CZ20013648A3

CZ20013648A3 - Způsob přípravy aminových komplexů platiny

Info

Publication number: CZ20013648A3
Application number: CZ20013648A
Authority: CZ
Inventors: Ernest S. Y. Wong; Christen M. Giandomenico
Original assignee: Anormed Inc.
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-11
Publication date: 2002-02-13
Also published as: CA2368849A1; IS2709B; MY122706A; RU2245340C2; UA71614C2; IS2711B3; CN1916009B; PL351612A1; US6518428B1; JP2002541263A; NO330429B1; IL145671A0; IS6092A; CY1104965T1; HK1100562A1; EP1165576A1; TWI289565B; CA2368849C; ZA200107965B; HUP0200748A3

Description

ZPŮSOB PŘÍPRAVY AMINOVÝCH KOMPLEXŮ PLATINY (změněný text)

Oblast techniky

Předložený vynález se týká oblasti léčiv na bázi platiny. Zejména se týká zlepšeného způsobu přípravy komplexů platiny majících obecný vzorec (la) nebo (lb):

Y

LA :pt;

L\

L' (la)

T

Y

Ob)

L a L' mohou být stejné nebo rozdílné za předpokladu, že L'může být NH3, ale L nikoliv; a

L a L'jsou každé amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku, aje heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován vzorcem NRR'R, kde substituenty R, R', R” jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituováných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; a výhodně L je substituovaný amin, kde substituent stéricky brání přístupu atomu platiny na řetězec-DNA buňky, výhodně nádorové buňky;

A může být stejné nebo rozdílné a je halogen nebo odstupující skupina, jako je hydroxy skupina, alkoxid, karboxylát a může být stejná nebo rozdílná nebo tvořit bidentátní karboxylát (s 2 karbonylovými skupinami), fosfonokarboxylát, difosfonát nebo sulfát; a

Y je halogen, hydroxy skupina, karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester.

Dosavadní stav techniky

V patentu US č. 4,329,299 a 5,665,771 jsou popisovány sloučeniny platiny ajejich použitelnost jako protinádorových léčiv. Tyto dva patenty uvádějí sloučeniny platiny, které vytvářejí komplexy obecného vzorce czs-[PtA₂(L')(L)] a c/,c-[PtA₂Y₂(L')(L)], kde A je odstupující skupina, např. halogen, hydroxylová skupina nebo karboxylát, L je amin 'ί

4 · · 4 · • · · ·	• • · 4	4 • · 4	• 4	44 4	• ·
4 4	•	•	4	i	•
• ·	• ·	• 4 ·	« · ·		4 4	• ·

koordinovaný přes atom dusíku a L je amoniak nebo substituovaný amin. Způsob přípravy těchto komplexů popisovaný ve výše uvedených patentech je znám z odborné literatury (Hydes, P. C. US Patent 4,329,299 (1982): Murrer, B. A. US Patent 5,665,771 (1997); Braddock, P. D.; Connors, T. A.; Jones, M.; Khokhar, A. R.; Melzack, D. H.; Tobě, M. L. Chem.-Biol. Interactions 1975, 11, 145-161; a Giandomenico, C. M.; Abrams, M. J.; Murrer, B. A.; Vollano, J. F.; Rheinheimer, M. I.; Wyer, S. B.; Bossard, Β. E.; Higgins (III), J. D. Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021). Tento způsob je znázorněn na obrázku 1 spolu se syntézou cw-[PtCl2(NH3)(L)] a c,t,c-[PtC12(OH)2(NH₃)(L)] jako příklady. Ze snadno dostupné a běžně používané výchozí látky K^fPtCU] začíná syntéza cis[PtCl2(NH3)(L)j a zahrnuje čtyři kroky a syntéza c,/,c-[PtCl2Y2(NH3)(L)] vyžaduje pět kroků. Syntéza těchto komplexů podle známých způsobů poskytuje nízké celkové výtěžky. Patent US č. 4,329,299 uvádí celkový výtěžek menší než 8% s výchozí látkou ^[PtCU], zatímco patent US č. 5,665,771 a literatura (Khokhar et al. a Giandomenico et al.) uvádí celkové výtěžky okolo 20-30%. Nízké celkové výtěžky jsou zapříčiněny mnoha stupňovou syntézou a obtížnou a nízkou konverzí [PtChfNFb^] na [PtCl₃(NH3)]', která vyžaduje použití drahého Pt katalyzátoru. Syntéza K[PtCl3(NH3)2] z [PtCl2(NH3)2] není také nijak velká a provedení syntézy ve velkém měřítku za vzniku KfPtChíNFL)] v dobré kvalitě je velmi těžké. Výše uvedený způsob dále vyžaduje použití stříbrných a jodidových iontů, a tím vznikají odpadní látky kontaminované příslušnými jodidy a stříbrem.

V patentu US 4,533,502 a UK patentu GB 2137198A je publikován syntetický způsob přípravy [PtX2(L)(L')j, kde L a L' jsou ligandy vázané přes dusík aminu a L^L' (Rochon, F. D.; Kong, P.-C. UK Patent GB2137198A (1984) a Rochon, F. D.; Kong, P.-C. US Patent 4533502 (1985)). Určitý postup je již znám a detaily této syntetické cesty byly publikovány (Courtot, P.; Rumin, R.; Peron, A.; Girault, J. P. J. Organometallic Chem. 1978, 145, 343-357 a Rochon, F. D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1986, 64, 1894-1896). Obrázek 2 znázorňuje způsoby s [PtCl2(L)(Lj] jako příklady. Postup vycházející zK₂[PtCl₄] uvedený v patentu US 4,533,502 a UK patentu GB 2137198A zahrnuje čtyři kroky a izolaci 3 meziproduktů.

Produkt oligomemího intermediátu je reprezentován obecným vzorcem [PtLFjx, kde x = 2 až 4; mnohonásobné oligomemí species jsou také možné. Celkový výtěžek s K2[PtCU] jako výchozí látkou není v patentu uveden. V tomto způsobu jsou také používány stříbrné a jodidové ionty, a tudíž se tvoří odpad kontaminovaný odpovídajícími stříbrnými a jodidovými ionty.

[PtCbL]', kde L je amin jiný než NH3, reprezentuje meziprodukt v předloženém vynálezu. Příprava [PtCbL]' ze zředěného roztoku K^fPtCU] v dimethylformamidu (DMF), kde L je pyridin a deriváty pyridinu, byla publikována v literatuře (Rochon, F. D.; Kong, P. - C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445 a Rochon, F. D.; Beauchamp, A. L.; Bensimon, C. Can. J. Chem. 1996, 74, 2121 - 2130). Příprava [PtCbL]’ v rozpouštědlech jiných než DMF nebo H2O, nebo s aminem jiným než pyridin nebo deriváty pyridinu, ještě nebyla publikována. Syntéza KtPtCbL] v DMF podle publikovaného postupu v literatuře byla prováděna při teplotě 65-80°C a výtěžky izolovaného produktu se pohybovaly v rozmezí 40% až 90% v závislosti na derivátu pyridinu. Při syntéze [PtCbL]' v DMF vznikají reaktivní nebo nestabilní komplexy Pt s DMF, které mohou rušit další reakce nebo se rozkládat za vzniku nerozpustných černých platinových nečistot. Například v Can. J. Chem. 1978, 56, 441, (viz Chemical Abstracts V. 89 (July 1978), Abstract No. 35686) Rochon et al publikoval precipitaci nerozpustné černé látky, kdy K[PtCl3(2,6dimethylpyridin)] byl rozpuštěn ve vodném roztoku. Bylo také publikováno, že olejovitá pasta, která obsahovala [PtCl2(DMF)(derivát pyridinu)] a jiné nečistoty byla obdržena během izolace K[PtCl3(4-methylpyridin)]-u a K[PtCl3(pyridin)]-u. Byly publikovány příklady komplexů [PtCl2(DMF)L] (Kong, P. - C.; Rochon, F. D.; Can. J. Chem. 1979, 57, 682 - 684; Rochon, F. D.; Kong, P. - C.; Melanson, R. Can. J. Chem. 1980, 58, 97 - 101; a Rochon, F. D.; Melanson, R.; Doyon, M.; Butler, I. S. Inorg. Chem. 1994, 33, 4485 4493.

Chemical Abstracts, V. 126 (Apríl 1997), Abstract No. 194433 a Inorg. Chem. (1997), 36: 854-861 popisuje použití [Pt(c-C6HnNH2)l2]2 jako výchozí látky za vzniku

¢. Pt(NH3)(c-CóHiiNH2)Cl2 (obr. 2). Nicméně tato reakce se týká štěpení vazby Pt-A-Pt pomocí NH3 skupiny po vzniku meziproduktu se stejnými substituenty.

’* Chemical Abstracts, V. 108 (June 1988), Abstract No. 215224 a Inorg. Chim. Acta (1988), 143:81-7 publikují konverzi [Pt(Cl)4]²' na meziprodukt [ΡίζΟ^ΝΗ^]¹', nicméně neuvádějí přidání substituovaného cyklického aminu k tomuto meziproduktu.

