CN113402565B - 一类含有泊沙康唑的四价铂配合物、制备方法及其应用 - Google Patents
一类含有泊沙康唑的四价铂配合物、制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一类含有泊沙康唑的四价铂配合物、制备方法及其应用，结构如通式I所示：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类含有泊沙康唑的四价铂配合物、制备方法及其应用。
背景技术
铂类抗肿瘤药物在临床上广泛用于恶性肿瘤的治疗。目前，美国FDA已批准三种铂类药物上市，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。顺铂临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。卡铂是第二代铂类药物，为广谱抗肿瘤药，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与顺铂有交叉耐药性，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等。奥沙利铂是第三代铂类药物，对大肠癌、卵巢癌有较好疗效，对胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤有一定疗效。铂类抗肿瘤药物是我国肿瘤病人使用最为广泛的化疗药物，但长期使用易产生耐药性、并存在肾毒性、胃肠道不良反应、血液毒性等副作用。
泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，是第三代三唑类抗真菌药物。泊沙康唑能有效预防侵袭性真菌感染，适用于念珠菌属、隐球菌属真菌引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌病，腹膜炎、脑膜炎等。此外，近来研究发现泊沙康唑可抑制Hedgehog(Hh)信号通路，阻断肿瘤新生血管形成，抑制多种肿瘤如基底细胞癌、成神经管细胞瘤的进展。泊沙康唑具有临床安全性高，较低的药物-药物相互作用和毒副作用。泊沙康唑表现独特的抗肿瘤特性，但其抗肿瘤活性还比较低，通常在几十微摩尔水平。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一类含有泊沙康唑的四价铂配合物，此类化合物具有全新的骨架结构和优异的抗肿瘤及抗真菌活性，能够用于制备抗肿瘤药物和抗真菌药物。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一类含有泊沙康唑的四价铂配合物，结构如通式I所示：
其中，为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或/>
R3为羟基、直链或支链的C1～C20饱和烷基酯、直链或支链的C1～C20不饱和烷基酯或者直链或支链的C1～C20氨基甲酸酯；
n为0～5的整数。
优选的，所述含有泊沙康唑的四价铂配合物的结构为以下结构中的一种：
所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物的制备方法，为以下方法中的一种：
方法一：
向反应容器中加入二价铂抗肿瘤药物IV和双氧水溶液，反应温度控制在20～60℃进行反应，制备得到双羟基取代的氧化四价铂V；
向反应容器中加入泊沙康唑II、酸酐和溶剂，50℃～100℃反应制备得到含有羧酸侧链的泊沙康唑III；
向反应容器中加入TBTU、三乙胺、溶剂和含有羧酸侧链的泊沙康唑III，用惰性气体置换体系中的空气，室温条件下搅拌反应后向反应体系中加入双羟基取代的氧化四价铂V，室温下反应12～72小时，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到R3为羟基的泊沙康唑的四价铂配合物；
方法二：
向反应容器中加入溶剂、酸酐和方法一中的R3为羟基的泊沙康唑的四价铂配合物，用惰性气体置换体系中的空气，室温条件下搅拌反应，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到R3为直链或支链的C1～C20饱和或不饱和烷基酯的泊沙康唑的四价铂配合物；
方法三：
向反应容器中加入溶剂、含有烷基侧链的异氰酸酯和方法一中的R3为羟基的泊沙康唑的四价铂配合物，用惰性气体置换体系中的空气，室温条件下搅拌反应，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到R3为直链或支链的C1～C20氨基甲酸酯的泊沙康唑的四价铂配合物；
