KR20240025533A - 질병 치료를 위한 형질전환 성장 인자-베타 리간드 트랩 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 형질전환 성장 인자-P(TGF-P) 리간드 트랩을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 TGF-P 리간드 트랩은 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하기 위해, 면역요법과의 병용 요법에 적합할 수 있다. 본원에 기재된 TGF-P 리간드 트랩은 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하기 위한 단일요법에도 적합할 수 있다. 구체적으로, TGF-P 리간드 트랩을 면역 체크포인트 저해제와 병용하여 투여함으로써 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
Description
우선권
본 출원은 2021 년 6 월 24 일에 출원된 미국 출원번호 63/214,585 및 2021 년 6 월 24 일에 출원된 미국 출원번호 63/214,588에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
서열 목록
본 출원은 2022 년 6 월 17 일에 생성되고 크기가 32,722 바이트인 "14247-669-228_Sequence_Listing.txt"라는 이름의 텍스트 파일로서 본 출원과 함께 제출된 서열 목록을 참조로서 포함한다.
분야
본 발명은 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하기 위해, TGF-β 리간드 트랩과 면역요법의 조합을 포함하여, 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 리간드 트랩을 사용하는 방법에 관한 것이다.
1. 배경기술
암은 면역 시스템의 상당한 억제를 유도하고 숙주의 면역 감시 메커니즘으로부터 빠져나갈 수 있다. 숙주 면역 시스템의 조절 장애는 이제 암의 하나의 중요한 특징으로 고려된다(Hanahan et al., Cell, 2011, 144, 646-674). 암과 숙주 면역 시스템 간의 상호 작용은 광범위하게 연구되어 왔으며 암 치료를 위해 다양한 유형의 면역 요법이 탐색되어 왔다. 면역 요법의 한 클래스는 T 세포 활성화 및 증식을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 특정 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 제제이다. 이들 단백질은 T 세포의 표면 상에서 공동-수용체로서 기능하고 T 세포 활성화 후 T 세포 반응을 조절하는 데 도움을 준다(Wolchok et al., Cancer J., 2010, 16, 311-317). 가장 잘 특징확인된 두 개의 체크포인트 단백질은 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA-4) 및 프로그래밍된 사멸-1(PD-1)이며, 둘 모두 T 세포 활성화의 음성 조절자 역할을 한다.
체크포인트 저해제를 이용한 면역 요법이 많은 암 환자에 대해 생존 기대치를 변화시켰지만, 모든 환자가 그에 반응하는 것은 아니며 일부는 시간이 지나면서 반응을 멈춘다(Jenkins et al., Br. J. Cancer, 2018, 118(1), 9-16). 면역 체크포인트 저해제에 대한 저항성 메커니즘을 조사하면서, 종양이 면역 시스템의 선천적 및 적응 부문 둘 모두를 회피하도록 진화하여, 면역 체크포인트 저해제를 사용한 면역 요법을 효과 없게 만들 수 있음이 밝혀졌다(Pitt et al., Immunity, 2016, 44(6), 1255-1269; Restifo et al., Nat. Rev. Cancer, 2016, 12(2), 121-126). 면역 체크포인트 저해제를 사용한 면역 요법에 대한 선천적 및 후천적 저항성 둘 모두를 극복하는 효과적인 병용 요법에 대한 필요가 여전히 남아있다.
TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, M7824(Knudson et al., Oncoimmunology 7(5):e1426519 (2018)) 또는 AVID200(Thwaites et al., Blood 130:2532 (2017)))은 TGF-β 리간드가 세포 상에서 이의 동족 수용체에 결합하는 것을 저해하는 단리된 TGF-β 수용체로 구성된다. TGF-β 리간드 트랩은 TGF 리간드가 TGF 수용체에 결합하는 것을 방지하여, TGF-β 매개 신호 전달을 방지한다. TGF-β 리간드는 세 가지 알려진 이소형인, TGF-β1, TGF-β2, 및 TGF-β3으로 존재할 수 있다. TGF-β1 및 TGF-β3은 종양발생성 이소형으로 식별된 반면 TGF-β2는 정상적인 심장 기능을 촉진한다. 또한, 전이에서의 TGF-β의 역할은 문헌[O'Connor-McCourt et al., Cancer Research, 2018, 1759]에 기술되어 있다. 따라서, 암 치료제로서의 사용을 위한 TGF-β 리간드 트랩 설계에서, 리간드 트랩이 TGF-β 이소형 TGF-β1 및 TGF-β3에 특이적으로 결합하고 격리시키는 반면 TGF-β2에는 결합하지 않는 것이 유익하다. TGF-β 리간드 트랩은 바람직한 항-종양 면역을 향상시키는 새로운 면역 요법의 가망성을 만들어 왔다.
2. 개요
SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 대상체에게 약 400 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80 내지 99%, 예를 들어 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 약 400 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 다양한 구현예에서, 방법에 사용되는 용량은 치료적 유효량이다.
다양한 구현예에서, 방법은 약 360 mg Q3W의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 방법은 약 480 mg Q4W의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 사용하는 치료는 대상체에게 폴리펩티드를 투약 주기 당 단회 투여하는 것을 포함한다.
다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 일정, 섭생(regimen) 및/또는 투약 주기를 사용하여 투여된다. 다양한 구현예에서, 일정, 섭생 및/또는 투약 주기는 1 일차에 시작하여 21 일차에 종료된다.
다양한 구현예에서, 일정, 섭생 및/또는 투약 주기는 약 10 회 내지 약 20 회 반복된다. 다양한 구현예에서, 일정, 섭생 및/또는 투약 주기는 약 15 회 내지 약 25 회 반복된다. 다양한 구현예에서, 일정, 섭생 및/또는 투약 주기는 약 20 회 내지 약 30 회 반복된다. 다양한 구현예에서, 일정, 섭생 및/또는 투약 주기는 약 25 회 내지 약 35 회 반복된다. 다양한 구현예에서, 일정, 섭생 및/또는 투약 주기는 약 30 회 내지 약 40 회 반복된다. 다양한 구현예에서, 일정, 섭생 및/또는 투약 주기는 약 35 회 반복된다.
다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 400 mg이다. 다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 800 mg이다. 다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 1200 mg이다. 다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 1600 mg이다.
다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 400 mg이다. 다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 800 mg이다. 다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 1200 mg이다. 다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 1600 mg이다.
다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 Q3W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 400 mg의 용량으로 Q3W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 800 mg의 용량으로 Q3W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 1200 mg의 용량으로 Q3W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 1600 mg의 용량으로 Q3W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 Q4W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 400 mg의 용량으로 Q4W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 800 mg의 용량으로 Q4W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 1200 mg의 용량으로 Q4W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 1600 mg의 용량으로 Q4W 투여된다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 구현예에서, 니볼루맙 및 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 별도로 제형화된다. 다양한 구현예에서, 니볼루맙 및 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 부형제를 추가로 포함하는 단일 약학 조성물로 함께 제형화된다.
다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 1로 구성된 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 2로 구성된 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 3으로 구성된 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 4로 구성된 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 5로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 구현예에서, 암은 진행성 고형 종양을 포함한다.
다양한 구현예에서, 암은 비소세포폐암(NSCLC), 요로상피암종(UC), 두경부 편평세포암종(SCCHN), 간세포암종(HCC), 미세부수체-안정 결장직장암종(MSS CRC), 신장 세포 암종(RCC), 및 췌장관 선암종(PDAC)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 방법은 종양의 크기 및/또는 성장에서의 감소 또는 암과 관련된 종양의 수에서의 감소를 초래한다.
다양한 구현예에서, 대상체는 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존의 표준 암 치료법에 대해 저항성 또는 불응성 또는 불내성이다.
다양한 구현예에서, 대상체는 PD-1 신호전달을 저해하는 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성이다.
다양한 구현예에서, 대상체는 항-PD-(L)1-기반 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성이다.
암 치료에서의 요법에 사용하기 위한 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 단독 및/또는 상기 기재된 니볼루맙과의 병용의 용도가 본원에 제공된다.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 방법은 니볼루맙 치료 및 TGFβ 트랩을 이용한 치료를 시행하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, TGFβ 트랩을 이용한 치료는 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 단편, 또는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80 내지 99%, 예를 들어 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97 98% 또는 99%, 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 다양한 구현예에서,
(i) 니볼루맙 치료는 투약 주기의 약 1 일차에 대상체에게 약 360 mg 내지 약 480 mg의 니볼루맙을 투여하는 것을 포함하고;
(ii) SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용한 치료는 투약 주기의 약 1 일차에 대상체에게 약 400 mg 내지 약 1600 mg 용량의 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다. SEQ ID NO: 및 SEQ ID:는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 약 360 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 약 360 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것으로 구성된다. 소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 360 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 360 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것으로 구성된다.
소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 니볼루맙을 대상체에게 투약 주기 당 단회 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 니볼루맙을 대상체에게 투약 주기 당 단회 투여하는 것으로 구성된다. 소정 구현예에서, 니볼루맙은 투약 주기의 1 일차에 1 회 투여된다.
소정 구현예에서, 니볼루맙은 2 주마다 1 회 투여된다. 소정 구현예에서, 니볼루맙은 4 주마다 1 회 투여된다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주마다 1 회 투여된다. 구체적인 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 매주 1 회 투여된다. 구체적인 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 2 주마다 1 회 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 3 주마다 1 회 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 4 주마다 1 회 투여된다.
소정 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용한 치료는 대상체에게 폴리펩티드를 투약 주기 당 단회 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용한 치료는 대상체에게 폴리펩티드를 투약 주기 당 단회 투여하는 것으로 구성된다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 투약 주기의 1 일차에 1 회 투여된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 1 일차에 시작하고 21 일차에 종료된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 10 회 내지 약 20 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 15 회 내지 약 25 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 20 회 내지 약 30 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 25 회 내지 약 35 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 30 회 내지 약 40 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 35 회 반복된다.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 방법은 니볼루맙 치료 및 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 단편, 또는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 중 어느 하나, 또는 이의 단편과 적어도 80% 내지 99%, 예를 들어 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97 98% 또는 99%, 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용한 치료를 시행하는 것을 포함하며; 여기서
(i) 니볼루맙 치료는 투약 주기의 약 1 일차에 대상체에게 약 360 mg 내지 약 480 mg의 니볼루맙을 투여하는 것을 포함하고;
(ii) SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용한 치료는 투약 주기의 약 1 일차에 대상체에게 약 400 mg 내지 약 1600 mg 용량의 폴리펩티드 및 투약 주기의 약 15 일차에 약 400 내지 1600 mg 용량의 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
소정 구현예에서, 약 1 일차에 투여되는 폴리펩티드의 용량과 약 15 일차에 투여되는 폴리펩티드의 용량은 동일하다. 소정 구현예에서, 1 일차에 투여되는 폴리펩티드의 용량과 15 일차에 투여되는 폴리펩티드의 용량은 동일하다.
소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 약 480 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 약 480 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것으로 구성된다. 소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 480 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 480 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것으로 구성된다.
소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 니볼루맙을 대상체에게 투약 주기 당 단회 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 니볼루맙 치료는 니볼루맙을 투약 주기 당 1 회 대상체에게 투여하는 것으로 구성된다. 소정 구현예에서, 니볼루맙은 투약 주기의 1 일차에 1 회 투여된다.
소정 구현예에서, 폴리펩티드를 이용한 치료는 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 투약 주기 당 2 회 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드를 이용한 치료는 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 투약 주기 당 2 회 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드를 이용한 치료는 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 투약 주기 당 2 회 투여하는 것으로 구성된다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 투약 주기의 1 일차 및 15 일차에 투여된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 1 일차에 시작하고 28 일차에 종료된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 10 회 내지 약 20 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 15 회 내지 약 25 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 20 회 내지 약 30 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 25 회 내지 약 35 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 30 회 내지 약 40 회 반복된다.
소정 구현예에서, 투약 주기는 약 26 회 반복된다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 400 mg이다. 소정 구현예에서, 용량은 400 mg이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 800 mg이다. 소정 구현예에서, 용량은 800 mg이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 1200 mg이다. 소정 구현예에서, 용량은 1200 mg이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 1600 mg이다. 소정 구현예에서, 용량은 1600 mg이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 니볼루맙은 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물 중에 존재한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물 중에 존재한다. 다양한 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 일회용 바이알 내 용액으로 제형화된다. 다양한 구현예에서, 제형 내 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 단위 용량 강도는 80 mg(8 mg/mL)이다. 다양한 구현예에서, 니볼루맙은 일회용 바이알 내 용액으로 제형화된다. 다양한 구현예에서, 니볼루맙의 단위 용량 강도는 100 mg(10 mg/mL)이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 니볼루맙 및 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 단일 약학 조성물로 함께 제형화된다. 다양한 구현예에서, 단일 약학 조성물은 부형제를 추가로 포함한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 중 어느 하나, 또는 이의 단편과 적어도 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 또는 95% 내지 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 1로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 2로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 3으로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 4로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 5로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 진행성 고형 종양을 포함한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 암은 비소세포폐암(NSCLC), 요로상피암종(UC), 두경부 편평세포암종(SCCHN), 간세포암종(HCC), 미세부수체-안정 결장직장암종(MSS CRC) 및 췌장관 선암종(PDAC)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 방법은 종양의 크기 또는 암과 관련된 종양의 수에서의 감소를 초래한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 대상체는 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존의 표준 암 치료법에 대해 저항성 또는 불응성 또는 불내성이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 대상체는 PD-1 신호전달을 저해하는 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 대상체는 항-PD-(L)1-기반 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성이다.
유효량의 TGF-β 리간드 트랩 및 니볼루맙을 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
소정 구현예에서, 암은 항-PD1 기반 면역요법 또는 항-PD-L1-기반 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성이다.
소정 구현예에서, 항-PD-1 기반 면역요법은 항-PD-1 항체를 포함한다.
소정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
소정 구현예에서, 니볼루맙은 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물 중에 존재한다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물 중에 존재한다.
소정 구현예에서, 니볼루맙 및 TGF-β 리간드 트랩은 단일 약학 조성물로 함께 제형화된다. 다양한 구현예에서, 약학 조성물은 부형제를 추가로 포함한다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO:1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이의 단편, 또는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80% 내지 99%, 예를 들어 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 중 어느 하나, 또는 이의 단편과 적어도 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 또는 95% 내지 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 1로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 2로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 3으로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 4로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 또는 이의 단편으로 구성된 폴리펩티드이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID 5로 구성된 아미노산 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 AVID200이다.
소정 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 TGF-β 리간드 트랩을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
소정 구현예에서, 치료적 유효량은 대상체로의 TGF-β 리간드 트랩 약 400 mg 내지 약 1600 mg이다.
소정 구현예에서, 치료적 유효량은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 용량을 포함한다: 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1200 mg, 및 약 1600 mg. 소정 구현예에서, 치료적 유효량은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 용량을 포함한다: 400 mg, 800 mg, 1200 mg, 및 1600 mg.
소정 구현예에서, 치료적 유효량은 약 400 mg이다. 소정 구현예에서, 양은 400 mg이다.
소정 구현예에서, 치료적 유효량은 약 800 mg이다. 소정 구현예에서, 양은 800 mg이다.
소정 구현예에서, 치료적 유효량은 약 1200 mg이다. 소정 구현예에서, 양은 1200 mg이다.
소정 구현예에서, 치료적 유효량은 약 1600 mg이다. 소정 구현예에서, 양은 1600 mg이다.
소정 구현예에서, 방법은 TGF-β 리간드 트랩을 2주마다(Q2W) 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 Q2W 투여된다.
소정 구현예에서, 방법은 TGF-β 리간드 트랩을 3주마다(Q3W) 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 Q3W 투여된다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 정맥내 주입으로 투여된다. 다양한 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩의 정맥내 주입은 30 내지 90 분에 걸쳐 수행된다. 예를 들어, TGF-β 리간드 트랩은 Q2W 또는 Q3W 투여되고 30 분에 걸쳐 주입된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 Q2W 또는 Q3W 투여되고 60 내지 90 분에 걸쳐 주입된다. 다양한 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩의 정맥내 주입은 30 내지 90 분에 걸쳐 수행되며 각각의 참가자에 대해 주기 1에서의 모든 주입 후 관찰 기간을 포함한다. 예를 들어 관찰 기간은 60 분이다. 예를 들어, 방법은 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 단일요법이다. 대안적으로, 방법은 TGFβ 리간드 트랩 및 제2 치료제, 예를 들어 니볼루맙을 포함하는 병용 요법이다.
소정 구현예에서, 니볼루맙은 약 360 mg의 용량으로 투여된다. 소정 구현예에서, 용량은 360 mg이다.
소정 구현예에서, 니볼루맙은 약 480 mg의 용량으로 투여된다. 소정 구현예에서, 용량은 480 mg이다.
소정 구현예에서, 니볼루맙은 3 주마다 Q3W 투여된다.
소정 구현예에서, 니볼루맙은 4 주마다(Q4W) 투여된다.
소정 구현예에서, 니볼루맙은 정맥내 주입으로 투여된다. 다양한 구현예에서, 니볼루맙의 정맥내 주입은 30 분에 걸쳐 수행된다. 예를 들어, 니볼루맙은 Q3W 또는 Q4W 투여되며 30 분에 걸쳐 주입된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 Q2W로 투여되고 니볼루맙은 Q3W 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 Q2W 투여되고 니볼루맙은 Q4W 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 400 mg, 800 mg, 1200 mg, 또는 1600 mg의 투여량 수준으로 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드(예를 들어, 400 mg, 800 mg, 1200 mg, 또는 1600 mg)는 Q3W 또는 Q2W 투약 주기 일정에 따라 투여된다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드(400 mg, 800 mg, 1200 mg, 또는 1600 mg)의 Q3W 투여에 대한 구체적인 구현예에서, 360 mg의 니볼루맙이 Q3W 투약 주기 일정에 따라 투여된다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드(400 mg, 800 mg, 1200 mg, 또는 1600 mg)의 Q2W 투여에 대한 구체적인 구현예에서, 480 mg의 니볼루맙이 Q4W 투약 주기 일정에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5 및 AVID200)이 첫 번째로 투여되고 본원에 제공된 니볼루맙이 두 번째로 투여된다. 대안적으로, 본원에 제공된 니볼루맙이 첫 번째로 투여되고 본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5 및 AVID200)이 두 번째로 투여된다.
소정 구현예에서, 암은 재발되거나 불응성이다.
소정 구현예에서, 암은 재발되거나 화학요법, 방사선 요법, 또는 면역요법에 불응성이다.
소정 구현예에서, 재발되거나 불응성 암은 니볼루맙을 이용한 치료에 저항성이 있다.