Citace výše uvedených dokumentů není míněna jako připuštění, že by kterýkoli z dokumentů byl relevantním stavem techniky. Jakékoli údaje ohledně data nebo obsahu těchto dokumentů jsou založeny na informacích dostupných přihlašovateli a neznamenají

Μ» připuštění, pokud jde o správnost dat nebo obsahů těchto dokumentů. Navíc jsou všechny dokumenty, na něž se v průběhu textu odkazuje, zde zahrnuty pro informaci ve své úplnosti. Konkrétně tato přihláška nárokuje dobrodiní priority z prozatímní americké přihlášky vynálezu pořadového čísla 60/128,939, která byla podána 13.4.1999 a která je zde pro informaci zahrnuta ve své úplnosti.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje způsob přípravy c/s-komplexu platiny obecného vzorce (la) nebo (Ib)

Y

Oa) (ib) zahrnující kroky

a) reakci [PtA4] ' nebo její soli s L v rozpouštědle za vzniku [PtA3(L)]';

b) reakci [PtA3(L)]' s L' v druhém rozpouštědle za vzniku czs-[PtA2(L')(L)];

c) v případě, kdy ch-komplex platiny má obecný vzorec (Ib) a Y je halogen nebo hydroxy skupina, krok, ve kterém dochází k reakci czs-[PtA2(L')(L)], vzniklého v kroku b), SH2O2, kdy Y je hydroxy skupina, nebo halogenem, kdy Y je halogen, za vzniku c,t,c[PtA₂Y₂(L')(L)]; a

d) v případě, kdy czs-komplex platiny má obecný vzorec (Ib) a Y je karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, nejprve vznik [PtA2OH2(L')(L)] z [PtA2(L')(L)j reakcí czs-[PtA2(L')(L)], vzniklého v kroku b), SH2O2 podle kroku c), poté reakcí [PtA2OH2(L')(L)j s acylačním činidlem za vzniku [PtA2Y2(L')(L)j;

přičemž

LaL' jsou rozdílné a každý je amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován vzorcem NRR'R, kde substituenty R, R', R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických alifatických, i' • · · · 9 9 '9 · • » · · · · · · ·

9 · · « « * • 99 999 999 99 999 arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; s výhradou spočívající v tom, že pouze L' může být NH₃ a alespoň jeden z L a L' je substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický amin; a kde A může být stejné nebo rozdílné a je halogenidová nebo nehalogenidová odstupující skupina.

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy czs-komplexu platiny obecného vzorce (la) nebo (lb)

,Á

Á

L’ da')

Y db’) zahrnující

a) reakci [PtA₄] ' nebo jeho soli s L v rozpouštědle za vzniku [PtA₃(L)]‘;

b) reakci [PtA₃(L)]' s L' v druhém rozpouštědle za vzniku cA-[PtA2(L')(L)];

c) v případě, kdy cw-komplex platiny má obecný vzorec (lb) a Y je halogen nebo hydroxy skupina, reakci cw-[PtA₂(L')(L)], vzniklého v kroku b), s Η₂Ο₂, kdy Y je hydroxy skupina, nebo halogenem, kdy Y je halogen, za vzniku c,/,c-[PtA₂Y2(L')(L)]; a

d) v případě, kdy czs-komplex platiny má obecný vzorec (lb) a Y je karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, nejprve vznik [PtA2OH₂(L')(L)] z [PtA₂(L')(L)] reakcí czs-[PtA2(L')(L)], vzniklého v kroku b), sH₂O₂ podle kroku c), poté reakci [PtA₂OH2(L')(L)] s acylačním činidlem za vzniku [PtA₂Y₂(L')(L)]; a

e) konvertování A na A', kde Aje odlišná halogenidová nebo nehalogenidová odstupuj ící skupina j iná než A;

přičemž L a L' jsou rozdílné a každý je amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován vzorcem NRR'R, kde substituenty R, R', R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; s výhradou

1, • · · · · · · « 9 · 9 · β · · » · · • · · Φ · · 9 9

999 99 9·9 ··· ·· ··· spočívající v tom, že pouze L' může být NH₃ a alespoň jeden z L a L' je substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický amin; a kde A může být stejné nebo rozdílné a je halogenidová nebo nehalogenidová odstupující skupina.

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy cis -komplexu platiny obecného vzorce (Ib)

Y

L je NH₃, A je Cl a OH a Y je OH.

Předložený vynález popisuje účinnější a ekonomičtější způsob přípravy komplexů platiny cis-[PtA₂(L')(L)] (vzorec la) a cJ,c-[PtA₂Y2(L j(L)] (vzorec Ib), přímo z levné a snadno dostupné výchozí platinové látky, výhodně tetrahalogenplatnatanu jako [PtCU]²' nebo [PtBrzt]²'.

kde

L a L' mohou být stejné nebo rozdílné za předpokladu, že L'může být NH₃, ale L nikoliv; a

L a L jsou každý amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován vzorcem NRR'R, kde substituenty R, R', R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických, heterocyklických skupin; a výhodně L je substituovaný amin, kde substituent typicky stéricky brání přístupu atomu platiny na řetězec-DNA buňky, výhodně nádorové buňky;

A může být stejné nebo rozdílné a je halogen nebo odstupující skupina, např. hydroxy skupina, alkoxid, karboxylát a může být stejná nebo rozdílná nebo tvořit bidentátní karboxylát, fosfonokarboxylát, difosfonát nebo sulfát; a

V rámci jednoho provedení je způsob přípravy preferován pro přípravu sloučeniny vzorce (la).

Termíny, které jsou používány v této popisné části, mají svůj obvyklý význam a z předloženého popisu by mělo být vše zřetelné. Jednotlivé termíny mohou mít také speciální význam, jenž vychází z jeho zasazení do kontextu. Například ligand je iont nebo molekula vázaná na atom kovu nebo iontu. Monodentátní (jednooxidový) znamená, že má s, jednu pozici, přes kterou mohou být tvořeny kovalentní nebo koordinované vazby s kovem. Dvoj oxidový znamená, že má dvě pozice, přes které mohou být tvořeny kovalentní nebo koordinované vazby s kovem. Předložený vynález výhodně popisuje monodentátní koordinaci L a L' aminu přes atom dusíku na Pt. Dále termín „stéricky bráněný“ je používán podle běžných uzancí. Termín „stéricky bráněný amin“ se vztahuje na aminovou složku, která díky své velikosti nebo objemu brání nebo interferuje s rotací nebo jinou funkcí nebo vlastností jakékoliv další složky Pt komplexů uváděných v této popisné části. Způsoby podle předloženého vynálezu jsou výhodně používány k připravení sloučenin popsaných v patentu US 5,665,771 (zejména stéricky bráněné aminy odvozené od vzorce (la) v patentu US 5,665,771), což je zde uvedeno pro úplnost a specificky definice skupin substituentů jsou zde uvedeny jako odkaz. Termín „substituovaný“ v souvislosti sLaL' jako přes dusík vázanými heterocyklickými amin(y) nebo heteroaromatickými amin(y) znamená, že substituent je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených nebo nerozvětvených, cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo ^F aromatických heterocyklických skupin; a výhodně L je substituovaný amin, kde substituent stéricky brání přístupu atomu Pt na DNA-řetězec buňky, výhodně nádorové buňky. Příklady substituovaných L a L' zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylaminy, které zahrnují methylamin, dimethylamin, tributylamin, diizopropylamin; arylaminy, které zahrnují anilin, toluidin, aminonaftalen a aminoanthracen; heterocyklické aminy, které zahrnují piperidin, piperazin a pyrrolidin; a heteroaromatické aminy, které zahrnují pyridin, pyrazoly, imidazoly, oxazoly, izo-oxazoly, pyrimidin a pyrazin. Odborné *· • · «

veřejnosti je zcela zřejmé, že jsou možné i další substituenty, nicméně jejich použití musí být v souladu s předloženým vynálezem.

Podrobněji např. v případě substituovaných cyklických aminů může být substituent nižší alkylová nebo alkoxy skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, (zejména methylová nebo methoxy skupina), halogen (zejména chlor nebo brom) nebo arylová skupina (zejména benzylová skupina). Substituenty mohou být sami substituovány nižší alkylovou skupinou nebo halogenem. Termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku. Cyklický amin může mít jiné substituenty buď přilehlé ke koordinujícímu atomu dusíku anebo kdekoliv jinde na kruhu. Další substituenty zahrnují substituenty odtahující elektrony nebo substituenty poskytující elektrony, např. nitro nebo alkoxy skupiny, např. methoxy skupina. Pokud je cyklický amin kondenzovaný kruhový systém, kde kondenzovaný kruh je aromatický kruh v poloze 2 a 3 cyklického aminu, nejsou potřebné další substituenty, ačkoliv mohou být přítomny. Podle předloženého vynálezu lze také připravit /razzs-izomery. Ve výhodném provedení podle předloženého vynálezu jsou připravovány czs-izomery.

K ilustraci vynálezu jsou používány jako příklady syntézy cis-[PtCl2(NH3)(L)j a c,ř,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(L)] z [PtCU]²'. Podobné látky, c«-[PtBr2(NH3)(L)] a c,t,c[PtBr2(NH3)(L)j, mohou být připraveny z [PtBr^²' stejným způsobem.

Při přípravě cz's-[PtCl2(NH3)(L)] je používán zlepšený způsob zahrnující 2 kroky.

V prvním kroku dochází ke konverzi suspenze nebo koncentrovaného roztoku [PtCU] ' na [PtCbL]' v aprotických rozpouštědlech. V druhém kroku dochází k přeměně suspenze nebo koncentrovaného roztoku [PtC^L]’ na czs-[PtCl2(NH3)(L)] v roztoku hydroxidu amonného.

V porovnání se syntézou, která je běžně používána v oboru, má zlepšený způsob méně kroků, méně izolovaných produktů, vyžaduje menší objemy ekologicky nebezpečných rozpouštědel, dochází při něm k menší tvorbě odpadů kontaminovaných kovy a vzniká při něm cz's-[PtCl2(NH3)(L)] ve vyšších celkových výtěžcích. Dále při něm není třeba používat stříbrných a jodidových iontů a nevznikají při něm odpady kontaminované těmito ionty. Veškeré kroky v tomto způsobu probíhají dobře, jsou reprodukovatelné a zcela dochází k tvorbě produktů stejné kvality.