优选的，所述惰性气体为氮气。
优选的，双氧水溶液浓度为30％。
优选的，所述溶剂为CH3CN或DMF。
所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述肿瘤为人肝癌HepG2、肺癌A549、肠癌HCT116、乳腺癌MDA-MB-231或顺铂耐药肺腺癌。
所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物在制备抗真菌药物中的应用。
优选的，所述真菌为白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌、光滑念珠菌或近平滑念珠菌。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明一类含有泊沙康唑的四价铂配合物，该配合物能够充分发挥泊沙康唑和四价铂化合物两者的优势。利用泊沙康唑独特的抗肿瘤机制，与四价铂一起发挥优异的协同抗肿瘤效果。此外，肿瘤病人的免疫力通常低下，易患深部真菌感染。该配合物在发挥抗肿瘤活性的同时，仍具备优异的抗深部真菌感染的活性，在临床上针对肿瘤病人的真菌感染发挥优异的治疗效果。本发明抗肿瘤活性筛选发现，该类化合物的抗肿瘤活性要明显优于泊沙康唑、顺铂及泊沙康唑与顺铂的联用。如化合物4和5对测试的多种肿瘤细胞株的IC50范围分别为1.33μM～6.79μM和0.81μM～8.66μM。抗真菌活性筛选发现，该类化合物表现优异、广谱的抗真菌活性，尤其对泊沙康唑耐药的白念株菌仍表现出优异的抗真菌活性。如化合物3～6和9对泊沙康唑耐药的白念株菌103的最小抑菌浓度MIC≦12.5μM，明显优于泊沙康唑(MIC>500μM)。
本发明提供的合成方法，合成路线简单，合成原料易得、合成方法容易实现。
本发明提供的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物在制备抗癌药物和抗真菌药物中的应用，能够为临床治疗提供更多的选择。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明的第一方面提供了一类含有泊沙康唑的四价铂配合物，结构如通式I所示：
其中，为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或/>
R3为羟基、直链或支链的C1～C20饱和烷基酯、直链或支链的C1～C20不饱和烷基酯或者直链或支链的C1～C20氨基甲酸酯；n为0～5的整数。
所述一类含有泊沙康唑的四价铂配合物的结构为以下结构的一种：
本发明的第二方面提供了一类含有泊沙康唑的四价铂配合物的制备方法，
方法一：
向反应容器中加入二价铂抗肿瘤药物IV和双氧水溶液，反应温度控制在20～60℃进行反应，制备得到双羟基取代的氧化四价铂V；
向反应容器中加入泊沙康唑II和酸酐，以CH3CN或DMF做溶剂，50℃～100℃反应制备得到含有羧酸侧链的泊沙康唑III；
向反应容器中加入溶剂、TBTU、三乙胺和含有羧酸侧链的泊沙康唑III，用氮气置换体系中的空气，室温条件下搅拌反应后向反应体系中加入双羟基取代的氧化四价铂V，室温下反应12～72小时，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到R3为羟基的泊沙康唑的四价铂配合物I-1；
方法二：
向反应容器中加入溶剂、方法一中的R3为羟基的泊沙康唑的四价铂配合物I-1和酸酐，用氮气置换体系中的空气，室温条件下搅拌反应，减压蒸馏除去溶剂DMF，柱层析得到R3为直链或支链的C1～C20饱和或不饱和烷基酯的泊沙康唑的四价铂配合物I。
方法三：
向反应容器中加入溶剂、方法一中的R3为羟基的泊沙康唑的四价铂配合物I-1和含有烷基侧链的异氰酸酯，用氮气置换体系中的空气，室温条件下搅拌反应，减压蒸馏除去溶剂DMF，柱层析得到R3为直链或支链的C1～C20氨基甲酸酯的泊沙康唑的四价铂配合物I；
所述溶剂为DMF或CH3CN。
以顺铂(IV-1)为例，进行说明。
顺铂(IV-1)与过量的双氧水反应，得到中间体氧铂(V-1)。
泊沙康唑(II)与酸酐在乙腈或DMF溶剂中加热反应得到含有羧酸侧链的泊沙康唑(III)。
在DMF溶剂中，氧铂(V-1)与含有羧酸侧链的泊沙康唑(III)在TBTU和三乙胺作用下，制备得到R3基团为羟基的目标化合物VI。
目标化合物VI与直链或支链的饱和或不饱和的C2～C40酸酐反应可得到R3基团为饱和或不饱和的C1～C20烷基酯的目标化合物I。目标化合物VI与直链或支链的饱和或不饱和的C1～C20异氰酸酯反应可得到R3基团为饱和或不饱和的C1～C20氨基甲酸酯的目标化合物I。
