KR20020018189A - 아민 백금 착물의 제조방법 - Google Patents

아민 백금 착물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 백금 약물 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은
[PtA4]2-을 적합한 조건하에 제1 용매 속에서 L과 반응시켜 [PtA3(L)]-을 형성시키는 제1 단계(1a),
[PtA3(L)]-을 적합한 조건하에 제2 용매 속에서 L'과 반응시켜 시스-[PtA2(L')(L)]을 형성시키는 제2 단계(1b),
Y가 할로겐 또는 하이드록시인 경우, 시스-[PtA2(L')(L)]을 H2O2, Y2또는 할로겐 함유 산화제와 반응시켜 c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)]을 형성시키는 제3 단계(1c),
Y가 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르인 경우, Y가 단계 (1c)에서 형성된 하이드록시인 중간체를 적절한 아실화제로 관능화시키는 제4 단계 및
A가 할라이드가 아니거나 본래의 할라이드와 상이한 경우, 단계(1a), 단계(1b), 단계(1c) 또는 단계(1d)에서 형성된 중간체의 본래 할라이드 A를 상이한 할라이드, 또는 일분지 하이드록시, 알콕시, 카복실레이트 또는 이분지 카복실레이트, 포스포노카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트와 같은 새로운 이탈 그룹(들) A로 전환시키는 추가의 단계(1d)를 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 백금 착물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 Ia
화학식 Ib
위의 화학식 Ia 또는 Ib에서,
L, L' 및 Y는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

아민 백금 착물의 제조방법{Process for preparing amine platinum complexes}
미국 특허 제4,329,299호 및 제5,665,771호는 백금 화합물 및 항종양 약물로서의 이들의 용도를 기재한다. 이들 2개의 특허에는 화학식 시스-[PtA2(L')(L)] 및 c,t,c-[PtA2Y2(L')L)]의 착물(여기서, A는 할로겐, 하이드록실 또는 카복실레이트와 같은 이탈 그룹이고, L은 질소원자를 통해 배위된 아민이며, L'는 암모늄 또는 치환된 아민이다)을 포함하는 백금 화합물이 기재되어 있다. 상기 특허에 기재되어 있는 이들 착물의 제조방법은 문헌[참조: Hydes, P.C. 미국 특허 제4,329,199호(1982); Murrer, B.A. 미국 특허 제5,665,771호(1997); Braddock,P.D.; Connors, T.A.; Jones, M.; Khokhar, A.R.; Melzack, D.H.; Tobe, M.L. Chem.-Biol. Interactions 1975, 11, 145-161; 및 Giandomenico, C.M.; Abrams, M.J.; Murrer, B.A.; Vollano, J.F.; Rheinheimer, M.I.; Wyer, S.B.; Bossard, G.E.; Higgins(III), J.D.Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021]에 공지되어 있다. 이 방법은 시스-[PtCl2(NH3)(L)] 및 c,t,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(L)]의 합성법과 함께 예시로서 도 1에 설명되어 있다. 용이하게 입수가능하고 통상 사용되는 K2[PtCl4] 출발 물질로부터의 시스-[PtCl2(NH3)(L)]의 합성법은 4개의 단계를 수반하며, c,t,c-[PtCl2Y2(NH3)(L)]의 합성법은 5개의 단계를 필요로 한다. 선행 문헌에 공지되어 있는 방법에 따르는 이들 착물의 합성법은 총 수율이 낮다. 미국 특허 제4,329,299호에는 K2[PtCl4]로부터의 총 수율이 8% 미만인 것으로 기재되어 있고, 미국 특허 제5,665,771호 및 문헌[참조: Khokhar et al., and Giandomenico et al.]에는 총 수율이 20 내지 30%인 것으로 보고되어 있다. 낮은 총 수율은 당해 공정에서 수반되는 많은 단계와, 고가의 Pt 촉매의 사용을 필요로 하는 [PtCl2(NH3)2]의 [PtCl3(NH3)]-로의 어렵고 낮은 수율의 전환에 기인한다. [PtCl2(NH3)2]로부터의 K[PtCl3(NH3)]의 합성법은 또한 특별히 힘이 많이 들지 않고, 일정한 양의 K[PtCl3(NH3)]를 생성하는 대규모 합성법은 달성하기가 어렵다. 위에 기재되어 있는 공정은 또한 은 및 요오드 이온의 사용을 필요로 하여, 은 및 요오드로 오염된폐기물을 발생시킨다.
미국 특허 제4,533,502호 및 영국 특허공보 제2 137 198 A호에는 [PtX2(L)(L')](여기서, L과 L'는 아민 질소를 통해 결합된 리간드이고, L과 L'는 동일하지 않다)을 제조하는 합성 공정이 기재되어 있다[참조: Rochon, F.D.; Kong, P.-C. 영국 특허공보 제2 137 198 A호(1984) 및 Rochon, F.D.; Kong, P.-C. 미국 특허 제4,533,502호(1985)]. 이 공정은 당해 분야에 공지되어 있고, 당해 합성 공정의 상세한 설명은 문헌[참조: Courtot, P.; Rumin, R.; Peron, A.; Girault, J.P.J. Organometallic Chem. 1978, 145, 343-357 및 Rochon, F.D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1986, 64, 1894-1896]에 공개되어 있다. 도 2는 예로서 [PtCl2(L)(L')]를 사용한 공정을 설명한다. K2[PtCl4]로부터, 미국 특허 제4,533,502호 및 영국 특허공보 제2 137 198 A호에 기재되어 있는 공정은 4개의 단계와 3개의 중간체 산물의 분리를 수반한다. 올리고머 중간체 산물은 [PtLI2]x(여기서, x는 2 내지 4이다)로 제시되며, 복수의 올리고머 부류도 가능하다. K2[PtCl4]로부터의 총 수율은 당해 특허에 기재되어 있지 않다. 은 및 요오드 이온이 당해 공정에서 사용되며, 상응하는 은 및 요오드 오염된 폐기물이 발생한다.
L이 NH3이외의 아민인 [PtCl3L]-은 본 발명에서 중간체를 나타낸다. L이 피리딘 및 피리딘 유도체인, 디메틸포름아미드(DMF) 중의 K2[PtCl4]의 묽은 용액으로부터의 [PtCl3L]-의 제조방법은 문헌[참조: Rochon, F.D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445 및 Rochon, F.D.; Beauchamp, A. L.; Bensimon, C. Can. J. Chem. 1996, 74, 2121-2130]에 보고되어 있다. DMF 또는 H2O 이외의 용매 속에서, 또는 피리딘 및 피리딘 유도체 이외의 아민을 사용하는 [PtCl3L]-의 제조방법은 보고되지 않았다. 문헌에 보고되어 있는 DMF 속에서 K[PtCl3L]의 합성법은 65 내지 80℃에서 수행되며, 분리된 산물의 수율은 피리딘 유도체에 따라 40 내지 90%이다. DMF 속에서의 [PtCl3L]-의 합성법은, 후속 반응을 간섭하거나 분해되어 불용성 블랙 Pt 불순물을 제공할 수 있는 반응성 또는 불안정한 Pt DMF 착물을 생성할 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Can. J. Chem. 1978, 56, 441, Rochon et al.]에는 K[PtCl3(2,6-디메틸피리딘)]을 수용액에 용해시키는 경우 불용성 블랙 물질이 침전되는 것으로 보고하였다. 또한, [PtCl2(DMF)(피리딘 유도체)] 및 기타 불순물을 함유하는 오일상 페이스트가 K[PtCl3(4-메틸피리딘)] 및 K[PtCl3(피리딘)]의 분리 동안 수득되는 것으로 보고되어 있다. [PtCl2(DMF)L] 착물의 예는 문헌[참조: Kong, P.-C.; Rochon, F.D.; Can. J. Chem. 1979, 57, 682-684; Rochon, F.D.; Kong, P.-C.; Melanson, R. Can. J. Chem. 1980, 58, 97-101; 및 Rochon, F. D.; Melanson, R.; Doyon. M.; Butler, I.S. Inorg. Chem. 1994, 33, 4485-4493]에 보고되어 있다.
상기 문헌의 인용은 상기 문헌 중의 어느 하나가 적절한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로 간주되지는 않는다. 지금까지의 모든 언급된 문헌 또는 이들 문헌의 내용에 대한 표시는 출원인에게 이용될 수 있는 정보에 기초하며, 현재까지의 정확성 또는 이들 문헌의 내용에 대한 인정을 구성하는 것은 아니다. 또한, 본 출원 전체에서 언급되는 모든 문헌은 이들 전체가 본원에 참조로 인용된다. 구체적으로, 본원은 1999년 4월 13일자로 출원되고 가특허원 전체가 본원에 참조로 인용되는 미국 가특허원 제60/128,939호를 우선권으로서 청구한다.
본 발명은 백금 약물 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 백금 착물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
L과 L'는 동일하거나 상이할 수 있고, 단 L'는 NH3일 수 있지만 L은 NH3일 수 없으며,
L과 L'는 각각 질소원자를 통해 Pt 원자에 배위되고 헤테로사이클릭 아민 또는 헤테로방향족 아민이거나 화학식 NRR'R"의 아민 또는 치환된 아민(여기서, R,R' 또는 R"는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고, 바람직하게는 L은 치환체가 세포, 바람직하게는 종양 세포의 DNA 본쇄에 대한 Pt 원자의 접근을 입체적으로 장해하는 치환된 아민이며,
A는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐이거나, 하이드록시, 알콕사이드 또는 카복실레이트와 같은 이탈 그룹이며, 동일하거나 상이할 수 있거나 이분지(bi-dentate) 카복실레이트, 포스폰카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트를 형성할 수 있으며,
Y는 할로겐, 하이드록시, 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르이다.
