되는 항-CD40 항체의 총 투여량이 대상체 체중 1 ㎏당 약 600 ㎍일 때 약 10 내지 16시간, 바람직하게는 약 13시간이거나, 항-CD40 항체의 반감기는 투여당 투여되는 항-CD40 항체의 총 투여량이 대상체 체중 1 ㎏당 1200 ㎍ 이상일 때 약 20 내지 28시간, 바람직하게는 24시간이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여 및/또는 진행성 고형 종양의 임상적으로 입증된 안전한 치료는 대상체 체중 1 ㎏당 1000 ㎍ 내지 1400 ㎍, 1050 ㎍ 내지 1350 ㎍, 1100 ㎍ 내지 1300 ㎍, 1150 ㎍ 내지 1250 ㎍ 또는 1150 ㎍ 내지 1200 ㎍의 농도에서 표적 포화를 달성한다. 예를 들어, 포화 농도는 1000 ㎍/㎏, 1050 ㎍/㎏, 1100 ㎍/㎏, 1150 ㎍/㎏, 1200 ㎍/㎏, 1250 ㎍/㎏, 1300 ㎍/㎏, 1350 ㎍/㎏ 또는 1400 ㎍/㎏, 또는 이들 사이의 임의의 투여량일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 평균 Cmax 및 AUC0-24h의 증가는 1200 ㎍/㎏ 미만의 용량에서 용량-비례적 이상이고, 1200 ㎍/㎏ 이상의 용량에서 용량-비례적이다. 일부 실시 형태에서, 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여 및/또는 진행성 고형 종양의 임상적으로 입증된 안전한 치료는 CD40 수용체 점유를 평가함으로써 결정된다. 예를 들어, 항-CD40 항체의 주입 후 말초 혈액 중의 B 세포, T 세포, 및 NK 세포의 비율은 주입전 수준에 대해 정규화됨에 따라 측정된다. 본 발명의 실시 형태에 따르면, B 세포, T 세포, 및 자연 살해(NK) 세포의 용량-독립적 변연화(margination)가 항-CD40 항체의 주입 후 달성되는 한편, 용량-의존적 B 세포 회복이 달성되며, 이는 경쟁자 항-CD40 효능제 항체에 대한 관찰과 일치하는 것이다. NK 세포 및 T 세포는 주입 후 말초 혈액에서 수가 감소했고, 테스트된 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포는 후속적으로 완전히 회수된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여 및/또는 진행성 고형 종양의 임상적으로 입증된 안전한 치료는 MCP-1, IP-10, MIP-1β, MIP-1α, IFN-γ, TNF-α, IL12p70, IL-2, IL-6, IL-8 및 IL-12를 포함하지만 이로 한정되지 않는 일단의 혈청 사이토카인 및 케모카인을 측정함으로써 평가된다. 이러한 데이터는 항-CD40 항체의 주입 후 세포 카운트 및/또는 활성화 상태에서의 PD 변화를 입증하기 위해 B 세포, T 세포, 골수, 및 NK 구획의 유세포 측정 연구를 보완한다. 본 발명의 실시 형태에 따르면, 항-CD40 항체의 주입 후, 말초 케모카인(MCP-1, IP-10, 및 MIP-1β)이 말초 혈액에서 두드러지고, 주입 후 1 내지 4시간째에 피크를 보이며, 이는 골수 세포 활성화와 일치하고; 사이토카인(IFN-γ, TNF-α 및 IL12p70) 및 케모카인(MIP-1α 및 IL-8)이 또한 관찰되지만, 더 적은 정도로 관찰되고; 다른 CD40 효능제 항체에 의한 사이토카인 폭풍의 유도와 관련된 IL-6의 수준은 주입 후 풍부하지 않다.
일부 실시 형태에서, 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여 및/또는 진행성 고형 종양의 임상적으로 입증된 안전한 치료는 HLA-DR, CD54, CD80 및 CD86과 같은 세포 표면 활성화 마커의 유세포 측정과 같은 그러나 이로 제한되지 않는 적절한 방법론을 사용하여 APC/DC의 라이센싱 및 혈액 샘플에서의 다양한 B 및 T 세포 서브세트의 활성화를 측정함으로써 평가된다. 본 발명의 실시 형태에 따르면, 항-CD40 항체의 주입 후 활성화된 B 세포 및 단핵구 상에서 이러한 활성화 마커가 증가한다.