소정 구현예에서, 암은 NSCLC, UC, 결장직장암, SCCHN, HCC, 난소암, 유방암, 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
소정 구현예에서, 니볼루맙을 투여하는 것 및 TGFβ 트랩을 투여하는 것을 포함하는 방법은 종양의 크기 또는 암과 관련된 종양의 수에서의 감소를 초래한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 니볼루맙을 투여하는 것 및 TGFβ 트랩을 투여하는 것을 포함하는 방법은 암의 존재 또는 진행에 대한 적어도 하나의 징후에서의 감소 및/또는 조절을 초래한다. 소정 구현예에서, 암의 존재 또는 진행에 대한 적어도 하나의 징후에서의 감소 또는 조절에는 TGF-β 상피-중간엽 전이/암-관련 섬유모세포(EMT/CAF) 및 인터페론 감마(IFNγ) 시그니처, 분화 클러스터 8(CD8) 종양 침윤 림프구(TIL), T/NK 세포에 대한 유전자 발현 프로파일링, TGF-β 신호 전달 경로에 대한 효과, 종양 및/또는 주변부의 사이토카인 프로파일링, 조직 내 펩티드 또는 단백질 프로파일링, 순환 미세 리보핵산, 순환 데옥시리보핵산(ctDNA), 및 전체 엑솜 시퀀싱과 같은 바이오마커가 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 구현예에서, 바이오마커는 콜라겐, TGFβ1, 및/또는 TGFβ3과 같은 단백질이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
소정 구현예에서, 적어도 하나의 치료제는 치료 항체, 백신(예를 들어, 인간 유두종 바이러스 백신), 항암 치료제 또는 면역조절 약물을 포함한다. 다양한 구현예에서, 본원에 개시된 치료(예를 들어, 니볼루맙 및 TGF-β 리간드 트랩)는 단독으로, 또는 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 암은 TGF-β의 발현, 예를 들어 TGF-β의 높은 발현 수준과 관련된다. 예를 들어, 암은 TGF-β1 및/또는 TGF-β3의 발현과 관련된다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 방법은 니볼루맙 및 TGF-β 트랩이 투여된 대상체에 대해 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수에는 이상 사례, 중대한 이상 사례, 용량 제한 독성 기준을 충족하는 이상 사례, 중단으로 이어지는 이상 사례, 및 사망의 발생률; 프로토콜에-정의된 최대 허용 용량 또는 최대 투여 용량을 결정하는 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수(들)을 결정하는 것은 TGF-β 리간드 트랩, 예를 들어 폴리펩티드를 포함하는 TGF-β 트랩의 약동학적 파라미터 측정을 포함한다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것은 방법에 대한 객관적 반응률 및 반응 지속시간을 결정하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것은 방법으로부터 기인한 전체 생존기간, 무-진행 생존기간, 또는 관련된 무-진행 생존율을 결정하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것은 기준선 샘플(즉, 기재된 방법에 의한 치료 전 대상체으로부터의 샘플)과 치료-후 샘플 간의 종양 바이오마커 및/또는 주변부 바이오마커에서의 변화를 평가 및/또는 검출하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것은 선택 효능, 바이오마커, 또는 안전성 척도와 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 노출-반응 분석으로부터의 연관성 측정을 평가하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것은 TGF-β 리간드 트랩의 항-약물 항체(ADA)의 발생률을 결정하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩의 ADA는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드에 겨냥된 것이다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것은 니볼루맙 최저 관찰 혈청 농도(Ctrough) 및 니볼루맙에 대한 ADA 발생률의 요약 측정을 결정하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것은 용량에 의한 기준선으로부터의 교정 QT 간격 변화에 대한 요약 측정 및 TGF-β 리간드 트랩 약동학적 노출과 교정 QT 간격 변화의 연관성 측정을 포함한다. 예를 들어, TGF-β 리간드 트랩 약동학적 노출은 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 약동학적 노출이다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것은 TGF-β 리간드 트랩 대사산물의 약동학적 파라미터에 대한 요약 측정을 결정하는 것을 포함한다. 예를 들어, TGF-β 리간드 트랩 대사산물은 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 대사산물이다. 소정 구현예에서, 적어도 하나의 임상 평가변수를 결정하는 것은 약동학적 파라미터 요약 측정 evala 검정력 모델을 결정하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 방법은 암의 적어도 하나의 증상, 예를 들어 종양 크기의 개선을 초래한다. 다양한 구현예에서, 방법은 효능 평가를 수행하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 효능 평가는 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드)의 항종양 활성의 효능 평가를 포함한다. 예를 들어, 효능 평가는, 예를 들어 RECIST v1.1을 사용하여, 종양 측정을 하는 것 또는 종양을 이미지화하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 이미지화는 기재된 방법을 이용한 치료 후의 종양 반응 또는 진행을 입증할 수 있다. 소정 구현예에서, 종양 측정 또는 종양 이미지화는 흉부, 복부, 골반, 및 모든 기타 알려진 및/또는 의심되는 질병 부위의 조영-증강 컴퓨터 단층촬영(CT)이 종양 평가를 위해 수행되는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 대상체(예를 들어, SCCHN을 갖는 대상체)의 경부에 대한 CT 또는 자기공명영상(MRI)이 수행된다. 소정 구현예에서, 대상체는 CT 정맥내 조영에 대한 사용금지 사유를 가지며, 흉부의 비-조영 CT 및 경부(SCCHN 참가자의 경우), 복부, 골반, 및 기타 알려진/의심되는 질병 부위의 조영-증강 MRI가 수행된다. 소정 구현예에서, 대상체는 MRI 및 CT 정맥내 조영 둘 모두에 대해 사용금지 사유를 가지며, 흉부의 비-조영 CT 및 경부(SCCHN 참가자의 경우), 복부, 골반, 및 기타 알려진/의심되는 질병 부위의 비-조영 MRI가 수행된다. 소정 구현예에서, 대상체는 CT 정맥내 조영에 대한 사용금지 사유에 더하여 MRI에 대한 사용금지 사유(예를 들어, 부적합한 심박조율기)를 가지며, 경부(SCCHN 참가자의 경우), 흉부, 복부, 골반, 및 기타 알려진/의심되는 질병 부위의 비-조영 CT가 수행된다. 소정 구현예에서, PET-CT의 CT 부분이 RECIST v1.1 측정을 위해 사용된다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 방법/치료와 관련된 이상 사례의 발생은 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존 표준 요법에 대해 관찰된 것보다 덜 빈번하다. 본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 방법/치료와 관련된 이상 사례의 발생은 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 화학요법, 방사선 요법, 또는 기타 면역요법에 대해 관찰된 것보다 덜 빈번하다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 방법/치료는 최소한으로 면역원성인 것으로 관찰되고/되거나 최소한으로 면역원성이다. 소정 구현예에서, 본원에 제공된 방법/치료의 면역원성은 인증된 방법을 사용하여 수행된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드) 또는 니볼루맙에 대한 항체의 검출 및 특징확인에 의해 결정된다. 소정 구현예에서, 항체는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙의 활성을 중화시키는 능력에 대해 추가로 특징확인 및/또는 평가될 수 있다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙에 대한 PK, PK/PD, 및 노출-반응(ER) 분석이 수행된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드과 니볼루맙을 병용으로 이용하는 치료에 대한 PK, PK/PD, 및 노출-반응(ER) 측정은 어느 것이든 단독 치료로 관찰된 것과 비교하여 개선된다. 평가된 PK 파라미터에는 최대 관찰 혈청 농도(Cmax), 최대 관찰 혈청 농도 시간(Tmax), 0 시간부터 마지막 정량 가능한 농도 시간까지 외삽된 혈청 농도-시간 곡선 하 면적(AUC), Ctrough, 주입 종료 시 혈청 농도(Ceoi), 1 투약 간격에서의 농도-시간 곡선 하 면적(AUC(TAU)), 0 시간부터 무한 시간까지 외삽된 농도-시간 곡선 하 면적(AUC(INF))이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 키트가 또한 본원에 제공되며, 여기서 키트는 TGFβ 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나 약 400 mg 내지 1600 mg)을 이용한 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 본원에 기재된 TGFβ 트랩을 이용한 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 단일요법이다. 또한 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 키트가 본원에 제공되며, 여기서 키트는 병용 요법, 예를 들어 니볼루맙 치료(예를 들어, 360 mg 또는 480 mg)와 본원에 기재된 TGFβ 트랩을 이용한 치료(예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1600 mg)를 포함한다. 다양한 구현예에서, 키트는 사용을 위한 설명서, 예를 들어 본원에 기재된 방법(예를 들어, TGFβ 트랩을 이용한 단일요법 및 TGFβ 트랩과 니볼루맙을 이용한 병용 요법)을 설명하는 설명서를 포함한다. 다양한 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 일회용 바이알 내 용액으로 제형화된다. 다양한 구현예에서, 제형 내 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 단위 용량 강도는 80 mg(8 mg/mL)이다. 다양한 구현예에서, 니볼루맙은 일회용 바이알 내 용액으로 제형화된다. 다양한 구현예에서, 니볼루맙의 단위 용량 강도는 100 mg(10 mg/mL)이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 대상체는 다음을 가지며:
(a) 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 상승된 수준의 바이오마커; 또는
(b) 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 감소된 수준의 바이오마커; 및
여기서 바이오마커의 수준은 니볼루맙 치료 및/또는 폴리펩티드를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측한다. 소정 구현예에서, 상승된 수준의 바이오마커는 기준 집단에서의 바이오마커 수준보다 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, 또는 500% 더 크다. 소정 구현예에서, 상승된 수준의 바이오마커는 기준 집단에서의 상위 10%, 상위 5%, 상위 4%, 상위 3%, 상위 2%, 또는 상위 1%의 바이오마커 수준과 동일하거나 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, 또는 500% 더 크다. 소정 구현예에서, 감소된 수준의 바이오마커는 기준 집단에서의 바이오마커 수준보다 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 또는 100% 더 적다. 소정 구현예에서, 감소된 수준의 바이오마커는 기준 집단에서의 하위 10%, 하위 5%, 하위 4%, 하위 3%, 하위 2%, 또는 하위 1%의 바이오마커 수준과 동일하거나 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 또는 100% 더 적다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 바이오마커의 수준은 다음에 의해 결정된다:
(a) TGF-β 상피-중간엽 전이/암-관련 섬유모세포(EMT/CAF), 인터페론 감마(IFNγ) 시그니처, 분화 클러스터 8(CD8) 종양 침윤 림프구(TIL), 및/또는 T/NK 세포에 대한 유전자 발현 프로파일링;
(b) TGF-β 신호 전달 경로 모니터링;
(c) 종양 및/또는 주변부의 사이토카인 프로파일링;
(d) 조직 내 펩티드 또는 단백질 프로파일링;
(e) 순환 미세 리보핵산 프로파일링;
(f) 순환 데옥시리보핵산(ctDNA) 프로파일링;
(g) 전체 엑솜 시퀀싱; 및/또는
(h) 바이오마커 면역염색.
소정 구현예에서, 바이오마커 수준은 바이오마커의 단백질 수준이다. 소정 구현예에서, 바이오마커 수준은 바이오마커의 mRNA 수준이다. 소정 구현예에서, mRNA 수준은 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)에 의해 결정된다. 소정 구현예에서, 바이오마커 수준은 조직 내에서이다. 예를 들어, 조직 내 바이오마커 수준은 조직 염색에 의해 결정된다. 소정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 소정 구현예에서, 바이오마커는 콜라겐이다. 소정 구현예에서, 바이오마커는 CD8 종양 침윤 림프구이다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 기준 집단은 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 또는 1000 명의 개체로 구성된다. 소정 구현예에서, 기준 집단은 건강한 사람들로 구성된다. 소정 구현예에서, 기준 집단은 대상체와 동일한 연령, 체중, 및/또는 성별의 사람들로 구성된다. 소정 구현예에서, 기준 집단은 암이 없는 사람들로 구성된다.
본원에 제공된 방법 중 임의의 것의 소정 구현예에서, 방법은 대상체에서의 바이오마커 수준을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
또한 본원에 제공된 암 치료 방법 중 임의의 것에서의, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 단독 및/또는 니볼루맙과 병용한 것의 용도가 본원에 제공된다.
또한 본원에 제공된 암 치료 방법 중 임의의 것에서, 단독으로 및/또는 니볼루맙과 병용하여, 사용하기 위한 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 본원에 제공된다.
3. 도면의 간단한 설명
도 1은 TGF-β 농도의 함수로서 TGF-β 펄스 후 A549 세포에 대한 상대적 IL-11 방출을 보여준다. A549 세포를 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 연속 희석물의 부재 또는 존재 하에 고정된 농도의 TGF-β(20 pM)로 처리하였다. 그런 다음 세포 상청액을 수집하고 IL-11 방출에 대해 분석했다.
도 2는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드에 대한 1- 및 6-개월 GLP 독성학 연구를 위한 투약 일정을 보여준다.
도 3은 TGF-β1 ELISA 분석에 활용되는 방법/단계를 도시한다.
도 4a는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드에 대한 약동학적 프로파일을 보여준다. 도 4b는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 정맥내 투여 후 시노몰구스 원숭이 혈청으로부터의 TGF-β1(산 활성화에 의해 방출됨)의 격리를 보여준다.
도 5는 PBS만(도 5의 A), TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드만(도 5의 B), 항-PD-L1 항체만(도 5의 C) 및 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 항-PD-L1 항체 둘 모두(도 5의 D) 투여된 샘플에 대한 CD8 IHC 염색 이미지를 도시한다.
도 6은 생체내 유색 암 모델에서 종양 크기에 대한 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드/항-PD-L1 항체 병용 요법의 효과를 보여준다.
도 1은 TGF-β 농도의 함수로서 TGF-β 펄스 후 A549 세포에 대한 상대적 IL-11 방출을 보여준다. A549 세포를 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 연속 희석물의 부재 또는 존재 하에 고정된 농도의 TGF-β(20 pM)로 처리하였다. 그런 다음 세포 상청액을 수집하고 IL-11 방출에 대해 분석했다.
도 2는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드에 대한 1- 및 6-개월 GLP 독성학 연구를 위한 투약 일정을 보여준다.
도 3은 TGF-β1 ELISA 분석에 활용되는 방법/단계를 도시한다.
도 4a는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드에 대한 약동학적 프로파일을 보여준다. 도 4b는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 정맥내 투여 후 시노몰구스 원숭이 혈청으로부터의 TGF-β1(산 활성화에 의해 방출됨)의 격리를 보여준다.
도 5는 PBS만(도 5의 A), TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드만(도 5의 B), 항-PD-L1 항체만(도 5의 C) 및 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 항-PD-L1 항체 둘 모두(도 5의 D) 투여된 샘플에 대한 CD8 IHC 염색 이미지를 도시한다.
도 6은 생체내 유색 암 모델에서 종양 크기에 대한 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드/항-PD-L1 항체 병용 요법의 효과를 보여준다.
4. 상세한 설명
과다증식성 악성종양, 예를 들어 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하기 위한 면역요법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 면역요법에는 다양한 방법 및 조성물이 포함된다. 보다 구체적으로, TGF-β 리간드 트랩(섹션 4.2 참고) 및 면역 체크포인트 저해제(섹션 4.3.1 참고)를 사용한 병용 치료가 본원에 제공된다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩, 예컨대 SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열(표 1 참고), 또는 SEQ ID NO :1 내지 5의 아미노산 서열 중 어느 하나 또는 이의 단편과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 및 면역 체크포인트 저해제를 사용하여 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 AVID200 TGF-β 리간드 트랩을 사용하여 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 면역 체크포인트 저해제는 음성 체크포인트 조절인자의 활성을 저해, 감소, 또는 방해할 수 있다. 병용 방법 및 본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩과 면역 체크포인트 저해제를 사용하기 위한 것은 하기 섹션 4.3에 보다 상세하게 기술되어 있다.
4.1 정의
본원에 기재되거나 참조된 기술 및 절차는 당업자에 의해 일반적으로 잘 이해되고/되거나 종래의 방법론을 사용하여 통상적으로 사용되는 것들을 포함한다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 설명에서 사용된 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본 명세서를 해석할 목적으로, 용어에 대한 다음의 설명이 적용될 것이며, 적절할 때마다, 단수로 사용된 용어는 복수 또한 포함할 것이며 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 제시된 용어에 대한 임의의 설명이 본원에 참조로서 포함된 임의의 문서와 충돌하는 경우, 하기 제시된 용어에 대한 설명이 우선할 것이다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 원하는 결과를 초래하기에 충분한, 본원에 제공된 치료 화합물, 치료 화합물의 조합 또는 이의 약학 조성물의 양을 지칭한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 본원에 사용된, 소정 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 구체적인 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 대상체는 질병 또는 장애를 진단받거나 이를 앓고 있는 포유동물, 예를 들어 인간이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 질병 또는 장애가 발생할 위험이 있는 포유동물, 예를 들어 인간이다.
"투여하다" 또는 "투여"는, 예컨대 점막, 피내, 정맥내, 근육내 전달, 및/또는 본원에 기술되어 있거나 당업계에 공지되어 있는 임의의 기타 물리적 전달 방법에 의해, 신체 외부에 존재하는 물질을 환자 내로 주사하거나 달리 물리적으로 전달하는 행위를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 하나 이상의 요법의 시행으로 인해 질병 또는 장애의 진행, 중증도, 및/또는 지속 시간이 감소 또는 개선되는 것을 지칭한다. 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도, 기저 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 감소, 완화 및/또는 경감이 있어서 개선이 환자에서 관찰되는 지 여부를 평가함으로써 치료가 결정될 수 있다. 용어 "치료하는"은 질병을 관리 및 개선하는 것 모두를 포함한다.
용어 "예방하다", "예방하는," 및 "예방"은 질병, 장애, 병태, 또는 관련 증상(들)의 발병(또는 재발) 가능성을 줄이는 것을 지칭한다.
용어 "저해", "저해하다", "저해하는"은 폴리펩티드 또는 단백질(예를 들어, TGFβ1 및 TGFβ3)의 활성 또는 발현의 감소 또는 질병, 장애, 또는 병태 또는 이의 증상의 감소 또는 개선을 지칭한다. 본원에 사용된 저해에는 자극을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하는 것, 활성화를 감소, 방지, 또는 지연시키는 것, 또는 단백질 또는 효소 활성을 비활성화, 둔감화, 또는 하향-조절하는 것이 포함될 수 있다.
용어 "면역 체크포인트 저해제"는 음성 체크포인트 조절인자의 활성을 저해, 감소 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 소정 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용하기 위한 면역 체크포인트 저해제는 음성 체크포인트 조절인자의 활성을 직접적으로 저해하거나, 음성 체크포인트 조절인자의 발현을 감소시키거나, 음성 체크포인트 조절인자와 결합 파트너(예를 들어 리간드)의 상호작용을 방해할 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용하기 위한 면역 체크포인트 저해제에는 음성 체크포인트 조절인자의 발현을 표적으로 하는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 단편, 또는 저해성 RNA 분자가 포함된다.
