PL202731B1 - Sposób wytwarzania kompleksu cis-platynowego oraz kompleks cis-platynowy - Google Patents

Sposób wytwarzania kompleksu cis-platynowego oraz kompleks cis-platynowy

Info

Publication number
PL202731B1
PL202731B1 PL351612A PL35161200A PL202731B1 PL 202731 B1 PL202731 B1 PL 202731B1 PL 351612 A PL351612 A PL 351612A PL 35161200 A PL35161200 A PL 35161200A PL 202731 B1 PL202731 B1 PL 202731B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
solvent
carried out
platinum
amine
temperature
Prior art date
Application number
PL351612A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351612A1 (en
Inventor
Ernest S.Y. Wong
Christen M. Giandomenico
Original Assignee
Anormed
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed filed Critical Anormed
Publication of PL351612A1 publication Critical patent/PL351612A1/xx
Publication of PL202731B1 publication Critical patent/PL202731B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompleksów platynowych o wzorze ogólnym (la) albo (Ib) lub (la') albo (Ib') oraz kompleks cis-platynowy o wzorze Ib.
Stan techniki
Z amerykańskich opisów patentowych nr US 4329299 i nr US 5665771 znane są związki platynowe i ich zastosowanie jako leków przeciwnowotworowych. Z tych dwóch opisów patentowych znane są związki platynowe, które obejmują kompleksy o wzorach cis-[PtA2 (L')(L)] i c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)], w których A oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec, hydroksyl albo węglan, L oznacza aminę skoordynowaną poprzez atom azotu, a L' oznacza grupę amoniową albo podstawioną aminę. Z opisów patentowych znane są sposoby wytwarzania tych kompleksów (Hydes, amerykański opis patentowy nr US 4329299 (1982), Murrer B.A., amerykański opis patentowy nr US 5665771 (1997), Braddock, P.D., Connors, T.A., Jones, M., Khokhar, A.R., Melzack, D.H., Tobe, M.L., Chem-Biol. Interactions 1975, 11, 145-161, oraz Giandomenico, C.M., Abrams, M. J., Murrer, B.A., Yollano, J.F., Rheinheimer, M.I., Wyer, S.B., Bossard, G.E., Hoggins (III), J.D., Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021). Znany sposób przedstawiono przykładowo na fig. 1, obejmujący syntezę cis-[PtCl2(NH3)(L)] i c,t,c-[PtCl2 (OH)2 (NH3) (L)]. Synteza cis-[PtCl4 (NH3) (L)] z łatwo dostępnego i powszechnie stosowanego materiału wyjściowego K2[PtCl4], obejmuje cztery etapy, natomiast synteza c,t,c-[PtCl2 (OH)2 (NH3) (L)] wymaga pięciu etapów. Synteza wymienionych kompleksów zgodnie ze znanymi sposobami prowadzi do niskiej wydajności całkowitej. W amerykańskim opisie patentowym nr US 4329299 przedstawiono sposób, w którym całkowita wydajność, przy zastosowaniu jako substratu K2[PtCl4], jest mniejsza niż 8%, natomiast w amerykańskim opisie patentowym nr US 5665771 i w literaturze (Khokhar i wsp. I Giandomenico i wsp.) opisano całkowitą wydajność 20-30%. Niska wydajność jest spowodowana obecnością w procesie otrzymywania wielu etapów i trudnościami występującymi w trakcie procesu oraz niską wydajnością konwersji [PtCl2 (NH3)2] w [PtCl3 (NH3)], która wymaga zastosowania kosztownego katalizatora Pt. Synteza K[PtCl3(NH3)] z [PtCl2 (NH3)2], także nie jest szczególnie godna zaufania, zatem synteza na wielką skalę z wytworzeniem K[PtCl3 (NH3)] o odpowiedniej jakości jest trudna do osiągnięcia. Opisany wyżej proces wymaga ponadto zastosowania srebra i jonów jodkowych, wskutek czego wytwarzają się niepożądane produkty odpadowe zanieczyszczone srebrem i jodkami.
Z ameryka ńskiego opisu patentowego nr US 4533502 i brytyjskiego opisu patentowego nr GB 2137198A znany jest sposób syntezy [PtX2(L) (L')], gdzie L i L' są ligandami związanymi poprzez azot aminowy, a L jest inne niż L' (Rochon, F.D., Kong, P.-C. Patent brytyjski GB2137198A (1984) i Rochon, F.-D., Kong, P.-C. US Patent amerykański 4533502 (1985)). Sposób ten jest znany i opublikowano szczegółowy opis tego sposobu syntezy (Courtot, P., Rumin, R., Peron, A., Girault, J.P.J., Organometallic Chem. 1978, 145, 343-357, oraz Rochon, F.-D., Kong. P.C. Can. J. Chem. 1986, 64, 1894-1896). Przykładowo na fig. 2 przedstawiono sposób z wykorzystaniem [PtCl2(L)(L')]. Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 4533502 i brytyjskiego opisu patentowego nr GB 2137198A znany jest sposób, w którym substancją wyjściową jest K2[PtCl4] i który obejmuje 4 etapy, z wydzieleniem 3 produktów pośrednich. Oligomeryczny produkt pośredni przedstawia wzór [PtLl2]x, w którym x = 2 do 4, ponadto moż liwe jest wystą pienie wielu róż nych czą steczek oligomerycznych. Cał kowita wydajność sposobu opartego na K2[PtCl4] nie została w patencie opisana. W procesie stosuje się jony srebra i jony jodkowe, co prowadzi do powstawania odpadów zanieczyszczone srebrem i jodkami.
[PtCl3Lf, w którym L jest aminą inną niż NH3, stanowi w niniejszym wynalazku produkt pośredni. Opisano otrzymywanie [PtCl3Lf z rozcieńczonego roztworu K2[PtCl4] w dimetyloformamidzie (DMF), w opisie tym podano, że L oznacza pirydynę i pochodne pirydyny (Rochon, F.D., Kong. P.-C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445 i Rochon, F.D., Beauchamp, A.L., Bensimon, C. Can. J. Chem. 1996, 74, 2121-2130). Nie przedstawiono otrzymywania [PtCl3L]_ w rozpuszczalnikach innych niż DMF albo H2O albo z aminą inną niż pirydyna i pochodne pirydyny. Syntezę K[PtCl3L] w DMF prowadzono, jak podaje literatura, w temperaturze 65-80°C, a wydajności uzyskiwania produktu wynosiły od 40 do 90%, w zależności od pochodnej pirydyny. Synteza [PtCl3L]_ w DMF może prowadzić do powstania reaktywnych albo nietrwałych kompleksów Pt-DMF, które mogłyby zakłócać dalsze reakcje albo rozkładać się dając nierozpuszczalne czarne zanieczyszczenia Pt. Na przykład w Can. J. Chem. 1978, 56, 441, (patrz także Chemical Abstracts V. 89 (lipiec 1978), Abstract no 35686) Rochon i wsp. opisali wytrącanie nierozpuszczalnego czarnego materiału podczas rozpuszczania K[PtCl3(2,6dimetylopirydyny)] w roztworze wodnym. Donoszono także, że w czasie wydzielania K[PtCl3(4-metylopirydyny)] i K[PtCl3(pirydyny)] otrzymywano oleistą pastę, która zawierała [PtCl2(DMF)PL 202 731 B1 (pochodną pirydyny)] i inne zanieczyszczenia. Opisano również przykłady kompleksów [PtCl2 (DMF) L] (Kong, P.-C, Rochon, F.D., Can. J. Chem. 1979, 57, 682-684, Rochon, G.D., Kong, P.-C, Melanson, R. Can. J. Chem. 1980, 58, 97-101, i Rochon, F.D., Melanson, R., Doyon, M. , Butler, I.S. Inorg. Chem. 1994, 33, 448.5-4493).
Z Chemical Abstracts, V. 126 (kwiecień 1997), Abstract nr 194433 i Inorg. Chem. (1997), 36:854-861, znane jest stosowanie [Pt(c-C6H11NH2)I2]2 jako materiału wyjściowego do tworzenia Pt (NH3) (c-C6HnNH2)Cl2 (fig. 2), przy czym jednak reakcji tej towarzyszy rozszczepienie wiązania Pt-A-Pt z grupą NH3 po utworzeniu pośredniego produktu 5 o takich samych podstawnikach. Z Chemical Abstracts V. 108 (lipiec 1988), Abstract Nr 215224 i Inorg. Chem. Acta (1988), 143:81-7, jest znane przekształcenie [Pt(Cl)4]2- w produkt pośredni [Pt (Cl)3NH3]2-, lecz nie opisano dodawania do tego produktu pośredniego podstawionej cyklicznej aminy.
Wszystkie przedstawione tu dokumenty stanowią pozycje literaturowe. Daty ujawnienia cytowanych dokumentów albo przedstawienia ich treści zostały oparte na informacjach dostępnych dla zgłaszających.
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompleksu cis-platynowego o wzorze ogólnym la albo Ib
ΙΛ
L
la
Y
Y
Ib obejmujący etapy, w których
a) poddaje się reakcji [PtA4]2 albo jego sól z L w rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze od 30°C do 100°C uzyskując [PtA3(L)f, pod warunkiem, że jeśli rozpuszczalnikiem jest DMF, to temperatura jest poniżej 60°C;
b) bez odparowania pierwszego rozpuszczalnika poddaje się reakcji [PtA3(L)]“ z L' w drugim rozpuszczalniku, uzyskując cis-[PtA2 (L') (L)];
c) w przypadku, gdy kompleks cis-platynowy ma wzór Ib i Y oznacza hydroksy albo chlorowiec, poddaje się reakcji cis-[PtA2 (L') (L)] utworzony w etapie b) z H2O2 gdy Y oznacza hydroksy, albo z utleniaczem zawierającym chlorowiec, gdy Y oznacza chlorowiec uzyskując c,t,c-[PtA2Y2 (L') (L)] oraz
d) w przypadku, gdy kompleks cis-platynowy ma wzór ogólny Ib i Y oznacza karboksylan, karbaminian albo eter węglanowy, najpierw tworzy się [PtA2OH2(L') (L)] z [PtA2 (L') (L)] przez poddanie reakcji cis-[PtA2 (L') (L)] utworzony w etapie b) z H2O2, a następnie poddaje się reakcji [PtA2OH2 (L') (L)] ze środkiem acylującym uzyskując [PtA2Y2 (L') (L)];
gdzie L i L' są różne i każdy oznacza aminę albo podstawioną aminę, która koordynuje z atomem Pt poprzez atom azotu i jest aminą heterocykliczną albo aminą heteroaromatyczną albo NRR'R, gdzie R, R' i R są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, podstawione albo niepodstawione proste, rozgałęzione albo cykliczne grupy alifatyczne, arylowe, niearomatyczne albo aromatyczne heterocykliczne; pod warunkiem, że tylko L' oznacza ewentualnie NH3; i w którym A jest taki sam lub różny i oznacza halogenkową albo niehalogenkową grupę opuszczającą oraz w którym Y oznacza chlorowiec, hydroksy, karboksylan, karbaminian albo eter węglanowy.
