MXPA01010430A - Procedimiento para preparar complejos de aminoplatino. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al area de las farmacos platino; se refiere especialmente a un procedimiento mejorado para preparar complejos de platino que tienen la formula general (la) o (lb): (ver formula) que comprende: la) un primer paso en el cual [PtA4]2- se somete a reaccion con L en condiciones apropiadas en un primer solvente para formar [PtA3(L)]-; 1b) un segundo paso en el cual [PtA3(L)]- se somete a reaccion con L' en condiciones apropiadas en un segundo solvente para formar un cis- [PtA2(L')]; 1c) en el caso en que Y es halogeno o hidroxi, un tercer paso en el cual cis- [PtA2(L')(L)] se somete a reaccion con H2O2, Y2 u oxidante que contiene halogeno para formar c,t,c- [PtA2Y2(L')(L)]; en el caso en que Y es carboxilato, carbamato o un ester de carbonato, un cuarto paso en el cual un intermediario, en el cual Y es un hidroxi formado en el paso 1c), se funcionaliza con un agente acilante apropiado; y 1d) en el caso en que A no es un halogenuro o es diferente del halogenuro original, otro paso u otros pasos en el cual o en los cuales el halogenuro original A de un intermediario formado en el paso 1 a o 1b, 1c o 1d se convierte en un halogenuro distinto o un nuevo grupo saliente o nuevos grupos salientes A, como hidroxi mono-dentado, alcoxi, carboxilato o carboxilato bidentado, fosfonocarboxilato, difosfonato o sulfato; en el cual L, L' e Y tengan el significado definido en la descripcion.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR COMPLEJOS DE AM1NOPLAT1NO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad para la solicitud de patente provisional No. de serie 60/128,939, presentada el 13 de abril de 1999, y la cual se incorpora en su totalidad a la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al área de los fármacos (a base) de platino. Se refiere especialmente a un procedimiento mejorado para preparar complejos de platino que tienen la fórmula general (la) o (Ib): la Ib en las cuales: L y L' pueden ser el mismo o distintos, siempre y cuando L' pueda ser NH3 pero L no pueda ser NH3; y L y L' son, cada uno, una amina o una amina sustituida que coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R", donde R, R' o R" se seleccionan en forma independiente del grupo que está formado por: hidrógeno, grupos alifáticos sustituidos o insustituidos rectos, ramificados o cíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos; y L es, preferentemente, una amina sustituida donde el elemento sustitutivo impide estéricamente el acceso del átomo de Pt a una cadena ADN de una célula, preferiblemente una célula tumoral; y A puede ser el mismo o distinto y es halógeno o un grupo saliente como hidroxi, alcóxido, carboxilato, y puede ser el mismo o distinto o formar un carboxilato bidentado, fósfonocarboxilato, difosfonato o sulfato; e Y es un halógeno, hidroxi, carboxilato, carbamato o un éster de carbonato.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En las patentes de los E.U.A. Nos. 4,329,299 y 5,665,771 se describen los compuestos de platino y la utilidad que tienen como fármacos antitumorales. En estas dos patentes se describen compuestos de platino que abarcan complejos de la fórmula cis- [PtA2(L')(L)J y c,t,c- [PtA2Y2(L')(L), en la cual A es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, hidroxil o carboxilato, L es una amina coordinada a través del átomo de hidrógeno y L' es un amonio o una amina sustituida. El procedimiento para preparar estos complejos descritos en las patentes se conoce en la técnica (Hydes, P. C. patente de E.U.A. No. 4.329.299 (1982); Murrer, B. A. patente de E.U.A. No. 5.665.771 (1997); Braddock, P. D.; Connors, T. A.; Jones, M.; Khokhar, A. R.; Melzack, D. H.; Tobe, M. L. Chem.-Biol. Interactions 1975, 11 , 145-161 ; y Giandomenico, C. M.; Abrams, M. J.; Murrer, B. A.; Vollano, J. F.; Rheinheimer, M. I.; Wyer, S.B.; Bossard, G. E.; Higgins (lll), D.J. Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021). Este procedimiento se ilustra en la figura 1 mediante la síntesis de c/s-[PtCI2(NH3)(L)] y c,t,c, -[PtCI2(OH)2(NH3)(L)] como ejemplos. A partir del material inicial K2[PtCI4], disponible y de uso corriente, la síntesis de c/s-[PtCI2(NH3)(L)] tiene cuatro pasos y la síntesis de c,f,c-[Pt CI2Y2(NH3)(L)] requiere cinco pasos. La síntesis de estos complejos de acuerdo con el procedimiento conocido en la técnica tiene un rendimiento global bajo. La patente de E.U.A. No. 4.329.299 describe un rendimiento global de K2[PtCI4] inferior al 8%, mientras en la patente de E.U.A No. 5.665.771 y en la literatura (Khokhar eí al. y Giandomenico eí al.) se dieron a conocer rendimientos globales de 20-30%. El bajo rendimiento global se debe a la gran cantidad de pasos necesarios para el procedimiento y a la conversión de [PtCI2(NH3)2] en [PtCI3(NH3)J, difícil y de bajo rendimiento, y que requiere el uso de un catalizador de Pt de alto costo. La síntesis de K[PtCl3(NH3)] a partir de [PtC íNHs)^ tampoco es específicamente fuerte y es difícil lograr una síntesis a una gran escala que dé un producto K[PtCI3(NH3)] de calidad constante. El procedimiento que se describe con anterioridad requiere, además, la utilización de iones de plata y yoduro y genera productos de desecho contaminados de plata y yoduro. La patente de E.U.A. No. 4.533.502 y la patente de Gran Bretaña GB 2137198A describen un procedimiento sintético para preparar [PtX2(L)(L')] en el cual L y L' son ligandos unidos a través de amino nitrógeno y L?L' (Rochon, F. D.; Kong, P. -C patente de Gran Bretaña GB2137198A (1984) y Rochon, F. D.; Kong, P. -C. Patente de E.U.A. No. 4.533.502 (1985). El procedimiento se conoce en la técnica y se publicaron los detalles de este procedimiento sintético (Courtot, P.; Rumin, R.; Perón, A.; Girault, J. P. J. Organometallic Chem. 1978, 145, 343-357, y Rochon, F.D.; Kong, P. -C Can J. Chem. 1986, 64, 1894-1896). La figura 2 ilustra el procedimiento con [PtCI2(L)(L')] como ejemplo. A partir de K2[PtCI ], el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4.533.502 y la patente de Gran Bretaña GB 2137198A tiene cuatro pasos y el aislamiento de tres productos intermedios. El producto oligómero intermedio está representado por [PtLI2]x donde x = 2 a 4; son posibles múltiples especies de oligómeros. En la patente no se describe el rendimiento global de K2[PtCI4]. En el procedimiento se usan iones de plata y yoduro y se generan los consiguientes productos de desecho contaminados de plata y yoduro. [PtCI3L]", donde L es una amina que no es NH3, representa un intermediario en la presente invención. Se dio a conocer la preparación de [PtCI3L]~ a partir de una solución diluida de K2[PtCI ] en dimetilformamida (DMF) en la cual L son piridina y derivados de piridina (Rochon, F. D.; Kong, P. -C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445, y Rochon, F. D.; Beauchamp, A. L; Bensimon, C. Can. J. Chem. 1996,74, 2121-2130). No. existen informes sobre la preparación [PtCbL]" en solventes que no sean DMF o H20, o con aminas que no sean piridina y derivados de piridina. La síntesis de K[PtCI3L] en DMF publicada en la literatura se realizó a 65-80°C y el rendimiento del producto aislado oscilaba entre 40 y 90%, según el derivado de piridina. La síntesis de [PtCI3L) en DMF puede dar complejos de platino DMF reactivos o inestables que podrían interferir con reacciones posteriores o descomponerse para dar impurezas de Pt negras insolubles. Por ejemplo, en Can. J. Cherm. 1978, 56, 441 , (véase además Chemical Abstracts V. 89 (Julio 1978), Resumen No. 35686) Rochon eí al. informaron la precipitación de material negro insoluble cuando se disolvió K[PtCI3(2,6 -dimetilpiridina en una solución acuosa. También se informó que se obtuvo una pasta oleosa que contenía [PtCI2(DMF) (depvado de piridina)] y otras impurezas durante el aislamiento de K[PtCI3(4-metilpiridina)] y de K[PtCI3(piridina)]. Se publicaron ejemplos de complejos [PtCI2(DMF)L] (Kong, P. -C; Rochon, F. D.; Can. J. Chem. 1979, 57, 682-684; Rochon, F. D.; Kong, P. -C; Melanson, R. Can. J. Chem. 1980, 58, 97-101 ; y Rochon, F. D.; Melanson, R.; Doyon, M.; Bulter, I. S. Inorg. Chem. 1994, 33, 4485-4493). Chemical Abstracts, V. 126 (Abril 1997), Resumen No. 194433 e Inorg. Chem. (1997), 36:854-861 describe el uso de [Pt(c-C6HnNH2)l2]2 como el material inicial para formar Pt(NH3)(c-C6HnNH2)CI2 (figura 2). Sin embargo, esta reacción implicó la segmentación del enlace Pt-A-Pt, con el grupo NH3 después de la formación de un intermediario con los mismos sustituyentes. Chemical Abstracts V. 108 (Junio 1988) Resumen No. 215224 e Inorg. Chem. Acta (1988), 143:81-7 describe la conversión de [Pt(CI)4]2" para el intermediario [Pt(CI)3NH3]1", pero no describe adición de una amina cíclica sustituida a este intermediario.