"음성 체크포인트 조절인자"는 리간드 또는 역(counter)-수용체와의 관계 후 T-세포로 음성 신호를 전달함으로써 면역 반응(예를 들어, T-세포 활성화)을 하향-조절하는 분자를 지칭한다. 음성-체크포인트 조절인자의 예시적인 기능은 균형이 안맞는 면역 활성화를 방지하는 것, 부수적 손상을 최소화하는 것, 및/또는 말초 자기-관용을 유지하는 것이다. 소정 구현예에서, 음성 체크포인트 조절인자는 항원 제시 세포에 의해 발현되는 리간드 또는 수용체이다. 소정 구현예에서, 음성 체크포인트 조절인자는 T-세포에 의해 발현되는 리간드 또는 수용체이다. 소정 구현예에서, 음성 체크포인트 조절인자는 항원 제시 세포 및 T-세포 둘 모두에 의해 발현되는 리간드 또는 수용체이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 면역글로불린으로도 알려져 있으며, 항원 및/또는 표적에 결합하는 큰(예를 들어, Y-형) 단백질을 지칭한다. 항체는 박테리아 및 바이러스와 같은 외래 대상을 식별하고 중화하기 위해 면역 시스템에 의해 사용된다. 항체 "Y"의 각각의 끝은 항원 상 부위에 특이적인 부위를 함유하고 있어, 이들 두 구조로 하여금 정확하게 결합하는 것을 가능하게 하기 때문에, 항체는 항원의 고유한 부분을 인식한다. 항체(예를 들어, 다중-사슬 항체)는 사슬 간 시스테인 이황화 결합에 의해 연결된 4 개의 폴리펩티드 사슬, 2 개의 중쇄 및 2 개의 경쇄로 구성될 수 있다. 예를 들어, 항체(예를 들어, 다중-사슬 항체)에는 4 개의 사슬 간 이황화 결합(예를 들어, 2 개의 중쇄-경쇄 간 이황화 결합 및 2 개의 힌지 중쇄-중쇄 간 이황화 결합)을 갖는 인간 IgG1 및 인간 IgG4, 인간 6 개의 사슬 간 이황화 결합(예를 들어, 4 개의 중쇄-경쇄 간 이황화 결합 및 2 개의 힌지 중쇄-중쇄 간 이황화 결합)을 갖는 인간 IgG2, 및 13 개의 사슬 간 이황화 결합(예를 들어, 11 개의 중쇄-경쇄 간 이황화 결합 및 2 개의 힌지 중쇄-중쇄 간 이황화 결합)을 갖는 인간 IgG3가 포함된다.
용어 "전장 항체", "온전한 항체" 및 "전체 항체"는 실질적으로 온전한 형태의 항체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, 하기에 정의된 항체 단편은 아니다. 용어는 구체적으로 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부만을 포함하며, 여기서 부분은 온전한 항체로 존재할 때 해당 부분과 일반적으로 관련된 기능 중 적어도 1 개, 2 개, 3 개 및 무려 대부분 또는 모두를 보유한다. 일 양태에서, 항체 단편은 온전한 항체의 항원 결합 부위를 포함하므로 항원에 결합하는 능력을 보유한다. 또 다른 양태에서, Fc 영역을 포함하는 항체 단편과 같은, 항체 단편은 온전한 항체로 존재할 때 Fc 영역과 일반적으로 관련된 생물학적 기능 중 적어도 하나를 보유한다. 이러한 기능에는 FcRn 결합, 항체 반감기 조절, ADC 기능 및 보체 결합이 포함될 수 있다. 또 다른 양태에서, 항체 단편은 온전한 항체와 실질적으로 유사한 생체내 반감기를 갖는 1 가 항체이다. 예를 들어, 이러한 항체 단편은 단편에 생체내 안정성을 부여할 수 있는 Fc 서열에 연결된 항원 결합 아암(arm)을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단일 클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단, 예를 들어 미량으로 존재할 수 있는 가능한 돌연변이, 예를 들어 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일한 집단을 포함하는 개별 항체들로부터 얻은 항체를 지칭한다.
용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내, 9% 이내, 8% 이내, 7% 이내, 6% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내, 1% 이내, 또는 그 이하를 의미한다. 투약 주기 요법의 맥락에서, 용어 "약"은 나열된 날의 5 일 이내, 4 일 이내, 3 일 이내, 2 일 이내, 또는 1 일 이내를 의미한다.
본 개시내용 및 청구범위에 사용된, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 분명히 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다.
"A와 B 사이" 또는 "A-B 사이"와 같은 어구에 사용된 용어 "사이"는 A와 B 둘 모두를 포함하는 범위를 지칭한다.
본원에 사용된, 수치 값은 종종 본 문서 전반에 걸쳐 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 사용은 단지 편의와 간결성을 위한 것이며 문맥에서 달리 분명히 표시하지 않는 한 본 발명의 범위에 대한 불변의 제한으로 해석되어서는 안 된다. 따라서, 범위의 사용은 문맥에서 달리 분명히 표시하지 않는 한 가능한 모든 하위 범위, 해당 범위 내의 모든 개별 수치 값, 및 이러한 범위 내의 정수 및 범위 내의 값의 분수 또는 정수를 포함하는 모든 수치 값 또는 수치 범위를 명시적으로 포함한다. 이 해석은 범위의 폭과 관계없이 이 특허 문서 전반에 걸쳐 모든 맥락에 적용된다.
4.2 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 리간드 트랩
본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 리간드 트랩은 하나의 TGF-β 수용체 세포외 결합 도메인(ECD)을 포함할 수 있다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 WO 2020/069372(Elstar Therapeutics, Inc.) 및 US 2015/0225483(Merck Patent GMBH)에 기술된 TGF-β 리간드 트랩과 같이 하나 초과의 TGF-β 수용체 ECD를 포함할 수 있다. 세 가지 알려진 TGF-β 수용체 유형이 있다, TGF-β I 형 수용체는 신호 전달 사슬이며 리간드에 결합하지 않고; TGF-β II 형 수용체는 리간드 TGF-β1 및 TGF-β3에 높은 친화력으로 결합하지만 TGF-β2에는 약하게만 결합하며; TGF-β III 형 수용체는 공동-수용체로 기능한다. 소정 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 TGF-β 리간드 트랩은 적어도 하나의 TGF-β II 형 수용체(TGF-βRII)(수탁 번호 P37173) 엑토도메인을 포함한다.
TGF-β 리간드 트랩이 하나 초과의 TGF-β ECD를 포함하는 곳에서, 도메인은 펩티드 링커, 예를 들어 짧은 펩티드 링커에 의해 서로 연결될 수 있다. 소정 구현예에서, 링커는 WO 2008/157367(Genzyme Corporation)에 기술된 링커와 같은 다중 글리신 잔기를 포함할 수 있다. 대안적으로, 소정 구현예에서, TGF-β ECD는 천연 링커를 거쳐 함께 연결될 수 있다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩의 TGF-β 결합 도메인(들)은 추가적인 단백질 또는 도메인에 융합되거나 연결될 수 있다. 추가적인 단백질은 WO 1998/48024(Biogen Inc); WO 2011/109789(The Johns Hopkins University); WO 2015/077540(The Brigham and Womens Hospital, Inc.); US 20200002425(Altor Biosciences Corporation); 및 US 10,316,076(Acceleron Pharma, Inc.)에 개시된 바와 같이 면역글로불린의 불변 영역일 수 있다. TGF-β 리간드 트랩에 융합된 Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 유래될 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 TGF-β 리간드 트랩. TGF-β 리간드 트랩은 소정 구현예에서 폴리펩티드이다. 다양한 구현예에서, 폴리펩티드는 N-말단에서 C-말단까지 (i) SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나의 아미노산 I1부터 D272까지로 구성된 아미노산 서열; 및 (ii) 항체 중쇄의 Fc 영역을 포함한다. 소정 구현예에서, Fc 영역은 IgG1 항체의 Fc 영역이다. 소정 구현예에서, Fc 영역은 IgG2 항체의 Fc 영역이다. 소정 구현예에서, 폴리펩티드는 서열 중 항체 Fc 부분의 N 말단에 융합된 글리신 풍부 링커를 추가로 포함한다.
본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 예시적인 TGF-β 리간드 트랩은 표 1에 제공된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1 내지 5로부터 선택된 서열과 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 서열과 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드이다(표 1 참고).
[표 1]
예시적인 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 아미노산 서열.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 표 1에 나타난 바와 같이 정확하게 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나의 N-말단을 갖는 폴리펩티드이다. 다른 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 표 1에 나타난 바와 같이 정확하게 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나의 C-말단을 갖는 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 표 1에 나타난 바와 같이 정확하게 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나의 N-말단 및 C 말단을 갖는 폴리펩티드이다.
폴리펩티드는 다양한 방식으로 번역-후 변형될 수 있음이 당업계에서 이해된다. 통상적으로 관찰되는 번역-후 변형의 예에는 인산화, 글리코실화, 시알릴화, 유비퀴틴화, 니트로실화, 메틸화, 아세틸화, 지질화, 이황화 결합 형성, 및 아미노산의 가교가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 소정 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 표 1에 나타난 SEQ ID NO: 1 내지 5로부터 선택된 서열과 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 폴리펩티드이며, 여기서 폴리펩티드는 하나 이상의 번역-후 변형을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 TGF-β 리간드 트랩은 기타 면역조절 또는 표적화 도메인에 융합되거나 연결될 수 있다. 이들 생성된 폴리펩티드는 WO 2019241625(Acceleron Pharma, Inc.); US 2015/0225483(Merck Patent GMBH); 또는 문헌[David et al., Oncoimmunology, 2017]에 기재된 것과 같은 2 작용; 또는 US 20200140547(The Johns Hopkins University); 또는 WO 2020/069372(Elstar Therapeutics, Inc.)와 같은 다 작용일 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 TGF-β 리간드 트랩은 낮은 pM 역가로 TGF-β1 및 TGF-β3에 결합한다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 10 마이크로몰(μM), 5 μM, 1 μM, 500 나노몰(nM), 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 100 피코몰(pM), 50 pM, 10 pM, 1 pM, 또는 더 낮은 결합 친화도(KD)로 TGF-β1 및 TGF-β3에 결합한다. 소정 구현예에서, TGF-β2 이소형에 대한 TGF-β 리간드 트랩의 KD는 1 nM, 5 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM, 500 nM, 1 μM, 또는 더 높다. 본원에 개시된 TGF-β 리간드 트랩에 대한 결합 친화도를 결정하기 위해, 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 및/또는 비아코어(Biacore) 시스템과 같은 표면 플라즈몬 공명(SPR) 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 분석이 사용될 수 있다.
또한, TGF-β 리간드 트랩은 TGF-β 리간드가 세포 상의 수용체에 결합하는 것을 저해하여 TGF-β의 생물학적 활성 중화를 초래할 수 있다. 소정 구현예에서, TGF-β1 또는 TGF-β3 이소형에 대한 TGF-β 리간드 트랩의 IC50은 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 50 pM, 10 pM, 1 pM, 또는 더 낮다. WO 2008/157367(Genzyme, Inc.)에 기술된 시험관내 생물학적 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 다양한 분석이 TGF-β를 중화시키는 TGF-β 리간드 트랩의 능력을 결정하는 데 사용될 수 있다. TGF-β 이소형은 자성 루미넥스 성능 분석(Magnetic Luminex Performance Assay)과 같은 시험관내 분석을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 TGF-β 리간드 트랩은 배출 림프절로부터 단리된 T-세포의 종양 세포를 특이적으로 인식하고 살해하는 능력을 향상시킬 수 있다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩은 높은 항-종양 T-세포 활성화 역가를 가질 것이다. 구체적인 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 TGF-β 리간드 트랩은 범-중화 TGF-β 항체인 1D11(Ling et al. al., 2013, PLoS One. 8(1): e54499; Watanabe H et al. 2020 Sci Rep 10(1):9211)의 것보다 더 높은 항-종양 T-세포-활성화 역가를 갖는다. 소정 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물과 사용될 수 있는 TGF-β 리간드 트랩은 AVID200일 수 있다.
4.3 병용 요법
형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 및 AVID200)과 면역요법의 병용에 관한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 면역요법은 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 것을 포함한다. PD-1 저해제와 같은 PD-1 매개 신호 전달의 저해제로 사용될 수 있는 제제를 포함한, 면역 체크포인트 저해제는 섹션 4.3.1에 제시되어 있다.
4.3.1 면역 체크포인트 저해제
세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(CTLA-4) 및 프로그래밍된 세포 사멸 수용체-1(PD-1)와 이의 리간드 PD-L1을 표적으로 하는 면역-종양학 제제의 임상적 사용은 다수의 암 유형 치료에서의 표준 치료에 걸쳐 개선을 초래했다. 이들 체크포인트 저해제는 이러한 소정 암에서 개선된 임상 반응을 나타냈지만, 오래가는 임상 반응은 환자의 대략 10 내지 45%에서만 발생한다. 더욱이, 유의한 수의 종양이 저항성이거나 불응성이 된다.
TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)과 병용하여 투여되는 면역 체크포인트 저해제는 저해성 면역 체크포인트 분자의 활성을 저해하거나 차단하는 임의의 약학 제제일 수 있다. 구체적인 구현예에서, 활성은 면역 체크포인트 분자의 천연 결합 파트너에 결합하는 것이다. 면역 체크포인트 분자가 수용체인 경우, 활성은 리간드-결합 활성일 수 있다. 면역 체크포인트 분자가 리간드인 경우, 활성은 수용체-결합 활성일 수 있다.
구체적인 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)과 병용하여 투여되는 면역 체크포인트 저해제는 T-세포 활성화에 관여하는 음성 체크포인트 조절인자(예를 들어, 길항제)이거나, T-세포 활성화에 관여하는 양성 또는 자극성 체크포인트 조절인자(예를 들어, 작용제)이다. 소정의, 보다 구체적인 구현예에서, 이러한 음성 체크포인트 조절인자, 또는 양성 또는 자극성 체크포인트 조절인자는 세포독성 T-림프구 항원-4(CTLA-4), CD80, CD86, 프로그래밍된 세포 사멸 1(PD-1), 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1), 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 2(PD-L2), 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3, CD223으로도 알려짐), 갈렉틴-3, B 및 T 림프구 감쇠인자(BTLA), T-세포막 단백질 3(TIM3), 갈렉틴-9(GAL9), B7-H1, B7-H3, B7-H4, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T-세포 면역수용체(TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9), T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제(VISTA), 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체-관련(GITR) 단백질, 헤르페스 바이러스 진입 매개체(HVEM), OX40, CD27, CD28, CD137, CGEN-15001T, CGEN-15022, CGEN- 15027, CGEN-15049, CGEN-15052, 또는 CGEN-15092이다. 이러한 체크포인트 조절인자 및 이를 표적으로 하는 약물의 개관은 표 2에 제시되어 있다. 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG3, TIM-3, VISTA, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, 또는 TDO의 저해제이다.
[표 2]
소정 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 항체, 소분자, 또는 올리고뉴클레오티드(예를 들어 앱타머, shRNA, miRNA, siRNA, 또는 안티센스 DNA)일 수 있다. 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 미국 식품의약국(FDA) 또는 외국의 대응 기관에 의해 암 또는 병원체에 의해 유발되는 질병의 치료를 위해 승인되었다.
구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 면역 체크포인트에 결합하여 그의 활성을 저해하는 항체이다. 면역 체크포인트 저해제가 될 수 있는 항체에는 단일클론 항체(Fc-최적화 단일클론 항체 포함), 다클론 항체, 다중특이적 항체(예를 들어 이중특이적 항체), Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, 단일-사슬 항체 분자(예를 들어 scFv)와 같은, 항원-결합 활성을 보유하는 항체 단편, 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 단편을 함유하는 융합 단백질이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 구체적인 구현예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 다양한 구현예에서, 항체는 인간화 항체이다.
소정 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 PD-1의 저해제이다. 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 PD-1에 결합하여 이의 활성(예를 들어, 리간드-결합 활성)을 저해하는 단일클론 항체이다.
소정 구현예에서, 단일클론 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, MEDI0680, 펨브롤리주맙, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042, AUR-012, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 및 토리팔리맙으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체적인 구현예에서, 단일클론 항체는 니볼루맙, 피딜리주맙, MEDI0680, 또는 펨브롤리주맙이다. 추가의 구체적인 구현예에서, 단일클론 항체는 니볼루맙이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, PD-1의 저해제인 면역 체크포인트 저해제는 AMP-224이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, PD-1의 저해제인 면역 체크포인트 저해제는 피딜리주맙이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, PD-1의 저해제인 면역 체크포인트 저해제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, PD-1의 저해제인 면역 체크포인트 저해제는 MEDI0680이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, PD-1의 저해제인 면역 체크포인트 저해제는 STI-A1110이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, PD-1의 저해제인 면역 체크포인트 저해제는 TSR-042이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, PD-1의 저해제인 면역 체크포인트 저해제는 AUR-012이다.
소정 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1의 저해제이다. 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1에 결합하여 이의 활성(예를 들어 수용체-결합 활성)을 저해하는 단일클론 항체이다.
소정 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 mpdl3280A, 더발루맙, 아벨루맙, BMS-936559, 아테졸리주맙, RG7446, 및 STI-A1010으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체적인 구현예에서, 단일클론 항체는 mpdl3280A, 더발루맙, 아벨루맙, BMS-936559, 또는 아테졸리주맙이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, PD-L1의 저해제인 면역 체크포인트 저해제는 RG7446이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, PD-L1의 저해제인 면역 체크포인트 저해제는 STI-A1010이다.
소정 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 CTLA4의 저해제(예를 들어, 이필리무맙)이다.
소정 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 LAG3의 저해제(예를 들어, BMS-986016)이다.
소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)과 병용하여 투여되는 면역 체크포인트 저해제에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지 않는다: 옵디보®(니볼루맙); 여보이®(이필리무맙); 렐라틸리맙; 린로도스타트; 엠플리시티(EMPLICITI)®(엘로투주맙); BMS-986258; BMS 986315; BMS-986207; BMS-986249; 및 BMS-986218.
본원에 기재된 병용에 유용한 PD-1 저해제에는 PD-1의 활성 또는 발현을 저해, 차단, 파기 또는 방해할 수 있는 임의의 분자가 포함된다. 구체적으로, 항-PD-1 저해제는 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩티드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단일-도메인 항체 또는 나노바디, 단일-사슬 가변 단편(ScFv), 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체일 수 있다. 일 예에서 PD-1 저해제는 소분자 화합물(예를 들어, 약 1000 Da 미만의 분자량을 갖는 화합물)이다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 병용에서 유용한 PD-1 저해제에는 핵산 및 폴리펩티드가 포함된다.
4.3.2 니볼루맙
구체적인 구현예에서, 본원에 제공된 항-PD-1 항체는 니볼루맙(브리스톨 마이어스 스퀴브)이다.
니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 서열은 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
니볼루맙의 중쇄 가변 영역은, CDR1(SEQ ID NO: 23), CDR2(SEQ ID NO: 30) 및 CDR3(SEQ ID NO: 37) 영역을 포함하는, SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 갖는다. 니볼루맙의 경쇄 가변 영역은, CDR1(SEQ ID NO: 44), CDR2(SEQ ID NO: 51) 및 CDR3(SEQ ID NO: 58) 영역을 포함하는, SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 갖는다. 니볼루맙의 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역의 서열은 하기 표 4에 나타나 있다.
