TW202311287A - 用於治療疾病之轉形生長因子—β配體陷阱(TRAP) - Google Patents
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Abstract
本發明係關於使用轉形生長因子-β (TGF-β)配體陷阱之方法。本文所描述之TGF-β配體陷阱可適用於與免疫療法之組合療法,以治療諸如癌症的疾病或病症。本文所描述之TGF-β配體陷阱亦可適用於治療諸如癌症之疾病或病症的單藥療法。特定而言,本發明提供藉由投與和免疫檢查點抑制劑組合之TGF-β配體陷阱來治療諸如癌症之疾病或病症的方法及組合物。
Description
本發明係關於使用轉形生長因子-β (TGF-β)配體陷阱,包括TGF-β配體陷阱及免疫療法之組合治療諸如癌症之疾病或病症之方法。
癌症可誘導免疫系統之顯著抑制及逃避宿主的免疫監視機制。目前認為宿主免疫系統之失調係癌症的一個重要標誌(Hanahan等人,
Cell,
2011,
144, 646-674)。已廣泛研究癌症與宿主免疫系統之間的相互作用,且已探究許多類型之免疫療法以用於癌症治療。一種類型之免疫療法為靶向特定的免疫檢查點蛋白質之藥劑,該等蛋白質在調節T細胞活化及增殖中起關鍵作用。此等蛋白質在T細胞表面起輔受體之作用,且有助於調節T細胞活化後之T細胞反應(Wolchok等人,
Cancer J .,
2010,
16, 311-317)。兩種最佳表徵之檢查點蛋白質為細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)及計劃性死亡-1 (PD-1),兩者皆充當T細胞活化之負調節劑。
雖然使用檢查點抑制劑之免疫療法改變許多癌症患者的生存預期,但並非所有患者對其起反應,且一些患者隨著時間推移而停止起反應(Jenkins等人,
Br . J.
Cancer, 2018, 118(1), 9-16)。在研究對免疫檢查點抑制劑之抗性機制時,發現腫瘤可演化以逃避免疫系統之先天性及適應性武器,藉此導致使用免疫檢查點抑制劑的免疫治療無效(Pitt等人,
Immunity, 2016, 44(6), 1255-1269;Restifo等人,
Nat . Rev . Cancer, 2016, 12(2), 121-126)。仍然需要有效的組合療法來克服對使用免疫檢查點抑制劑之免疫療法之先天性及後天性抗性兩者。
TGF-β配體陷阱(例如,M7824 (Knudson等人,
Oncoimmunology7(5):e1426519 (2018))或AVID200 (Thwaites等人,
Blood130:2532 (2017)))包含抑制TGF-β配體與細胞上之其同源受體結合之經分離的TGF-β受體。TGF-β配體陷阱阻止TGF配體與TGF受體結合,藉此阻止TGF-β介導之傳訊。TGF-β配體可以三種已知的同功異型物,即TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3形式存在。已鑑別TGF-β1及TGF-β3為致癌同功異型物,而TGF-β2促進正常心臟功能。此外,TGF-β在轉移中之作用已在O'Connor-McCourt等人,
Cancer Research, 2018, 1759中描述。因此,在設計用作癌症治療劑之TGF-β配體陷阱時,配體陷阱宜特異性地結合及螯合TGF-β同功異型物TGF-β1及TGF-β3,而不與TGF-β2結合。TGF-β配體陷阱已成為有前景的增強所需抗腫瘤免疫性之新穎免疫療法。
本發明提供治療有需要之個體中之癌症之方法,其包含以約400 mg至約1600 mg之劑量向個體投與包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽。本發明提供治療有需要之個體中之癌症之方法,其包含約400 mg至約1600 mg之劑量之多肽,該多肽包含與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5之胺基酸序列中之任一者至少80-99% (例如85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97、98%或99%)一致之胺基酸序列。在各種實施例中,用於該方法中之劑量為治療有效量。
在各種實施例中,該方法進一步包含向個體投與約360 mg Q3W之納武單抗(nivolumab)。
在各種實施例中,該方法進一步包含向個體投與約480 mg Q4W之納武單抗。
在各種實施例中,使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之治療包含在每個給藥週期向個體單次投與多肽。
在各種實施例中,使用時程、療程及/或給藥週期投與多肽。在各種實施例中,時程、療程及/或給藥週期在第1天開始且在第21天結束。
在各種實施例中,重複時程、療程及/或給藥週期約10至約20次。在各種實施例中,重複時程、療程及/或給藥週期約15至約25次。在各種實施例中,重複時程、療程及/或給藥週期約20至約30次。在各種實施例中,重複時程、療程及/或給藥週期約25至約35次。在各種實施例中,重複時程、療程及/或給藥週期約30至約40次。在各種實施例中,重複時程、療程及/或給藥週期約35次。
在各種實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為約400 mg。在各種實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為約800 mg。在各種實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為約1200 mg。在各種實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為約1600 mg。
在各種實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為400 mg。在各種實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為800 mg。在各種實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為1200 mg。在各種實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為1600 mg。
在各種實施例中,多肽係Q3W投與。在各種實施例中,多肽係以400 mg之劑量Q3W投與。在各種實施例中,多肽係以800 mg之劑量Q3W投與。在各種實施例中,多肽係以1200 mg之劑量Q3W投與。在各種實施例中,多肽係以1600 mg之劑量Q3W投與。在各種實施例中,多肽包含SEQ ID NO:1-5中之任一者之胺基酸序列。在各種實施例中,多肽包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列。
在各種實施例中,多肽係Q4W投與。在各種實施例中,多肽係以400 mg之劑量Q4W投與。在各種實施例中,多肽係以800 mg之劑量Q4W投與。在各種實施例中,多肽係以1200 mg之劑量Q4W投與。在各種實施例中,多肽係以1600 mg之劑量Q4W投與。在各種實施例中,多肽包含SEQ ID NO:1-5中之任一者之胺基酸序列。在各種實施例中,多肽包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列。
在各種實施例中,單獨調配納武單抗及包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽。在各種實施例中,將納武單抗及包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽一起調配於進一步包含賦形劑的單一醫藥組合物中。
在各種實施例中,多肽包含由SEQ ID 1組成之胺基酸序列。在各種實施例中,多肽包含由SEQ ID 2組成之胺基酸序列。在各種實施例中,多肽包含由SEQ ID 3組成之胺基酸序列。在各種實施例中,多肽包含由SEQ ID 4組成之胺基酸序列。在各種實施例中,多肽包含由SEQ ID 5組成之胺基酸序列。
在各種實施例中,癌症包含晚期實體腫瘤。
在各種實施例中,癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)、尿道上皮癌(UC)、頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、小形隨體穩定大腸直腸癌(MSS CRC)、腎細胞癌(RCC)及胰管腺癌(PDAC)。
在各種實施例中,該方法引起腫瘤之尺寸及/或生長的減少,或與癌症相關之腫瘤的數量減少。
在各種實施例中,個體對已知提供臨床益處之現有標準癌症療法具有抗性或頑抗性或不耐性。
在各種實施例中,個體對抑制PD-1傳訊之免疫療法具有抗性或頑抗性。
在各種實施例中,個體對基於抗PD-(L)1之免疫療法具有抗性或頑抗性。
本文中提供上文描述之單獨的包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽及/或其與納武單抗之組合之用途,其係用於用以治療癌症的療法。
本發明提供治療有需要之個體中之癌症之方法,其中該方法包含投與納武單抗治療及使用TGFβ陷阱之治療。在各種實施例中,使用TGFβ陷阱之治療包含多肽,該多肽包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列,或其片段,或與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5之胺基酸序列中之任一者至少80%-99% (例如85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)一致之胺基酸序列。在各種實施例中,
(i) 納武單抗治療包含在給藥週期之約第1天向個體投與約360 mg至約480 mg的納武單抗;及
(ii) 使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽之治療包含在給藥週期之約第1天向個體投與約400 mg至約1600 mg之多肽之劑量。在本文中,SEQ ID NO:及SEQ ID:可互換地使用。
在某些實施例中,納武單抗治療包含向個體投與約360 mg之納武單抗。在某些實施例中,納武單抗治療係由向個體投與約360 mg之納武單抗組成。在某些實施例中,納武單抗治療包含向個體投與360 mg之納武單抗。在某些實施例中,納武單抗治療係由向個體投與360 mg之納武單抗組成。
在某些實施例中,納武單抗治療包含每個給藥週期向個體單次投與納武單抗。在某些實施例中,納武單抗治療係由每個給藥週期向個體單次投與納武單抗組成。在某些實施例中,納武單抗係在給藥週期之第1天投與一次。
在某些實施例中,每2週投與一次納武單抗。在某些實施例中,每4週投與一次納武單抗。
在某些實施例中,每1、2、3或4週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在特定實施例中,每週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在特定實施例中,每2週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在另一特定實施例中,每3週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在另一特定實施例中,每4週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。
在某些實施例中,使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的治療包含在每個給藥週期向個體單次投與多肽。在某些實施例中,使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的治療係由在每個給藥週期向個體單次投與多肽組成。在某些實施例中,多肽係在給藥週期之第1天投與一次。
在某些實施例中,給藥週期在第1天開始且在第21天結束。
在某些實施例中,重複給藥週期約10至約20次。
在某些實施例中,重複給藥週期約15至約25次。
在某些實施例中,重複給藥週期約20至約30次。
在某些實施例中,重複給藥週期約25至約35次。
在某些實施例中,重複給藥週期約30至約40次。
在某些實施例中,重複給藥週期約35次。
本發明亦提供治療有需要之個體中之癌症之方法,其中該方法包含投與納武單抗治療及使用多肽之治療,該多肽包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列或其片段,或與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5之胺基酸序列中之任一者至少80%-99% (例如85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)一致之胺基酸序列或其片段;其中
(i) 納武單抗治療包含在給藥週期之約第1天向個體投與約360 mg至約480 mg的納武單抗;及
(ii) 使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽之治療包含在給藥週期之約第1天向個體投與約400 mg至約1600 mg之多肽之劑量,且在給藥週期之約第15天向個體投與約400-1600 mg之多肽之劑量。
在某些實施例中,在約第1天投與之多肽的劑量與在約第15天投與之多肽的劑量為相同的。在某些實施例中,在第1天投與之多肽的劑量與在第15天投與之多肽的劑量為相同的。
在某些實施例中,納武單抗治療包含向個體投與約480 mg之納武單抗。在某些實施例中,納武單抗治療係由向個體投與約480 mg之納武單抗組成。在某些實施例中,納武單抗治療包含向個體投與480 mg之納武單抗。在某些實施例中,納武單抗治療係由向個體投與480 mg之納武單抗組成。
在某些實施例中,納武單抗治療包含每個給藥週期向個體單次投與納武單抗。在某些實施例中,納武單抗治療係由每個給藥週期向個體投與一次納武單抗組成。在某些實施例中,納武單抗係在給藥週期之第1天投與一次。
在某些實施例中,使用多肽之治療包含在每個給藥週期向個體兩次投與選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列。在某些實施例中,使用多肽之治療包含在每個給藥週期兩次向個體投與選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列。在某些實施例中,使用多肽之治療係由在每個給藥週期向個體兩次投與選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列組成。在某些實施例中,多肽係在給藥週期之第1天及第15天投與。
在某些實施例中,給藥週期在第1天開始且在第28天結束。
在某些實施例中,重複給藥週期約10至約20次。
在某些實施例中,重複給藥週期約15至約25次。
在某些實施例中,重複給藥週期約20至約30次。
在某些實施例中,重複給藥週期約25至約35次。
在某些實施例中,重複給藥週期約30至約40次。
在某些實施例中,重複給藥週期約26次。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為約400 mg。在某些實施例中,劑量為400 mg。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為約800 mg。在某些實施例中,劑量為800 mg。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為約1200 mg。在某些實施例中,劑量為1200 mg。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽之劑量為約1600 mg。在某些實施例中,劑量為1600 mg。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,納武單抗存在於進一步包含賦形劑之醫藥組合物中。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽存在於進一步包含賦形劑之醫藥組合物中。在各種實施例中,將TGF-β配體陷阱調配為單次使用之小瓶中的溶液。在各種實施例中,調配物中之TGF-β配體陷阱多肽之單位劑量強度為80 mg (8 mg/mL)。在各種實施例中,將納武單抗調配為單次使用之小瓶中的溶液。在各種實施例中,納武單抗之單位劑量強度為100 mg (10 mg/mL)。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,將納武單抗及包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽一起調配於單一醫藥組合物中。在各種實施例中,單一醫藥組合物進一步包含賦形劑。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,TGF-β配體陷阱為多肽,其包含與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5之胺基酸序列中之任一者至少80%-85%、85%-90%、90%-95%或95%-99%一致之胺基酸序列或其片段。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,TGF-β配體陷阱包含有包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 1組成之胺基酸序列。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,TGF-β配體陷阱包含有包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 2組成之胺基酸序列。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,TGF-β配體陷阱包含有包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 3組成之胺基酸序列。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,TGF-β配體陷阱包含有包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 4組成之胺基酸序列。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,TGF-β配體陷阱包含有包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 5組成之胺基酸序列。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,癌症包含實體腫瘤,例如晚期實體腫瘤。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,其中癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)、尿道上皮癌(UC)、頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、小形隨體穩定大腸直腸癌(MSS CRC)及胰管腺癌(PDAC)。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,該方法引起腫瘤之尺寸減小,或與癌症相關之腫瘤的數量減少。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,個體對已知提供臨床益處之現有標準癌症療法具有抗性或頑抗性或不耐性。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,個體對抑制PD-1傳訊之免疫療法具有抗性或頑抗性。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,個體對基於抗PD-(L)1的免疫療法具有抗性或頑抗性。
本文中亦提供預防或治療個體中之癌症的方法,其包含向有需要之個體投與有效量的TGF-β配體陷阱及納武單抗。
在某些實施例中,癌症對基於抗PD1的免疫療法或基於抗PD-L1的免疫療法具有抗性或頑抗性。
在某些實施例中,基於抗PD-1的免疫療法包含抗PD-1抗體。
在某些實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗。
在某些實施例中,納武單抗存在於進一步包含賦形劑之醫藥組合物中。
在某些實施例中,TGF-β配體陷阱存在於進一步包含賦形劑之醫藥組合物中。
在某些實施例中,將納武單抗及TGF-β配體陷阱一起調配於單一醫藥組合物中。在各種實施例中,醫藥組合物進一步包含賦形劑。
在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為多肽,其包含選自SEQ ID NO: 1至5中之任一者的胺基酸序列或其片段,或與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5之胺基酸序列中之任一者至少80%-99% (例如85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)一致之胺基酸序列或其片段。在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,TGF-β配體陷阱為多肽,其包含與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5之胺基酸序列中之任一者至少80%-85%、85%-90%、90%-95%或95%-99%一致之胺基酸序列或其片段。
在某些實施例中,TGF-β配體包含有包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 1組成之胺基酸序列。