도 1은 K[PtCl3(NH3)]를 통한 시스-[PtCl2(NH3)(L)]과 c,t,c-[PtX2Y2(NH3)(L)]의 합성법을 설명한다.
도 2는 [PtI2(L)]x올리고머를 통한 [PtCl2(L)L']의 합성법을 설명한다.
도 3은 본 발명의 방법에 의한 [PtA2(L')L]의 합성법을 설명한다.
도 4는 본 발명에 기재되어 있는 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]에 대한 적외선 및 핵 자기 공명 스펙트럼을 설명한다. 도 4A는 본 발명에 기재되어 있는 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의 적외선 스펙트럼을 설명한다. 도 4B는 본 발명에 기재되어 있는 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의195Pt NMR 스펙트럼을 설명한다. 도 4C는 본 발명에 기재되어 있는 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의1H NMR 스펙트럼을 설명한다.
도 5는 도 1에 설명된 바와 같은 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]에 대한 적외선 및 핵 자기 공명 스펙트럼 데이타를 설명한다. 도 5A는 도 1에 설명된 바와 같은 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의 적외선 스펙트럼을 설명한다. 도 5B는 도 1에 설명된 바와 같은 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의195Pt NMR 스펙트럼을 설명한다. 도 5C는 도 1에 설명된 바와 같은 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의1H NMR 스펙트럼을 설명한다.
본 발명은 시스-[PtA2(L')(L)](화학식 Ia) 및 c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)](화학식 Ib) 형태의 Pt 착물[여기서, L과 L'는 동일하거나 상이할 수 있고, 단 L'는 NH3일 수 있지만 L은 NH3일 수 없으며, L과 L'는 각각 질소원자를 통해 Pt 원자에 배위되고 헤테로사이클릭 아민 또는 헤테로방향족 아민이거나 화학식 NRR'R"의 아민 또는 치환된 아민(여기서, R, R' 또는 R"는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고, 바람직하게는 L은 치환체가 세포, 바람직하게는 종양 세포의 DNA 본쇄에 대한 Pt 원자의 접근을 입체적으로 장해하는 치환된 아민이며, A는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐이거나, 하이드록시, 알콕사이드 또는 카복실레이트와 같은 이탈 그룹이며, 동일하거나 상이할 수 있거나 이분지 카복실레이트, 포스폰카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트를 형성할 수 있으며, Y는 할로겐, 하이드록시, 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르이다]을 저렴하고 용이하게 입수가능한 백금 출발 물질, 바람직하게는 [PtCl4]2-또는 [PtBr4]2-와 같은 테르라할로플라티나이트로부터 직접 제조하는 보다 효율적이고 경제적인 방법을 기재한다.
한 가지 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 화학식 Ia의 화합물의 제조에 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어는 당업자가 인식하는 의미에 기초하며, 본원의 기재내용으로부터 당업자가 명백하게 이해할 수 있어야 한다. 명료히 하기 위해, 용어는 또한 문맥에서의 사용으로 명백해질 수 있는 특정한 의미를 갖는다. 예를 들면, 리간드는 금속 원자 또는 이온에 결합하거나 결합한 것으로 간주되는 이온 또는 분자이다. 일분지는 금속과의 공유 또는 배위 결합을 형성할 수 있는 위치가 하나인 것을 의미한다. 이분지는 금속과의 공유 또는 배위 결합을 형성할 수 있는 위치가 2개인 것을 의미한다. 본 발명은 바람직하게는 질소원자를 통한 Pt에 대한 L 및 L' 아민의 일분지 배위이다. 또한, "입체적으로 장해된"은 당 분야의 통상의 용도에 따라 사용된다. 따라서, "입체적으로 장해된 아민"은, 이의 크기 또는 벌크로 인해, 본원에 기재된 Pt 착물의 다른 성분의 회전 또는 다른 기능 또는 특성을 방해하거나 간섭하는 아민 성분을 의미한다. 본 발명의 공정은 바람직하게는, 이의 전체 내용이 본원에서 참조로서 인용되고 특히 당해 특허에서 기재된 치환체 그룹의 정의가 본원에서 참조로서 구체적으로 도입되는 미국 특허 제5,665,771호에 기재되어 있는 화합물(특히, 미국 특허 제5,665,771호에서 화학식 Ia에 의해 유도된 입체적으로 장해된 아민)을 제조하는데 바람직하다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은, 질소 결합된 헤테로사이클릭 아민(들) 또는 헤테로방향족 아민(들)으로서 L 및 L' 둘 다와 관련하여, 치환체 그룹이 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 L이 치환된 아민인 경우, 치환체가 세포, 바람직하게는 종양 세포의 DNA 본쇄에 대한 Pt 원자의 접근을 입체적으로 장해한다는 것을 의미한다. 이러한 치환된 L 또는 L'의 예에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 알킬 아민(예: 메틸 아민, 디메틸 아민, 트리부틸 아민, 디-이소프로필 아민), 아릴 아민(예: 아닐린, 톨루이딘, 아미노나프탈렌 및 아미노안트라센), 헤테로사이클릭 아민(예: 피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘) 및 헤테로방향족 아민(예: 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소-옥사졸, 피리미딘 및 피라진)이 포함된다. 본 기술내용과 일치하는 방식으로 다른 치환체를 본 발명에서 사용할 수 있음을 용이하게 인지할 수 있는 당업자는 이러한 다른 치환체를 이용할 수 있다.
보다 구체적으로, 예를 들면, 치환된 사이클릭 아민의 경우, 치환체는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 알콕시(특히, 메틸 또는 메톡시), 할로(특히, 클로로 또는 브로모) 또는 아릴(특히, 벤질)일 수 있다. 치환체는 자체로 저급 알킬또는 할로로 치환될 수 있다. 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 의미한다. 사이클릭 아민은 배위되는 질소원자 또는 환 상의 다른 원자에 인접한 다른 치환체를 포함할 수 있다. 다른 치환체에는 니트로 및 알콕시(예: 메톡시)와 같은 전자 이탈 또는 전자 공여 치환체가 포함된다. 사이클릭 아민이, 융합 환이 사이클릭 아민의 2 위치 및 3 위치의 방향족 환인 융합 환 시스템인 경우에는, 치환체가 존재할 수는 있지만, 다른 치환체는 불필요하다. 또한, 본 발명은 트랜스 이성체를 제조하기 위해 사용될 수도 있다. 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 시스 이성체를 제조하기 위해 사용된다.
본 발명을 설명하기 위해, [PtCl4]2-로부터 시스-[PtCl2(NH3)(L)] 및 c,t,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(L)]의 합성법이 예로서 사용된다. 동종의 시스-[PtBr2(NH3)(L)] 및 c,t,c-[PtBr2(OH)2(NH3)(L)]을 동일한 방식으로 [PtBr4]2-로부터 제조할 수 있다.
시스-[PtCl2(NH3)(L)]을 제조하기 위해, 개선된 공정은 2단계를 수반하는데, 제1 단계는 [PtCl4]2-의 현탁액 또는 농축액을 비양성자성 용매 속에서 [PtCl3L]-로 전환시키는 단계이다. 제2 단계는 [PtCl3L]-의 현탁액 또는 농축액을 수산화암모늄 용액 속에서 시스-[PtCl2(NH3)(L)]로 전환시키는 단계이다. 당 분야에서 최근에 사용되는 합성 공정과 비교하여, 개선된 공정은 합성 단계가 보다 적고, 분리된 산물이 보다 적으며, 생태학적으로 유해한 용매를 보다 소량 필요로 하고, 금속 오염된 폐기물을 보다 적게 발생시키며, 보다 높은 총 수율로 시스-[PtCl2(NH3)(L)]을 생성시킨다. 또한, 은 및 요오드 이온을 사용할 필요가 없고, 은 및 요오드로 오염된 폐기물을 발생시키지 않는다. 해당 공정 중의 모든 단계는 확고하고, 재현가능하며, 동일한 품질의 산물을 일정하게 발생시킨다.
개선된 공정의 제1 단계는 [PtCl4]2-를 제1 용매 속에서 적절한 조건하에 아민 L과 반응시켜 [PtCl3L]-을 형성시키는 것이다. 가장 용이하게 입수가능한 [PtCl4]2-의 칼륨 염이 통상 사용된다. 그러나, [PtCl4]2-의 다른 염도 사용할 수 있다. 여기에서의 적절한 조건은 본원에 기재되어 있고 특허청구되어 있는 화학 반응을 촉진시키고 용이하게 하는 반응 조건을 의미한다. 구체적으로, 본 발명에 따르는 이러한 적절한 조건에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 온도, pH, 반응물의 농도, 교반 정도, 반응물의 메쉬 크기 및 기재된 화학 반응을 촉진시키는 다른 이와 같은 조건이 포함된다. 그러나, 다른 적절한 조건은 당업자에게 친숙한 것들로서 기재된 화학 반응을 당해 단계에서 일으킨다. K2[PtCl4]의 용해를 보조하기 위해, 미분된 K2[PtCl4] 분말을 사용하는 것이 바람직하다. K2[PtCl4]의 크기는 약 240μM 이하인 것이 바람직하다. K2[PtCl4]의 크기가 약 100μM 이하인 것이 보다바람직하다. 반응에 있어서, 아민 1 내지 1.3당량을 K2[PtCl4] 1당량과 반응시킨다. 보다 바람직하게는, 아민 1 내지 1.2당량이 사용된다. 아민 1.05 내지 1.15당량을 K2[PtCl4] 1당량과 반응시키는 것이 가장 바람직하다. 아민의 당량이 높으면 반응 속도가 증가하지만, 또한 부산물의 형성을 증가시키고 반응 수율을 저하시킬 수 있다. 또한, 아민(L)을 소정 시간에 걸쳐 소량으로 반응 혼합물에 첨가한다. 바람직하게는, 아민은 2당량 이상 또는 보다 바람직하게는 4당량 이상의 양으로 첨가된다.