[표 4]
4.3.3 작용제 및 자극인자 수용체
일부 양태에서, 치료는 체크포인트 단백질 또는 수용체에 결합하고/하거나 활성을 조절, 예를 들어 작용화 및/또는 증가시키는 제제인 면역 조절제를 투여하는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 면역 조절제는 OX40, CD27, CD28, CD40, 및 CD137 중 어느 하나에 결합하고/하거나 이를 조절한다. 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리의 구성원인, OX40은 T-세포 활성화, 증식, 생존, 및 특히 기억 세포 분화를 위해 중요한 두 번째 신호를 제공한다. 문헌[Croft et al., Immunol Rev, 229(1)(2009), pp. 173-191]. 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 패밀리의 55 kDa I 형 막횡단 단백질인, CD27은 이의 리간드 CD70에 결합한 후 T-세포 활성화를 공동자극한다. 인간에서, CD27은 미접촉 T 세포에 의해 구성적으로 및 배타적으로 발현되고 활성화된 T 세포 및 B 세포 상에서 상향 조절되는 반면, II 형 막횡단 단백질인, CD70의 발현은 고도로 조절되고 활성화된 T 세포, B 세포, 및 수지상 세포(DC) 상에서 일시적으로만 발생한다(Wajant, 2016). CD27은 미접촉 T 세포의 팽창, 이펙터 기능의 향상, 및 T 세포 면역과 반응자 T 세포 풀(pool)의 생성 및 장기적인 유지에 중요한 역할을 한다(Hendricks et al., 2003 J Exp Med, 198, pp. 1369- 1380). CD28은 T 세포의 장기적인 팽창 및 분화에 필수적인 고유한 인산화 및 전사 신호 전달, 대사, 및 주요 사이토카인, 케모카인, 및 생존 신호의 생산을 포함하는 중요한 세포내 생화학적 사건을 작동시킨다. 문헌[Bour-Jordan et al., Immunol Rev. 2011;241:180-205]. 종양 괴사 인자 유전자 수퍼패밀리의 막횡단 수용체인, D40은, 단핵구, B-세포, 항원 제시 세포, 내피, 평활근 세포, 및 섬유모세포와 같은, 다양한 세포 상에서 발현된다. CD40과 CD40 리간드(CD40L) 사이의 상호작용은, 주로 핵 인자 카파 B의 자극을 통해, 사이토카인, 케모카인, 매트릭스 금속단백질분해효소, 성장 인자, 및 부착 분자의 발현을 향상시킨다. 문헌[Chatzigeorgiou et al., Biofactors. Nov-Dec 2009;35(6):474-83]. CD137, 또는 4-1BB/종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF9)는 항원 노출 후 신속하게 CD4+ 및 CD8+ T 세포 상에서 발현되며 활성화된 T 세포 상에서의 CD137과, T 세포 수용체(TCR)의 가교 결합은 T 세포에 공동-자극 신호를 전달하여 T 세포 증식, 생존, 기억 형성 및 세포독성 및 사이토카인 생산을 위한 더 강력한 이펙터 기능을 초래할 수 있는 것으로 나타났다. 문헌[Wortzman et al., Immunol. Rev. 2013; 255: 125-148].
4.3.4. 병용 요법
대상체에게 본원에 기재된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어 SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 예방 및/또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 대상체에게 본원에 기재된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 대상체에게 본원에 기재된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 약학적 유효량의 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)이 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 면역 체크포인트 저해제가 동시에 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)의 공동-투여는 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 데 약학적으로 유효하다.
소정 구현예에서, 대상체에게 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 본원에 기재된 PD-1 매개 신호 전달의 저해제(예를 들어, 항-PD-1 항체)를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 예방 및/또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 대상체에게 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 본원에 기재된 PD-1 매개 신호 전달 저해제(예를 들어, 항-PD-1 항체)를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 대상체에게 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 본원에 기재된 PD-1 매개 신호 전달 저해제(예를 들어, 항-PD-1 항체)를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 약학적 유효량의 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)이 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 PD-1 매개 신호 전달 저해제가 동시에 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 PD-1 매개 신호 전달 저해제의 공동-투여는 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 데 약학적으로 유효하다.
소정 구현예에서, PD-1 매개 신호 전달 저해제는 항-PD-1 저해제이다.
소정 구현예에서, 대상체에게 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 예방 및/또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 대상체에게 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 대상체에게 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 약학적 유효량의 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)이 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 항-PD-1 항체가 동시에 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 본원에 기재된 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)의 공동-투여는 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 데 약학적으로 유효하다. 소정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
소정 구현예에서, 대상체에게 AVID200 및 니볼루맙을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 예방 및/또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 대상체에게 AVID200 및 니볼루맙을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 대상체에게 AVID200 및 니볼루맙을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 소정 구현예에서, 약학적 유효량의 AVID200이 투여된다. 소정 구현예에서, AVID200 및 니볼루맙은 동시에 투여된다. 소정 구현예에서, AVID200 및 니볼루맙의 공동-투여는 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 데 약학적으로 유효하다.
적응증
본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 질병 및 장애에는 하기에 나열된 종양학 적응증이 포함된다. 구체적으로, 이들 적응증은 본원에 기재된 TGF-β 리간드 트랩의 단일요법(섹션 4.4 참고)뿐만 아니라 TGF-β 리간드 트랩(섹션 3.2 참고)과 면역요법(섹션 4.3.1 참고)의 병용 요법으로도 치료될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물로 치료되는 질병 또는 장애는 비정상적인 세포 성장 및/또는 조절 장애가 있는 아폽토시스에 대한 질병이다. 이러한 질병의 예에는 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 외음부암종, 골암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 위장(위, 결장직장 및/또는 십이지장) 암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관)암, 원발성 또는 이차성 중추신경계 종양, 원발성 또는 이차성 뇌종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종 , 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원 림프성 악성종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 신장 및/또는 수뇨관 암, 신세포 암종, 신장 골반 암종, 중추 신경계 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 비-호지킨 림프종, 척축 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 비장암, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종 또는 이들의 조합이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 질병 또는 장애는 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 및 비장암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 질병 또는 장애는 백혈병, 림프종, 또는 골수종과 같은, 혈액암이다. 일부 구현예에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 피부 B-세포 림프종, 활성화 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀세포 림프종(MCL), 여포 중심 림프종, 형질전환 림프종, 중간 분화 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종(ILL), 미만성 저분화 림프구성 림프종(PDL), 중심세포성 림프종, 미만성 소-분엽성 림프종(DSCCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종, 맨틀부 림프종, 저등급 여포성 림프종, 다발성 골수종(MM), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 골수형성이상 증후군(MDS), 급성 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 전구체 B 급성 림프모구성 백혈병, 전구체 T 급성 림프모구성 백혈병, 버킷(Burkitt) 백혈병(버킷 림프종), 급성 이중표현형 백혈병, 만성 골수성 림프종, 만성 골수성 백혈병(CML), 및 만성 단핵구성 백혈병으로 구성된 군으로부터 선택된다. 구체적인 구현예에서, 질병 또는 장애는 골수종이다. 구체적인 구현예에서, 질병 또는 장애는 골수형성이상 증후군(MDS)이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 질병 또는 장애는 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 질병 또는 장애는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 골수종은 다발성 골수종(MM)이다.
다른 구현예에서, 질병 또는 장애는 고형 종양 악성종양이다. 일부 구현예에서, 고형 종양 악성종양은 암종, 선암종, 부신피질 암종, 결장 선암종, 결장직장 선암종, 결장직장 암종, 관 세포 암종, 폐 암종, 갑상선 암종, 비인두 암종, 흑색종, 비-흑색종 피부 암종, 및 폐암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고형 종양 악성종양은 진행된 비-CNS-원발성 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 고형 종양 악성종양은 위/위식도 접합부(GEJ) 암, 방광/요로상피암, 및 비소세포 폐암(NSCLC)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
소정 구현예에서, 질병 또는 장애는 악성 고형 종양 또는 골수섬유증이다. 소정 구현예에서, 골수섬유증은 중위험군-2 이상 원발성 골수섬유증(PMF), 후-본태성 혈소판증가증 또는 진성적혈구증가증 관련 MF(Post ET/PV MF)이다. 다른 구현예에서, 질병 또는 장애는 진행된 또는 전이성 악성종양이다.
일부 구현예에서, 질병 또는 장애는 TGF-β를 발현하는 암이다. 일부 구현예에서, 질병 또는 장애는 암이 없는 정상 환자에 비해 높거나 상승된 TGF-β 발현 수준과 관련된 암이다. 이러한 질병의 예에는 췌장암, 육종, 중피종, 자궁경부암, 골수섬유증, NSCLC, UC, 결장직장암, SCCHN, 간세포암종(HCC), 난소암, 및 유방암이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 암, 예를 들어 혈액 악성종양으로 진단된 대상체이다.
투약 및 섭생
질병 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 유효할 본원에 제공되는 예방 또는 치료제(본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩 및 면역 체크포인트 저해제), 또는 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질병 또는 병태의 중증도에 따라 달라질 것이며, 일부 구현예에서는, 의사의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
본 개시내용의 맥락에서 대상체에게 투여되는 용량은 치료 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 당업자는 투여량이 구체적인 화합물의 역가, 환자의 연령, 병태 및 체중뿐만 아니라 질병의 단계/중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다. 용량은 또한 투여 경로(투여 형태) 시기 및 빈도에 의해 결정될 것이다.
TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 면역 체크포인트 저해제는 상이한 약학 조성물로 제형화되어 이를 필요로 하는 대상체에게 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 면역 체크포인트 저해제는 동일한 약학 조성물로 함께 투여된다.
일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 면역 체크포인트 저해제는 동시에 투여된다. 용어 "동시에"는 동일한 시간에 또는 짧은 기간의 시간, 예를 들어 1 시간 미만, 2 시간 미만, 3 시간 미만, 4 시간 미만, 또는 12 시간 미만 내에를 의미한다.
일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 면역 체크포인트 저해제는 동시에 투여되지 않고, 대신 두 화합물이 상이한 시간에 투여된다. 다양한 구현예에서, TGF-β 리간드(예를 들어, AVID200) 트랩은 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)의 투여 전에 투여된다. 대안적으로, 면역 체크포인트 저해제는 TGF-β 리간드 트랩 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200) 및 면역 체크포인트 저해제는 투약 기간 동안 적어도 1 회 투여된다. 본원에 사용된 투약 기간은 각각의 치료제가 적어도 1 회 투여되는, 기간을 의미한다. 투약 주기는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일일 수 있다. 일부 구현예에서, 투약 주기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 주이다. 소정 구현예에서, 투약 기간은 투약 주기이다.
예방 또는 치료제(본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드(예를 들어 AVID200) 및 면역 체크포인트 저해제)는 단회 용량(예를 들어 단일 볼루스 주사)으로서 또는 시간 경과에 따라(예를 들어 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 볼루스 용량) 전달될 수 있다. 필요한 경우, 예를 들어 환자가 안정된 질병 또는 복귀를 경험할 때까지, 또는 환자가 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성을 경험할 때까지 제제는 반복적으로 투여될 수 있다. 안정된 질병 또는 없음은 환자 증상의 평가, 신체 검사, 및 X-선, CAT, PET, MRI 스캔, 또는 기타 통상적으로 허용되는 평가 양식을 사용하여 이미지화된 종양의 시각화와 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 결정된다.
예방 또는 치료제(본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어 AVID200) 및 면역 체크포인트 저해제)는 1 일 1 회(QD) 또는 1 일 2 회(BID), 1 일 3 회(TID), 및 1 일 4 회(QID)와 같이 1 일 다수 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 또한, 투여는 연속적(즉, 연속된 날 동안 매일 또는 매일)이거나 간헐적, 예를 들어 주기적(즉, 약물 없는 수 일, 수 주, 또는 수 개월의 휴지 포함)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "매일"은 치료 화합물이 예를 들어 일정 기간 동안 각각의 일에 1 회 이상 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 "연속적"은 치료 화합물이 예를 들어 적어도 10 일의 중단되지 않는 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적인 간격으로 정지하고 시작하는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 화합물의 간헐적 투여는 주 당 1 내지 6 일 동안의 투여, 주기적인 투여(예를 들어, 연속 2 내지 8 주 동안 매일 투여 후, 최대 1 주까지 동안 투여 없이 휴지 기간), 또는 격일 투여이다.
일부 구현예에서, 투여 빈도는 약 1 일 용량 내지 약 1 개월 용량의 범위이다. 소정 구현예에서, 투여는 1 일 1 회, 1 일 2 회, 1 일 3 회, 1 일 4 회, 격일마다 1 회, 주 2 회, 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 또는 4 주마다 1 회이다.
소정 구현예에서, 예방 또는 치료제(본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 면역 체크포인트 저해제)는 1 일에서 6 개월까지, 1 주에서 3 개월까지, 1 주에서 4 주까지, 1 주에서 3 주까지, 또는 1 주에서 2 주까지 일 당 1 회 투여된다.
일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 면역 체크포인트 저해제는 1 내지 10 주기 동안 투여된다. 일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 면역 체크포인트 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 주기 동안 투여된다. 일부 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나) 및 면역 체크포인트 저해제는 10 주기 초과 동안 투여된다.
본원에 기재된 병용 투여 섭생은 TGF-β 리간드 트랩 및/또는 면역 체크포인트 저해제의 투여를 포함하도록 필요에 따라 변형될 수 있다. 이러한 활성 제제, 예를 들어 TGF-β 리간드 트랩 및/또는 면역 체크포인트 저해제의 투여는 QD, QW, QM, BID, BIW, TIW, Q2W, Q3W, 또는 Q4W, 또는 예를 들어 패키지 삽입물에 제시된 면역 체크포인트 저해제의 경우 처방 정보에 따라 수행될 수 있다. 소정 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)는 1, 2, 3, 또는 4 주마다 1 회 투여된다. 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)는 매주 1 회 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)는 2 주마다 1 회 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)는 3 주마다 1 회 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)는 4 주마다 1 회 투여된다. 소정 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 1, 2, 3, 또는 4 주마다 1 회 투여된다. 구체적인 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 매주 1 회 투여된다. 구체적인 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 2 주마다 1 회 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 3 주마다 1 회 투여된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)은 4 주마다 1 회 투여된다.
소정 구현예에서, 병용에는 약: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg 초과의 양으로 투여되는 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나)이 포함된다. 소정 구현예에서, 병용에는 약: 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 또는 400 mg 이상의 양으로 투여되는 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 폴리펩티드 및 AVID200 중 어느 하나)이 포함된다. 예를 들어, TGF-β 리간드 트랩은 약 400 mg, 800 mg, 1200 mg, 또는 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 병용에는 약: 100 mg/m2, 200 mg/m2, 300 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 600 mg/m2, 700 mg/m2, 800 mg/m2, 900 mg/m2, 1000 mg/m2, 1500 mg/m2, 2000 mg/m2, 2500 mg/m2, 3000 mg/m2, 3500 mg/m2, 4000 mg/m2, 4500 mg/m2, 5000 mg/m2, 5500 mg/m2, 6000 mg/m2, 6500 mg/m2, 7000 mg/m2, 8000 mg/m2, 9000 mg/m2, 또는 10000 mg/m2 초과의 양으로 투여되는 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어 AVID200)이 포함된다. 구체적인 구현예에서, 병용에는 약 70 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 550 mg/m2, 또는 약 1100 mg/m2의 양으로 투여되는 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, AVID200)이 포함될 수 있다.
소정 구현예에서, 본원에 기재된 병용에는 100 mg 내지 200 mg, 200 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 400 mg, 400 mg 내지 500 mg, 500 mg 내지 600 mg, 600 mg 내지 700 mg, 700 mg 내지 800 mg, 800 mg 내지 900 mg, 또는 900 mg 내지 1000 mg의 양으로 투여되는 면역 체크포인트 저해제가 포함된다. 구체적인 구현예에서, 본원에 기재된 병용에는 약 240 mg, 약 360 mg, 약 400 mg, 또는 약 480 mg의 양으로 투여되는 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)가 포함된다. 구체적인 구현예에서, 본원에 기재된 병용에는 약 240 mg의 양으로 투여되는 면역 체크포인트 저해제(예를 들어 니볼루맙)가 포함된다. 구체적인 구현예에서, 본원에 기재된 병용에는 약 480 mg의 양으로 투여되는 면역 체크포인트 저해제(예를 들어 니볼루맙)가 포함된다.
소정 구현예에서, 본원에 기재된 병용에서의 면역 체크포인트 저해제의 투약은 환자의 체중 대비이다(즉, mg/kg). 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제는 약: 0.0001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg에 상당한 양으로 투여된다.
구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)는 약 0.3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 또는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)는 약 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어 니볼루맙)는 약 4.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 예를 들어, 니볼루맙은 약 4.5 mg/kg의 용량으로 Q3W 투여된다. 구체적인 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)는 약 6.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 예를 들어, 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙)는 약 6 mg/kg의 용량으로 Q4W 투여된다.
소정 구현예에서, 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)의 치료적 유효량은 PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)와 함께 제공되는 패키지 삽입물에 제공된 양으로 결정된다. 용어 패키지 삽입물은 미국 식품의약국(US FDA) 또는 미국 외의 국가의 유사한 규제 기관(예를 들어 유럽 의약품청(EMA))에 의해 승인된 상업용 의약 패키지에 관례적으로 포함된 설명서를 지칭하며, 이는 예를 들어 이러한 의약의 사용과 관련된 용법, 투여량, 투여, 사용 금지 사유, 및/또는 경고에 대한 정보를 함유한다.
환자 집단
본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 설치류 및 영장류와 같은 임의의 포유동물일 수 있으며, 바람직한 구현예에서, 인간일 수 있다. 소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 설치류 및 영장류와 같은 임의의 포유동물, 바람직한 구현예에서는, 인간 대상체 또는 인간 환자에서 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 상승된 바이오마커 수준 및/또는 활성을 가지며, 여기서 바이오마커의 수준은 니볼루맙 치료 및/또는 폴리펩티드를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측한다. 소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 (i) 암; 및 (ii) 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 비정상적인 바이오마커의 수준 및/또는 활성을 가지며, 여기서 바이오마커의 수준은 니볼루맙 치료 및/또는 폴리펩티드를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측한다. 소정 구현예에서, 바이오마커의 비정상적인 수준 및/또는 활성은 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 상승되어 있다. 소정 구현예에서, 바이오마커의 비정상적인 수준 및/또는 활성은 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 감소되어 있다. 소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 (i) 암; 및 (ii) 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 상승된 바이오마커 수준 및/또는 활성을 가지며, 여기서 바이오마커의 수준은 니볼루맙 치료 및/또는 폴리펩티드를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측한다. 소정 구현예에서, 바이오마커의 상승된 수준은 기준 집단에서의 바이오마커 수준보다 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, 또는 500% 더 크다. 소정 구현예에서, 바이오마커의 상승된 수준은 기준 집단에서의 상위 10%, 상위 5%, 상위 4%, 상위 3%, 상위 2%, 또는 상위 1%의 바이오마커 수준과 같거나 이보다 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, 또는 500% 더 크다. 소정 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 대상체는 상승된 바이오마커 수준과 관련된 질병을 갖는다. 소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 감소된 바이오마커 수준을 가지며, 여기서 바이오마커의 수준은 니볼루맙 치료 및/또는 폴리펩티드를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측한다. 소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 (i) 암; 및 (ii) 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 감소된 바이오마커 수준 및/또는 활성을 가지며, 여기서 바이오마커의 수준은 니볼루맙 치료 및/또는 폴리펩티드를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측한다. 소정 구현예에서, 바이오마커의 감소된 수준은 기준 집단에서의 바이오마커 수준보다 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 또는 100% 더 적다. 소정 구현예에서, 기준 집단에서의 하위 10%, 하위 5%, 하위 4%, 하위 3%, 하위 2%, 또는 하위 1%의 바이오마커 수준보다 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 또는 100% 더 적다. 소정 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 대상체는 감소된 바이오마커 수준과 관련된 질병을 갖는다. 소정 구현예에서, 질병 및/또는 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 요로상피암종(UC), 두경부 편평세포 암종(SCCHN), 간세포 암종(HCC), 미세부수체-안정 결장직장 암종(MSS CRC), 또는 췌장관 선암종(PDAC)이다. 소정 구현예에서, 바이오마커는 콜라겐이다. 소정 구현예에서, 바이오마커는 CD8 종양 침윤 림프구이다.