在某些實施例中,TGF-β配體包含有包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 2組成之胺基酸序列。
在某些實施例中,TGF-β配體包含有包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 3組成之胺基酸序列。
在某些實施例中,TGF-β配體包含有包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 4組成之胺基酸序列。
在某些實施例中,TGF-β配體包含有包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為由SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或其片段組成的多肽。在某些實施例中,多肽包含由SEQ ID 5組成之胺基酸序列。
在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為AVID200。
在某些實施例中,該方法包含向個體投與治療有效量之TGF-β配體陷阱。
在某些實施例中,用於個體的治療有效量為約400 mg至約1600 mg之TGF-β配體陷阱。
在某些實施例中,治療有效量包含選自由以下組成之群之至少一種劑量:約400 mg、約800 mg、約1200 mg及約1600 mg。在某些實施例中,治療有效量包含選自由以下組成之群之至少一種劑量:400 mg、800 mg、1200 mg及1600 mg。
在某些實施例中,其中治療有效量為約400 mg。在某些實施例中,該量為400 mg。
在某些實施例中,治療有效量為約800 mg。在某些實施例中,該量為800 mg。
在某些實施例中,治療有效量為約1200 mg。在某些實施例中,該量為1200 mg。
在某些實施例中,治療有效量為約1600 mg。在某些實施例中,該量為1600 mg。
在某些實施例中,該方法包含每兩週(Q2W)投與TGF-β配體陷阱。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱係Q2W投與。
在某些實施例中,該方法包含每三週(Q3W)投與TGF-β配體陷阱。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱係Q3W投與。
在某些實施例中,TGF-β配體陷阱係藉由靜脈內輸注來投與。在各種實施例中,TGF-β配體陷阱之靜脈內灌注係在30-90分鐘內進行。舉例而言,TGF-β配體陷阱係Q2W或Q3W投與且在30分鐘內輸注。
在某些實施例中,納武單抗係以約360 mg之劑量投與。在某些實施例中,劑量為360 mg。
在某些實施例中,納武單抗係以約480 mg之劑量投與。在某些實施例中,劑量為480 mg。
在某些實施例中,每三週Q3W投與納武單抗。
在某些實施例中,每四週(Q4W)投與納武單抗。
在某些實施例中,納武單抗係藉由靜脈內輸注來投與。在各種實施例中,納武單抗之靜脈內輸注係在30分鐘內進行。舉例而言,納武單抗係Q3W或Q4W投與且在30分鐘內輸注。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱係Q2W投與且納武單抗係Q3W投與。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱係Q2W投與且納武單抗係Q4W投與。在某些實施例中,以400 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之劑量水準投與TGF-β配體陷阱多肽。在某些實施例中,根據Q3W或Q2W給藥週期時程投與TGF-β配體陷阱多肽(例如,400 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg)。在TGF-β配體陷阱多肽(400 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg)之Q3W投與的特定實施例中,根據Q3W給藥週期時程投與360 mg之納武單抗。在TGF-β配體陷阱多肽(400 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg)之Q2W投與的特定實施例中,根據Q4W給藥週期時程投與480 mg之納武單抗。
在一些實施例中,首先投與本文提供之TGF-β配體陷阱(例如,SEQ ID NO: 1-5及AVID200),且接著投與本文提供之納武單抗。或者,首先投與本文提供之納武單抗,且接著投與本文提供之TGF-β配體陷阱(例如,SEQ ID NO: 1-5及AVID200)。
在某些實施例中,癌症為復發性或頑抗性的。
在某些實施例中,癌症對化療、放射療法或免疫療法為復發性或頑抗性的。
在某些實施例中,復發性或頑抗性的癌症對使用納武單抗之治療具有抗性。
在某些實施例中,癌症為選自由以下組成之群的癌症:NSCLC、UC、大腸直腸癌、SCCHN、HCC、卵巢癌、乳癌及胰臟癌。
在某些實施例中,包含投與納武單抗及投與TGFβ陷阱之方法引起腫瘤尺寸減小,或與癌症相關之腫瘤的數量減少。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,包含投與納武單抗及投與TGFβ陷阱之方法引起癌症的存在或進展之至少一種標誌的減少及/或調節。在某些實施例中,癌症之存在或進展的至少一種標誌之減少及/或調節可包括(但不限於)生物標記,諸如TGF-β上皮-間質轉化/癌症相關成纖維細胞(EMT/CAF)及干擾素γ (IFNγ)特徵、分化叢集8 (CD8)腫瘤浸潤淋巴球(TIL)、T/NK細胞之基因表現剖析;對TGF-β傳訊路徑之影響;腫瘤及/或周邊之細胞介素剖析;組織中之肽或蛋白質剖析;循環微核糖核酸;循環脫氧核糖核酸(ctDNA);及全外顯子組定序。在實施例中,生物標記為諸如膠原蛋白、TGFβ1及TGFβ3之蛋白質。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,該方法進一步包含投與至少一種治療劑。
在某些實施例中,該至少一種治療劑包含治療抗體、疫苗(例如,人類乳頭狀瘤病毒疫苗)、抗癌治療劑或免疫調節藥物。在各種實施例中,本文揭示之治療(例如,納武單抗及TGF-β配體陷阱)可單獨使用,或與放射療法結合使用。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,癌症與TGF-β之表現,例如TGF-β之高表現水準有關。舉例而言,癌症與TGF-β1及/或TGF-β3之表現有關。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,該等方法進一步包括測定被投與納武單抗及TGF-β陷阱的個體之至少一個臨床終點。在各種實施例中,該至少一個臨床終點包括(但不限於)測定不良事件、嚴重不良事件、符合劑量限制性毒性標準之不良事件、導致中止的不良事件及死亡之發生率;方案定義的最大耐受劑量或最大給藥劑量。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含量測TGF-β配體陷阱,例如包含多肽的TGF-β陷阱之藥物動力學參數。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含測定對該方法之客觀反應率及反應的持續時間。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含測定由該方法引起之相關總存活期、無進展存活期或無進展存活率。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含評估及/或偵測基線樣本(亦即,在藉由所描述之方法治療之前來自個體之樣本)與治療後樣本之間的腫瘤生物標記及/或周邊生物標記之變化。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含評估來自TGF-β配體陷阱多肽暴露-反應分析之相關量度以及所選擇的功效、生物標記或安全性量度。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含測定TGF-β配體陷阱之抗藥物抗體(ADA)的出現率。在各種實施例中,TGF-β配體陷阱之ADA係針對TGF-β配體陷阱多肽。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含測定納武單抗谷值觀測之血清濃度(C谷值)及針對納武單抗之ADA之出現率的彙總量度。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含各劑量之經校正的QT間隔自基線之變化的彙總量度及在TGF-β配體陷阱藥物動力學暴露下之經校正的QT間隔變化的相關量度。舉例而言,TGF-β配體陷阱藥物動力學暴露為TGF-β配體陷阱多肽藥物動力學暴露。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含測定TGF-β配體陷阱代謝物之藥物動力學參數的彙總量度。舉例而言,TGF-β配體陷阱代謝物為TGF-β配體陷阱多肽代謝物。在某些實施例中,測定至少一個臨床終點包含測定藥物動力學參數彙總量度evala冪模型。
在本文中所描述之任何方法的某些實施例中,該等方法引起癌症之至少一種症狀,例如腫瘤尺寸的改善。在各種實施例中,該等方法包含進行功效評估。在各種實施例中,功效評估包含對TGF-β配體陷阱(例如,TGF-β配體陷阱多肽)之抗腫瘤活性的功效評估。舉例而言,功效評估包含使用例如RECIST v1.1進行腫瘤量測或腫瘤成像。在某些實施例中,成像可說明用所描述之方法治療後的腫瘤反應或進展。在某些實施例中,腫瘤量測或腫瘤成像包含進行胸部、腹部、骨盆及所有其他已知及/或疑似患病部位之對比增強電腦化斷層掃瞄(CT)以用於腫瘤評估。在某些實施例中,對個體(例如,患有SCCHN之個體)的頸部進行CT或磁共振成像(MRI)。在某些實施例中,個體具有CT靜脈內對比劑之禁忌,且進行胸部之無對比劑型CT以及頸部(對於SCCHN參與者)、腹部、骨盆及其他已知/疑似患病部位之對比增強MRI。在某些實施例中,個體具有MRI及CT靜脈內對比劑兩者之禁忌症,且進行胸部之無對比劑型CT以及頸部(對於SCCHN參與者)、腹部、骨盆及其他已知/疑似患病部位之無對比劑型MRI。在某些實施例中,個體除具有CT靜脈內對比劑之禁忌以外,亦具有MRI禁忌(例如,起搏器不相容),且進行頸部(對於SCCHN參與者)、腹部、骨盆及其他已知/疑似患病部位之無對比劑型CT。在某些實施例中,使用PET-CT之CT部分進行RECIST v1.1量測。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,與方法/治療相關之不良事件的發生率低於在已知提供臨床益處之現有標準療法之情況下觀測到的發生率。在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,與方法/治療相關之不良事件的發生率低於在化療、放射療法或已知提供臨床益處之其他免疫療法之情況下觀測到的發生率。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,該等方法/治療被發現具有及/或具有最小的免疫原性。在某些實施例中,本文提供之方法/治療的免疫原性係藉由使用經驗證之方法進行的對針對TGF-β配體陷阱(例如,TGF-β配體陷阱多肽)或納武單抗之抗體的偵測及表徵來測定。在某些實施例中,可進一步表徵及/或評估抗體中和TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗之活性的能力。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,進行TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗之PK、PK/PD及暴露-反應(ER)分析。在某些實施例中,與單獨使用任一種治療所觀測到之結果相比,使用TGF-β配體陷阱多肽與納武單抗之組合之治療的PK、PK/PD及暴露-反應(ER)量測結果得到改善。所評估的PK參數包括(但不限於)最大觀測血清濃度(Cmax)、最大觀測血清濃度之時間(Tmax)、自時間零外推至最後可量化濃度之時間的血清濃度-時間曲線下面積(AUC)、C谷值、輸注結束時之血清濃度(Ceoi)、1個給藥間隔內之濃度-時間曲線下面積(AUC(TAU))、自時間零外推至無限時間之濃度-時間曲線下面積(AUC(INF))。
本文中亦提供用於治療有需要之個體中之癌症的套組,其中該套組包含納武單抗治療(例如,360 mg或480mg)及使用本文所描述之TGFβ陷阱的治療(例如,約400 mg至約1600 mg)。在各種實施例中,套組包含使用說明,例如描述如本文所描述之方法的說明。在各種實施例中,將TGF-β配體陷阱調配為單次使用之小瓶中的溶液。在各種實施例中,調配物中之TGF-β配體陷阱多肽之單位劑量強度為80 mg (8 mg/mL)。在各種實施例中,將納武單抗調配為單次使用之小瓶中的溶液。在各種實施例中,納武單抗之單位劑量強度為100 mg (10 mg/mL)。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,個體患有:
(a) 與參考群體中之生物標記之水準相比,該生物標記之水準升高;或
(b) 與參考群體中之生物標記之水準相比,該生物標記之水準降低;及
其中生物標記之水準可預測對納武單抗治療及/或多肽治療的反應性。在某些實施例中,升高的生物標記之水準比參考群體中的該生物標記之水準高約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、200%或500%。在某些實施例中,升高的生物標記之水準等於參考群體中之最高的10%、最高的5%、最高的4%、最高的3%、最高的2%或最高的1%之該生物標記之水準或比其高約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、200%或500%。在某些實施例中,降低的生物標記之水準比參考群體中的該生物標記之水準低約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或100%。在某些實施例中,降低的生物標記之水準等於參考群體中之最低的10%、最低的5%、最低的4%、最低的3%、最低的2%或最低的1%之該生物標記之水準或比其低約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或100%。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,生物標記之水準係藉由以下測定:
(a) TGF-β上皮-間質轉化/癌症相關成纖維細胞(EMT/CAF)、干擾素γ(IFNγ)特徵、分化叢集8 (CD8)腫瘤浸潤淋巴球(TIL)及/或T/NK細胞之基因表現剖析;
(b) 監測TGF-β傳訊路徑;
(c) 腫瘤及/或周邊之細胞介素剖析;
(d) 組織中之肽或蛋白質剖析;
(e) 循環微核糖核酸剖析;
(f) 循環脫氧核糖核酸(ctDNA)剖析;
(g) 全外顯子組定序;及/或
(h) 生物標記免疫染色。
在某些實施例中,生物標記之水準為生物標記之蛋白質水準。在某些實施例中,生物標記之水準為生物標記之mRNA水準。在某些實施例中,mRNA水準係藉由定量反轉錄聚合酶鏈反應(qRT-PCR)測定。在某些實施例中,生物標記物之水準係在組織中。在某些實施例中,個體為人類。在某些實施例中,生物標記為膠原蛋白。在某些實施例中,生物標記為CD8腫瘤浸潤淋巴球。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,參考群體係由1、5、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500或1000名個體組成。在某些實施例中,參考群體係由健康人類組成。在某些實施例中,參考群體係由具有與個體相同之年齡、體重及/或性別之人類組成。在某些實施例中,參考群體係由未患癌症之人類組成。
在本文中所提供之任何方法的某些實施例中,該方法進一步包含監測個體內之生物標記的水準。
本文中提供單獨及/或與如上文所描述的納武單抗組合之包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的用途,其係用於治療個體中之癌症。
優先權
本申請案主張2021年6月24日申請之美國序號63/214,585及2021年6月24日申請之美國序號63/214,588的優先權,其各自以全文引用的方式併入本文中。
本文中提供用於治療疾病或病症之免疫療法,該疾病或病症諸如過度增殖性惡性腫瘤,例如癌症。本文提供之免疫療法包括各種方法及組合物。更特定言之,本文中提供使用TGF-β配體陷阱(參見章節4.2)及免疫檢查點抑制劑(參見章節4.3.1)之組合治療。
在某些實施例中,本文中提供使用TGF-β配體陷阱及免疫檢查點抑制劑治療疾病或病症(諸如癌症)之方法及組合物,該TGF-β配體陷阱諸如包含選自SEQ ID NO:1至5 (參見表1)之胺基酸序列中之任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO:1至5之胺基酸序列中之任一者至少95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列或其片段的多肽。在某些實施例中,本文中提供使用包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的多肽或AVID200 TGF-β配體陷阱治療疾病或病症(諸如癌症)之方法及組合物。此類免疫檢查點抑制劑可抑制、減少或干擾負檢查點調節劑之活性。以下章節4.3更詳細地描述組合方法及使用本文提供之TGF-β配體陷阱及免疫檢查點抑制劑。
4.1定義
本文中所描述或提及之技術及程序包括熟習此項技術者通常充分瞭解及/或常用的使用習知方法之技術及程序。除非本文中另外定義,否則本說明書中所使用之技術及科學術語具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。出於解釋本說明書之目的,將應用以下對術語的描述且在合適時,以單數形式使用之術語亦將包括複數且反之亦然。在所闡述之術語之任何說明與以引用之方式併入本文中之任何文獻存在衝突之情況下,以下文闡述之術語說明為凖。
如本文所用,術語「有效量」或「治療有效量」係指足以產生所需結果的本文所提供之治療性化合物、治療性化合物之組合或其醫藥組合物之量。
術語「個體」與「患者」可互換使用。如本文所用,在某些實施例中,個體為哺乳動物。在特定實施例中,個體為人類。在一個實施例中,個體為診斷患有或罹患疾病或病症之哺乳動物,例如人類。在另一實施例中,個體為具有產生疾病或病症之風險的哺乳動物,例如人類。
「投與」或「投藥」係指將物質以其存在於體外的形式注射或以其他方式物理遞送至患者體內之操作,諸如藉由經黏膜、皮內、靜脈內、肌肉內遞送,及/或本文所描述或此項技術中已知之任何其他物理遞送方法。
如本文所用,術語「治療(treat/treatment/treating)」係指由投與一或多種療法引起的疾病或病症之進程、嚴重程度及/或持續時間的降低或改善。治療可藉由如下確定:評估與潛在病症相關之一或多種症狀是否減少、緩解及/或緩和,從而觀測到患者之改善,儘管患者可能仍罹患該潛在病症。術語「治療」包括管理及改善疾病。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指減少疾病、病症、病狀或相關症狀之發作(或復發)的可能性。
術語「抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)」係指減少多肽或蛋白質(例如,TGFβ1及TGFβ3)之活性或表現,或減少或改善疾病、病症或病狀或其症狀。如本文中所用之抑制可包括部分或完全阻斷刺激;減少、阻止或延緩活化;或使蛋白質或酶活性不活化、脫敏或下調。
術語「免疫檢查點抑制劑」係指抑制、降低或干擾負檢查點調節劑之活性的分子。在某些實施例中,與本文所揭示之方法及組合物一起使用的免疫檢查點抑制劑可直接抑制負檢查點調節劑之活性,或降低負檢查點調節劑之表現,或干擾負檢查點調節劑與結合搭配物(例如配體)之相互作用。與本文所揭示之方法及組合物一起使用的免疫檢查點抑制劑包括靶向負檢查點調節劑之表現之蛋白質、多肽、肽、反義寡核苷酸、抗體、抗體片段或抑制性RNA分子。
「負檢查點調節劑」係指藉由在T細胞與配體或反受體接合後向T細胞遞送負信號來下調免疫反應(例如,T細胞活化)之分子。負檢查點調節劑之例示性功能為阻止比例失調之免疫活化、將附帶損害降至最低,及/或維持周邊自身耐受性。在某些實施例中,負檢查點調節劑為由抗原呈現細胞表現的配體或受體。在某些實施例中,負檢查點調節劑為由T細胞表現的配體或受體。在某些實施例中,負檢查點調節劑為由抗原呈現細胞及T細胞兩者表現的配體或受體。
如本文所用,術語「抗體」亦稱為免疫球蛋白,其係指與抗原及/或標靶結合之大型(例如,Y形)蛋白質。免疫系統使用抗體以識別及中和諸如細菌及病毒之外物。抗體識別抗原之獨特部分,因為抗體之「Y」的各尖端含有對抗原上之位點具有特異性的位點,使此兩種結構能夠精確結合。抗體(例如,多鏈抗體)可由四條多肽鏈,亦即,由鏈間半胱胺酸二硫鍵連接的兩條重鏈及兩條輕鏈組成。舉例而言,抗體(例如,多鏈抗體)包括具有四個鏈間二硫鍵(例如,兩個重鏈-輕鏈鏈間二硫鍵及兩個鉸鏈重鏈-重鏈鏈間二硫鍵)之人類IgG1及人類IgG4、具有六個鏈間二硫鍵(例如,四個重鏈-輕鏈鏈間二硫鍵及兩個鉸鏈重鏈-重鏈鏈間二硫鍵)之人類IgG2,及具有十三個鏈間二硫鍵(例如,十一個重鏈-輕鏈鏈間二硫鍵及兩個鉸鏈重鏈-重鏈鏈間二硫鍵)之人類IgG3。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用以指呈其實質上完整形式且不為如下文所定義之抗體片段的抗體。該等術語尤其係指具有含有Fc區之重鏈之抗體。