W innej odmianie, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompleksu cis-platynowego o wzorze ogólnym la' albo Ib'
PL 202 731 B1 obejmujący etapy, w których
a) poddaje się reakcji [PtA4]i 2 albo jego sól, z L w rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze od 30°C do 100°C, uzyskując [PtA3(L)]_; pod warunkiem, że jeśli rozpuszczalnikiem jest DMF, to temperatura jest poniżej 60°C;
b) bez odparowania pierwszego rozpuszczalnika, poddaje się reakcji [PtA3(L)f z L' w drugim rozpuszczalniku uzyskując cis-[PtA2 (L') (L)];
c) w przypadku, gdy kompleks cis-platynowy ma wzór ogólny Ib' i Y oznacza hydroksy albo chlorowiec, poddaje się reakcji cis-[PtA2 (L') (L)] utworzony w etapie b) z H2O2, gdy Y oznacza hydroksy, albo z utleniaczem zawierającym chlorowiec, gdy Y oznacza chlorowiec, uzyskując c,t,c-[PtA2Y2 (L') (L)] oraz
d) w przypadku, gdy kompleks cis-platynowy ma wzór ogólny Ib' i Y oznacza karboksylan, karbaminian albo eter węglanowy, najpierw tworzy się [PtA2OH2(L') (L)] z [PtA2(L') (L)] przez poddanie reakcji cis-[PtA2(L') (L)] utworzony w etapie b) z H2O2, a następnie poddaje się reakcji [PtA2OH2(L')(L)] ze środkiem acylującym uzyskując [PtA2Y2 (L') (L)] oraz
e) przekształca się wyjściowy chlorowiec A w A', w którym A' jest inną halogenkową lub niehalogenkową grupą opuszczającą, wybraną z grupy obejmującej halogenek, hydroksy, alkoksy, karboksylan, i karboksylan dwukleszczowy, fosforokarboksylan, difosfonian albo siarczan;
w którym L i L' są różne i każdy oznacza aminę albo podstawioną aminę, która koordynuje z atomem Pt przez atom azotu i jest aminą heterocykliczną albo aminą heteroaromatyczną albo NRR'R, w którym R, R' i R niezależnie oznaczają wodór, podstawione albo niepodstawione proste, rozgałęzione albo cykliczne grupy alifatyczne, arylowe, niearomatyczne albo aromatyczne heterocykliczne; pod warunkiem, że tylko L' oznacza ewentualnie NH3, oraz w którym Y oznacza chlorowiec, hydroksy, karboksylan, karbaminian albo eter węglanowy.
Korzystnie, w sposobach według wynalazku w etapie a) [PtA4]2- ma postać drobno zmielonej soli platynowej. Korzystniej w etapie a) pierwszy rozpuszczalnik aprotonowy jest wybrany z grupy obejmującej: aceton, chloroform, dimetyloacetamid, dimetyloformamid, dichlorometan, N-metylopirolidon i tetrahydrofuran. Najkorzsytniej pierwszym rozpuszczalnikiem aprotonowym jest N-metylopirolidon. W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, w etapie a) w trakcie reakcji, aminę L dodaje się małymi porcjami. Korzystnie etap a) prowadzi się w temperaturze od 40 do 70°C, korzystniej w temperaturze od 50 do 65°C. Etap a) korzystnie prowadzi się przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym niż 6:1 ml rozpuszczalnika/mmoli platyny, korzystniej przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym niż 2:1,0 ml rozpuszczalnika/mmoli platyny. W korzystnym rozwiązaniu sposobu według wynalazku, w etapie a) rozpuszczalnik zawiera mniej niż 10% wagowo wody.
W korzystnych rozwiązaniach sposobów według wynalazku w etapie b) jako drugi rozpuszczalnik stosuje się roztwór wodny. Korzystnie w etapie b) jako drugi rozpuszczalnik stosuje się połączenie roztworu wodnego i roztworu organicznego. W sposobie według wynalazku, w etapie b) korzystnie drugi rozpuszczalnik zawiera od 0,1 do 6N chlorku. Etap b) korzystnie prowadzi się w temperaturze od 30 do 60°C, korzystniej w temperaturze od 40 do 50°C. W korzystnym rozwiązaniu etap b) prowadzi się w pH od 7 do 14, korzystniej w pH od 7 do 12, najkorzystniej w pH od 8 do 10. W korzystnym rozwiązaniu sposobu według wynalazku etap b) 5 prowadzi się przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym lub równym 5:1 ml rozpuszczalnika/mmoli platyny. Korzystnie etap b) prowadzi się przy stosunku molowym L' w postaci wolnej zasady do platyny od 3:1 do 1:1.
W drugiej odmianie sposobu według wynalazku korzystnie A oznacza chlor.
Korzystnie w sposobach według wynalazku L oznacza 2-pikolino. W korzystnych realizacjach wynalazku przynajmniej jeden z L i L' jest aminą heterocykliczną albo aminą heteroaromatyczną albo oznacza NRR'R'', w którym R, R' albo R'' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, podstawione albo niepodstawione proste, rozgałęzione albo cykliczne grupy alifatyczne, arylowe, niearomatyczne albo aromatyczne heterocykliczne. Korzystnie L' oznacza NH3, oraz korzystnie A oznacza chlor.
W korzystnych sposobach według wynalazku wytwarza się kompleks cis-platynowy o wzorze lb, w którym L oznacza i L' oznacza NH3, A oznacza Cl i Y oznacza OH.
Korzystnie L oznacza
PL 202 731 B1
a L' oznacza NH3, A oznacza Cl i Y oznacza OH.
W innym korzystnym rozwiązaniu L oznacza
i L' oznacza NH3, A oznacza Cl, OH i Y oznacza OH. W jeszcze innym korzystnym rozwiązaniu L oznacza
a L' oznacza NH3, A oznacza Cl, OAc i Y oznacza OAc. W innym korzystnym rozwiązaniu L oznacza
i L' oznacza NH3, A oznacza Cl i Y oznacza OAc.
Przedmiotem wynalazku jest również kompleks cis-platynowy o wzorze Ib w którym L oznacza
L' oznacza NH3, A oznacza Cl, OH, i Y oznacza OH.
Stosowane tu określenia zostały oparte na ich znaczeniu uznanym w tej dziedzinie i powinny być zrozumiałe dla specjalisty. Aby zachować przejrzystość wynalazku określenia mogą przyjmować bardziej szczegółowe znaczenia, co będzie oczywiste na podstawie ich zastosowania w niniejszym opisie w odpowiednim kontekście. Na przykład ligand oznacza jon albo cząsteczkę związaną i uważaną za związaną z atomem metalu albo jonem. Jednokoordynacyjny oznacza istnienie jednej pozycji, w której mogą być utworzone wiązania kowalencyjne albo koordynacyjne z metalem. Dwukoordynacyjny oznacza istnienie dwóch pozycji, w których mogą być utworzone wiązania kowalencyjne albo koordynacyjne z metalem. Niniejszy wynalazek dotyczy korzystnie jednokoordynacyjnej aminy L i L' poprzez atom azotu z Pt. Ponadto określenie „z przeszkodą steryczną stosuje się zgodnie z ogólną wiedzą w tej dziedzinie. Zatem „amina z przeszkodą steryczną odnosi się do podstawnika aminowego, który na skutek swojej wielkości albo objętości hamuje albo zakłóca obrót albo inną funkcję albo właściwość jakiegokolwiek innego składnika opisanych tu kompleksów Pt. Sposoby według niniejszego wynalazku stosuje się korzystnie do wytwarzania związków znanych z amerykańskiego opisu patentowego nr US 5665771 (zwłaszcza amin z przeszkodą steryczną określonych wzorem la w opisie patentowym '771), który jest tu włączony w całości jako odnośnik, a zwłaszcza odniesienie stosuje się do opisanych tu podstawników. Określenie „podstawiony oznacza, w odniesieniu zarówno do L, jak i L', związanej przez azot, aminy (amin) heterocyklicznej(-ych) albo aminy (amin) heteroaromatycznej (-ych), że podstawnik wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, podstawioną albo niepodstawioną, prostołańcuchową, rozgałęzioną albo cykliczną alifatyczną, arylową, niearomatyczną albo aromatyczną heterocykliczną grupę, zwłaszcza w przypadku, gdy L jest podstawioną aminą, a podstawnik hamuje w ten sposób sterycznie dostęp atomu Pt do nici DNA komórki, korzystnie komórki nowotworowej. Przykłady takiego podstawionego L albo L' obejmują, między innymi, alkiloaminy, które mogą obejmować metyloaminę, dimetyloaminę, trójbutyloaminę, diizopropyloaminę, aryloaminy, które mogą obejmować anilinę, toluidynę, aminonaftalen i aminoantracen, aminy heterocykliczne, które
PL 202 731 B1 mogą obejmować piperydynę, piperazynę i pirolidynę, oraz aminy heteroaromatyczne, które mogą obejmować pirydynę, pirazole, imidazole, oksazole, izoksazole, pirymidynę i pirazynę. Inne podstawniki są dostępne dla specjalisty o zwykłych umiejętnościach, który łatwo oceni, że takie inne podstawniki można stosować w niniejszym wynalazku w sposób zgodny z niniejszym opisem.
Bardziej szczegółowo, na przykład w przypadku podstawionych amin cyklicznych, podstawnik może być niższym alkilem albo alkoksylem zawierającym od 1 do 4 atomów węgla (a zwłaszcza metylem albo grupą metoksy), chlorowcem (a zwłaszcza chlorem albo bromem) albo arylem (a zwłaszcza benzylem). Sam podstawnik może być podstawiony przez niższy alkil albo chlorowiec. Przez określenie „niższy alkil rozumie się grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Amina cykliczna może zawierać także inne podstawniki albo sąsiadujące z koordynacyjnym atomem azotu albo w dowolnym miejscu w pierścieniu. Do innych podstawników należą podstawniki elektrofilowe albo podstawniki będące donorami elektronów, takie jak nitro i alkoksyl, na przykład metoksyl. Jeżeli cykliczna amina jest układem pierścieni zespolonych, w którym zespolony pierścień jest pierścieniem aromatycznym w położeniu 2 i 3 aminy cyklicznej, to nie jest konieczny żaden inny podstawnik, chociaż podstawnik może być obecny. Można także brać pod uwagę, że niniejszy wynalazek można stosować do wytwarzania izomerów trans. W korzystnym rozwiązaniu niniejszego wynalazku sposób stosuje się do wytwarzania izomeru cis.
Aby zilustrować wynalazek przykładowo przedstawiono syntezę cis-[PtCl2 (NH3) (L)] i c,t,c-[PtCl2 (OH)2 (NH3) (L)] z [PtCl4]2-. Związki te z pierwiastkami należącymi do tej samej grupy układu okresowego, mianowicie cis-[PtBr2 (NH3) (L)] i c,t,c-[PtBr2 (OH)2 (NH3) (L)], można otrzymać w taki sam sposób z [PtBr4]2-.
W przypadku otrzymywania cis-[PtCl2 (NH3) (L)] ulepszony sposób obejmuje dwa etapy, przy czym etap pierwszy jest przekształceniem zawiesiny albo stężonego roztworu [PtCl4]2- w [PtCl3L]_ w rozpuszczalnikach aprotonowych. W drugim etapie zawiesinę albo stężony roztwór [PtCl3L]_ przekształca się w cis-[PtCl2 (NH3) (L)] w roztworze wodorotlenku amonowego. W porównaniu z procesami syntezy stosowanymi aktualnie w tej dziedzinie, ulepszony sposób ma mniej etapów syntezy, mniej wydzielonych produktów, wymaga mniejszych objętości ekologicznie szkodliwych rozpuszczalników, wytwarza mniej odpadów zanieczyszczonych metalami i daje cis-[PtCl2 (NH3) (L)] z wyższymi ogólnymi wydajnościami. Nie wymaga on także stosowania srebra i jonów jodkowych, i nie wytwarza odpadów zanieczyszczonych srebrem i jodkami. Wszystkie etapy w procesie są godne zaufania, powtarzalne i wszystkie dają produkty o tej samej jakości.
Pierwszy etap ulepszonego sposobu polega na reakcji [PtCl4]2- z aminą L w odpowiednich warunkach w pierwszym rozpuszczalniku z utworzeniem [PtCl3Lf. Powszechnie stosuje się sól potasową [PtCl4]2-, która jest najłatwiej dostępna i powszechnie stosowana, przy czym jednak stosować można także i inne sole [PtCl4]2-. Przez odpowiednie warunki rozumie się tu takie warunki reakcji, które sprzyjają i ułatwiają opisaną tu i zastrzeżoną reakcję. Zgodnie z wynalazkiem przewiduje się specyficznie, że takie odpowiednie warunki obejmują, między innymi, temperaturę, pH, stężenie odczynników, stopień mieszania, wielkość cząstek odczynników i inne, podobne, warunki ułatwiające opisane reakcje chemiczne. Jednak dostosowanie warunków reakcji umożliwiające otrzymanie etapów opisanych reakcji chemicznych jest w zakresie wiedzy specjalisty o zwykłych umiejętnościach. Korzystnie, w celu ułatwienia rozpuszczania się K2[PtCl4] stosuje się drobno zmielony proszek K2[PtCl4]. Korzystnie wielkość cząstek K2[PtCl4] wynosi co najmniej około 240 μM, szczególnie korzystnie co najmniej 100 μM. Zgodnie z wynalazkiem poddaje się reakcji od 1 do 1,3 równoważnika aminy z jednym równoważnikiem K2[PtCl4], przy czym korzystnie stosuje się od 1 do 1,2 równoważnika aminy. Najkorzystniej reakcji poddaje się od 1,05 do 1,15 równoważnika aminy z 1 równoważnikiem K2[PtCl4]. Stosowanie wyższych równoważników aminy zwiększa szybkość reakcji, lecz mogłoby także zwiększyć tworzenie się produktów ubocznych i zmniejszyć wydajność reakcji. Ponadto aminę L dodaje się do mieszaniny reakcyjnej małymi porcjami przez dłuższy czas. Aminę dodaje się korzystnie w dwóch albo więcej równych częściach, a zwłaszcza w 4 albo więcej ilościach.
