CZ303156B6 - Komplex cisplatiny a zpusob jeho prípravy - Google Patents
Komplex cisplatiny a zpusob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303156B6 CZ303156B6 CZ20013648A CZ20013648A CZ303156B6 CZ 303156 B6 CZ303156 B6 CZ 303156B6 CZ 20013648 A CZ20013648 A CZ 20013648A CZ 20013648 A CZ20013648 A CZ 20013648A CZ 303156 B6 CZ303156 B6 CZ 303156B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pta
- solvent
- ptcl
- amine
- platinum
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- -1 carbonate ester Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 56
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 18
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 93
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 63
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 6
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 4
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C=N1 LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 5
- 239000001934 2,5-dimethylpyrazine Substances 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OXQOBQJCDNLAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylpyrazine Chemical compound CC1=NC=CN=C1C OXQOBQJCDNLAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC=N1 LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GZADFIRBJNODAA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine Chemical compound [CH]1NC=CC=N1 GZADFIRBJNODAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-6-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical group [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001443588 Cottus gobio Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(N)=CC=CC3=CC2=C1 YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- BSNMHJLEPWOFMH-UHFFFAOYSA-N azanium;acetate;trihydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.CC([O-])=O BSNMHJLEPWOFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N carboxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(O)=O BUZRUIZTMOKRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HGUZQMQXAHVIQC-UHFFFAOYSA-N n-methylethenamine Chemical compound CNC=C HGUZQMQXAHVIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy komplexu cisplatiny zahrnující kroky a) reakci [PtA.sub.4.n.].sup.2-.n. nebo jeho soli s L v aprotickém 1. rozpouštedle pri teplote 30 až 100 .degree.C za vzniku [PtA.sub.3.n. (L)].sup.-.n. za podmínky, že když 1. rozpouštedlem je DMF, teplota je pod 60 .degree.C; b) bez odparení 1. rozpouštedla, reakci [PtA.sub.3.n. (L)].sup.-.n.s L' ve 2. rozpouštedle za vzniku cis-[PtA.sub.2.n. (L')(L)]; c) v prípade, kdy komplex cisplatiny má obecný vzorec Ib a Y je halogen nebo hydroxy skupina, reakci cis [PtA.sub.2.n. (L')(L)], vzniklého v kroku (b), s H.sub.2.n.O.sub.2.n., kdy Y je hydroxy skupina, nebo s halogenem obsahujícího oxidacní cinidlo, kdy Y je halogen, za vzniku c,t,c-[PtA.sub.2.n.Y.sub.2.n. (L´)(L)]; a d) v prípade, kdy komplex cisplatiny má obecný vzorec Ib a Y je karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, nejprve vznik [PtA.sub.2.n.OH.sub.2.n. (L')(L)] z [PtA.sub.2.n. (L')(L)] reakcí cis-[PtA.sub.2.n. (L')(L)], vzniklého v kroku (b), s H.sub.2.n.O.sub.2.n., a poté reakci [PtA.sub.2.n.OH.sub.2.n. (L')(L)] s acylacním cinidlem za vzniku [PtA.sub.2.n.Y.sub.2.n. (L')(L)]; pricemž L a L' jsou rozdílné a každý je amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny pres atom N, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin obsahující 1 nebo 2 atomy N, nebo je NRR'R'', kde substituenty R, R' a R'' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu H, alifatických uhlovodíkových retezcu majících 1-4 atomy C; s výhradou spocívající v tom, že pouze L' muže být NH.sub.3.n.; a kde A muže být stejné nebo rozdílné a je halogenidová odstupující skupina; a Y je hydroxy skupina, nebo acetát.
Description
Komplex cisplatiny a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká oblasti léčiv na bázi platiny. Zejména se týká zlepšeného způsobu přípravy komplexů platiny majících obecný vzorec ía nebo lb:
A
L
Y
(Ia)
Y
L a L' mohou být stejné nebo rozdílné za předpokladu, že L' může být NH3, ale L nikoliv; a
LaL' jsou každé amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován vzorcem NRRR”, kde substituenty R, R', R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituováných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklic15 kých alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; a výhodně L je substituovaný amin, kde substituent stéricky brání přístupu atomu platiny na řetězecDNA buňky, výhodně nádorové buňky;
A může být stejné nebo rozdílné a ie halogen nebo odstupující skupina, iako je hvdroxy skupi20 na, alkoxid, karboxy lát a může být stejná nebo rozdílná nebo tvořit bidentátní karboxylát (s 2 karbonylovými skupinami), fosfonokarboxylát, difosfonát nebo sulfát; a Y je halogen, hydroxy skupina, karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester.
Dosavadní stav techniky
V patentu US 4 329 299 a US 5 665 771 jsou popisovány sloučeniny platiny a jejich použitelnost jako protinádorových léčiv. Tyto dva patenty uvádějí sloučeniny platiny, které vytvářejí komple30 xy obecného vzorce czs-[PtA2(L')(L)] a c,f,c-[Pta2Y2(L')(L)], kde Aje odstupující skupina, např. halogen, hydroxylová skupina nebo karboxylát, L je amin koordinovaný přes atom dusíku a L' je amoniak nebo substituovaný amin. Způsob přípravy těchto komplexů popisovaný ve výše uvedených patentech je znám z odborné literatury (Hydes, P. C. Patent US 4 329 299 (1982); Murrer, B. A. Patent US 5 665 771 (1997); Braddock, P, D.; Connors, T. A.; Jones, M,; Khokhar, A.
R.; Melzack, D. H.; Tobě, M. L. Chem.- Biol. Interactions 1975, 11, 145 až 161; a Giandomenico, C. M.; Abrams, M. J.; Murrer, B. A.; Vollano, J. F.; Rheinheimer, M. I.; Wyer, S. B.; Bossard, Β. E.; Higgns (III), J. D. Inorg. Chem. 1995, 34, 1015 až 1021). Tento způsob je znázorněn na obrázku 1 spolu se syntézou cís-[PtCl2(NH3)(L)] a c,ř,c-[PtaCl2(OH)2(NH3)(L)] jako příklady. Ze snadno dostupné a běžně používané výchozí látky K2[PtCl4] začíná syntéza cis40 [PtCl2(NH3)(L)] a zahrnuje čtyři kroky a syntéza a c,í,c-[PtCbY2(NH3)(L)] vyžaduje pět kroků.
Syntéza těchto komplexů podle známých způsobů poskytuje nízké celkové výtěžky. Patent US 4 329 299 uvádí celkový výtěžek menší než 8 % s výchozí látkou K2[PtCl4], zatímco patent US 5 665 771 a literatura (Khokhar et al. A Giandomenico et al.) uvádí celkové výtěžky okolo 20 až 30 %. Nízké celkové výtěžky jsou zapříčiněny mnoha stupňovou syntézou a obtížnou a nízkou konverzí [PtCl?(NH3)2] na [PtCl3(NH3)]“> která vyžaduje použití drahého Pt katalyzátoru. Syntéza K[PtCl3(NH3)2] z [PtCl2(NH3)2] není také nijak velká a provedení syntézy ve velkém měřítku za vzniku K[PtCl3(NH3)] v dobré kvalitě je velmi těžké. Výše uvedený způsob dále vyžaduje použití
- I CZ 303156 B6 stříbrných a jodidových iontu, a tím vznikají odpadní látky kontaminované příslušnými jodidy a stříbrem.
V patentu US 4 533 502 a UK patentu GB 2 137 198 Λ je publikován syntetický způsob přípravy [PtX2(LXL')J, kde L a L jsou ligandy vázané přes dusík aminu a L^L' (Rochon, l·. D.; Kong, P
C. UK Patent GB 2 /37 198 A (1984) a Rochon, F. D.; Kong, P.-C. Patent US 4 533 502 (1985)). Určitý postup je již znám a detaily této syntetické cesty byly publikovány (Courtot, P.; Rumin, R.; Peron, A.; Girault, J.P. J. Organometallic Chem. 1978, 145, 343 až 357 a Rochon, F. D.; Kong, P.-C. Can. ./. Chem. 1986, 64, 1894 až 1896). Obrázek 2 znázorňuje způsoby s lPtCh(LXL')| jako příklady. Postup vycházející z K2[ PtCI4] uvedený v patentu US 4 533 502 a UK patentu GB 2 137 198 A zahrnuje čtyři kroky a izolaci 3 meziproduktů.
Produkt oligomerního intermediátu je reprezentován obecným vzorcem [PtLUj^, kde x'2 až 4; mnohonásobné oligomerní species jsou také možné. Celkový výtěžek s K^PtCL] jako výchozí látkou není v patentu uveden. V tomto způsobu jsou také používány stříbrné a jodidové ionty, a tudíž se tvoří odpad kontaminovaný odpovídajícími stříbrnými ajodidovými ionty.
[PtCIiL] , kde L je amin jiný než NH3, reprezentuje meziprodukt v předloženém vynalezu. Příprava [PtCI3L] ze zředěného roztoku K2[PtCl.i] v dimethylformamidu (DMF), kde L je pyridin a deriváty pyridinu, byla publikována v literatuře (Rochon, F. D.; Kong, P. - C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441 až 445 a Rochon, F. D.; Beauchamp, A. L.; Bensimon, C. Can. J. Chem. 1996, 74, 2121 až 2130). Příprava [PtCl3L] v rozpouštědlech jiných než DMF nebo H2O, nebo s aminem jiným než pyridin nebo deriváty pyridinu, ještě nebyla publikována. Syntéza K[PtCI3L] v DMF podle publikovaného postupu v literatuře byla prováděna při teplotě 65 až 80 °C a výtěžky izolovaného produktu se pohybovaly v rozmezí 40 až 90 % v závislosti na derivátu pyridinu. Při syntéze [PtCl3L] v DMF vznikají reaktivní nebo nestabilní komplexy Pt s DMF, které mohou rušit další reakce nebo se rozkládat za vzniku nerozpustných černých platinových nečistot. Například v Can. J. Chem. 1978, 56, 441, (viz Chemical Abstracts V. 89 (July 1978), Abstract No. 35686) Rochon et al publikoval precipitaci nerozpustné černé látky, kdy K[PtCl3(2,6dimethylpyridin)] byl rozpuštěn ve vodném roztoku. Bylo také publikováno, že olejovitá pasta, která obsahovala [PtCI2(DMF)(derivát pyridinu)] a jiné nečistoty byla obdržena během izolace K[PtCh(4-methylpyridin)]-u a K[PtCI3(pyridin)]-u. Byly publikovány příklady komplexů [PtCl2(DMF)L] (Kong, P.-C.; Rochon, F. D.; Can. J. Chem. 1979, 57, 682 až 684; Rochon, F.
D. ; Kong, P.-C.; Melanson, R. Can. J. Chem. 1980, 58, 97 až 101; a Rochon, F. D.; Melanson, R.; Doyon, M.; Butler, I. S. Inorg. Chem. 1994,33,4485 až 4493.
Chemical Abstracts, V. 126 (Apríl 1997), Abstract No. 194433 a Inorg. Chem. (1997), 36: 854 až 861 popisuje použití [PXc-CéHnNFLjUh jako výchozí látky za vzniku Pt(NH3)(c-C6H||NH2)CÍ2 (obr. 2). Nicméně tato reakce se týká štěpení vazby Pt-A-Pt pomocí NH3 skupiny po vzniku meziproduktu se stejnými substituenty.