「抗體片段」包含完整抗體之僅一部分,其中該部分保留當存在於完整抗體中時通常與該部分相關之至少一種、兩種、三種且多達大部分或全部功能。在一個態樣中,抗體片段包含完整抗體之抗原結合位點且因此保留結合抗原的能力。在另一態樣中,抗體片段(諸如包含Fc區之抗體片段)當存在於完整抗體中時保留至少一種通常與Fc區相關的生物學功能。此類功能可包括FcRn結合、抗體半衰期調節、ADC功能及補體結合。在另一態樣中,抗體片段為活體內半衰期實質上類似於完整抗體的單價抗體。舉例而言,此類抗體片段可包含與能夠賦予該片段活體內穩定性之Fc序列連接的抗原結合臂。
如本文所用之術語「單株抗體」係指獲自實質上均質之抗體群體之抗體,例如除了可能存在少量之可能的突變,例如天然存在之突變以外,構成該群體之個別抗體為相同的。
術語「約」及「大致」意謂在既定值或範圍的20%以內、15%以內、10%以內、9%以內、8%以內、7%以內、6%以內、5%以內、4%以內、3%以內、2%以內、1%以內或更小。在給藥週期方案的上下文中,術語「約」意謂在所描述日期之5天以內、4天以內、3天以內、2天以內或1天以內。
除非上下文另外明確指示,否則如在本發明及申請專利範圍中使用,單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數形式。
如在諸如「在A與B之間」或「在A-B之間」之片語中使用的術語「在……之間」係指包括A及B兩者之範圍。
如本文中所用,在本文獻通篇中,數值通常以範圍形式呈現。除非上下文另外明確指示,否則範圍形式之使用僅為了方便及簡潔起見且不應理解為對本發明之範疇的固定限制。因此,除非上下文另外明確指示,否則範圍的使用明確地包括所有可能子範圍、該範圍內的所有個別數值,及此類範圍內的所有數值或數值範圍(包括整數),及範圍內的分數值或整數。不論範圍之廣度,此構造均適用且適用於此專利文獻通篇中的所有上下文中。
4.2轉形生長因子-β (TGF-β)配體陷阱
可與本文所揭示之方法及組合物一起使用之轉形生長因子-β (TGF-β)配體陷阱可包含TGF-β受體之一個細胞外結合域(ECD)。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱可包含超過一個TGF-β受體之ECD,諸如描述於WO 2020/069372 (Elstar Therapeutics, Inc.)及US 2015/0225483 (Merck Patent GMBH)中之TGF-β配體陷阱。存在三種已知的TGF-β受體類型,TGF-β I型受體為傳訊鏈且不與配體結合;TGF-β II型受體以高親和力結合配體TGF-β1及TGF-β3,但僅弱結合TGF-β2;且TGF-β III型受體以輔受體形式起作用。在某些實施例中,可與本文所揭示之方法及組合物一起使用的TGF-β配體陷阱包含至少一個TGF-β II型受體(TGF-βRII) (寄存編號P37173)之胞外域。
當TGF-β配體陷阱包含超過一個TGF-β ECD時,該等域可藉由肽連接子(例如短肽連接子)彼此接合。在某些實施例中,連接子可包含多個甘胺酸殘基,諸如描述於WO 2008/157367 (Genzyme Corporation)中之連接子。或者,在某些實施例中,TGF-β ECD可藉助於天然連接子接合在一起。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱之TGF-β結合域可融合或連接至額外的蛋白質或域。額外的蛋白質可為免疫球蛋白之恆定區,如WO 1998/48024 (Biogen Inc);WO 2011/109789 (The Johns Hopkins University);WO 2015/077540 (The Brigham and Womens Hospital, Inc.);US 20200002425 (Altor Biosciences Corporation);及US 10,316,076 (Acceleron Pharma, Inc.)中所揭示。與TGF-β配體陷阱融合之Fc域可衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
TGF-β配體陷阱可與本文所揭示之方法及組合物一起使用。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為多肽。在各種實施例中,多肽自N端至C端包含(i)由SEQ ID NO: 1-5中之任一者的胺基酸I1至D272組成的胺基酸序列;及(ii)抗體重鏈之Fc區。在某些實施例中,Fc區為IgG1抗體之Fc區。在某些實施例中,Fc區為IgG2抗體之Fc區。在某些實施例中,多肽進一步包含融合至序列之抗體Fc部分的N端之富含甘胺酸之連接子。
表1中提供可與本文所揭示之方法及組合物一起使用的例示性TGF-β配體陷阱。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含選自SEQ ID NO:1至5的胺基酸序列之胺基酸序列的多肽。在一些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含與選自SEQ ID NO:1至5之序列95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列之多肽。在一些實施例中,TGF-β配體陷阱為包含表1中所闡述之胺基酸序列或與表1中闡述的序列具有95%、96%、97%、98%或99%一致性之胺基酸序列之多肽。在一些實施例中,TGF-β配體陷阱為由選自SEQ ID NO:1至5之胺基酸序列的胺基酸序列組成的多肽(參見表1)。
表 1 .例示性TGF-β配體陷阱多肽的胺基酸序列
SEQ ID NO: | 胺基酸序列 |
1 | IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
2 | IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
3 | IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
4 | IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDVEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
5 | IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDGGGSGGGSGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
在某些實施例中,TGF-β配體陷阱為具有如表1中明確展示之SEQ ID: 1-5中之任一者的N端之多肽。在其他實施例中,TGF-β配體陷阱為具有如表1中明確展示之SEQ ID: 1-5中之任一者的C端之多肽。在一些實施例中,TGF-β配體陷阱為具有如表1中明確展示之SEQ ID: 1-5中之任一者的N端及C端之多肽。
在此項技術中應瞭解,可以多種方式對多肽進行轉譯後修飾。通常觀測到的轉譯後修飾之實例包括(但不限於)磷酸化、醣基化、唾液酸化、泛素化、亞硝基化、甲基化、乙醯化、脂質化、二硫鍵之形成及胺基酸的交聯。在某些實施例中,可與本文所揭示之方法及組合物一起使用的TGF-β配體陷阱為包含選自SEQ ID NO:1至5之胺基酸序列的胺基酸序列或與選自如表1中所示之SEQ ID NO:1至5之序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列的多肽,其中該多肽進一步包含一或多種轉譯後修飾。
可與本文所揭示之方法及組合物一起使用的TGF-β配體陷阱可與其他免疫調節或靶向域融合或連接。此等所得多肽可為雙功能的,諸如WO 2019241625 (Acceleron Pharma, Inc.);US 2015/0225483 (Merck Patent GMBH);或David等人
, Oncoimmunology, 2017中所描述;或為多功能的,諸如美國20200140547 (The Johns Hopkins University);或WO 2020/069372 (Elstar Therapeutics, Inc.)。可與本文所揭示之方法及組合物一起使用的TGF-β配體陷阱以低pM效能結合TGF-β1及TGF-β3。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱以10微莫耳(μM)、5 μM、1 μM、500奈莫耳(nM)、100 nM、50 nM、10 nM、1 nM、100皮莫耳(pM)、50 pM、10 pM、1 pM或更低之結合親和力(K
D)結合TGF-β1及TGF-β3。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱對TGF-β2同功異型物之K
D為1 nM、5 nM、10 nM、50 nM、100 nM、500 nM、1 μM或更高。為了測定本文揭示之TGF-β配體陷阱的結合親和力,可以使用各種分析法,包括(但不限於)酶聯免疫吸附分析法(ELISA)及/或表面電漿子共振(SPR)方法,諸如Biacore系統。
此外,TGF-β配體陷阱可抑制TGF-β配體與其在細胞上的受體之結合,從而中和TGF-β之生物活性。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱對TGF-β1或TGF-β3同功異型物之IC
50為1 μM、500 nM、100 nM、50 nM、10 nM、1 nM、100 pM、50 pM、10 pM、1 pM或更低。可使用各種分析法來測定TGF-β配體陷阱中和TGF-β之能力,包括(但不限於)在WO 2008/157367 (Genzyme, Inc.)中描述的活體外生物分析法。TGF-β同功異型物可使用活體外分析法(諸如磁性發光效能分析法(Magnetic Luminex Performance Assay))來測定。
可與本文所揭示之方法及組合物一起使用的TGF-β配體陷阱可增強自引流淋巴結分離之T細胞特異性識別及殺傷腫瘤細胞的能力。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱將具有高抗腫瘤T細胞活化效能。在特定實施例中,可與本文所揭示之方法及組合物一起使用的TGF-β配體陷阱具有比泛中和TGF-β抗體1D11更高的抗腫瘤T細胞活化效能(Ling等人, 2013, PLoS One. 8(1): e54499;Watanabe H等人, 2020 Sci Rep 10 (1):9211)。在某些實施例中,可與本文所描述之方法及組合物一起使用的TGF-β配體陷阱可為AVID200。
4.3組合療法
本文中提供與轉形生長因子-β (TGF-β)配體陷阱(例如,包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者之胺基酸序列的多肽,及AVID200)及免疫療法之組合有關的方法及組合物。在某些實施例中,免疫療法包含投與免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑包括可用作PD-1介導之傳訊的抑制劑之藥劑(諸如闡述於章節4.3.1中之PD-1之抑制劑)。
4.3.1免疫檢查點抑制劑
靶向細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA-4)及計劃性細胞死亡受體-1 (PD-1)及其配體PD-L1之免疫腫瘤藥劑的臨床使用引起許多癌症類型之治療與標準治療相比得到改善。雖然此等檢查點抑制劑在此類某些癌症中產生改善的臨床反應,但持久的臨床反應僅在大致10-45%之患者中出現。此外,大量的腫瘤具有抗性或變得具有頑抗性。
與TGF-β配體陷阱(例如AVID200)組合投與之免疫檢查點抑制劑可為任何抑制或阻斷抑制性免疫檢查點分子之活性的藥劑。在特定實施例中,活性為結合於免疫檢查點分子之天然結合搭配物。若免疫檢查點分子為受體,則活性可為配體結合活性。若免疫檢查點分子為配體,則活性可為受體結合活性。
在特定實施例中,與TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)組合投與之免疫檢查點抑制劑為涉及T細胞活化之負檢查點調節劑(例如拮抗劑),或涉及T細胞活化之正或刺激性檢查點調節劑(例如促效劑)。在某些更特定的實施例中,此類負檢查點調節劑,或正或刺激性檢查點調節劑為細胞毒性T淋巴球抗原-4 (CTLA-4)、CD80、CD86、計劃性細胞死亡1 (PD-1)、計劃性細胞死亡配體1 (PD-L1)、計劃性細胞死亡2 (PD-L2)、淋巴球活化基因-3 (LAG-3;亦稱為CD223)、半乳糖凝集素-3、B及T淋巴球弱化子(BTLA)、T細胞膜蛋白3 (TIM3)、半乳糖凝集素-9 (GAL9)、B7-H1、B7-H3、B7-H4、具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9)、T細胞活化之V域Ig抑制劑(VISTA)、糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體相關(GITR)蛋白質、疱疹病毒侵入介體(HVEM)、OX40、CD27、CD28、CD137、CGEN-15001T、CGEN-15022、CGEN-15027、CGEN-15049、CGEN-15052或CGEN-15092。此類檢查點調節劑及靶向其之藥物之概述闡述於表2中。在特定實施例中,免疫檢查點抑制劑為PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG3、TIM-3、VISTA、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、IDO或TDO之抑制劑。
表 2
免疫療法之標靶 | 作用模式 | 商業名稱 | FDA 批准 | 適應症 ( 人類 ) | 臨床前評估 |
PD-1/PD1-L(1、2) (計劃性細胞死亡蛋白-1) | 與PD-1結合之抗體(阻斷受體) | 納武單抗(Opdivo,Bristol Myers Squibb) | 是 | 轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌 | 是。 已在7種不同的小鼠模型中系統地評估單獨的PD-1 Ab及其與CTLA4之組合。 (Barnes等人,AACR Annual Meeting Poster # 3362 (2015)) 亦評估P815-B7-H1修飾之形式(肥胖細胞瘤Mastocytoma)。(參見Hirano等人,Cancer Res., 65(3), 1089-96 (2005)) |
帕博利珠單抗(Pembrolizumab) (Keytruda,MK-3475 Merck) | 是 | 轉移性黑色素瘤(肺癌、淋巴瘤、間皮瘤之臨床試驗) | |||
西米普利單抗(Cemiplimab) (Libtayo,Regeneron) | 是 | 皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或不適合進行治癒性手術或治癒性放療之局部晚期CSCC | |||
匹地利珠單抗(Pidilizumab) (CT-011,Medivation) | 否 | 臨床試驗-多種癌症 | |||
斯巴達利珠單抗(Spartalizumab) (PDR001,Novartis) | 否 | 實體腫瘤或淋巴瘤 | |||
卡瑞利珠單抗(Camrelizumab) (SHR1210,HengRui) | 否 | 復發性或頑抗性典型何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma) | |||
AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune及GlaxoSmithKline) | 否 | ||||
AMP-514 (MEDI0680, AstraZeneca) | 否 | ||||
抗體結合PD-L1 (抑制受體結合) | 阿特珠單抗(Atezolizumab) (Tecentriq,Roche) | 是 | 尿道上皮癌及非小細胞肺癌 | ||
阿維魯單抗(Avelumab) (Bavencio,Merck Serono及Pfizer) | 是 | 轉移性梅克爾細胞癌(Metastatic merkel-cell carcinoma) | |||
德瓦魯單抗(Durvalumab) (Imfinzi,Astrazeneca) | 是 | 放化療後尿道上皮癌及不可切除的非小細胞肺癌 | |||
BMS936559 (Bristol Myers Squibb) | 否 | 黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌I階段:HIV | |||
CTLA4 (細胞毒性T淋巴球相關抗原4) | 藉由與CTLA4結合,該等化合物可增強T細胞活化且阻斷B7-1及B7-2 T細胞共刺激路徑 | 伊匹單抗(Ipilimumab) (MDX010,Yervoy, Bristol Myers Squibb) | 是 | 黑色素瘤 | 是。 參見Simpson等人J.Exp.Med. 2013: 210(9):1695-710將可變能力分配至不同的Ab純系。 |
曲美木單抗(Tremelimumab) (CP-675,206,Pfizer) | 否 | 臨床試驗-多種癌症 | |||
TIM-3 (T細胞免疫球蛋白及含黏蛋白3) | 抗TIM-3 IgG抑制TIM-3與其受體及/或配體(可能為半乳糖凝集素-9)之結合 | LY3321367 (Eli Lilly) | 否 | 無 | 是。 (參見Sakuishi等人,J Exp. Med., 207(10), 2187-94 (2010)) 在各自的背景下對CT26、4T1及B16進行測試。 |
MBG453 (Novartis) | 否 | 無 | |||
BMS-986258 (Bristol Myers Squibb) | 否 | 無 | |||
LAG-3/半乳糖凝集素-3(淋巴球-活化基因-3) | 抗LAG-3抗體/半乳糖凝集素-3之耗竭 | 瑞拉利單抗(relatlimab)(BMS-986016,Bristol Myers Squibb) | 是(Opdualag於2022年3月被批准與納武單抗一起以固定劑量組合形式使用) | 黑色素瘤 | 是。 報導於Kouo等人,Cancer Immunol Res. 3(4):412-23 (2015). B16及MC38報導於Woo等人,Cancer Res 72(4)_917-27 (.2012)中之NT2.5(表現中性離子腫瘤細胞株)。 |
TIGIT (具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體) | 針對TIGIT之抗體抑制與PVR(受體)的結合,干擾抑制性傳訊。CD226可進一步與PVR結合且發揮其T細胞活化功能/可能亦包含於NK細胞抑制中 | 替瑞利尤單抗(Tiragolumab) (MTIG7192A,Genentech/Roche) | 否 | 局部晚期或轉移性NSCLC | 是。 (參見Johnston等人,Cancer Cell. 26(6):923-37 (2014)). |
AB154 (Arcus Bioscience) | 否 | 晚期實體癌症 | |||
維博利單抗(vibostolumab) (MK‐7684,Merck) | 否 | 實體癌症 | |||
BMS‐986207 (Bristol Myers Squibb) | 否 | 晚期或轉移性實體癌症 | |||
ASP8374 (Astellas) | 否 | 晚期或轉移性實體癌症 |
在某些實施例中,免疫檢查點抑制劑可為抗體、小分子或寡核苷酸(例如適體、shRNA、miRNA、siRNA或反義DNA)。在特定實施例中,免疫檢查點抑制劑已經美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)或外國對應機構核准用於治療癌症或由病原體引起之疾病。
在特定實施例中,免疫檢查點抑制劑為與免疫檢查點結合且抑制其活性之抗體。可作為免疫檢查點抑制劑之抗體包括(但不限於)單株抗體(包括Fc最佳化的單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如,雙特異性抗體)、保留抗原結合活性之抗體片段(諸如Fv、Fab、Fab'、F(ab')
2)、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子(例如,scFv)、由抗體片段形成之多特異性抗體及含有抗體片段之融合蛋白。在特定實施例中,抗體為單株抗體。在各種實施例中,抗體為人類化抗體。
在某些實施例中,免疫檢查點抑制劑為PD-1之抑制劑。在特定實施例中,免疫檢查點抑制劑為與PD-1結合且抑制其活性(例如,配體結合活性)之單株抗體。
在某些實施例中,單株抗體係選自由以下組成之群:納武單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、帕博利珠單抗、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、AUR-012、西米普利單抗、斯巴達利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)及特瑞普利單抗(toripalimab)。
在特定實施例中,單株抗體為納武單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680或帕博利珠單抗。在另一特定實例中,單株抗體為納武單抗。在另一特定實施例中,作為PD-1之抑制劑之免疫檢查點抑制劑為AMP-224。在另一特定實施例中,作為PD-1之抑制劑之免疫檢查點抑制劑為匹地利珠單抗。在另一特定實施例中,作為PD-1之抑制劑之免疫檢查點抑制劑為帕博利珠單抗。在另一特定實施例中,作為PD-1之抑制劑之免疫檢查點抑制劑為MEDI0680。在另一特定實施例中,作為PD-1之抑制劑之免疫檢查點抑制劑為STI-A1110。在另一特定實施例中,作為PD-1之抑制劑之免疫檢查點抑制劑為TSR-042。在另一特定實施例中,作為PD-1之抑制劑之免疫檢查點抑制劑為AUR-012。