약어
β-hCG β-인간 융모성 고나도트로핀
ADA 항-약물 항체
ADCC 항체-의존성 세포-매개 세포독성
AE (치료로 인한) 유해 사건
ALT 알라닌 트랜스아미나제
항-HCV 항-C형 간염 항체
APC 항원-제시 세포
AST 아스파테이트 트랜스아미나제
AUC 혈청 농도 대 시간 곡선하 면적
BLRM 베이지안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian Logistic Regression Model)
CI 신뢰 구간
Cmax 관찰된 최대 혈청 농도
CR 완전 반응
CRF 사례 보고 양식(들)(이 연구에 적절한 경우 종이 또는 전자적 형태)
CRS 사이토카인 방출 증후군
CT 컴퓨터 단층촬영
CTCAE 유해 사건에 대한 공통 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events)
DC 수지상 세포
DLT 용량-제한 독성
DOR 반응 지속시간
ECG 심전도
ECOG 미국 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group)
eDC 전자 데이터 수집
EWOC 과용량 제어에 의한 상승
FcγR Fcγ-수용체
FSH 여포 자극 호르몬
GCP 의약품 임상시험 관리기준(Good Clinical Practice)
GLP 의약품 비임상시험 관리기준(Good Laboratory Practice)
HBsAg B형 간염 표면 항원
hCD40tg 인간 CD40-트랜스제닉
HIV 인간 면역결핍 바이러스
ICF 사전동의서 용지
ICH 국제 의약품 규제 조화 위원회(International Conference on Harmonisation)
IEC 독립적 윤리 위원회(Independent Ethics Committee)
IRB 기관 감사 위원회(Institutional Review Board)
irCR 면역-관련 완전 반응
irRC 면역-관련 반응 기준
IRRs 주입-관련 반응(IRRS)
IT 종양내
IV 정맥내
LLOQ 정량 하한
MAD 최대-투여 용량
mCRM 변형된 연속 재평가 방법
MRI 자기 공명 영상
MTD 최대 허용 용량
NCI 국립 암 연구소
NK 자연 살해
NSCLC 비-소세포 폐암
ORR 객관적 반응률
PCWG 전립선암 임상 시험 작업 그룹
PD 약력학적 특성(들)
PFS 무진행 생존
PK 약동학적 특성(들)
POM 기전 증명
PQC 제품 품질 불만(Product Quality Complaint)
PR 부분 반응
RBC 적혈구
RECIST 고형 종양에서의 반응 평가 기준
RP2D 권장 2상 용량
SC 피하
SET 안전성 평가팀
SUSAR 의심되는 예기치 않은 심각한 유해 반응(suspected unexpected serious adverse reaction)
TEAE 치료로 인한 유해 사건
Tmax 관찰된 최대 혈청 농도의 시간
TRAF 종양 괴사 인자 수용체 활성화 인자
Vd 분포 부피
WBC 백혈구
실시예
실시예 1: 진행된 단계의 고형 종양을 갖는 환자에서의 ANTIBODY A의 안전성, 약동학, 및 약력학의 1상, 오픈-라벨 연구
ANTIBODY A는 CD40을 표적화하는 효능적 인간 모노클로날 (IgG1) 항체이며, 이는 진행된 단계의 고형 종양의 치료에 대해 조사된다. 이러한 1상, 오픈-라벨 연구는 진행된 단계의 고형 종양을 갖는 환자에서 IV 주입으로 투여된 ANTIBODY A의 안전성, 약동학, 및 약력학을 평가하고, 권장 2상 용량(RP2D) 및 스케줄을 설정하기 위해 설계된 것이다. 연구의 파트 2에서, 추가적인 안전성 데이터가 생성되고, ANTIBODY A의 치료 효능이 승인되고 효과적인 요법이 실패했거나 그에 더 이상 적격이 아닌 비-소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 및 피부 흑색종이 있는 대상체의 확장 코호트에서 조사될 것이다.