Chemical Abstracts, V. 108 (June 1988), Abstract No. 215224 a Inorg. Chim. Acta (1988), 143:81 až 7 publikují konverzi [Pt(Cl)4]2' na meziprodukt [Pt(CI)3NH3]1_, nicméně neuvádějí přidání substituovaného cyklického aminu k tomuto meziproduktu.
Citace výše uvedených dokumentů není míněna jako připuštění, že by kterýkoli z dokumentů byl relevantním stavem techniky. Jakékoli údaje ohledně data nebo obsahu těchto dokumentů jsou založeny na informacích dostupných přihlašovateli a neznamenají připuštění, pokud jde o správnost dat nebo obsahů těchto dokumentů. Navíc jsou všechny dokumenty, na něž se v průběhu textu odkazuje, zde zahrnuty pro informaci ve své úplnosti. Konkrétně tato přihláška nárokuje dobrodiní priority z prozatímní americké přihlášky vynálezu požadovaného čísla 60/128 939, která byla podána 13. 4. 1999 a která je zde pro informaci zahrnuta ve své úplnosti.
-2CZ 303156 B6
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob přípravy komplexu eisplatiny obecného vzorce la nebo lb Y LSt xA (la)
L<
L' ;pt r
Y (lb) zah rn uj íc í k ro ky
a) reakci [PtA4]2 nebo jeho soli s L v aprotickém prvním rozpouštědle při teplotě od 30 do 100°C za vzniku [PtAi(L)] , za podmínky, že když prvním rozpouštědlem je DMF, teplota je pod 60 °C;
io
b) bez odpaření prvního rozpouštědla, reakci [PtA3(L)]“ s L' v druhém rozpouštědle za vzniku cA-[PtA2(L/)(L)];
e) v případě, kdy komplex eisplatiny má obecný vzorec lb a Y je halogen nebo hydroxy is skupina, reakci c«-[PtA2(L')(L)], vzniklého v kroku (b), s H2O2, kdy Y je hydroxy skupina, nebo s halogenem obsahujícího oxidační činidlo, kdy Y je halogen, za vzniku c,/.c-[PtA2Y2(L')(L)]; a
d) v případě, kdy komplex eisplatiny má obecný vzorec lb a Y je karboxy lát, karbamátový nebo karbonátový ester, nejprve vznik [PtA2OH2<L')(L)] z [PtA2(L')(L)j reakcí cis20 [PtA2(L')(L)j, vzniklého v kroku (b), s H2O2, a poté reakci [PtA2OH2(L')(L)] s acylačním činidlem za vzniku [PtA2(L')(L)J;
přičemž
La L jsou rozdílné a každý je amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, neboje reprezentován vzorcem NRRR, kde substituenty R, R' a R” jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nerozvětvených nebo rozvětvených alifatických uhlovodíkových řetězců majících 1 až 4 atomy uhlíku; s výhradou spočívající v tom, že pouze L' může být NH3; a kde A může být stejné nebo rozdílné a je halogenidová odstupující skupina; a
Y je hydroxy skupina, nebo acetát.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy komplexi eisplatiny obecného vzorce la' nebo lb'
-3C7. 303156 B6 zahrnuj ící
a) reakcí |PtA.(|2 nebo jeho soli sLv rozpouštědle za vzniku lPtA;,(L)| ;
b) reakci [PlA.x(L)| s 1/ v druhém rozpouštědle za vzniku t7.s-[PlA2(L')(L)];
c) v případě, kdy komplex cisplatiny má obecný vzorec (lb) a Y je halogen nebo hydroxy skupina, reakci c/.v-lPtA?(L'XL)|, vzniklého v kroku b), s H2O2, kdy Y je hydroxy skupina, nebo halogenem, kdy Y je halogen, za vzniku c,t,c | PtA2Y2(L')(L)l; a io
d) v případě, kdy komplex cisplatiny má obecný vzorec (Ib) a Y je karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, nejprve vznik |PtA2OH2(L')(L)j z [PtA2(L)(L)] reakcí c/.s-LPtAitL')(L)|, vzniklého v kroku b), s H2O2 podle kroku c), poté reakci |PtA2OH2(L')(L)] s acylaěním činidlem za vzniku [PtA2Y2(L')(L)|; a
e) konvertování A na A', kde A' je odlišná halogen idová nebo nehalogen idová odstupující skupina jiná než A;
přičemž L a L jsou rozdílné a každý je amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s ato20 mem platiny přes atom dusíku, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován vzorcem NRRR, kde substituenty R, R', R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze s atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; s výhradou spočívající v tom, že pouze L' může být NH^ a alespoň jeden z L a L' je substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický amin; a kde A může být stejné nebo rozdílné a je halogenidová nebo nehalogenidová odstupující skupina. Tento vynález také poskytuje způsob přípravy t /.s-komplexu platiny obecného vzorce lb
Y
(Ib) kde L je
L' jeNH„ A je Cl a OH a Y je OH.
Předložený vynález popisuje účinnější a ekonomičtější způsob přípravy komplexů platiny m[PtA?(I/)(L)] (vzorec IA) a e,/,c-[PtA2Y2(L')(L)] (vzorec Ib), přímo z levné a snadno dostupné výchozí platinové látky, výhodně tetrahalogenplatnatanujako [PtCI4|2 nebo [PtBr4]2\ kde
La L' mohou být stejné nebo rozdílné za předpokladu, že L' může být NH^, ale L nikoliv; a
L a L' jsou každý amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován vzorcem
-4CZ 303156 B6
NRRR2 kde substituenty R, R', R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických, heterocyklických skupin; a výhodně L jc substituovaný amin, kde substituent typicky stěricky brání přístupu atomu platiny na řetězce DNA buňky, výhodně nádorové buňky.
A muže být stejné nebo rozdílné a je halogen nebo odstupující skupina, např. hydroxy skupina, alkoxid, karboxylát a muže být stejná nebo rozdílná nebo tvořit bidentátní karboxylát, fosfonokarboxylát, difosfonát nebo sulfát; a io
Y je halogen, hydroxy skupina, karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester.
V rámci jednoho provedení je způsob přípravy preferován pro přípravu sloučeniny vzorce (la).
is Termíny, které jsou používány v této popisné části, mají svůj obvyklý význam a z předloženého popisu by mělo být vše zřetelné. Jednotlivé termíny mohou mít také speciální význam, jenž vychází z jeho zasazení do kontextu. Například ligand je iont nebo molekula vázaná na atom kovu nebo iontu. Monodentátní (jednooxidový) znamená, že má jednu pozici, přes kterou mohou být tvořeny kovalentní nebo koordinované vazby s kovem. Dvoj oxidový znamená, že má dvě pozice, přes které mohou být tvořeny kovalentní nebo koordinované vazby s kovem. Předložený vynález výhodně popisuje monodentátní koordinaci L a L' aminu přes atom dusíku na Pt. Dále termín „stěricky bráněný“ je používán podle běžných uzancí. Termín „stéricky bráněný amin“ se vztahuje na aminovou složku, která díky své velikosti nebo objemu brání nebo interferuje s rotací nebo jinou funkcí nebo vlastností jakékoliv další složky Pt komplexů uváděných v této popisné části. Způsoby podle předloženého vynálezu jsou výhodně používány k připravení sloučenin popsaných v patentu US 5 665 771 (zejména stéricky bráněné aminy odvozené od vzorce (la) v patentu US 5 665 771), což je zde uvedeno pro úplnost a specificky definice skupin substituentů jsou zde uvedeny jako odkaz. Termín „substituovaný“ v souvislosti s L a L' jako přes dusík vázanými heterocyklickými amin(y) nebo heteroaromatickými amin(y) znamená, že substituent je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených nebo nerozvětvených, cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; a výhodně L je substituovaný amin, kde substituent stéricky brání přístupu atomu Pt na DNA-řetězec buňky, výhodně nádorové buňky. Příklady substituovaných L a L' zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylaminy, které zahrnují methy lamin, di methy lamin, tributy lamin, diizopropy lamin; arylaminy, které zahrnují anilin, toluidin, aminonaftalen a aminoanthracen; heterocyklické aminy, které zahrnují piperidin, piperazin a pyrrolidin; a heteroaromatické aminy, které zahrnují pyridin, pyrazoly, im idazo ly, oxazo ly, izooxazoly, pyrimidin a pyrazin. Odborné veřejnosti je zcela zřejmé, že jsou možné i další substituenty, nicméně jejich použití musí být v souladu s předloženým vynálezem.
Podrobněji např. v případě substituovaných cyklických aminů může být substituent nižší alkylová nebo alkoxy skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, (zejména methylová nebo methoxy skupina), halogen (zejména chlor nebo brom) nebo arylová skupina (zejména benzylová skupina). Substituenty mohou být sami substituovány nižší alkylovou skupinou nebo halogenem. Termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku. Cyklický amin může mít jiné substituenty buď přilehlé ke koordinujícímu atomu dusíku, anebo kdekoliv jinde na kruhu. Další substituenty zahrnují substituenty odtahující elektrony nebo substituenty poskytující elektrony, např. nitro nebo alkoxy skupiny, např. methoxy skupina. Pokud je cyklický amin kondenzovaný kruhový systém, kde kondenzovaný kruh je aromatický kruh v poloze 2 a 3 cyklického aminu, nejsou potřebné další substituenty, ačkoliv mohou být přítomny. Podle předloženého vynálezu lze také připravit /ra«s-izomeiy. Ve výhodném provedení podle předloženého vynálezu jsou připravovány cZs-izomery.
-5CZ 303156 B6
K ilustraci vynálezu jsou používány jako příklady syntézy c/\—lPtA2(NH3)(L)] a c,t,cIPtChíOIIWNIhXUj z. |PlClJ2 . Podobné látky, cis-|PtBr2(Nlh)<L)| a c/,c-[PtBr2(NH3)(L)l, mohou být připraveny z [PtBr(|2 stejným způsobem.
Při přípravě c*Zv—lPtCI.?(Nlh)(L)| je používán zlepšený způsob zahrnující 2 kroky. V prvním kroku dochází ke konverzi suspenze nebo koncentrovaného roztoku [PtCI.J na [PtCl^L] v aprotických rozpouštědlech. V druhém kroku dochází k přeměně suspenze nebo koncentrovaného roztoku (PtCl,L| na t7.v-|PtCb(Nlfi)(L)] v roztoku hydroxidu amonného. V porovnání se syntézou, která je běžně používána v oboru, má zlepšený způsob méně kroků, méně izolovaných produktů, vyžaduje menší objemy ekologicky nebezpečných rozpouštědel, dochází při něm k menší tvorbě odpadů kontaminovaných kovy a vzniká při něm c/.v-f PtCl2(NH3XL)| ve vyšších celkových výtěžcích. Dále při něm není třeba používat stříbrných a jodidových iontů a nevznikají při něm odpady kontaminované těmito ionty. Veškeré kroky v tomto způsobu probíhají dobře, jsou reprodukovatelné a zcela dochází k tvorbě produktů stejné kvality.