在某些實施例中,免疫檢查點抑制劑為PD-L1之抑制劑。在特定實施例中,免疫檢查點抑制劑為與PD-L1結合且抑制其活性(例如,受體結合活性)之單株抗體。
在某些實施例中,免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群:mpdl3280A、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗、BMS-936559、阿特珠單抗、RG7446及STI-A1010。
在特定實施例中,單株抗體為mpdl3280A、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、BMS-936559或阿特珠單抗。在另一特定實施例中,作為PD-L1之抑制劑之免疫檢查點抑制劑為RG7446。在另一特定實施例中,作為PD-L1之抑制劑之免疫檢查點抑制劑為STI-A1010。
在某些實施例中,免疫檢查點抑制劑為CTLA4之抑制劑(舉例而言,伊匹單抗)。
在某些實施例中,免疫檢查點抑制劑為LAG3之抑制劑(舉例而言,BMS-986016)。
在某些實施例中,與TGF-β配體陷阱(例如AVID200)組合投與之免疫檢查點抑制劑包括(但不限於):OPDIVO® (納武單抗);YERVOY® (伊匹單抗);瑞拉利單抗;啉諾朵他(linrodostat);EMPLICITI® (埃羅妥珠單抗(elotuzumab));BMS-986258;BMS 986315;BMS-986207;BMS-986249及BMS-986218。
可用於本文中所描述之組合中的PD-1抑制劑包括能夠抑制、阻斷、消除或干擾PD-1之活性或表現的任何分子。特定而言,抗PD-1抑制劑可為小分子化合物、核酸、多肽、抗體、肽體、雙功能抗體、微型抗體、單域抗體或奈米抗體、單鏈可變片段(ScFv),或其功能性片段或變體。在一種情況下,PD-1抑制劑為小分子化合物(例如,具有分子量小於約1000 Da之分子量之化合物)。在其他實施例中,可用於本文所描述之組合中的PD-1抑制劑包括核酸及多肽。
4.3.2納武單抗
在特定實施例中,本文提供之抗PD-1抗體為納武單抗(Bristol Myers Squibb)。
納武單抗之重鏈可變區具有SEQ ID NO:9的胺基酸序列,包含CDRl (SEQ ID NO: 23)、CDR2 (SEQ ID NO:30)及CDR3 (SEQ ID NO:37)區。納武單抗之輕鏈可變區具有SEQ ID NO:16的胺基酸序列,包含CDRl (SEQ ID NO:44)、CDR2 (SEQ ID NO: 51)及CDR3 (SEQ ID NO:58)區。納武單抗之重鏈可變區、輕鏈可變區以及CDR1、CDR2及CDR3區的序列顯示於下表4中。
表 4
4.3.3 促效劑及刺激劑受體
V H序列(SEQ ID NO:) | V L序列(SEQ ID NO:) | ||||
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL DCKASGITFS NSGMHWVRQA PGKGLEWVAV IWYDGSKRYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLF LQMNSLRAED TAVYYCATND DYWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO:9) | EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ SSNWPRTFGQ GTKVEIK (SEQ ID NO:16) | ||||
CDR1 (SEQ ID NO:) | CDR2 (SEQ ID NO:) | CDR3 (SEQ ID NO:) | CDR1 (SEQ ID NO:) | CDR2 (SEQ ID NO:) | CDR3 (SEQ ID NO:) |
NSGMH (SEQ ID NO:23) | VIWYDGSKRYYADSVKG (SEQ ID NO:30) | NDDY (SEQ ID NO:37) | RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:44) | DASNRAT (SEQ ID NO:51) | QQSSNWPRT (SEQ ID NO:58) |
在一些態樣中,治療包含投與免疫調節劑,該免疫調節劑為結合檢查點蛋白質或受體及/或調節,例如提高及/或增加其活性的試劑。在各種實施例中,免疫調節劑結合及/或調節OX40、CD27、CD28、CD40及CD137中之任一者。OX40為腫瘤壞死因子受體超家族之成員,其提供T細胞活化、增殖、存活且尤其記憶細胞分化之關鍵第二信號。Croft等人,Immunol Rev, 229 (1) (2009),第173-191頁。CD27為腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族中之55 kDa I型跨膜蛋白,在與其配體CD70結合後共刺激T細胞活化。在人類中,CD27由原生T細胞組成性及排他性表現,且在經活化之T細胞及B細胞上上調,而II型跨膜蛋白CD70之表現受到顯著調節且僅在經活化之T細胞、B細胞及樹突狀細胞(DC)上短暫發生(Wajant, 2016)。CD27在原生T細胞之擴增、效應功能之增強以及T細胞免疫及應答T細胞池之產生及長期維持中發揮重要作用(Hendricks等人, 2003 J Exp Med, 198,第1369-1380頁)。CD28驅動關鍵的細胞內生物化學事件,包括獨特的磷酸化及轉錄傳訊、代謝,及對T細胞之長期擴增及分化至關重要之關鍵細胞介素、趨化介素及存活信號的產生。Bour-Jordan等人, Immunol Rev. 2011;241:180-205。D40為腫瘤壞死因子基因超家族之跨膜受體,其在多種細胞(諸如單核球、B細胞、抗原呈現細胞、內皮細胞、平滑肌細胞及成纖維細胞)上表現。CD40與CD40配體(CD40L)之間的相互作用增強細胞介素、趨化介素、基質金屬蛋白酶、生長因子及黏附分子之表現,主要經由刺激核因子κB。Chatzigeorgiou等人, Biofactors. 2009年11月至12月;35(6):474-83。CD137或4-1BB/腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF9)在暴露於抗原後迅速在CD4+及CD8+ T細胞上表現,且已證實CD137與經活化之T細胞上的T細胞受體(TCR)之交聯可向T細胞遞送共刺激信號,引起T細胞增殖、存活、記憶形成及更強的用於細胞毒性及細胞介素產生的效應功能。Wortzman等人, Immunol. Rev. 2013;255:125-148。
4.3.4組合療法
本文提供預防及/或治療個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑。在某些實施例中,本文中提供預防個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)。在某些實施例中,本文中提供治療個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑。在某些實施例中,投與醫藥學上有效量之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在某些實施例中,同時投與TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)之共同投與在醫藥學上對治療疾病或病症(例如,癌症)為有效的。
在某些實施例中,本文中提供預防及/或治療個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及PD-1介導之傳訊的抑制劑(例如,抗PD-1抗體)。在某些實施例中,本文中提供預防個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及PD-1介導之傳訊的抑制劑(例如,抗PD-1抗體)。在某些實施例中,本發明提供治療個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及PD-1介導之傳訊的抑制劑(例如,抗PD-1抗體)。在某些實施例中,投與醫藥學上有效量之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在某些實施例中,同時投與TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及PD-1介導之傳訊的抑制劑。在某些實施例中,TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及PD-1介導之傳訊的抑制劑之共同投與在醫藥學上對治療疾病或病症(例如,癌症)為有效的。
在某些實施例中,PD-1介導之傳訊的抑制劑為抗PD-1抑制劑。
在某些實施例中,本文中提供預防及/或治療個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及抗PD-1抗體(例如,納武單抗)。在某些實施例中,本文中提供預防個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及抗PD-1抗體(例如,納武單抗)。在某些實施例中,本文中提供治療個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及抗PD-1抗體(例如,納武單抗)。在某些實施例中,投與醫藥學上有效量之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在某些實施例中,同時投與TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及抗PD-1抗體。在某些實施例中,本文所描述之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及抗PD-1抗體(例如,納武單抗)之共同投與在醫藥學上對治療疾病或病症(例如,癌症)為有效的。在某些實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗。
在某些實施例中,本文中提供預防及/或治療個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與AVID200及納武單抗。在某些實施例中,本文中提供預防個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與AVID200及納武單抗。在某些實施例中,本文中提供治療個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,包含向個體投與AVID200及納武單抗。在某些實施例中,投與醫藥學上有效量之AVID200。在某些實施例中,同時投與AVID200及納武單抗。在某些實施例中,AVID200及納武單抗之共同投與在醫藥學上對治療疾病或病症(例如,癌症)為有效的。
適應症
可使用本文所描述之方法及組合物治療或預防的疾病及病症包括以下列出的腫瘤學適應症。具體而言,此等適應症可用本文中所描述的TGF-β配體陷阱(參見章節3.2)及免疫療法(參見章節4.3.1)之組合療法以及TGF-β配體陷阱之單藥療法(參見章節4.4)治療。
在一些實施例中,用本文所揭示之方法及組合物治療的疾病或病症為細胞生長異常及/或細胞凋亡失調之疾病。此類疾病之實例包括(但不限於):癌症、間皮瘤、膀胱癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部之癌症、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、大腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸道(胃、大腸直腸及/或十二指腸)癌、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞(肝及/或膽道)癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、慢性或急性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴球性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎臟及/或尿管之癌症、腎細胞癌、腎盂癌瘤、中樞神經系統之贅瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、脊柱軸腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或其組合。
在一些實施例中,疾病或病症係選自由以下組成之群:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、大腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌及脾癌。
在一些實施例中,疾病或病症為血液癌,諸如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些實施例中,癌症係選自由以下組成之群:霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、皮膚B細胞淋巴瘤、活化B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡中心性淋巴瘤、轉型淋巴瘤、中等分化之淋巴球性淋巴瘤、中等淋巴球性淋巴瘤(ILL)、彌漫性分化不良型淋巴球性淋巴瘤(PDL)、中心細胞淋巴瘤、彌漫性小型裂細胞性淋巴瘤(DSCCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤、套區淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性T細胞白血病、急性骨髓白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、前驅體B急性淋巴母細胞白血病、前驅體T急性淋巴母細胞白血病、伯基特氏白血病(Burkitt's leukemia)(伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma))、急性雙表型白血病、慢性骨髓淋巴瘤、慢性骨髓性白血病(CML)及慢性單核球性白血病。在特定實施例中,疾病或病症為骨髓瘤。在特定實施例中,疾病或病症為骨髓發育不良症候群(MDS)。在另一特定實施例中,疾病或病症為急性骨髓性白血病(AML)。在另一特定實施例中,疾病或病症為慢性淋巴球性白血病(CLL)。在另一特定實施例中,骨髓瘤為多發性骨髓瘤(MM)。
在其他實施例中,疾病或病症為實體腫瘤惡性病。在一些實施例中,實體腫瘤惡性病係選自由以下組成之群:癌瘤、腺癌、腎上腺皮質癌、結腸腺癌、大腸直腸腺癌、大腸直腸癌、導管細胞癌、肺癌瘤、甲狀腺癌、鼻咽癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌及肺癌。
在一些實施例中,實體腫瘤惡性病為晚期非CNS原發性實體腫瘤。在一些實施例中,實體腫瘤惡性病係選自由以下組成之群:胃/胃食道接合處(GEJ)癌症、膀胱/尿道上皮癌及非小細胞肺癌(NSCLC)。
在某些實施例中,疾病或病症為惡性實體腫瘤或骨髓纖維化。在某些實施例中,骨髓纖維化為中期-2或更高級別的原發性骨髓纖維化(PMF)、原發性血小板增多症後或真性紅血球增多症相關的MF(ET後/PV MF)。在其他實施例中,疾病或病症為晚期或轉移性惡性病。
在一些實施例中,疾病或病症為表現TGF-β之癌症。在一些實施例中,疾病或病症為與相比於未罹患癌症之普通患者,TGF-β表現量較高或升高相關的癌症。此類疾病之實例包括(但不限於)胰臟癌、肉瘤、間皮瘤、子宮頸癌、骨髓纖維化、NSCLC、UC、大腸直腸癌、SCCHN、肝細胞癌(HCC)、卵巢癌及乳癌。
在一些實施例中,個體為人類。在一些實施例中,個體為經診斷患有癌症,例如血液惡性病之個體。
給藥及方案
可藉由標準臨床技術來測定將有效預防及/或治療疾病或病狀之本文提供之預防性或治療性藥劑(本文提供之TGF-β配體陷阱及免疫檢查點抑制劑)或組合物的量。用於調配物中之精確劑量亦將視投與途徑及疾病或病狀之嚴重性而定,且在一些實施例中,應根據醫師之判斷及各患者之情況來決定。
在本發明之上下文中,投與個體的劑量應足以影響治療反應。熟習此項技術者將認識到劑量將取決於多種因素,包括特定化合物之效能、患者的年齡、病狀及體重,以及疾病之階段/嚴重程度。劑量亦將由投與之途徑(投與形式)時序及頻率來決定。
TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑可調配成不同的醫藥組合物,且分別投與有需要之個體。或者,TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑在相同的醫藥組合物中一起投與。
在一些實施例中,同時投與TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑。術語「同時」意謂在相同時間或在相差短時段內,舉例而言,小於1小時、小於2小時、小於3小時、小於4小時或小於12小時。
在一些實施例中,TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑並非同步投與,而是在不同時間投與兩種化合物。在各種實施例中,TGF-β配體(例如,AVID200)陷阱係在免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)之投與之前投與。或者,免疫檢查點抑制劑係在TGF-β配體陷阱之投與之前投與。在一些實施例中,TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑在給藥期間至少投與一次。如本文所用之給藥期意謂在其期間至少投與一次各治療劑的時段。給藥週期可為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 、13、14 、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在一些實施例中,給藥週期為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10週。在某些實施例中,給藥期為給藥週期。
預防性或治療性藥劑(本文提供之TGF-β配體陷阱多肽(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑)可以單次劑量(例如,單次推注注射)形式或隨時間(例如,隨時間連續輸注或隨時間分次推注劑量)遞送。若需要,可重複投與藥劑,舉例而言,直至患者經歷疾病穩定或消退為止或直至患者經歷疾病進展或不可接受的毒性為止。藉由此項技術中已知之方法來測定穩定疾病或不存在疾病,諸如評估患者症狀、體檢,及觀測已使用X射線、CAT、PET、MRI掃描來成像之腫瘤,或其他通常接受的評估模式。
預防性或治療性藥劑(本文提供之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑)可每日一次(QD)或分成多個每日劑量(諸如每日兩次(BID)、每日三次(TID)及每日四次(QID))投與。此外,投藥可為連續性的(亦即,在連續日中的每一日,或每日)、或間歇性的,例如以週期方式(亦即,包括數天、數週或數月之停藥休息期)。如本文所用,術語「每日」欲意謂治療化合物每日投與一次或超過一次,舉例而言,持續一段時間。術語「連續」欲意謂每日投與治療化合物持續例如至少10天的不間斷期間。如本文所用,術語「間歇性」或「間歇地」欲意謂以規則或不規則的間隔停止及起始。舉例而言,化合物之間歇性投藥為每週投與一至六天,以週期方式投與(例如每日投與持續連續兩週至八週,隨後為持續至多一週之停藥休息期),或隔天投與。
在一些實施例中,投與頻率在約日劑量至約月劑量之範圍內。在某些實施例中,投與為一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、隔日一次、一週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
在某些實施例中,預防性或治療性藥劑(本文提供之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)及免疫檢查點抑制劑)係自一天至六個月、自一週至三個月、自一週至四週、自一週至三週或自一週至兩週每日一次投與。
在一些實施例中,投與AVID200及免疫檢查點抑制劑持續1至10個週期。在一些實施例中,投與AVID200及免疫檢查點抑制劑持續1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個週期。在一些實施例中,投與AVID200及免疫檢查點抑制劑持續超過10個週期。
可視需要修改本文所描述之組合之投與方案以包括TGF-β配體陷阱及/或免疫檢查點抑制劑之投與。此類活性劑,例如TGF-β配體陷阱及/或免疫檢查點抑制劑之投與可以QD、QW、QM、BID、BIW、TIW、Q2W、Q3W或Q4W方式或根據例如藥品說明書中所闡述之此類免疫檢查點抑制劑的處方資訊來進行。在某些實施例中,每1、2、3或4週投與一次免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)。在特定實施例中,每週投與一次免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)。在另一特定實施例中,每2週投與一次免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)。在另一特定實施例中,每3週投與一次免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)。在另一特定實施例中,每4週投與一次免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)。在某些實施例中,每1、2、3或4週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在特定實施例中,每週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在特定實施例中,每2週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在另一特定實施例中,每3週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在另一特定實施例中,每4週投與一次TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。