/>
参照上述合成方法，卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或可以制备得到含有泊沙康唑的四价铂配合物。如奥沙利铂(VIII)经双氧水氧化制备得到氧化奥沙利铂(IX)，之后与含有羧酸侧链的泊沙康唑反应制备得到目标化合物X。
本发明的第三方面提供了一类含有泊沙康唑的四价铂配合物在制备抗肿瘤药物和抗真菌药物中的应用。
所述一类含有泊沙康唑的四价铂配合物优选为化合物3,4,5和9。
所述肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌、肝癌及顺铂耐药的肺癌等恶性肿瘤。所述真菌为白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌等各种真菌感染。
现结合实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例所涉化合物对应通式Ⅰ的化学结构式、1H-NMR、13C-NMR和HRMS数据详见表1，其中编号1～10分别对应化合物1～10、实施例1～10。
表1.目标化合物1～10的化学结构式、1H-NMR、13C-NMR和HRMS数据
/>
/>
/>
/>
/>
实施例1：化合物1的合成
取1.0g顺铂即化合物IV-1加入25mL 30％的双氧水，在60℃下反应2h，抽滤，滤液静置得到黄色针状固体0.95g氧铂即化合物V-1，产率为85％。
取泊沙康唑即化合物II(1.0g,1.43mmol)与丁二酸酐(0.71g,7.1mmol)在DMF溶剂中，100℃下加热搅拌反应12h，柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1)，制备得到含有羧酸侧链的泊沙康唑III-1(0.52g,45％)。
将含有羧酸侧链的泊沙康唑III-1(50mg,0.0625mmol)、TBTU(30mg,0.0937mmol)和三乙胺(9.5mg,0.0937mmol)依次加入2mL的干燥DMF中，室温搅拌10min后，加入氧铂V-1(21mg,0.0625mmol)，氮气保护下室温搅拌12h。反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)进行纯化，得到化合物1为棕色固体(32mg，产率46％)。
实施例2：化合物2的合成
化合物1(30mg,0.0269mmol)和乙酸酐(2.8mg,0.028mmol)依次加入2mL的DMF中，在室温下搅拌反应12小时。反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)进行纯化，得到棕色固体化合物2(23mg，产率74％)。
实施例3：化合物3的合成
参照实施例2。化合物1(30mg,0.0269mmol)与正己酸酐(6mg,0.028mmol)在DMF(2mL)中反应得到棕色固体化合物3(22mg，产率64％)。
实施例4：化合物4的合成
参照实施例2。化合物1(30mg,0.0269mmol)与正辛酸酐(7.6mg,0.028mmol)在DMF(2mL)中反应得到棕色固体化合物4(20mg，产率60％)。
实施例5：化合物5的合成
参照实施例2。化合物1(30mg,0.0269mmol)与异氰酸己酯(3.5mg,0.028mmol)在DMF(2mL)中反应得到棕色固体化合物5(22mg，产率65％)。
实施例6：化合物6的合成
/>
参照实施例2。化合物1(30mg,0.0269mmol)与正辛基异氰酸酯(4.3mg,0.028mmol)在DMF(2mL)中反应得到棕色固体化合物6(24mg，产率67％)。
实施例7：化合物7的合成
参照实施例2。化合物1(30mg,0.0269mmol)与异氰酸十二烷基酯(5.9mg,0.028mmol)在DMF(2mL)中反应得到棕色固体化合物7(26mg，产率72％)。
实施例8：化合物8的合成
参照实施例1。泊沙康唑与戊二酸酐在DMF溶剂中，加热搅拌反应制备得到含有羧酸侧链的泊沙康唑III-2。将含有羧酸侧链的泊沙康唑III-2(50mg,0.0614mmol)、TBTU(29.5mg,0.0921mmol)和三乙胺(9.3mg,0.0921mmol)依次加入2mL的干燥DMF中，室温搅拌10min后，加入氧铂(20.4mg,0.0625mmol)，氮气保护下室温搅拌12h。反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)进行纯化，得到化合物8为棕色固体(30mg，产率43％)。