반응은 약 30 내지 100℃에서 수행할 수 있지만, 약 40 내지 70℃에서 반응을 수행하는 것이 보다 바람직하다. 가장 바람직하게는, 약 50 내지 65℃의 온도가 사용된다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록 [PtCl4]2-와 아민의 반응 속도가 증가한다. 그러나, 반응 온도가 높으면, 부산물의 형성을 증가시키거나 반응성 및 불안정한 Pt 불순물을 형성시킬 수 있다. DMF와 같이 금속 원자에 배위할 수 있는 용매 속에서, 약 60℃ 이상의 반응 온도는 분해되거나 후속 공정 단계를 간섭할 수 있는 Pt 용매 착물의 형성을 촉진시킬 수 있다.
반응은 비양성자성 용매에서 수행한다. 용매는 함수량이 약 25% 미만인 무수 용매가 바람직하지만, 함수량이 약 10% 미만인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 함수량은 약 3% 미만이다. 반응은 비양성자성 용매, 예를 들면, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논 속에서 수행할 수 있다. N-메틸피롤리디논이 가장 바람직한 용매이다.
제1 반응 단계는 약 (용매 15ml)/(백금 1mmol) 미만인 비에서 수행된다. 본 발명의 바람직한 양태는 용매(ml) 대 Pt(mmol)의 비가 약 3 내지 6:1인 것을 포함한다. 그러나, 본 발명 방법의 보다 바람직한 양태에 있어서, 제1 반응 단계는 약 1 내지 2:1의 용매 대 Pt 비에서 수행된다.
디메틸포름아미드(DMF) 속에서, L이 피리딘 또는 피리딘 유도체인 [PtCl3L]-의 합성법은 문헌[참조: Rochon, F. D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445; Rochon, F.D.; Beauchamp. A.L.; Bensimon, C.Can. J. Chem. 1996, 74, 2121-2130]에 공지되어 있다. K[PtCl3(L)]의 합성법의 경우, 본 발명에 기재되어 있는 방법과 공지된 방법을 비교하기 위해 K[PtCl3(2-피콜린)]이 예로서 사용된다. 공지된 방법에 있어서, K[PtCl3(2-피콜린)]의 분리는 각각 감압하의 용매를 증발시키는 동안 2개의 분리 단계를 필요로 한다. 감압하의 DMF 증발에는 40℃에서의 가열이 필요하다. 대규모 산업적 합성법에 있어서, 특히 가열하면서 감압하에 용매를 증발시키는 것은 고가의 시간 소비적인 공정이다. 본 발명의 바람직한 공정에 있어서, K[PtCl3(2-피콜린)]의 합성 및 분리는 용매의 증발을 필요로 하지 않으며 하나의 용매로부터 또다른 용매로의 물질 전이를 필요로 하지 않는다. 본 발명에 기재된 방법은 당해 화합물의 대규모 산업적 생산을 위해 보다 효율적이고 보다 적합하다. 2가지 방법은 비교가능한 수율 및 품질로 K[PtCl3(2-피콜린)]을 생성한다. 당 분야에 공지된 방법 및 본 발명에 기재되어 있는 방법을 사용하여 생산한K[PtCl3(2-피콜린)]의 적외선 및 NMR 스펙트럼 데이타는 도 4 및 도 5에 제시되어 있다. 다른 비양성자성 용매(예: 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄 및 N-메틸피롤리디논) 속에서 [PtCl3L]-의 합성법이 본 발명에서 입증되었다.
반응성 또는 불안정한 Pt 부류를 형성시키는 Pt에 대한 용매 분자의 배위는 본 발명에 기재되어 있는 공정에서 문제를 제기한다. 공지된 방법[참조: Rochon, F.D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445]에 있어서, [PtCl2(DMF)(피리딘 유도체)] 및 다른 불순물은 [PtCl3(피리딘 유도체)]의 합성법에서 보고되어 있다. 본 발명에 있어서, 본 발명자들은 [PtCl2(DMF)(피리딘 유도체)]와 같은 바람직하지 않은 부류의 형성을 최소화시키는 온도 범위를 기재한다. 생성물을 분리하는 동안 블랙 침전물의 형성은 반응성 Pt 불순물이 존재한다는 지표이다. 예를 들면, 디메틸포름아미드 속에서 K[PtCl3(2-피콜린)]의 합성법을 사용하면, 당해 합성을 약 60℃ 미만에서 수행하는 경우에도 어떠한 불용성 블랙 침전물도 관찰되지 않는다. 본 발명의 가장 바람직한 공정에 있어서, 약 50 내지 65℃의 반응 온도가 제1 반응 단계에서 사용된다. 그러나, 목적하지 않는 부류 또는 반응 산물 불순물, 예를 들면, [PtCl2(DMF)(피리딘 유도체)]의 형성을 최소화(10% 미만) 또는 제거시키는 온도가 본 발명의 방법에 의해 기대된다.
수성 수산화암모니아 속에서 [PtCl3L]-의 [PtCl2(NH3)L]로의 전환은 본 발명의 제2 단계를 설명하기 위해 사용된다. 제2 단계는 [PtCl3L]-의 현탁액 또는 농축액을 제2 용매 속에서 NH3와 반응시켜 [PtCl2(NH3)L]을 제조하는 단계이다. [PtCl2(NH3)L]의 합성은 수산화암모늄 용액 속에서 약 30 내지 60℃에서 수행한다. 약 35 내지 55℃에서 반응을 수행하는 것이 보다 바람직하고, 약 40 내지 50℃가 가장 바람직한 반응 온도이다. 일반적으로, 반응 온도가 높을수록 반응 시간은 단축되지만, 이는 또한 Pt 복합 암민/아민 부산물의 형성을 촉진시킬 수 있다. 부산물의 형성이 많을수록 반응 수율은 저하된다.
반응은 약 pH 7 내지 14에서 수행한다. 약 pH 7 내지 12가 보다 바람직하고, pH 8 내지 10이 가장 바람직하다. 약 pH 10 이상에서 반응을 수행하면, Pt 복합 아민 부산물의 형성이 증가되기 때문에 수율이 또한 저하될 수 있다.
반응은 용매 3 내지 10mL당 K[PtCl3L] 1g의 농도에서 수행한다. 용매 4 내지 8mL당 K[PtCl3L] 1g의 농도가 보다 바람직하고, 용매 5 내지 7mL당 K[PtCl3L] 1g의 농도가 가장 바람직하다. 고농도에서의 반응 수행이 생성물을 높은 수율로 효율적으로 생성한다는 것은 예상치 못한 것이다. 반응은 훨씬 더 희석된 농도에서 수행할 수 있지만, 반응 수율은 부산물의 형성으로 인해 저하된다. 대량의 용매와 보다 희석된 농도는 또한 경제적으로 유해한 대량의 용매와 폐기물의 처리를 필요로 한다. 당해 반응은 엄격한 수용액에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 유기 용매와 수성 용매의 배합물을 또한 사용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 방법에서는 제2 반응 단계(1b)가 약 5:1(용매 ml)/(백금 mmol) 이하의 용매 대 백금 몰 비에서 수행된다. 본 방법의 제2 단계는 약 3 내지 7의 NH3/Pt 비에서 수행된다. 약 4 내지 6의 NH3/Pt 비가 바람직하고, 약 4.5 내지 5.5의 NH3/Pt 비가 가장 바람직하다. 본 발명의 방법에서는 제2 반응 단계(1b)가 약 3:1 내지 1:1의 유기 염기 형태 L' 대 백금의 몰 비에서 수행된다. 과량의 NH3는 반응 시간을 감소시키지만, 또한 Pt 복합 암민/아민 부산물의 형성을 증가시킬 수도 있다.
시스-[PtA2(NH3)(L)]의 현탁액을 과산화수소와 반응시켜 시스-[PtA2(NH3)(L)]로부터 c,t,c-[PtA2(OH)2(NH3)(L)]을 제조할 수 있다. 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 c,t,c-[PtA2Y2(NH3)(L)]의 다른 Pt(IV) 착물(여기서, Y는 할로겐, 하이드록시, 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르이고, 단 2개의 Y는 동시에 하이드록사이드가 아니다)을 c,t,c-[PtA2(OH)2(NH3)(L)]로부터 제조할 수 있다.
시스-[PtCl2(NH3)(L)] 및 c,t,c-[PtCl2(OH2)(NH3)(L)]의 제조방법을 설명하기 위해 사용된 예가 또한 화학식 시스-[PtA2(L)(L')] 및 c,t,c-[PtA2Y2(L)(L')]의 화합물[여기서, L과 L'는 동일하거나 상이할 수 있고, 단 L'는 NH3일 수 있지만 L은 NH3일 수 없으며; L과 L'는 각각 질소원자를 통해 Pt 원자에 배위되고 헤테로사이클릭 아민 또는 헤테로방향족 아민이거나 화학식 NRR'R"의 아민 또는 치환된 아민(여기서, R, R' 또는 R"는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고, 바람직하게는 L은 치환체가 세포, 바람직하게는 종양 세포의 DNA 본쇄에 대한 Pt 원자의 접근을 입체적으로 장해하는 치환된 아민이며; A는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐이거나, 하이드록시, 알콕사이드 및 카복실레이트와 같은 이탈 그룹이며, 이분지 카복실레이트, 포스폰카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트를 형성할 수 있으며; Y는 할로겐, 하이드록시, 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르이다]을 제조하기 위해 사용할 수 있다.