Reakcję można prowadzić w temperaturze około 30-100°C, lecz korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze około 40-70°C. Najkorzystniej stosuje się temperaturę około 50-65°C. Na ogół im wyższa jest temperatura reakcji, tym większa jest szybkość reakcji pomiędzy [PtCl4]2- i aminą.
Jednak wyższe temperatury reakcji mogłyby zwiększyć tworzenie się produktów ubocznych albo umożliwić tworzenie się reaktywnych i nietrwałych zanieczyszczeń Pt. W rozpuszczalnikach, które są zdolne do koordynacji z atomami metalu, takich jak DMF, temperatura reakcji wyższa albo równa
PL 202 731 B1 około 60°C może sprzyjać tworzeniu się kompleksów Pt-rozpuszczalniki, które mogłyby rozkładać się albo zakłócać następny etap procesu.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach aprotonowych. Korzystne jest, aby rozpuszczalnik zawierał mniej niż około 25% wody, przy czym korzystna jest zawartość wody mniejsza niż około 10%. Najkorzystniej pożądana jest zawartość wody mniejsza niż około 3%. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalnikach aprotonowych, takich jak aceton, chloroform, dichlorometan, dimetyloacetamid, dimetyloformamid i N-metylopirolidynon i czterowodorofuran, przy czym najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest N-metylopirolidynon.
Pierwszy etap reakcji prowadzi się przy stosunku, który jest mniejszy niż około (15 ml rozpuszczalnika) /(1 mmol platyny). W korzystnym rozwiązaniu niniejszego wynalazku bierze się pod uwagę stosunek rozpuszczalnika (ml) do Pt (mmole), który wynosi około 3-6:1. Jednak w najkorzystniejszym rozwiązaniu niniejszego wynalazku pierwszy etap reakcji prowadzi się przy stosunku rozpuszczalnika do Pt około 1-2:1.
Synteza [PtCl3L]_ w dietyloformamidzie (DMF), gdzie L oznacza pirydynę albo pochodne pirydyny, jest znana w literaturze (patrz Rochon, F.D., Kong, P.-C, Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445, Rochon, F.D., Bensimon, C, Can. J. Chem. 1996, 74, 2121-2130). W przypadku syntezy K[PtCl3L)] stosuje się K[PtCl3, (2-pikolinę)] jako przykład porównawczy w celu porównania opublikowanego sposobu ze sposobem według niniejszego wynalazku. W opublikowanym sposobie wydzielanie K[PtCl3(2-pikoliny)] wymaga dwóch oddzielnych etapów, w których w każdym odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Przy odparowywaniu DMF pod zmniejszonym ciśnieniem wymagane jest ogrzewanie w temperaturze 40°C. W syntezie na wielką skalę przemysłową odparowywanie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem, zwłaszcza z ogrzewaniem, jest postępowaniem kosztownym i czasochłonnym. W naszym korzystnym sposobie postępowania synteza i wydzielanie K[PtCl3(2-pikoliny)] nie wymagają odparowania rozpuszczalników i nie wymagają przenoszenia materiału z jednego rozpuszczalnika do drugiego. Sposób opisany w niniejszym wynalazku jest bardziej skuteczny i nadaje się lepiej do produkcji związku na wielką skalę przemysłową. W obydwóch sposobach wytwarza się K[PtCl3(2-pikolinę)] z porównywalnymi wydajnościami i jakością. Dane spektroskopowe w podczerwieni i NMR otrzymanego związku K[PtCl3(2-pikolina)] z zastosowaniem sposobu znanego w tej dziedzinie i sposobu opisanego w niniejszym wynalazku są przedstawione na fig. 4 i 5. W niniejszym wynalazku przedstawiono syntezę K[PtCl3L]_ w innych rozpuszczalnikach aprotonowych, takich jak aceton, chloroform, dichlorometan i N-metylopirolidynon.
Tworzenie kompleksów cząsteczek rozpuszczalnika z Pt, prowadzące do tworzenia się reaktywnych albo nietrwałych indywiduów Pt, stanowi problem w sposobie opisanym w cytowanym wynalazku. W opublikowanym sposobie (Rochon, F. D., Kong, P.-C, Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445) opisano obecność [PtCl2(DMF)(pochodnej pirydyny)] i innych zanieczyszczeń w syntezie [PtCl3(pochodna pirydyny)]. Natomiast przedmiotowy wynalazek ujawnia zakres temperatur, w którym tworzenie się niepożądanych indywiduów, takich jak [PtCl2(DMF) (pochodna pirydyny)] jest zminimalizowane. Tworzenie się czarnego osadu w czasie wydzielania produktu jest wskaźnikiem obecności reaktywnych zanieczyszczeń Pt. W syntezie K[PtCl3(2-pikoliny)], na przykład w dimetyloformamidzie, nie obserwuje się żadnych nierozpuszczalnych czarnych osadów, gdy syntezę prowadzi się w temperaturze poniżej 60°C W korzystnym sposobie według wynalazku, w pierwszym etapie reakcji stosuje się temperaturę reakcji około 50-65°C. Jednak sposób według wynalazku obejmuje temperaturę, w której jest zminimalizowane (<10%) albo wyeliminowane tworzenie się niepożądanych indywiduów albo zanieczyszczeń produktów reakcji, takich jak [PtCl2 (DMF) (pochodna pirydyny)].
Aby zilustrować etap 2 według niniejszego wynalazku, przedstawiono przekształcenie [PtCl3Lf w [PtCl2 (NH3) L] w wodnym wodorotlenku amonowym. Etap 2 obejmuje reakcję zawiesiny albo stężonego roztworu [PtCl3L]_ z amoniakiem w drugim rozpuszczalniku z wytworzeniem [PtCl2(NH3)L]. Syntezę [PtCl2 (NH3)L] prowadzi się w temperaturze około 30-60°C w roztworze wodorotlenku amonowego. Jeszcze korzystniejsze jest prowadzenie reakcji w temperaturze około 35-55°C, a zwłaszcza w temperaturze około 40-50°C. Na ogół wyższa temperatura reakcji skraca czas reakcji, lecz może także sprzyjać tworzeniu się produktów ubocznych takich jak wieloaminowa Pt/amina. Podniesienie poziomu tworzenia się produktów ubocznych zmniejsza wydajność reakcji.
Reakcję prowadzi się przy pH około 7-14, korzystnie przy pH około 7-12, a zwłaszcza przy pH 8-10. Prowadzenie reakcji przy pH > od 10 może dać w wyniku ponownie niższe wydajności na skutek zwiększonego tworzenia się wieloaminowych produktów ubocznych Pt.
PL 202 731 B1
Reakcję prowadzi się przy stężeniu 1 g K[PtCl3L] na 3-10 ml rozpuszczalnika, przy czym korzystne jest stężenie 1 g K[PtCl3L] na 4-8 ml rozpuszczalnika, a zwłaszcza stężenie 1 g K[PtCl3L] na 57 ml rozpuszczalnika. Niespodziewanie okazało się , że prowadzenie reakcji przy wysokim stężeniu substratu prowadzi do uzyskania produktu z wyższą wydajnością. Reakcję można prowadzić stosując substraty w o wiele większym rozcieńczeniu, lecz wydajność reakcji jest wtedy niska na skutek tworzenia się produktów ubocznych. Większe objętości rozpuszczalników i większe rozcieńczenie wymaga także dysponowania większymi objętościami szkodliwych dla środowiska rozpuszczalników i odpadów. Korzystne jest prowadzenie tej reakcji w ściśle określonych wodnych roztworach, przy czym można stosować także połączenie rozpuszczalników organicznych i wodnych. Drugi rozpuszczalnik może zawierać od około 0,1 do 6N chlorku. Specyficznie w sposobie według niniejszego wynalazku przewiduje się prowadzenie drugiego etapu reakcji Ib) przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym albo równym około 5:1 (ml rozpuszczalników) /(mmole platyny). Drugi etap procesu prowadzi się przy stosunku NH3/Pt wynoszącym od około 3 do 7, korzystnie przy stosunku NH3/Pt wynoszącym od około 4 do 6, a zwłaszcza przy stosunku NH3/Pt wynoszącym od około 4,5 do 5,5. Zgodnie z korzystnym sposobem wedł ug wynalazku drugi etap reakcji Ib) prowadzi się przy stosunku molowym L' w postaci wolnej zasady do platyny od około 3:1 do 1:1. Duży nadmiar NH3 skraca czas reakcji, lecz może zwiększać także tworzenie się wieloaminowych/aminowych produktów ubocznych Pt.
Z cis-[PtA2 (NH3) (L)] moż na otrzymać c,t,c-[PtA2 (OH)2(NH3) (L)] drogą reakcji zawiesiny cis-[PtA2 (NH3) (L)] z nadtlenkiem wodoru. Inne kompleksy Pt(IV) o wzorze cis-[PtA2Y2(NH3) (L)] z zastosowaniem sposobów znanych w tej dziedzinie, gdzie Y oznacza chlorowiec, hydroksyl, karboksylan, karbaminian albo ester węglanowy, inne niż te, w których Y oznacza hydroksyl, można otrzymać z c,t,c-[PtA2 (OH)2(NH3) (L)].
Przykłady otrzymywania cis-[PtCl2(NH3) (L)] i c,t,c-[PtCl2 (OH)2 (NH3) (L)], przedstawione jako zilustrowanie wynalazku, mogą być również stosowane do otrzymywania związków o wzorze ogólnym cis-[PtA2(L) (L')] i c,t,c-[PtA2Y2(L) (L')], gdzie L i L' mogą być takie same albo różne, pod warunkiem, że L' oznacza NH3, lecz L jest inne niż NH3, a każdy z L i L' jest aminą albo podstawioną aminą, która tworzy związki kompleksowe z atomem Pt poprzez atom azotu i jest aminą heterocykliczną albo aminą heteroaromatyczną albo jest przedstawiona wzorem NRR'R'', w którym R, R' albo R'' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, podstawioną albo niepodstawioną, prostołańcuchową, rozgałęzioną albo cykliczną alifatyczną, arylową, niearomatyczną albo aromatyczną grupę heterocykliczną, a L jest korzystnie podstawioną aminą, w której podstawnik stanowi przeszkodę steryczną dla dostępu atomu Pt do nici DNA komórki, zwłaszcza komórki nowotworowej. A może być takie same albo różne i może oznaczać chlorowiec albo grupę opuszczającą, taką jak hydroksyl, alkoksyd, karboksylan albo może tworzyć dwukoordynacyjny karboksylan, fosfonokarboksylan, difosfonian albo siarczan, a Y oznacza chlorowiec, hydroksyl, karboksylan, karbaminian albo ester węglanowy.
W przypadku kompleksów la albo Ib znane są w dziedzinie wynalazku sposoby przekształcania ligandu A w różne grupy opuszczające, takie jak halogenek, hydroksyl, alkoksyd albo jednokoordynacyjny karboksylan albo dwukoordynacyjny karboksylan albo dwukoordynacyjny fosfonokarboksylan albo dwukoordynacyjny fosfonian albo dwukoordynacyjny siarczan. Przykłady takich przekształceń są przedstawione w równaniu 1 i w równaniu 2. Możliwych jest wiele innych permutacji i kombinacji przekształceń grup opuszczających, które prowadziłyby do użytecznych kompleksów. Sposób otrzymywania opisanych produktów pośrednich byłby użyteczny przy otrzymywaniu wszystkich tych związków.