V prvním kroku zlepšeného způsobu dochází k reakci |PtCI4J2 s aminem L za příslušných podmínek v prvním rozpouštědle za vzniku [PtCfiL| . Běžně se používá draselná sůl s iontem [PtCI4] , kteráje nejlépe dostupná. Nicméně další soli s iontem [PtCl4]“ mohou být také používány. Příslušné, zde uvedené podmínky zahrnují ty, ve kterých reakční podmínky podporující a usnadňující chemickou reakci jsou uvedeny a patentovány. Specificky popisuje předložený vynález příslušné podmínky zahrnující, ale není to nikterak limitováno, teplotu, pH, koncentraci reaktantů, stupeň míchání, velikost (rozměr) reaktantů; a jiné podmínky usnadňující uvedené chemické reakce. Nicméně další vhodné podmínky by mělo být možno považovat za obvyklé a měly by vést k uvedeným chemickým reakcím. K usnadnění rozpuštění je preferováno použití K2[PtCl4] ve formě jemně rozemletého prášku. Je s výhodou, aby K2[PtCI4] měl velikost menší nebo rovnou 240 μΜ. Ještě výhodnější je, aby K2[PtCl4] měl velikost menší nebo rovnou 100 μΜ. Při reakci je používáno I až 1,3 ekvivalentu aminu na 1 ekvivalent K2[PtCl4]. Výhodněji je při reakci používáno 1 až 1,2 ekvivalentu aminu na I ekvivalent K2[PtCl4], Nejvýhodněji je při reakci používáno 1,05 až 1,15 ekvivalentu aminu na 1 ekvivalent K2[PtCl4]. Použití větších ekvivalentů aminu zvyšuje reakční rychlost, nicméně může také zvyšovat tvorbu vedlejších produktů, a tím snižovat výtěžek reakce. Dále, amin, L, je přidáván do reakční směsi v malých dávkách v průběhu určité periody. Výhodně je amin přidáván ve dvou nebo více ekvivalentních dávkách, výhodně ve 4 nebo více dávkách.
Reakce může být prováděna při teplotě 30 až 100 °C, nicméně je výhodné reakci provádět při 40 až 70 °C. Nejvýhodněji je reakce prováděna při teplotě od 50 do 65 °C. Obecně, čím větší je teplota, tím rychlejší je reakce mezi [PtCl4]-2 a aminy. Nicméně vyšší teplota reakce může zvyšovat tvorbu vedlejších produktů nebo umožňovat tvorbu reaktivních a nestabilních Pt nečistot.
V rozpouštědlech, která jsou schopná koordinace s atomy kovu, např. DMF, může stejná nebo vyšší reakční teplota než 60 °C podporovat tvorbu komplexů Pt s rozpouštědlem, která by se mohla rozkládat nebo rušit další krok uvedeného způsobu.
Reakce je prováděna v aprotických rozpouštědlech. Je s výhodou, aby rozpouštědlo obsahovalo méně než 25 % vody, nicméně obsah vody menší než 10 % je výhodný. Nicméně nejvýhodněji je požadovaný obsah vody pod 3 %. Reakce může být prováděna v aprotických rozpouštědlech, jako jsou např. aceton, chloroform, dichlormethan, dimethylacetamid, dimethylformamid, Ninethylpyrrolidinon a tetrahydrofuran, nejvýhodněji jV-methylpyrrolidinon.
První krok reakce je prováděn v poměru, který je menší než 15 ml rozpouštědla na 1 mmol platiny. Ve výhodném provedení vynálezu je poměr rozpouštědla (ml) ku Pt (mmol) 3 až 6:1. Nicméně ve výhodnějším provedení předloženého způsobuje první krok reakce prováděn za poměru rozpouštědla ku Pt 1 až 2:1.
Syntéza [PtCfiL] v dimethylformamidu (DMF), kde L je pyridin nebo deriváty pyridinu, je popsána v literatuře (Rochon, F. D.; Kong, P. - C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441 až 445;
-6CZ 303156 B6
Rochon, F. D.; Beauchamp, A. L.; Bensimon, C. Can. J. Chem. 1996, 74, 2121 až 2130. Při syntéze K[PtCI3(L)] je používán K[PtCI3(2-pikolin)] jako názorný příklad k srovnání publikovaného způsobu se způsobem podle předloženého vynálezu. V tomto publikovaném způsobu vyžaduje izolace K[PtCh(2 pikoiin)] dva separátní kroky, během kterých jsou odpařovány rozpouštědla za redukovaného tlaku. Při odpařování DMF za redukovaného tlaku je vyžadována teplota 40 °C. Při syntéze ve velkém měřítku (průmyslová syntéza) je odpařování rozpouštědel za redukovaného tlaku, zejména se zahříváním, velmi drahý a časově náročný způsob. V našem výhodném provedení nevyžaduje syntéza a izolace K[PtCI3(2-pikolin)]-u odpaření rozpouštědel a přesun látky z jednoho rozpouštědla na druhé. Způsob uvedený v tomto vynálezu je účinnější a vhodnější pro přípravu dané sloučeniny ve velkém, průmyslovém měřítku. Při obou způsobech dochází k produkci K[PtCI3(2-pikolin)]-u ve srovnatelných výtěžcích a kvalitě. Na obrázcích 4 a 5 jsou uvedena IR a NMR spektra K[PtCl3(2-pikolin)]-u připraveného podle způsobu z dosavadního stavu techniky a připraveného způsobem popsaným v tomto vynálezu. Rovněž v tomto vynálezu je demonstrována syntéza [PtCUL]“ vjiných aprotických rozpouštědlech, např. acetonu, chloroformu, dichlormethanu a /V-methy Ipyrro lid inonu.
Určitým problémem způsobu podle předloženého vynálezu je koordinace molekul rozpouštědla s Pt zapříčiňující vznik reaktivních nebo nestabilních Pt species. V publikovaném způsobu syntézy [PtCl3(derivát pyridinu)] (Rochon, F. D.; Kong, P. - C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441 až 445) jsou uvedeny [PtCl2(DMFXderivát pyridinu)] a jiné nečistoty. V předloženém vynálezu je popisováno teplotní rozmezí, při kterém je tvorba nežádoucích species, např. [PtCI2(DMF)(derivát pyridinu)], minimalizována. Tvorba černých precipitátů během izolace produktu poukazuje na přítomnost reaktivních Pt nečistot. Při názorné syntéze K[PtCl3(2-pÍkolin)]-u v dimethylformamidu prováděné při teplotě nižší než 60 °C nebyl pozorován vznik žádných nerozpustných černých nečistot. V nej výhodnějším způsobuje v prvním kroku reakční teplota 50 až 65 °C. Nicméně jakákoliv teplota, při které je tvorba nežádoucích species nebo nečistot, např. [PtCF(DMF)(derivát pyridinu)], minimalizována (<10%) nebo eliminována, spadá do rozsahu tohoto vynálezu.
K ilustraci druhého kroku podle předloženého vynálezu je použito přeměny [PtCl3L]_ na [PtCl2(NH3)(L)] ve vodném roztoku hydroxidu amonného. Druhý krok je reakce suspenze nebo koncentrovaného roztoku [PtCI3(L)]~ sNH3 v druhém rozpouštědle za vzniku [PtCl2(NH3)(L)]. Syntéza [PtCI2(NH3)(L)] je prováděna při teplotě 35 až 60 °C v hydroxidu amonném. Výhodněji je reakce prováděna pří teplotě 35 až 55 °C, nejvýhodněji při teplotě 40 až 50 °C. Obecně vyšší reakční teplota zkracuje reakční čas, nicméně také podporují tvorbu vedlejších produktů Pt s aminy. Zvýšením tvorby vedlejších produktů dochází ke snížení výtěžku reakce.
Reakce je prováděna při pH 7 až 14. Výhodněji při pH 7 až 12, nejvýhodněji pri pH 8 — 10. Provedení reakce při pH > 10 může opět snížit výtěžky reakce v důsledku zvýšení tvorby vedlejších produktů Pt s aminy.
Reakce je prováděna pří koncentraci 1 g K[PtCl3L] na 3 až 10 ml rozpouštědla. Výhodněji je reakce prováděna při koncentraci 1 g K[PtCl3L] na 4 až 8 ml rozpouštědla, nejvýhodnějí při koncentraci 1 g K[PtCl3L] na 5 až 7 ml rozpouštědla. Bylo velmi nečekané, že provedením reakce za vyšších koncentracích bylo dosaženo tvorby produktu ve vyšším výtěžku. Reakce může být prováděna i za velmi malé koncentrace, nicméně výtěžek reakce je snížen v důsledku tvorby vedlejších produktů. Větší objemy rozpouštědel a nižší koncentrace také vyžadují použití větších objemů ekologicky škodlivých rozpouštědel a odpadu. Je preferováno provádění reakce pouze ve vodném roztoku. Nicméně kombinace organických a vodných rozpouštědel může být také používána. Druhé rozpouštědlo může obsahovat 0,1 až 6N chlorid. Specificky předložený způsob popisuje druhý reakční krok lb), který je proveden za poměru rozpouštědla a platiny < 5:1 (ml rozpouštědla/mmol platiny). Druhý reakční krok způsobuje prováděn za poměru NH3 a Pt v rozmezí 3 až 7. Výhodněji za poměru NH3 a Pt v rozmezí 4 až 6, nejvýhodněji v rozmezí 4,5 až 5,5. Předložený způsob popisuje druhý reakční krok lb), který je proveden za molámího poměru volné báze L' a platiny v rozmezí 3:1 až 1:1. Velký přebytek NH3 snižuje dobu reakce, nicméně také zvyšuje tvorbu vedlejších produktů Pt s aminy.
-7CZ 303156 B6 (-.Aí-IlhAjíOI l)?(NlhXI,)| může hýl připraven zt'./,c-|PtA;>(NlhXL)| reakcí suspenze c/.v-LPtAÁNHsXDl s peroxidem vodíku. Z c,/,c-[PtA3(OH)2(NHÚ(l41 mohou být připraveny další komplexy platiny v oxidačním stupni IV obecného vzorce c./.c-IPtAiYzíNHiXL)] podle známých způsobů z dosavadní techniky, kde Y je halogen, hydroxy skupina, karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, jiné než kdy obě Y jsou hydroxid.
Příklady používané jako názorné provedení přípravy cis-[PtCL(N H3)(L)] a c,/,e-[PtCI2(OH)2(Nl h)(L)| mohou být také používány k přípravě sloučenin obecného vzorce eM-[PtA2(LXL')J a cJ.f-lPtAiY^tLXL')!, kde L a L' mohou být stejné nebo rozdílné a za předpokladu, že L' může být NH.i, ale L nesmí být NtL, a L a 1/ jsou obě amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje satomem Pt přes atom dusíku, aje heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentováno obecným vzorcem NRRR, kde R, R' nebo R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, i? nerozvětvených nebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; a výhodně L je substituovaný amin, kde substituent stéricky brání přistup atomu platiny na řetězec-DNA buňky, výhodně nádorové buňky.
A může být stejné nebo rozdílné a je halogen nebo odstupující skupina, např. hydroxy skupina,
2o alkoxid, karboxylát a může být stejná nebo tvoří bidentátní karboxylát, fosfonokarboxylát, difostbnát nebo sulfát; a Y je halogen, hydroxy skupina, karboxylát, ester karbamátu nebo karbonátu.
Pro komplexy obecného vzorce (la) nebo (lb) jsou způsoby jak konvertovat ligand A na rozdílné odstupující skupíny(u) známy z dosavadního stavu techniky. Odstupující skupiny jsou např. halogenid, hydroxy skupina, alkoxid nebo monodentátní karboxylát nebo bidentátní karboxylát nebo bidentátní fosfonokarboxylát nebo bidentátní fosfonát nebo bidentátní sulfát. Příklady takových transformací jsou znázorněny ve schématech 1 a 2. Jsou možné i další obměny a kombinace konverzí odstupujících skupin, které vedou k použitelným komplexům. Způsob přípravy uvedeno ných meziproduktů by mohl být použitelný pro přípravu všech těchto skupin.