/>
实施例9：化合物9的合成
参照实施例2。化合物8(30mg,0.0265mmol)与乙酸酐(2.8mg,0.028mmol)在DMF(2mL)中反应得到淡黄色固体化合物9(25mg，产率80％)。
实施例10：化合物10的合成
参照实施例1。将含有羧酸侧链的泊沙康唑III-1(50mg,0.0625mmol)、TBTU(30mg,0.0937mmol)和三乙胺(9.5mg,0.0937mmol)依次加入2mL的干燥DMF中，室温搅拌10min后，加入氧铂IX(26.8mg,0.0625mmol)，氮气保护下室温搅拌12h。反应结束后，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)进行纯化，得到化合物10为淡黄色固体(36mg，产率47％)。
实施例11：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的CKK-8法。
细胞株选用肺癌A549、肝癌HepG2、肠癌HCT116，乳腺癌MDA-MB-231和顺铂耐药的肺癌A549，均购自上海生命科学研究院细胞库。
培养液为DMEM+10％ NBS+双抗。
样品液配制：待测化合物用DMSO(Merck)溶解后，配成浓度为10mM的母液。用培养基稀释母液，配成药物的最终浓度分别为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.562μM和0.781μM。
将抗肿瘤化合物顺铂(CDDP)、泊沙康唑(PSZ)及以顺铂和泊沙康唑1:1混合(PSZ+CDDP)以同样的条件配成对照品溶液。
96孔板每孔加入浓度为8×104个/mL的细胞悬液100μL，即8000个细胞/孔，置37℃、5％CO2培养箱内。24小时后，上层培养液吸掉，加入含有样品的培养液和对照品液，100μL/孔，37℃作用72小时。每孔加入CKK-810μL，置培养箱内，作用1小时后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值，计算半数抑制浓度IC50。
部分优选化合物的抗肿瘤活性详见表2，其中，样品1～10是指相应实施例中制备的含有泊沙康唑的四价铂配合物，如化合物1表示在实施例1中所得到的化合物，同理类推。
表2.本发明部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μM)
N.D.代表未测试
结果显示，本发明的化合物总体表现出广谱、优异的抗肿瘤活性，对肝癌HepG2、肺癌A549、肠癌HCT116、乳腺癌MDA-MB-231均产生了优异的增殖抑制作用。部分化合物的抗肿瘤活性强于顺铂。如化合物4总体表现出最优的抗肿瘤活性，对肺癌A549、肝癌HepG2、肠癌HCT116和乳腺癌MDA-MB-231的半数抑制浓度IC50都低于4μM。此外，部分高活性化合物对顺铂耐药的A549肿瘤细胞仍表现优异的抗肿瘤活性。如化合物5、6和7对顺铂耐药的肺癌A549的IC50低于5μM，明显优于顺铂(IC50＝31.47μM)。此外，这类化合物的抗肿瘤活性要优于泊沙康唑与顺铂的联用。因此，本发明提供的化合物具有全新的骨架结构，具有优异的抗肿瘤活性，可以进行抗肿瘤药物的开发。
实施例12：本发明化合物的抗真菌活性试验
(一)体外抗真菌活性筛选
选取七种常见的人体致病真菌作为试验菌。1)白念珠菌(Candida albicans，标准株SC5314)；2)白念珠菌泊沙康唑耐药株(Candida albicans103)；3)克柔念珠菌(Candidakrusei)；4)热带念珠菌(Candida tropicalis)；5)新生隐球菌(Cryptococcusneoformans,标准株32609)；6)光滑念珠菌(Candida glabrata)；7)近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)。阳性对照药选取泊沙康唑(PSZ,Posaconazole)、顺铂(CDDP,Cisplatin)和泊沙康唑与顺铂1:1混合物(PSZ+CDDP)。
菌悬液配制：菌株经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整浓度至10-3-5×10-3个/mL。