Równanie 1. Sposób otrzymywania kompleksu o wzorze la, w którym dwie grupy opuszczające
A są halogenkami i są różne
Równanie 2. Przekształcenie obydwóch ligandów A, gdzie A = halogenek, z utworzeniem nowego związku, w którym obydwa A są takie same i tworzą dwukoordynacyjny karboksylan.
PL 202 731 B1
Powyżej przedstawiono ogólnie ideę wynalazku, zatem aby ułatwić jego zrozumienie, wynalazek omówiono w odniesieniu do następujących przykładów, które są podane tytułem ilustracji i nie należy ich rozumieć jako ograniczających wynalazek.
Wynalazek przedstawiono na rysunku, na którym:
Fig. 1 przedstawia syntezę cis-[PtCl2 (NH3) (L)] i c,t,c-[PtX2Y2 (NH3) (L)] poprzez K[PtCl3 (NH3)].
Fig. 2 przedstawia syntezę [PtCl2(L')L] poprzez oligomer [PtI2(L)]x.
Fig. 3 przedstawia syntezę [PtA2(L')L] sposobem według niniejszego wynalazku.
Fig. 4 przedstawia dane spektrometryczne w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jądrowego dla związku [PtCl2 (NH3) (2-pikolina)] otrzymanego sposobem według niniejszego wynalazku, przy czym fig. 4A przedstawia widmo w podczerwieni związku [PtCl2 (NH3) (2-pikolina)] otrzymanego sposobem opisanym w niniejszym wynalazku, fig. 4B - widmo 195Pt NMR związku [PtCl2 (NH3)-(2-pikolina)] otrzymanego sposobem opisanym w niniejszym wynalazku, a fig. 4C widmo 1H NMR związku [PtCl2(NH3) (2-pikolina)] otrzymanego sposobem opisanym w niniejszym wynalazku.
Fig. 5 przedstawia dane spektrometryczne w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jądrowego dla związku [PtCl2(NH3) (2-pikolina)] otrzymanego sposobem znanym w tej dziedzinie, jak przedstawiono na fig. 1, przy czym fig. 5A przedstawia widmo w podczerwieni związku [PtCl2 (NH3) (2-pikolina)] otrzymanego sposobem znanym w dziedzinie, jak przedstawiono na fig. 1, fig. 5B - widmo 195Pt NMR związku [PtCl2(NH3)(2-pikolina)] otrzymanego sposobem znanym w dziedzinie, jak przedstawiono na fig. 1, fig. 5C - widmo 1H NMR związku [PtCl2 (NH3)- (2-pikolina)] otrzymanego sposobem znanym w dziedzinie, jak przedstawiono na fig. 1.
P r z y k ł a d y
W przedstawionych niżej przykładach związki analizowano drogą spektroskopii 1H i 195Pt NMR, analizy elementarnej i chromatografii HPLC. Widma NMR rejestrowano na spektrometrze Bruker Avance 300 (1H i 195Pt NMR) w DMF-d7 i porównywano z widmami związków wzorcowych syntetyzowanych sposobami znanymi w dziedzinie. Analizę elementarną (%C, %H, %N) prowadzono za pomocą analizatora Perkin Elmer 2400 albo Carlo Erba 1108. Zawartość procentową Cl oznaczano drogą miareczkowania azotanem srebra. Do analizowania związków przedstawionych w poniższych przykładach stosowano dwie metody HPLC (anionowe i kationowe metody HPLC). W przypadku anionowej metody HPLC czasy retencji K[PtCl3 (2-pikoliny)] i [PtCl2 (NH3)-(2-pikoliny)] wynoszą odpowiednio 21,9 minuty i 4,2 minuty. W przypadku metody kationowej czas retencji [PtCl2(NH3)(2-pikoliny)] wynosi 3 minuty. Czasy retencji w HPLC syntetyzowanych związków porównywano z czasami retencji związków wzorcowych otrzymanych sposobem znanym w tej dziedzinie. Uzyskano następujące warunki robocze anionowej i kationowej techniki HPLC:
Kationowa HPLC:
Kolumna: Hichrom-RPB, 5 μm, 100 mm x 4,6 mm, 100 A , ser # HIRPB3374
Faza ruchoma:
A: 0,02M H3PO4 (99,999%), Aldrich 34524-5), 5 mM heksan, kwas sulfonowy (Sigma 39705-9), pH doprowadzono do wartości 2,7, za pomocą stężonego NaOH,
B: metanol (Fisher, czystość HPLC)
Gradient:
0 min 95%A 5%B
6 min 95%A 5%B
20 min 50%A 50%B
25 min 50%A 50%B
25, 01 min 95%A 5%B
Całkowity czas przebiegu: 35,01 min Szybkość przepływu: 1,0 ml/min Temperatura 25°C Detektor: DAD @ 267 nm Podawanie: 10 μl
Anionowa HPLC:
PL 202 731 B1
Kolumna: Hichrom-RPB C8/C18, 5 μm, 100 mm x 4,6 mm, 100 A, ser # HIRPB3265 Faza ruchoma:
A: 0,02M H3PO4 (99,999%), Aldrich 45228-9), 5 mM wodorosiarczan czterobutyloamoniowy (Sigma 39683-4), o pH doprowadzonym do wartości 2,5 za pomocą stężonego NaOH,
B: metanol (Fisher, czystość HPLC)
Gradient:
0 min 95%A 5%B
5 min 95%A 5%B
22 min 65%A 35%B
23 min 50%A 50%B
28 min 50%A 50%B
30 min 95%A 5%B
Całkowity czas przebiegu: 40 min
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min
Temperatura 35°C
Detektor: DAD @ 230 nm
Podawanie: 15 μl
P r z y k ł a d y 1-9 przedstawiają etap 1 procesu.
P r z y k ł a d 1) Synteza K[PtCl3(2-pikoliny)] w N-metylopirolidynonie
K2[PtCl4] zmielono na bardzo drobny proszek za pomocą moździerza i tłuczka, a następnie 3,5047 g (8,443 mmoli) K2[PtCl4] umieszczono w 25 ml okrągłodennej kolbie i dodano 6-7 ml suchego NMP. 0,8648 g (9,286 mmola) 2-pikoliny umieszczono w 3-4 ml NMP i podzielono na 5 równych części.
Pierwszą część 2-pikoliny dodano do mieszaniny Pt. Mieszaninę zanurzono całkowicie w łaźni olejowej o temperaturze 60°C i mieszano z prędkością 1200 obrotów na minutę. Kolejne porcje 2-pikoliny dodawano w 30-35 minutowych odstępach. Szybkość dodawania 2-pikoliny wynosiła 20% co każde 30-35 minut. Po dodaniu ostatniej porcji mieszaninę reakcyjną pozostawiono na dalsze 50 do 60 minut. Pod koniec reakcji roztwór miał barwę pomarańczową. Roztwór reakcyjny pozostawiono następnie do ochłodzenia do temperatury otoczenia, w której do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml chlorku metylenu. Dodanie chlorku metylenu powodowało strącanie się K[PtCl3(2-pikoliny)] i KCl. Osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła i przemyto chlorkiem metylenu (3x5 ml), a następnie eterem dietylowym (3x5 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin i ważono. Wydajność: 3,8440 g (86,8%), analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H7Cl3KPt. 1,2 K1Cl1: C 13,74 (13, 54), H 1,35 (1, 39), N 2,67 (2, 59), Cl 28,51 (28, 32).
1H NMR (300 MHz, DMF-d6): 9,12 (d, 1H pirydiny), 7,90 (t, 1H pirydyny), 7,61 (d, 1H pirydyny), 7,40 (t, 1H pirydyny), 3,40 (s, 3H metylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-d6): zgodne z widmem 195Pt NMR K[PtCl3(2-pikoliny) otrzymanego sposobem znanym w tej dziedzinie. HPLC (anionowa HPLC): czas retencji zgodny z czasem retencji związku wzorcowego.
P r z y k ł a d 2) Synteza K[PtCl3(2,6-lutydyny)] w N-metylo-pirolidynonie
K2[PtCl4] zmielono na bardzo drobny proszek za pomocą moździerza i tłuczka, a następnie 1,9427 (4,68 mmoli)] umieszczono w 15 ml okrągłodennej kolbie i dodano 4 ml suchego NMP. 0,5501 g (5,13 mmola) 2,6-lutydyny umieszczono w 3-4 ml NMP i podzielono na 5 równych części. Pierwszą część 2-pikoliny dodano do mieszaniny Pt. Mieszaninę zanurzono całkowicie w łaźni olejowej o temperaturze 60°C i mieszano z prędkością 1200 obrotów na minutę. Kolejne porcje 2-pikoliny dodawano w 30-35-minutowych odstępach czasowych. Szybkość dodawania 2-pikoliny wynosiła 20% co każde 30-35 minut. Całkowity czas reakcji wynosił 24 godziny. Pod koniec reakcji roztwór miał barwę pomarańczową. Roztwór reakcyjny pozostawiono następnie do ochłodzenia do temperatury otoczenia, w której do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml chlorku metylenu. Dodanie chlorku metylenu powodowało strącanie się K[PtCl3 (2-pikoliny)] i KCl. Osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła i przemyto chlorkiem metylenu (3x5 ml), a następnie eterem dietylowym (3x5 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin i ważono. Wydajność: 2,1415 g (84,7%), analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C7H9N1Cl3KPt. 1,24 K1Cl1: C 15,57 (15,40), H 1,68 (1,72), N 2,59 (2,60), Cl 27,83 (27,70). 1H NMR (300 MHz, DMF-d6): 7,6 (t, 1 H pirydyny), 7,28 (d, 2 H pirydyny), 3,51 (s, 3H metylu), 3,43 (s, 3 metylu).
PL 202 731 B1
P r z y k ł a d 3) Synteza K[PtCl3(2-pikoliny)] w dimetyloformamidzie w temperaturze 50°C
K2[PtCl4] zmielono na bardzo drobny proszek za pomocą moździerza i tłuczka, a następnie 2,6461 g (6,375 mmola) K2[PtCl3] umieszczono w 25 ml okrągłodennej kolbie i dodano 6 ml suchego DMF. 0,6233 g (6,693 mmola) 2-pikoliny dodano do roztworu Pt. Mieszaninę reakcyjną zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 50°C i pozostawiono w przybliżeniu na 120 minut. Pod koniec reakcji roztwór miał barwę pomarańczową. Roztwór reakcyjny pozostawiono następnie do ochłodzenia do temperatury otoczenia, w której do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml chloroformu. Dodanie chloroformu powodowało strącanie się K[PtCl3(2,6-lutydyny)] i KCl. Osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła i przemyto chlorkiem metylenu (3x5 ml), a następnie eterem dietylowym (3x5 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin i ważono. Nie obserwowano żadnego czarnego osadu po rozpuszczeniu produktu w roztworze wodnym. Wydajność: 2,8565 g (84), analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H7N1Cl3KPt.-1, 3 K1Cl1: C 13,58 (13,65), H 1,33 (1,31), N 2,67 (2,64), Cl 28,73 (28,78).
1H NMR (300 MHz, DMF-d6): 9,12 (d, 1H) pirydyny), 7,90 (t, 1H pirydyny), 7,61 (d, 1H pirydyny), 7,40 (t, 1H pirydyny), 3,40 (s, 3H metylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-d6): zgodne z widmem 195Pt NMR związku K[PtCl3(2-pikolina) otrzymanego sposobem znanym w tej dziedzinie. HPLC (anionowa metoda HPLC): czas retencji zgodny z czasem retencji związku wzorcowego.