在某些實施例中,組合包括以大於約1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、85 mg、90 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg或200 mg之量投與之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在一個實施例中,本文所描述之組合包括以大於約100 mg/m
2、200 mg/m
2、300 mg/m
2、400 mg/m
2、500 mg/m
2、600 mg/m
2、700 mg/m
2、800 mg/m
2、900 mg/m
2、1000 mg/m
2、1500 mg/m
2、2000 mg/m
2、2500 mg/m
2、3000 mg/m
2、3500 mg/m
2、4000 mg/m
2、4500 mg/m
2、5000 mg/m
2、5500 mg/m
2、6000 mg/m
2、6500 mg/m
2、7000 mg/m
2、8000 mg/m
2、9000 mg/m
2或10000 mg/m
2之量投與之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。在特定實施例中,組合包括以約70 mg/m
2、約180 mg/m
2、約550 mg/m
2或約1100 mg/m
2之量投與之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)。
在某些實施例中,本文所描述之組合包括以在100 mg與200 mg之間、在200 mg與300 mg之間、在300 mg與400 mg之間、在400 mg與500 mg之間、在500 mg與600 mg之間、在600 mg與700 mg之間、在700 mg與800 mg之間、在800 mg與900 mg之間或在900 mg與1000 mg之間的量投與的免疫檢查點抑制劑。在特定實施例中,本文所描述之組合物包括以約240 mg、約360 mg、約400 mg或約480 mg之量投與的免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)。在特定實施例中,本文所描述之組合物包括以約240 mg之量投與的免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)。在特定實施例中,本文所描述之組合物包括以約480 mg之量投與的免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)。
在某些實施例中,本文中所描述之組合中的免疫檢查點抑制劑之劑量係相對於患者的體重(亦即,mg/kg)。在一些實施例中,所投與之免疫檢查點抑制劑之量等效於約:0.0001 mg/kg至約200 mg/kg、0.001 mg/kg至約200 mg/kg、0.01 mg/kg至約200 mg/kg、0.01 mg/kg至約150 mg/kg、0.01 mg/kg至約100 mg/kg、0.01 mg/kg至約50 mg/kg、0.01 mg/kg至約25 mg/kg、0.01 mg/kg至約10 mg/kg,或0.01 mg/kg至約5 mg/kg、0.05 mg/kg至約200 mg/kg、0.05 mg/kg至約150 mg/kg、0.05 mg/kg至約100 mg/kg、0.05 mg/kg至約50 mg/kg、0.05 mg/kg至約25 mg/kg、0.05 mg/kg至約10 mg/kg,或0.05 mg/kg至約5 mg/kg、0.5 mg/kg至約200 mg/kg、0.5 mg/kg至約150 mg/kg、0.5 mg/kg至約100 mg/kg、0.5 mg/kg至約50 mg/kg、0.5 mg/kg至約25 mg/kg、0.5 mg/kg至約10 mg/kg,或0.5 mg/kg至約5 mg/kg。
在特定實施例中,免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)係以約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1.0 mg/kg,或約3.0 mg/kg之劑量投與。在特定實施例中,免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)係以約3.0 mg/kg之劑量投與。在特定實施例中,免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)係以約4.5 mg/kg之劑量投與。舉例而言,納武單抗係以約4.5 mg/kg Q3W之劑量投與。在特定實施例中,免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)係以約6.0 mg/kg之劑量投與。舉例而言,以約6 mg/kg Q4W之劑量投與。
在某些實施例中,確定抗PD-1抗體(例如,納武單抗)之治療有效量係與抗PD-1抗體(例如,納武單抗)一起提供之藥品說明書中提供的量。術語藥品說明書係指通常包括於美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration;US FDA)或美國以外的國家之類似監管機構(例如,歐洲藥品管理局(European Medicines Agency;EMA))核准的商業藥品包裝中之說明,其含有例如有關使用此類藥物之用法、劑量、投藥、禁忌症及/或警告的資訊。
患者群體
根據本文所描述之方法治療之個體可為任何哺乳動物,諸如嚙齒動物及靈長類動物,且在較佳實施例中為人類。在某些實施例中,本文所描述之方法可用於治療任何哺乳動物,諸如嚙齒動物及靈長類動物中之癌症,且在較佳實施例中,可用於治療人類個體或人類患者中的癌症。
在某些實施例中,根據本文所描述之方法治療的個體具有與參考群體中的生物標記之水準相比升高的生物標記之水準及/或活性,其中生物標記之水準預測對納武單抗治療及/或多肽治療的反應性。在某些實施例中,根據本文所描述之方法治療的個體具有(i)癌症,及(ii)與參考群體中之生物標記之水準相比異常的生物標記之水準及/或活性,其中生物標記之水準預測對納武單抗治療及/或多肽治療的反應性。在某些實施例中,異常的生物標記之水準及/或活性係與參考群體中之生物標記之水準相比升高。在某些實施例中,異常的生物標記之水準及/或活性係與參考群體中之生物標記之水準相比降低。在某些實施例中,根據本文所描述之方法治療的個體具有(i)癌症,及(ii)與參考群體中之生物標記之水準相比升高的生物標記之水準及/或活性,其中生物標記之水準預測對納武單抗治療及/或多肽治療的反應性。在某些實施例中,升高的生物標記之水準比參考群體中的生物標記之水準高約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、200%或500%。在某些實施例中,升高的生物標記之水準等於參考群體中之最高的10%、最高的5%、最高的4%、最高的3%、最高的2%或最高的1%之生物標記之水準或比其高約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、200%或500%。在某些實施例中,根據本文所提供之方法治療之個體患有與生物標記之水準升高相關的疾病。在某些實施例中,根據本文所描述之方法治療的個體具有與參考群體中的生物標記之水準相比降低的生物標記之水準,其中生物標記之水準預測對納武單抗治療及/或多肽治療的反應性。在某些實施例中,根據本文所描述之方法治療的個體具有(i)癌症,及(ii)與參考群體中之生物標記之水準相比降低的水準及/或活性,其中生物標記之水準預測對納武單抗治療及/或多肽治療的反應性。在某些實施例中,降低的生物標記之水準比參考群體中的生物標記之水準低約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或100%。在某些實施例中,比參考群體中之最低的10%、最低的5%、最低的4%、最低的3%、最低的2%,或最低的1%之生物標記之水準低60%、70%、75%、80%、90%或100%。在某些實施例中,根據本文所提供之方法治療之個體患有與生物標記之水準降低相關的疾病。在某些實施例中,疾病及/或癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、尿道上皮癌(UC)、頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、小形隨體穩定大腸直腸癌(MSS CRC),或胰管腺癌(PDAC)。在某些實施例中,生物標記為膠原蛋白。在某些實施例中,生物標記為CD8腫瘤浸潤淋巴球。
在某些實施例中,使用自本文所描述之參考群體獲得之資料(例如,生物標記之水準或臨床症狀)測定自個體獲得之類似資料是否在病理學上係高(例如,增加)或低(例如,降低)的,其中該個體係或將根據本文所提供之方法治療。
在某些實施例中,參考群體之規模可為1、5、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500或1000名個體。在某些實施例中,參考群體由隨機志願者組成。在某些實施例中,參考群體由健康人類組成。在某些實施例中,參考群體由具有與患者群體相同之年齡、體重及/或性別的人類組成。在某些實施例中,參考群體由未患癌症之人類組成。在某些實施例中,參考群體係指在癌症之一或多種症狀發作之前根據本文所提供的方法治療之個體。
在某些實施例中,與個體在症狀發作或癌症診斷前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24或48個月之先前水準相比,根據本文所描述之方法治療之個體具有升高的生物標記之水準及/或活性,其中生物標記之水準預測對納武單抗治療及/或多肽治療的反應性。在某些實施例中,升高的生物標記之水準比個體在症狀發作或癌症診斷前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24或48個月之先前生物標記之水準高約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、200%,或500%。在某些實施例中,根據本文所提供之方法治療之個體患有與生物標記之水準升高相關的疾病。在某些實施例中,與個體在症狀發作或癌症診斷前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24或48個月之先前生物標記之水準相比,根據本文所描述之方法治療之個體具有降低的生物標記之水準及/或活性,其中生物標記之水準預測對納武單抗治療及/或多肽治療的反應性。在某些實施例中,降低的生物標記之水準比個體在症狀發作或癌症診斷前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24或48個月之先前生物標記之水準低約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%,或100%。在某些實施例中,根據本文所提供之方法治療之個體患有與生物標記之水準降低相關的疾病。在某些實施例中,生物標記為膠原蛋白。在某些實施例中,生物標記為CD8腫瘤浸潤淋巴球。在某些實施例中,疾病及/或癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、尿道上皮癌(UC)、頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、小形隨體穩定大腸直腸癌(MSS CRC),或胰管腺癌(PDAC)。
如熟習此項技術者將認識到,生物標記之水準及/或活性可獨立地及分別地與相應參考群體中之生物標記的水準及/或活性及/或個體之先前水準相比較。在某些實施例中,生物標記之水準及/或活性係藉由以下來測定:(a) TGF-β上皮-間質轉化/癌症相關成纖維細胞(EMT/CAF)、干擾素γ (IFNγ)特徵、分化叢集8 (CD8)腫瘤浸潤淋巴球(TIL)及/或T/NK細胞之基因表現剖析;(b)監測TGF-β傳訊路徑;(c)腫瘤及/或周邊之細胞介素剖析;(d)組織中之肽或蛋白質剖析;(e)循環微核糖核酸之剖析;(f)循環脫氧核糖核酸(ctDNA)之剖析;(g)全外顯子組定序;及/或(h)生物標記量測及/或評估。舉例而言,生物標記量測及/或評估包含將來自個體之樣本免疫染色。在某些實施例中,生物標記之水準為生物標記之蛋白質水準。在某些實施例中,生物標記之水準為生物標記之mRNA水準。在某些實施例中,mRNA水準係藉由定量反轉錄聚合酶鏈反應(qRT-PCR)測定。
4.4單藥療法
在另一態樣中,本發明提供治療個體中之疾病或病症(例如,癌症)的方法,其包含向個體投與治療有效量之AVID200,其中疾病或病症(例如,表現PD-1及/或PDL1之癌症)為復發性或頑抗性的。在某些實施例中,復發性或頑抗性疾病或病症(例如,癌症)對使用抗PD-1抗體(例如,納武單抗)之治療具有抗性。在某些實施例中,個體先前用抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療。
在某些實施例中,疾病或病症(例如,表現PD-1及/或PDL1之癌症)為章節4.3.3中揭示之疾病或病症(例如,癌症),其係藉由本文揭示之組合療法來治療。
在某些實施例中,復發性或頑抗性疾病或病症(例如,癌症)係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)、大腸直腸癌、肝細胞癌、卵巢癌、乳癌、腎細胞癌(RCC)及胰臟癌。
在另一態樣中,本文提供藉由投與治療有效量之AVID200來治療復發性或頑抗性非小細胞肺癌(NSCLC)之方法,其中復發性或頑抗性NSCLC對抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療具有抗性。在某些實施例中,個體先前用抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療。在一些實施例中,復發性或頑抗性NSCLC為階段IIA或階段IIB。復發性或頑抗性NSCLC可為階段IIIA或階段IIIB癌症。NSCLC可為階段IV癌症。如此項技術中所熟知,如本文所描述之癌症的階段係由惡性腫瘤癌症階段表示法之美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer) TNM分類描述。
在另一態樣中,本文提供藉由投與治療有效量之AVID200來治療復發性或頑抗性大腸直腸癌之方法,其中復發性或頑抗性大腸直腸癌對抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療具有抗性。在某些實施例中,個體先前用抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療。在一些實施例中,大腸直腸癌為階段I癌症。在另一實施例中,大腸直腸癌為階段IIA、階段IIB或階段IIC癌症。在另一實施例中,大腸直腸癌為階段IIIA、階段IIIB或階段IIIC癌症。在另一實施例中,大腸直腸癌為階段IVA或階段IVB癌症。在某些情況下,大腸直腸癌之特徵亦在於癌症的等級。大腸直腸癌可為本文提供之任何階段的1級、2級、3級或4級癌症。
在另一態樣中,本文提供藉由投與治療有效量之AVID200來治療復發性或頑抗性肝細胞癌之方法,其中復發性或頑抗性肝細胞癌對抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療具有抗性。在某些實施例中,個體先前用抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療。在一些實施例中,復發性或頑抗性肝細胞癌為階段II癌症。復發性或頑抗性肝細胞癌可為階段IIIA、階段IIIB或階段IIIC癌症。肝細胞癌可為階段IVA或階段IVB癌症。
在另一態樣中,本文提供藉由投與治療有效量之AVID200來治療復發性或頑抗性黑色素瘤之方法,其中復發性或頑抗性黑色素瘤對抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療具有抗性。在某些實施例中,個體先前用抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療。在一些實施例中,復發性或頑抗性黑色素瘤為階段IIA、IIB或IIC癌症。復發性或頑抗性黑色素瘤可為階段IIIA、階段IIIB或階段IIIC癌症。黑色素瘤可為階段IV癌症。
在另一態樣中,本文提供藉由投與治療有效量之AVID200來治療復發性或頑抗性卵巢癌之方法,其中復發性或頑抗性卵巢癌對抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療具有抗性。在某些實施例中,個體先前用抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療。在一些實施例中,卵巢癌為由FIGO卵巢癌階段標準來定義的階段I癌症。卵巢癌可為階段IA、IB或IC (例如,IC1、IC2或IC3)癌症。在另一實施例中,卵巢癌為階段II癌症。卵巢癌可為階段IIA或IIB癌症。
在另一態樣中,本文提供藉由投與治療有效量之AVID200來治療復發性或頑抗性乳癌之方法,其中復發性或頑抗性乳癌對抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療具有抗性。在某些實施例中,個體先前用抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療。乳癌可為HER2陰性乳癌。乳癌可為HER2陽性乳癌。乳癌可為三陰性乳癌。在一些實施例中,乳癌為階段IA或階段IB癌症。在另一實施例中,乳癌為階段IIA或階段IIB癌症。在另一實施例中,乳癌為階段IIIA、階段IIIB或階段IIIC癌症。在另一實施例中,乳癌為階段IV癌症。
在另一態樣中,本文提供藉由投與治療有效量之AVID200來治療復發性或頑抗性胰臟癌之方法,其中復發性或頑抗性胰臟癌對抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療具有抗性。在某些實施例中,個體先前用抗PD-1抗體(例如,納武單抗)治療。在一些實施例中,胰臟癌為局部晚期、經手術切除或未經切除的胰臟癌或轉移性胰臟腺癌。在一些實施例中,胰臟癌為階段IA或階段IB癌症。在另一實施例中,胰臟癌為階段IIA或階段IIB癌症。在另一實施例中,胰臟癌為階段III癌症。在另一實施例中,胰臟癌為階段IV癌症。
4.5醫藥組合物
如本文所使用,術語「醫藥學上可接受」意謂由聯邦或州政府之監管機構批准或列於
美國藥典(United States Pharmacopeia)、
歐洲藥典(European Pharmacopeia)或其他公認的藥典中用於動物,且更特定言之,用於人類。
「賦形劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑,諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑包括例如囊封材料或添加劑,諸如吸收促進劑、抗氧化劑、結合劑、緩衝劑、載劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑及其混合物。術語「賦形劑」亦可指稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(Freunds' adjuvant) (完全或不完全)或媒劑。
在一些實施例中,賦形劑為醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括緩衝劑,諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸;低分子量(例如少於約10個胺基酸殘基)多肽;蛋白質,諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮;胺基酸,諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸;單醣、雙醣及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合劑,諸如EDTA;糖醇,諸如甘露醇或山梨醇;成鹽相對離子,諸如鈉;及/或非離子界面活性劑,諸如TWEEN™、聚乙二醇(PEG)及PLURONICS™。醫藥學上可接受之賦形劑之其他實例描述於Remington及Gennaro,
Remington ' s Pharmaceutical Sciences(第18版, 1990)中。
在一個實施例中,各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」:與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症,與合理益處/風險比相匹配。參見例如Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版; Rowe等人編;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版;Ash及Ash編;Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。在一些實施例中,醫藥學上可接受之賦形劑在所使用之劑量及濃度下對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒性。在一些實施例中,醫藥學上可接受之賦形劑為水性pH緩衝溶液。