착물(Ia) 또는 착물(Ib)의 경우, 리간드 A를 상이한 이탈 그룹(들), 예를 들면, 할라이드, 하이드록시, 알콕사이드, 일분지(mono-dentate) 카복실레이트, 이분지 카복실레이트, 이분지 포스포노카복실레이트, 이분지 포스포네이트 또는 이분지 설페이트로 전환시키는 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 이러한 전환의 예는 반응식 1 및 반응식 2에 기재되어 있다. 유용한 착물을 유도할 수 있는 이탈 그룹 전환의 기타 다수의 변경 및 배합도 생각할 수 있다. 기재된 중간체의 제조방법은 모든 이들 화합물의 제조에 유용할 수 있다.
2개의 이탈 그룹 A가 할라이드이고 상이한 화학식 Ia의 착물의 제조방법
2개의 A가 동일하고 이분지 카복실레이트를 형성하는 신규 화합물을 형성하기 위한 리간드 A(A=할라이드)의 전환
지금까지 본 발명을 일반적으로 기재하였지만, 본 발명은, 달리 명시되지 않는 한, 설명을 위해 제공되고 본 발명을 제한하지 않는 하기 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 것이다.
하기 설명되는 실시예에서, 화합물은1H 및195Pt NMR 스펙트럼, 원소분석 및HPLC로 분석한다. NMR 스펙트럼은 DMF-d 7중에서 브루커 아반스(Bruker Avance) 300(1H 및195Pt NMR) 분광계로 기록하며, 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 합성한 참조 화합물의 스펙트럼과 비교한다. 원소분석[C(%), H(%), N(%)]은 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 2400 또는 카를로 에르바(Carlo Erba) 1108 분석기를 사용하여 수행한다. Cl 함량(%)은 질산은 적정으로 측정한다. 하기 실시예에서 설명한 화합물을 분석하기 위해 2개의 HPLC 방법(음이온 및 양이온 HPLC 방법)을 사용한다. 음이온 HPLC 방법에 있어서, K[PtCl3(2-피콜린)]과 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의 반응 시간은 각각 21.9분 및 4.2분이다. 양이온성 방법에 있어서, [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의 반응 시간은 3분이다. 합성 화합물의 HPLC 보유 시간을 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 참조 화합물의 보유 시간과 비교한다. 음이온 및 양이온 HPLC 방법의 작동 조건은 다음과 같다:
양이온 HPLC 방법:
컬럼: 하이크롬-RPB, 5㎛, 100mm×4.6mm, 100Å, #HIRPB3374 시리즈
이동 상: A: 0.02M H3PO4[99.999%, 알드리히(Aldrich) 34524-5], 5mM 헥산 설폰산[시그마(Sigma) 39705-9], 농축 NaOH를 사용하여 pH 2.7로 조절
B: 메탄올(피셔(Fisher) HPLC 등급)
구배: 0분 95% A 5% B
6분 95% A 5% B
20분 50% A 50% B
25분 50% A 50% B
25.01분 95% A 5% B
전체 작동 시간: 35.01분
유동 속도: 1.0ml/분
온도: 25℃
검출기: DAD@267nm
주입: 10㎕
음이온 HPLC 방법:
컬럼: 하이크롬-RPB C8/C18, 5㎛, 100mm×4.6mm, 100Å, #HIRPB3265 시리즈
이동 상: A: 0.02M H3PO4(99.999%, 알드리히 45228-9), 5mM 테트라부틸암모늄 황산수소(시그마 39683-4), 농축 NaOH를 사용하여 pH 2.5로 조절
B: 메탄올(피셔 HPLC 등급)
구배: 0분 95% A 5% B
5분 95% A 5% B
22분 65% A 35% B
23분 50% A 50% B
28분 50% A 50% B
30분 95% A 5% B
전체 작동 시간: 40분
유동 속도: 1.0ml/분
온도: 35℃
검출기: DAD@230nm
주입: 15㎕
실시예 1 내지 9는 당해 방법의 제1 단계를 예시한다.
실시예 1
N-메틸피롤리디논 속에서의 K[PtCl 3 (2-피콜린)]의 합성
K2[PtCl4]를 사발과 막자를 사용하여 미세 분말로 연마한다. K2[PtCl4] 3.5047g(8.443mmol)을 25mL 환저 플라스크에 넣고, 무수 NMP 6 내지 7mL를 가한다. 2-피콜린 0.8648g(9.286mmol)을 NMP 3 내지 4mL에 넣고, 5개의 동일한 분획으로 나눈다. 2-피콜린의 제1 분획을 Pt 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 60℃ 오일 욕에 완전히 침지시키고, 1200rpm에서 교반시킨다. 2-피콜린의 다음 분획을 30 내지 35분 간격으로 가한다. 2-피콜린의 첨가 속도는 30 내지 35분마다 20%이다. 마지막 분획을 첨가한 후, 반응을 50 내지 60분 동안 추가로 진행시킨다. 반응 용액은 반응 말기에 오렌지색이다. 반응 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드 100mL를 주위 온도에서 반응물에 첨가한다. 메틸렌 클로라이드의 첨가로 K[PtCl3(2-피콜린)] 및 KCl이 침전된다. 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 메틸렌 클로라이드(3×5mL) 및 이어서 디에틸 에테르(3×5mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시켜 칭량한다. 수율: 3.8440g(86.8%). C6H7N1Cl3KPt·1.2K1Cl1에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 13.74(13.54); H, 1.35(1.39); N, 2.67(2.59); Cl, 28.51(28.32).1H NMR(300MHz, DMF-d 6): 9.12(d, 1 피리딘 H); 7.90(t, 1 피리딘 H); 7.61(d, 1 피리딘 H); 7.40(t, 1 피리딘 H); 3.40(s, 3 메틸 H).195Pt NMR(300MHz, DMF-d 6)은 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 K[PtCl3(2-피콜린)]의195Pt NMR 스펙트럼과 일치한다. HPLC(음이온 HPLC 방법): 보유 시간은 참조 화합물에 대한 보유 시간과 일치한다.
실시예 2
N-메틸피롤리디논 속에서의 K[PtCl 3 (2,6-루티딘)]의 합성
K2[PtCl4]를 사발과 막자를 사용하여 미세 분말로 연마한다. K2[PtCl4] 1.9427g(4.68mmol)을 15mL 환저 플라스크에 넣고, 무수 NMP 4mL를 가한다. 2,6-루티딘 0.5501g(5.13mmol)을 NMP 3 내지 4mL에 넣고, 5개의 동일한 분획으로 나눈다. 2-피콜린의 제1 분획을 Pt 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 60℃ 오일 욕에 완전히 침지시키고, 1200rpm에서 교반시킨다. 2-피콜린의 다음 분획을 30 내지 35분 간격으로 가한다. 2-피콜린의 첨가 속도는 30 내지 35분마다 20%이다. 전체 반응 시간은 24시간이다. 반응 용액은 반응 말기에 오렌지색이다. 반응 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드 200mL를 주위 온도에서 반응물에 첨가한다. 메틸렌 클로라이드의 첨가로 K[PtCl3(2-피콜린)] 및 KCl이 침전된다. 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 메틸렌 클로라이드(3×5mL) 및 이어서 디에틸 에테르(3×5mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시켜 칭량한다. 수율: 2.1415g(84.7%). C7H9N1Cl3KPt·1.24K1Cl1에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 15.57(15.40); H, 1.68(1.72); N, 2.59(2.60); Cl, 27.83(27.70).1H NMR(300MHz, DMF-d 6): 7.6(t, 1 피리딘 H); 7.28(d, 2 피리딘 H); 3.51(s, 3 메틸 H); 3.43(s, 3 메틸 H).
실시예 3
50℃의 디메틸포름아미드 속에서의 K[PtCl 3 (2-피콜린)]의 합성
K2[PtCl4]를 사발과 막자를 사용하여 미세 분말로 연마한다. K2[PtCl4] 2.6461g(6.375mmol)을 25mL 환저 플라스크에 넣고, 무수 DMF 6mL를 가한다. 2-피콜린 0.6233g(6.693mmol)을 Pt 용액에 첨가한다. 50℃ 오일 욕에 침지시키고, 반응을 대략 120분 동안 진행시킨다. 반응 용액은 반응 말기에 오렌지색이다. 반응 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 클로로포름 100mL를 주위 온도에서 반응물에 가한다. 클로로포름의 첨가로 K[PtCl3(2,6-루티딘)] 및 KCl이 침전된다. 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 메틸렌 클로라이드(3×5mL) 및 이어서 디에틸 에테르(3×5mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시켜 칭량한다. 생성물을 수용액에 용해시키는 경우, 어떠한 블랙 침전물도 관찰되지 않는다. 수율: 2.8565g(84%). C6H7N1Cl3KPt·1.3K1Cl1에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 13.58(13.65); H, 1.33(1.31); N, 2.67(2.64); Cl, 28.73(28.78).1H NMR(300MHz, DMF-d 6): 9.12(d, 1 피리딘 H); 7.90(t, 1 피리딘 H); 7.61(d, 1 피리딘 H); 7.40(t, 1 피리딘 H); 3.40(s, 3 메틸 H).195Pt NMR(300MHz, DMF-d 6)은 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 K[PtCl3(2-피콜린)]의195Pt NMR 스펙트럼과 일치한다. HPLC(음이온 HPLC 방법): 보유 시간은 참조 화합물에 대한 보유 시간과 일치한다.