P r z y k ł a d 4) Synteza K[PtCl3(2,6-lutydyny)] w dimetyloformamidzie w temperaturze 50°C K2[PtCl4] zmielono na bardzo drobny proszek za pomocą moździerza i tłuczka, a następnie 1,0900 g (2,62 mmola) K2[PtCl4] umieszczono w 15 ml okrągłodennej kolbie i dodano 2-3 ml suchego DMF. 0,3078 g (2,87 mmola) 2,6-lutydyny umieszczono w 1-2 ml DMF i podzielono na 5 równych części. Pierwszą część 2-pikoliny dodano do mieszaniny Pt. Mieszaninę zanurzono całkowicie w łaźni olejowej o temperaturze 50°C i mieszano z prędkością 1200 obrotów na minutę. Kolejne porcje 2-pikoliny dodawano w 30-35-minutowych odstępach czasowych. Szybkość dodawania 2-pikoliny wynosiła 20% co każde 30-35 minut. Całkowity czas reakcji wynosił 72 godziny. Pod koniec reakcji roztwór miał barwę pomarańczową. Roztwór reakcyjny pozostawiono następnie do ochłodzenia do temperatury otoczenia i przefiltrowano. Do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze otoczenia dodano 100 ml chlorku metylenu. Dodawanie chlorku metylenu powodowało strącanie się K[PtCl3(2,6-lutydyny)] i KCl. Osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła i przemyto chlorkiem metylenu (3x5 ml), a następnie eterem dietylowym (3 x 5 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin i ważono. Nie obserwowano żadnego czarnego osadu, po rozpuszczeniu produktu w roztworze wodnym. Wydajność: 0,6815 g (53,1%), analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C7H9N1Cl3KPt. 0,1 K2[PtCl4]: C 17,19 (17,20), H 1,85 (1,90), N 2,86 (29,35), Cl 24,64 (24,61).
1H NMR (300 MHz, DMF-d6): 7,6 (1, 1H pirydyny), 7,28 (d, 2 H pirydyny), 3,51 (s, 3H metylu), 3,43 (s, 3 H metylu).
P r z y k ł a d 5) Synteza [PtCl3(2-pikoliny)] w acetonie, dichlorometanie albo chloroformie 1,0040 g (2,419 mmola) K2[PtCl4] umieszczono w 25 ml okrągłodennej kolbie i dodano 1 ml acetonu. 0,67 g (2,4 mmola) chlorku tetrabutyloamoniowego rozpuszczono w 2 ml acetonu i dodano do roztworu K2[PtCl4]. 0,2783 g (2,988 mmola) 2-pikoliny rozpuszczono w 2 ml acetonu i dodano do roztworu Pt. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C. K2[PtCl4] rozpuszczał się stopniowo w ciągu godziny, w miarę jak przekształcał się w bardziej rozpuszczalną sól tetrabutyloamoniową [PtCl4]2-. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 16 godzin, po czym przefiltrowano go usuwając KCl, a aceton usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pomarańczowy olej odpowiadający produktowi, [PtCl3(2-pikolina)]1-. 1H NMR (300 MHz, DMF-d6): 9, 0 (d, 1H pirydiny), 7,8 (t, 1H pirydyny), 7,25 (t, 1H pirydyny), 3,20 (s, 3H metylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-d6): zgodne ze wzorcem.
Identyczny sposób postępowania stosowano przy otrzymywaniu [PtCl3 (2-pikoliny)]1- z chloroformem albo dichlorometanem jako rozpuszczalnikiem. 1H NMR: zgodne ze wzorcem.
W celu wydzielenia [PtCl3 (2-pikoliny)]1- w postaci soli potasowej pomarańczowy olej rozpuszczono w 2 ml metanolu i dodano octan potasowy rozpuszczony w metanolu powodując strącanie się K[PtCl3 (2-pikoliny)]. Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin i ważono. Wydajność 0, 5762 g (55%).
P r z y k ł a d 6) Synteza [PtCl3(tributyloaminy)]_ z tetrachloroplatynianu tetrabutyloamoniowego w acetonie. 0,2715 g (0,33 mmola) tetrachloroplatynianiu tetrabutyloamoniowego rozpuszczono w acetonie, a następnie do roztworu Pt dodano 0,1323 (0,7135 mmola) tributyloaminy. Roztwór reak12
PL 202 731 B1 cyjny ogrzewano w ciągu nocy w temperaturze 60°C, a następnie przefiltrowano usuwając KCl, a aceton usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pomarańczowy olej odpowiadający produktowi [PtCl3(tributyloamina)]·. 195Pt NMR (300 MHz, DMF-d6): zgodne ze wzorcem. W celu wydzielenia [PtCl3(tributyloaminy)]2- w postaci soli potasowej pomarańczowy olej rozpuszczono w 2 ml metanolu, a następnie dodano octan potasowy rozpuszczony w metanolu powodując strącanie się K[PtCl3(tributyloaminy)]. Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 16-24 godzin i ważono.
Wydajność: 0,1577 g (64%).
P r z y k ł a d 7) Synteza K[PtCl3 (2,5-dimetylopirazyny)] w N-metylopirolidynonie (NMP)
K2PtCl4 zmielono na bardzo drobny proszek za pomocą moździerza i tłuczka, a następnie 1,0724 g (2,58 mmola) K2PtCl4 umieszczono w 10 ml okrągłodennej kolbie i dodano ~5 ml NMP. Mieszaninę reakcyjną mieszano z prędkością ~700 obrotów na minutę i zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 65°C. 0,3196 g (2,96 mmola) 2,5-dimetylopirazyny mieszano z ~1 ml NMP. Do mieszaniny reakcyjnej dodawano w 30-minutowych przedziałach czasowych w przybliżeniu cztery równe porcje roztworu 2,5-dimetylopirazyny. Po ostatnim dodatku mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 60 minut, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Następnie dodano 150 ml chlorku metylenu. Dodawanie chlorku metylenu powodowało strącanie się produktu. Osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując spieczone szkło i przemyto chlorkiem metylenu (3 x 30 ml) i eterem dietylowym (3 x 10 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 16 godzin i ważono. Wydajność: 1,05007 g (66,3%), analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H8N2Cl3KPt. 2,2 KCl: C 11,73 (11,50), H 1,31 (1,50), N 4,56 (4,27), Cl 30,14 (29,86). 1H NMR (300 MHz, DMF-d7): 9,11 (s, 1H pirazyny), 8,68 (s, 1H pirazyny), 3,31 (s, 3H metylu), 2,68 (s, 3H metylu).
P r z y k ł a d 8) Synteza K[PtCl3(4,6-dimetylopirymidyny)] w NMP
K2PtCl4 zmielono na bardzo drobny proszek za pomocą moździerza i tłuczka, a następnie 0,5277 g (1,27 mmola) K2PtCl4 umieszczono w 15 ml okrągłodennej kolbie i dodano ~3 ml NMP. Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie i zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 65°C. 0,1549 g (1,43 mmola) 4,6-dimetylopirymidyny zmieszano z ~1 ml NMP. Roztwór 4,6-dimetylopirymidyny dodawano do mieszaniny reakcyjnej w przybliżeniu w czterech równych porcjach co 30 minut. Po ostatnim dodatku mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 60 minut, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Po czym reakcję przerwano za pomocą ~80 ml chlorku metylenu, co powodowało strącanie się substancji stałych. Osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła i przemyto chlorkiem metylenu (3 x 30 ml), a następnie eterem dietylowym (3 x 10 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin i ważono. Wydajność: 0,4353 g (76,3%). 1H NMR (300 MHz, DMF-d7): 9,58 (s, 1H pirymidyny), 7,65 (s, 1H pirymidyny), 3,32 (s, 3 H metylu), 2,65 (s, 3H metylu).
P r z y k ł a d 9) Synteza [PtCl3(diizopropyloaminy)]_ z tetrachloroplatynianu tetrabutyloamoniowego w acetonie
0,7961 g (0,9687 mmola) tetrachloroplatynianu tetrabutyloamoniowego umieszczono w 25 ml okrągłodennej kolbie i dodano 8 ml acetonu. Następnie 0,1699 g (1,679 mmola) diizopropyloaminy rozpuszczono w 2 ml acetonu i dodano do roztworu Pt. Mieszaninę reakcyjną zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 60°C i mieszano w ciągu 60 godzin. Czerwony [PtCl4f przekształcił się w pomarańczową [PtCl3(diizopropyloaminę)]-, co potwierdzono spektroskopią 195Pt NMR. [PtCl3 (diizopropyloamina)] może być wykorzystana do otrzymywania [PtCl2(NH3)(diizopropyloaminy)] bezpośrednio, bez wydzielania w postaci soli potasowej albo tetrabutyloamoniowej. 195Pt NMR (300 MHz, DMF-d7) potwierdza widmo 195Pt NMR [PtCl3(diizopropyloaminy)] otrzymanej sposobem znanym w stanie techniki.
P r z y k ł a d y 10-18 przedstawiają etap 2 sposobu według wynalazku
P r z y k ł a d 10) Synteza [PtCl2 (NH3) (2-pikoliny)] w roztworze wodnym
6,819 g (12,50 mmola) K[PtCl3(2-pikoliny)].1,5 KCl umieszczono w 25 ml okrągłodennej kolbie i dodano 10 ml 2,5N roztworu KCl. Rozpuszczono 8,2688 g (63,12 mmola) trihydratu octanu amonowego w 25 ml 2,5N roztworu wodorotlenku amonowego i dodano do mieszanej mieszaniny Pt. Całkowita objętość mieszaniny reakcyjnej wynosiła ~35 ml. Mieszaninę o pomarańczowej barwie zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 45°C i mieszano w ciągu 1 godziny w ciemności z prędkością >1000 obrotów na minutę. Mieszanina o barwie pomarańczowej zmieniała stopniowo swoją barwę na żółtą. Żółty osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła i przemyto wodą (2x5 ml) i acetonem (3x5 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin i zważono. Wydajność: 3,8996 g (83%), analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H10N2Cl2Pt: C 19,16 (19,25), H 2,68 (2,72), N 7,45 (7,43), Cl 18,85 (18,81).
PL 202 731 B1 1H NMR (300 MHz, DMF-d6): 9,19 (d, 1H pirydyny), 8,03 (t, 1H pirydyny), 7,15 (d, 1H pirydyny), 7,51 (t, 1H pirydyny), 4,39 (szeroki singlet, 3 H z NH3), 3,34 (s, 3H metylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-d6): odpowiada widmu 195P NMR związku [PtCl2 (NH3) (2-pikoliny)] otrzymanego sposobem znanym w tej dziedzinie. HPLC (kationowa metoda HPLC): czas retencji jest zgodny z czasem retencji związku wzorcowego.
P r z y k ł a d 11) Synteza [PtCl2(NH3)(2,6-lutydyny) ] w roztworze wodnym
1,7412 g (3,224 mmola) K[PtCl3(2,6-lutydyny)].1,24KCl umieszczono w 25 ml okrągłodennej kolbie i dodano 3 ml 2,5N roztworu KCl. 1,3478 g (17,48 mmola) octanu amonowego rozpuszczono w 6,4 ml 2,5N roztworu wodorotlenku amonowego i dodano do mieszanej mieszaniny Pt. Całkowita objętość mieszaniny reakcyjnej wynosiła ~9,5 ml. Mieszaninę o pomarańczowej barwie zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 45°C i mieszano w ciągu 40 godzin w ciemności z prędkością > 1000 obrotów na minutę. Mieszanina o barwie pomarańczowej zmieniała stopniowo swoją barwę na żółtą. Żółty osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła i przemyto wodą (2x5 ml) i acetonem (3x5 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin i zważono. Wydajność: 0,9791 g (78%). 1H NMR (300 MHz, DMF-d6): 7,87 (t, 1H lutydyny, 7,49 (d, 2 H lutydyny), 4,28 (szeroki singlet 3 H NH3), 7,15 (d, 1H pirydyny), 3,49 (s, 6 H metylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-d6) odpowiada wzorcowi. Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C7H12N2Cl2Pt: C 21,55 (21,70), H 3,10 (3,13), N 7,18 (7,07), Cl 18,17 (18,28).
P r z y k ł a d 12) Synteza [PtCl2 (NH3) (2,5-dimetylopirazyny)] w roztworze wodnym
0, 5325 g (0, 8665 mmola) K[PtCl3(2,5-dimetylopirazyny)]. 2,2KCl umieszczono w 15 ml okrągłodennej kolbie i dodano 1,0 ml 2,5N roztworu KCl. 0,335 g (4,35 mmola) octanu amonowego rozpuszczono w 1,75 ml 2,5M (4,38 mmola) roztworu wodorotlenku sodowego i dodano do mieszanej mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 45°C. Po 15 minutach mieszanina nabrała barwy żółtej. Po 1 godzinie mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, a żółty osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła. Osad przemyto wodą (2 x 10 ml) i acetonem (3 x 10 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia. 1H NMR (300 MHz, DMF-d7): 9,16 (1H pirazyny), 8,80 (s, 1H pirazyny), 4,70 (szeroki singlet, 3 H z NH3), 3,26 (s, 3 H metylu), 2,69 (2,3 H metylu).