药液配制：将药物配成10mM的DMSO药物储存液。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μL作空白对照，2号孔加菌悬液200μL和药液2μL，2-11号孔进行倍比稀释，各孔药物浓度分别为100,50,25,12.5,6.25,3.125,1.563,0.782,0.391,0.196μM，菌悬液位100μL。12号孔加菌悬液100μL，不加药液，作为阳性对照。对于白念珠菌(Candida albicans，标准株SC5314)，泊沙康唑及泊沙康唑与顺铂联用的起始浓度为25μM。
培养及检测：念珠球菌培养24h之后，测定结果；新型隐球菌培养72h之后，测定结果。设阳性对照孔光密度值(OD)值为100％，以光密度值比阳性对照孔降低80％以上的最低药物浓度为最小抑菌浓度(MIC80)。
抗真菌活性测试结果如表3所示。
表3.化合物的体外抗真菌活性(MIC，μM)a
a C.alb.,白念珠菌；C.kru.,克柔念珠菌；C.tro.,热带念珠菌；C.neo.,新生隐球菌；C.Gla.,光滑念珠菌；C.par.,近平滑念珠菌；PSZ,泊沙康唑；CDDP,顺铂。
如表3所示，该类化合物表现优异、广谱的抗真菌活性，尤其对泊沙康唑耐药的白念株菌仍表现出优异的抗真菌活性。如化合物3～6和9对泊沙康唑耐药的白念株菌103的最小抑菌浓度MIC≦12.5μM，明显优于泊沙康唑(MIC>500μM)。
综上所述，该类含有泊沙康唑单元的四价铂配合物可以应用于抗肿瘤药物和抗真菌药物的研发，对于肿瘤病人及防治肿瘤病人的真菌感染具有潜在的应用价值。
Claims (8)
1.一类含有泊沙康唑的四价铂配合物，其特征在于，结构如通式I所示：
其中，为顺铂；
R3为羟基、直链或支链的C1～C20饱和烷基酯或者直链或支链的C1～C20氨基甲酸酯；
n为0～5的整数。
2.根据权利要求1所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物，其特征在于，所述含有泊沙康唑的四价铂配合物的结构为以下结构中的一种：
3.根据权利要求1或2所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物的制备方法，其特征在于，为以下方法中的一种：
方法一：
向反应容器中加入二价铂抗肿瘤药物IV和双氧水溶液，反应温度控制在20～60℃进行反应，制备得到双羟基取代的氧化四价铂V；
向反应容器中加入泊沙康唑II、酸酐和溶剂，50℃～100℃反应制备得到含有羧酸侧链的泊沙康唑III；
向反应容器中加入TBTU、三乙胺、溶剂和含有羧酸侧链的泊沙康唑III，用惰性气体置换体系中的空气，室温条件下搅拌反应后向反应体系中加入双羟基取代的氧化四价铂V，室温下反应12～72小时，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到R3为羟基的泊沙康唑的四价铂配合物；
方法二：
向反应容器中加入溶剂、酸酐和方法一中的R3为羟基的泊沙康唑的四价铂配合物，用惰性气体置换体系中的空气，室温条件下搅拌反应，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到R3为直链或支链的C1～C20饱和烷基酯的泊沙康唑的四价铂配合物；
方法三：
向反应容器中加入溶剂、含有烷基侧链的异氰酸酯和方法一中的R3为羟基的泊沙康唑的四价铂配合物，用惰性气体置换体系中的空气，室温条件下搅拌反应，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到R3为直链或支链的C1～C20氨基甲酸酯的泊沙康唑的四价铂配合物；
4.根据权利要求3所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
5.根据权利要求3所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物的制备方法，其特征在于，双氧水溶液浓度为30％。
6.根据权利要求3所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为CH3CN或DMF。
7.根据权利要求1或2所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为人肝癌HepG2、肺癌A549、肠癌HCT116、乳腺癌MDA-MB-231或顺铂耐药肺腺癌。
8.根据权利要求1或2所述的一类含有泊沙康唑的四价铂配合物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述真菌为白念珠菌。
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