실시예 4
50℃의 디메틸포름아미드 속에서의 K[PtCl 3 (2,6-루티딘)]의 합성
K2[PtCl4]를 사발과 막자를 사용하여 미세 분말로 연마한다. K2[PtCl4] 1.0900g(2.62mmol)을 15mL 환저 플라스크에 넣고, 무수 DMF 2 내지 3mL를 가한다. 2,6-루티딘 0.3078g(2.87mmol)을 DMF 1 내지 2mL에 넣고, 5개의 동일한 분획으로나눈다. 2-피콜린의 제1 분획을 Pt 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 50℃ 오일 욕에 완전히 침지시키고, 1200rpm에서 교반시킨다. 2-피콜린의 다음 분획을 30 내지 35분 간격으로 가한다. 2-피콜린의 첨가 속도는 30 내지 35분마다 20%이다. 전체 반응 시간은 72시간이다. 반응 용액은 반응 말기에 오렌지색이다. 반응 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 여과시킨다. 메틸렌 클로라이드 100mL를 주위 온도에서 반응물에 첨가한다. 메틸렌 클로라이드의 첨가로 K[PtCl3(2,6-루티딘)]이 침전된다. 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 메틸렌 클로라이드(3×5mL) 및 이어서 디에틸 에테르(3×5mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시켜 칭량한다. 생성물을 수용액에 용해시키는 경우, 어떠한 블랙 침전물도 관찰되지 않는다. 수율: 0.6815g(53.1%). C7H9N1Cl3KPt·0.1K2[PtCl4]에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 17.19(17.20); H, 1.85(1.90); N, 2.86(2.935); Cl, 24.64(24.61).1H NMR(300MHz, DMF-d 6): 7.6(t, 1 피리딘 H); 7.28(d, 2 피리딘 H); 3.51(s, 3 메틸 H); 3.43(s, 3 메틸 H).
실시예 5
아세톤, 디클로로메탄 또는 클로로포름 속에서의 [PtCl 3 (2-피콜린)] _ 의 합성
K2[PtCl4] 1.0040g(2.419mmol)을 25mL 환저 플라스크에 넣고, 아세톤 1mL를 가한다. 테트라부틸암모늄 클로라이드 0.67g(2.4mmol)을 아세톤 2mL에 용해시키고, K2[PtCl4] 용액에 가한다. 2-피콜린 0.2783g(2.988mmol)을 아세톤 2mL에 용해시키고, Pt 용액에 가한다. 반응물을 60℃로 가열시킨다. K2[PtCl4]를 1시간에 걸쳐 점차 용해시켜 보다 가용성인 [PtCl4]2-의 테트라부틸암모늄 염으로 전환시킨다. 반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 여과시켜 KCl을 제거하고, 아세톤을 감압하에 제거하여, [PtCl3(2-피콜린)]1-생성물에 상응하는 오렌지색 오일을 수득한다.1H NMR(300MHz, DMF-d 6): 9.0(d, 1 피리딘 H); 7.8(t, 1 피리딘 H); 7.45(d, 1 피리딘 H); 7.25(t, 1 피리딘 H); 3.20(s, 3 메틸 H).195Pt NMR(300MHz, DMF-d 6)은 참조 화합물과 일치한다.
동일한 공정을 사용하여, 용매로서 클로로포름 또는 디클로로메탄을 사용하여 [PtCl3(2-피콜린)]1-을 제조한다.
칼륨 염으로서 [PtCl3(2-피콜린)]1-을 분리하기 위해, 오렌지색 오일을 메탄올 2mL에 용해시킨다. 메탄올에 용해시킨 칼륨 아세테이트를 가하여 K[PtCl3(2-피콜린)]을 침전시킨다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시켜 칭량한다. 수율: 0.5762g(55%).
실시예 6
아세톤 중의 테트라부틸암모늄 테트라클로로플라티네이트로부터의 [PtCl 3 (트리부틸아민)] _ 의 합성
테트라부틸암모늄 테트라클로로플라티네이트 0.2715g(0.33mmol)을 아세톤에 용해시킨다. 트리부틸아민 0.1323g(0.7135mmol)을 Pt 용액에 가한다. 반응 용액을 밤새 60℃에서 가열시킨다. 반응 용액을 여과하여 KCl을 제거하고, 아세톤을 감압하에 제거하여 [PtCl3(트리부틸아민)]-생성물에 상응하는 오렌지색 오일을 수득한다.195Pt NMR(300MHz, DMF-d 6)는 참조 화합물과 일치한다. 칼륨 염으로서 [PtCl3(트리부틸아민)]2-를 분리하기 위해, 오렌지색 오일을 메탄올 2mL에 용해시킨다. 메탄올에 용해시킨 칼륨 아세테이트를 가하여 K[PtCl3(트리부틸아민)]을 침전시킨다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시켜 칭량한다. 수율: 0.1577g(64%).
실시예 7
N-메틸피롤리디논(NMP) 속에서의 K[PtCl 3 (2,5-디메틸피라진)]의 합성
K2[PtCl4]를 사발과 막자를 사용하여 미세 분말로 연마한다. K2[PtCl4] 1.0724g(2.58mmol)을 10mL 환저 플라스크에 충전시키고, NMP 약 5mL를 가한다. 반응 용기를 약 700rpm에서 교반시키고, 65℃에서 오일 욕에 침지시킨다. 2,5-디메틸피라진 0.3196g(2.96mmol)을 NMP 약 1mL와 혼합한다. 2,5-디메틸피라진 용액의 4개의 대략 동일한 분획을 30분 간격으로 반응 혼합물에 가한다. 마지막 첨가한 후, 반응을 60분 동안 진행시킨 다음 주위 온도로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드 150mL를 반응 혼합물에 가한다. 메틸렌 클로라이드의 첨가로 생성물이 침전된다. 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 메틸렌 클로라이드(3×30mL) 및 이어서 디에틸 에테르(3×10mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16시간 동안 건조시켜 칭량한다. 수율: 1.0507g(66.3%). C6H8N2Cl3KPt·2.2KCl에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 11.73(11.50); H, 1.31(1.50); /N, 4.56(4.27); Cl, 30.14(29.86).1H NMR(300MHz, DMF-d 7): 9.11(s, 1 피라진 H); 8.68(s, 1 피라진 H); 3.31(s, 3 메틸 H); 2.68(s, 3 메틸 H).
실시예 8
NMP 속에서의 K[PtCl 3 (4,6-디메틸피리미딘)]의 합성
K2[PtCl4]를 사발과 막자를 사용하여 미세 분말로 연마한다. K2[PtCl4] 0.5277g(1.27mmol)을 15mL 환저 플라스크에 충전시키고, NMP 약 3mL를 가한다. 반응 용기를 밤새 격렬하게 교반시키고, 65℃에서 오일 욕에 침지시킨다. 4,6-디메틸피리미딘 0.1549g(1.43mmol)을 NMP 약 1mL와 혼합한다. 4,6-디메틸피리미딘 용액을 30분 간격으로 4개의 대략 동일한 분획으로 반응 혼합물에 가한다. 마지막첨가한 후, 반응을 60분 동안 진행시킨 다음 주위 온도로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드 약 80mL를 사용하여 반응 혼합물을 퀀칭시킴으로써 고체를 침전시킨다. 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 메틸렌 클로라이드(3×30mL) 및 이어서 디에틸 에테르(3×10mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16시간 동안 건조시켜 칭량한다. 수율: 0.4353g(76.3%).1H NMR(300MHz, DMF-d 7): 9.58(s, 1 피리미딘 H); 7.65(s, 1 피리미딘 H); 3.32(s, 3 메틸 H); 2.65(s, 3 메틸 H).
실시예 9
아세톤 중의 테트라부틸암모늄 테트라클로로플라티네이트로부터의 [PtCl 3 (디이소프로필아민)] _ 의 합성
테트라부틸암모늄 테트라클로로플라티네이트 0.7961g(0.9687mmol)을 25mL 환저 플라스크에 넣고, 아세톤 8mL를 가한다. 디이소프로필아민 0.1699g(1.679mmol)을 아세톤 2mL에 용해시키고, Pt 용액에 가한다. 반응물을 60℃에서 오일 욕에 침지시키고, 60시간 동안 교반시킨다.195Pt NMR 스펙트럼으로 확인한 결과, 적색 [PtCl4]-가 오렌지색 [PtCl3(디이소프로필아민)]-으로 전환되었다. [PtCl3(디이소프로필아민)]-을 사용하여 칼륨 또는 테트라부틸암모늄 염으로서 분리하지 않고서[PtCl2(NH3)(디이소프로필아민)]을 직접 제조할 수 있다.195Pt NMR(300MHz, DMF-d 7)은 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 [PtCl3(디이소프로필아민)]-의195Pt NMR 스펙트럼과 일치한다.
실시예 10 내지 18은 당해 방법의 제2 단계를 예시한다.
실시예 10
수용액 속에서의 [PtCl 2 (NH 3 )(2-피콜린)]의 합성
K[PtCl3(2-피콜린)]·1.5KCl 6.819g(12.50mmol)을 25mL 환저 플라스크에 넣고, 2.5N KCl 용액 10mL를 가한다. 암모늄 아세테이트 3수화물 8.2688g(63.12mmol)을 2.5N 수산화암모늄 용액 25mL에 용해시키고, 교반 Pt 혼합물에 가한다. 전체 반응 용적은 약 35mL이다. 오렌지색 혼합물을 45℃ 오일 욕에 침지시키고, 1000rpm 이상으로 어두운 상태에서 1시간 동안 교반시킨다. 오렌지색 혼합물은 점차 황색 혼합물로 변화한다. 황색 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과시킴으로써 수집하고, 물(2×5mL) 및 아세톤(3×5mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시켜 칭량한다. 수율: 3.8996g(83%). C6H10N2Cl2Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 19.16(19.25);H, 2.68(2.72); N, 7.45(7.43); Cl, 18.85(18.81).1H NMR(300MHz, DMF-d 6): 9.19(d, 1 피리딘 H); 8.03(t, 1 피리딘 H); 7.15(d, 1 피리딘 H); 7.51(t, 1 피리딘 H); 4.39(bs, 3NH3H); 3.34(s, 3 메틸 H).195Pt NMR(300MHz, DMF-d 6)는 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의195Pt NMR 스펙트럼과 일치한다. HPLC(양이온 HPLC 방법): 보유 시간은 참조 화합물에 대한 보유 시간과 일치한다.