P r z y k ł a d 13) Synteza [PtCl2 (NH3) (2-pikoliny)] w N-metylopirolidynonie/roztworze wodnym
1,84 g (14,0 mmoli) trójwodnego octanu amonowego rozpuszczono w 4,63 ml 2,9 N wodorotlenku amonowego. Wodny roztwór dodano do 2,68 mmola [PtCl3(2-pikoliny)f w 2,5 ml N-metylopirolidynonu. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 45°C w ciągu 80 minut, przy czym utworzył się żółty osad, który oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła, po czym przemyto wodą (2x5 ml) i acetonem (3x5 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin i zważono. Wydajność: 0,3391 g (34%), analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H10N2Cl2Pt: C 19,16 (19,22), H 2,68 (2,69), N 7,45 (7,23), Cl 18,85 (18, 83).
1H NMR (300 MHz, DMF-d6): 9,2 (d, 1H pirydyny), 8,0 (t, 1H pirydyny), 7,2 (d, 1H pirydyny), 7,5 (t, 1H pirydyny), 3,4 (s, 3H metylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-d6): odpowiada widmu 195Pt NMR związku [PtCl2 (NH3) (2-pikolina)] otrzymanego sposobem znanym w tej dziedzinie. HPLC (kationowa metoda HPLC): czas retencji odpowiada czasowi retencji związku wzorcowego.
P r z y k ł a d 14) Synteza [PtCl2 (NH3)(2-pikoliny)] w dimetyloformamidzie/roztworze wodnym
[PtCl2(NH3)(2-pikolinę)] otrzymywano w dimetyloformamidzie/roztworze wodnym w sposób opisany w Przykładzie 13). Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H10N2Cl2Pt: C 19,16 (19,30), H 2,68 (2,62), N 7,45 (7,18), Cl 18,85 (18,59). 1H NMR (300 MHz, DMF-d6): 9,1 (d, 1H pirydyny), 8,1 (t, 1H pirydyny), 7,3 (d, 1H pirydyny), 7,4 (t, 1H pirydyny), 3,4 (s, 3 H metylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-d6): odpowiada widmu 196Pt NMR związku, [PtCl2 (NH3) (2-pikolina)], otrzymanego sposobem znanym w tej dziedzinie.
P r z y k ł a d 15) Synteza [PtCl2 (NH3) (diizopropyloaminy)] w acetonie/roztworze wodnym ml 2,5N wodorotlenku amonowego dodano do [PtCl3 (NH3) (diizopropyloaminy)f (~2,69 mmola) w 2,5 ml acetonu. Wartość pH roztworu wynosiła 12. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 45°C w ciągu 48 godzin, przy czym tworzył się żółty osad, który oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła, po czym przemywano wodą (2x5 ml) i eterem dietylowym (3x5 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16-24 godzin. Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H18N2Cl2Pt: C 20,00 (19,98), H 4,90
PL 202 731 B1 (4,89), N 7,16 (7,12), Cl 18,11 (17,93). 1H NMR (300 MHz, DMF-d7): 4,5 (szeroki singlet, 1H diizopropyloaminy), 3,9 (szeroki singlet, 3 H z NH3), 3,3 (multiplet, 2H metynowe z diizopropyloaminy), 1,7 (d, 6 H metylu w diizopropyloaminie). 195Pt (300 MHz, DMF-d6) zgodne z widmem 195Pt NMR [PtCl2 (NH3)(diizopropyloaminy)] otrzymanej sposobem znanym w tej dziedzinie.
P r z y k ł a d 16) Synteza [PtCl2(2-pikolina) (NH2CH3)] w roztworze wodnym
0, 5055 g (1,17 mmola) K[PtCl3(2-pikoliny)] umieszczono w 15 ml okrągłodennej kolbie i dodano 1 ml 2, 5M roztworu KCl. Zawiesinę zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 45°C i mieszano z prędkością ~1000 obrotów na minutę. Po pięciu minutach dodano do mieszaniny reakcyjnej roztwór składający się z 0,1704 g 40% metyloaminy (2,19 mmola) i 1 ml wody, Wartość pH roztworu wynosiła 12. Ogrzewanie przerwano po całkowitym czasie reakcji 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, a jasnożółty osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła i przemywano wodą (2 x 20 ml) i acetonem (3 x 20 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16 godzin. Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C7H12N2Cl2Pt: C 21,55 (21,73), H 3,10 (3,09), N 7,18 (7,14), C 18,17 (18,20). 1H NMR (300 MHz, DMF-d7): 9,24 (d, 1H pirydyny), 8,06 (t, 1H pirydyny), 7,75 (d, 1H pirydyny), 7,55 (t, 1H pirydyny), 5,22 (szeroki singlet, 2 H metyloaminy), 3,35 (s, 3 H metylu 2-pikoliny), 2,45 (t, 3 H metylu metyloaminy).
P r z y k ł a d 17) Synteza [PtCl2(2-pikolina)(NH(CH3)2)] w roztworze wodnym
0,5459 g (1,26 mmola) K[PtCl3(2-pikoliny)] umieszczono w 15 ml okrągłodennej kolbie i dodano 1,5 ml 2,5M roztworu KCl. Zawiesinę zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 45°C i energicznie mieszano. Po pięciu minutach dodano do mieszaniny reakcyjnej roztwór składający się z 0,1426 g 40% dimetyloaminy (1,27 mmola) i ~1 ml wody. Wartość pH roztworu wynosiła 12. Po jednej godzinie reakcji ogrzewanie przerwano i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia. Jasnożółty osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła i przemywano wodą (2 x 20 ml) i acetonem (3 x 10 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu 16 godzin. Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C8H14N2Cl2Pt: C 23,77 (24,00), H 3,48 (3,49), N 6,93 (6, 80), C 17,54 (17,63). 1H NMR (300 MHz, DMF-d7): 9,31 (d, 1H pirydyny), 8,09 (t, 1H pirydyny), 7,78 (d, 1H pirydyny), 7,58 (t, 1H pirydyny), 6,06 (szeroki singlet, 1H z NH), 3,37 (s, 3 H metylu pikoliny), 2,76 (d, 3 H metylu metyloaminy), 2,70 (d, 3 H metylu dimetyloaminy).
P r z y k ł a d 18) Synteza [PtCl2(2-pikoliny) (NBu3)] w roztworze wodnym
0, 6289 g (1,45 mmola) K[PtCl3(2-pikoliny)] umieszczono w 15 ml okrągłodennej kolbie i dodano 1 ml 2,5M roztworu KCl. Mieszaninę reakcyjną zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze 45°C i energicznie mieszano. 0,2735 g (1,47 mmola) trójbutyloaminy rozpuszczono w 1,0 ml wody i dodano do pomarańczowej mieszaniny reakcyjnej. Wartość pH roztworu wynosiła 12. Po jednej godzinie ogrzewanie przerwano, a po ochłodzeniu do temperatury otoczenia osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem stosując filtr ze spiekanego szkła. Oddzieloną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia. 1H NMR (300 MHz, DMF-d7): 9,14 (d, 1H pirydyny), 7,90 (t, 1H pirydyny), 7,60 (d, 1H pirydyny), 7,24 (t, 1H pirydyny), 3,41 (s, 3H metylu 2-pikoliny), 3,28 (d, 2 H metylenu tributyloaminy), 1,88 (tt, 2 H metylenu tributyloaminy, 1,56 (m 2 H metylenu tributyloaminy), 1,10 (t, 3 H metylu tributyloaminy).
P r z y k ł a d y 19-23 przedstawiają dodatkowe etapy procesu
P r z y k ł a d 19) Synteza c,t,c-[PtCl2 (OH)2 (NH3) (2-pikoliny)
5,0 ml wody i 5,0 ml 30% H2O2 dodano do zawiesiny 3,142 g ZD0473 w 15-20 ml heptanu. Tę mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury ~80°C w ciągu 2 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 1 godziny w łaźni lodowej. Jasnożółty osad oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą i metanolem. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu nocy. Wydajność: 2,975 g (87%). Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H12N2Cl2O2Pt: C 17,57 (17,67), H 2,95 (2,93), N 6,83 (6,79), Cl 17,29 (17,38).
P r z y k ł a d 20) Synteza c,t,c-[PtCl2 (OH)2(2,3-dimetylopirazyny)]
2,5 ml wody i 3,5 ml 30% H2O2 dodano do zawiesiny 1,6731 g cis-[PtCl2 (NH3) (2,3-dimetylopirazyny)] w 10 ml heptanu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury ~80°C w ciągu 2 godzin, a następnie chłodzono do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 1 godziny na łaźni lodowej. Jasnożółtą substancję oddzielono drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą i metanolem. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu nocy.
PL 202 731 B1
Wydajność: 1,1341 g (62%). Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H13N3Cl2O2Pt: C 16,95 (16,81), H 3,08 (3,12), N 9,88 (9,66), Cl 16,68 (16,44).
P r z y k ł a d 21) Synteza [PtCl(OH)3 (NH3) (2-pikoliny)]
0,246 g LiOH.H2O rozpuszczono w 5 ml wody i w tym roztworze zawieszono 2, 404 g c,t,c-[PtCl2 (OH)2(NH3) (2-pikoliny)]. Mieszaninę mieszano w ciągu nocy w temperaturze otoczenia. Żółty osad rozpuszczał się stopniowo w ciągu nocy. Wartość pH roztworu doprowadzono do 7. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancję stałą. W celu wymycia pozostałego LiCl substancję stałą mieszano w ciągu 30 minut w 10 ml etanolu. Następnie mieszaninę odwirowano i zdekantowano klarowną ciecz. Proces przemywania powtarzano aż do usunięcia chlorku litowego. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu nocy. Wydajność: 1, 209 (50%). Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C6H13N2ClO3.2H2O, 12LiCl: C 16,65 (16,45), H 3,96 (4,04), N 6,47 (6,75), Cl 9,17 (9,47).
P r z y k ł a d 22) Synteza [PtCl(OAc)3 (NH3) (2-pikoliny)]
0, 352 g [PtCl (OH)3 (NH3) (2-pikoliny)] dodawano małymi porcjami do 1,1 ml bezwodnika octowego w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze otoczenia, rozpuszczenie substancji stałej w roztworze uzyskano po trzech dniach. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancję stałą. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu nocy. Wydajność: 0,314 g (70%). Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C12H19N2ClO6Pt: C 27,83 (27,93), H 3,70 (3,66), N 5,41 (5,34), Cl 6,85 (7,00).
P r z y k ł a d 23) Synteza [PtCl2 (OAc)2(NH3) (2-pikoliny)]
1, 367 g c,t,c-[PtCl2(OH)2 (NH3) (2-pikoliny)] dodawano małymi porcjami do 3,1 ml bezwodnika octowego w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej, a po 4 dniach oddzielono stałą substancję drogą filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto eterem dietylowym. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia w ciągu nocy.
Wydajność: 1,318 g (96%). Analiza: wartości obliczone (wyznaczone) dla C10H16N2Cl2O4Pt: C 24,30 (24,32), H 3,26 (3,15), N 5,67 (5,66), Cl 14,35 (14,29).