Schéma 1
Způsob přípravy komplexu obecného vzorce (la), kde dvě odstupující skupiny Ajsou halogenidy ajsou rozdílné \ /Cl
Pí
Z X cr ci
Nal z'
Pí / XCi
L· krok 2 meziprodukt neizolovany meziprodukt la
Schéma 2
Konverze obou ligandu A (kde A - halogenid za vzniku nové sloučeniny, přičemž obě A jsou stejná a vzniká bidentátní karboxylát
-8CZ 303156 B6
Nyní byl předložený vynález vysvětlen obecně a dále bude pro snazší srozumitelnost znázorněn na příkladech, které nemají předložený vynález nikterak limitovat, pokud není uvedeno jinak.
s Přehled obrázku na výkresech
Obrázek 1 ilustruje syntézu í.7A-[PtCl2(NH3)(L)J a c,/,c-[PtX2Y2(NH-t)(L)] přes K[PtCF,(NH1)].
Obrázek 2 ilustruje syntézu [PtCl2(LXL')J přes [Pt12l2(L)R oligomer.
io
Obrázek 3 ilustruje syntézu [PtA2(L')(L)J způsobem podle předloženého vynálezu.
Obrázek 4 ukazuje IR a NMR spektra (PtCI2(NH3)(2 -pikolin)| připraveného způsobem podle předloženého vynálezu. Obrázek 4A ukazuje IR spektrum [PtCL(NHi)(2-pikolin)] připraveného způsobem podle předloženého vynálezu. Obrázek 4B ukazuje 195Pt NMR spektrum [PtCh(NH?)(2-pikolin)| připraveného způsobem podle předloženého vynálezu. Obrázek 4C ukazuje 'H NMR spektrum [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] připraveného způsobem podle předloženého vynálezu.
Obrázek 5 ukazuje IR a NMR spektra [PtCl2(NH3X2-pikolin)] připraveného podle způsobu zo dosavadní techniky, který je znázorněn na obrázku 1. Obrázek 5A ukazuje IR spektrum [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] připraveného podle způsobu dosavadní techniky, který je znázorněn na obrázku 1. Obrázek 5B ukazuje l95PtNMR spektrum [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] připraveného podle způsobu dosavadní techniky, který je znázorněn na obrázku 1. Obrázek 5C ukazuje 'HNMR spektrum [PtCI2(NH3)(2~pikolin)] připraveného podle způsobu dosavadní techniky, který je zná25 zorněn na obrázku I.
Příklady provedení vynálezu
V níže uvedených příkladech byly sloučeniny analyzovány lH a 195Pt NMR spektroskopií, elementární analýzou a HPLC. NMR spektra byla měřena na spektrometru Bruker Avance 300 ('H a l95Pt NMR) v DMF-J7 a srovnána se spektry referenčních sloučenin syntetizovaných podle způsobů dosavadní techniky. Elementární analýza (%C,%H,%N) byla provedena na analyzátoru Perkin Elmer 2400 nebo Carlo Erba 1108. Obsah %C1 byl stanoven titrací dusičnanem stříbrným.
K analýze sloučenin v níže uvedených příkladech byly použity dvě metody HPLC (aniontová a kationtová HPLC). Při aniontové HPLC byly retenční časy [PtCl3(2-pikolin)] a K[PtCl2(NH3)(2-pikolin)] 21,9 a 4,2 minuty. Pro kationtovou HPLC je retenční čas [PtCL(NH1)(2-pikoIin)] 3 minuty. Retenční časy HPLC u syntetizovaných sloučenin byly srovnány s retenčními časy referenčních sloučenin připravených způsobem podle dosavadní techniky.
Podmínky aniontové a kationtové HPLC jsou následující:
Kationtová HPLC:
Sloupec: Hichrom-RPB, 5 pm, 100 mm x 4,6 mm, 100 A, ser# HIRPB3374
Mobilní fáze: A: 0.02 M H3PO4 (99,999%. Aldrich 34524-5). 5 mM hexan
Kyselina sírová (Sigma 39705 -9), upravená na pH 2,7 koncentrovaných NaOH
B: Methanol (Fisher HPLC grade)
-9CZ 303156 B6
| 0 min | 95% A | 5% B |
| 6 min | 95% A | 5% B |
| 20 min | 50% A | 50% B |
| 25 min | 50% A | 50% B |
| 25,01 min | 95% A | 5% B |
Celková doba: 35,01 min
Průtok: 1,0 ml/min io Teplota: 25 °C
Detektor: DAD (á), 267 nm
Nástřik: 10 μ|
Aniontová HPLC:
Sloupec: Hichrom-RPB Cr/C]8 5 pm, 100mmx4,6mm, 100 Á, ser# HIRPB3265
Mobilní fáze: A: 0.02 Μ H3PO4 (99,999%. Aldrich 45228-9). 5 mM tetrabutylamoniumhydrogensulfát (Sigma 39683-4), upravený na pH 2,5 koncentrovaným NaOH
B; Methanoi (Fisher HPLC grade)
Gradient:
| 0 min | 95% A | 5% B |
| 6 min | 95% A | 5% B |
| 22 min | 65% A | 35% B |
| 23 min | 50% A | 50% B |
| 28 mín | 50% A | 50% B |
| 30 min | 95% A | 5% B |
.to Celková doba: Teplota: Detektor:
Nástřik:
1,0 ml/min 35 °C
DAD @ 230 nm 15 μΐ
Příklady I až 9 ilustrují krok I způsobu podle vynálezu
Příklad 1
Syntéza K[PtCI3(2-pikolin)] v/V-methylpyrrolidinonu
K?[PtCl4] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 25ml baňky s kulatým dnem se přidá 3,5047 g (8,443 mmol) K2[PtCl4] a 6 až 7 ml suchého NMP. 0,8648 g (9,286 mmol) 2-pikolinu se zavede do3až4mlNMPa rozdělí na 5 ekvivalentních částí. První část 2-pikolinu se přidá do platinové směsi. Směs se zcela ponoří do 60 °C olejové lázně a míchá při 1200 rpm. V 30 až 35 minutových intervalech se přidávají další části 2-pikolinu. Rychlost dávkování je 20 % 2-pikolinu každých 30 až 35 minut. Po přidání poslední části se reakce nechá míchat dalších 50 až 60 minut. Reakční roztok na konci reakce změní barvu do oranžova, nechá ochladit na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 100 ml methylenchloridu. Přidáním methylen50 chloridu začne precipitovat K[PtCl3(2—pikolin)] a KC1. Precipitat se spojí vakuovou filtrací přes
- 10CZ 303156 B6 skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3 x 5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 až 24 hodin a zváží. Výtěžek: 3,8440 g (86,8 %). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro Γί,ΙΙ,Ν,α,ΚΡί-Ι,ΖΚ,α,: C, 13,74 (13,54); H, 1,35 (1,39); N, 2,67 (2,59); Cl, 28,51 (28,32). 111 NMR (300 MHz, DMF-í/’): 9,12 (d, IH pyridinu); 7,90 (t, 1
H pyridinu); 7,61 (d, 1 H pyridinu); 7,40 (t, IH, pyridinu); 3,40 (s, 3 H methylu). 1<J5Pt NMR (300 MHz, DMF-í/’): odpovídá l95Pt NMR spektru K[PtCI3(2-pikolin)J připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky. Retenční čas při HPLC (aniontová HPLC) odpovídá retenčnímu času referenční sloučeniny.
io
Příklad 2
Syntéza KJPtCl3(2,6-lutidin)J v A-methylpyrrolidinonu
K2[PtCI4] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 15ml baňky s kulatým dnem se přidá 1,9427 g (4,68 mmol) K2[PtCI4] a 4 ml suchého NMP. 0,5501 g (5, 13 mmol) 2,6-lutidinu se zavede do 3až4mlNMPa rozdělí na 5 ekvivalentních částí. První část 2-pikol i nu se přidá do platinové směsi. Směs se zcela ponoří do 60 °C olejové lázně a míchá pří 1200 rpm. V 30 az 35 minutových intervalech se přidávají další části 2-píkolinu. Rychlost dávkování je 20 % 2-pikolinu každých 30 až 35 minut. Celková doba reakce se pohybuje 24 hodin. Reakční roztok na konci reakce změní barvu do oranžova, nechá ochladit na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 200 ml methylenchloridu. Přidáním methylenchloridu začne precipitovat K[PtCl3(2-pikolin)] a KC1. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3x5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 až 24 hodin a zváží. Výtěžek: 2,1415 g (84,7 %). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C^NjCbKPt-l^K^l,; C, 15,57 (15,40); H, 1,68 (1,72); N, 2,59 (2,60); Cl, 27,83 (27,7). 'H NMR (300 MHz, DMF-í/6): 7,6 (t, IH pyridinu); 7,28 (d, 2 H pyridinu); 3,51 (s, 3 H pyridinu); 3,43 (s, 3 H, methylu).
Příklad 3
Syntéza K[PtCI3(2,6-pikolin)] v dimethylformamidu při teplotě 50 °C
K2[PtCl4] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 25ml baňky s kulatým dnem se přidá 2,6461 g (6,375 mmol) K2[PtCl4] a 6 ml suchého DMF. 0,6233 g (6,693 mmol) 2-pikolinu se přidá do platinové směsi. Směs se zcela ponoří do 50 °C olejové lázně na dobu 120 minut. Reakční roztok na konci reakce změní barvu do oranžova, nechá ochladit na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 100 ml chloroformu. Přidáním chloroformu začne precipito40 vat K[PtCl3(2,6-lutidin)] a KC1. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3x5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 až 24 hodin a zváží. Při rozpuštění produktu ve vodném roztoku nebyl pozorován černý precipitát. Výtěžek: 2,8565 g (84 %). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C6H7N,Cl3KPt-l,3K,Cl,: C, 13,58 (13,65); H, 1,33 (1,31); N, 2,67 (2,64); Cl, 28,73 (28,78).
H NMR (300 MHz, DMF-í/6): 9,12 (d, IH pyridinu); 7,90 (t, 2 H pyridinu); 7,61 (d, 1 H pyridinu); 7,40 (t, 1 H, pyridinu); 3,40 (s, 3 H methylu). ,95PtNMR (300 MHz, DMF-í/’): odpovídá l95Pt NMR spektru K[PtCl3(2~pikolin)] připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky. Retenční čas při HPLC (aniontová HPLC) odpovídá retenčnímu času referenční sloučeniny.