V prvním kroku zlepšeného způsobů dochází k reakci [PtCU] ' s aminem L za příslušných podmínek v prvním rozpouštědle za vzniku [PtCbL]’. Běžně se používá n * draselná sůl s iontem [PtCU] která je nejlépe dostupná. Nicméně další soli s iontem

« '·'· • · • · · ·	• • i* •	• ·' •	·· * * 4 '4	• ·
• · ·	•	•	4 4
• · · ·	• · ·	• · ·		• ♦

[PtCU]²' mohou být také používány. Příslušné, zde uvedené podmínky zahrnují ty, ve kterých reakční podmínky podporující a usnadňující chemickou reakci jsou uvedeny a patentovány. Specificky popisuje předložený vynález příslušné podmínky zahrnující, ale není to nikterak limitováno, teplotu, pH, koncentraci reaktantů, stupeň míchání, velikost (rozměr) reaktantů; a jiné podmínky usnadňující uvedené chemické reakce. Nicméně další vhodné podmínky by mělo být možno považovat za obvyklé a měly by vést k uvedeným chemickým reakcím. K usnadnění rozpuštění je preferováno použití K^PtCLj] ve formě jemně rozemletého prášku. Je s výhodou, aby K₂[PtCU] měl velikost menší nebo rovnou 240 μΜ. Ještě výhodnější je, aby K₂[PtCLt] měl velkost menší nebo rovnou 100 μΜ. Při reakci je používáno 1 až 1,3 ekvivalentu aminu na 1 ekvivalent K₂[PtCl4]. Výhodněji je při reakci používáno 1 až 1,2 ekvivalentu aminu na 1 ekvivalent K₂[PtCl4]. Nejvýhodněji je při reakci používáno 1,05 až 1,15 ekvivalentu aminu na 1 ekvivalent K₂[PtCl4]. Použití větších ekvivalentů aminu zvyšuje reakční rychlost, nicméně může také zvyšovat tvorbu vedlejších produktů, a tím snižovat výtěžek reakce. Dále, amin, L, je přidáván do reakční směsi v malých dávkách v průběhu určité periody. Výhodně je amin přidáván ve dvou nebo více ekvivalentních dávkách, výhodně ve 4 nebo více dávkách.

Reakce může být prováděna při teplotě 30 až 100°C, nicméně je výhodné reakci provádět při 40 až 70°C. Nejvýhodněji je reakce prováděna při teplotě od 50 od 65°C.

A

Obecně, čím větší je teplota, tím rychlejší je reakce mezi [PtCU] ' a aminy. Nicméně vyšší teplota reakce může zvyšovat tvorbu vedlejších produktů nebo umožňovat tvorbu reaktivních a nestabilních Pt nečistot. V rozpouštědlech, která jsou schopná koordinace s atomy kovu, např. DMF, může stejná nebo vyšší reakční teplota než 60°C podporovat tvorbu komplexů Pt s rozpuštědlem, která by se mohla rozkládat nebo rušit další krok uvedeného způsobu.

Reakce je prováděna v aprotických rozpouštědlech. Je s výhodou, aby rozpouštědlo obsahovalo méně než 25% vody, nicméně obsah vody menší než 10% je výhodný. Nicméně nejvýhodněji je požadovaný obsah vody pod 3%. Reakce může být prováděna v aprotických rozpouštědlech, jako jsou např. aceton, chloroform, dichlormethan, dimethylacetamid, dimethylformamid, V-methylpyrrolidinon a tetrahydrofuran, nejvýhodněji V-methylpyrrolidinon.

První krok reakce je prováděn v poměru, který je menší než 15 ml rozpouštědla na 1 mmol platiny. Ve výhodném provedení vynálezu je poměr rozpouštědla (ml) ku Pt (mmol) 3-6:1. Nicméně ve výhodnějším provedení předloženého způsobu je první krok reakce prováděn za poměru rozpouštědla ku Pt 1-2:1.

Syntéza [PtCbL]' v dimethylformamidu (DMF), kde L je pyridin nebo deriváty pyridinu, je popsána v literatuře (Rochon, F. D.; Kong, P. - C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441 - 445; Rochon, F. D.; Beauchamp, A. L.; Bensimon, C. Can. J. Chem.1996, 74, 2121 2130. Při syntéze K[PtCb(L)] je používán K[PtCl3(2-pikolin)] jako názorný příklad k srovnání publikovaného způsobu se způsobem podle předloženého vynálezu. V tomto publikovaném způsobu vyžaduje izolace K[PtCb(2-pikolin)] dva separátní kroky, během kterých jsou odpařovány rozpouštědla za redukovaného tlaku. Při odpařování DMF za redukovaného tlaku je vyžadována teplota 40°C. Při syntéze ve velkém měřítku (průmyslová syntéza) je odpařování rozpouštědel za redukovaného tlaku, zejména se zahříváním, velmi drahý a časově náročný způsob. V našem výhodném provedení nevyžaduje syntéza a izolace K[PtCl3(2-pikolin)]-u odpaření rozpouštědel a přesun látky z jednoho rozpouštědla na druhé. Způsob uvedený v tomto vynálezu je účinnější a vhodnější pro přípravu dané sloučeniny ve velkém, průmyslovém měřítku. Při obou způsobech dochází k produkci K[PtCl3(2-pikolin)]-u ve srovnatelných výtěžcích a kvalitě. Na obrázcích 4 a 5 jsou uvedena IR a NMR spektra K[PtCl3(2-pikolin)]-u připraveného podle způsobu z dosavadního stavu techniky a připraveného způsobem popsaným v tomto vynálezu. Rovněž v tomto vynálezu je demonstrována syntéza [PtCbL]' v jiných aprotických rozpouštědlech, např. acetonu, chloroformu, dichlormethanu a Nmethylpyrrolidinonu.

Určitým problémem způsobu podle předloženého vynálezu je koordinace molekul rozpouštědla s Pt zapříčiňující vznik reaktivních nebo nestabilních Pt species. V publikovaném způsobu syntézy [PtCl3(derivát pyridinu)] (Rochon, F. D.; Kong, P. - C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441 - 445) jsou uvedeny [PtCl2(DMF)(derivát pyridinu)] a jiné nečistoty. V předloženém vynálezu je popisováno teplotní rozmezí, při kterém je tvorba nežádoucích species, např. [PtCl2(DMF)(derivát pyridinu)], minimalizována. Tvorba černých precipitátů během izolace produktu poukazuje na přítomnost reaktivních Pt nečistot. Při názorné syntéze K[PtCl3(2-pikolin)]-u v dimethylformamidu prováděné při teplotě nižší než 60°C nebyl pozorován vznik žádných nerozpustných černých nečistot. V nej výhodnějším způsobu je v prvním kroku reakční teplota 50 - 65°C. Nicméně jakákoliv teplota, při které je tvorba nežádoucích species nebo nečistot, např. [PtCl2(DMF)(derivát «' '·'· * ♦ *· 9 ·♦ ’♦ ·· ·» « · ·· ♦ ··· · · · · · • · '· ·' · · · '« ' · · • · · · » « e e «·· ·· ·»· ··* ·· ··· pyridinu)], minimalizována (<10%) nebo eliminována, spadá do rozsahu tohoto vynálezu.

K ilustraci druhého kroku podle předloženého vynálezu je použito přeměny [PtCl₃L]' na [PtCl2(NH₃)(L)] ve vodném roztoku hydroxidu amonného. Druhý krok je reakce suspenze nebo koncentrovaného roztoku [PtCl₃(L)]‘ s NH₃ v druhém rozpouštědle za vzniku [PtCl2(NH₃)(L)]. Syntéza [PtCl2(NH₃)(L)] je prováděna při teplotě 35 - 60°C v hydroxidu amonném. Výhodněji je reakce prováděna při teplotě 35 - 55°C, nejvýhodněji při teplotě 40 - 50°C. Obecně vyšší reakční teplota zkracuje reakční čas, nicméně také podporují tvorbu vedlejších produktů Pt s aminy. Zvýšením tvorby vedlejších produktů dochází ke snížení výtěžku reakce.

Reakce je prováděna při pH 7 - 14. Výhodněji při pH 7 - 12, nejvýhodněji při pH 8 - 10. Provedení reakce při pH > 10 může opět snížit výtěžky reakce v důsledku zvýšení tvorby vedlejších produktů Pt s aminy.

Reakce je prováděna při koncentraci 1 g K[PtCl₃L] na 3 - 10 ml rozpouštědla. Výhodněji je reakce prováděna při koncentraci 1 g K[PtCl₃L] na 4 - 8 ml rozpouštědla, nej výhodněji při koncentraci 1 g K[PtCl₃L] na 5 - 7 ml rozpouštědla. Bylo velmi nečekané, že provedením reakce za vyšších koncentracích bylo dosaženo tvorby produktu ve vyšším výtěžku. Reakce může být prováděna i za velmi malé koncentrace, nicméně výtěžek reakce je snížen v důsledku tvorby vedlejších produktů. Větší objemy rozpouštědel a nižší koncentrace také vyžadují použití větších objemů ekologicky škodlivých rozpouštědel a odpadu. Je preferováno provádění reakce pouze ve vodném roztoku. Nicméně kombinace organických a vodných rozpouštědel může být také používána. Druhé rozpouštědlo může obsahovat 0,1 až 6N chlorid. Specificky předložený způsob popisuje druhý reakční krok lb), který je proveden za poměru rozpouštědla a platiny <5:1 (ml rozpouštědla/mmol platiny). Druhý reakční krok způsobuje prováděn za poměru NH₃ a Pt v rozmezí 3 až 7. Výhodněji za poměru NH₃ a Pt v rozmezí 4 až 6, nejvýhodněji v rozmezí 4,5 až 5,5. Předložený způsob popisuje druhý reakční krok lb), který je proveden za molárního poměru volné báze L' a platiny v rozmezí 3:1 až 1:1. Velký přebytek NH₃snižuje dobu reakce, nicméně také zvyšuje tvorbu vedlejších produktů Pt s aminy.

c,ř,c-[PtA2(OH)2(NH₃)(L)] může být připraven z cw-[PtA2(NH₃)(L)] reakcí suspenze cz's-[PtA2(NH₃)(L)] s peroxidem vodíku. Z c,ř,c-[PtA2(OH)2(NH₃)(L)] mohou být připraveny další komplexy platiny v oxidační stupni IV obecného vzorce c,í,c[PtA2Y2(NH₃)(L)] podle známých způsobů z dosavadní techniky, kde Y je halogen,

hydroxy skupina, karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, jiné než kdy obě Y jsou hydroxid.