T a b e l a 1
Podsumowanie przykładów etapu 1 sposobu wytwarzania produktu pośredniego [PtA3(L)]1- o wzorze la
Przykład L A Rozpuszczalnik Temperatura PH
1 2 3 4 5 6
Przykł ad 1) σ Cl N-metylopirolidynon 60°C NA
Przykł ad 2) ęr Cl N-metylopirolidynon 60°C NA
Przykł ad 3) α Cl Dimetyloformamid 50°C NA
Przykł ad 4) ęr Cl Dimetyloformamid 50°C NA
Przykł ad 5) σ Cl Aceton, chloroform albo dwuchlorometan 60°C NA
Przykł ad 6) N(CH2CH2CH2CH3)3 Cl Aceton 60°C NA
PL 202 731 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
Przykład 7) Cl N-metylopirolidynon 65°C NA
Przykład 8) li T NY>N Cl N-metylopirolidynon 65°C NA
Przykład 9) >NH^ Cl Aceton 60°C NA
T a b e l a 2
Podsumowanie przykładów etapu 2 sposobu wytwarzania kompleksu cis-platynowego o wzorze ogólnym la
Przykład L L' A Rozpuszczalnik Temp. pH
Przykład 10) α NH3 Cl wodny 45° 9-10
Przykład 11) ęr NH3 Cl wodny 45°C 9-10
Przykład 12) aJ NH3 Cl wodny 45°C 9-10
Przykład 13) σ NH3 Cl N-metylopirolidynon mieszanina wodna 45°C 9-10
Przykład 14) σ NH3 Cl Dimetyloformamid -mieszanina wodna 45°C 9-10
Przykład 15) >nh^ NH3 Cl Aceton- mieszanina wodna 45°C 12
Przykład 16) σ NH2-CH3 Cl wodny 45°C 12
Przykład 17) σ NH- (CH3)2 Cl wodny 45°C 12
Przykład 18) σ N(butyl)3 Cl wodny 45°C 12
PL 202 731 B1
T a b e l a 3
Podsumowanie przykładów kompleksów platynowych o wzorze ogólnym Ib
Przykład L L' A Y
Przykład 19) σ NH3 Cl OH
Przykład 20) NH3 Cl OH
Przykład 21) σ NH3 Cl OH
Przykład 22) σ NH3 Cl/OAc OAc
Przykład 23) σ NH3 Cl OAc
Niniejszy wynalazek został opisany bezpośrednio i za pomocą przykładów.

Claims (60)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    Sposób wytwarzania kompleksu c/s-platynowego o wzorze ogólnym la albo Ib znamienny tym, że obejmuje etapy, w których
    a) poddaje się reakcji [PtA4]2- albo jego sól z L w rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze od 30°C do 100°C uzyskując [PtA3(L)f, pod warunkiem, że jeśli rozpuszczalnikiem jest DMF, to temperatura jest poniżej 60°C;
    b) bez odparowania pierwszego rozpuszczalnika poddaje się reakcji [PtA3(L)]“ z L' w drugim rozpuszczalniku, uzyskując c/s-[PtA2(L')(L)];
    c) w przypadku, gdy kompleks c/s-platynowy ma wzór Ib i Y oznacza hydroksy albo chlorowiec, poddaje się reakcji c/s-[PtA2(L')(L)] utworzony w etapie b) z H2O2 gdy Y oznacza hydroksy, albo z utleniaczem zawierającym chlorowiec, gdy Y oznacza chlorowiec uzyskując c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)] oraz
    d) w przypadku, gdy kompleks c/s-platynowy ma wzór ogólny Ib i Y oznacza karboksylan, karbaminian albo eter węglanowy, najpierw tworzy się [PtA2OH2(L')(L)] z [PtA2(L')(L)] przez poddanie reakcji c/s-[PtA2(L')(L)] utworzony w etapie b) z H2O2, a następnie poddaje się reakcji [PtA2OH2(L')(L)] ze środkiem acylującym uzyskując [PtA2Y2(L')(L)];
    gdzie L i L' są różne i każdy oznacza aminę albo podstawioną aminę, która koordynuje z atomem Pt poprzez atom azotu i jest aminą heterocykliczną albo aminą heteroaromatyczną albo NRR'R, gdzie R, R' i R są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, podstawione albo niepodstawione proste, rozgałęzione albo cykliczne grupy alifatyczne, arylowe, niearomatyczne albo aromatyczne heterocykliczne; pod warunkiem, że tylko L' oznacza ewentualnie NH3; i w którym A jest taki sam lub różny i oznacza halogenkową albo niehalogenkową grupę opuszczającą oraz w którym Y oznacza chlorowiec, hydroksy, karboksylan, karbaminian albo eter węglanowy.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) [PtA4]2- ma postać drobno zmielonej soli platynowej.
    PL 202 731 B1
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w etapie a) pierwszy rozpuszczalnik aprotonowy jest wybrany z grupy obejmującej: aceton, chloroform, dimetyloacetamid, dimetyloformamid, dichlorometan, N-metylopirolidon i tetrahydrofuran.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że pierwszym rozpuszczalnikiem aprotonowym jest N-metylopirolidon.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że w etapie a) w trakcie reakcji aminę L dodaje się małymi porcjami.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w temperaturze od 40 do 70°C.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w temperaturze od 50 do 65°C.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że etap a) prowadzi się przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym niż 6 : 1 ml rozpuszczalnika/mmoli platyny.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że etap a) prowadzi się przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym niż 2 : 1,0 ml rozpuszczalnika/mmoli platyny.
  10. 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w etapie a) rozpuszczalnik zawiera mniej niż 10% wagowo wody.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1 albo 9, albo 10, znamienny tym, że w etapie b) jako drugi rozpuszczalnik stosuje się roztwór wodny.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1 albo 9, albo 10, znamienny tym, że w etapie b) jako drugi rozpuszczalnik stosuje się połączenie roztworu wodnego i roztworu organicznego.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1 albo 9, albo 10, znamienny tym, że w etapie b) drugi rozpuszczalnik zawiera od 0,1 do 6N chlorku.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1 albo 9, albo 10, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w temperaturze od 30 do 60°C.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w temperaturze od 40 do 50°C.
  16. 16. Sposób według zastrz. 1 albo 9, albo 10, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w pH od 7 do 14.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w pH od 7 do 12.
  18. 18. Sposób według zastrz. 1 albo 9, albo 10, albo 16, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w pH od 8 do 10.
  19. 19. Sposób według zastrz. 1 albo 9, albo 10, albo 16, znamienny tym, że etap b) prowadzi się przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym lub równym 5:1 ml rozpuszczalnika/mmoli platyny.
  20. 20. Sposób według zastrz. 1 albo 9, albo 10, albo 16, znamienny tym, że etap b) prowadzi się przy stosunku molowym L' w postaci wolnej zasady do platyny od 3.1 do 1:1.
  21. 21. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, że L oznacza 2-pikolino.
  22. 22. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, że przynajmniej jeden z L i L' jest aminą heterocykliczną albo aminą heteroaromatyczną albo oznacza NRR'R, w którym R, R', albo R są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, podstawione albo niepodstawione proste, rozgałęzione albo cykliczne grupy alifatyczne, arylowe, niearomatyczne albo aromatyczne heterocykliczne.
  23. 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że L' oznacza NH3.
  24. 24. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że A oznacza chlor.
  25. 25. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że wytwarza się kompleks cis-platynowy o wzorze lb, w którym L oznacza i L' oznacza NH3, A oznacza Cl, i Y oznacza OH.
  26. 26. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że L oznacza i L' oznacza NH3, A oznacza Cl, i Y oznacza OH.
    PL 202 731 B1
  27. 27. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że L oznacza i L' oznacza NH3, A oznacza Cl, OH i Y oznacza OH.
  28. 28. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że L oznacza i L' oznacza NH3, A oznacza Cl, OAc i Y oznacza OAc.
  29. 29. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że L oznacza i L' oznacza NH3, A oznacza Cl i Y oznacza OAc.
  30. 30. Sposób wytwarzania kompleksu c/s-platynowego o wzorze ogólnym la' albo Ib' L'\ Y L'\l A iZl^A' Y la' Ib' znamienny tym, że obejmuje etapy, w których
    a) poddaje się reakcji [PtA4]2- albo jego sól, z L w rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze od 30°C do 100°C, uzyskując [PtA3(L)f; pod warunkiem, że jeśli rozpuszczalnikiem jest DMF, to temperatura jest poniżej 60°C;
    b) bez odparowania pierwszego rozpuszczalnika, poddaje się reakcji [PtA3(L)f z L' w drugim rozpuszczalniku uzyskując c/s-[PtA2(L')(L)];
    c) w przypadku, gdy kompleks c/s-platynowy ma wzór ogólny Ib' i Y oznacza hydroksy albo chlorowiec, poddaje się reakcji c/s-[PtA2(L')(L)] utworzony w etapie b) z H2O2, gdy Y oznacza hydroksy, albo z utleniaczem zawierającym chlorowiec, gdy Y oznacza chlorowiec, uzyskując c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)] oraz
    d) w przypadku, gdy kompleks c/s-platynowy ma wzór ogólny Ib' i Y oznacza karboksylan, karbaminian albo eter węglanowy, najpierw tworzy się [PtA2OH2(L')(L)] z [PtA2(L')(L)] przez poddanie reakcji c/s-[PtA2(L')(L)] utworzony w etapie b) z H2O2, a następnie poddaje się reakcji [PtA2OH2(L')(L)] ze środkiem acylującym uzyskując [PtA2Y2(L')(L)] oraz
    e) przekształca się wyjściowy chlorowiec A w A', w którym A' jest inną halogenkową lub niehalogenkową grupą opuszczającą, wybraną z grupy obejmującej halogenek, hydroksy, alkoksy, karboksylan, i karboksylan dwukleszczowy, fosforokarboksylan, difosfonian albo siarczan;
    w którym L i L' są różne i każdy oznacza aminę albo podstawioną aminę, która koordynuje z atomem Pt przez atom azotu i jest aminą heterocykliczną albo aminą heteroaromatyczną albo NRR'R, w którym R, R' i R niezależnie oznaczają wodór, podstawione albo niepodstawione proste, rozgałęzione albo cykliczne grupy alifatyczne, arylowe, niearomatyczne albo aromatyczne heterocykliczne; pod warunkiem, że tylko L' oznacza ewentualnie NH3 oraz w którym Y oznacza chlorowiec, hydroksy, karboksylan, karbaminian albo eter węglanowy.
  31. 31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że w etapie a) [PtA4]2- ma postać drobno zmielonej soli platynowej.
  32. 32. Sposób według zastrz. 30 albo 31, znamienny tym, że w etapie a) pierwszy rozpuszczalnik aprotonowy jest wybrany z grupy obejmującej: aceton, chloroform, dimetyloacetamid, dimetyloformamid, dichlorometan, N-metylopirolidon i tetrahydrofuran.
  33. 33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że pierwszym rozpuszczalnikiem aprotonowym jest N-metylopirolidon.
  34. 34. Sposób według zastrz. 30 albo 33, znamienny tym, że w etapie a) w trakcie reakcji aminę L dodaje się małymi porcjami.
    PL 202 731 B1
  35. 35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w temperaturze od 40 do 70°C.
  36. 36. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w temperaturze od 50 do 65°C.
    -20?
  37. 37. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że etap a) prowadzi się przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym niż 6 : 1 ml rozpuszczalnika/mmoli platyny.
  38. 38. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że etap a) prowadzi się przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym niż 2 : 1,0 ml rozpuszczalnika/mmoli platyny.
  39. 39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że w etapie a) rozpuszczalnik zawiera mniej niż 10% wagowo wody.
  40. 40. Sposób według zastrz. 30 albo 38, albo 39, znamienny tym, że w etapie b) jako drugi rozpuszczalnik stosuje się roztwór wodny.
  41. 41. Sposób według zastrz. 30 albo 38, albo 39, znamienny tym, że w etapie b) jako drugi rozpuszczalnik stosuje się połączenie roztworu wodnego i roztworu organicznego.
  42. 42. Sposób według zastrz. 30 albo 38, albo 39, znamienny tym, że w etapie b) drugi rozpuszczalnik zawiera od 0,1 do 6N chlorku.
  43. 43. Sposób według zastrz. 30 albo 38 albo 39, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w temperaturze od 30 do 60°C.
  44. 44. Sposób według zastrz. 43, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w temperaturze od 40 do 50°C.
  45. 45. Sposób według zastrz. 30 albo 38 albo 39 albo 44, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w pH od 7 do 14.
  46. 46. Sposób według zastrz. 45, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w pH od 7 do 12.
  47. 47. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w pH od 8 do 10.
  48. 48. Sposób według zastrz. 30 albo 38, albo 39, albo 47, znamienny tym, że etap b) prowadzi się przy stosunku rozpuszczalnika do platyny mniejszym lub równym 5:1 ml rozpuszczalnika/mmoli platyny.
  49. 49. Sposób według zastrz. 30 albo 38, albo 39, albo 47, znamienny tym, że etap b) prowadzi się przy stosunku molowym L' w postaci wolnej zasady do platyny od 3:1 do 1:1.