실시예 11
수용액 속에서의 [PtCl 2 (NH 3 )(2,6-루티딘)]의 합성
K[PtCl3(2,6-루티딘)]·1.24KCl 1.7412g(3.224mmol)을 25mL 환저 플라스크에 넣고, 2.5N KCl 용액 3mL를 가한다. 암모늄 아세테이트 1.3478g(17.48mmol)을 2.5N 수산화암모늄 용액 6.4mL에 용해시키고, 교반 Pt 혼합물에 가한다. 전체 반응 용적은 약 9.5mL이다. 오렌지색 혼합물을 45℃ 오일 욕에 침지시키고, 1000rpm 이상으로 어두운 상태에서 40시간 동안 교반시킨다. 오렌지색 혼합물은 점차 황색 혼합물로 변화한다. 황색 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과시킴으로써 수집하고, 물(2×5mL) 및 아세톤(3×5mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시켜 칭량한다. 수율: 0.9791g(78%).1HNMR(300MHz, DMF-d 6): 7.87(t, 1 루티딘 H); 7.49(d, 2 루티딘 H); 4.28(bs, 3 NH3H); 3.49(s, 6 메틸 H).195Pt NMR(300MHz, DMF-d 6)는 참조 화합물과 일치한다. C7H12N2Cl2Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 21.55(21.70); H, 3.10(3.13); N, 7.18(7.07); Cl, 18.17(18.28).
실시예 12
수용액 속에서의 [PtCl 2 (NH 3 )(2,5-디메틸피라진)]의 합성
K[PtCl3(2,5-디메틸피라진)]·2.2KCl 0.5325g(0.8665mmol)을 15mL 환저 플라스크에 충전시키고, 2.5M KCl 용액 1.0mL를 가한다. 암모늄 아세테이트 0.335g(4.35mmol)을 2.5M(4.38mmol) 수산화암모늄 용액 1.75mL에 용해시키고, 교반 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 45℃ 오일 욕에 침지시킨다. 15분 후, 혼합물은 황색으로 된다. 1시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 황색 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과시킴으로써 수집한다. 침전물을 물(2×10mL) 및 아세톤(1×10mL)로 세척하고, 진공하에 주위 온도에서 건조시킨다.1H NMR(300MHz, DMF-d 7): 9.16(s, 1 피라진 H); 8.80(s, 1 피라진 H); 4.70(bs, 3NH3, H), 3.26(s, 3 메틸 H); 2.69(2, 3 메틸 H).
실시예 13
N-메틸피롤리디논/수용액 속에서의 [PtCl 2 (NH 3 )(2-피콜린)]의 합성
암모늄 아세테이트 3수화물 1.84g(14.0mmol)을 2.9N 수산화암모늄 4.63mL에 용해시킨다. 수용액을 N-메틸피롤리디논 2.5mL 중의 [PtCl3(2-피콜린)]-2.68mmol에 가한다. 반응 용액을 80분 동안 45℃에서 교반시킨다. 황색 침전물이 형성된다. 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 물(2×5mL) 및 아세톤(3×5mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시켜 칭량한다. 수율: 0.3391g(34%). C6H10N2Cl2Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 19.16(19.22); H, 2.68(2.69); N, 7.45(7.23); Cl, 18.85(18.83).1H NMR(300MHz, DMF-d 6): 9.2(d, 1 피리딘 H); 8.0(t, 1 피리딘 H); 7.2(d, 1 피리딘 H); 7.5(t, 1 피리딘 H); 3.4(s, 3 메틸 H).195Pt NMR(300MHz, DMF-d 6)는 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의195Pt NMR 스펙트럼과 일치한다. HPLC(양이온 HPLC 방법): 보유 시간은 참조 화합물의 보유 시간과 일치한다.
실시예 14
디메틸포름아미드/수용액 속에서의 [PtCl 2 (NH 3 )(2-피콜린)]의 합성
[PtCl2(NH3)(2-피콜린)]을 실시예 13에 기재되어 있는 바와 같이 디메틸포름아미드/수용액 속에서 제조한다. C6H10N2Cl2Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 19.16(19.30); H, 2.68(2.62); N, 7.45(7.18); Cl, 18.85(18.59).1H NMR(300MHz, DMF-d 6): 9.1(d, 1 피리딘 H); 8.1(t, 1 피리딘 H); 7.3(d, 1 피리딘 H); 7.4(t, 1 피리딘 H); 3.4(s, 3 메틸 H).195Pt NMR(300MHz, DMF-d 6)는 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(2-피콜린)]의195Pt NMR 스펙트럼과 일치한다.
실시예 15
아세톤/수용액 속에서의 [PtCl 2 (NH 3 )(디이소프로필아민)]의 합성
2.5N 수산화암모늄 6mL를 아세톤 2.5mL 중의 [PtCl3(NH3)(디이소프로필아민)]-(약 2.69mmol)에 가한다. 용액의 pH는 12이다. 반응 용액을 45℃에서 48시간 동안 교반시킨다. 황색 침전물이 형성된다. 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 물(2×5mL) 및 디에틸 에테르(3×5mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16 내지 24시간 동안 건조시킨다. C6H18N2Cl2Pt·0.095C6H30N2Cl2Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치):C, 20.00(19.98); H, 4.90(4.89); N, 7.16(7.12); Cl, 18.11(17.93).1H NMR(300MHz, DMF-d 7 ): 4.5(bs, 1 디이소프로필아민 H), 3.9(bs, 3 NH3H); 3.3(m, 디이소프로필아민 중의 2 메틴 H); 1.7(d, 디이소프로필아민 중의 6 메틸 H); 1.5(d, 디이소프로필아민 중의 6 메틸 H).195Pt NMR(300MHz, DMF-d 6)는 당 분야에 공지된 방법으로 제조한 [PtCl2(NH3)(디이소프로필아민)]의195Pt NMR 스펙트럼과 일치한다.
실시예 16
수용액 속에서의 [PtCl 2 (2-피콜린)(NH 2 CH 3 )]의 합성
K[PtCl3(2-피콜린)] 0.5055g(1.17mmol)을 15mL 환저 플라스크에 넣고, 2.5M KCl 용액 1mL를 가한다. 현탁액을 45℃ 오일 욕에 침지시키고, 약 1000rpm으로 교반시킨다. 5분 후, 40% 메틸아민 0.1704g(2.19mmol)과 물 1mL로 이루어진 용액을 반응 혼합물에 가한다. 용액의 pH는 12이다. 가열은 1시간의 전체 반응 시간 후에 중단한다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 연황색 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 물(2×20mL) 및 아세톤(3×20mL)로 세척한다. 침전물을 진공하에 주위 온도에서 16시간 동안 건조시킨다. C7H12N2Cl2Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 21.55(21.73); H,3.10(3.09); N, 7.18(7.14); Cl, 18.17(18.20).1H NMR(300MHz, DMF-d7): 9.24(d, 1 피리딘 H), 8.06(t, 1 피리딘 H); 7.75(d, 1 피리딘 H); 7.55(t, 1 피리딘 H); 5.22(bs, 2 메틸아민 H); 3.35(s, 2-피콜린 중의 3 메틸 H); 2.45(t, 메틸아민 중의 3 메틸 H).
실시예 17
수용액 속에서의 [PtCl 2 (2-피콜린)(NH(CH 3 ) 2 ]의 합성
K[PtCl3(2-피콜린)] 0.5459g(1.26mmol)을 15mL 환저 플라스크에 넣고, 2.5M KCl 용액 1.5mL를 가한다. 현탁액을 45℃ 오일 욕에 침지시키고, 격렬하게 교반시킨다. 5분 후, 40% 디메틸아민(1.27mmol) 0.1426g 및 물 약 1mL로 이루어진 용액을 반응 혼합물에 가한다. 용액의 pH는 12이다. 1시간 동안 반응시킨 후, 가열을 중단시키고, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 황색 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과함으로써 수집하고, 물(2×20mL) 및 아세톤(2×10mL)로 세척한다. 침전물은 진공하에 주위 온도에서 16시간 동안 건조시킨다. C8H14N2Cl2Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 23.77(24.00); H, 3.48(3.49); N, 6.93(6.80); Cl, 17.54(17.63).1H NMR(300MHz, DMF-d 7): 9.31(d, 1 피리딘 H), 8.09(t, 1 피리딘 H); 7.78(d, 1 피리딘 H); 7.58(t, 1 피리딘 H); 6.06(bs, 1 NH H); 3.37(s, 피콜린의 3 메틸 H); 2.76(d, 디메틸아민의 3 메틸 H); 2.70(d, 디메틸아민의 3 메틸H).
실시예 18
수용액 속에서의 [PtCl 2 (2-피콜린)(NBu 3 )]의 합성
K[PtCl3(2-피콜린)] 0.6289g(1.45mmol)을 15mL 환저 플라스크에 넣고, 2.5M KCl 용액 1.0mL를 가한다. 반응 혼합물을 45℃ 오일 욕에 침지시키고, 5분 동안 격렬하게 교반시킨다. 트리부틸아민 0.2735g(1.47mmol)을 물 1.0mL에 용해시키고, 유기 반응 혼합물에 가한다. 용액의 pH는 12이다. 1시간 후, 가열을 중단시킨다. 주위 온도에서 냉각시킨 후, 침전물은 유리 프릿을 사용하여 진공 여과시킴으로써 수집한다. 수집된 고체를 진공하에 주위 온도에서 건조시킨다.1H NMR(300MHz, DMF-d7): 9.14(d, 1 피리딘 H), 7.90(t, 1 피리딘 H); 7.60(d, 1 피리딘 H); 7.42(t, 1 피리딘 H); 3.41(s, 2-피콜린의 3 메틸 H); 3.28(d, 트리부틸아민의 2 메틸렌 H); 1.88(tt, 트리부틸아민의 2 메틸렌 H); 1.56(m, 트리부틸아민의 2 메틸렌 H); 1.10(t, 트리부틸아민의 3 메틸 H).