- 11 CZ 303156 B6
Příklad 4
Syntéza K[ PtCl4(2,6-lutidinu) | v dimethylformamidu při teplotě 50 °C
KJPtCLil se rozetře na velmi jemný prášek. Do 15ml baňky s kulatým dnem se přidá 1,0900 g (2,62 mmol) K2| PÍCI.»] a 2 až 3 ml suchého DMF. 0,3078 g (2,87 mmol) 2,6-lutidinu se zavede do 1 až 2 ml DMF a rozdělí na 5 ekvivalentních částí. První část 2-pikolinu se přidá do platinové směsí. Směs se zcela ponoří do 50 °C olejové lázně a míchá 1200 rpm. V 30 až 35 minutových io intervalech se přidávají další části 2-pikolinu. Rychlost dávkování je 20% 2-pikolinu každých až 35 minut. Celková doba reakce se pohybuje kolem 72 hodin. Reakční roztok na konci reakce změní barvu do oranžova, nechá ochladit na pokojovou teplotu a zfiltruje se, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 100 ml methylenchloridu. Přidáním methylenchloridu začne precipitovat KfPtCf(2,6-lutidin)]. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a pro15 myje methytenchloridem (3x5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 až 24 hodin a zváží. Při rozpuštění produktu ve vodném roztoku nebyl pozorován černý precipitát. Výtěžek: 0,6815 g (53,1 %), Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C7H<,N,ChKPt-0,IK2[PtCl4]: C, 17,19 (17,20); H, 1,85 (1,90); N, 2,86 (2,935); Cl, 24,64 (24,61). 'H NMR (300 MHz, DMF-ťZ’): 7,6 (t, IH pyridinu); 7,28 (d, 2 H pyridinu); 3,51 (s, 3 H methylu); 3,43 (s, 3 H methylu).
Příklad 5
Syntéza [PtCl7(2-pikol in)] v acetonu, dichlormethanu nebo chloroformu
Do 25ml baňky s kulatým dnem se přidá 1,0040 g (2,419 mmol) K2[PtCl4] a 1 ml acetonu. Tetrabutylamonium-chlorid 0,67 g (2,4 mmol) se rozpustí ve 2 ml acetonu a přidá do roztoku K[PtCI4], poté se zavede 0,2783 g (2,988 mmol) 2-pikolinu do 2 ml acetonu a přidá do roztoku
Pt. Směs se zahřívá při teplotě 60 °C. K2[PtCl4] se v průběhu hodiny postupně rozpouští díky přeměně na rozpustnější tetrabutylamoniovou sůl [PtCl4]2“. Reakční roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin a filtruje k odstranění KCI a odpařuje za sníženého tlaku za vzniku oranžového oleje odpovídajícího produktu [PtCl3(2-pikol in)]1“. 'H NMR (300 MHz, DMF-í/’): 9,0 (d, 1H pyridinu); 7,8 (t, 2 H pyridinu); 7,45 (d, 1 H pyridinu); 7,25 (t, 1 H, pyridinu); 3,20 (s, 3 H methylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-?) odpovídá spektru referenční sloučeniny.
K přípravě [PtCSCfG—pikol in)]1 s chloroformem nebo dichlormethanem jako rozpouštědlem se použije stejný způsob. 'HNMR spektra odpovídají referenční sloučenině.
K izolaci [PtCK(2-pikolin)] jako draselné soli se oranžový olej rozpustí ve 2 ml methanolu. Přidá se octan draselný rozpuštěný v methanolu, který zapříčiní precipitaci K[PtCh(2-pikolín)]. Precipitát se suší za vakua pří pokojové teplotě po dobu 16 až 24 hodin a zváží se. Výtěžek činí 0,5762 g (55%).
Příklad 6
Syntéza [PtCI3(tributylamin)]“ z tetrabutylamonium-tetrachlorplatičitanu v acetonu
Tetrabutylamonium-tetrachlorplatiČitan (0,2715 g, 0,33 mmol) se rozpustí v acetonu. Do roztoku Pt se přidá 0,1323 g (0,7135 mmol) tributylamínu. Reakční roztok se zahřívá při teplotě 60 °C přes noc. Reakční roztok se filtruje k odstranění KCI a odpařuje za sníženého tlaku za vzniku oranžového oleje odpovídajícího produktu [PtCb(tributy lamin)]1“. l95Pt NMR (300 MHz, DMF-ť/) odpovídá spektru referenční sloučeniny.
- 12CZ 303156 B6
K izolaci [PtCI3(tr i buly lamin)]1 jako draselné soli se oranžový olej rozpustí ve 2 ml methanolu. Přidá se octan draselný rozpuštěný v methanolu, který zapříčiní precipitaei K[PtCl3( tri buty Iamin)]. Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 až 24 hodin a zváží se. Výtěžek činí 0,1577 g (64 %).
Příklad 7
Syntéza K[PtCI3(2,5-dimethylpyrazin)j v /V-melhylpyrrolidinonu (NMP)
Ki[PtCI4] se rozetře na velmi jemný prášek. Do lOml baňky s kulatým dnem se přidá 1,0724 g (2,58 mmol) K.2[PtCI4] a 5 ml NMP. Směs se zcela ponoří do 65 °C olejové lázně a míchá pri 700 rpm. 0,3196 g (2,96 mmol) 2,5-dimethylpyrazinu se míchá s 1 ml NMP. V 30 minutových intervalech se přidávají přibližně 4 podíly roztoku 2,5-dimethylpyrazinu. Po přidání posledního podílu se reakění směs nechá míchat 60 minut a ochladí na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 150 ml methylenchloridu. Přidáním methylenchloridu se začne precipitovat produkt. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3 x 30 ml) a diethyletherem (3x10 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a zváží. Výtěžek: 1,0507 g (66,3 %). Analyticky vypočteno (namě20 řeno) pro C6H8N2CI3KPt-2,2KCI: C, 11,73 (11,50); H, 1,31 (1,50); N, 4,56 (4,27); Cl, 30,14 (29,86). 'HNMR (300 MHz, DMF-t/7): 9,11 (s, 1 H pyrazinu); 8,68 (s, 1 H pyrazinu); 3,31 (s, 3 H methylu), 2,68 (s, 3 H methylu).
Příklad 8
Syntéza K[PtCf(4,6-dimethylpyrimidinu)] v NMP
K2[PtCI4] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 15ml baňky s kulatým dnem se přidá 0,5277 g (1,27 mmol) K2[PtCl4] a 3 ml NMP. 0,5501 g (5,13 mmol) 2,6-Iutidinu se zavede do 3 až 4 ml
NMP a rozdělí na 5 ekvivalentních částí. Směs se zcela ponoří do 65 °C olejové lázně a intenzivně míchá. 0,1549 g (1,43 mmol) 4,6-dimethylpyrimídinu se míchá s I ml NMP. V 30 minutových intervalech se přidávají přibližně 4 podíly roztoku 46-dimethylpyrimÍdinu. Po přidání posledního podílu se reakční směs nechá míchat 60 minut a ochladí na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 80 ml methylenchloridu. Přidáním methylenchloridu se začne precipitovat produkt. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3 x 30 ml) a diethyletherem (3x10 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a zváží. Výtěžek: 0,4353 g (76,3 %). ‘H NMR (300 MHz, DMFt/7): 9,58 (s, 1 H pyrimidinu); 7,65 (s, 1 H pyrimidinu); 3,32 (s, 3 H methylu), 2,65 (s, 3 H methy40 lu).
Příklad 9
Syntéza [PtCl3(diizopropylamin)]_ z tetrabutylamonium-tetrachlorplatičitanu v acetonu
Do 25ml baňky s kulatým dnem se přidá tetrabutylamonium-tetrachlorplatičitan (0,7961 g, 0,9687 mmol) Diizopropylamin (0,1699 g, 1,679 mmol) se rozpustí ve 2 ml acetonu a přidá do roztoku Pt. Reakční roztok se zcela ponoří do olejové lázně o teplotě 60 °C a míchá po dobu
60 hodin. Iont [PtCI4j červené barvy se přemění na [PtCl3(diizopropylamin)] oranžové barvy, což je potvrzeno l95Pt NMR. K přímé přípravě [PtCI2(NH3)(diizopropy lamin)] bez izolace jako draselné nebo tetrabutylamonné soli je možno použít [PtCI3(diizopropylamin)] . ,95Pt NMR (300 MHz, DMF-ď7) odpovídá 195Pt NMR spektru [PtCl3(diizopropy lamin)]', který se připraví způsobem podle dosavadní techniky.
- 13CZ 303156 B6
Příklad 10 až 18 reprezentují krok 2 postupu podle vynálezu
Příklad 10
Syntéza [PlCL(NH3)(2-pikolin)J ve vodném roztoku
Do 25ml baňky s kulatým dnem se přidá 6,819 g (12,50 mmol) KfPtCI3(2-pikolin)]-1,5 KCI a 10 ml 2,5 N roztok KCI. Trihydrát octanu amonného (8,2688 g, 63,12 mmol) se rozpustí ve io 25 ml 2,5 N roztoku hydroxidu amonného a přidá do míchané platinové směsi. Celkový objem reakční směsi činí 35 ml. Oranžová směs se ponoří do olejové lázně o teplotě 45 °C a míchá po dobu I hodiny ve tmě při >1000 rpm. Oranžová směs postupně zežloutne. Žlutý precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2 x 5 ml) a acetonem (3 x 5 ml).
Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 až 24 hodin a zváží. Výtěžek činí i? 3,8996 g (83 %). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro CbHjoNiCLPt: C, 19,16 (19,25); H, 2,68 (2,72); N, 7,45 (7,43); Cl, 18,85 (18,81). 'HNMR (300 MHz, DMFV): 9,19 (d, IH pyridinu); 8,03 (t, 2 H pyridinu); 7,15 (d, 1 H pyridinu); 7,51 (t, 1 H, pyridinu); 4,39 (bs, 3 NH3 H); (3,44 (s, 3 H methylu). mPt NMR (300 MHz, DMF-í/’) odpovídá l95Pt NMR spektru [PtCh(NH3X2-pikolin)] připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky. Retenční čas při HPLC (kationtová HPLC) odpovídá retenčnímu času referenční sloučeniny.
Příklad 11
Syntéza [PtCL(NH3)(2,6-lutidin)J ve vodném roztoku
Do 25ml baňky s kulatým dnem se přidá 1,7412 g (3,224 mmol) K[PtCl3(2,6-lutidin)]T,24 KCI a 3 ml 2,5 N roztoku KCI. Octan amonný (1,3478 g, 17,48 mmol) se rozpustí ve 6,4 ml 2,5 N roztoku hydroxidu amonného a přidá do míchané platinové směsi. Celkový objem reakční směsi činí 9,5 ml. Oranžová směs se ponoří do olejové lázně o teplotě 45 °C a míchá po dobu 40 hodin ve tmě při >1000 rpm. Oranžová směs postupně zežloutne. Žlutý precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2x5 ml) a acetonem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 až 24 hodin a zváží. Výtěžek činí 0,9791 g (78 %). 'H NMR (300 MHz, DMF-J7): 7,87 (t, IH lutidinu); 7,49 (d, 2 H lutidinu); 4,28 (bs, 3 NH3 H);
3,49 (s, 6 H methylu). ,ÍJ5Pt NMR (300 MHz, DMF-ť/1) odpovídá spektru referenční sloučeniny.
Analyticky vypočteno (naměřeno) pro CyHn^ChPt: C, 21,55 (21,70); H, 3,10 (3,13); N, 7,18 (7,07); Cl, 18,17(18,28).