  50. 50. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że A oznacza chlor.
  51. 51. Sposób według zastrz. 38 albo 50, znamienny tym, że L oznacza 2-pikolino.
  52. 52. Sposób według zastrz. 38 albo 50, znamienny tym, że przynajmniej jeden z L i L' jest aminą heterocykliczną albo aminą heteroaromatyczną albo oznacza NRR'R, w którym R, R', albo R są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, podstawione albo niepodstawione proste, rozgałęzione albo cykliczne grupy alifatyczne, arylowe, niearomatyczne albo aromatyczne heterocykliczne.
  53. 53. Sposób według zastrz. 52, znamienny tym, że L' oznacza NH3.
  54. 54. Sposób według zastrz. 53, znamienny tym, że A oznacza chlor.
  55. 55. Sposób według zastrz. 52, znamienny tym, że wytwarza się kompleks cis-platynowy o wzorze Ib, w którym L oznacza i L' oznacza NH3, A oznacza Cl i Y oznacza OH.
  56. 56. Sposób według zastrz. 52, znamienny tym, że L oznacza t
    i L' oznacza NH3, A oznacza Cl i Y oznacza OH.
  57. 57. Sposób według zastrz. 52, znamienny tym, że L oznacza i L' NH3, A oznacza Cl, OH i Y oznacza OH.
    PL 202 731 B1
  58. 58. Sposób według zastrz. 52, znamienny tym, że L oznacza i L' oznacza NH3, A oznacza Cl, OAc i Y oznacza OAc.
  59. 59. Sposób według zastrz. 52, znamienny tym, że L oznacza i L' oznacza NH3, A oznacza Cl i Y oznacza OAc.
  60. 60. Kompleks cis-platynowy o wzorze Ib w którym L oznacza
    L' oznacza NH3, A oznacza Cl, OH, i Y oznacza OH.
PL351612A 1999-04-13 2000-04-11 Sposób wytwarzania kompleksu cis-platynowego oraz kompleks cis-platynowy PL202731B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12893999P 1999-04-13 1999-04-13
PCT/CA2000/000385 WO2000061590A1 (en) 1999-04-13 2000-04-11 Process for preparing amine platinum complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351612A1 PL351612A1 (en) 2003-05-05
PL202731B1 true PL202731B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=22437722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351612A PL202731B1 (pl) 1999-04-13 2000-04-11 Sposób wytwarzania kompleksu cis-platynowego oraz kompleks cis-platynowy

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6518428B1 (pl)
EP (1) EP1165576B1 (pl)
JP (1) JP4756669B2 (pl)
KR (1) KR100711955B1 (pl)
CN (3) CN100460412C (pl)
AR (1) AR043084A1 (pl)
AT (1) ATE309257T1 (pl)
AU (1) AU770006B2 (pl)
BG (1) BG65429B1 (pl)
BR (1) BR0009780B1 (pl)
CA (1) CA2368849C (pl)
CY (1) CY1104965T1 (pl)
CZ (1) CZ303156B6 (pl)
DE (1) DE60023859T2 (pl)
DK (1) DK1165576T3 (pl)
EE (1) EE04747B1 (pl)
ES (1) ES2253214T3 (pl)
HK (2) HK1039336B (pl)
HU (1) HUP0200748A3 (pl)
IL (1) IL145671A0 (pl)
IS (1) IS2711B3 (pl)
MX (1) MXPA01010430A (pl)
MY (1) MY122706A (pl)
NO (1) NO330429B1 (pl)
NZ (1) NZ514736A (pl)
PL (1) PL202731B1 (pl)
RU (1) RU2245340C2 (pl)
SK (1) SK286374B6 (pl)
TW (1) TWI289565B (pl)
UA (1) UA71614C2 (pl)
WO (1) WO2000061590A1 (pl)
ZA (1) ZA200107965B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9502799D0 (en) * 1995-02-14 1995-04-05 Johnson Matthey Plc Improvements in platinum complexes
US6413953B1 (en) * 1999-04-13 2002-07-02 Anormed Inc. Pt(IV) antitumor agent
WO2000061590A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Anormed, Inc. Process for preparing amine platinum complexes
GB0011903D0 (en) * 2000-05-18 2000-07-05 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US6806289B1 (en) * 2000-07-14 2004-10-19 Stephen J. Lippard Coordination complexes, and methods for preparing by combinatorial methods, assaying and using the same
US6894049B1 (en) 2000-10-04 2005-05-17 Anormed, Inc. Platinum complexes as antitumor agents
ES2308451T3 (es) 2004-02-18 2008-12-01 Gpc Biotech Ag Satraplatino para el tratamiento de tumores resistentes o refractarios.
CZ2004964A3 (cs) * 2004-09-14 2006-03-15 Pliva-Lachema A. S. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
ES2257178B1 (es) * 2004-09-30 2007-08-16 Universidad Autonoma De Madrid Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral.
US8173686B2 (en) 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168661B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8178564B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168662B1 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US20110033528A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Stabilized picoplatin oral dosage form
TW200916094A (en) * 2007-06-27 2009-04-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Stabilized picoplatin dosage form
US20100260832A1 (en) * 2007-06-27 2010-10-14 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for ovarian cancer
EP2178893A4 (en) * 2007-07-16 2012-09-19 Poniard Pharmaceuticals Inc ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN
CN102014624A (zh) * 2008-02-08 2011-04-13 帕纳德制药公司 治疗肺癌的吡铂和氨柔比星
US20120123121A1 (en) * 2009-06-12 2012-05-17 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of picoplatin
RU2451010C1 (ru) * 2011-01-11 2012-05-20 Закрытое Акционерное Общество "Ива Фарм" Палладиево-медные катализаторы гомогенного селективного окисления тиольных групп, комбинация и композиция на их основе и способ терапевтического воздействия
CN105254679B (zh) * 2013-11-19 2018-05-15 辽宁大学 单6-(氮杂环取代)蒽醌二氯化铂配合物及其制备方法和应用
CN103860539B (zh) * 2014-04-14 2016-02-10 于迎涛 一种具有混合轴向配体的Pt（IV）类抗癌药物及制备方法
CN104231000A (zh) * 2014-08-20 2014-12-24 山东铂源药业有限公司 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法
US10987353B2 (en) 2016-05-04 2021-04-27 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Methods of treating cancers overexpressing CARM1 with EZH2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs
KR102137669B1 (ko) * 2019-08-05 2020-07-27 한국과학기술연구원 메탄올 또는 그 전구체 합성용 촉매, 이의 제조방법 및 이를 이용한 메탄올 또는 그 전구체의 제조방법
BR112023000125A2 (pt) 2020-07-08 2023-04-11 Dayton Therapeutics Ag Satraplatina para uso no tratamento de neoplasias linfoides
CN113402565B (zh) * 2021-06-16 2023-07-28 中国人民解放军空军军医大学 一类含有泊沙康唑的四价铂配合物、制备方法及其应用
WO2023131524A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Dayton Therapeutics Ag Treating haematological malignancies by means of satraplatin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2060615B (en) * 1979-08-23 1983-06-22 Johnson Matthey Co Ltd Platinum-amine complexes
US4533502A (en) 1983-02-22 1985-08-06 Rochon Fernande D Platinum (II) compounds and their preparation
ATE63919T1 (de) * 1984-06-27 1991-06-15 Johnson Matthey Plc Platinkoordinationsverbindungen.
US5244919A (en) 1988-02-02 1993-09-14 Johnson Matthey, Inc. Pt(IV) complexes as anti-tumor agents
GB9105037D0 (en) 1991-03-09 1991-04-24 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9502799D0 (en) * 1995-02-14 1995-04-05 Johnson Matthey Plc Improvements in platinum complexes
US5547982A (en) * 1995-02-27 1996-08-20 Johnson Matthey, Inc. Anti-tumor platinum complexes
BR0011678A (pt) 1999-03-19 2002-02-26 Anormed Inc Composições farmacêuticas compreendendo complexos de metal
WO2000061590A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Anormed, Inc. Process for preparing amine platinum complexes

Also Published As

Publication number Publication date
HK1039336B (zh) 2006-01-27
CZ303156B6 (cs) 2012-05-09
JP2002541263A (ja) 2002-12-03
NZ514736A (en) 2004-01-30
TWI289565B (en) 2007-11-11
HK1100562A1 (en) 2007-09-21
CN100460412C (zh) 2009-02-11
NO20014957D0 (no) 2001-10-12
CN1350540A (zh) 2002-05-22
CN1916009B (zh) 2010-12-15
KR100711955B1 (ko) 2007-05-02
CA2368849C (en) 2011-01-25
BR0009780A (pt) 2002-01-02
DE60023859T2 (de) 2006-08-03
IS2709B (is) 2011-01-15
KR20020018189A (ko) 2002-03-07
HK1039336A1 (en) 2002-04-19
CY1104965T1 (el) 2010-03-03
CN1916009A (zh) 2007-02-21
CN1250559C (zh) 2006-04-12
BR0009780B1 (pt) 2013-09-24
ATE309257T1 (de) 2005-11-15
EP1165576B1 (en) 2005-11-09
HUP0200748A2 (hu) 2002-07-29
RU2245340C2 (ru) 2005-01-27
SK286374B6 (sk) 2008-08-05
MY122706A (en) 2006-04-29
ZA200107965B (en) 2003-01-02
HUP0200748A3 (en) 2010-01-28
NO20014957L (no) 2001-12-03
IS2711B3 (is) 2011-01-15
PL351612A1 (en) 2003-05-05
MXPA01010430A (es) 2002-03-27
AR043084A1 (es) 2005-07-20
BG106090A (en) 2002-06-28
UA71614C2 (en) 2004-12-15
AU770006B2 (en) 2004-02-12
EE04747B1 (et) 2006-12-15
ES2253214T3 (es) 2006-06-01
IL145671A0 (en) 2002-06-30
SK14682001A3 (sk) 2002-01-07
CA2368849A1 (en) 2000-10-19
EP1165576A1 (en) 2002-01-02
CN1847253A (zh) 2006-10-18
EE200100536A (et) 2003-02-17
CZ20013648A3 (cs) 2002-02-13
DK1165576T3 (da) 2006-03-27
US6518428B1 (en) 2003-02-11
WO2000061590A1 (en) 2000-10-19
NO330429B1 (no) 2011-04-11
AU3951000A (en) 2000-11-14
JP4756669B2 (ja) 2011-08-24
DE60023859D1 (de) 2005-12-15
IS6092A (is) 2001-09-28
BG65429B1 (bg) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202731B1 (pl) Sposób wytwarzania kompleksu cis-platynowego oraz kompleks cis-platynowy
EP0885233B1 (en) Terpyridine-platinum(ii) complexes
CN108250250B (zh) 含1,1,1-三苯基-n-(1-(吡啶-2-)亚甲基)甲胺的配合物及制备方法、应用
HU210070A9 (en) Trans-pt (iv) compounds
Choudhary et al. Dynamic Acylhydrazone Metal Ion Complex Libraries: A Mixed–Ligand Approach to Increased Selectivity in Extraction
MX2007002453A (es) Preparacion de complejos de platino (ii).
CN110357907B (zh) 一种4,6-二(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺铜配合物的制备方法及用途
Sielemann et al. Synthesis of ditopic oligopyridines using the Suzuki coupling reaction
CN111592523A (zh) 一种层状结构均三嗪亚胺锌配合物
Casas et al. Lead (II)-induced formation and coordination of 3, 4-dihydro-3-thioxo-1, 2, 4-triazin-5 (2H)-one
Vicens et al. Interaction of P< small. letters> d (II) and P< small. letters> t (II) Amino Acid Complexes With Dinucleotides
Rossignoli et al. A Saturated Heterocycle Formed from Ethane-1, 2-diamine, Formaldehyde and Nitroethane: Crystal Structure of 6-Methyl-6-nitro-1, 4-bis (2′-nitropropan-1′-yl)-1, 4-diazacycloheptane
Wallace et al. NJC
Dalrymple Synthesis and characterization of palladium (II) complexes as potential antitumor agents
Sancheti et al. Zhong Zhang, Qian-shu Li, Yaoming Xie and R. Bruce King
JPS61148187A (ja) 新規白金錯体
MXPA00011624A (es) Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140411