연구 설계의 개요
파트 1, 용량 상승 : 75 ㎍/㎏으로부터 시작하는 ANTIBODY A 용량의 상승이 진행된 단계의 고형 종양이 있는 대상체에서 변형된 연속 재평가 방법(mCRM) 설계로 조사되어, 권장 2상 용량(RP2D)을 결정할 것이다. 용량은 반-대수(half-logarithmical)(3.2배) 용량 증분 이하만큼 증가될 것이다. ANTIBODY A의 최대-허용 용량(MTD) 및/또는 RP2D가 규정되거나 최대-투여 용량(MAD)에 도달할 때까지 용량 상승이 계속될 것이다.
Figure pct00001
MTD는 DLT-평가 기간 동안 EWOC 원리와 함께 통계 모델(BLRM)에 의해 유도된 PK/PD 및 안전성 데이터의 평가로부터 나오는 가장 높은 ANTIBODY A 용량이다.
Figure pct00002
MAD는 투여된 가장 높은 ANTIBODY A 용량으로 정의된다.
Figure pct00003
RP2D는 베이지안 로지스틱 회귀 모델(BLRM)에 따라 모든 이용 가능한 PK/PD, 안전성, 및 효능 데이터의 검토 후에 결정될 것이다.
파트 2, 용량 확장 : ANTIBODY A가 대략 30명의 대상체의 확장 코호트 각각에서 RP2D로 투여되어, 안전성 및 PK/약력학적(PD) 특징을 추가로 특성화하고, NSCLC, 췌장암, 및 피부 흑색종이 있는 대상체에서 이 제제의 효능을 평가할 것이다.
파트 2(용량 확장)는 RP2D 결정 후 시작되어, (1) 선택된 질환 집단에서 ANTIBODY A의 안전성 및 PK/PD 특징에 대한 추가적인 정보를 수집하고, (2) NSCLC, 췌장암, 및 피부 흑색종이 있는 대상체에서 연구 약물의 임상 활성을 평가할 것이다. 확장 코호트는 각각 대략 30명의 대상체로 구성될 것이다.
바이오마커 하위연구 : 종양에서 선천 및 적응 면역 반응에 대한 ANTIBODY A의 영향을 규정하기 위해 추가적인 바이오마커가 평가될 것이다.
연구 설계의 다이어그램이 도 1에 제공되어 있다.
대상체
대상체는 18세 이상이어야 하며, 0 또는 1의 미국 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 활동 상태(performance status)를 가져야 한다.
파트 1: 전이성 또는 절제 불가능한 임의의 유형의 진행된 또는 불응성 고형 악성 종양이 있는 대상체는 파트 1에서 등록에 적격이다. 대상체는 모든 표준 치료 옵션을 받았거나 추가적인 표준 치료 옵션에 더 이상 적격이 아니다.
파트 2: 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 NSCLC, 췌장암, 또는 피부 흑색종이 있는 대상체는 파트 2에서 등록에 적격이다. 대상체 코호트는, 예를 들어, 다음을 포함한다:
코호트 2A:
Figure pct00004
조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 NSCLC
Figure pct00005
IV기 질환
Figure pct00006
이전에 적어도 2개의 승인된 전신 요법을 받았고, 그 중 1개 요법은 백금-함유 요법이어야 함
Figure pct00007
RECIST v1.1당 적어도 1개의 측정 가능한 종양 병변
코호트 2B:
Figure pct00008
췌장의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 선암종
Figure pct00009
절제 불가능한, 국소적으로 진행된(III기), 또는 전이성(IV기) 질환
Figure pct00010
이전에 적어도 1개의 승인된 전신 요법을 받았음
Figure pct00011
RECIST v1.1당 적어도 1개의 측정 가능한 종양 병변
코호트 2C;
Figure pct00012
조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 피부 흑색종
Figure pct00013
절제 불가능한(III 기) 또는 전이성(단계 IV) 질환
Figure pct00014
이전에 적어도 1개의 승인된 전신 요법을 받았음
Figure pct00015
RECIST v1.1당 적어도 1개의 측정 가능한 종양 병변
파트 2의 연구가 진행 중에 있다.