Příklady používané jako názorné provedení přípravy cw-[PtCl2(NH₃)(L)] a c,t,c[PtCl2(OH)2(NH3)(L)] mohou být také používány k přípravě sloučenin obecného vzorce c/ó’-[PtA₂(L)(L')] a c,/,c-[PtA2Y2(L)(L')], kde LaL' mohou být stejné nebo rozdílné a za předpokladu, že L' může být NH3, ale L nesmí být NH₃, a L a L' jsou obě amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem Pt přes atom dusíku, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentováno obecným vzorcem NRR'R, kde R, R' nebo R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; a výhodně L je substituovaný amin, kde substituent stéricky brání přístup atomu platiny na řetězec-DNA buňky, výhodně nádorové buňky.

A může být stejné nebo rozdílné a je halogen nebo odstupující skupina, např. hydroxy skupina, alkoxid, karboxylát a může být stejná nebo tvoří bidentátní karboxylát, fosfonokarboxylát, difosfonát nebo sulfát; a Y je halogen, hydroxy skupina, karboxylát, ester karbamátů nebo karbonátu.

Pro komplexy obecného vzorce (Ia) nebo (Ib) jsou způsoby jak konvertovat ligand A na rozdílné odstupující skupiny(u) známy z dosavadního stavu techniky. Odstupující skupiny jsou např. halogenid, hydroxy skupina, alkoxid nebo monodentátní karboxylát nebo bidentátní karboxylát nebo bidentátní fosfonokarboxylát nebo bidentátní fosfonát nebo bidentátní sulfát. Příklady takových transformací jsou znázorněny ve schématech 1 a 2. Jsou možné i další obměny a kombinace konverzí odstupujících skupin, které vedou k použitelným komplexům. Způsob přípravy uvedených meziproduktů by mohl být použitelný pro přípravu všech těchto skupin.

Schéma 1

Způsob přípravy komplexu obecného vzorce (Ia), kde dvě odstupující skupiny A jsou halogenidy a jsou rozdílné ίη· ·· • ·· • · · ·.· · · • β β é β ··· 999 99 999

C\ _zci	1- Nal	fV X¹
Pl ci^{z V}CI		Pi / ^XCI

meziprodukt „eizolovany meziprodukt

Schéma 2

L'

X krok 2 ,x\

Cl la

Konverze obou ligandů A (kde A = halogenid za vzniku nové sloučeniny, přičemž obě A

Nyní byl předložený vynález vysvětlen obecně a dále bude pro snazší srozumitelnost znázorněn na příkladech, které nemají předložený vynález nikterak limitovat, pokud není uvedeno jinak.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ilustruje syntézu cA-[PtCl2(NH₃)(L)] a c,ř,c-[PtX2Y₂(NH₃)(L)] přes K[PtCl₃(NH₃)].

Obrázek 2 ilustruje syntézu [PtCl₂(L)(L')] přes [PtI₂(L)]_x oligomer.

Obrázek 3 ilustruje syntézu [PtA2(L')(L)j způsobem podle předloženého vynálezu.

Obrázek 4 ukazuje IR a NMR spektra [PtCl2(NH₃)(2-pikolin)] připraveného t způsobem podle předloženého vynálezu. Obrázek 4A ukazuje IR spektrum [PtCl2(NH₃)(2pikolin)] připraveného způsobem podle předloženého vynálezu. Obrázek 4B ukazuje ¹⁹⁵Pt (jí

NMR spektrum [PtCl₂(NH₃)(2-pikolin)] připraveného způsobem podle předloženého vynálezu. Obrázek 4C ukazuje ’H NMR spektrum [PtCl2(NH₃)(2-pikolin)] připraveného způsobem podle předloženého vynálezu.

Obrázek 5 ukazuje IR a NMR spektra [PtCl₂(NH₃)(2-pikolin)] připraveného podle způsobu dosavadní techniky, který je znázorněn na obrázku 1. Obrázek 5A ukazuje IR spektrum [PtCl₂(NH₃)(2-pikolin)] připraveného podle způsobu dosavadní techniky, který

je znázorněn na obrázku 1. Obrázek 5B ukazuje ^l95Pt NMR spektrum [PtCl2(NH3)(2pikolin)] připraveného podle způsobu dosavadní techniky, který je znázorněn na obrázku 1. Obrázek 5C ukazuje 'H NMR spektrum [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] připraveného podle způsobu dosavadní techniky, který je znázorněn na obrázku 1.

Příklady provedení vynálezu

V níže uvedených příkladech byly sloučeniny analyzovány *H a ¹⁹⁵Pt NMR spektroskopií, elementární analýzou a HPLC. NMR spektra byla měřena na spektrometru Bruker Avance 300 (*H a ¹⁹⁵Pt NMR) v DMF-t/⁷ a srovnána se spektry referenčních sloučenin syntetizovaných podle způsobů dosavadní techniky. Elementární analýza (%C,%H,%N) byla provedena na analyzátoru Perkin Elmer 2400 nebo Carlo Erba 1108. Obsah %C1 byl stanoven titrací dusičnanem stříbrným. K analýze sloučenin v níže uvedených příkladech byly použity dvě metody HPLC (aniontová a kationtová HPLC). Při aniontové HPLC byly retenční časy K[PtCl3(2-pikolin)j a K[PtCl2(NH3)(2-pikolin)] 21,9 a

4,2 minuty. Pro kationtovou HPLC je retenční čas [PtCl2(NH3)(2-pikolin)j 3 minuty. Retenční časy z HPLC u syntetizovaných sloučenin byly srovnány s retenčními časy referenčních sloučenin připravených způsobem podle dosavadní techniky. Podmínky aniontové a kationtové HPLC jsou následující:

Kationtová HPLC:

Sloupec: Mobilní fáze:

Hichrom-RPB, 5 pm, 100 mm x 4,6 mm, 100 Á, ser # HIRPB3374 A: 0.02 Μ H3PO4 (99.999%. Aldrich 34524-5). 5 mM hexan Kyselina sírová (Sigma 39705-9), upravená na pH 2,7 koncentrovaným NaOH

Gradient:

B: Methanol (Fisher HPLC grade)
0 min	95% A	5%B
6 min	95% A	5%B
20 min	50% A	50% B
25 min	50% A	50% B
25,01 min	95% A	5% B

Celková doba: Průtok:

35,01 min 1,0 ml/min te.

· 4 4 4 4 4

4 · 4 4 .4 4 4 · 4 4 · ·

Teplota:	25°C
Detektor:	DAD @ 267 nm
Nástřik:	10 μΐ
Aniontová HPLC:
Sloupec:	Hichrom-RPB Cs/Cis 5 pm, lOOmm x 4,6mm, 100 Á, ser # HIRPB3265
Mobilní fáze:	A: 0.02 M H₃PO₄ (99.999%. Aldrich 45228-9). 5 mM tetrabutylammonium-hydrogensulfát (Sigma 39683-4), upravený na pH2,5 koncentrovaným NaOH B: Methanol (Fisher HPLC grade)
Gradient:	0 min 95% A 5% B 5 min 95% A 5% B 22 min 65% A 35% B 23 min 50% A 50% B 28 min 50% A 50% B 30 min 95% A 5% B
Celková doba:	40 min
Průtok:	1,0 ml/min
Teplota:	35°C
Detektor:	DAD @ 230 nm
Nástřik:	15 μΐ

Příklady 1-9 ilustrují krok 1 způsobu podle vynálezu

Příklad 1

Syntéza K[PtCl3(2-pikolin)] v TV-methylpyrrolidinonu

K₂[PtCl₄] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 25 ml baňky s kulatým dnem se přidá 3,5047 g (8,443 mmol) K₂[PtCl₄] a 6 - 7 ml suchého NMP. 0,8648 g (9,286 mmol) 2-pikolinu se zavede do 3 - 4 ml NMP a rozdělí na 5 ekvivalentních částí. První část 2-pikolinu se přidá do platinové směsi. Směs se zcela ponoří do 60°C olejové lázně a

• 4 4 • 4 · • · 44	4 • 4 4	• 4 4 4	• 4 >
4 91 4 4	• 4
e e 4	4	ě	4 4
• 44 44	4 4 4	• 4 4	4 4	4 4

f! míchá při 1200 rpm. V 30 - 35 minutových intervalech se přidávají další části 2-pikolinu.