소정 구현예에서, 본원에 기재된 기준 집단으로부터 획득한 데이터(예를 들어, 바이오마커 수준 또는 임상 증상)는 본원에 제공된 방법에 따라 치료받거나 치료받을 대상체로부터 획득한 유사한 데이터가 병리학적으로 높은지(예를 들어 증가됨) 또는 낮은지(예를 들어 감소됨) 여부를 결정하는 데 활용된다.
소정 구현예에서, 기준 집단의 크기는 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 또는 1000 명의 개체일 수 있다. 소정 구현예에서, 기준 집단은 무작위 자원자로 구성된다. 소정 구현예에서, 기준 집단은 건강한 사람들로 구성된다. 소정 구현예에서, 기준 집단은 환자 집단과 동일한 연령, 체중, 및/또는 성별의 사람들로 구성된다. 소정 구현예에서, 기준 집단은 암이 없는 사람들로 구성된다. 소정 구현예에서, 기준 집단은 암의 하나 이상의 증상 발병 전에 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체를 지칭한다.
소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 증상 발병 또는 암 진단 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 또는 48 개월 전 대상체에서의 이전 바이오마커 수준과 비교하여 상승된 바이오마커 수준 및/또는 활성을 가지며, 여기서 바이오마커의 수준은 니볼루맙 치료 및/또는 폴리펩티드를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측한다. 소정 구현예에서, 상승된 바이오마커 수준은 증상 발병 또는 암 진단 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 또는 48 개월 전 대상체에서의 이전 바이오마커 수준보다 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, 또는 500% 더 크다. 소정 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 대상체는 상승된 바이오마커 수준과 관련된 질병을 갖는다. 소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 증상 발병 또는 암 진단 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 또는 48 개월 전 대상체에서의 이전 바이오마커 수준과 비교하여 감소된 바이오마커 수준 및/또는 활성을 가지며, 여기서 바이오마커의 수준은 니볼루맙 치료 및/또는 폴리펩티드를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측한다. 소정 구현예에서, 감소된 바이오마커 수준은 증상 발병 또는 암 진단 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 또는 48 개월 전 대상체에서의 이전 바이오마커 수준보다 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 또는 100% 더 적다. 소정 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료되는 대상체는 감소된 바이오마커 수준과 관련된 질병을 갖는다. 소정 구현예에서, 바이오마커는 콜라겐이다. 소정 구현예에서, 바이오마커는 CD8 종양 침윤 림프구이다. 소정 구현예에서, 질병 및/또는 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 요로상피 암종(UC), 두경부 편평세포 암종(SCCHN), 간세포 암종(HCC), 미세부수체-안정 결장직장 암종이다 (MSS CRC), 또는 췌장관 선암종(PDAC)이다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 바이오마커의 수준 및/또는 활성은 상응하는 기준 집단에서의 바이오마커 수준 및/또는 활성 및/또는 대상체에서의 이전 수준과 독립적으로 그리고 각각 비교될 수 있다. 소정 구현예에서, 바이오마커의 수준 및/또는 활성은 다음에 의해 결정된다: (a) TGF-β 상피-중간엽 전이/암-관련 섬유모세포(EMT/CAF), 인터페론 감마(IFNγ) 시그니처, 분화 클러스터 8(CD8) 종양 침윤 림프구(TIL), 및/또는 T/NK 세포에 대한 유전자 발현 프로파일링; (b) TGF-β 신호 전달 경로 모니터링; (c) 종양 및/또는 주변부의 사이토카인 프로파일링; (d) 조직 내 펩티드 또는 단백질 프로파일링; (e) 순환 미세 리보핵산 프로파일링; (f) 순환 데옥시리보핵산(ctDNA) 프로파일링; (g) 전체 엑솜 시퀀싱; 및/또는 (h) 바이오마커 측정 및/또는 평가. 예를 들어, 바이오마커 측정 및/또는 평가는 대상체로부터의 샘플을 면역염색하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 바이오마커의 수준은 바이오마커의 단백질 수준이다. 소정 구현예에서, 바이오마커의 수준은 바이오마커의 mRNA 수준이다. 소정 구현예에서, mRNA 수준은 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)에 의해 결정된다.
4.4 단일요법
또 다른 양태에서, 대상체에게 치료적 유효량의 TGFβ 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것)을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 질병 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 질병 또는 장애(예를 들어, PD-1 및/또는 PDL1을 발현하는 암)는 재발성 또는 불응성이다. 소정 구현예에서, 재발성 또는 불응성 질병 또는 장애(예를 들어, 암)는 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)를 사용한 치료에 저항성이 있다. 소정 구현예에서, 대상체는 이전에 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)로 치료받았다.
소정 구현예에서, 질병 또는 장애(예를 들어, PD-1 및/또는 PDL1을 발현하는 암)는, 본원에 개시된 병용 요법에 의해 치료되는, 섹션 4.3.4에 개시된 질병 또는 장애(예를 들어, 암)이다.
소정 구현예에서, 재발성 또는 불응성 질병 또는 장애(예를 들어, 암)는 비소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암, 간세포 암종, 난소암, 유방암, 신장 세포 암종(RCC) 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 TGFβ 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것)을 투여함으로써 재발성 또는 불응성 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 재발성 또는 불응성 NSCLC는 항-PD-1 항체(예를 들어 니볼루맙)를 사용한 치료에 저항성이 있다. 소정 구현예에서, 대상체는 이전에 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)로 치료받았다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 불응성 NSCLC는 IIA 기 또는 IIB 기이다. 재발성 또는 불응성 NSCLC는 IIIA 기 또는 IIIB 기 암일 수 있다. NSCLC는 IV 기 암일 수 있다. 본원에 기재된 암의 병기 결정은 당업계에서 잘 이해되는 바와 같이 악성 종양에 대한 미국 암 연합회(American Joint Committee on Cancer) TNM 분류 암 병기 결정 표기법에 의해 기술된다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 TGFβ 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것)을 투여함으로써 재발성 또는 불응성 결장직장암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 재발성 또는 불응성 결장직장암은 항-PD-1 항체(예를 들어 니볼루맙)를 사용한 치료에 저항성이 있다. 소정 구현예에서, 대상체는 이전에 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)로 치료받았다. 일부 구현예에서 결장직장암은 I 기 암이다. 또 다른 구현예에서, 결장직장암은 IIA 기, IIB 기, 또는 IIC 기 암이다. 또 다른 구현예에서, 결장직장암은 IIIA 기, IIIB 기, 또는 IIIC 기 암이다. 또 다른 구현예에서, 결장직장암은 IVA 기 또는 IVB 기 암이다. 소정 예에서, 결장직장암은 추가로 암의 등급에 의해 특징확인된다. 결장직장암은 본원에 제공된 병기 중 임의의 것에서 등급 1, 등급 2, 등급 3, 또는 등급 4 암일 수 있다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 TGFβ 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것)을 투여함으로써 재발성 또는 불응성 간세포 암종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 재발성 또는 불응성 간세포 암종은 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)를 사용한 치료에 저항이 있다. 소정 구현예에서, 대상체는 이전에 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)로 치료받았다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 불응성 간세포 암종은 II 기 암이다. 재발성 또는 불응성 간세포 암종은 IIIA 기, IIIB 기, 또는 IIIC 기 암일 수 있다. 간세포 암종은 IVA 기 또는 IVB 기 암일 수 있다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 TGFβ 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것)을 투여함으로써 재발성 또는 불응성 흑색종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 재발성 또는 불응성 흑색종은 항-PD-1 항체(예를 들어 니볼루맙)를 사용한 치료에 저항성이 있는 것이다. 소정 구현예에서, 대상체는 이전에 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)로 치료받았다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 불응성 흑색종은 IIA, IIB, 또는 IIC 기 암이다. 재발성 또는 불응성 흑색종은 IIIA 기, IIIB 기, 또는 IIIC 기 암일 수 있다. 흑색종은 IV 기 암일 수 있다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 TGFβ 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것)을 투여함으로써 재발성 또는 불응성 난소암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 재발성 또는 불응성 난소암은 항-PD-1 항체(예를 들어 니볼루맙)를 사용한 치료에 저항성이 있다. 소정 구현예에서, 대상체는 이전에 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)로 치료받았다. 일부 구현예에서 난소암은 FIGO 난소암 병기 결정 표준에 의해 정의된 I 기 암이다. 난소암은 IA, IB, 또는 IC(예를 들어, IC1, IC2, 또는 IC3) 기 암일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 난소암은 II 기 암이다. 난소암은 IIA 또는 IIB 기 암일 수 있다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 TGFβ 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것)을 투여함으로써 재발성 또는 불응성 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 재발성 또는 불응성 유방암은 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)를 사용한 치료에 저항성이 있다. 소정 구현예에서, 대상체는 이전에 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)로 치료받았다. 유방암은 HER2 음성 유방암일 수 있다. 유방암은 HER2 양성 유방암일 수 있다. 유방암은 삼중-음성 유방암일 수 있다. 일부 구현예에서 유방암은 IA 기 또는 IB 기 암이다. 또 다른 구현예에서, 유방암은 IIA 기 또는 IIB 기 암이다. 또 다른 구현예에서, 유방암은 IIIA 기, IIIB 기, 또는 IIIC 기 암이다. 또 다른 구현예에서, 유방암은 IV 기 암이다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 TGFβ 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것)을 투여함으로써 재발성 또는 불응성 췌장암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 재발성 또는 불응성 췌장암은 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)를 사용한 치료에 저항성이 있다. 소정 구현예에서, 대상체는 이전에 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙)로 치료받았다. 일부 구현예에서, 췌장암은 국소적 진행, 외과적으로 절제되거나 절제되지 않은 췌장암 또는 전이성 췌장 선암종이다. 일부 구현예에서 췌장암은 IA 기 또는 IB 기 암이다. 또 다른 구현예에서, 췌장암은 IIA 기 또는 IIB 기 암이다. 또 다른 구현예에서, 췌장암은 III 기 암이다. 또 다른 구현예에서, 췌장암은 IV 기 암이다.
4.5 약학 조성물
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 동물에서, 그리고 보다 구체적으로 인간에서의 사용을 위해 미국 약전, 유럽 약전, 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 나열되어 있음을 의미한다.
"부형제"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 부형제에는, 예를 들어 캡슐화 물질 또는 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 담체, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 습윤제, 윤활제, 향료, 보존제, 분사제, 이형제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물과 같은 첨가제가 포함된다. 용어 "부형제"는 희석제, 보조제(예를 들어, 프로인트(Freunds) 보조제(완전 또는 불완전) 또는 비히클을 또한 지칭할 수 있다.
일부 구현예에서, 부형제는 약학적으로 허용되는 부형제이다. 약학적으로 허용되는 부형제의 예에는, 포스페이트, 시트레이트, 및 기타 유기산과 같은, 완충제; 아스코르브산을 포함하는, 산화방지제; 저분자량(예를 들어 약 10 개 미만의 아미노산 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린과 같은, 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은, 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 또는 라이신과 같은, 아미노산; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는, 단당류, 이당류, 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은, 킬레이트제; 만니톨, 소르비톨과 같은, 당알코올; 소듐과 같은, 염-형성 반대이온; 및/또는 트윈(TWEEN)TM, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 플루로닉스(PLURONICS)TM과 같은, 비이온성 계면활성제가 포함된다. 약학적으로 허용되는 부형제의 다른 예는 문헌[Remington and Gennaro, Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed. 1990)]에 기재되어 있다.
일 구현예에서, 각각의 성분은 약학 제형의 다른 성분과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 알맞다는 의미에서 "약학적으로 허용된다". 예를 들어, 문헌[Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009] 참고. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 사용된 투여량 및 농도에서 그에 노출된 세포 또는 포유동물에 비독성이다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 pH 완충된 수용액이다.
TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열을 포함하는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 AVID200)은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 유사하게, 면역 체크포인트 저해제는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열을 포함하는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 AVID200) 및 제1 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제1 약학 조성물, 및 본원에 제공된 면역 체크포인트 저해제(예를 들어, 니볼루맙) 및 제2 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제2 약학 조성물을 포함하는 병용 요법이 본원에 제공된다. 제1 및 제2 약학적으로 허용되는 부형제는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열을 포함하는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 AVID200) 및 본원에 제공된 면역 체크포인트 저해제는 단일 약학 조성물로 함께 제형화된다. 다른 구현예에서, 본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열을 포함하는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 AVID200), 본원에 제공된 면역 체크포인트 저해제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩 및/또는 면역 체크포인트 저해제는, 주사(피하, 근육내, 정맥내, 복강내, 골내, 심장내, 관절내, 및 해면내), 설하 및 버컬, 직장, 질, 눈, 귀, 코, 흡입, 분무, 피부, 또는 경피와 같은, 다양한 투여 경로에 적합한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 기재된 화합물은 당업계에 잘 알려진 기술 및 절차를 사용하여 약학 조성물로 제형화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, (7th ed. 1999)] 참고).
조성물에서, 유효 농도의 하나 이상의 화합물(즉, 본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩 또는 면역 체크포인트 저해제) 또는 약학적으로 허용되는 염이 적합한 약학적 부형제와 혼합된다. 소정 구현예에서, 조성물 중 화합물의 농도는, 투여 시, 본원에 제공된 질병 또는 장애(예를 들어, 고형암 및 혈액으로 전달되는 암을 포함하는, 암)의 증상 및/또는 진행 중 하나 이상을 치료, 예방, 또는 개선하는 양의 전달에 유효하다.
활성 화합물은 치료받는 환자에게 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 존재한다. 치료적 유효 농도는 시험관내 및 생체내 시스템에서 화합물을 테스트한 후 인간을 위한 투여량에 대해 그로부터 추정함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 약학 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 조직 분포, 비활성화, 및 배설 속도, 화합물의 물리화학적 특성, 투여 일정, 및 투여되는 양뿐만 아니라 당업자에게 알려진 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
정확한 투여량 및 치료 지속 기간은 치료되는 질병의 함수이며 알려진 테스트 프로토콜을 사용하여 경험적으로 결정되거나 생체내 또는 시험관내 테스트 데이터로부터 추정함으로써 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 구체적인 대상체에 대해, 특정 투여 섭생은 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하며, 본원에 제시된 농도 범위는 예시적일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 추가로 이해되어야 한다.
본원에 제공된 TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것) 및/또는 면역 체크포인트 저해제는 환자에게 편리한 또는 환자로의 투여를 용이하게 하는 형태의 약학 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 저해제가 본원에 기재된 항-PD-1 항체인 경우, PD-1 저해제는 비경구 투여를 위해 바로 사용 가능한 용액으로 제형화될 수 있다. 다른 구현예에서, 예를 들어 항-PD-1 항체를 포함한, PD-1 저해제는 비경구 투여에 적합한 액체 내에 재현탁될 수 있는 분말(예를 들어, 동결건조 분말)로 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, PD-1 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩 및 PD-1 저해제는 둘 모두 정맥내 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, TGF-β 리간드 트랩 및 PD-1 저해제는 둘 모두 정맥내 주입 투여용으로 제형화된다.
본원에 기재된 병용물은, 제어되지 않는 대응물에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 개선하려는 목표를 갖는, 제어 방출 약학 제품으로 제공될 수 있다. 제어 방출 제형은 약물의 활성을 연장하고, 투여 빈도를 줄이며, 대상체 순응도를 증가시킬 수 있다. 또한, 제어 방출 제형은, 작용 개시 시간 또는, 약물의 혈중 농도와 같은, 기타 특징에 영향을 미치는 데 사용될 수 있으므로 부작용(예를 들어 유해효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
본원에 기재된 병용물 및 약학 조성물은 키트의 일부로 제공될 수 있다. 이러한 키트는 예를 들어 환자 순응도를 개선시키거나 병용 투여를 위한 준비의 정확성 또는 용이성을 개선시킬 수 있다. 키트에는 본원에 기재된 TGF-β 리간드 트랩이 포함된다. 키트에는 또한 본원에 기재된 항-PD-1 저해제가 포함된다. 키트에는 AMP-224가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트에는, 예를 들어 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, REGN2810, PDR 001, 또는 MEDI0680과 같은, 본원에 기재된 항-PD-1 항체가 포함된다. 키트에는, 본원에 기재된 암 환자와 같이, 이를 필요로 하는 환자로의 병용 투여에 유용한 패키지 삽입물 또는 기타 정보(예를 들어, 처방 정보)가 포함될 수 있다.
본 발명의 키트는 동일하거나 상이한 제형을 갖는 본원에 기재된 병용물(예를 들어, TGF-β 리간드 트랩 및 항-PD-1 항체)을 포함할 수 있다. 키트 내 본원에 기재된 병용물의 각각의 성분은 별도의 개별 용기에 공급될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본원에 기재된 병용물의 성분은 단일 용기에 공급될 수 있다. 이러한 경우, 용기는, 예를 들어 IV 백, 앰풀, 또는 시린지와 같이, 이를 필요로 하는 환자로의 투여를 위해 준비된 용기일 수 있다. 일 구현예에서, PD-1 저해제는 예를 들어 분말(예를 들어, 동결건조 분말) 또는 비경구 투여용 용액으로 공급될 수 있다. 소정 구현예에서, PD-1 저해제는 예를 들어 정맥내 투여에 의한 비경구 투여용으로 제형화된 본원에 기재된 항-PD-1 항체이다.
TGF-β 리간드 트랩(예를 들어, SEQ ID NO: 1 내지 5의 아미노산 서열의 폴리펩티드 및 AVID200 중 임의의 것) 또는 본원에 제공된 면역 체크포인트 저해제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 치료받을 대상체의 구체적인 조직, 수용체, 또는 기타 신체 부분을 표적으로 하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 다수의 표적화 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 모든 표적화 방법이 본 조성물에 사용하기 위해 본원에서 고려된다. 일 구현예에서, 종양-표적화 리포솜과 같은, 조직-표적화 리포솜을 포함하는, 리포솜 현탁액 또한 약학적으로 허용되는 부형제로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 일반적으로 다수의 구현예를 설명하기 위해 긍정적 언어를 사용하여 본원에 개시된다. 본 발명은 또한, 물질 또는 재료, 방법 단계 및 조건, 프로토콜, 절차, 검정 또는 분석과 같이, 구체적인 주제(subject matter)가, 전체 또는 부분적으로, 제외되는 구현예를 구체적으로 포함한다. 따라서, 본 발명은 일반적으로 본 발명에 포함되지 않는 것의 면으로 본원에서 표현되지 않았지만, 본 발명에 명시적으로 포함되는 것이 아닌 양태는 그럼에도 불구하고 본원에서 개시되는 것이다.