연구 제제
ANTIBODY A는 동결건조된 케이크 또는 냉동된 액체로서 공급된다. 제형은 20 mg/mL 또는 40 mg/mL의 ANTIBODY A를 함유한다.
투여량 및 투여
용량은 75 ㎍/㎏의 시작 용량으로부터 상승될 것이다. 투여는 IV 주입에 의해 이루어진다. 투여의 초기 스케줄은 28일 주기의 14일마다(Q14d)(1일째 및 15일째)이다. 투여는 초기에 2시간에 걸쳐 IV 주입에 의해 이루어진다.
권장된 주입전 및 주입후 지지 요법
ANTIBODY A의 각 주입 전에, 대상체는 표 1에 언급된 바와 같은 주입전 약제를 투여받을 것이다.
[표 1]
Figure pct00016
코르티코스테로이드의 사전-주입이 있거나 없는 연구 설계 및 코호트는 도 2에 나타나 있다.
ANTIBODY A의 각각의 주입 후, 이전 투여 동안 또는 이전 투여 후에 ANTIBODY A-관련 독성을 경험한 대상체는 표 2에 언급된 바와 같은 주입후 약제를 투여받아야 한다.
[표 2]
Figure pct00017
평가
안전성 평가
안전성 평가는 유해 사건 보고의 의학적 검토 및 시점들에서의 임상 실험실 테스트, 심전도(ECG), 활력 징후 측정, 신체 검사, ECOG 활동 상태, 및 다른 안전성 평가의 결과에 기초할 것이다.
약동학적 특성 및 면역원성
연구에 참여하는 모든 대상체에 대해, ANTIBODY A의 약동학적 특성뿐만 아니라 면역원성을 평가하기 위해 혈액 또는 혈청 샘플을 사용하였다. 정맥 혈액 샘플은 ANTIBODY A의 혈청 농도의 측정을 위해(대략 5 mL) 그리고 항-ANTIBODY A 항체의 평가를 위해(조합된 PK 및 면역원성 샘플의 경우 대략 7.5 mL, 달리 면역원성 샘플 단독의 경우 5 mL) 수집될 것이다. 정맥 혈액 샘플이 수집될 것이고, PK 샘플과 면역원성 샘플 모두가 수집될 때 각각의 혈청 샘플은 3개의 동일한 분취액(PK, 항-ANTIBODY A 항체, 및 백업(back-up)에 대해 각각 1개)으로 나누어질 것이며, 달리 PK 샘플만 수집될 때 2개의 동일한 분취액으로 나누어질 것이다.
스폰서에 의해 또는 그의 감독 하에 검증된, 특이적, 및 민감한 검정 방법을 이용하여 ANTIBODY A의 농도를 결정하기 위해 혈청 샘플이 분석될 것이다. ANTIBODY A에 대한 항체의 검출 및 특성화는 스폰서에 의해 또는 그의 감독 하에 MSD(MescoScale Discovery) 플랫폼 검증된 검정 방법을 이용하여 수행될 것이다. ANTIBODY A에 대한 항체의 검출을 위해 수집된 모든 샘플은 또한 항체 데이터의 해석을 가능하게 하기 위하여 ANTIBODY A 혈청 농도에 대해 평가될 것이다.
바이오마커
바이오마커는 ANTIBODY A의 작용의 분자 모드(들)를 조사할 뿐만 아니라 요법에 대한 반응을 예측할 수 있는 바이오마커를 조사하기 위해 평가될 것이다. 이러한 연구를 위한 바이오마커의 목표는 CD40 수용체 점유, 선천 면역 반응, CD40 활성화 마커, Fc-의존적 이펙터 기능, 및 종양 조직 상에서의 CD40 발현의 연구를 포함한다. 선택적인 바이오마커 하위연구는, ANTIBODY A를 포함하는 약물 조합 기회를 확인할 목적으로, CD40 결합 후 면역 세포에서의 변화를 평가하기 위해 약물 전후 생검을 사용할 것이다.