Příklad 12
Syntéza [PtCL(NH3)(2,5-dimethylpyrazin)] ve vodném roztoku
Do 15ml baňky s kulatým dnem se přidá 0,5325 g (0,8665 mmol) K[PtCl3(2,5-dimethyl45 pyrazin)]-2,2 KCI a 1,0 ml 2,5 N roztoku KCI. Octan amonný (0,335 g, 4,35 mmol) se rozpustí ve
1,75 ml 2,5 M (4,38 mmol) roztoku hydroxidu amonného a přidá do míchané platinové směsi. Reakční směs se ponoří do olejové lázně o teplotě 45 °C po 15 minutách směs zežloutne. Po 1 hodině se směs ochladí na pokojovou teplotu a žlutý precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2 x 10 mí) a acetonem (1x10 ml) a suší za vakua při pokojové teplotě. 'H NMR (300 MHz, DMF-J7): 9,16 (s, IH pyrazinu); 8,80 (s, 1 H pyrazinu); 4,70 (bs, 3 NH3 H); 3,26 (s, 3 H methylu); 2,69 (s, 3 H methylu).
- 14CZ 303156 B6
Příklad 13
Syntéza [Pt<_’l3(NH?)(2—pikolin)] ve směsi A-methyipyrrolidinonu a vody
Trihydrát oetanu amonného (1,84 g, 14,0 mmol) se rozpustí ve 4,63 ml 2,9 N roztoku hydroxidu amonného. Do 2,68 mmol [PtCl3(2-pikolin)] ve 2,5 ml A-methylpyrrolidinonu se přidá vodný roztok. Reakční směs se ponoří do olejové lázně o teplotě 45 °C a míchá po dobu 80 minut za vzniku žlutého přec ipi tátu. Přec i pi tát se spojí vakuovou filtrací pres skleněnou fritu a promyje io vodou (2 x 5 ml) a acetonem (3 x 5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu až 24 hodin a zváží. Výtěžek činí 0,3391 g (34 %). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro
CfiHmNnChPt: C, 19,16 (19,22); H, 2,68 (2,69); N, 7,45 (7,23); Cl, 18,85 (18,83). 'HNMR (300 MHz, DMF-/): 9,2 (d, 1 H pyridinu); 8,0 (t, 1 H pyridinu); 7,2 (d, 1 H pyridinu); 7,5 (t, I H pyridinu); 3,4 (s, 3 H methylu). I95Pt NMR (300 MHz, DMF-/) odpovídá I95Pt NMR 15 spektru [PtC!2(NH3)(2-pikolin)J připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky,
Retenční čas pri HPLC (kationtová HPLC) odpovídá retenčnímu času referenční sloučeniny.
Příklad 14
Syntéza [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] ve směsi dimethylformamidu a vody [PtCI2(NH3)(2-pikolin)] se připraví ve směsi dimethylformamidu a vody podle způsobu z příkladu 13. Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C6H|oN2Cl2Pt: C, 19,16 (19,30); H, 2,68 (2,62); N,
7,45 (7,18); Cl, 18,85 (18,59). 'H NMR (300 MHz, DMF-/): 9,1 (d, 1 H pyridinu); 8,1 (t, I H pyridinu); 7,3 (d, 1 H pyridinu); 7,4 (t, 1 H pyridinu); 3,4 (s, 3 H methylu). 1 Pt NMR (300 MHz, DMF-/) odpovídá l95Pt NMR spektru [PtCl2(NH3X2-pikolin)] připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky.
Příklad 15
Syntéza [PtCI3(NH3)(2-diizopropylamin)] ve směsi acetonu a vody
Do roztoku [PtCl3(NH3)(diizopropylamin)]~ (2,69 mmol) ve 2,5 ml acetonu se přidá 6 ml 2,5N hydroxidu amonného. Hodnota pH roztoku = 12. Reakční směs se míchá pri teplotě 45 °C po dobu 48 hodin za vzniku žlutého precipitátu. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2x5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 až 24 hodin. Analyticky (naměřeno) pro C6H|8N2CI2Pf0,095
C6H30N2Cl2Pt: C, 20,00 (19,98); H, 4,90 (4,89); N, 7,16 (7,12); Cl, 18,11 (17,93). 'HNMR (300 MHz, DMF-/): 4,5 (bs, 1 H diizopropylaminu), 3,9 (bs, 3 NH3 H); 3,3 (m, 2 methinové H v diizopropy lam inu); 1,7 (d, 6 H methylu v diizopropylaminu); 1,5 (d, 6 H methylu v diizopropylaminu). ,95Pt NMR (300 MHz, DMF-/) odpovídá ,95Pt NMR spektru [PtCI2(NH3)(d i izopropy lamin)] pri pravenému způsobem podle dosavadní techniky.
Příklad 16
Syntéza [PtCl2(2-pikolinXNH2NH3)J ve vodném roztoku
Do 15ml baňky s kulatým dnem se přidá 0,5055 g (1,17 mmol) K[PtC!3(2-pikolin)] a 1 ml 2,5 M roztoku KCL Suspenze se ponoří do olejové lázně o teplotě 45 °C a míchá při -1000 rpm. Po 5 minutách se do reakční směsi přidá roztok obsahující 0,1704 g 40% methylaminu (2,19 mmol) a 1 ml vody. Hodnota pH roztoku = 12. Po 1 hodině se reakční směs přestane zahří55 vat a ochladí se na pokojovou teplotu. Bledě žlutý precipitát se spojí vakuovou filtraci přes skle-15CZ 303156 B6 nčiiou fritu a promyje vodou (2 x 20 ml) a acetonem (3 x 20 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C71 l12N>ChPt: C, 21,55 (21,73); If, 3,10 (3,09); N, 7,18 (7,14); Cl, 18,17 (18,20). 'H NMR (300 MHz, DMFí/7): 9,21 (d, 1 H pyridinu); 8,06 (t, I II pyridinu); 7,75 (d, l H pyridinu); 7,55 (t, I H pyridinu);
5,22 (bs, 2 H methy lam inu); 3,35 (s, 3 H methylu 2-p iko linu); 2,45 (l, 3 H methylu methylamínu).
Příklad 17 io
Syntéza ÍPtCl2(2-pikolin)(NH2(CH3)2)l ve vodném roztoku
Do 15ml baňky s kulatým dnem se přidá 0,5459 g (1,26 mmol) K[PtC l3(2-pikol in)] a I ml 2,5 M roztoku KCI. Suspenze se ponoří do olejové lázně o teplotě 45 °C a intenzivně míchá. Po 5 minu15 tách se do reakční směsi přidá roztok obsahující 0,1426 g 40% dimethylaminu (1,27 mmol) a I ml vody. Hodnota pH roztoku = 12. Po I hodině se reakční směs přestane zahřívat a ochladí se na pokojovou teplotu. Žlutý precipitát se spojí vakuovou filtraci přes skleněnou fritu a promyje vodou (2 x 20 ml) a acetonem (2x10 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Analyticky vypočteno (naměřeno) pro CxH,|N,Cl,Pt: C, 23,77 (24,00); H, 3,48 (3,49); N, 6,93 (6,80); Cl, 17,54 (17,63). *Η NMR (300 MHz, DMF-c/7): 9,31 (d, 1 H pyridinu);
8,09 (t, 1 H pyridinu); 7,78 (d, 1 H pyridinu); 7,58 (t, 1 H pyridinu); 6,06 (bs, 1 NH H); 3,37 (s, 3 H methylu pikolinu); 2,76 (d, 3 H methylu dimethylaminu); 2,70 (d, 3 H methylu dimethylaminu).
Příklad 18
Syntéza [PtCl2(2-pikolÍn)(NBu3)l ve vodném roztoku
Do 15ml baňky s kulatým dnem se přidá 0,6289 g (1,45 mmol) K[PtCl3(2-pikolin)] a 1,0 ml
2,5 M roztoku KCI. Suspenze se ponoří do olejové lázně o teplotě 45 °C a intenzivně míchá. Po 5 minutách se do oranžové reakční směsi přidá roztok obsahující 0,2735 g tributylaminu (1,47 mmol) a 1 ml vody. Hodnota pH roztoku = 12. Po 1 hodině se reakční směs přestane zahřívat a ochladí se na pokojovou teplotu. Precipitát se spojí vakuovou Filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou. Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě. 'H NMR (300 MHz, DMF-c/7): 9,14 (d, 1 H pyridinu); 7,90 (t, 1 H pyridinu); 7,60 (d, 1 H pyridinu); 7,42 (t, 1 H pyridinu); 3,41 (s, 3 H methylu pikolinu); 3,28 (d, 2 H methylenu tributylaminu); 1,88 (tt, 2H methylenu dimethylaminu); 1,56 (m, 2 H methylenu tributylaminu); 1,10 (t, 3 H methylu tributylaminu).
Příklady 19 až 23 reprezentující další kroky postupu podle vynálezu
Příklad 19
Syntéza c,/,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2-pÍkolin)]
Do suspenze 3,142 g ZD0473 v 15 až 20 ml heptanu se přidá 5,0 ml vody a 5,0 ml 30% H2O2. Tato směs se míchá a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a znovu míchá po dobu 1 hodiny v ledové lázni. Světlá žlutá pevná látka se spojí vakuo50 vou filtrací a promyje vodou a methanolem. Produkt se suší za vakua pri pokojové teplotě přes noc. Výtěžek 2,975 g (87 %). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro CéHpNiChOPt: C, 17,57 (17,67); H, 2,95 (2,93); N, 6,83 (6,79); Cl, 17,29 (17,38).
- 16CZ 303156 B6
Příklad 20
Syntéza c,f,c-[PtCI2(Of I)/N1 f)(2J-dimethylpyrazin)]
Do suspenze 1,6731 g c7.v-[PtCl2(NH3)(2,3-dimethylpyrazin)] v 10 ml heptanu se přidá 2,5 ml vody a 3,5 ml 30% H2O2. Tato směs se míchá a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a znovu míchá po dobu 1 hodiny v ledové lázni. Světlá žlutá pevná látka se spojí vakuovou filtrací a promyje vodou a methanolem. Produkt se suší za vakua io pri pokojové teplotě přes noc. Výtěžek 1,1341 g (62 %). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro
C6H,3N3CI2O2Pt: C, 16,95(16,81); H, 3,08 (3,12); N, 9,88 (9,66); Cl, 16,68(16,44).
Příklad 21
Syntéza lPtCI(OH)3(NH0(2-pikolin)]
LiOH H2O (0,246 g) se rozpustí v 5 ml vody. V tomto roztoku se suspenduje 2,402 g c,/,c-[PtCl2(OH)2(NH3X2-pikolin)]. Směs se míchá přes noc pri pokojové teplotě. Žlutá pevná látka se přes noc rozpustí. Hodnota pH roztoku se upraví na 7. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za vzniku žlutého roztoku. K vymytí výsledného LÍCI se pevná látka míchá v 10 ml ethanolu po dobu 30 minut. Směs se centrifuguje a supematant se dekantuje. Tento postup se provádí do té doby, dokud se neodstraní veškerý LÍCI. Produkt se suší za vakua při pokojové teplotě přes noc. Výtěžek činí 1,209 g (50 %) Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C6H13N2CIO3Pt-2H2O0,12 LÍCI; C, 16,65 (16,45); H, 3,96 (4,04); N, 6,47 (6,75); Cl, 9,17 (9,47).
Příklad 22
Syntéza [PtCl(OAc)3(NH3)(2-pikolin)] [PtCl(OH)3(NH3X2~pikolin)] (0,352 g) se přidává v malých dávkách do 1,1 ml anhydridu octové kyseliny při teplotě 0 ° C. Tato směs se intenzivně míchá při pokojové teplotě. Po 3 dnech se pevná látka rozpustí v tomto roztoku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku žlu35 té pevné látky. Produkt se suší za vakua při pokojové teplotě přes noc. Výtěžek činí 0,314 g (70%) Analyticky vypočteno pro CnHwT^ClOéPt: C, 27,83 (27,93); H, 3,70 (3,66); N, 5,41 (5,34); Cl, 6,85 (7,00).