전술한 것으로부터, 구체적인 구현예가 예시의 목적으로 본원에 기재되었지만, 본원에 제공된 것의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 인식될 것이다. 상기 언급된 모든 참조문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
5. 실시예
5.1 실시예 1
프로토콜 개요 - 연구 개괄
이것은 다음의 선택된 진행된 고형 종양을 갖는 참가자에게 단일 제제로서 및 니볼루맙과 병용하여 투여되는, SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드에 대한 연구이다: NSCLC, UC, HCC, MSS CRC, 및 PDAC. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 종래의 치료법(αPD-L1-기반 면역요법 포함)에 저항성 또는 불응성인 진행/전이성 NSCLC, UC, SCCHN, HCC, MSS CRC, 또는 PDAC를 갖는 참가자에서 평가한다. 연구는 2 개 파트로 구성된다: 파트 1A(TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 단일요법의 용량 증량) 및 파트 1B(니볼루맙과 병용되는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 용량 범위). 각각의 파트에서, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 3-주-마다(Q3W)의 투여 일정(니볼루맙과 함께, Q3W) 및 2-주-마다(Q2W)의 투여 일정(니볼루맙과 함께, Q4W) 상에서 평가한다.
파트 1A: 단일요법
연구의 단일요법 증량 부분(파트 1A)은 최대 허용 용량(MTD)/최대 투여량(MAAD)을 결정하기 위해 연속적인 코호트에서 SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 용량 증가를 평가한다. SEQ ID NO: 1 내지 5의 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 TGF-β 리간드가 세포 상의 이의 동족 수용체에 결합하는 것을 저해하고 생체내 종양 성장을 저해하는 것으로 관찰된 단리된 TGF-β 수용체로 구성된다(WO2017/037634, 문헌[Thwaites et al., Blood 130:2532(2017)] 및 도 1 내지 5).
파트 1A는 증량 결정을 안내하기 위해 사건 발생까지의-시간 베이지안(Bayesian) 최적화 구간(TITE-BOIN) 설계를 사용하여, 용량-제한 독성(DLT)에 기초한 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 단일요법의 안전성 및 내약성, 및 이용 가능한 안전성, PK, 및 PD 데이터의 전반적인 평가(assessment)를 평가(evaluate)한다. 구체적으로, 파트 1A는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 400 mg, 800 mg, 및 1,600 mg 용량(고정 용량, Q3W 또는 Q2W)을 평가한다. 계획된 용량 수준이 허용되지 않는 안전성 프로파일과 관련되는 경우, 중간 용량 수준(예로서 1200 mg이지만, 이에 제한되지 않음)을 평가한다.
참가자는 질병 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 35 주기(Q3W) 또는 26 주기(Q2W 일정, 4 주 주기 길이)의 치료 완료(치료 지연과 관계없이), 또는 연구가 종료될 때까지 치료를 계속한다.
파트 1B: 병용 요법
파트 1B는 니볼루맙과 병용하는 SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 다양한 용량에 걸친 안전성 및 내약성을 평가한다. 파트 1B의 치료는 파트 1A 대비 시차를 두고 개시되며 파트 1A에서 안전성이 통과된 2 개의 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 용량을 평가한다. 구체적으로, 파트 1B는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 400 mg, 800 mg, 및 1,600 mg 용량(고정 용량, Q3W 또는 Q2W)을 평가한다. 파트 1B에서 니볼루맙과 병용하여 투여되는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 용량은 파트 1A에서 허용 가능한 것으로 결정된 최고 용량을 초과한 적이 없다. 파트 1B에서, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 용량은 증량되는 반면, 니볼루맙의 용량은 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q3W 투여의 경우 360 mg Q3W, 및 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q2W 투여의 경우 480 mg Q4W로 고정한다. 그러나, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 계획된 용량 수준이 허용되지 않는 안전성 프로파일과 관련되는 경우, 중간 용량 수준(예로서 1200 mg이지만, 이에 제한되지 않음)을 평가하지만, 니볼루맙 용량은 동일하게 그대로일 것이다.
목표 및 평가변수
연구의 일 목표는 진행된 고형 종양을 갖는 참가자에서 단일요법으로 및 니볼루맙과 병용하여 SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 단일요법으로 및 니볼루맙과 병용하여 정맥내 전달된 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 약동학적 특성을 평가하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 RECIST v1.1을 통해 상기 단일요법 및 병용요법의 예비 항암 활성을 평가하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 무진행 및 전체 생존에 대한 단일요법 및 병용요법의 예비 항암 활성을 평가하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 단일요법으로 또는 니볼루맙과 병용한 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 종양 및 주변부 샘플에서의 TGF-β 및 기타 관련 신호전달 및 시그니처에 미치는 영향을 평가하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 노출, 항종양 활성, 선택된 바이오마커, 약력학적 효과, 및 주요 안전성 척도 사이의 잠재적인 관계를 탐색하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 단일요법으로 및 니볼루맙과 병용하여 정맥내 투여된 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 면역원성을 탐색하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드와 병용된 니볼루맙의 약동학적 특성 및 면역원성을 탐색하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 잠재적인 보정된 QT 간격 약동학적-농도 및 용량-관련 효과를 평가하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 대사산물의 약동학적 특성을 평가하는 것이다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 용량 비례성을 평가하는 것이다.
연구의 임상 평가변수에는 이상사례, 심각한 이상사례, 용량 제한 독성 기준을 충족하는 이상사례, 중단으로 이어지는 이상사례, 및 사망의 발생률; SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 이용한 단일요법 또는 병용요법과 관련된 프로토콜-정의된 최대 허용 용량 또는 최대 투여 용량을 결정하는 것이 포함된다. 연구의 또 다른 임상 평가변수에는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 약동학적 파라미터 측정이 포함된다. 다른 임상 평가변수에는 단일요법 또는 병용요법과 관련된 객관적 반응률 및 반응 기간을 결정하는 것이 포함된다. 또 다른 임상 평가변수에는 단일요법 또는 병용요법과 관련된 전체 생존, 무진행 생존, 또는 무진행 생존율을 결정하는 것이 포함된다. 추가 임상 평가변수에는 단일요법 및 병용요법의 기준선 샘플과 치료-후 샘플 사이의 종양 및 주변부 바이오마커 변화를 평가하는 것이 포함된다. 추가 임상 평가변수에는 선택된 효능, 바이오마커, 또는 안전성 척도와 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 노출-반응 분석으로부터 연관성 척도를 평가하는 것이 포함된다. 또 다른 임상 평가변수에는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 ADA 발생률을 결정하는 것이 포함된다. 또 다른 임상 평가변수에는 니볼루맙 Ctrough의 요약 측정값 및 니볼루맙 ADA 발생률을 결정하는 것이 포함된다. 또 다른 임상 평가변수에는 용량에 따른 기준선으로부터의 보정된 QT 간격의 변화 요약 측정값 및 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 약동학적 노출과 보정된 QT 간격 변화의 연관성 척도가 포함된다. 또 다른 임상 평가변수에는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 대사산물의 약동학적 파라미터에 대한 요약 측정값을 결정하는 것이 포함된다. 또 다른 임상 평가변수에는 파워 모델을 사용하여 평가된 약동학적 파라미터 요약 측정값을 결정하는 것이 포함된다.
연구 설계
연구는 최대 28 일까지의 스크리닝 기간을 포함하며 참가자가 주요 사전 동의 서식(ICF)에 서명할 때 시작된다. 참가자는 연구를 위해 적격이기 위해 시험자에 의해 판단된 허용되는 임상 위험 하에 생검을 받을 수 있는 병변을 갖는다. 스크리닝 기간 동안, 참가자는 새로 한 생검을 제출하고, 이를 중앙 검사실에서 적절하고 평가 가능한 종양 조직에 대해 평가한다.
스크리닝 기간 다음에는 치료 기간이 이어진다. 치료 기간은 SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 이용한 단일요법 또는 병용요법의 투약 섭생을 포함한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 투약 요법은 Q3W 또는 Q2W이다.
TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q3W 투여의 경우, 참가자는 최대 105 주까지 동안(치료 지연에 관계없이) 치료받으며, 이는 최대 35 치료 주기까지로 구성된다(각각의 주기는 길이가 3 주이다).
파트 1A(TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 단일요법 용량 증량)의 연구 방문은 연구 치료의 첫 번째 용량 후 첫 9 주 동안 매주 수행한다. SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 3 주마다(Q3W) IV로 투여한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 주입(용량 수준에 따라 60 내지 90 분)에는 각각의 참가자에 대해 주기 1의 모든 주입 후 60-분의 관찰 기간이 포함되었다.
파트 1B(니볼루맙과 병용되는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 용량 범위 지정)에서, 니볼루맙을 Q3W IV로 투여하고 30 분에 걸쳐 주입한다. 니볼루맙을 먼저 제공한 후, 30-분 관찰 기간이 이어진다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 주입에는 각각의 참가자에 대해 주기 1의 모든 주입 후 60-분의 관찰 기간이 포함된다.
TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q2W 투여의 경우, 참가자는 최대 104 주까지 동안(치료 지연에 관계없이) 치료받으며, 이는 최대 26 치료 주기까지로 구성된다(각각의 주기는 길이가 4 주이다). 병용 요법의 경우, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 Q4W IV로 투여되는 니볼루맙 480 mg과 함께 제공한다. 이미지화 빈도는 Q8W(2 주기마다)이며 기타 연구 방문/절차의 시기/빈도는 이에 따라 조정한다.
연구 집단
조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행된 절제 불가능, 전이성, 또는 재발성 선택된 고형 종양을 갖는 참가자는 연구에 포함되기에 적격이다. 적격인 종양 유형에는 비소세포 폐암(NSCLC), 요로상피 암종(UC), 두경부 편평세포 암종(SCCHN), 간세포 암종(HCC), 미세부수체-안정 결장직장 암종(MSS CRC), 및 췌장 관 선암종(PDAC)이 포함된다.
임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존의 표준 치료법에 저항성/불응성 또는 불내성인 참가자는 연구에 포함되는 것에 대해 적격이다. 또한, NSCLC, SCCHN, HCC, 또는 UC를 갖는 참가자는 항-PD-L1-기반 면역요법에 저항성 또는 불응성이어야 한다.
제어된 뇌 전이를 갖는 참가자는 적격이다. 제어된 뇌 전이는 방사선 및/또는 수술 치료 후 적어도 4 주(또는 어떤 개입도 임상적으로 권고되지 않는 경우 관찰 4 주) 동안 방사선적 진행이 없고, 연구 치료의 첫 번째 용량 전 적어도 2 주 동안 더 이상 스테로이드를 복용하지 않으며, 새로운 또는 진행성 신경학적 징후 및 증상이 없는 것으로 정의된다.
대동맥 동맥류, 석회화/퇴행성 승모판 또는 대동맥 판막병증, 임상적으로 유의미한 부정맥, 또는 심근염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 제어되지 않거나 유의미한 심혈관 질병의 병력이 있거나 현재 이를 앓고 있는 참가자는 제외할 수 있다. 마르판(Marfan), 엘러스-단로스(Ehlers-Danlos), 또는 로이스-디에츠(Loeys-Dietz) 증후군과 같은, 결합조직 질병이 있는 것으로 알려진 참가자도 제외할 수 있다. 만성 항응고제 또는 항혈소판제(저-용량 아스피린 제외)에 대한 의학적 요구가 있는 참가자도 제외할 수 있다.
연구 개입
연구 개입은 연구 프로토콜에 따라 연구 참가자에게 시행 또는 투여되도록 의도된 임의의 시험 개입(들), 시판 제품(들), 위약 또는 의료 장치로 정의된다.
연구 개입-단일요법 용량 증량. SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 참가자에게 투여한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 일회용 바이알 내 용액으로 제형화한다. 제형 중 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 단위 용량 강도는 80 mg(8 mg/mL)이다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 400 mg, 800 mg, 1600 mg의 투여량 수준, 및 선택적으로 1200 mg과 같은 중간 투여량 수준으로 투여한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 Q3W 또는 Q2W 투약 주기 일정에 따라 투여한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 IV 주입으로 투여한다. IV 주입은 60 내지 90 분(용량 수준에 따라 다름)이며 각각의 참가자에 대해 주기 1에서 주입이 제공된 후 60-분의 관찰 기간이 포함된다. 예정일 3 일 내에 용량을 제공한다. 예를 들어, Q3W 투약 주기에서, 참가자는 이전 용량으로부터 19 일보다 적지 않은 때에 투약받을 수 있다.
연구 개입 - 니볼루맙을 이용한 병용 치료. SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 참가자에게 투여한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 일회용 바이알 내 용액으로 제형화한다. 제형 중 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 단위 용량 강도는 80 mg(8 mg/mL)이다. 니볼루맙은 일회용 바이알 내 용액으로 제형화한다. 니볼루맙의 단위 용량 강도는 100 mg(10 mg/mL)이다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 400 mg, 800 mg, 1600 mg의 투여량 수준, 및 선택적으로 1200 mg과 같은 중간 투여량 수준으로 투여한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 Q3W 또는 Q2W 투약 주기 일정에 따라 투여한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q3W 투여의 경우, 360 mg의 니볼루맙을 Q3W 투약 주기 일정에 따라 투여한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q2W 투여의 경우, 480 mg의 니볼루맙을 Q4W 투약 주기 일정에 따라 투여한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 니볼루맙 둘 모두는 IV 주입으로 투여한다. 30-분 니볼루맙 주입 후 30-분의 관찰 기간이 이어지고, 이후 60- 내지 90-분 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 주입(용량 수준에 따라 다름) 및 각각의 참가자에 대해 주기 1의 모든 주입 후 60-분의 관찰 기간이 이어진다. 예정일 3 일 내에 용량을 제공한다.
용량 지연 또는 중단. 용량 지연 기준을 모든 약물-관련 AE에 대해 적용한다. 다음을 경험하는 참가자는 모든 연구 개입(들)이 보류되도록 한다: DLT 관련성이 정의될 때까지, 잠재적 용량 제한 독성(DLT), 선택된 AE 및 검사실 이상. 용량 수준 결정을 안내하기 위해, DLT는 질병 진행 또는 사이에 일어나는 병과 명백하게 관련된 독성을 제외하고, AE의 발생률, 강도, 및 지속 기간을 기준으로 정의될 것이다. 예를 들어, 참가자가 AE 관리(예를 들어 코르티코스테로이드 점점 줄이기)를 완료했거나 프레드니손 10 mg 이하 또는 동등물 투여 중인 경우 연구 개입(들)을 이용한 치료를 재개할 수 있다.
연구 평가
효능 평가. 단독 및 니볼루맙과 병용하는, SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 항종양 활성에 대한 효능 평가는, RECIST v1.1을 사용한, 종양 측정에 기초한다. 스크리닝 이미지를 스크리닝 기간 동안 획득한다. 연구-중의 이미지는 첫 번째 용량 일자부터 참가자가 연구-종료 때까지 획득한다. 연구 후속 조치 동안 이미지화를 계속할 수 있다. 임의의 이미지화는 종양 반응 또는 진행을 보여줄 수 있다. 종양 평가를 위해 흉부, 복부, 골반, 및 기타 모든 알려진 및/또는 의심되는 질병 부위의 조영-증강 CT를 수행한다. SCCHN을 갖는 참가자의 경우, 경부의 CT 또는 MRI 또한 수행한다. 참가자가 CT 정맥내 조영에 대한 사용금지 사유를 갖는 경우에는, 흉부의 비-조영 CT 및 경부(SCCHN 참가자의 경우), 복부, 골반, 및 기타 알려진/의심되는 질병 부위의 조영-증강 MRI를 획득한다. 참가자가 MRI 및 CT 정맥내 조영 둘 모두에 대해 사용금지 사유를 갖는 경우에는, 흉부의 비-조영 CT 및 경부(SCCHN 참가자의 경우), 복부, 골반, 및 기타 알려진/의심되는 질병 부위의 비-조영 MRI를 획득한다. 참가자가 CT 정맥내 조영에 대한 사용금지 사유에 더하여 MRI에 대한 사용금지 사유(예를 들어 호환되지 않는 심장박동기)를 갖는 경우에는, 경부(SCCHN 참가자의 경우), 흉부, 복부, 골반, 및 기타 알려진/의심되는 질병 부위의 비-조영 CT가 허용된다. PET-CT의 일부로 수행된 CT가 진단용 CT(IV 및 경구 조영 사용)와 동일한 진단 품질인 것을 이미지화 기관이 기록할 수 있는 경우에는, PET-CT의 CT 부분을 RECIST v1.1 측정을 위해 사용할 수 있다.
이상사례. 예를 들어, 연구 개입 또는 연구와 관련된 것으로 고려되는 이상사례와 같이 참가자가 보고한 이상사례를 기록한다. 이상사례의 발생, 빈도 및 원인을 평가(assess)하고 평가(evaluate)한다.
약동학. SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 PK 및 면역원성 평가를 위한 혈청 샘플을 단일요법으로 및 니볼루맙과 병용하여 받는 모든 참가자에 대해 수집한다. 모든 농도 데이터는 요약 통계를 사용하여 표로 작성한다. 이들 데이터는 또한 집단 PK, PK/PD, 및 노출-반응(ER) 분석을 위해 풀링할 수 있다. 평가된 PK 파라미터에는 최대 관찰 혈청 농도(Cmax), 최대 관찰 혈청 농도의 시간(Tmax), 0시간부터 마지막 정량 가능한 농도의 시간까지 외삽된 혈청 농도-시간 곡선 하 면적(AUC), 최저 관찰 혈청 농도(Ctrough), 주입 종료 시의 혈청 농도(Ceoi), 1 투약 간격에서의 농도-시간 곡선 하 면적(AUC(TAU)), 0 시간부터 무한 시간까지 외삽된 농도-시간 곡선 하 면적(AUC(INF))이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
면역원성 평가. SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 니볼루맙(관련된 경우)에 대한 항체를 참가자로부터 수집한 혈청 샘플에서 평가한다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙에 대한 항체의 검출 및 특징확인은 검증된 방법(들)을 사용하여 수행한다. 항체 데이터의 해석을 가능하게 하기 위해 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙에 대한 항체 검출을 위해 수집된 샘플을 또한 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙 혈청 농도에 대해 평가한다. 항체는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙의 활성을 중화시키는 능력에 대해 추가로 특징확인 및/또는 평가할 수 있다.
바이오마커. 본 연구에서 기준선, 치료-중, 및 질병 진행 시(선택적으로) 주변부 혈액 및 종양 조직 샘플을 수집하여 SEQ ID: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 니볼루맙(관련된 경우)에 대한 반응과 관련된 PD 마커를 식별한다. 평가할 바이오마커에는 TGF-β 상피-중간엽 전이/암-관련 섬유모세포(EMT/CAF) 및 인터페론 감마(IFNγ) 시그니처, 분화 클러스터 8(CD8) 종양 침윤 림프구(TIL), T/NK 세포에 대한 유전자 발현 프로파일링, TGF-β 신호 전달 경로에 대한 영향, 종양 및/또는 주변부의 사이토카인 프로파일링 및 조직 내 펩티드 및/또는 단백질(예를 들어 콜라겐) 프로파일링이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 단일요법 및 니볼루맙과의 병용 요법에서 작용 메커니즘 및 반응과의 연관성과 관련된 순환 미세 리보핵산, 순환 데옥시리보핵산(ctDNA), 및 전체 엑솜 시퀀싱이 포함되지만 이에 제한되지 않는, 추가적인 바이오마커를 평가한다.
5.2
실시예 2
파트 A
개요. 본 연구는 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드가 피코몰 역가로 TGF-β1 및 TGF-β3을 특이적으로 중화한다는 것을 입증했다.