효율 평가
효율 평가는 모든 대상체에 대한 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 및 전립선암이 있는 대상체에 대한 골 스캔을 포함할 것이다. 질환 반응은 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) v1.1 기준에 따라 그리고 irRC(Immune-Related Response Criteria)에 따라 평가될 것이다. PCWG3(Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3) 기준35는 전립선암이 있는 대상체에 대한 질환 반응을 평가하는 데 사용될 것이다. 수용체 점유를 포함한 PK와 PD 사이의 관계는 별도의 보고서에서 조사되고 보고될 것이다.
통계학적 방법
데이터는 기술 통계학을 이용하여 요약된다. 연속 변수는 적절한 경우 관찰 횟수, 평균, 표준 편차, 중앙값, 및 범위를 사용하여 요약될 것이다. 카테고리 값은 적절한 경우에 관찰의 수 및 백분율을 사용하여 요약될 것이다. 시간-대-사건 종점의 분포는 카플란-마이어 방법을 이용하여 추정된다.
결과
인구 통계 및 경향 : 연령이 18세 내지 80세(중앙값 59)인 95명의 환자를 코르티코스테로이드를 사용한 7개 코호트(n=50, 75 ㎍/㎏ 내지 2000 ㎍/㎏) 및 스테로이드를 사용하지 않는 5개 코호트(n=45, 75 ㎍/㎏ 내지 1200 ㎍/㎏)에 등록하였고, 이들은 1 내지 26회(중앙값 3) 주기의 ANTIBODY A를 투여받았다(도 2). 대부분의 환자가 진행성 질환으로 인해 그만두었다(n=62, 76%).
안전성 결과
표 3에 나타낸 바와 같이, 대다수의 유해 사건(AE)은 등급 1(G1) 또는 2(G2)였고, 등급 3(G3) 이상의 AE가 있는 제한된 수의 환자가 있었다.
[표 3]
Figure pct00018
도 3에 도시된 바와 같이, 주입 관련 반응(IRR)은 환자의 51%에서 보고되었다(G1-2: 50%; G3: 1%). 가장 흔한 IRR(>10%)은 소양증(31%), 발진(15%), 오한(13%) 및 홍조(12%)였다. 높은 소양증 발생률에 기초하여, 새로운 사전-약제 계획이 구현되었다. 세티리진 및 몬테루카스트는 각각의 ANTIBODY A 주입의 -3일째에서 최대 +3일째에 사전/사후-약제로서 투여되었고, IRR을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났으며 소양증이 보고되지 않았다.
2가지 용량 제한 독성(DLT)이 보고되었다: 코르티코스테로이드를 사용한 1200 ㎍/㎏에서 5일 동안 지속되는 G3 두통; 및 코르티코스테로이드를 사용하지 않는 1200 ㎍/㎏에서 G3 ALT/AST + G2 빌리루빈 증가.
약동학적 결과
ANTIBODY A의 예비 PK는 혈청 농도의 급격한 감소와 함께 표적-매개 약물 배치를 나타내는 것으로 보였다(반감기: 600 ㎍/㎏에서 약 13시간; 1200 ㎍/㎏ 이상의 용량에서 약 24시간)(도 4). 다회 격주 투여 후 축적이 관찰되지 않았다. 제한된 데이터에 기초하여, 표적 포화가 약 1200 ㎍/㎏에서 주목되었다. 평균 Cmax 및 AUC0-24h의 증가(도 5)는 1200 ㎍/㎏ 미만의 용량에서 용량-비례적 이상이었고, 1200 ㎍/㎏ 이상의 용량에서 용량 비례적이었다. 면역원성 데이터는 ANTIBODY A에 대한 항체의 낮은 발생률(대략 10.5%)을 나타냈다.
약력학 결과
B 세포, T 세포, 및 자연 살해(NK) 세포의 용량-독립적 변연화가, 경쟁자 항-CD40 효능제 항체에 대한 관찰과 일치하는 용량-의존적 B 세포 회복과 함께, ANTIBODY A 주입 후 관찰되었다. NK 세포 및 T 세포는 최저 용량(75 ㎍/㎏)을 제외하고 테스트된 모든 용량에서 주입 후 말초 혈액에서 감소하였고; 두 수준 모두 연구 8일차까지 완전히 회복되었다. 도 6a 내지 도 6c를 참조한다.