TGF-β配體陷阱(例如,包含SEQ ID NO: 1-5或AVID200之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽)可與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配。類似地,免疫檢查點抑制劑可與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起在醫藥組合物中調配。在一些實施例中,本文提供組合療法,其包含有包含本文提供之TGF-β配體陷阱(例如,包含SEQ ID NO: 1-5的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽或AVID200)及第一醫藥學上可接受的賦形劑的第一醫藥組合物,及包含本文提供之免疫檢查點抑制劑(例如,納武單抗)及第二醫藥學上可接受的賦形劑之第二醫藥組合物。第一及第二醫藥學上可接受的賦形劑可為相同或不同的。在一些實施例中,本文提供之TGF-β配體陷阱(例如,包含SEQ ID NO: 1-5的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽或AVID200)與本發明提供的免疫檢查點抑制劑一起調配於單一醫藥組合物中。在其他實施例中,本文提供醫藥組合物包含本文提供之TGF-β配體陷阱(例如,包含SEQ ID NO: 1-5的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽或AVID200)、本文提供之免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文提供之TGF-β配體陷阱及/或免疫檢查點抑制劑可調配成適用於不同給藥途徑的醫藥組合物,諸如注射(皮下、肌肉內、靜脈內、腹膜內、骨內、心內、關節內及海綿體內)、舌下及經頰、經直腸、經陰道、經眼、經耳、經鼻、吸入、霧化、皮膚或經皮。可使用此項技術中熟知之技術及程序將以上所描述之化合物調配成醫藥組合物(參見例如Ansel,
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, (第7版,1999))。
在組合物中,將有效濃度之一或多種化合物(亦即,本文提供之TGF-β配體陷阱或免疫檢查點抑制劑)或醫藥學上可接受之鹽與適合的醫藥賦形劑混合。在某些實施例中,組合物中之化合物的濃度可在投與後有效遞送治療、預防或改善本文提供之疾病或病症(例如,癌症,包括實體癌症及血源性癌症)的一或多種症狀及/或進展之量。
活性化合物之量足以對所治療的患者產生治療上有用的效果。治療有效濃度可憑經驗如下測定:在活體外及活體內系統中測試化合物且隨後由其外推用於人類之劑量。醫藥組合物中之活性化合物之濃度將視活性化合物之吸收、組織分佈、不活化及排泄速率、化合物之物理化學特徵、給藥時程及投藥量以及熟習此項技術者已知之其他因素而定。
應理解,治療之精確劑量及持續時間隨所治療之疾病而變,且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料外推而憑經驗測定。應注意,濃度及劑量值亦可隨待減輕之病狀的嚴重程度而變化。此外應理解,對於任何特定個體而言,特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投藥之人員的專業判斷而隨時間調節,且本文中所闡述之濃度範圍僅為例示性且不意欲限制所主張之組合物之範疇或實踐。
本文提供之TGF-β配體陷阱及/或免疫檢查點抑制劑可以便於或有利於將其投與患者的形式提供。舉例而言,在一些實施例中,當免疫檢查點抑制劑為如本文所描述之抗PD-1抗體時,可將PD-1抑制劑調配為用於腸胃外投藥的即用溶液。在其他實施例中,PD-1抑制劑,包括例如抗PD-1抗體,可調配為粉末(例如,凍乾粉末),其可再懸浮於適合腸胃外投藥的液體中。在一個實施例中,PD-1抗體經調配以用於靜脈內投藥。在另一實施例中,TGF-β配體陷阱及PD-1抑制劑兩者經調配以用於靜脈內投藥。在另一實施例中,TGF-β配體陷阱及PD-1抑制劑兩者經調配以用於靜脈內輸注投藥。
本文中所描述之組合可以控制釋放型醫藥產品形式提供,其目標為相對於其非控制型對應物改善藥物療法。控制釋放型調配物可延長藥物之活性、降低給藥頻率及增加個體順應性。另外,控制釋放型調配物可用於影響作用起始時間或其他特徵,諸如藥物之血液含量,且因此可影響副作用(例如,不良作用)之發生。
本文所描述之組合及醫藥組合物可作為套組的一部分提供。舉例而言,此類套組可改善患者順應性或改善用於投與組合之製劑的準確性或便捷性。套組包括如本文所描述之TGF-β配體陷阱。套組亦包括如本文所描述之抗PD-1抑制劑。套組可包括AMP-224。在一些實施例中,套組包括如本文所描述之抗PD-1抗體,諸如納武單抗、帕博利珠單抗、匹地利珠單抗、REGN2810、PDR 001或MEDI0680。套組可包括適用於將組合投與有需要之患者(諸如本文所描述之癌症患者)的藥品說明書或其他資訊(例如,處方資訊)。
本發明之套組可包括本文所描述之具有相同或不同調配物的組合(例如,TGF-β配體陷阱及抗PD-1抗體)。套組中之本文所描述之組合之各組分可在獨立的、單獨的容器中提供。或者或另外,本文中所描述之組合的組分可在單個容器中提供。在此類情況下,容器可為準備對有需要之患者進行投藥的容器,例如IV袋、安瓿或注射器。在一個實施例中,PD-1抑制劑可以例如粉末(例如,凍乾粉末)形式或以用於腸胃外投藥的溶液形式提供。在某些實施例中,PD-1抑制劑為如本文所描述之抗PD-1抗體,其經調配以用於藉由例如靜脈內投藥來進行腸胃外投藥。
本文提供之TGF-β配體陷阱(例如,AVID200)或免疫檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽亦可經調配以靶向所治療的個體的身體之特定組織、受體或其他區域。許多此類靶向方法為熟習此項技術者熟知。本文涵蓋所有此類靶向方法以用於本發明之組合物中。在一個實施例中,脂質體懸浮液,包括靶向組織的脂質體,諸如靶向腫瘤的脂質體,亦可適用作醫藥學上可接受之賦形劑。此等賦形劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。
本文中藉由使用肯定的語言描述多個實施例來大體上揭示本發明。本發明亦特定包括其中完全或部分排除特定標的物之實施例,諸如物質或材料、方法步驟及條件、方案、程序、分析法或分析。因此,儘管本文中通常未根據本發明不包括的內容來表述本發明,但本文中仍揭示未明確包括於本發明中的態樣。
根據前述內容,應瞭解,儘管本文中已描述特定實施例以用於說明之目的,但可在不偏離本文所提供之精神及範疇的情況下進行各種修改。上文所提及之所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。
5 實例 5.1 實例 1 方案概述-研究綜述
此為TGF-β配體陷阱多肽之研究,該等多肽具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列、以單一藥劑形式及與納武單抗組合投與患有所選擇的晚期實體腫瘤之參與者:NSCLC、UC、HCC、MSS CRC及PDAC。在患有對習知療法(包括基於αPD-L1之免疫療法)具有抗性或頑抗性的晚期/轉移性NSCLC、UC、SCCHN、HCC、MSS CRC或PDAC之參與者中評估TGF-β配體陷阱多肽。研究由兩部分構成:第1A部分(TGF-β配體陷阱多肽單藥療法之劑量增加)及第1B部分(TGF-β配體陷阱多肽與納武單抗之組合之劑量範圍調整)。在各部分中,在每3週(Q3W)投藥時程(使用納武單抗,Q3W)及每2週(Q2W)投藥時程(使用納武單抗,Q4W)中評估TGF-β配體陷阱多肽。
第1A部分:單藥療法
研究之單藥療法增加部分(第1A部分)在連續組中評估增加之劑量的TGF-β配體陷阱多肽,該等多肽具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列,以測定最大耐受劑量(MTD)/最大投藥劑量(MAAD)。
第1A部分基於劑量限制毒性(DLT)評估TGF-β配體陷阱多肽單藥療法的安全性及耐受性,使用時間-事件貝氏最佳區間(time-to-event Bayesian optimal interval;TITE-BOIN)設計以指導增加決策,以及對可獲得之安全性、PK及PD資料之總體評估。具體而言,第1A部分評估400 mg、800 mg及1,600 mg劑量之TGF-β配體陷阱多肽(固定劑量,Q3W或Q2W)。若計劃的劑量水準與不可接受的安全性概況相關聯,則評估中間劑量水準(例如(但不限於) 1200 mg)。
參與者繼續治療直至發生疾病進展、不可接受的毒性、撤回知情同意書、完成35個週期(Q3W)或26個週期(Q2W時程,4週週期長度)之治療(不考慮治療延遲),或研究結束。
第1B部分:組合療法
第1B部分評估具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽與納武單抗之組合在某一劑量範圍內之安全性及耐受性。第1B部分中之治療以相對於第1A部分的交錯方式開始,且評估已在第1A部分中知曉安全性的2種TGF-β配體陷阱多肽劑量。具體而言,第1B部分評估400 mg、800 mg及1,600 mg劑量之TGF-β配體陷阱多肽(固定劑量,Q3W或Q2W)。第1B部分中與納武單抗組合投與的TGF-β配體陷阱多肽之劑量在任何時候皆不超過第1A部分中測定的可耐受之最高劑量。在第1B部分中,增加TGF-β配體陷阱多肽之劑量,而納武單抗之劑量在Q3W投與TGF-β配體陷阱多肽之情況下固定為360 mg Q3W且在Q2W投與TGF-β配體陷阱多肽之情況下固定為480 mg Q4W。然而,若TGF-β配體陷阱多肽之計劃劑量水準與不可接受的安全性概況相關,則評估中間劑量水準(例如(但不限於) 1200 mg),但納武單抗劑量將保持相同。
目標及終點
研究的一個目標為評定具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽作為單藥療法及與納武單抗之組合在患有晚期實體腫瘤之參與者中的安全性及耐受性。研究的另一目標為評定以單藥療法及與納武單抗之組合形式靜脈內遞送之TGF-β配體陷阱多肽的藥物動力學特性。研究的另一目標為藉由RECIST v1.1評定該單藥療法及組合療法之初步抗癌活性。研究的另一目標為評定單藥療法及組合療法之初步抗癌活性對無進展及總存活期之影響。研究的另一目標為評定呈單藥療法或與納武單抗之組合形式的TGF-β配體陷阱多肽對腫瘤及周邊樣本中之TGF-β及其他相關傳訊及特徵之影響。研究的另一目標為探究TGF-β配體陷阱多肽暴露、抗腫瘤活性、所選擇的生物標記、藥力學效果與關鍵安全性量度之間的潛在關係。研究的另一目標為探究以單藥療法及與納武單抗之組合形式靜脈內投與之TGF-β配體陷阱多肽的免疫原性。研究的另一目標為探究納武單抗與TGF-β配體陷阱多肽之組合之藥物動力學特性及免疫原性。研究的另一目標為評定TGF-β配體陷阱多肽之潛在經校正之QT間隔藥物動力學-濃度及劑量相關作用。研究的另一目標為評定TGF-β配體陷阱多肽代謝物之藥物動力學特性。研究的另一目標為評定TGF-β配體陷阱多肽劑量比例。
研究的臨床終點包括確定不良事件、嚴重不良事件、符合劑量限制毒性標準的不良事件、引起停藥的不良事件及死亡的發生率;與使用具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽的單藥療法或組合療法相關之方案定義的最大耐受劑量或最大投藥劑量。研究的另一臨床終點包括量測TGF-β配體陷阱多肽之藥物動力學參數。其他臨床終點包括測定與單藥療法或組合療法相關的客觀反應率及反應持續時間。其他臨床終點包括測定與單藥療法或組合療法相關之總存活期、無進展存活期或無進展存活率。其他臨床終點包括評估由單藥療法及組合療法引起之基線與治療後樣本之間的腫瘤及周邊生物標記之變化。其他臨床終點包括使用所選擇的功效、生物標記或安全性量度由TGF-β配體陷阱多肽暴露-反應分析評估相關量度。另一臨床終點包括測定TGF-β配體陷阱多肽之ADA之發生率。另一臨床終點包括測定納武單抗C谷值及納武單抗ADA之發生率的彙總量度。另一臨床終點包括各劑量之經校正的QT間隔自基線之變化的彙總量度及在TGF-β配體陷阱藥物動力學暴露下之經校正的QT間隔變化的相關量度。研究的另一臨床終點包括測定TGF-β配體陷阱多肽代謝物之藥物動力學參數的彙總量度。另一臨床終點包括測定使用冪模型評估的藥物動力學參數彙總量度。
研究設計
研究包括長達28天的篩選期,且自參與者簽署主要知情同意書(ICF)時開始。參與者具有由研究者判斷可在可接受之臨床風險下進行活檢之病灶,以便有資格參與研究。在篩選期間,參與者提交新鮮的生物檢體,由中心實驗室評估是否具有足夠的及可評估的腫瘤組織。
篩選期之後為治療期。治療期包含使用具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽的單藥療法或組合療法之給藥方案。TGF-β配體陷阱多肽之給藥方案為Q3W或Q2W。
在Q3W投與TGF-β配體陷阱多肽的情況下,參與者接受至多長達105週之治療(不考慮治療延遲),包含多達35個治療週期(各週期之長度為3週)。
第1A部分(TGF-β配體陷阱多肽單藥療法劑量增加)中之研究訪問係在研究治療之第一次給藥之後的前9週內每週進行。每3週(Q3W)藉由IV來投與具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽。TGF-β配體陷阱多肽輸注(60至90分鐘,取決於劑量水準)包括各參與者在第1週期中之所有輸注後的60分鐘觀察期。
在第1B部分(TGF-β配體陷阱多肽與納武單抗之組合之劑量範圍調整)中,納武單抗係藉由IV Q3W來投與且輸注超過30分鐘。首先提供納武單抗,接著為30分鐘的觀察期。TGF-β配體陷阱多肽輸注包括各參與者在第1週期中之所有輸注後的60分鐘觀察期。
在Q2W投與TGF-β配體陷阱多肽的情況下,參與者接受至多長達104週之治療(不考慮治療延遲),包含多達26個治療週期(各週期之長度為4週)。對於組合療法,TGF-β配體陷阱多肽與藉由IV Q4W投與的480 mg納武單抗一起提供。成像頻率為Q8W (每2個週期),且相應地調整其他研究訪問/程序之時序/頻率。
研究群體
患有組織學或細胞學確認之局部晚期不可切除、轉移性或復發性所選擇的實體腫瘤的參與者有資格納入研究。符合條件之腫瘤類型包括非小細胞肺癌(NSCLC)、尿道上皮癌(UC)、頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、小形隨體穩定大腸直腸癌(MSS CRC)及胰管腺癌(PDAC)。
對已知提供臨床益處之現有標準療法具有抗性/頑抗性或不耐受的參與者有資格納入研究。此外,患有NSCLC、SCCHN、HCC或UC之參與者必須對基於抗PD-L1的免疫療法具有抗性或頑抗性。
患有受控的腦轉移之參與者為符合條件的。受控腦轉移定義為在放射及/或手術治療後持續至少4週(或若不存在臨床介入指征,則4週觀察期)之無放射進展,且在研究治療之第一次給藥前至少2週不再服用類固醇,且不存在新的或進行性神經病征及症狀。
可排除具有不可控的或嚴重的心血管疾病之病史或當前患有該疾病之參與者,該疾病包括(但不限於)主動脈瘤、鈣化/退行性二尖瓣或主動脈瓣病變、臨床上顯著的心律失常或心肌炎。亦可排除已知患有結締組織疾病,諸如馬凡氏(Marfan)、艾登二氏(Ehlers-Danlos)或洛伊迪茨(Loeys-Dietz)症候群之參與者。亦可排除對慢性抗凝劑或抗血小板劑(除低劑量阿司匹林(aspirin)以外)具有醫療需求之參與者。
研究介入
研究介入定義為根據研究方案欲向研究參與者投與之任何研究性介入、市售產品、安慰劑或醫療裝置。
研究介入 - 單藥療法劑量增加。向參與者投與具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽。將TGF-β配體陷阱多肽調配為單次使用之小瓶中的溶液。調配物中之TGF-β配體陷阱多肽之單位劑量強度為80 mg (8 mg/mL)。以400 mg、800 mg、1600 mg之劑量水準以及視情況選用之中間劑量水準(諸如1200 mg)投與TGF-β配體陷阱多肽。根據Q3W或Q2W給藥週期時程投與TGF-β配體陷阱多肽。TGF-β配體陷阱多肽係藉由IV輸注投與。IV輸注為60至90分鐘(取決於劑量水準)且包括各參與者在第1週期中提供之輸注後的60分鐘觀察期。在預訂日之三天內提供劑量。舉例而言,在Q3W給藥週期中,參與者可在前一次給藥後不少於19天給藥。
研究介入 - 具有 納武單抗之組合治療。向參與者投與具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽。將TGF-β配體陷阱多肽調配為單次使用之小瓶中的溶液。調配物中之TGF-β配體陷阱多肽之單位劑量強度為80 mg (8 mg/mL)。將納武單抗調配為單次使用之小瓶中的溶液。納武單抗之單位劑量強度為100 mg (10 mg/mL)。以400 mg、800 mg、1600 mg之劑量水準以及視情況選用之中間劑量水準(諸如1200 mg)投與TGF-β配體陷阱多肽。根據Q3W或Q2W給藥週期時程投與TGF-β配體陷阱多肽。在TGF-β配體陷阱多肽之Q3W投藥的情況下,根據Q3W給藥週期時程投與360 mg之納武單抗。在TGF-β配體陷阱多肽之Q2W投藥的情況下,根據Q4W給藥週期時程投與480 mg之納武單抗。TGF-β配體陷阱多肽及納武單抗兩者皆藉由IV輸注來投與。對於各參與者,在第1週期中,在30分鐘的納武單抗輸注後為30分鐘的觀察期,接著為60至90分鐘的TGF-β配體陷阱多肽輸注(取決於劑量水準)及在所有輸注之後的60分鐘的觀察期。在預訂日之三天內提供劑量。
給藥延遲或中止。給藥延遲準則適用於所有與藥物相關之AE。對經歷以下情況之參與者停止所有研究介入:潛在劑量限制毒性(DLT) (直至定義DLT相關性)、所選擇的AE及實驗室異常。為了引導劑量水準決策,將基於AE的發生率、強度及持續時間來定義DLT,不包括與疾病進展或間發病明顯相關的毒性。舉例而言,若參與者已完成AE管理(例如,皮質類固醇逐漸減少)或服用≤ 10 mg普賴松(prednisone)或等效物,則參與者可恢復使用研究介入治療。
研究評定
功效評定。具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽(單獨及與納武單抗之組合)的抗腫瘤活性之功效評定係基於使用RECIST v1.1之腫瘤量測。在篩選期間獲取篩選影像。自第一次給藥之日起獲取研究中影像,直至參與者退出研究。成像可在研究的隨訪期間繼續進行。任何成像皆可說明腫瘤反應或進展。進行胸部、腹部、骨盆及所有其他已知及/或疑似患病部位之對比增強型CT以用於腫瘤評定。對於患有SCCHN之參與者,亦進行頸部CT或MRI。若參與者具有CT靜脈內對比劑之禁忌,則進行胸部之無對比劑型CT以及頸部(對於SCCHN參與者)、腹部、骨盆及其他已知/疑似患病部位的對比增強MRI。若參與者具有MRI及CT靜脈內對比劑兩者之禁忌,則進行胸部的無對比劑型CT以及頸部(對於SCCHN參與者)、腹部、骨盆及其他已知/疑似患病部位的無對比劑型MRI。若參與者除CT靜脈內對比劑禁忌外亦具有MRI禁忌(例如,起搏器不相容),則頸部(對於SCCHN參與者)、胸部、腹部、骨盆及其他已知/疑似患病部位的無對比型CT為可接受的。若成像部位可證明作為PET-CT之一部分進行的CT與診斷性CT (使用IV及口服對比劑)具有相同的診斷品質,則PET-CT之CT部分可用於RECIST v1.1量測。
不良事件。記錄參與者報導的不良事件,例如認為與研究介入或研究相關的不良事件。評定及評估不良事件的出現、頻率及原因。
藥物動力學。收集所有接受單藥療法及與納武單抗之組合之參與者的用於TGF-β配體陷阱多肽之PK及免疫原性評定之血清樣本,該等多肽具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列。所有濃度資料皆使用概括統計量製成表格。亦可將此等資料彙總以用於群體PK、PK/PD及暴露-反應(ER)分析。所評估的PK參數包括(但不限於)最大觀測血清濃度(Cmax)、最大觀測血清濃度之時間(Tmax)、自零時間外推至最後可量化濃度之時間的血清濃度-時間曲線下面積(AUC)、谷值觀測血清濃度(C谷值)、輸注結束時之血清濃度(Ceoi)、1個給藥間隔之濃度-時間曲線下面積(AUC(TAU))、自零時間外推至無限時間之濃度-時間曲線下面積(AUC(INF))。
免疫原性評定。在自參與者收集之血清樣本中評估針對具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽及納武單抗(若相關)的抗體。使用經驗證的方法進行針對TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗之抗體之偵測及表徵。亦將評估經收集以用於偵測針對TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗之抗體的樣本之TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗血清濃度,以能夠解釋抗體資料。可進一步表徵及/或評估抗體中和TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗之活性的能力。
生物標記。在此研究中在基線、治療中及出現疾病進展後(視情況)收集周邊血液及腫瘤組織樣本,以鑑定與對具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽及納武單抗(若相關)的反應相關之PD標記物。待評估的生物標記包括(但不限於) TGF-β上皮-間質轉化/癌症相關成纖維細胞(EMT/CAF)及干擾素γ (IFNγ)特徵、分化叢集8 (CD8)腫瘤浸潤淋巴球(TIL)、T/NK細胞之基因表現剖析;對TGF-β傳訊路徑的影響;腫瘤及/或周邊之細胞介素剖析;及組織中之肽及/或蛋白質(例如膠原蛋白)剖析。評估與單藥療法及具有納武單抗之組合療法之作用機制及反應相關性有關的其他生物標記,包括(但不限於)循環微核糖核酸、循環脫氧核糖核酸(ctDNA)及全外顯子組定序。