Příklad 23
Syntéza [PtC 12(O Ac)2(N H3X2-pikolín)] e,/,c-[PtCl(OH)2(2-pikolin)] (1,367 g) se přidává v malých dávkách do 3,1 ml anhydridu octové 45 kyseliny při teplotě 0 °C, Tato směs se intenzivně míchá při pokojové teplotě. Po 4 dnech se pevná látka spojí filtrací za sníženého tlaku a promyje diethyletherem. Produkt se suší za vakua pri pokojové teplotě přes noc. Výtěžek činí 1,318 g (96 %). Analyticky vypočteno pro
C10H]6N2CI2O4Pt: C, 24,30 (24,30) 24,32); H, 3,26 (3,15); N, 5,67 (5,66); Cl, 14,35 (14,29).
- 17CZ 303156 B6
Tabulka 1
Souhrn příkladů podle kroku 1 k přípravě meziproduktu [PtAsCL)]1* obecného vzorce la
Příklad L
Příklad 1)
Příklad 2)
Příklad ?)
Příklad 4)
Příklad 5)
Příklad 6)
Příklad 7j
Příklad 8)
Příklad 9)
| A | rozpouštědlo | Teplota | pH |
| Cl | N- methylpyrrolidinon | 60 °C | NA |
| Cl | N- meth\ Ipyrrolidinon | 60 °C | NA |
| Cl | dimethylformamid | 50 °C | NA |
| Cl | di methy lformamid | 50 °C | NA |
| aceton nebo | |||
| Cl | chloroform nebo dichloromethan | 60 °C | NA |
| Cl | aceton | 60 °C | NA |
| Cl | N- methylpyrrolidinon | 65 °C | NA |
| Cl | Ν'- methy Ipyrrolidinon | 65 DC | NA |
| Cl | aceton | 60 °C | NA |
- 18CZ 303156 B6
Příklad
Příklad
10)
Příklad
II)
Příklad
12)
Příklad
13)
Příklad
14)
Příklad
15)
Příklad
16)
Příklad
17)
Příklad
18)
Tabulka 2
Souhrn příkladů podle kroku 2 k přípravě komplexu platiny obecného vzorce Ia v poloze cis
N
| L' | A | rozpouštědlo | Teplota | pH |
| NH3 | Cl | vodné | 45 yC | 9 až 10 |
| nh3 | Cl | vodné | 45 °C | 9 až 10 |
| nh5 | Cl | vodné | 45 °C | 9 až 10 |
| směs | ||||
| NHj | Cl | N- methy lpyrrolid inu 45 a vody °C | 9 až 10 | |
| nh3 | Cl | směs dimethylformamidu a vody | 9 až 10 | |
| NHj | Cl | směs vody a acetonu | 45 °C | 12 |
| NH2ÍCH3) | Cl | vodné | 45 °C | 12 |
| NH(CHj)2 | Cl | vodné | 45 °C | 12 |
| N(butyl)3 | Cl | vodné | 45 °C | 12 |
- 19 CZ 303156 B6
Tabulka 3
Souhrn příkladu komplexu platiny obecného vzorce lb
Příklad
Příklad
19)
Příklad
20)
Příklad
21)
Příklad
22)
Příklad
23)
L’ A λ’
NH5 Cl OH
NH; Cl OH
Nil· Cl/OH OH
NH3 Cl/OAc OAc
NH? Cl OAc
Vynález je výše popsán pomocí přímého popsání a příkladů, jak je výše uvedeno, příklady jsou zamýšleny jako pouhé ukázky a nemají žádným smysluplným způsobem vynález omezovat. (Odborník v oboru, kterého se vynález týká, je kromě toho po přečtení popisu a patentových nároku, které následují, schopen uznat, že existují ekvivalenty nárokovaných předmětů vynálezu. Úmyslem vynálezců je tyto ekvivalenty v přiměřeném rozsahu zahrnovat do nárokovaného vynálezu.
Claims (40)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy komplexu cisplatiny obecného vzorce la nebo lb L'\ XA ,PtYY (tb) (Ia) vyznačující se tím, že zahrnuje krokya) reakci [PtA4]2 nebo jeho soli s L v aprotickém prvním rozpouštědle pří teplotě od 30 do 100°C za vzniku [PtA3(L)]~, za podmínky, že když prvním rozpouštědlem je DMF, teplota je pod 60 °C;b) bez odpaření prvního rozpouštědla, reakcí [PtA3(L)] s L' v druhém rozpouštědle za vzniku c/5-[PtA2(L'XL)];-20CZ 303156 B6c) v případě, kdy komplex cisplatiny má obecný vzorec Ib a Y je halogen nebo hydroxy skupina, reakci eZv-[PtA:>(l/)(L)], vzniklého v kroku (b), s 1I2O?, kdy Y je hydroxy skupina, nebo s halogenem obsahujícího oxidační činidlo, kdy Y je halogen, za vzniku c,/.c-[PtA2Y2(L')(L)]; a5 d) v případě, kdy komplex cisplatiny má obecný vzorec Ib a Y je karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, nejprve vznik [PtA2OH2(L')(L)] z [PtA2(L')(L)l reakcí c/s-[PtA2(L')(L)], vzniklého v kroku (b), s H2O2, a poté reakci [PtA2OH2(L')(L)] s acylaěním činidlem za vzniku [PtA2(L')(L)];io přičemžL a L' jsou rozdílné a každý je amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku, aje heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, neboje reprezentován vzorcem NRR'R, kde substituenty R, R' a R jsou nezá15 visle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nerozvětvených nebo rozvětvených alifatických uhlovodíkových řetězců majících 1 až 4 atomy uhlíku; s výhradou spočívající vtom, že pouze L' může být NHi: a kde A může být stejné nebo rozdílné aje halogenidová odstupující skupina: aY je hydroxy skupina, nebo acetát.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (a) je [PtAJ2 ve formě jemně rozemleté soli platiny.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (a) je první rozpouštědlo aprotické, které je vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, chloroformu, dimethylacetamidu, dichlormethanu, dimethylformamidu, /V-methylpyrrolidinonu a tetrahydrofuranu.30
- 4, Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedené aprotické rozpouštědlo je Y-methylpyrrolidon.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (a) se amin L přidává v malých dávkách v průběhu uvedeného reakěního kroku.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok (a) se provádí při teplotě40 až 70 °C.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že krok (a) se provádí při teplotě40 50 až 65 °C.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok (a) se provádí při poměru rozpouštědla a platiny menším než 6:1 (ml rozpouštědla)/(mmol platiny).45
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že krok (a) se provádí při poměru rozpouštědla a platiny menším než 2:1,0 (ml rozpouštědla)/(mmol platiny).
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že v kroku (a) obsahuje první rozpouštědlo méně než 10 % vody hmotn./hmotn.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (b) je druhé rozpouštědlo vodné rozpouštědlo.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (b) je druhé rozpouštědlo55 kombinací vodného a organického rozpouštědla.-21 CZ 303156 B6
- 13. Způsob pódiu nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (b) druhé rozpouštědlo obsahuje 0,1 až 6 N chloridových iontů.
- 14. Způsob podle nároku I, vyznačující se tím, že krok (b) se provádí při teplotě 30 až 60 °C.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že krok (b) se provádí při teplotě 40 až 50 °C.
- 16. Způsob podle nároku 1, vyznačující sc tím, že krok (b) se provádí při pH v rozmezí 7 až 14.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že krok (b) se provádí při pH v rozmezí 7 až 12.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že krok (b) se provádí při pH v rozmezí 8 až 10.
- 19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok (b) se provádí při poměru rozpouštědla a platiny menším nebo rovném 5:1 (ml rozpouštědla)/(mmol platiny).
- 20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok (b) se provádí při molárním poměru volné báze L' a platiny v rozmezí 3:1 až 1:1.
- 21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že L je 2-pikolin.
- 22. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jeden z L a L' je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, neboje reprezentován obecným vzorcem NRRR”, kde R, R' nebo R” jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nerozvětvených nebo rozvětvených alifatických uhlovodíkových řetězců majících 1 až 4 atomy uhlíku.
- 23. Způsob podle nároku22, vy znač u j ící se tí m , že L' jeNH3.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že A je chlorid.
- 25. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplex cisplatíny má vzorec Ib, kde L jeL/jeNHi, AjeClaYjeOH.
- 26. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplex cisplatíny má vzorec Ib, kde L jeL'je NH3, A je Cl a Y je OH.-22CZ 303156 B6
- 27. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplex cisplatiny má vzorec lb, kde L jeL'je NH3, Aje Cl, OH a Y je OH.
- 28. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že komplex cisplatiny má vzorec lb, kde L jeL' je NH3, A je Cl, OAc, a Y je OAc.
- 29. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplex cisplatiny má vzorec lb, kde L jeL' je NH·», A je Cl, a Y je OAc,
- 30. Způsob přípravy komplexu cisplatiny obecného vzorce Ia' nebo lb' (Ia*) (lb*) vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:20 a) reakci [PtA4J2 nebo jeho soli s L v aprotickém prvním rozpouštědle při teplotě 30 až 100 °C za vzniku [PtA?(L)], za podmínky, že když prvním rozpouštědlem je DMF, teplota je pod 60 °C;b) bez odpaření prvního rozpouštědla, reakci [PtA3(L)]_ s L' v druhém rozpouštědle za vzniku c/s-[PtA2(L')(L)];c) v případě, kdy komplex cisplatiny má obecný vzorec lb a Y je halogen nebo hydroxy skupina, reakci c/s_[PtA2(L')(L)], vzniklého v kroku (b), s H2O2, kdy Y je hydroxy skupina, nebo s halogenem obsahujícího oxidační činidlo, kdy Y je halogen, za vzniku c,r,c-[PtA2Y2(L')(L)]; a30 d) v případě, kdy komplex cisplatiny má obecný vzorec íb a Y je karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, nejprve vznik [PtA2OH2(L')(L)] z [PtA2(L')(L)J reakcí c'A?-[PtA2(L')(L)], vzniklého v kroku (b), s H2O2, a poté reakci [PtA2OH2(L')(L)] s acylačním činidlem za vzniku [PtA2(L')(L)]; a35 e) konvertování původního halogen idu A na A', kde A' je odlišná halogenidová odstupující skupina;-23 CZ 303156 B6 přičemž L a L jsou rozdílné a každý je amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin obsahující jeden nebo 2 atomy dusíku, nebo je reprezentován vzorcem NRR'R, kde substituenty R, R' a R jsou nezávisle atom vodíku, nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové5 řetězce mající I až 4 atomy uhlíku; s výhradou spočívající v tom, že pouze L' muže být NH3; a kde Λ může být stejné nebo rozdílné a je halogenidová odstupující skupina; a kde Y je hydroxy skupina, nebo acetát.II)
- 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se t í m , že A je chlorid.
- 32. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že A'jc halogenid.15
- 33. Komplex cisplatiny obecného vzorce lbYΎ (lb)L' je NH3, A je Cl, OH, a Y je OH.