말초 케모카인(MCP-1, IP-10, 및 MIP-1β)이 말초 혈액에서 두드러졌고, 주입 후 1 내지 4시간째에 피크를 보였으며, 이는 골수 세포 활성화와 일치하는 것이다. 사이토카인(IFN-γ, TNF-α 및 IL12p70) 및 케모카인(MIP-1α 및 IL-8)이 또한 관찰되었지만, 더 적은 정도로 관찰되었다. 다른 CD40 효능제 항체에 의한 사이토카인 폭풍의 유도와 관련된 IL-6의 수준은 ANTIBODY A를 사용한 주입 후 풍부하지 않았다. 도 7a 내지 도 7i를 참조한다.
말초 B 세포의 표현형 염색은 다른 효능제 항체로부터의 데이터와 일치하는 활성화/성숙 마커(HLA-DR, CD54, CD80, 및 CD86)의 형광 강도의 증가를 나타냈다(도 8a 내지 도 8d).
임상 활성 결과
임상 활성의 초기 증거는 신장 세포 암종이 있는 환자 및 6개월 이상의 장기 안정 질환이 있는 10명의 환자에서의 부분 반응을 포함하였다.
논의
CD40 효능제 ANTIBODY A는 유리한 PK 및 PD 특성을 갖는 관리 가능한 안전성 프로파일을 갖는다. 예비 ANTIBODY A PK는 1200 ㎍/㎏ 이상의 용량에서 중간 정도의 변동성을 나타내며 선형이고 용량 비례적이다. ANTIBODY A는 주입 후 선택된 케모카인, 특히 MCP-1 및 IP-10의 증가된 수준, 및 B 세포, T 세포 및 NK 세포의 변연화를 가져왔으며, 후속하여 회복되었다. 남아있는 말초 B 세포는 증가된 활성화/성숙 마커를 나타냈다.
당업자는 광범위한 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 전술된 실시 형태에 변경이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시 형태로 제한되는 것이 아니라, 구체적인 설명에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주 내의 변형들을 포함하도록 의도됨이 이해된다.
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. <120> Method of Providing Safe Administration of An Anti-CD40 Antibody <130> JBI6101WOPCT1 <150> 62/853,488 <151> 2019-05-28 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapines <400> 1 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met His 1 5 10 <210> 2 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapines <400> 2 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ser Tyr Ile Ser Gly Gly Ser Ser Tyr 1 5 10 15 Ile Phe Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly Arg 20 25 <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapines <400> 3 Cys Ala Arg Ile Leu Arg Gly Gly Ser Gly Met Asp Leu 1 5 10 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapines <400> 4 Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asn Val Tyr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapines <400> 5 Gly Asn Ile Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapines <400> 6 Cys Ala Ala Trp Asp Lys Ser Ile Ser Gly Leu Val 1 5 10 <210> 7 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> a heavy chain variable 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Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Thr Tyr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 10 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> a light chain <400> 10 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asn Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ile Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Lys Ser 85 90 95 Ile Ser Gly Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 115 120 125 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 130 135 140 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 145 150 155 160 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 165 170 175 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 180 185 190 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 195 200 205 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

Claims (21)