5.2 實例 2
A部分
概述 。此研究表明,具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽以皮莫耳效能特異性中和TGF-β1及TGF-β3。
方法 及材料。使用基於A549細胞之IL-11釋放功能分析法(R&D Systems Human IL-11 Immunoassay Quantikine ELISA Kit,目錄號D1100)監測TGF-β抑制。在細胞接種後一段時間(24小時),用固定濃度的TGF-β (20 pM)在不存在或存在具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽的連續稀釋物的情況下處理A549細胞。收集細胞上清液且藉由ELISA針對IL-11進行分析。
結果 。TGF-β刺激後之隨TGF-β陷阱濃度而變的相關IL-11釋放顯示於圖1中。根據此資料,測定TGF-β1及TGF-β3之IC50值為約3 pM,對TGF-β2的抑制最小(約10 nM)。因此,具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽中和TGF-β1及TGF-β3之效能比TGF-β2高超過1,500倍。
B部分
概述 。此研究表明具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽在非人類靈長類動物中具有良好耐受性。
方法 及材料。評估在一或六個月內向非人類靈長類動物投與具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽的安全性。藉由在第1天、第15天及第29天以高達30 mg/kg之劑量靜脈內投與TGF-β配體陷阱多肽或媒劑來評估一個月內投藥的毒理學。藉由持續六個月以Q1W時程,以高達25 mg/kg之劑量皮下投與TGF-β配體陷阱多肽或媒劑來評估六個月內投藥的毒理學。此等給藥時程說明於圖2中。
結果。在非人類靈長類動物之一個月及六個月重複給藥GLP毒理學研究中未發現相關負作用。未觀測到負作用等級(NOAEL)為所測試的最高劑量。
C
部分
概述 。此研究表明具有所選擇的SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽在非人類靈長類動物中實現延長的全身暴露且在整個給藥期間顯示周邊標靶接合。
方法 及材料。在石蟹獼猴中以15 mg/kg靜脈內投與單一劑量的具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽。在圖4B所示的給藥後時間點收集血清。使用TGF-β1 ELISA(R&D systems)測定在靜脈內投與TGF-β配體陷阱多肽後,食蟹獼猴血清中含有的所有TGF-β1(藉由酸活化來釋放)之螯合。TGF-β1 ELISA分析法的圖顯示於圖3中。
結果 。TGF-β配體陷阱多肽之藥物動力學曲線顯示於圖4A中。圖4B顯示靜脈內投與TGF-β配體陷阱多肽後,食蟹獼猴血清中含有的TGF-β1 (藉由酸活化釋放)之螯合。此研究表明具有所選擇的SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽在非人類靈長類動物中實現延長的全身暴露且在整個給藥期間顯示周邊標靶接合。獲得額外資料(未示出),其顯示具有所選擇的SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽在非人類靈長類動物中實現與劑量成比例的暴露。
5.3 實例 3
概述。此研究表明,具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽與抗PD-L1抗體之組合能夠在TNBC模型腫瘤中浸潤CD8+ T細胞。
方法及材料。將EMT6細胞(1×10
6個)正位注射至雌性Balb/c小鼠之乳腺脂肪墊中。7天後開始治療之平均腫瘤尺寸為100 mm
3(75-130 mm
3)。藉由IP給藥每週兩次持續3週投與TGF-β配體陷阱多肽(5 mg/kg)及抗PD-L1抗體(10 mg/kg)。在治療後14天處死動物以用於腫瘤之組織學分析。腫瘤樣本經福馬林固定、石蠟包埋且處理以用於CD8 IHC染色。
結果 。圖5描繪被投與以下/用以下治療之樣本的CD8 IHC染色影像:僅PBS (圖5A)、僅TGF-β配體陷阱多肽(圖5B)、僅抗PD-L1 (圖5C)以及TGF-β配體陷阱多肽及抗PD-L1兩者(圖5D)。此研究表明,具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽與抗PD-L1之組合能夠在TNBC模型腫瘤中浸潤CD8+ T細胞。
5.4 實例 4
概述。此研究表明,在活體內大腸癌模型中,具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽使腫瘤對免疫檢查點阻斷敏感。
方法及材料。將某一數目(3×10
5個)之MC-38細胞皮下注射至5-6週齡雌性C57BL/6小鼠之右脅中。當平均腫瘤體積達到50 mm
3- 100 mm
3時,將小鼠隨機分組,且開始治療(第1天)。個體之治療包含每週兩次以5 mg/kg的劑量投與TGF-β配體陷阱多肽且每週三次以200 μg之劑量投與抗PD-L1抗體持續兩週。
結果。圖6顯示TGF-β配體陷阱多肽及抗PD-L1抗體療法之組合治療對腫瘤尺寸之生長抑制作用。
5.5 實例 5 方案概述-研究綜述
如實例1中所描述,設計在患有所選擇的晚期實體腫瘤(NSCLC、UC、HCC、MSS CRC及PDAC)之參與者中以單一藥劑及與納武單抗之組合形式投與具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽之研究。在對習知療法(包括基於αPD-L1之免疫療法)具有抗性或頑抗性的患有晚期/轉移性NSCLC、UC、SCCHN、HCC、MSS CRC或PDAC之參與者中評估TGF-β配體陷阱多肽。研究由兩部分構成:第1A部分(TGF-β配體陷阱多肽單藥療法之劑量增加)及第1B部分(TGF-β配體陷阱多肽與納武單抗之組合之劑量範圍調整)。在各部分中,在每3週(Q3W)投藥時程(使用納武單抗,Q3W)及每2週(Q2W)投藥時程(使用納武單抗,Q4W)中評估TGF-β配體陷阱多肽。
第1A部分:單藥療法
研究的單藥療法增加部分(第1A部分)在連續組中評估增加劑量之具有所選擇的SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽,以測定MTD/MAAD。
第1A部分基於DLT評估TGF-β配體陷阱多肽單藥療法的安全性及耐受性,使用TITE-BOIN設計以指導增加決策,以及對可獲得的安全性、PK及PD資料的總體評定。具體而言,第1A部分評估400 mg、800 mg及1,600 mg劑量之TGF-β配體陷阱多肽(固定劑量,Q3W或Q2W)。若計劃的劑量水準與不可接受的安全性概況相關聯,則評估中間劑量水準(例如(但不限於) 1200 mg)。
參與者繼續治療直至發生疾病進展、不可接受的毒性、撤回知情同意書、完成35個週期(Q3W)或26個週期(Q2W時程,4週週期長度)之治療(不考慮治療延遲),或研究結束。
第1B部分:組合療法
第1B部分評估具有所選擇的SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽與納武單抗之組合在某一劑量範圍內的安全性及耐受性。第1B部分中之治療以相對於第1A部分的交錯方式開始,且評估已在第1A部分中知曉安全性的2種TGF-β配體陷阱多肽劑量。具體而言,第1B部分評估400 mg、800 mg及1,600 mg劑量之TGF-β配體陷阱多肽(固定劑量,Q3W或Q2W)。第1B部分中與納武單抗組合投與的TGF-β配體陷阱多肽之劑量在任何時候皆不超過第1A部分中測定的可耐受之最高劑量。在第1B部分中,增加TGF-β配體陷阱多肽之劑量,而納武單抗之劑量在Q3W投與TGF-β配體陷阱多肽的情況下固定為360 mg Q3W且在Q2W投與TGF-β配體陷阱多肽之情況下固定為480 mg Q4W。然而,若TGF-β配體陷阱多肽之計劃劑量水準與不可接受的安全性概況相關,則評估中間劑量水準(例如(但不限於) 1200 mg),但納武單抗劑量將保持相同。
目標及終點
研究的一個目標為評定具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽作為單藥療法及與納武單抗之組合在患有晚期實體腫瘤之參與者中的安全性及耐受性。研究的另一目標為評定以單藥療法及與納武單抗之組合形式靜脈內遞送之TGF-β配體陷阱多肽的藥物動力學特性。研究的另一目標為藉由RECIST v1.1評定該單藥療法及組合療法之初步抗癌活性。研究的另一目標為評定單藥療法及組合療法之初步抗癌活性對無進展及總存活期之影響。研究的另一目標為評定TGF-β配體陷阱多肽作為單藥療法或與納武單抗之組合對腫瘤及周邊樣本中之TGF-β及其他相關傳訊及特徵之影響。研究的另一目標為探究TGF-β配體陷阱多肽暴露、抗腫瘤活性、所選擇的生物標記、藥力學效果與關鍵安全性量度之間的潛在關係。研究的另一目標為探究以單藥療法及與納武單抗之組合形式靜脈內投與之TGF-β配體陷阱多肽的免疫原性。研究的另一目標為探究納武單抗與TGF-β配體陷阱多肽之組合之藥物動力學特性及免疫原性。研究的另一目標為評定TGF-β配體陷阱多肽之潛在經校正之QT間隔藥物動力學-濃度及劑量相關作用。研究的另一目標為評定TGF-β配體陷阱多肽代謝物之藥物動力學特性。研究的另一目標為評定TGF-β配體陷阱多肽劑量比例。
研究的臨床終點包括測定不良事件、嚴重不良事件、符合劑量限制毒性標準的不良事件、導致中止的不良事件及死亡的發生率;方案定義之最大耐受劑量或與使用具有SEQ ID No: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽的單藥療法或組合療法相關的最大投藥劑量。研究的另一臨床終點包括量測TGF-β配體陷阱多肽之藥物動力學參數。其他臨床終點包括測定與單藥療法或組合療法相關的客觀反應率及反應持續時間。其他臨床終點包括測定與單藥療法或組合療法相關之總存活期、無進展存活期或無進展存活率。其他臨床終點包括評估由單藥療法及組合療法引起之基線與治療後樣本之間的腫瘤及周邊生物標記變化。其他臨床終點包括使用所選擇的功效、生物標記或安全性量度由TGF-β配體陷阱多肽暴露-反應分析評估相關量度。另一臨床終點包括測定TGF-β配體陷阱多肽之ADA之發生率。另一臨床終點包括測定納武單抗C谷值及納武單抗ADA之發生率的彙總量度。另一臨床終點包括各劑量之經校正的QT間隔自基線之變化的彙總量度及在TGF-β配體陷阱藥物動力學暴露下之經校正的QT間隔變化的相關量度。另一臨床終點包括測定TGF-β配體陷阱多肽代謝物之藥物動力學參數的彙總量測。另一臨床終點包括測定使用冪模型評估的藥物動力學參數彙總量度。
研究設計
研究包括長達28天的篩選期,且自參與者簽署主要ICF時開始。參與者具有由研究者判斷可在可接受之臨床風險下進行活檢之病灶,以便有資格參與研究。在篩選期間,參與者提交新鮮的生物檢體,由中心實驗室評估是否具有足夠的及可評估的腫瘤組織。
篩選期之後為治療期。治療期包含使用具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的TGF-β配體陷阱多肽之單藥療法或組合療法的給藥方案。TGF-β配體陷阱多肽之給藥方案為Q3W或Q2W。
在Q3W投與TGF-β配體陷阱多肽的情況下,參與者接受至多長達105週之治療(不考慮治療延遲),包含多達35個治療週期(各週期之長度為3週)。
第1A部分(TGF-β配體陷阱多肽單藥療法劑量增加)中之研究訪問係在研究治療之第一次給藥之後的前9週內每週進行一次。每3週(Q3W)藉由IV來投與具有選自SEQ ID: 1-5中之任一者的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽。TGF-β配體陷阱多肽輸注(60至90分鐘,取決於劑量水準)包括各參與者在第1週期中之所有輸注後的60分鐘觀察期。
在第1B部分(TGF-β配體陷阱多肽與納武單抗之組合之劑量範圍調整)中,納武單抗係藉由IV Q3W來投與且輸注超過30分鐘。首先提供納武單抗,接著為30分鐘的觀察期。TGF-β配體陷阱多肽輸注包括各參與者在第1週期中之所有輸注後的60分鐘觀察期。
在Q2W投與TGF-β配體陷阱多肽的情況下,參與者接受至多長達104週之治療(不考慮治療延遲),包含多達26個治療週期(各週期之長度為4週)。對於組合療法,TGF-β配體陷阱多肽與藉由IV Q4W投與的480 mg納武單抗一起提供。成像頻率為Q8W (每2個週期),且相應調整其他研究訪問/程序之時序/頻率。
研究群體
患有組織學或細胞學確認之局部晚期不可切除、轉移性或復發性所選擇的實體腫瘤的參與者有資格納入研究。符合條件之腫瘤類型包括NSCLC、UC、SCCHN、MSS CRC及PDAC。
對已知提供臨床益處之現有標準療法具有抗性/頑抗性或不耐受的參與者有資格納入研究。此外,患有NSCLC、SCCHN、HCC或UC之參與者必須對基於抗PD-L1的免疫療法具有抗性或頑抗性。
患有受控的腦轉移之參與者為符合條件的。受控腦轉移定義為在放射及/或手術治療後持續至少4週(或若不存在臨床介入指征,則4週觀察期)之無放射進展,且在研究治療之第一次給藥前至少2週不再服用類固醇,且不存在新的或進行性神經病征及症狀。
可排除具有不可控的或嚴重的心血管疾病之病史或當前患有該疾病之參與者,該疾病包括(但不限於)主動脈瘤、鈣化/退行性二尖瓣或主動脈瓣病變、臨床上顯著的心律失常或心肌炎。亦可排除已知患有結締組織疾病,諸如馬凡氏、艾登二氏或洛伊迪茨症候群之參與者。亦可排除對慢性抗凝劑或抗血小板劑(除低劑量阿司匹林以外)具有醫療需求之參與者。
研究介入
研究介入定義為根據研究方案欲向研究參與者投與之任何研究性介入、市售產品、安慰劑或醫療裝置。
研究介入 - 單藥療法劑量增加。向參與者投與具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽。將TGF-β配體陷阱多肽調配為單次使用之小瓶中的溶液。調配物中之TGF-β配體陷阱多肽之單位劑量強度為80 mg (8 mg/mL)。以400 mg、800 mg、1600 mg之劑量水準以及視情況選用之中間劑量水準(諸如1200 mg)投與TGF-β配體陷阱多肽。根據Q3W或Q2W給藥週期時程投與TGF-β配體陷阱多肽。TGF-β配體陷阱多肽係藉由IV輸注投與。IV輸注為60至90分鐘(取決於劑量水準)且包括各參與者在第1週期中提供之輸注後的60分鐘觀察期。在預訂日之三天內提供劑量。舉例而言,在Q3W給藥週期中,參與者可在前一次給藥後不少於19天給藥。
研究介入 - 具有 納武單抗之組合治療。向參與者投與具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽。將TGF-β配體陷阱多肽調配為單次使用之小瓶中的溶液。調配物中之TGF-β配體陷阱多肽之單位劑量強度為80 mg (8 mg/mL)。將納武單抗調配為單次使用之小瓶中的溶液。納武單抗之單位劑量強度為100 mg (10 mg/mL)。以400 mg、800 mg、1600 mg之劑量水準以及視情況選用之中間劑量水準(諸如1200 mg)投與TGF-β配體陷阱多肽。根據Q3W或Q2W給藥週期時程投與TGF-β配體陷阱多肽。在TGF-β配體陷阱多肽之Q3W投藥的情況下,根據Q3W給藥週期時程投與360 mg之納武單抗。在TGF-β配體陷阱多肽之Q2W投藥的情況下,根據Q4W給藥週期時程投與480 mg之納武單抗。TGF-β配體陷阱多肽及納武單抗兩者皆藉由IV輸注來投與。對於各參與者,在第1週期中,在30分鐘的納武單抗輸注後為30分鐘的觀察期,接著為60至90分鐘的TGF-β配體陷阱多肽輸注(取決於劑量水準)及在所有輸注之後的60分鐘的觀察期。在預訂日之三天內提供劑量。
給藥延遲或中止。給藥延遲標準適用於所有與藥物相關之AE。對經歷以下情況之參與者停止所有研究介入:DLT (直至定義DLT相關性)、所選擇的AE及實驗室異常。為了引導劑量水準決策,將基於AE的發生率、強度及持續時間來定義DLT,不包括與疾病進展或間發病明顯相關的毒性。舉例而言,若參與者已完成AE管理(例如,皮質類固醇逐漸減少)或服用≤ 10 mg普賴松或等效物,則參與者可恢復使用研究介入治療。
研究評定
功效評定。具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽(單獨及與納武單抗之組合)的抗腫瘤活性之功效評定係基於使用RECIST v1.1之腫瘤量測。在篩選期間獲取篩選影像。自第一次給藥之日起獲取研究中影像,直至參與者退出研究。在研究的隨訪期間繼續進行成像。任何成像皆可說明腫瘤反應或進展。進行胸部、腹部、骨盆及所有其他已知及/或疑似患病部位之對比增強型CT以用於腫瘤評定。對於患有SCCHN之參與者,亦進行頸部CT或MRI。若參與者具有CT靜脈內對比劑之禁忌,則進行胸部之無對比劑型CT以及頸部(對於SCCHN參與者)、腹部、骨盆及其他已知/疑似患病部位的對比增強MRI。若參與者具有MRI及CT靜脈內對比劑兩者之禁忌,則進行胸部的無對比劑型CT以及頸部(對於SCCHN參與者)、腹部、骨盆及其他已知/疑似患病部位的無對比劑型MRI。若參與者除CT靜脈內對比劑禁忌外亦具有MRI禁忌(例如,起搏器不相容),則頸部(對於SCCHN參與者)、胸部、腹部、骨盆及其他已知/疑似患病部位的無對比型CT為可接受的。若成像部位可證明作為PET-CT之一部分進行的CT與診斷性CT (使用IV及口服對比劑)具有相同的診斷品質,則PET-CT之CT部分可用於RECIST v1.1量測。
不良事件。記錄參與者報導的不良事件,例如認為與研究介入或研究相關的不良事件。評定及評估不良事件的出現、頻率及原因。
藥物動力學。收集所有接受單藥療法及與納武單抗之組合之參與者的用於TGF-β配體陷阱多肽之PK及免疫原性評定之血清樣本,該等多肽具有SEQ ID: 3之胺基酸序列。所有濃度資料皆使用概括統計量製成表格。亦將此等資料彙總以用於群體PK、PK/PD及ER分析。評定的PK參數包括(但不限於) Cmax、Tmax、AUC、C谷值、Ceoi、AUC(TAU)、AUC(INF)。
免疫原性評定。在自參與者收集之血清樣本中評估針對具有SEQ ID NO: 3之TGF-β配體陷阱多肽及納武單抗(若相關)的抗體。使用經驗證的方法進行針對TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗之抗體之偵測及表徵。亦將評估經收集以用於偵測針對TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗之抗體的樣本之TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗血清濃度,以能夠解釋抗體資料。進一步表徵及/或評估抗體中和TGF-β配體陷阱多肽或納武單抗之活性的能力。
生物標記。在此研究中在基線、治療中及出現疾病進展後(視情況)收集周邊血液及腫瘤組織樣本,以鑑定與對具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列之TGF-β配體陷阱多肽及納武單抗(若相關)的反應相關之PD標記物。所評估的生物標記包括(但不限於) TGF-β EMT/CAF及IFNγ特徵、CD8 TIL、T/NK細胞之基因表現剖析;對TGF-β傳訊路徑的影響;腫瘤及/或周邊之細胞介素剖析;及組織中之肽及/或蛋白質(例如膠原蛋白)剖析。其他生物標記包括(但不限於)循環微核糖核酸、ctDNA及全外顯子組定序,其與單藥療法及具有納武單抗之組合療法之作用機制及反應相關性有關。
結果
在上文描述多個活體外實驗及臨床前活體內模型中,觀測到本文所描述之TGFβ-配體陷阱(SEQ ID NO: 3)結合TGFβ配體1及TGFβ配體3,對TGFβ配體2之親和力較低,且抑制活體內腫瘤生長。在一些實驗中,證實TGFB-配體陷阱與抗PD-L1抗體之組合的抗腫瘤活性比單獨使用任一種藥劑時所發現的大。當前臨床試驗為首次在人類中進行之分析,以研究具有SEQ ID NO: 3之TGFB配體陷阱的單藥療法治療以及其與納武單抗之組合治療在治療癌症方面之最佳化劑量、療程/時程及藥力學(PD)概況。截至2022年6月14日,申請人已在上述臨床試驗中向總共15名患者給藥:400 mg劑量單藥療法(5名患者)、800 mg劑量單藥療法(3名患者)、1600 mg劑量單藥療法(4名患者)以及800 mg SEQ ID NO:3及360 mg納武單抗Q3w之劑量之組合療法(3名患者)。正在收集樣本及獲得資料(例如,有效性、安全性、PD及PK)。
圖1顯示A549細胞中在TGF-β脈衝後隨TGF-β濃度而變之相對IL-11釋放。在不存在或存在TGF-β配體陷阱多肽之連續稀釋物的情況下,用固定濃度之TGF-β (20 pM)處理A549細胞。隨後收集細胞上清液且分析IL-11釋放。
圖2顯示TGF-β配體陷阱多肽之一個月及六個月GLP毒理學研究的給藥時程。
圖3描繪用於TGF-β1 ELISA分析法中之方法/步驟。
圖4A顯示TGF-β配體陷阱多肽之藥物動力學曲線。圖4B顯示靜脈內投與TGF-β配體陷阱多肽後TGF-β1自食蟹獼猴血清(藉由酸活化釋放)之螯合。
圖5描繪僅投與PBS (圖5A)、僅投與TGF-β配體陷阱多肽(圖5B)、僅投與抗PD-L1抗體(圖5C)及投與TGF-β配體陷阱多肽及抗PD-L1抗體兩者(圖5D)之樣本的CD8 IHC染色影像。
圖6顯示活體內彩色癌症模型中組合TGF-β配體陷阱多肽/抗PD-L1抗體療法對腫瘤尺寸的影響。