Rychlost dávkování je 20 % 2-pikolinu každých 30-35 minut. Po přidání poslední části se • reakce nechá míchat dalších 50 až 60 minut. Reakční roztok na konci reakce změní barvu do oranžova, nechá ochladit na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 100 ml methylenchloridu. Přidáním methylenchloridu začne precipitovat

K[PtCl3(2-pikolin)] a KC1. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3x5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 - 24 hodin a zváží. Výtěžek: 3,8440 g (86,8%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C6H7NiCl3KPt*l,2KiCli: C, 13,74 (13,54); H, 1,35 (1,39); N, 2,67 (2,59); Cl, 28,51 (28,32). *H NMR (300 MHz, DMF-/): 9,12 (d, 1 H * pyridinu); 7,90 (t, 1 H pyridinu); 7,61 (d, 1 H pyridinu); 7,40 (t, 1H pyridinu); 3,40 (s, 3 H . methylu). ¹⁹⁵Pt NMR (300 MHz, DMF-/): odpovídá ¹⁹⁵Pt NMR spektru K[PtCl₃(2ť

- pikolin)] připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky. Retenční čas při ¹ ; HPLC (aniontová HPLC) odpovídá retenčnímu času referenční sloučeniny.

Příklad 2

Syntéza K[PtCl3(2,6-lutidin)j v /V-methylpyrrolidinonu

K₂[PtCl₄] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 15 ml baňky s kulatým dnem se přidá 1,9427 g (4,68 mmol) K^fPtCL] a 4 ml suchého NMP. 0,5501 g (5,13 mmol) 2,6lutidinu se zavede do 3 - 4 ml NMP a rozdělí na 5 ekvivalentních částí. První část 2-pikolinu se přidá do platinové směsi. Směs se zcela ponoří do 60°C olejové lázně a míchá při 1200 rpm. V 30 - 35 minutových intervalech se přidávají další části 2-pikolinu. Rychlost dávkování je 20 % 2-pikolinu každých 30 - 35 minut. Celková doba reakce se pohybuje kolem 24 hodin. Reakční roztok na konci reakce změní barvu do oranžova, nechá ochladit na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 200 ml _μ methylenchloridu. Přidáním methylenchloridu začne precipitovat K[PtCl3(2-pikolin)] a

KC1. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3x5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16-24 hodin a zváží. Výtěžek: 2,1415 g (84,7%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C7H9NiCl3KPt*l,24KiCli: C, 15,57 (15,40); H, 1,68 (1,72); N,

2,59 (2,60); Cl, 27,83 (27,70). 'H NMR (300 MHz, DMF-d⁶): 7,6 (t, 1 H pyridinu); 7,28 (d, 2 H pyridinu); 3,51 (s, 3 H methylu); 3,43 (s, 3 H methylu).

Příklad 3

Syntéza K[PtCl₃(2-pikolin)] v dimethylformamidu při teplotě 50°C

K₂[PtCl₄] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 25 ml baňky s kulatým dnem se přidá 2,6461 g (6,375 mmol) K₂[PtCl₄] a 6 ml suchého DMF. 0,6233 g (6,693 mmol) 2pikolinu se přidá do platinové směsi. Směs se zcela ponoří do 50°C olejové lázně na dobu 120 minut. Reakční roztok na konci reakce změní barvu do oranžova, nechá ochladit na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 100 ml chloroformu. Přidáním chloroformu začne precipitovat K[PtCl₃(2,6-lutidin)] a KCl. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3x5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16-24 hodin a zváží. Při rozpuštění produktu ve vodném roztoku nebyl pozorován černý precipitát. Výtěžek: 2,8565 g (84%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C₆H₇NiCl₃KPt«l,3KiCli: C, 13,58 (13,65); H, 1,33 (1,31); N, 2,67 (2,64); Cl, 28,73 (28,78). 'H NMR (300 MHz, DMF-d⁶): 9,12 (d, 1 H pyridinu); 7,90 (t, 1 H pyridinu); 7,61 (d, 1 H pyridinu); 7,40 (t, 1H pyridinu); 3,40 (s, 3 H methylu). ¹⁹⁵Pt NMR (300 MHz, DMF-d⁶): odpovídá ¹⁹⁵Pt NMR spektru K[PtCl₃(2-pikolin)] připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky. Retenční čas při HPLC (aniontová HPLC) odpovídá retečnímu času referenční sloučeniny.

Příklad 4

Syntéza K[PtCl₃(2,6-lutidinu)] v dimethylformamidu při teplotě 50°C

K₂[PtCl₄] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 15 ml baňky s kulatým dnem se přidá 1,0900 g (2,62 mmol) K₂[PtCl₄] a 2 - 3 ml suchého DMF. 0,3078 g (2,87 mmol) 2,6lutidinu se zavede do 1 - 2 ml DMF a rozdělí na 5 ekvivalentních částí. První část 2-pikolinu se přidá do platinové směsi. Směs se zcela ponoří do 50°C olejové lázně a míchá při 1200 rpm. V 30 - 35 minutových intervalech se přidávají další části 2-pikolinu. Rychlost dávkování je 20 % 2-pikolinu každých 30 - 35 minut. Celková doba reakce se pohybuje kolem 72 hodin. Reakční roztok na konci reakce změní barvu do oranžova, nechá

a·. á-Ý&Byjii-ítaÉv • ·· • · · · Β ···· 9 • · · e β β · · ··· ·· ··· <·· β· ··· ochladit na pokojovou teplotu a zfiltruje se, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 100 ml methylenchloridu. Přidáním methylenchloridu začne precipitovat K[PtCl3(2,6-lutidin)]. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3x5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16-24 hodin a zváží. Při rozpuštění produktu ve vodném roztoku nebyl pozorován černý precipitát.Výtěžek: 0,6815 g (53,1%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro CyHgNiChKPt^O.lK^PtCU]: C, 17,19 (17,20); H, 1,85 (1,90); N, 2,86 (2,935); Cl, 24,64 (24,61). *H NMR (300 MHz, DMF-d⁶): 7,6 (t, 1 H pyridinu); 7,28 (d, 2 H pyridinu); 3,51 (s, 3 H methylu); 3,43 (s, 3 H methylu).

Příklad 5 *

Syntéza [PtCl3(2-pikolin)]' v acetonu, dichlormethanu nebo chloroformu

Do 25 ml baňky s kulatým dnem se přidá 1,0040 g (2,419 mmol) K₂[PtCl₄] a 1 ml acetonu. Tetrabutylammonium-chlorid 0,67 g (2,4 mmol) se rozpustí ve 2 ml acetonu a přidá do roztoku K₂[PtCl₄], poté se zavede 0,2783 g (2,988 mmol) 2-pikolinu do 2 ml acetonu a přidá do roztoku Pt. Směs se zahřívá při teplotě 60°C. K₂[PtCl₄] se v průběhu hodiny postupně rozpouští díky přeměně na rozpustnější tetrabutylammoniovou sůl [PtCl₄]²'. Reakční roztok se míchá při teplotě 50°C po dobu 16 hodin a filtruje k odstranění KC1 a odpařuje za sníženého tlaku za vzniku oranžového oleje odpovídajícího produktu [PtCh^-pikolin)]¹’. *H NMR (300 MHz, DMF-d⁶): 9,0 (d, 1 H pyridinu); 7,8 (t, 1 H pyridinu); 7,45 (d, 1 H pyridinu); 7,25 (t, 1H pyridinu); 3,20 (s, 3 H methylu). ¹⁹⁵Pt NMR (300 MHz, DMF-d⁶) odpovídá spektru referenční sloučeniny.

K přípravě [PtCl₃(2-pikolin)]¹' s chloroformem nebo dichlormethanem jako rozpouštědlem se použije stejný způsob. ^rH NMR spektra odpovídají referenční sloučenině.

K izolaci [PtCh^-pikolin)]¹' jako draselné soli se oranžový olej rozpustí ve 2 ml methanolu. Přidá se octan draselný rozpuštěný v methanolu, který zapříčiní precipitaci K[PtCl3(2-pikolin)]. Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16-24 hodin a zváží se. Výtěžek činí 0,5762 g (55%).

r

a 9 9 • 9 « 9 ·<	• • · •	9 • · •	««	• ·
• •	•
• · · ·· ··	• • · ·	9 999	• • ·	•	• ·

Příklad 6

Syntéza [PtCbítributylamin)]' z tetrabutylammonium-tetrachlorplatičitanu v acetonu

Tetrabutylammonium-tetrachlorplatičitan (0,2715 g, 0,33 mmol) se rozpustí v acetonu. Do roztoku Pt se přidá 0,1323 g (0,7135 mmol) tributylaminu. Reakční roztok se zahřívá při teplotě 60°C přes noc. Reakční roztok se filtruje k odstranění KC1 a odpařuje za sníženého tlaku za vzniku oranžového oleje odpovídajícího produktu [PtCbítributylamin)]¹'. ¹⁹⁵Pt NMR (300 MHz, DMF-d⁶): odpovídá spektru referenční sloučeniny.

K izolaci [PtCbítributylamin)]¹’jako draselné soli se oranžový olej rozpustí ve 2 ml methanolu. Přidá se octan draselný rozpuštěný v methanolu, který zapříčinní precipitaci K[PtCl3(tributylamin)]. Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16-24 hodin a zváží se. Výtěžek činí 0,1577 g (64%).

Příklad 7

Syntéza K[PtCl3(2,5-dimethylpyrazin)] v TV-methylpyrrolidinonu (NMP)

K₂[PtCl₄] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 10 ml baňky s kulatým dnem se přidá 1,0724 g (2,58 mmol) K^PtCU] a 5 ml NMP. Směs se zcela ponoří do 65°C olejové lázně a míchá při 700 rpm. 0,3196 g (2,96 mmol) 2,5-dimethylpyrazinu se míchá s 1 ml NMP. V 30 minutových intervalech se přidávají přibližně 4 podíly roztoku 2,5dimethylpyrazinu. Po přidání posledního podílu se reakční směs nechá míchat 60 minut a ochladí na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 150 ml methylenchloridu. Přidáním methylenchloridu se začne precipitovat produkt. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3 x 30 ml) a diethyletherem (3 x 10 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a zváží. Výtěžek: 1,0507 g (66,3%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C₆H₈N₂Cl₃KPt»2,2KCl·. C, 11,73 (11,50); H, 1,31 (1,50); N, 4,56 (4,27); Cl, 30,14 (29,86). *H NMR (300 MHz, DMF-í/⁷): 9,11 (s, 1 H pyrazinu); 8,68 (s, 1 H pyrazinu); 3,31 (s, 3 H methylu), 2,68 (s, 3 H methylu).