  1. 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여를 진행성 고형 종양으로 진단된 인간 대상체에게 제공하는 방법으로서, 상기 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하며, 투여되는 상기 항체의 총 투여량은 투여당 상기 대상체 체중 1 ㎏당 50 ㎍ 내지 2500 ㎍, 바람직하게는 75 ㎍ 내지 2000 ㎍인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여당 투여되는 상기 항-CD40 항체의 총 투여량은 상기 대상체 체중 1 ㎏당 75 ㎍, 200 ㎍, 400 ㎍, 600 ㎍, 700 ㎍, 800 ㎍, 900 ㎍, 1000 ㎍, 1100 ㎍, 1200 ㎍, 1300 ㎍, 1400 ㎍, 1500 ㎍, 1800 ㎍ 또는 2000 ㎍, 또는 이들 사이의 임의의 투여량인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 총 투여량은 약 2시간에 걸쳐 상기 인간 대상체에게 정맥내 투여되고, 바람직하게는 상기 약제학적 조성물은 상기 인간 대상체에게 반복적으로, 더 바람직하게는 2주마다 1회 정맥내 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD40 항체의 투여 전 또는 투여 후에 상기 인간 대상체에게 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 치료제는 코르티코스테로이드, 항히스타민, 해열제, H2-길항제, 및 항구토제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 항-CD40 항체와 조합하여 유효량의 세티리진 및 몬테루카스트 중 적어도 하나를 투여함으로써 주입-관련 반응(IRRS) 또는 소양증의 반응을 감소시키는 단계를 추가로 포함하고, 바람직하게는 세티리진 및 몬테루카스트는 상기 항-CD40 항체의 투여 전 3일 이내 및 투여 후 3일 이내에 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여당 투여되는 상기 항-CD40 항체의 총 투여량이 상기 대상체 체중 1 ㎏당 600 ㎍일 때 상기 항-CD40 항체는 약 10 내지 16시간, 바람직하게는 약 13시간의 생체내 반감기를 갖거나, 투여당 투여되는 상기 항-CD40 항체의 총 투여량이 상기 대상체 체중 1 ㎏당 1200 ㎍ 이상일 때 상기 항-CD40 항체는 약 20 내지 28시간, 바람직하게는 24시간의 생체내 반감기를 갖는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 인간 대상체에게 반복적으로 정맥내 투여될 때 상기 인간 대상체는 상기 항-CD40 항체의 축적을 갖지 않는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여당 투여되는 상기 항-CD40 항체의 총 투여량이 상기 대상체 체중 1 ㎏당 약 1000 내지 1400 ㎍, 바람직하게는 상기 대상체 체중 1 ㎏당 1200 ㎍일 때 상기 항-CD40 항체의 투여는 표적 포화를 가져오는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD40 항체의 투여는, 상기 인간 대상체의 말초 혈액에서, B 세포, T 세포, 및 자연 살해(NK) 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포의 변연화(margination), 및 그의 후속 회수를 유발하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD40 항체의 투여는, 상기 인간 대상체의 말초 혈액에서, MCP-1, IP-10, MIP-1β, MIP-1α, 및 IL-8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 케모카인의 증가를 달성하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD40 항체의 투여는, 상기 인간 대상체의 말초 혈액에서, IFN-γ, TNF-α, 및 IL12p70으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사이토카인의 증가를 달성하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD40 항체의 투여는 말초 혈액 B 림프구 상에서의 하나 이상의 활성화 마커의 증가를 가져오며, 상기 활성화 마커는 HLA-DR, CD54, CD80, 및 CD86으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 6개월 이상 동안 적어도 부분 반응을 갖거나 장기 안정 질환을 갖는, 방법.
  16. 항-CD40 항체의 임상적으로 입증된 안전한 투여를 진행성 고형 종양으로 진단된 인간 대상체에게 제공하는 방법으로서, 상기 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하며, 투여되는 상기 항체의 총 투여량은 투여당 상기 대상체 체중 1 ㎏당 약 600 ㎍ 내지 약 1200 ㎍, 예컨대 600 ㎍, 700 ㎍, 800 ㎍, 900 ㎍, 1000 ㎍, 1100 ㎍, 1200 ㎍이고, 바람직하게는 상기 인간 대상체는 비-소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 또는 피부 흑색종으로 진단된 대상체인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄(HC) 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하는, 방법.
  19. 항-CD40 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하며, 투여되는 상기 항체의 총 투여량은 투여당 상기 대상체 체중 1 ㎏당 50 ㎍ 내지 2500 ㎍, 바람직하게는 75 ㎍ 내지 2000 ㎍인, 약제학적 조성물.
  20. 의약에 사용하기 위한 항-CD40 항체로서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하며, 투여되는 상기 항체의 총 투여량은 투여당 상기 대상체 체중 1 ㎏당 50 ㎍ 내지 2500 ㎍, 바람직하게는 75 ㎍ 내지 2000 ㎍인, 항-CD40 항체.
  21. 진행성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 항-CD40 항체로서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 2 및 3의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 4, 5 및 6의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하며, 투여되는 상기 항체의 총 투여량은 투여당 상기 대상체 체중 1 ㎏당 50 ㎍ 내지 2500 ㎍, 바람직하게는 75 ㎍ 내지 2000 ㎍인, 항-CD40 항체.
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