<![CDATA[<110> 美商必治妥美雅史谷比公司(BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY)]]> <![CDATA[<120> 用於治療疾病之轉形生長因子-β配體陷阱(TRAP) ]]> <![CDATA[<130> 14247-669-185]]> <![CDATA[<140>]]> <![CDATA[<141>]]> <![CDATA[<150> US 63/214,588]]> <![CDATA[<151> 2021-06-24]]> <![CDATA[<150> US 63/214,585]]> <![CDATA[<151> 2021-06-24]]> <![CDATA[<160> 58 ]]> <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]> <![CDATA[<210> 1]]> <![CDATA[<211> 499]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> TGF-β配體陷阱構築體1]]> <![CDATA[<400> 1]]> Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr 1 5 10 15 Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp 20 25 30 Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys 35 40 45 Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val 50 55 60 Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp 65 70 75 80 Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro 85 90 95 Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly 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Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <![CDATA[<210> 8]]> <![CDATA[<400> 8]]> 000 <![CDATA[<210> 9]]> <![CDATA[<211> 113]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 人工序列]]> <![CDATA[<220>]]> <![CDATA[<223> 納武單抗重鏈可變區]]> <![CDATA[<400> 9]]> Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 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Claims (128)
- 一種治療有需要之個體中之癌症之方法,其中該方法包含投與納武單抗(nivolumab)治療及使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列的多肽之治療;其中 (i) 該納武單抗治療包含在給藥週期之大約第1天向該個體投與約360至480 mg的納武單抗;及 (ii) 該使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽之治療包含在該給藥週期之大約第1天向該個體投與約400至1600 mg之劑量之該多肽。
- 如請求項1之方法,其中該納武單抗治療包含向該個體投與約360 mg之納武單抗。
- 如請求項1或請求項2之方法,其中該納武單抗治療包含每個給藥週期向該個體單次投與納武單抗。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽之治療包含每個給藥週期向該個體單次投與該多肽。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中該給藥週期在第1天開始且在第21天結束。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中重複該給藥週期約10至約20次。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中重複該給藥週期約15至約25次。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中重複該給藥週期約20至約30次。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中重複該給藥週期約25至約35次。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中重複該給藥週期約30至約40次。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中重複該給藥週期約35次。
- 一種治療有需要之個體中之癌症之方法,其中該方法包含投與納武單抗治療及使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列的多肽之治療;其中 (i) 該納武單抗治療包含在給藥週期之大約第1天向該個體投與約360至480 mg的納武單抗;及 (ii) 該使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽之治療包含在該給藥週期之大約第1天向該個體投與約400至1600 mg之劑量之該多肽,及在該給藥週期之大約第15天向該個體投與約400至1600 mg之劑量之該多肽。
- 如請求項12之方法,其中在大約第1天投與之該多肽的劑量與在大約第15天投與之該多肽的劑量為相同的。
- 如請求項12或請求項13之方法,其中該納武單抗治療包含向該個體投與約480 mg之納武單抗。
- 如請求項12至14中任一項之方法,其中該納武單抗治療係由每個給藥週期向該個體投與一次納武單抗組成。
- 如請求項12至15中任一項之方法,其中該使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽之治療係由每個給藥週期向該個體投與兩次該多肽組成。
- 如請求項12至16中任一項之方法,其中該給藥週期在第1天開始且在第28天結束。
- 如請求項12至17中任一項之方法,其中重複該給藥週期約10至約20次。
- 如請求項12至17中任一項之方法,其中重複該給藥週期約15至約25次。
- 如請求項12至17中任一項之方法,其中重複該給藥週期約20至約30次。
- 如請求項12至17中任一項之方法,其中重複該給藥週期約25至約35次。
- 如請求項12至17中任一項之方法,其中重複該給藥週期約30至約40次。
- 如請求項12至17中任一項之方法,其中重複該給藥週期約26次。
- 如請求項1至23中任一項之方法,其中該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的劑量為約400 mg。
- 如請求項1至23中任一項之方法,其中該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的劑量為約800 mg。
- 如請求項1至23中任一項之方法,其中該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的劑量為約1200 mg。
- 如請求項1至23中任一項之方法,其中該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的劑量為約1600 mg。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中該納武單抗存在於進一步包含賦形劑之醫藥組合物中。
- 如請求項1至28中任一項之方法,其中該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽存在於進一步包含賦形劑之醫藥組合物中。
- 如請求項1至29中任一項之方法,其中該納武單抗及該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽一起調配於進一步包含賦形劑之單一醫藥組合物中。
- 如請求項1至30中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 1組成之胺基酸序列。
- 如請求項1至30中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 2組成之胺基酸序列。
- 如請求項1至30中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 3組成之胺基酸序列。
- 如請求項1至30中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 4組成之胺基酸序列。
- 如請求項1至30中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 5組成之胺基酸序列。
- 如請求項1至35中任一項之方法,其中該癌症包含晚期實體腫瘤。
- 如請求項1至36中任一項之方法,其中該癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)、尿道上皮癌(UC)、頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、小形隨體穩定大腸直腸癌(MSS CRC)及胰管腺癌(PDAC)。
- 如請求項1至37中任一項之方法,其中該方法引起腫瘤之尺寸或與該癌症相關之腫瘤的數量減少。
- 如請求項1至38中任一項之方法,其中該個體對已知提供臨床益處之現有標準癌症療法具有抗性或頑抗性或不耐性。
- 如請求項1至39中任一項之方法,其中該個體對抑制PD-1傳訊之免疫療法具有抗性或頑抗性。
- 如請求項1至40中任一項之方法,其中該個體對基於抗PD-(L)1的免疫療法具有抗性或頑抗性。
- 一種預防或治療個體中之癌症的方法,其包含向有需要之個體投與有效量的TGF-β配體陷阱及納武單抗。
- 如請求項42之方法,其中該癌症對基於抗PD1的免疫療法或基於抗PD-L1的免疫療法具有抗性或頑抗性。
- 如請求項43之方法,其中該基於抗PD-1的免疫療法包含抗PD-1抗體。
- 如請求項44之方法,其中該抗PD-1抗體為納武單抗。
- 如請求項42至45中任一項之方法,其中該納武單抗存在於進一步包含賦形劑之醫藥組合物中。
- 如請求項42至46中任一項之方法,其中該TGF-β配體陷阱存在於進一步包含賦形劑之醫藥組合物中。
- 如請求項42至47中任一項之方法,其中該納武單抗與該TGF-β配體陷阱一起調配於進一步包含賦形劑之單一醫藥組合物中。
- 如請求項42至48中任一項之方法,其中該TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO:1至5之序列中之任一者的胺基酸序列之多肽。
- 如請求項49之方法,其中該TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之多肽。
- 如請求項49之方法,其中該TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之多肽。
- 如請求項49之方法,其中該TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之多肽。
- 如請求項49之方法,其中該TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之多肽。
- 如請求項49之方法,其中該TGF-β配體陷阱為包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之多肽。
- 如請求項42至48中任一項之方法,其中該TGF-β配體陷阱為AVID200。
- 如請求項42至55中任一項之方法,其中該方法包含向該個體投與治療有效量之該TGF-β配體陷阱。
- 如請求項56之方法,其中用於該個體的治療有效量為約400 mg至約1600 mg之TGF-β配體陷阱。
- 如請求項57之方法,其中該治療有效量包含選自由以下組成之群之至少一種劑量:約400 mg、約800 mg、約1200 mg及約1600 mg。
- 如請求項58之方法,其中該治療有效量為約400 mg。
- 如請求項58之方法,其中該治療有效量為約800 mg。
- 如請求項58之方法,其中該治療有效量為約1200 mg。
- 如請求項58之方法,其中該治療有效量為約1600 mg。
- 如請求項42至62中任一項之方法,其中該方法包含每兩週(Q2W)投與該TGF-β配體陷阱。
- 如請求項42至62中任一項之方法,其中該方法包含每三週(Q3W)投與該TGF-β配體陷阱。
- 如請求項42至64中任一項之方法,其中該TGF-β配體陷阱係藉由靜脈內輸注投與。
- 如請求項42至65中任一項之方法,其中納武單抗係以360 mg之劑量投與。
- 如請求項42至65中任一項之方法,其中納武單抗係以480 mg之劑量投與。
- 如請求項42至67中任一項之方法,其中納武單抗係每三週Q3W投與。
- 如請求項42至67中任一項之方法,其中納武單抗係每四週(Q4W)投與。
- 如請求項42至69中任一項之方法,其中納武單抗係藉由靜脈內輸注投與。
- 如請求項42至70中任一項之方法,其中該癌症為復發性或頑抗性的。
- 如請求項71之方法,其中該癌症對化療、放射療法或免疫療法為復發性或頑抗性的。
- 如請求項72之方法,其中該復發性或頑抗性癌症對使用納武單抗之治療具有抗性。
- 如請求項42至73中任一項之方法,其中該癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)、尿道上皮癌(UC)、大腸直腸癌、頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、卵巢癌、乳癌及胰臟癌。
- 如請求項42至74中任一項之方法,其中該方法引起腫瘤之尺寸或與該癌症相關之腫瘤的數量減少。
- 如請求項42至75中任一項之方法,其中該方法引起該癌症之存在或進展的標誌減少。
- 如請求項1至76中任一項之方法,其進一步包含至少一種治療劑。
- 如請求項77之方法,其中該至少一種治療劑包含治療性抗體。
- 如請求項1至78中任一項之方法,其中該癌症與TGF-β之高水準相關。
- 如請求項1至79中任一項之方法,其中該個體具有: (a) 與參考群體中之生物標記之水準相比,該生物標記之水準升高;或 (b) 與參考群體中之生物標記之水準相比,該生物標記之水準降低;及 其中該生物標記之水準可預測對該納武單抗治療及/或該使用多肽之治療的反應性。
- 如請求項80之方法,其中該生物標記之升高的水準比該參考群體中的該生物標記之水準高約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、200%或500%。
- 如請求項80之方法,其中該生物標記之升高的水準等於該參考群體中之最高的10%、最高的5%、最高的4%、最高的3%、最高的2%或最高的1%之該生物標記之水準或比其高約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、200%或500%。
- 如請求項80之方法,其中該生物標記之降低的水準比該參考群體中的該生物標記之水準低約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或100%。
- 如請求項80之方法,其中該生物標記之降低的水準等於該參考群體中之最低的10%、最低的5%、最低的4%、最低的3%、最低的2%或最低的1%之該生物標記之水準或比其低約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或100%。
- 如請求項80至84中任一項之方法,其中該生物標記之水準係藉由以下測定: (a) TGF-β上皮-間質轉化/癌症相關成纖維細胞(EMT/CAF)、干擾素γ (IFNγ)特徵、分化叢集8 (CD8)腫瘤浸潤淋巴球(TIL)及/或T/NK細胞之基因表現剖析; (b) 監測TGF-β傳訊路徑; (c) 腫瘤及/或周邊之細胞介素剖析; (d) 組織中之肽或蛋白質剖析; (e) 循環微核糖核酸之剖析; (f) 循環脫氧核糖核酸(ctDNA)之剖析; (g) 全外顯子組定序;及/或 (h) 生物標記免疫染色。
- 如請求項80至85中任一項之方法,其中該生物標記之水準為該生物標記的蛋白質水準。
- 如請求項80至85中任一項之方法,其中該生物標記之水準為該生物標記的mRNA水準。
- 如請求項87之方法,其中該mRNA水準係藉由定量反轉錄聚合酶鏈反應(qRT-PCR)測定。
- 如請求項80至88中任一項之方法,其中該生物標記之水準係在組織中。
- 如請求項80至89中任一項之方法,其中該個體為人類。
- 如請求項80至90中任一項之方法,其中該生物標記為膠原蛋白。
- 如請求項80至90中任一項之方法,其中該生物標記為CD8腫瘤浸潤淋巴球。
- 如請求項80至92中任一項之方法,其中該參考群體係由1、5、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500或1000名個體組成。
- 如請求項80至93中任一項之方法,其中該參考群體係由健康人類組成。
- 如請求項80至94中任一項之方法,其中該參考群體係由具有與該個體相同之年齡、體重及/或性別之人類組成。
- 如請求項80至95中任一項之方法,其中該參考群體係由未罹患癌症之人類組成。
- 如請求項1至96中任一項之方法,其中該方法進一步包含監測該個體中之生物標記的水準。
- 一種治療有需要之個體中之癌症之方法,其中該方法包含以約400-1600 mg之劑量向該個體投與包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽。
- 如請求項1之方法,其中該方法進一步包含向該個體投與約360 mg Q3W之納武單抗。
- 如請求項98之方法,其中該方法進一步包含向該個體投與約480 mg Q4W之納武單抗。
- 如請求項98至100中任一項之方法,其中該使用包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽之治療包含每個給藥週期向該個體單次投與該多肽。
- 如請求項98至101中任一項之方法,其中該給藥週期在第1天開始且在第21天結束。
- 如請求項98至102中任一項之方法,其中重複該給藥週期約10至約20次。
- 如請求項98至102中任一項之方法,其中重複該給藥週期約15至約25次。
- 如請求項98至102中任一項之方法,其中重複該給藥週期約20至約30次。
- 如請求項98至102中任一項之方法,其中重複該給藥週期約25至約35次。
- 如請求項98至102中任一項之方法,其中重複該給藥週期約30至約40次。
- 如請求項98至102中任一項之方法,其中重複該給藥週期約35次。
- 如請求項98至108中任一項之方法,其中該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的劑量為約400 mg。
- 如請求項98至108中任一項之方法,其中該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的劑量為約800 mg。
- 如請求項98至108中任一項之方法,其中該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的劑量為約1200 mg。
- 如請求項98至108中任一項之方法,其中該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽的劑量為約1600 mg。
- 如請求項98至112中任一項之方法,其中該多肽係以Q3W投與。
- 如請求項98至113中任一項之方法,其中該多肽係以Q4W投與。
- 如請求項98至114中任一項之方法,其中該納武單抗及該包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列之多肽一起調配於進一步包含賦形劑之單一醫藥組合物中。
- 如請求項98至115中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 1組成之胺基酸序列。
- 如請求項98至115中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 2組成之胺基酸序列。
- 如請求項98至115中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 3組成之胺基酸序列。
- 如請求項98至118中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 4組成之胺基酸序列。
- 如請求項98至119中任一項之方法,其中該多肽包含由SEQ ID 5組成之胺基酸序列。
- 如請求項121之方法,其中該癌症包含晚期實體腫瘤。
- 如請求項98至121中任一項之方法,其中該癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌(NSCLC)、尿道上皮癌(UC)、頭部及頸部之鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、小形隨體穩定大腸直腸癌(MSS CRC)、腎細胞癌(RCC)及胰管腺癌(PDAC)。
- 如請求項98至122中任一項之方法,其中該方法引起腫瘤之尺寸或與該癌症相關之腫瘤的數量減少。
- 如請求項98至123中任一項之方法,其中該個體對已知提供臨床益處之現有標準癌症療法具有抗性或頑抗性或不耐性。
- 如請求項98至124中任一項之方法,其中該個體對抑制PD-1傳訊之免疫療法具有抗性或頑抗性。
- 如請求項98至125中任一項之方法,其中該個體對基於抗PD-(L)1的免疫療法具有抗性或頑抗性。
- 一種如請求項1至97中任一項之包含選自SEQ ID NO:1至5中之任一者的胺基酸序列的多肽及納武單抗之用途,其係用於治療癌症之療法。
- 一種如請求項98至126中任一項之包含選自SEQ ID NO:1至5中任一者的胺基酸序列之多肽之用途,其係用於治療癌症之療法。
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