. X. «Jfc «IMS C ♦ ♦ to to toto to • toto toto · to to to e·# · to··· • · · · o·· ·· ··· tototo ·· ···

Příklad 8

Syntéza K[PtCl3(4,6-dimethylpyrimidinu)] v NMP

K₂[PtCl₄] se rozetře na velmi jemný prášek. Do 15 ml baňky $ kulatým dnem se přidá 0,5277 g (1,27 mmol) K^PtCU] a 3 ml NMP. 0,5501 g (5,13 mmol) 2,6-lutidinu se zavede do 3 - 4 ml NMP a rozdělí na 5 ekvivalentních částí. Směs se zcela ponoří do 65°C olejové lázně a intenzivně míchá. 0,1549 g (1,43 mmol) 4,6-dimethylpyrimidinu se míchá s 1 ml NMP. V 30 minutových intervalech se přidávají přibližně 4 podíly roztoku 4,6dimethylpyrimidinu. Po přidání posledního podílu se reakční směs nechá míchat 60 minut a ochladí na pokojovou teplotu, poté se za pokojové teploty do reakční směsi přidá 80 ml methylenchloridu. Přidáním methylenchloridu se začne precipitovat produkt. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje methylenchloridem (3 x 30 ml) a diethyletherem (3x10 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a zváží. Výtěžek: 0,4353 g (76,3%). ’H NMR (300 MHz, DMF-J⁷): 9,58 (s, 1 H pyrimidinu); 7,65 (s, 1 H pyrimidinu); 3,32 (s, 3 H methylu), 2,65 (s, 3 H methylu).

Příklad 9

Syntéza [PtCbídiizopropylamin)]' z tetrabutylammonium-tetrachlorplatičitanu v acetonu Do 25 ml baňky s kulatým dnem se přidá tetrabutylammonium-tetrachlorplatičitan (0,7961 g, 0,9687 mmol). Diizopropylamin (0,1699 g, 1,679 mmol) se rozpustí ve 2 ml acetonu a přidá do roztoku Pt. Reakční roztok se zcela ponoří do olejové lázně o teplotě 60°C a míchá po dobu 60 hodin. Iont [PtCb]' červené barvy se přemění na [PtCl3(diizopropylamin)]' oranžové barvy, což je potvrzeno ^,95Pt NMR. K přímé přípravě [PtCl2(NH3)(diizopropylamin)] bez izolace jako draselné nebo tetrabutylamonné soli je možno použít [PtCbídiizopropylamin)]'. ¹⁹⁵Pt NMR (300 MHz, DMF-J⁷) odpovídá ¹⁹⁵Pt NMR spektru [PtCbídiizopropylamin)]', který se připraví způsobem podle dosavadní techniky.

to 0· · *
• to • ··· • to * · ···	·· • • to	··
·· ··	to· ·	to·

·· to • to ·· • · to to · · to • · · • ·· ·*·

Příklad 10 - 18 reprezentují krok 2 postupu podle vynálezu í

i

X'· ' Příklad 10

Syntéza [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] ve vodném roztoku

Do 25 ml baňky s kulatým dnem se přidá 6,819 g (12,50 mmol) K[PtCb(2pikolin)]«l,5 KCl a 10 ml 2,5 N roztok KCl. Trihydrát octanu amonného (8,2688 g, 63,12 mmol) se rozpustí ve 25 ml 2,5 N roztoku hydroxidu amonného a přidá do míchané ^r platinové směsi. Celkový objem reakční směsi činí 35 ml. Oranžová směs se ponoří do olejové lázně o teplotě 45°C a míchá po dobu 1 hodiny ve tmě při >1000 rpm. Oranžová ) směs postupně zežloutne. Žlutý precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a (promyje vodou (2x5 ml) a acetonem (3 x 5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16-24 hodin a zváží. Výtěžek činí 3,8996 g (83%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C₆Hi₀N2Cl₂Pt: C, 19,16 (19,25); H, 2,68 (2,72); N, 7,45 (7,43); Cl, 18,85 (18,81). *H NMR (300 MHz, DMF-ri⁶): 9,19 (d, 1 H pyridinu); 8,03 (t, 1 H pyridinu); 7,15 (d, 1 H pyridinu); 7,51 (t, 1 H pyridinu); 4,39 (bs, 3 NH3 H); (3,34 (s, 3 H methylu). ¹⁹⁵Pt < NMR (300 MHz, DMF-í/⁵) odpovídá ¹⁹⁵Pt NMR spektru [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] í připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky. Retenční čas při HPLC (kaniontová HPLC) odpovídá retenčnímu času referenční sloučeniny.

Přikladli

Syntéza [PtCl2(NH3)(2,6-lutidin)J ve vodném roztoku

Do 25 ml baňky s kulatým dnem se přidá 1,7412 g (3,224 mmol) K[PtCl₃(2,6lutidin)]· 1,24 KCl a 3 ml 2,5 N roztoku KCl. Octan amonný (1,3478 g, 17,48 mmol) se rozpustí ve 6,4 ml 2,5 N roztoku hydroxidu amonného a přidá do míchané platinové směsi.

’’ Celkový objem reakční směsi činní 9,5 ml. Oranžová směs se ponoří do olejové lázně o teplotě 45°C a míchá po dobu 40 hodin ve tmě při >1000 rpm. Oranžová směs postupně zežloutne. Žlutý precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2x5 ml) a acetonem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu

I 16 - 24 hodin a zváží. Výtěžek činí 0,9791 g (78%). ’H NMR (300 MHz, DMF-d⁵): 7,87

I (t, 1 H lutidinu); 7,49 (d, 2 H lutidinu); 4,28 (bs, 3 NH₃ H); 3,49 (s, 6 H methylu). ¹⁹⁵Pt

NMR (300 MHz, DMF-d⁶) odpovídá spektru referenční sloučeniny. Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C₇Hi₂N2Cl₂Pt: C, 21,55 (21,70); H, 3,10 (3,13); N, 7,18 (7,07); Cl, 18,17 (18,28).

Příklad 12

Syntéza [PtCl2(NH3)(2,5-dimethylpyrazin)] ve vodném roztoku

Do 15 ml baňky s kulatým dnem se přidá 0,5325 g (0,8665 mmol) K[PtCl3(2,5dimethylpyrazin)]*2,2 KC1 a 1,0 ml 2,5 M roztoku KC1. Octan amonný (0,335 g, 4,35 mmol) se rozpustí Ve 1,75 ml 2,5 M (4,38 mmol) roztoku hydroxidu amonného a přidá do míchané platinové směsi. Reakční směs se ponoří do olejové lázně o teplotě 45°C a po 15 minutách směs zežloutne. Po 1 hodině se směs ochladí na pokojovou teplotu a žlutý precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2 x 10 ml) a acetonem (1x10 ml) a suší za vakua při pokojové teplotě. ’H NMR (300 MHz, DMF-í/⁷): 9,16 (s, 1 H pyrazinu); 8,80 (s, 1 H pyrazinu); 4,70 (bs, 3 NH3 H), 3,26 (s, 3 H methylu); 2,69 (s, 3 H methylu).

Příklad 13

Syntéza [PtCl₂(NH3)(2-pikolin)] ve směsi A-methylpyrrolidinonu a vody

Trihýdrát octanu amonného (1,84 g, 14,0 mmol) se rozpustí ve 4,63 ml 2,9 N roztoku hydroxidu amonného. Do 2,68 mmol [PtCl3(2-pikolin)]' ve 2,5 ml jV-methylpyrrolidinonu se přidá vodný roztok. Reakční směs se ponoří do olejové lázně o teplotě 45°C a míchá po dobu 80 minut za vzniku žlutého precipitátu. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2x5 ml) a acetonem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16-24 hodin a zváží. Výtěžek činí 0,3391 g (34%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro CňHio^CLPt: C, 19,16 (19,22); H, 2,68 (2,69); N, 7,45 (7,23); Cl, 18,85 (18,83). *H NMR (300 MHz, DMF-d⁶):

9,2 (d, 1 H pyridinu); 8,0 (t, 1 H pyridinu); 7,2 (d, 1 H pyridinu); 7,5 (t, 1 H pyridinu); 3,4 (s, 3 H methylu). ¹⁹⁵Pt NMR (300 MHz, DMF-d⁶) odpovídá ¹⁹⁵Pt NMR spektru [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky. Retenční čas při HPLC (kationtová HPLC) odpovídá retenčnímu, času referenční sloučeniny.