- 34. Způsob přípravy komplexu cisplatiny vzorce ía L\ /A lX.la kde A je chlor, L'je NH3 a L je substituovaný heteroaromatický amin obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, který se koordinuje satomem platiny přes atom dusíku, vyznačující se tím,25 že zahrnuje:a) první krok ve kterém [PtA4]2 reaguje s L v aprotiekém rozpouštědle za vzniku [ PtA3(L)]’;b) druhý krok, ve kterém [PtA3(L)]“ reaguje s vodným NH4OH za vzniku cis-[PtA2(L')(L)].
- 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem je NMP.
- 36. Způsob podle nároku 34 nebo 35, vyznačující se tím, žeLje pyridin, který je 35 substituovaný s (C|-C6)alkylem přilehlým k atomu dusíku.
- 37. Způsob podle nároků 34, 35 nebo36, v y z n a č u j í c í se tím , že Lje2-pikolin.-24CZ 303156 B6
- 38. Způsob podle nároků 34 až 37, vyznačující se tí v rozmezí 7 až 12.
- 39. Způsob podle nároku 34 až 38, vyznačující se 5 obsahuje zdroj chloridových iontů.
- 40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, je KCI.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12893999P | 1999-04-13 | 1999-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013648A3 CZ20013648A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ303156B6 true CZ303156B6 (cs) | 2012-05-09 |
Family
ID=22437722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013648A CZ303156B6 (cs) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Komplex cisplatiny a zpusob jeho prípravy |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6518428B1 (cs) |
| EP (1) | EP1165576B1 (cs) |
| JP (1) | JP4756669B2 (cs) |
| KR (1) | KR100711955B1 (cs) |
| CN (3) | CN100460412C (cs) |
| AR (1) | AR043084A1 (cs) |
| AT (1) | ATE309257T1 (cs) |
| AU (1) | AU770006B2 (cs) |
| BG (1) | BG65429B1 (cs) |
| BR (1) | BR0009780B1 (cs) |
| CA (1) | CA2368849C (cs) |
| CY (1) | CY1104965T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303156B6 (cs) |
| DE (1) | DE60023859T2 (cs) |
| DK (1) | DK1165576T3 (cs) |
| EE (1) | EE04747B1 (cs) |
| ES (1) | ES2253214T3 (cs) |
| HK (2) | HK1039336B (cs) |
| HU (1) | HUP0200748A3 (cs) |
| IL (1) | IL145671A0 (cs) |
| IS (1) | IS2709B (cs) |
| MX (1) | MXPA01010430A (cs) |
| MY (1) | MY122706A (cs) |
| NO (1) | NO330429B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ514736A (cs) |
| PL (1) | PL202731B1 (cs) |
| RU (1) | RU2245340C2 (cs) |
| SK (1) | SK286374B6 (cs) |
| TW (1) | TWI289565B (cs) |
| UA (1) | UA71614C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000061590A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200107965B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| IL145671A0 (en) | 1999-04-13 | 2002-06-30 | Anormed Inc | Process for preparing amine platinum complexes |
| US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US6806289B1 (en) * | 2000-07-14 | 2004-10-19 | Stephen J. Lippard | Coordination complexes, and methods for preparing by combinatorial methods, assaying and using the same |
| US6894049B1 (en) * | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
| DE602005007471D1 (de) | 2004-02-18 | 2008-07-24 | Gpc Biotech Ag | Satraplatin zur behandlung von resistenten oder refrkatären tumoren |
| CZ296459B6 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| ES2257178B1 (es) * | 2004-09-30 | 2007-08-16 | Universidad Autonoma De Madrid | Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral. |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| WO2009011861A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations for picoplatin |
| WO2009099634A2 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Picoplatin and amrubicin to treat lung cancer |
| CN102448310A (zh) * | 2009-06-12 | 2012-05-09 | 铂雅制药公司 | 吡铂的改进合成 |
| RU2451010C1 (ru) * | 2011-01-11 | 2012-05-20 | Закрытое Акционерное Общество "Ива Фарм" | Палладиево-медные катализаторы гомогенного селективного окисления тиольных групп, комбинация и композиция на их основе и способ терапевтического воздействия |
| CN103554188B (zh) * | 2013-11-19 | 2016-03-02 | 辽宁大学 | 6-(氮杂环取代)蒽醌二氯化铂配合物及其制备方法和应用 |
| CN103860539B (zh) * | 2014-04-14 | 2016-02-10 | 于迎涛 | 一种具有混合轴向配体的Pt（IV）类抗癌药物及制备方法 |
| CN104231000A (zh) * | 2014-08-20 | 2014-12-24 | 山东铂源药业有限公司 | 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法 |
| US10987353B2 (en) | 2016-05-04 | 2021-04-27 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods of treating cancers overexpressing CARM1 with EZH2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs |
| KR102137669B1 (ko) * | 2019-08-05 | 2020-07-27 | 한국과학기술연구원 | 메탄올 또는 그 전구체 합성용 촉매, 이의 제조방법 및 이를 이용한 메탄올 또는 그 전구체의 제조방법 |
| JP2023533060A (ja) | 2020-07-08 | 2023-08-01 | デイトン・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト | リンパ系組織の悪性腫瘍 |
| CN113402565B (zh) * | 2021-06-16 | 2023-07-28 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一类含有泊沙康唑的四价铂配合物、制备方法及其应用 |
| MX2024008510A (es) | 2022-01-07 | 2024-08-15 | Pharma& Schweiz Gmbh | Tratamiento de neoplasias malignas hematologicas por medio de satraplatino. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329299A (en) * | 1979-08-23 | 1982-05-11 | Johnson, Matthey & Co., Limited | Composition of matter containing platinum |
| US4533502A (en) | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
| EP0167310B1 (en) * | 1984-06-27 | 1991-05-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
| US5244919A (en) | 1988-02-02 | 1993-09-14 | Johnson Matthey, Inc. | Pt(IV) complexes as anti-tumor agents |
| GB9105037D0 (en) | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| US5547982A (en) | 1995-02-27 | 1996-08-20 | Johnson Matthey, Inc. | Anti-tumor platinum complexes |
| CN1391577A (zh) | 1999-03-19 | 2003-01-15 | 阿诺麦德股份有限公司 | 含金属复合物的药物组合物 |
| IL145671A0 (en) | 1999-04-13 | 2002-06-30 | Anormed Inc | Process for preparing amine platinum complexes |
-
2000
- 2000-04-11 IL IL14567100A patent/IL145671A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 ES ES00918620T patent/ES2253214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CN CNB2006100093181A patent/CN100460412C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 DE DE60023859T patent/DE60023859T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 PL PL351612A patent/PL202731B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 RU RU2001130457/04A patent/RU2245340C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CA CA2368849A patent/CA2368849C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 AU AU39510/00A patent/AU770006B2/en not_active Expired
- 2000-04-11 CN CN2006101003981A patent/CN1916009B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 HU HU0200748A patent/HUP0200748A3/hu unknown
- 2000-04-11 SK SK1468-2001A patent/SK286374B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 JP JP2000610861A patent/JP4756669B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 NZ NZ514736A patent/NZ514736A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 KR KR1020017013049A patent/KR100711955B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EE EEP200100536A patent/EE04747B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 US US09/547,074 patent/US6518428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 AT AT00918620T patent/ATE309257T1/de active
- 2000-04-11 CZ CZ20013648A patent/CZ303156B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 WO PCT/CA2000/000385 patent/WO2000061590A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-11 EP EP00918620A patent/EP1165576B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 MX MXPA01010430A patent/MXPA01010430A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 DK DK00918620T patent/DK1165576T3/da active
- 2000-04-11 BR BRPI0009780-2B1A patent/BR0009780B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CN CNB008076359A patent/CN1250559C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-12 AR ARP000101696A patent/AR043084A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-12 MY MYPI20001537A patent/MY122706A/en unknown
- 2000-06-23 TW TW089112556A patent/TWI289565B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 UA UA2001117756A patent/UA71614C2/uk unknown
-
2001
- 2001-09-27 ZA ZA200107965A patent/ZA200107965B/en unknown
- 2001-09-28 IS IS6092A patent/IS2709B/is unknown
- 2001-10-12 NO NO20014957A patent/NO330429B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 BG BG106090A patent/BG65429B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-04 HK HK02100835.7A patent/HK1039336B/zh unknown
-
2006
- 2006-02-01 CY CY20061100130T patent/CY1104965T1/el unknown
-
2007
- 2007-08-01 HK HK07108382.2A patent/HK1100562A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Canadian Journal of Chemistry 56, s. 441-445 (1978) (s. 442) * |
| Inorg. Chem. 36 (5) s. 854-861 (1978) (abstrakt) * |
| Inorganica Chimica Acta 143 (1) s. 81-87 (1988) (abstrakt) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303156B6 (cs) | Komplex cisplatiny a zpusob jeho prípravy | |
| Bruijnincx et al. | Controlling platinum, ruthenium, and osmium reactivity for anticancer drug design | |
| Dougan et al. | The design of organometallic ruthenium arene anticancer agents | |
| Casini et al. | Synthesis, characterisation and biological properties of gold (III) compounds with modified bipyridine and bipyridylamine ligands | |
| Polo-Cerón | Cu (II) and Ni (II) complexes with new tridentate NNS thiosemicarbazones: synthesis, characterisation, DNA interaction, and antibacterial activity | |
| Turrell et al. | Ferracyclic carbamoyl complexes related to the active site of [Fe]-hydrogenase | |
| HU210070A9 (en) | Trans-pt (iv) compounds | |
| US20020013306A1 (en) | Terpyridine-platinum(ii) complexes | |
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| Lee et al. | Cationic diamineplatinum (II) complexes of nalidixic acid | |
| Pachhunga et al. | Reactivity study of cyclopentadienyl osmium (II) bisphosphine azido complexes with activated alkynes and nitriles: Isolation of osmium triazolato and tetrazolato complexes by 1, 3-dipolar addition | |
| Carmichael et al. | Diastereoselective synthesis and coordination chemistry of enantiopure keto-bis-(2-phosphametallocene) s | |
| Yoshinari et al. | Synthesis, characterization, and Crystal Structures of Cis and trans isomers of a platinate (II) complex with d-Penicillaminate | |
| Bernges et al. | Ring‐substituted diaqua (1, 2‐diphenylethylenediamine) platinum (II) sulfate reacts with DNA through a dissociable complex | |
| Dey et al. | Multiple coordination modes of hemilabile 3-dimethylaminopropyl chalcogenolates in platinum (II) complexes: Synthesis, spectroscopy and structures | |
| Ren et al. | Synthesis and characterization of monodeoxynucleotide tethered platinum-(II) and-(IV) complexes | |
| Bajaj et al. | Ligand and Linkage Isomers of Bis (ethylthiocarbamato) Copper Complexes with Cyclic C6H8 Backbone Substituents: Synthesis, Characterization, and Antiproliferation Activity | |
| Casas et al. | Lead (II)-induced formation and coordination of 3, 4-dihydro-3-thioxo-1, 2, 4-triazin-5 (2H)-one | |
| Zimmermann et al. | Copper (II)‐and Proton‐Assisted Condensation Reactions of a Tetrapodal Pentaamine with Acetone: Formation of “Podand‐cum‐Macrocycle” Copper Complexes and a Protonated Bis (aminal) | |
| Rossignoli et al. | A Saturated Heterocycle Formed from Ethane-1, 2-diamine, Formaldehyde and Nitroethane: Crystal Structure of 6-Methyl-6-nitro-1, 4-bis (2′-nitropropan-1′-yl)-1, 4-diazacycloheptane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200411 |