방법 및 재료. TGF-β 저해는 A549 세포-기반 IL-11 방출 기능 분석(R&D 시스템즈(R&D Systems) 인간 IL-11 면역분석 퀀티카인(Quantikine) ELISA 키트, CAT#D1100)을 사용하여 모니터링하였다. 세포 접종 후 일정 기간(24 시간), A549 세포를 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 연속 희석액의 부재 또는 존재 하에 고정 농도의 TGF-β(20 pM)로 처리했다. 세포 상청액을 수집하고 ELISA를 통해 IL-11에 대해 분석했다.
결과. TGF-β 자극 후 상대적인 IL-11 방출을 TGF-β 트랩 농도의 함수로서 도 1에 나타낸다. 이 데이터로부터, TGF-β2는 최소한으로 저해되는(약 10 nM), IC50 값을 TGF-β1 및 TGF-β3에 대해 약 3 pM인 것으로 결정하였다. 따라서, SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 TGF-β2보다 TGF-β1 및 TGF-β3을 중화하는 데 1,500-배 초과로 더 강력하다.
파트 B
개요. 본 연구는 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드가 비-인간 영장류에서 잘-내약됨을 입증하였다.
방법 및 재료. SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 비-인간 영장류에 1 또는 6 개월에 걸쳐 투여하는 것의 안전성을 평가하였다. 1 개월에 걸친 투여에 대한 독성은 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 비히클을 1 일차, 15 일차, 및 29 일차에 최대 30 mg/kg까지의 용량으로 정맥내 투여하여 평가했다. 6 개월에 걸친 투여에 대한 독성은 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 비히클을 6 개월 동안 Q1W 일정 상의 일자에 최대 25 mg/kg까지의 용량으로 피하 투여하여 평가했다. 이들 투약 일정은 도 2에 도시되어 있다.
결과. 비-인간 영장류에서의 1- 및 6-개월 반복 투약 GLP 독성 연구에서는 관련 유해효과가 주목되지 않았다. 관찰되지-않은-유해-효과 수준(NOAEL)은 테스트된 최고 용량이었다.
파트 C
개요. 본 연구는 SEQ ID NO: 3의 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드가 비-인간 영장류에서 장기간 전신 노출을 달성하고 전체 투약 기간에 걸쳐 주변부 표적 관계함을 입증했음을 보여주었다.
방법 및 재료. SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 단회 용량을 시노몰구스 원숭이에게 15 mg/kg으로 정맥내 투여하였다. 도 4b에 나타난 투약 후 시점에 혈청을 수집하였다. TGF-β1 ELISA(R&D 시스템즈)를 사용하여 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 정맥내 투여 후 시노몰구스 원숭이 혈청(산 활성화에 의해 방출됨)에 함유된 모든 TGF-β1의 격리를 결정했다. TGF-β1 ELISA 분석의 다이어그램은 도 3에 나타나 있다.
결과. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 약동학적 프로파일은 도 4a에 나타나 있다. 도 4b는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 정맥내 투여 후 시노몰구스 원숭이 혈청(산 활성화에 의해 방출됨)에 함유된 TGF-β1의 격리를 보여준다. 본 연구는 SEQ ID NO: 3의 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드가 비-인간 영장류에서 장기간 전신 노출을 달성하고 전체 투약 기간에 걸쳐 주변부 표적 관계함을 입증했음을 보여주었다. SEQ ID NO: 3의 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드가 비-인간 영장류에서 용량 비례 노출을 달성했음을 보여주는 추가 데이터(도시되지 않음)를 획득하였다.
5.3 실시예 3
개요. 본 연구는 항-PD-L1 항체와 병용한 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드가 TNBC 모델 종양에서 CD8+ T-세포의 침윤을 가능하게 함을 입증했다.
방법 및 재료. EMT6 세포(1x106)를 암컷 Balb/c 마우스의 유방 지방 패드에 정위 주입했다. 치료 개시를 위한 종양 크기는 7 일 후 평균 100 mm3(75 내지 130 mm3)였다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드(5 mg/kg) 및 항-PD-L1 항체(10 mg/kg)를 IP 용량으로 3 주 동안 매주 2 회 투여했다. 종양의 조직학적 분석을 위해 치료 후 14 일에 동물을 희생시켰다. 종양 샘플을 포르말린 고정, 파라핀 포매 및 CD8 IHC 염색을 위해 가공하였다.
결과. 도 5는 PBS만으로(도 5의 A), TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드만으로(도 5의 B), 항-PD-L1만으로(도 5의 C) 또는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 항-PD-L1 둘 모두로(도 5의 D) 투여/처리된 샘플에 대한 CD8 IHC 염색 이미지를 도시한다. 본 연구는 항-PD-L1 항체와 병용한 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드가 TNBC 모델 종양에서 CD8+ T-세포의 침윤을 가능하게 함을 입증했다.
5.4 실시예 4
개요. 본 연구는 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드가 생체내 결장암 모델에서 종양을 면역 체크포인트 차단에 민감하게 함을 입증하였다.
방법 및 재료. 다수(3x105)의 MC-38 세포를 5 내지 6-주령 암컷 C57BL/6 마우스의 오른쪽 옆구리 내로 피하 주사했다. 평균 종양 부피가 50 mm3 내지 100 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 치료를 시작했다(1 일차). 대상체의 치료는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 5 mg/kg 용량으로 주당 2 회 및 항-PD-L1 항체 200 μg 용량을 주당 3 회 2 주 동안 투여하는 것을 포함했다.
결과. 도 6은 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 항-PD-L1 항체 요법의 병용 치료의 종양 크기에 대한 성장 저해 효과를 보여준다.
5.5 실시예 5
프로토콜 개요 - 연구 개괄
실시예 1에 기재된 바와 같이, 다음의 선택된 진행된 고형 종양을 갖는 참가자에게 단일 제제로서 및 니볼루맙과 병용하여 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 투여하는 연구를 계획하였다: NSCLC, UC, HCC, MSS CRC, 및 PDAC. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 종래의 치료법(αPD-L1-기반 면역요법 포함)에 저항성 또는 불응성인 진행/전이성 NSCLC, UC, SCCHN, HCC, MSS CRC, 또는 PDAC를 갖는 참가자에서 평가했다. 연구는 2 개 파트로 구성되었다: 파트 1A(TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 단일요법의 용량 증량), 및 파트 1B(니볼루맙과 병용되는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 용량 범위). 각각의 파트에서, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 3-주-마다(Q3W)의 투여 일정(니볼루맙과 함께, Q3W) 및 2-주-마다(Q2W)의 투여 일정(니볼루맙과 함께, Q4W) 상에서 평가했다.
파트 1A: 단일요법
연구의 단일요법 증량 부분(파트 1A)은 MTD/MAAD를 결정하기 위해 연속적인 코호트에서 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 용량 증가를 평가했다.
파트 1A는 증량 결정을 안내하기 위해 TITE-BOIN 설계를 사용하여, DLT에 기초한 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 단일요법의 안전성 및 내약성, 및 이용 가능한 안전성, PK, 및 PD 데이터의 전반적인 평가(assessment)를 평가(evaluate)했다. 구체적으로, 파트 1A는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 400 mg, 800 mg, 및 1,600 mg 용량(고정 용량, Q3W 또는 Q2W)을 평가했다. 계획된 용량 수준이 허용되지 않는 안전성 프로파일과 관련된 경우, 중간 용량 수준(예로서 1200 mg이지만, 이에 제한되지 않음)을 평가했다.
참가자는 질병 진행, 허용되지 않는 독성, 동의 철회, 35 주기(Q3W) 또는 26 주기(Q2W 일정, 4-주 주기 길이)의 치료 완료(치료 지연과 관계없이), 또는 연구가 종료될 때까지 치료를 계속한다.
파트 1B: 병용 요법
파트 1B는 니볼루맙과 병용하는 SEQ ID NO: 3의 선택된 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 다양한 용량에 걸친 안전성 및 내약성을 평가했다. 파트 1B의 치료는 파트 1A 대비 시차를 두고 개시했으며 파트 1A에서 안전성이 통과된 2 개의 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 용량을 평가했다. 구체적으로, 파트 1B는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 400 mg, 800 mg, 및 1,600 mg 용량(고정 용량, Q3W 또는 Q2W)을 평가했다. 파트 1B에서 니볼루맙과 병용하여 투여되는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 용량은 파트 1A에서 허용 가능한 것으로 결정된 최고 용량을 초과한 적이 없었다. 파트 1B에서, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 용량은 증량된 반면, 니볼루맙의 용량은 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q3W 투여의 경우 360 mg Q3W 및 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q2W 투여의 경우 480 mg Q4W로 고정했다. 그러나, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 계획된 용량 수준이 허용되지 않는 안전성 프로파일과 관련된 경우, 중간 용량 수준(예로서 1200 mg이지만, 이에 제한되지 않음)을 평가했지만, 니볼루맙 용량은 동일하게 그대로였다.
목표 및 평가변수
연구의 일 목표는 진행된 고형 종양을 갖는 참가자에서 단일요법으로 및 니볼루맙과 병용하여 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 단일요법으로 및 니볼루맙과 병용하여 정맥내 전달된 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 약동학적 특성을 평가하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 RECIST v1.1을 통해 상기 단일요법 및 병용요법의 예비 항암 활성을 평가하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 무진행 및 전체 생존에 대한 단일요법 및 병용요법의 예비 항암 활성을 평가하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 단일요법으로 또는 니볼루맙과 병용한 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 종양 및 주변부 샘플에서의 TGF-β 및 기타 관련 신호전달 및 시그니처에 미치는 영향을 평가하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 노출, 항종양 활성, 선택된 바이오마커, 약력학적 효과, 및 주요 안전성 척도 사이의 잠재적인 관계를 탐색하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 단일요법으로 및 니볼루맙과 병용하여 정맥내 투여된 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 면역원성을 탐색하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드와 병용된 니볼루맙의 약동학적 특성 및 면역원성을 탐색하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 잠재적인 보정된 QT 간격 약동학적-농도 및 용량-관련 효과를 평가하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 대사산물의 약동학적 특성을 평가하는 것이었다. 연구의 또 다른 목표는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 용량 비례성을 평가하는 것이었다.
연구의 임상 평가변수에는 이상사례, 심각한 이상사례, 용량 제한 독성 기준을 충족하는 이상사례, 중단으로 이어지는 이상사례, 및 사망의 발생률; SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 이용한 단일요법 또는 병용요법과 관련된 프로토콜-정의된 최대 허용 용량 또는 최대 투여 용량을 결정하는 것이 포함됐다. 연구의 또 다른 임상 평가변수에는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 약동학적 파라미터 측정이 포함됐다. 다른 임상 평가변수에는 단일요법 또는 병용요법과 관련된 객관적 반응률 및 반응 기간을 결정하는 것이 포함됐다. 또 다른 임상 평가변수에는 단일요법 또는 병용요법과 관련된 전체 생존, 무진행 생존, 또는 무진행 생존율을 결정하는 것이 포함됐다. 추가 임상 평가변수에는 단일요법 및 병용요법의 기준선 샘플과 치료-후 샘플 사이의 종양 및 주변부 바이오마커 변화를 평가하는 것이 포함됐다. 추가 임상 평가변수에는 선택된 효능, 바이오마커, 또는 안전성 척도와 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 노출-반응 분석으로부터 연관성 척도를 평가하는 것이 포함됐다. 또 다른 임상 평가변수에는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 ADA 발생률을 결정하는 것이 포함됐다. 또 다른 임상 평가변수에는 니볼루맙 Ctrough의 요약 측정값 및 니볼루맙 ADA 발생률을 결정하는 것이 포함됐다. 또 다른 임상 평가변수에는 용량에 따른 기준선으로부터의 보정된 QT 간격의 변화 요약 측정값 및 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 약동학적 노출과 보정된 QT 간격 변화의 연관성 척도가 포함됐다. 또 다른 임상 평가변수에는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 대사산물의 약동학적 파라미터에 대한 요약 측정값을 결정하는 것이 포함됐다. 또 다른 임상 평가변수에는 파워 모델을 사용하여 평가된 약동학적 파라미터 요약 측정값을 결정하는 것이 포함됐다.
연구 설계
연구는 최대 28 일까지의 스크리닝 기간을 포함했으며 참가자가 주요 ICF에 서명할 때 시작됐다. 참가자는 연구를 위해 적격이기 위해 시험자에 의해 판단된 허용되는 임상 위험 하에 생검을 받을 수 있는 병변을 가졌다. 스크리닝 기간 동안, 참가자는 새로 한 생검을 제출했고, 이를 중앙 검사실에서 적절하고 평가 가능한 종양 조직에 대해 평가했다.
스크리닝 기간 다음에는 치료 기간이 이어졌다. 치료 기간은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 이용한 단일요법 또는 병용요법의 투약 섭생을 포함했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 투약 섭생은 Q3W 또는 Q2W였다.
TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q3W 투여의 경우, 참가자는 최대 105 주까지 동안(치료 지연에 관계없이) 치료받으며, 이는 최대 35 치료 주기까지로 구성된다(각각의 주기는 길이가 3 주이다).
파트 1A(TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 단일요법 용량 증량)의 연구 방문은 연구 치료의 첫 번째 용량 후 첫 9 주 동안 매주 수행했다. SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 3 주마다(Q3W) IV로 투여했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 주입(용량 수준에 따라 60 내지 90 분)에는 각각의 참가자에 대해 주기 1의 모든 주입 후 60-분의 관찰 기간이 포함되었다.
파트 1B(니볼루맙과 병용되는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 용량 범위 지정)에서, 니볼루맙을 Q3W IV로 투여했고 30 분에 걸쳐 주입했다. 니볼루맙을 먼저 제공한 후, 30-분 관찰 기간이 이어졌다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 주입에는 각각의 참가자에 대해 주기 1의 모든 주입 후 60-분의 관찰 기간이 포함됐다.
TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q2W 투여의 경우, 참가자는 최대 104 주까지 동안(치료 지연에 관계없이) 치료받았으며, 이는 최대 26 치료 주기까지로 구성된다(각각의 주기는 길이가 4 주이다). 병용 요법의 경우, TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 Q4W IV로 투여되는 니볼루맙 480 mg과 함께 제공했다. 이미지화 빈도는 Q8W(2 주기마다)였으며, 기타 연구 방문/절차의 시기/빈도는 이에 따라 조정했다.
연구 집단
조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행된 절제 불가능, 전이성, 또는 재발성 선택된 고형 종양을 갖는 참가자는 연구에 포함될 적격이 있었다. 적격인 종양 유형에는 NSCLC, UC, SCCHN, HCC, MSS CRC, 및 PDAC가 포함됐다.
임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존의 표준 치료법에 저항성/불응성 또는 불내성인 참가자는 연구에 포함되는 것에 대해 적격이었다. 또한, NSCLC, SCCHN, HCC, 또는 UC를 갖는 참가자는 항-PD-L1-기반 면역요법에 저항성 또는 불응성이었어야 한다.
제어된 뇌 전이를 갖는 참가자는 적격이 있었다. 제어된 뇌 전이는 방사선 및/또는 수술 치료 후 적어도 4 주(또는 어떤 개입도 임상적으로 권고되지 않는 경우 관찰 4 주) 동안 방사선적 진행이 없고, 연구 치료의 첫 번째 용량 전 적어도 2 주 동안 더 이상 스테로이드를 복용하지 않으며, 새로운 또는 진행성 신경학적 징후 및 증상이 없는 것으로 정의됐다.
대동맥 동맥류, 석회화/퇴행성 승모판 또는 대동맥 판막병증, 임상적으로 유의미한 부정맥, 또는 심근염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 제어되지 않거나 유의미한 심혈관 질병의 병력이 있었거나 현재 이를 앓았던 참가자는 제외했을 수 있다. 마르판, 엘러스-단로스, 또는 로이스-디에츠 증후군과 같은, 결합조직 질병이 있는 것으로 알려진 참가자도 제외했을 수 있다. 만성 항응고제 또는 항혈소판제(저-용량 아스피린 제외)에 대한 의학적 요구가 있었던 참가자도 제외했을 수 있다.
연구 개입
연구 개입은 연구 프로토콜에 따라 연구 참가자에게 시행 또는 투여되도록 의도된 임의의 시험 개입(들), 시판 제품(들), 위약 또는 의료 장치로 정의됐다.
연구 개입-단일요법 용량 증량. SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 참가자에게 투여했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 일회용 바이알 내 용액으로 제형화했다. 제형 중 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 단위 용량 강도는 80 mg(8 mg/mL)이었다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 400 mg, 800 mg, 1600 mg의 투여량 수준, 및 선택적으로 1200 mg과 같은 중간 투여량 수준으로 투여했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 Q3W 또는 Q2W 투약 주기 일정에 따라 투여했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 IV 주입으로 투여했다. IV 주입은 60 내지 90 분(용량 수준에 따라 다름)이었으며 각각의 참가자에 대해 주기 1에서 주입이 제공된 후 60-분의 관찰 기간이 포함됐다. 예정일 3 일 내에 용량을 제공했다. 예를 들어, Q3W 투약 주기에서, 참가자는 이전 용량으로부터 19 일보다 적지 않은 때에 투약받았을 수 있다.
연구 개입 - 니볼루맙을 이용한 병용 치료. SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드를 참가자에게 투여했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 일회용 바이알 내 용액으로 제형화했다. 제형 중 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 단위 용량 강도는 80 mg(8 mg/mL)이었다. 니볼루맙은 일회용 바이알 내 용액으로 제형화했다. 니볼루맙의 단위 용량 강도는 100 mg(10 mg/mL)이었다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 400 mg, 800 mg, 1600 mg의 투여량 수준, 및 선택적으로 1200 mg과 같은 중간 투여량 수준으로 투여했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드는 Q3W 또는 Q2W 투약 주기 일정에 따라 투여했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q3W 투여의 경우, 360 mg의 니볼루맙을 Q3W 투약 주기 일정에 따라 투여했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 Q2W 투여의 경우, 480 mg의 니볼루맙을 Q4W 투약 주기 일정에 따라 투여했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 니볼루맙 둘 모두는 IV 주입으로 투여했다. 30-분 니볼루맙 주입 후 30-분의 관찰 기간이 이어졌고, 이후 60- 내지 90-분 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 주입(용량 수준에 따라 다름) 및 각각의 참가자에 대해 주기 1의 모든 주입 후 60-분의 관찰 기간이 이어졌다. 예정일 3 일 내에 용량을 제공했다.
용량 지연 또는 중단. 용량 지연 기준을 모든 약물-관련 AE에 대해 적용했다. 다음을 경험하는 참가자는 모든 연구 개입(들)이 보류되도록 했다: DLT 관련성이 정의될 때까지, DLT, 선택된 AE 및 검사실 이상. 용량 수준 결정을 안내하기 위해, DLT는 질병 진행 또는 사이에 일어나는 병과 명백하게 관련된 독성을 제외하고, AE의 발생률, 강도, 및 지속 기간을 기준으로 정의됐다. 예를 들어, 참가자가 AE 관리(예를 들어 코르티코스테로이드 점점 줄이기)를 완료했거나 프레드니손 10 mg 이하 또는 동등물 투여 중이었던 경우 연구 개입(들)을 이용한 치료를 재개했다.