• ·

Příklad 14 ^!'r

F ΐ Syntéza [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] ve směsi dimethylformamidu a vody [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] se připraví ve směsi dimethylformamidu a vody podle způsobu z příkladu 13. Analyticky vypočteno (naměřeno) pro CóHiolS^ChPt: C, 19,16 (19,30); H, 2,68 (2,62); N, 7,45 (7,18); Cl, 18,85 (18,59). *H NMR (300 MHz, DMF-/): 9,1 (d, 1 H pyridinu); 8,1 (t, 1 H pyridinu); 7,3 (d, 1 H pyridinu); 7,4 (t, 1 H pyridinu); 3,4 (s, 3 H methylu). ¹⁹⁵Pt NMR (300 MHz, DMF-/) odpovídá ¹⁹⁵Pt NMR spektru [PtCl2(NH3)(2-pikolin)] připravenému způsobem podle dosavadního stavu techniky.

f , Příklad 15

Syntéza [PtCl2(NH3)(2-diizopropylamin)] ve směsi acetonu a vody

I

Do roztoku [PtCl3(NH3)(diizopropylamin)]' (2,69 mmol) ve 2,5 ml acetonu se přidá 6 ml 2,5 N hydroxidu amonného. Hodnota pH roztoku =12. Reakční směs se míchá při teplotě 45°C po dobu 48 hodin za vzniku žlutého precipitátu. Precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2x5 ml) a diethyletherem (3x5 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16-24 hodin. Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C6HigN2Cl2Pt*0,095 CóHso^ChPt: C, 20,00 (19,98); H, 4,90 (4,89); N, 7,16 (7,12); Cl, 18,11 (17,93). 'H NMR (300 MHz, DMF-/): 4,5 (bs, 1 H diizopropylaminu), 3,9 (bs, 3 NH₃ H); 3,3 (m, 2 methinové H v diizopropylaminu); 1,7 (d, 6 H methylu v diizopropylaminu); 1,5 (d, 6 H methylu v diizopropylaminu). ¹⁹⁵Pt NMR (300 MHz, DMF-/) odpovídá ¹⁹⁵Pt NMR spektru [PtCl2(NH3)(diizopropylamin)]‘ připravenému způsobem podle dosavadní techniky.

'* Příklad 16

Syntéza [PtCl₂ (2-pikolin)(NH₂NH3)] ve vodném roztoku

Do 15 ml baňky s kulatým dnem se přidá 0,5055 g (1,17 mmol) K[PtCl3(2-pikolin)] a 1 ml 2,5 M roztoku KCI. Suspenze se ponoří do olejové lázně o teplotě 45°C a míchá při -1000 rpm. Po 5 minutách se do reakční směsi přidá roztok obsahující 0,1704 g 40% methylaminu (2,19 mmol) a 1 ml vody. Hodnota pH roztoku = 12. Po 1 hodině se reakční í směs přestane zahřívat a ochladí se na pokojovou teplotu. Bledě žlutý precipitát se spojí

* vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2 x 20 ml) a acetonem (3 x 20 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Analyticky vypočteno | (naměřeno) pro CyHjsNzChPt: C, 21,55 (21,73); H, 3,10 (3,09); N, 7,18 (7,14); Cl, 18,17 (18,20). ’H NMR (300 MHz, DMF-/): 9,21 (d, 1 H pyridinu); 8,06 (t, 1 H pyridinu); 7,75 (d, 1 H pyridinu); 7,55 (t, 1 H pyridinu); 5,22 (bs, 2 H methylaminu); 3,35 (s, 3 H methylu 2-pikolinu); 2,45 (t, 3 H methylu methylaminu).

Příklad 17

Syntéza [PtCl₂ (2-pikolin)(NH₂(CH₃)2)] ve vodném roztoku > Do 15 ml baňky s kulatým dnem se přidá 0,5459 g (1,26 mmol) K[PtCl3(2-pikolin)] a 1 ml 2,5 M roztoku KC1. Suspenze se ponoří do olejové lázně o teplotě 45°C a intenzivně

I míchá. Po 5 minutách se do reakční směsi přidá roztok obsahující 0,1426 g 40%

I dimethylaminu (1,27 mmol) a 1 ml vody. Hodnota pH roztoku = 12. Po 1 hodině se * reakční směs přestane zahřívat a ochladí se na pokojovou teplotu. Žlutý precipitát se spojí vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou (2 x 20 ml) a acetonem (2x10 ml). Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C₈Hi₄N₂Cl2Pt: C, 23,77 (24,00); H, 3,48 (3,49); N, 6,93 (6,80); Cl, 17,54 (17,63). 'H NMR (300 MHz, DMF-/): 9,31 (d, 1 H pyridinu); 8,09 (t, 1 H pyridinu); 7,78 (d, 1 H pyridinu); 7,58 (t, 1 H pyridinu); 6,06 (bs, 1 NH H); 3,37 (s, 3 H methylu pikolinu); 2,76 (d, 3 H methylu dimethylaminu); 2,70 (d, 3 H methylu dimethylaminu).

Příklad 18

Syntéza [PtCl₂ (2-pikolin)(NBu3)] ve vodném roztoku

Do 15 ml baňky s kulatým dnem se přidá 0,6289 g (1,45 mmol) K[PtCl3(2-pikolin)j a 1,0 ml 2,5 M roztoku KC1. Suspenze se ponoří do olejové lázně o teplotě 45°C a intenzivně míchá. Po 5 minutách se do oranžové reakční směsi přidá roztok obsahující 0,2735 g tributylaminu (1,47 mmol) v 1 ml vody. Hodnota pH roztoku = 12. Po 1 hodině se reakční směs přestane zahřívat a ochladí na pokojovou teplotu. Precipitát se spojí

Í vakuovou filtrací přes skleněnou fritu a promyje vodou. Precipitát se suší za vakua při pokojové teplotě. 'H NMR (300 MHz, DMF-/): 9,14 (d, 1 H pyridinu); 7,90 (t, 1 H pyridinu); 7,60 (d, 1 H pyridinu); 7,42 (t, 1 H pyridinu); 3,41 (s, 3 H methylu pikolinu);

,ý· ·· ♦

eee

3,28 (d, 2 H methylenu tributylaminu); 1,88 (tt, 2 H methylenu dimethylaminu); 1,56 (m, 2 H methylenu tributylaminu); 1,10 (t, 3 H methylu tributylaminu).

Příklady 19 - 23 reprezentující další kroky postupu podle vynálezu

Příklad 19

Syntéza c, t, c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2-pikolin)]

Do suspenze 3,142 g ZD0473 v 15 - 20 ml heptanu se přidá 5,0 ml vody a 5,0 ml

30% H2O2. Tato směs se míchá a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a znovu míchá po dobu 1 hodiny v ledové lázni. Světlá žlutá pevná látka se spojí vakuovou filtrací a promyje vodou a methanolem. Produkt se suší za vakua při pokojové teplotě přes noc. Výtěžek 2,975 g (87%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro CgH^ChChPt: C, 17,57 (17,67); H, 2,95 (2,93); N, 6,83 (6,79); Cl, 17,29 (17,38).

Příklad 20

Syntéza cT,c-[PtCl2(OH)₂(NH3)(2,3-dimethylpyrazin)]

Do suspenze 1,6731 g cA-[PtCl2(NH3)(2,3-dimethylpyrazin)] v 10 ml heptanu se přidá 2,5 ml vody a 3,5 ml 30% H2O2. Tato směs se míchá a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a znovu míchá po dobu 1 hodiny v ledové lázni. Světlá žlutá pevná látka se spojí vakuovou filtrací a promyje vodou a methanolem. Produkt se suší za vakua při pokojové teplotě přes noc. Výtěžek 1,1341 g (62%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro CóHisNsChChPt: C, 16,95 (16,81); H, 3,08 (3,12); N, 9,88 (9,66); Cl, 16,68 (16,44).

Příklad 21

Syntéza [PtCl(OH)₃(NH₃)(2-pikolin)]

LiOfNHbO (0,246 g) se rozpustí v 5 ml vody. V tomto roztoku se suspenduje 2,402 g c,r,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2-pikolin)]. Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Žlutá

ΊλΙ, . „i 4j

-i».

i. 2* At*-». fciA

• · « » • · · · ί* · * • · « · · · · · pevná látka se přes noc rozpustí. Hodnota pH roztoku se upraví na 7. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za vzniku žlutého roztoku. K vymytí výsledného LiCl se pevná látka míchá v 10 ml ethanolu po dobu 30 minut. Směs se centrifuguje a supernatant se dekantuje. Tento postup se provádí do té doby, dokud se neodstraní veškerý LiCl. Produkt se suší za vakua při pokojové teplotě přes noc. Výtěžek činí 1,209 g (50%). Analyticky vypočteno (naměřeno) pro C6Hi3N2C103Pt*2H20®0,12 LiCl: C, 16,65 (16,45); H, 3,96 (4,04); N, 6,47 (6,75); Cl, 9,17 (9,47).

Příklad 22

Syntéza tPtCl(OAc)3(NH₃)(2-pikolin)] [PtCl(OH)3(NH3)(2-pikolin)] (0,352 g) se přidává v malých dávkách do 1,1 ml anhydridu octové kyseliny při teplotě 0°C. Tato směs se intenzivně míchá při pokojové teplotě. Po 3 dnech se pevná látka rozpustí v tomto roztoku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku žluté pevné látky. Produkt se suší za vakua při pokojové teplotě přes noc.Výtěžek činí 0,314 g (70%). Analyticky vypočteno pro C^H^^ClOóPt: C, 27,83 (27,93); H, 3,70 (3,66); N, 5,41 (5,34); Cl, 6,85 (7,00).