실시예 19 내지 23은 당해 방법의 추가의 단계를 예시한다.
실시예 19
c,t,c-[PtCl 2 (OH) 2 (NH 3 )(2-피콜린)]의 합성
물 5.0mL 및 30% H2O25.0mL를 헵탄 15 내지 20mL 중의 ZD0473 3.142g의 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 교반시키고, 약 80℃로 2시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙욕에서 1시간 동안 교반시킨다. 밝은 황색 고체를 진공 여과하여 수집하고, 물과 메탄올로 세척한다. 생성물은 진공하에 주위 온도에서 밤새 건조시킨다. 수율: 2.975g(87%). C6H12N2Cl2O2Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 17.57(17.67); H, 2.95(2.93); N, 6.83(6.79); Cl, 17.29(17.38).
실시예 20
c,t,c-[PtCl 2 (OH) 2 (NH 3 )(2,3-디메틸피라진)]의 합성
물 2.5mL 및 30% H2O23.5mL를 헵탄 10mL 중의 시스-[PtCl2(NH3)(2,3-디메틸피라진)] 1.6731g의 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 교반시키고, 약 80℃로 2시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉가시킨 다음 빙욕에서 1시간 동안 교반시킨다. 밝은 황색 고체를 진공 여과하여 수집하고, 물과 메탄올로 세척한다. 생성물은 진공하에 주위 온도에서 밤새 건조시킨다. 수율: 1.1341g(62%). C6H13N3Cl2O2Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 16.95(16.81); H, 3.08(3.12); N, 9.88(9.66); Cl, 16.68(16.44).
실시예 21
PtCl(OH) 3 (NH 3 )(2-피콜린)]의 합성
LiOH·H2O 0.246g을 물 5mL에 용해시킨다. 이 용액에 c,t,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2-피콜린)] 2.402g을 현탁시킨다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반시킨다. 황색 고체를 밤새 점차 용해시킨다. 용액의 pH는 7로 조절한다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체를 수득한다. 생성되는 LiCl을 세척하기 위해, 고체를 에탄올 10mL에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 원심분리시키고, 상청액을 경사분리한다. 이러한 세척 공정을 염화리튬이 제거될 때까지 반복한다. 생성물을 진공하에 주위 온도에서 밤새 건조시킨다. 수율: 1.209(50%). C6H13N2ClO3Pt·2H2O·0.12LiCl에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 16.65(16.45); H, 3.96(4.04); N, 6.47(6.75); Cl, 9.17(9.47).
실시예 22
PtCl(OAc) 3 (NH 3 )(2-피콜린)]의 합성
PtCl(OH)3(2-피콜린)] 0.352g을 아세트산 무수물 1.1mL에 0℃에서 소량 첨가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 격렬히 교반시킨다. 3일 후, 고체를 용액에 용해시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체를 수득한다. 생성물을 진공하에 주위 온도에서 밤새 건조시킨다. 수율: 0.314g(70%). C12H19N2ClO6Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 27.83(27.93); H, 3.70(3.66); N, 5.41(5.34); Cl, 6.85(7.00).
실시예 23
PtCl 2 (OAc) 2 (NH 3 )(2-피콜린)]의 합성
c,t,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2-피콜린)] 1.367g을 아세트산 무수물 3.1mL에 0℃에서 소량 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반시킨다. 4일 후, 고체를 진공 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 생성물을 진공하에 주위 온도에서 밤새 건조시킨다. 수율: 1.318g(96%). C10H16N2Cl2O4Pt에 대한 원소분석: 계산치(실측치): C, 24.30(24.32); H, 3.26(3.15); N, 5.67(5.66); Cl, 14.35(14.29).
본 발명을 발명의 상세한 설명과 실시예로 기재하였다. 위에 언급한 바와 같이, 실시예들은 단지 예시를 위한 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 또한, 본 명세서 및 하기 청구의 범위에 비추어 본 발명이 관련되는 당 분야의 당업자는 본 발명의 청구된 양태에 대한 균등물이 있음을 인지할 것이다. 본 발명자들은 이들 균등물도 청구된 발명의 적당한 범위에 포함시키고자 한다.

Claims (68)

  1. [PtA4]2-을 적합한 조건하에 제1 용매 속에서 L과 반응시켜 [PtA3(L)]-을 형성시키는 제1 단계(1a),
    [PtA3(L)]-을 적합한 조건하에 제2 용매 속에서 L'과 반응시켜 시스-[PtA2(L')(L)]을 형성시키는 제2 단계(1b),
    Y가 할로겐 또는 하이드록시인 경우, 시스-[PtA2(L')(L)]을 H2O2, Y2또는 할로겐 함유 산화제와 반응시켜 c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)]을 형성시키는 제3 단계(1c),
    Y가 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르인 경우, Y가 단계(1c)에서 형성된 하이드록시인 중간체를 적절한 아실화제로 관능화시키는 제4단계 및
    A가 할라이드가 아니거나 본래의 할라이드와 상이한 경우, 단계(1a), 단계(1b), 단계(1c) 또는 단계(1d)에서 형성된 중간체의 본래 할라이드 A를 상이한 할라이드, 또는 일분지(mono-dentate) 하이드록시, 알콕시, 카복실레이트 또는 이분지(bi-dentate) 카복실레이트, 포스포노카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트와 같은 새로운 이탈 그룹(들) A로 전환시키는 추가의 단계(1d)를 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 백금 착물의 제조방법.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ia 또는 Ib에서,
    L과 L'는 동일하거나 상이할 수 있고, 단 L'는 NH3일 수 있지만 L은 NH3일 수 없으며,
    L과 L'는 각각 질소원자를 통해 Pt 원자에 배위되고 헤테로사이클릭 아민 또는 헤테로방향족 아민이거나 화학식 NRR'R"의 아민 또는 치환된 아민(여기서, R, R' 또는 R"는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
    A는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐이거나, 하이드록시, 알콕사이드 또는 카복실레이트와 같은 이탈 그룹이며, 동일하거나 상이할 수 있거나 이분지 카복실레이트, 포스폰카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트를 형성할 수 있으며,
    Y는 할로겐, 하이드록시, 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르이다.
  2. [PtX4]2-을 적합한 조건하에 제1 용매 속에서 L과 반응시켜 [PtX3(L)]-을 형성시키는 제1 단계(2a),
    [PtX3(L)]-을 적합한 조건하에 제2 용매 속에서 L'과 반응시켜 시스-[PtX2(L')(L)]을 형성시키는 제2 단계(2b),
    Y가 할로겐 또는 하이드록시인 경우, 시스-[PtA2(L')(L)]을 H2O2, Y2또는 할로겐 함유 산화제와 반응시켜 c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)]을 형성시키는 제3 단계(2c),
    Y가 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르인 경우, Y가 단계(2c)에서 형성된 하이드록시인 중간체를 적절한 아실화제로 관능화시키는 제4단계(2d) 및
    A가 할라이드가 아니거나 본래의 할라이드와 상이한 경우, 단계(2a), 단계(2b), 단계(2c) 또는 단계(2d)에서 형성된 중간체의 본래 할라이드 X를 상이한 할라이드, 또는 일분지 하이드록시, 알콕시, 카복실레이트 또는 이분지 카복실레이트, 포스포노카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트와 같은 새로운 이탈 그룹(들) A로 전환시키는 추가의 단계(2e)를 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 백금 착물의 제조방법.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ia 또는 Ib에서,
    L과 L'는 동일하거나 상이할 수 있고, 단 L'는 NH3일 수 있지만 L은 NH3일 수 없으며,
    L과 L'는 각각 질소원자를 통해 Pt 원자에 배위되고 헤테로사이클릭 아민 또는 헤테로방향족 아민이거나 화학식 NRR'R"의 아민(여기서, R, R' 또는 R"는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
    X는 할로겐이며,
    A는 동일하거나 상이할 수 있고, X이거나, 다른 할로겐, 또는 하이드록시, 알콕사이드 또는 카복실레이트와 같은 이탈 그룹일 수 있거나, 이분지 카복실레이트, 포스폰카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트를 형성할 수 있고,
    Y는 할로겐, 하이드록시, 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르이다.
  3. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제1 반응 단계(1a)에서 백금 염이 사용 전에 미분쇄되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 제1 용매가 비양성자성 용매인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 비양성자성 용매가 아세톤, 클로로포름, 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 비양성자성 용매가 N-메틸피롤리디논인 방법.
  7. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제1 용매가 디메틸포름아미드이고, 제1 단계(1a)가 10% 미만의 불순물을 형성시키는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 불순물이 [PtA2(DMF)(L)]을 포함하는 방법.
  9. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제1 반응 단계(1a)에서 아민 L이 해당 반응 단계 동안 소량으로 첨가되는 방법.
  10. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제1 반응 단계(1a)가 약 30 내지 100℃에서 수행되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 제1 단계(1a)의 온도가 약 40 내지 70℃인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제1 단계(1a)의 온도가 약 50 내지 65℃인 방법.
  13. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제1 반응 단계(1a)가 약 3 내지 6:1(용매 ml)/(백금 mmol) 미만의 용매 대 백금 비에서 수행되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 제1 반응 단계(1a)가 약 1 내지 2:1(용매 ml)/(백금 mmol) 미만의 용매 대 백금 비에서 수행되는 방법.