연구 평가
효능 평가. 단독 및 니볼루맙과 병용하는, SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 항종양 활성에 대한 효능 평가는, RECIST v1.1을 사용한, 종양 측정에 기초했다. 스크리닝 이미지를 스크리닝 기간 동안 획득했다. 연구-중의 이미지는 첫 번째 용량 일자부터 참가자가 연구-종료 때까지 획득했다. 연구 후속 조치 동안 이미지화를 계속했다. 임의의 이미지화는 종양 반응 또는 진행을 보여주었다. 종양 평가를 위해 흉부, 복부, 골반, 및 기타 모든 알려진 및/또는 의심되는 질병 부위의 조영-증강 CT를 수행했다. SCCHN을 갖는 참가자의 경우, 경부의 CT 또는 MRI 또한 수행했다. 참가자가 CT 정맥내 조영에 대한 사용금지 사유를 가졌던 경우에는, 흉부의 비-조영 CT 및 경부(SCCHN 참가자의 경우), 복부, 골반, 및 기타 알려진/의심되는 질병 부위의 조영-증강 MRI를 획득했다. 참가자가 MRI 및 CT 정맥내 조영 둘 모두에 대해 사용금지 사유를 가졌던 경우에는, 흉부의 비-조영 CT 및 경부(SCCHN 참가자의 경우), 복부, 골반, 및 기타 알려진/의심되는 질병 부위의 비-조영 MRI를 획득했다. 참가자가 CT 정맥내 조영에 대한 사용금지 사유에 더하여 MRI에 대한 사용금지 사유(예를 들어 호환되지 않는 심장박동기)를 가졌던 경우에는, 경부(SCCHN 참가자의 경우), 흉부, 복부, 골반, 및 기타 알려진/의심되는 질병 부위의 비-조영 CT가 허용됐다. PET-CT의 일부로 수행된 CT가 진단용 CT(IV 및 경구 조영 사용)와 동일한 진단 품질이었던 것을 이미지화 기관이 기록할 수 있는 경우에는, PET-CT의 CT 부분을 RECIST v1.1 측정을 위해 사용하였다.
이상사례. 예를 들어, 연구 개입 또는 연구와 관련된 것으로 고려되는 이상사례와 같이 참가자가 보고했던 이상사례를 기록하였다. 이상사례의 발생, 빈도 및 원인을 평가(assess)하고 평가(evaluate)했다.
약동학. SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드의 PK 및 면역원성 평가를 위한 혈청 샘플을 단일요법으로 및 니볼루맙과 병용하여 받는 모든 참가자에 대해 수집했다. 모든 농도 데이터는 요약 통계를 사용하여 표로 작성했다. 이들 데이터는 또한 집단 PK, PK/PD, 및 ER 분석을 위해 풀링했다. 평가된 PK 파라미터에는 Cmax, Tmax, AUC, Ctrough, Ceoi, AUC(TAU), AUC(INF)가 포함되지만 이에 제한되지 않았다.
면역원성 평가. SEQ ID NO: 3의 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 니볼루맙(관련된 경우)에 대한 항체를 참가자로부터 수집한 혈청 샘플에서 평가했다. TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙에 대한 항체의 검출 및 특징확인은 검증된 방법(들)을 사용하여 수행했다. 항체 데이터의 해석을 가능하게 하기 위해 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙에 대한 항체 검출을 위해 수집된 샘플을 또한 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙 혈청 농도에 대해 평가했다. 항체는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 또는 니볼루맙의 활성을 중화시키는 능력에 대해 추가로 특징확인 및/또는 평가했다.
바이오마커. 본 연구에서 기준선, 치료-중, 및 질병 진행 시(선택적으로) 주변부 혈액 및 종양 조직 샘플을 수집하여 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 TGF-β 리간드 트랩 폴리펩티드 및 니볼루맙(관련된 경우)에 대한 반응과 관련된 PD 마커를 식별했다. 평가할 바이오마커에는 TGF-β EMT/CAF 및 IFNγ 시그니처, CD8 TIL, T/NK 세포에 대한 유전자 발현 프로파일링, TGF-β 신호 전달 경로에 대한 영향, 종양 및/또는 주변부의 사이토카인 프로파일링 및 조직 내 펩티드 및/또는 단백질(예를 들어 콜라겐) 프로파일링이 포함되지만, 이에 제한되지 않았다. 단일요법 및 니볼루맙과의 병용 요법에서 작용 메커니즘 및 반응과의 연관성과 관련된 순환 미세 리보핵산, ctDNA, 및 전체 엑솜 시퀀싱이 포함되지만 이에 제한되지 않았던, 추가적인 바이오마커를 평가했다.
결과
상기 기재된 다수의 시험관내 실험 및 전임상 생체내 모델에서, 본원에 기재된 TGFβ-리간드 트랩(SEQ ID NO: 3)은, TGFβ 리간드 2에 대한 친화도는 낮으면서, TGFβ 리간드 1 및 TGFβ 리간드 3에 결합하고, 생체내 종양 성장을 저해하는 것으로 관찰됐다. 일부 실험에서 항-PD-L1 항체와 병용된 TGFB-리간드 트랩의 항-종양 활성은 두 제제를 개별적으로 사용하여 보여지는 것보다 더 큰 것으로 나타났다. 현재 임상시험은 암을 치료하기 위한 SEQ ID NO: 3의 TGFB 리간드 트랩 단일요법 치료 및 니볼루맙과의 병용요법의 최적화된 용량, 섭생/일정 및 약력학(PD) 프로파일을 조사하기 위한 인간에서의-첫 번째 분석이다. 2022 년 6 월 14 일 현재, 출원인은 상기-기재된 임상 시험에서 환자 모집을 시작했다. 샘플을 수집하고 있었고 데이터(예를 들어 효능, 안전성, PD, 및 PK)를 획득하고 있었다.
SEQUENCE LISTING
<110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
<120> TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA LIGAND TRAPS FOR THE TREATMENT
OF DISEASE
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<151> 2021-06-24
<150> US 63/214,585
<151> 2021-06-24
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Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser
130 135 140
Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe
145 150 155 160
Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn
165 170 175
Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys
180 185 190
Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile
195 200 205
Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe
210 215 220
Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys
225 230 235 240
Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys
245 250 255
Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
260 265 270
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Thr His Thr Cys Pro
275 280 285
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
290 295 300
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
305 310 315 320
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
325 330 335
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
340 345 350
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
355 360 365
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
370 375 380
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
385 390 395 400
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
405 410 415
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
420 425 430
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
435 440 445
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
450 455 460
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
465 470 475 480
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
485 490 495
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
500 505
<210> 6
<211> 440
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab Heavy Chain
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 7
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab Light Chain
<400> 7
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 8
<400> 8
000
<210> 9
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab heavy chain variable region
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 10
<400> 10
000
<210> 11
<400> 11
000
<210> 12
<400> 12
000
<210> 13
<400> 13
000
<210> 14
<400> 14
000
<210> 15
<400> 15
000
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab light chain variable region
<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<400> 22
000
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab heavy chain CDR1
<400> 23
Asn Ser Gly Met His
1 5
<210> 24
<400> 24
000
<210> 25
<400> 25
000
<210> 26
<400> 26
000
<210> 27
<400> 27
000
<210> 28
<400> 28
000
<210> 29
<400> 29
000
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab heavy chain CDR2
<400> 30
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 31
<400> 31
000
<210> 32
<400> 32
000
<210> 33
<400> 33
000
<210> 34
<400> 34
000
<210> 35
<400> 35
000
<210> 36
<400> 36
000
<210> 37
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab heavy chain CDR3
<400> 37
Asn Asp Asp Tyr
1
<210> 38
<400> 38
000
<210> 39
<400> 39
000
<210> 40
<400> 40
000
<210> 41
<400> 41
000
<210> 42
<400> 42
000
<210> 43
<400> 43
000
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab light chain CDR1
<400> 44
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 45
<400> 45
000
<210> 46
<400> 46
000
<210> 47
<400> 47
000
<210> 48
<400> 48
000
<210> 49
<400> 49
000
<210> 50
<400> 50
000
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab light chain CDR2
<400> 51
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 52
<400> 52
000
<210> 53
<400> 53
000
<210> 54
<400> 54
000
<210> 55
<400> 55
000
<210> 56
<400> 56
000
<210> 57
<400> 57
000
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nivolumab light chain CDR3
<400> 58
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr
1 5
Claims (128)
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 방법은 니볼루맙 치료 및 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용한 치료를 시행하는 것을 포함하며; 여기서
(i) 니볼루맙 치료는 투약 주기의 약 1 일차에 약 360 내지 480 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고;
(ii) SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용한 치료는 투약 주기의 약 1 일차에 약 400 내지 1600 mg 용량의 폴리펩티드를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 니볼루맙 치료는 약 360 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 니볼루맙 치료는 대상체에게 니볼루맙을 투약 주기 당 단회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 사용하는 치료는 대상체에게 폴리펩티드를 투약 주기 당 단회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 1 일차에 시작하여 21 일차에 종료되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 10 회 내지 약 20 회 반복되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 15 회 내지 약 25 회 반복되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 20 회 내지 약 30 회 반복되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 25 회 내지 약 35 회 반복되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 30 회 내지 약 40 회 반복되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 35 회 반복되는, 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 방법은 니볼루맙 치료 및 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용한 치료를 시행하는 것을 포함하며; 여기서
(i) 니볼루맙 치료는 투약 주기의 약 1 일차에 약 360 내지 480 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고;
(ii) SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용한 치료는 투약 주기의 약 1 일차에 약 400 내지 1600 mg 용량의 폴리펩티드 및 투약 주기의 약 15 일차에 약 400 내지 1600 mg 용량의 폴리펩티드를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 제12항에 있어서, 약 1 일차에 투여되는 폴리펩티드의 용량과 약 15일 차에 투여되는 폴리펩티드의 용량은 동일한, 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 니볼루맙 치료는 약 480 mg의 니볼루맙을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙 치료는 투약 주기 당 1 회 대상체에게 니볼루맙을 투여하는 것으로 구성되는, 방법.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 사용하는 치료는 투약 주기 당 2 회 대상체에게 폴리펩티드를 투여하는 것으로 구성되는, 방법.
- 제12 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 1 일차에 시작하여 28일차에 종료되는, 방법.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 10 회 내지 약 20 회 반복되는, 방법.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 15 회 내지 약 25 회 반복되는, 방법.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 20 회 내지 약 30 회 반복되는, 방법.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 25 회 내지 약 35 회 반복되는, 방법.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 30 회 내지 약 40 회 반복되는, 방법.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 26 회 반복되는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 400 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 800 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 1200 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 1600 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물 중에 존재하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물 중에 존재하는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙 및 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 부형제를 추가로 포함하는 단일 약학 조성물로 함께 제형화되는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 1로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 2로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 3으로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 4로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 5로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 진행된 고형 종양을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 비소세포폐암(NSCLC), 요로상피암종(UC), 두경부 편평세포암종(SCCHN), 간세포암종(HCC), 미세부수체-안정 결장직장암종(MSS CRC) 및 췌장관 선암종(PDAC)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 종양의 크기 또는 암과 관련된 종양의 수에서의 감소를 초래하는, 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존의 표준 암 치료법에 대해 저항성 또는 불응성 또는 불내성인, 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 PD-1 신호전달을 저해하는 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성인, 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 항-PD-(L)1-기반 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성인, 방법.
- 유효량의 TGF-β 리간드 트랩 및 니볼루맙을 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제42항에 있어서, 암은 항-PD1 기반 면역요법 또는 항-PD-L1-기반 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성인, 방법.
- 제43항에 있어서, 항-PD-1 기반 면역요법은 항-PD-1 항체를 포함하는, 방법.
- 제44항에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙인, 방법.
- 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물 중에 존재하는, 방법.
- 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β 리간드 트랩은 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물 중에 존재하는, 방법.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙 및 TGF-β 리간드 트랩은 부형제를 추가로 포함하는 단일 약학 조성물로 함께 제형화되는, 방법.
- 제42항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1 내지 5의 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 방법.
- 제49항에 있어서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 방법.
- 제49항에 있어서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 방법.
- 제49항에 있어서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 방법.
- 제49항에 있어서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 방법.
- 제49항에 있어서, TGF-β 리간드 트랩은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인, 방법.
- 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β 리간드 트랩은 AVID200인, 방법.
- 제42항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 치료적 유효량의 TGF-β 리간드 트랩을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제56항에 있어서, 치료적 유효량은 대상체로의 TGF-β 리간드 트랩 약 400 mg 내지 약 1600 mg인, 방법.
- 제57항에 있어서, 치료적 유효량은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 용량을 포함하는, 방법: 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1200 mg, 및 약 1600 mg.
- 제58항에 있어서, 치료적 유효량은 약 400 mg인, 방법.
- 제58항에 있어서, 치료적 유효량은 약 800 mg인, 방법.
- 제58항에 있어서, 치료적 유효량은 약 1200 mg인, 방법.
- 제58항에 있어서, 치료적 유효량은 약 1600 mg인, 방법.
- 제42항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 TGF-β 리간드 트랩을 2 주마다(Q2W) 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 TGF-β 리간드 트랩을 3 주마다(Q3W) 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β 리간드 트랩은 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
- 제42항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 360 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제42항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 480 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제42항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 3 주마다 Q3W 투여되는, 방법.
- 제42항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 4 주마다(Q4W) 투여되는, 방법.
- 제42항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
- 제42항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 재발되거나 불응성인, 방법.
- 제71항에 있어서, 암은 재발되거나 화학요법, 방사선 요법, 또는 면역요법에 불응성인, 방법.
- 제72항에 있어서, 재발되거나 불응성 암은 니볼루맙을 이용한 치료에 저항성이 있는, 방법.
- 제42항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 요로상피 암종(UC), 결장직장암, 두경부 편평세포 암종(SCCHN), 간세포 암종(HCC), 난소암, 유방암, 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제42항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 종양의 크기 또는 암과 관련된 종양의 수에서의 감소를 초래하는, 방법.
- 제42항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 암의 존재 또는 진행에 대한 징후에서의 감소를 초래하는, 방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 제77항에 있어서, 적어도 하나의 치료제는 치료 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 TGF-β의 높은 수준과 관련되는, 방법.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 다음을 가지며:
(a) 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 상승된 수준의 바이오마커; 또는
(b) 기준 집단에서의 바이오마커 수준과 비교하여 감소된 수준의 바이오마커; 및
여기서 바이오마커의 수준은 니볼루맙 치료 및/또는 폴리펩티드를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측하는, 방법. - 제80항에 있어서, 상승된 수준의 바이오마커는 기준 집단에서의 바이오마커 수준보다 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, 또는 500% 더 큰, 방법.
- 제80항에 있어서, 상승된 수준의 바이오마커는 기준 집단에서의 상위 10%, 상위 5%, 상위 4%, 상위 3%, 상위 2%, 또는 상위 1%의 바이오마커 수준과 동일하거나 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 200%, 또는 500% 더 큰, 방법.
- 제80항에 있어서, 감소된 수준의 바이오마커는 기준 집단에서의 바이오마커 수준보다 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 또는 100% 더 적은, 방법.
- 제80항에 있어서, 감소된 수준의 바이오마커는 기준 집단에서의 하위 10%, 하위 5%, 하위 4%, 하위 3%, 하위 2%, 또는 하위 1%의 바이오마커 수준과 동일하거나 약 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 또는 100% 더 적은, 방법.
- 제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커의 수준은 다음에 의해 결정되는, 방법:
(a) TGF-β 상피-중간엽 전이/암-관련 섬유모세포(EMT/CAF), 인터페론 감마(IFNγ) 시그니처, 분화 클러스터 8(CD8) 종양 침윤 림프구(TIL), 및/또는 T/NK 세포에 대한 유전자 발현 프로파일링;
(b) TGF-β 신호 전달 경로 모니터링;
(c) 종양 및/또는 주변부의 사이토카인 프로파일링;
(d) 조직 내 펩티드 또는 단백질 프로파일링;
(e) 순환 미세 리보핵산 프로파일링;
(f) 순환 데옥시리보핵산(ctDNA) 프로파일링;
(g) 전체 엑솜 시퀀싱; 및/또는
(h) 바이오마커 면역염색. - 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커 수준은 바이오마커의 단백질 수준인, 방법.
- 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커 수준은 바이오마커의 mRNA 수준인, 방법.
- 제87항에 있어서, mRNA 수준은 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)에 의해 결정되는, 방법.
- 제80항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커 수준은 조직 내에서인, 방법.
- 제80항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
- 제80항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커는 콜라겐인, 방법.
- 제80항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커는 CD8 종양 침윤 림프구인, 방법.
- 제80항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 집단은 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 또는 1000 명의 개체로 구성되는, 방법.
- 제80항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 집단은 건강한 사람들로 구성되는, 방법.
- 제80항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 집단은 대상체와 동일한 연령, 체중, 및/또는 성별의 사람들로 구성되는, 방법.
- 제80항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 집단은 암이 없는 사람들로 구성되는, 방법.
- 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 대상체에서의 바이오마커 수준을 모니터링하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 방법은 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 약 400 내지 1600 mg 용량으로 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제98항에 있어서, 방법은 대상체에게 약 360 mg 니볼루맙을 Q3W 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 제98항에 있어서, 방법은 대상체에게 약 480 mg 니볼루맙을 Q4W 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 사용하는 치료는 대상체에게 폴리펩티드를 투약 주기 당 단회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제98항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 1 일차에 시작하여 21 일차에 종료되는, 방법.
- 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 10 회 내지 약 20 회 반복되는, 방법.
- 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 15 회 내지 약 25 회 반복되는, 방법.
- 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 20 회 내지 약 30 회 반복되는, 방법.
- 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 25 회 내지 약 35 회 반복되는, 방법.
- 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 30 회 내지 약 40 회 반복되는, 방법.
- 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 약 35 회 반복되는, 방법.
- 제98항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 400 mg인, 방법.
- 제98항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 800 mg인, 방법.
- 제98항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 1200 mg인, 방법.
- 제98항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용량은 약 1600 mg인, 방법.
- 제98항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 Q3W 투여되는, 방법.
- 제98항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 Q4W 투여되는, 방법.
- 제98항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙 및 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 부형제를 추가로 포함하는 단일 약학 조성물로 함께 제형화되는, 방법.
- 제98항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 1로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제98항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 2로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제98항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 3으로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제98항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 4로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제98항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 SEQ ID 5로 구성된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제98항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 진행된 고형 종양을 포함하는, 방법.
- 제98항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 요로상피 암종(UC), 두경부 편평세포 암종(SCCHN), 간세포 암종(HCC), 미세부수체-안정 결장직장 암종(MSS CRC), 신장 세포 암종(RCC), 및 췌장관 선암종(PDAC)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제98항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 종양의 크기 또는 암과 관련된 종양의 수에서의 감소를 초래하는, 방법.
- 제98항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존의 표준 암 치료법에 대해 저항성 또는 불응성 또는 불내성인, 방법.
- 제98항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 PD-1 신호전달을 저해하는 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성인, 방법.
- 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 항-PD-(L)1-기반 면역요법에 대해 저항성 또는 불응성인, 방법.
- 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항의 암을 치료하는 방법에서의 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 니볼루맙의 용도.
- 제98항 내지 제126항 중 어느 한 항의 암을 치료하는 방법에서의 SEQ ID NO: 1 내지 5 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 용도.
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