Příklad 23

Syntéza [PtCl2(OAc)2(NH3)(2-pikolin)] c,ř,c-[PtCl(OH)2(NH3)(2-pikolin)] (1,367 g) se přidává v malých dávkách do 3,1 ml anhydridu octové kyseliny při teplotě 0°C. Tato směs se intenzivně míchá pří pokojové teplotě. Po 4 dnech se pevná látka spojí filtrací za sníženého tlaku a promyje diethyletherem. Produkt se suší za vakua při pokojové teplotě přes noc.Výtěžek činí 1,318 g (96%). Analyticky vypočteno pro CioHié^CLChPt: C, 24,30 (24,32); H, 3,26 (3,15); N, 5,67 (5,66); Cl, 14,35 (14,29).

jí:· :

··· ·» 99»

Tabulka 1

Souhrn příkladů podle kroku 1 k přípravě meziproduktu [PtA3(L)]’’ obecného vzorce (la)

Příklad L /

Příklad 1)

Příklad 2)

Příklad 3)

Příklad 4)

Příklad 5)

Příklad 6) NýCHiCHiCHiCHalj Cl aceton

N

Příklad 7)

Příklad 8)

Příklad 9)

NH

Cl

rozpouštědlo	Teplota	pH
N- methylpyrrolidinon	60 °C	NA
N- methylpyrrolidinon	60 °C	NA
dimethylformamid	50 °C	NA
dimethylformamid	50 °C	NA
aceton nebo chloroform nebo dichloromethan	60 °C	NA
aceton	60 °C	NA
N- methyipyrrolidinon	65 °C	NA
N- methylpyrrolidinon	65 °C	NA
aceton	60 °C	NA

Příklad

10)

Příklad

11)

Příklad

12)

Příklad

13)

Příklad

14)

Příklad

15)

Příklad

16)

Příklad

17)

Příklad

18)

Tabulka 2 «·

Souhrn příkladů podle kroku 2 k přípravě komplexu platiny obecného vzorce (Ia) v poloze cis

NH

L’	A	rozpouštědlo	Teplota	pH
nh₃	Cl	vodné	45 °C	9-10
nh₃	Cl	vodné	45 °C	9-10
NH;	Cl	vodné	45 °C	9-10
nh₃	Cl	směs N-methylpyrrolidinu45 a vody °C	9-10
nh₃	Cl	směs dimethylformamidu a vody ₀	9-10
nh₃	Cl	směs vody a acetonu	45 °C	12
NH₂(CH₃)	Cl	vodné	45 °C	12
NH(CH₃)j	Cl	vodné	45 °C	12
N(butyl)₃	Cl	vodné	45 °C	12

«· ···

Tabulka 3 Souhrn příkladů komplexů platiny obecného vzorce (lb)
Příklad	L	L’ A Y
Příklad 19)	a	NH? Cl OH
Příklad 20)	σ	NH; Cl OH
Příklad 21)	σ	NH_;. Cl/OH OH
Příklad 22)	a	NH; Cl/OAc OAc
Příklad 23)	σ	NH; Cl OAc
Vynález je výše popsán pomocí přímého popsání a příkladů, jak je výše uvedeno, příklady jsou zamýšleny jako pouhé ukázky a nemají žádným smysluplným způsobem vynález omezovat. Odborník v oboru, kterého se vynález týká, je kromě toho po přečtení popisu a patentových nároků, které následují, schopen uznat, že existují ekvivalenty nárokovaných předmětů vynálezu. Úmyslem vynálezců je tyto ekvivalenty v přiměřeném rozsahu zahrnout do nárokovaného vynálezu.

V

Claims

PATENTOVÉ N Á R O K Y (změněné)

1. Způsob přípravy cw-komplexu platiny obecného vzorce (Ia) nebo (Ib) zA

A

Y

Y (Ib)

A

A (Ia) vyznačující se tím, že zahrnuje kroky

a) reakci [PtA₄]²' nebo jeho soli s L v rozpouštědle za vzniku [PtA3(L)]';

b) reakci [PtA3(L)]‘ s L' v druhém rozpouštědle za vzniku czs-[PtA2(L')(L)];

c) v případě, kdy czs-komplex platiny má obecný vzorec (Ib) a Y je halogen nebo hydroxy skupina, reakci czs-[PtA2(L')(L)j, vzniklého v kroku b), SH2O2, kdy Y je hydroxy skupina, nebo halogenem, kdy Y je halogen, za vzniku c,/,c-[PtA2Y2(L')(L)]; a

d) v případě, kdy cis -komplex platiny má obecný vzorec (Ib) a Y je karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, nejprve vznik [PtA2OH2(L')(L)j z [PtA2(L')(L)] reakcí czs-[PtA₂(L')(L)], vzniklého v kroku b), SH2O2 podle kroku c), poté reakci [PtA2OH2(L')(L)j s acylačním činidlem za vzniku [PtA₂Y₂(L')(L)];

přičemž

LaL' jsou rozdílné a každý je amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován vzorcem NRR'R, kde substituenty R, R', R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; s výhradou spočívající v tom, že pouze L' může být NH3 a alespoň jeden z L a L' je substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický amin; a kde A může být stejné nebo rozdílné a je halogenidová nebo nehalogenidová odstupující skupina.
2. Způsob přípravy czs-komplexu platiny obecného vzorce (Ia) nebo (Ib) i: .říálS · · «>· ^L\ x^A da')

L'

L

Y db’) vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakci [PtA₄]²' nebo jeho soli, s L v rozpouštědle za vzniku [PtA₃(L)]';

b) reakci [PtA₃(L)]’ s L' v druhém rozpouštědle za vzniku cz's-[PtA₂(L')(L)];

c) v případě, kdy czs-komplex platiny má obecný vzorec (lb) a Y je halogen nebo hydroxy skupina, reakci czs-[PtA₂(L')(L)], vzniklého v kroku b), s H₂O₂, kdy Y je hydroxy skupina, nebo halogenem, kdy Y je halogen, za vzniku c,/,o[PtA₂Y₂(L')(L)]; a

d) v případě, kdy cis -komplex platiny má obecný vzorec (lb) a Y je karboxylát, karbamátový nebo karbonátový ester, nejprve vznik [PtA₂OH₂(L')(L)] z [PtA₂(L')(L)] reakcí cz^-5-[PtA₂(L')(L)], vzniklého v kroku b), sH₂O₂ podle kroku c), poté reakci [PtA₂OH₂(L')(L)j s acylačním činidlem za vzniku [PtA₂Y₂(L')(L)]; a

e) konvertování A na A', kde Aje odlišná halogenidová nebo nehalogenidová odstupující skupina jiná než A;

přičemž L a L' jsou rozdílné a každý je amin nebo substituovaný amin, který se koordinuje s atomem platiny přes atom dusíku, a je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován vzorcem NRR'R, kde substituenty R, R', R” jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin; s výhradou spočívající v tom, že pouze L' může být NH₃ a alespoň jeden z L a L' je substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický amin; a kde A může být stejné nebo rozdílné a je halogenidová nebo nehalogenidová odstupující skupina.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) je [PtA₄] ' ve formě jemně rozemleté soli platiny.

řiíxůsáiir-rjÉ-i..

··· · · » · · »·· «· ··· ··* ·· ··· '
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že v kroku a) je první rozpouštědlo aprotické.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající se z acetonu, chloroformu, dimethylacetamidu, dichlormethanu, dimethylformamidu, ŤV-methylpyrolidinonu a tetrahydrofuranu.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené aprotické rozpouštědlo je A-methylpyrrolidinon.

·,·
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) se amin L přidává

I v malých dávkách v průběhu uvedeného reakčního kroku.

žr
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok a) se provádí při teplotě 30 až | 100°C.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že krok a) se provádí při teplotě 40 až 70°C.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že krok a) se provádí při teplotě 50 až 65°C.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok a) se provádí při poměru rozpouštědla a platiny menším než 6:1 (ml rozpouštědla)/(mmol platiny).

”
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že krok a) se provádí při poměru rozpouštědla a platiny menším než 2:1,0 (ml rozpouštědla)/(mmol platiny).
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že substituent na substituovaném heterocyklickém nebo heteroaromatickém aminu stéricky brání přístupu atomu platiny na DNA-řetězec buňky.

‘
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že buňka je nádorová buňka.

• · · · fa · * fa ··· ·· ··· «fa· ·« eee
15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že v kroku a) obsahuje první rozpouštědlo méně než 10% vody hmotn./hmotn.
16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku b) je druhé rozpouštědlo vodné.
17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku b) je druhé rozpouštědlo kombinací vodného a organického rozpouštědla.
18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku b) druhé rozpouštědlo obsahuje 0,1 až 6 N chloridu.
19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok b) se provádí při teplotě 30 až 60°C.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že krok b) se provádí při teplotě 40 až 50°C.
21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok b) se provádí při pH v rozmezí 7 až 14.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že krok b) se provádí při pH v rozmezí 7 až 12.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že krok b) se provádí při pH v rozmezí 8 až 10.
24. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok b) se provádí při poměru rozpouštědla a platiny menším nebo rovném 5:1 (ml rozpouštědla)/(mmol platiny).
25. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok b) se provádí při molámím poměru volné báze L' a platiny v rozmezí 3:1 až 1:1.
26. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že A' je vybráno ze skupiny sestávající se zhalogenidu, hydroxy, alkoxy skupiny, karboxylátu a bidentátního karboxylátu, fosfonokarboxylátu, difosfonátu nebo sulfátu.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že A je chlorid.
28. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že L je 2-pikolin.
29. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jeden zL a L' je heterocyklický amin nebo heteroaromatický amin nebo je reprezentován obecným vzorcem NRR'R, kde R, R' nebo R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných, rozvětvených, nerozvětvených nebo cyklických, alifatických, arylových, nearomatických nebo aromatických heterocyklických skupin.

31,

32,

33,

Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že L'jeNH₃.

Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že A je chlorid.

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že L je

LjeNH₃, AjeClaYje OH.

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že L je

LjeNH₃, AjeClaYje OH.

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že L je

F' .

κ ř

L jeNH₃, A je Cl a Y je OH.

35. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že L je

L'je NH3, A je Cl a Oac, a Y je OH.

36. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že L je

L'je NH3, A je Cl a OH, a Yje OH.

37. Cis-komplex platiny obecného vzorce (lb)

Y (lb) kde L je

L'je NH₃, A je Cl a OH, a Yje OH.