  15. 제13항에 있어서, L이 치환된 아민이고, 해당 치환체가 세포의 DNA 본쇄에 대한 Pt 원자의 접근을 입체적으로 장해하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, L이 치환된 아민이고, 해당 치환체가 종양 세포의 DNA 본쇄에 대한 Pt 원자의 접근을 입체적으로 장해하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 제1 용매가 물을 10%(w/w) 미만으로 함유하는 방법.
  18. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제2 용매가 수성 용매인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 제2 용매가 유기 용매를 함유하는 방법.
  20. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제2 용매가 약 0.1 내지 6N의 클로라이드를 함유하는 방법.
  21. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제2 반응 단계(1b)가 약 30 내지 60℃에서 수행되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 제2 단계(1b)의 온도가 약 40 내지 50℃인 방법.
  23. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제2 반응 단계(1b)가 약 pH 7 내지 14에서 수행되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제2 반응 단계(1b)가 약 pH 7 내지 12에서 수행되는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 제2 반응 단계(1b)가 약 pH 8 내지 10에서 수행되는 방법.
  26. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제2 반응 단계(1b)가 약 5:1(용매 ml)/(백금 mmol) 이하의 용매 대 백금 비에서 수행되는 방법.
  27. 제1항 또는 제67항에 있어서, 제2 반응 단계(1b)가 약 3:1 내지 1:1의 유리 염기 형태 L' 대 백금의 몰 비에서 수행되는 방법.
  28. 제1항 또는 제67항에 있어서, A가 클로라이드 리간드인 방법.
  29. 제1항 또는 제67항에 있어서, L이 입체적으로 장해된 아민인 방법.
  30. 제1항 또는 제67항에 있어서, L이 2-피콜린인 방법.
  31. 제27항에 있어서, L'가 화학식 NRR'R"의 화합물(여기서, R, R' 또는 R"는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 방법.
  32. 제30항에 있어서, L'가 NH3인 방법.
  33. 제32항에 있어서, A가 클로라이드인 방법.
  34. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제1 반응 단계(2a)에서 백금 염이 사용 전에 미분쇄되는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 제1 용매가 비양성자성 용매인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 비양성자성 용매가 아세톤, 클로로포름, 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  37. 제35항에 있어서, 비양성자성 용매가 N-메틸피롤리디논인 방법.
  38. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제1 용매가 디메틸포름아미드이고, 제1 단계(1a)가 10% 미만의 불순물을 형성시키는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 불순물이 [PtX2(DMF)(L)]을 포함하는 방법.
  40. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제1 반응 단계(2a)에서 아민 L이 해당 반응 단계 동안 소량으로 첨가되는 방법.
  41. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제1 반응 단계(2a)가 약 30 내지 100℃에서 수행되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 제1 단계(2a)의 온도가 약 40 내지 70℃인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 제1 단계(2a)의 온도가 약 50 내지 65℃인 방법.
  44. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제1 반응 단계(2a)가 약 15:1(용매 ml)/(백금 mmol) 미만의 용매 대 백금 비에서 수행되는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 제1 용매가 물을 10%(w/w) 미만으로 함유하는 방법.
  46. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제2 용매가 수성 용매인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 제2 용매가 유기 용매를 함유하는 방법.
  48. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제2 용매가 약 0.1 내지 6N의 클로라이드를 함유하는 방법.
  49. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제2 반응 단계(2b)가 약 30 내지 60℃에서 수행되는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 제2 단계(2b)의 온도가 약 40 내지 50℃인 방법.
  51. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제2 반응 단계(2b)가 약 pH 7 내지 14에서 수행되는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 제2 반응 단계(2b)가 약 pH 7 내지 12에서 수행되는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 제2 반응 단계(2b)가 약 pH 8 내지 10에서 수행되는 방법.
  54. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제2 반응 단계(2b)가 약 5:1(용매 ml)/(백금 mmol) 이하의 용매 대 백금 비에서 수행되는 방법.
  55. 제2항 또는 제68항에 있어서, 제2 반응 단계(2b)가 약 3:1 내지 1:1의 유리 염기 형태 L' 대 백금의 몰 비에서 수행되는 방법.
  56. 제2항 또는 제68항에 있어서, X가 클로라이드 리간드인 방법.
  57. 제2항 또는 제68항에 있어서, L이 입체적으로 장해된 아민인 방법.
  58. 제2항 또는 제68항에 있어서, L이 2-피콜린인 방법.
  59. 제58항에 있어서, L'가 화학식 NRR'R"의 화합물(여기서, R, R' 또는 R"는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 방법.
  60. 제58항에 있어서, L'가 NH3인 방법.
  61. 제60항에 있어서, X가 클로라이드인 방법.
  62. 제1항, 제2항, 제67항 및 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, L과 L'가 각각 아민 또는 치환된 아민(여기서, 치환되는 경우, L 또는 L', 또는 이들 모두는 알킬 아민, 아릴 아민, 헤테로사이클릭 아민 및 헤테로방향족 아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 치환된 L 또는 L', 또는 이들 모두가 독립적으로 아닐린, 톨루이딘, 아미노나프탈렌 및 아미노안트라센으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  64. 제62항에 있어서, 치환된 L 또는 L', 또는 이들 모두가 독립적으로 피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  65. 제62항에 있어서, 치환된 L 또는 L', 또는 이들 모두가 독립적으로 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소-옥사졸, 피리미딘 및 피라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  66. 제62항에 있어서, 치환된 L 또는 L', 또는 이들 모두가 독립적으로 메틸 아민, 디메틸 아민, 트리부틸 아민 및 디이소프로필 아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  67. [PtA4]2-을 적합한 조건하에 제1 용매 속에서 L과 반응시켜 [PtA3(L)]-을 형성시키는 제1 단계(1a),
    [PtA3(L)]-을 적합한 조건하에 제2 용매 속에서 L'과 반응시켜 시스-[PtA2(L')(L)]을 형성시키는 제2 단계(1b),
    Y가 할로겐 또는 하이드록시인 경우, 시스-[PtA2(L')(L)]을 H2O2, Y2또는 할로겐 함유 산화제와 반응시켜 c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)]을 형성시키는 제3 단계(1c),
    Y가 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르인 경우, Y가 단계(1c)에서 형성된 하이드록시인 중간체를 적절한 아실화제로 관능화시키는 제4 단계 및
    A가 할라이드가 아니거나 본래의 할라이드와 상이한 경우, 단계(1a), 단계(1b), 단계(1c) 또는 단계(1d)에서 형성된 중간체의 본래 할라이드 A를 상이한 할라이드, 또는 일분지 하이드록시, 알콕시, 카복실레이트 또는 이분지 카복실레이트, 포스포노카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트와 같은 새로운 이탈 그룹(들) A로 전환시키는 추가의 단계(1d)를 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 시스백금 착물의 제조방법.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ia 또는 Ib에서,
    L과 L'는 동일하거나 상이할 수 있고, 단 L'는 NH3일 수 있지만 L은 NH3일 수 없으며,
    L과 L'는 각각 질소원자를 통해 Pt 원자에 배위되고 헤테로사이클릭 아민 또는 헤테로방향족 아민이거나 화학식 NRR'R"의 아민 또는 치환된 아민(여기서, R, R' 또는 R"는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
    A는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐이거나, 하이드록시, 알콕사이드 및 카복실레이트와 같은 이탈 그룹이며, 동일하거나 상이할 수 있거나 이분지 카복실레이트, 포스폰카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트를 형성할 수 있으며,
    Y는 할로겐, 하이드록시, 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르이다.
  68. [PtX4]2-을 적합한 조건하에 제1 용매 속에서 L과 반응시켜 [PtX3(L)]-을 형성시키는 제1 단계(2a),
    [PtX3(L)]-을 적합한 조건하에 제2 용매 속에서 L'과 반응시켜 시스-[PtX2(L')(L)]을 형성시키는 제2 단계(2b),
    Y가 할로겐 또는 하이드록시인 경우, 시스-[PtA2(L')(L)]을 H2O2, Y2또는 할로겐 함유 산화제와 반응시켜 c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)]을 형성시키는 제3 단계(2c),
    Y가 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르인 경우, Y가 단계(2c)에서 형성된 하이드록시인 중간체를 적절한 아실화제로 관능화시키는 제4 단계(2d) 및
    A가 할라이드가 아니거나 본래의 할라이드와 상이한 경우, 단계(2a), 단계(2b), 단계(2c) 또는 단계(2d)에서 형성된 중간체의 본래 할라이드 X를 상이한 할라이드, 또는 일분지 하이드록시, 알콕시, 카복실레이트 또는 이분지 카복실레이트, 포스포노카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트와 같은 새로운 이탈 그룹(들) A로 전환시키는 추가의 단계(2e)를 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 시스백금 착물의 제조방법.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ia 또는 Ib에서,
    L과 L'는 동일하거나 상이할 수 있고, 단 L'는 NH3일 수 있지만 L은 NH3일 수 없으며,
    L과 L'는 각각 질소를 통해 Pt 원자에 배위되고 헤테로사이클릭 아민 또는 헤테로방향족 아민이거나 화학식 NRR'R"의 아민(여기서, R, R' 또는 R"는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족, 아릴 및 비방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
    X는 할로겐이며,
    A는 동일하거나 상이할 수 있고, X이거나, 다른 할로겐, 또는 하이드록시, 알콕사이드 또는 카복실레이트와 같은 이탈 그룹일 수 있거나, 이분지 카복실레이트, 포스폰카복실레이트, 디포스포네이트 또는 설페이트를 형성할 수 있고,
    Y는 할로겐, 하이드록시, 카복실레이트, 카바메이트 또는 카보네이트 에스테르이다.
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