La cita de los documentos precedentes no implica admitir que cualesquiera de ellos constituya una técnica previa pertinente. Todas las manifestaciones referentes a fechas o declaraciones referentes al contenido de los mencionados documentos se basan en información con que cuentan los solicitantes y no implican admitir que tales fechas o contenido sean correctos. Asimismo, todos los documentos a los que se hace alusión en la presente solicitud quedan incorporados a ésta en su totalidad por referencia. En particular, la presente solicitud reclama el beneficio de prioridad para la solicitud provisoria de la patente de E.U.A. No de serie 60/128.939, presentada el 13 de abril de 1999 e incorporada a la presente en su totalidad por referencia.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee un método para preparar un complejo de cisplatino de la fórmula general la o Ib la Ib que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar [PtA4J2" o una sal del mismo con L en un solvente para formar [PtA3(L)]"; b) hacer reaccionar [PtA3(L)j" con U en un segundo solvente para formar cis-[PtA2(L')(L)]; c) en el caso en que el complejo de cisplatino sea de la fórmula general Ib e Y sea hidroxi o halógeno, hacer reaccionar cis-[PtA2(L')(L)J formado en el paso b) con H2O2 cuando Y es hidroxi o halógeno cuando Y es un halógeno para formar c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)]; y d) en el caso en que el complejo de cisplatino sea de la fórmula general Ib e Y sea carboxilato, carbamato o éster de carbonato, formar primero [PtA2OH2(L')(L)] de [PtA2(L')(L)] al hacer reaccionar el cis-[PtA2(L')(L)] formado en le paso b) con H2O2 de acuerdo con el paso c), y luego hacer reaccionar el [PtA2OH2(L')(L)J con un agente de acilación para formar [PtA2Y2(L')(L)]; y en donde L y L' son distintos, y son cada uno una amina o amina sustituida que coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R", donde R, R' o R" se seleccionan en forma independiente del grupo que está formado por: hidrógeno, grupos alifáticos sustituidos o insustituidos rectos, ramificados o cíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos; con la condición de que solamente L' puede ser NH3 y de que por lo menos uno de L y L' es una amina sustituida heterocíclica o heteroaromática; y en donde A puede ser el mismo o distinto y es un halogenuro o un grupo saliente no halogenuro. Esta invención provee un método para preparar un complejo de cisplatino de la fórmula general la o Ib la' Ib' que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar [Pt ^]2" o una sal del mismo con L en un solvente para formar [PtA3(L)]"; b) hacer reaccionar [PtA3(L)]" con L' en un segundo solvente para formar cis-[PtA2(L')(L)]; c) en el caso en que el complejo de cisplatino sea de la fórmula general Ib e Y sea hidroxi o halógeno, hacer reaccionar cis-[PtA2(L')(L)] formado en el paso b) con H202 cuando Y es hidroxi o halógeno cuando Y es un halógeno para formar c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)]; y d) en el caso en que el complejo de cisplatino sea de la fórmula general Ib e Y sea carboxilato, carbamato o éster de carbonato, formar primero [PtA2OH2(L')(L)] de [PtA2(L')(L)] al hacer reaccionar el cis-[PtA2(L')(L)] formado en le paso b) con H2O2 de acuerdo con el paso c), y luego hacer reaccionar el [PtA2OH2(L')(L)] con un agente de acilación para formar [PtA2Y2(L')(L)j; y e) convertir A en A', en donde A' es un halogenuro o grupo saliente no halogenuro diferente a A; en donde L y L' son distintos, y son cada uno una amina o amina sustituida que coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R", donde R, R' o R" se seleccionan en forma independiente del grupo que está formado por: hidrógeno, grupos alifáticos sustituidos o insustituidos rectos, ramificados o cíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos; con la condición de que solamente L' puede ser NH3 y de que por lo menos uno de L y L' es una amina sustituida heterocíclica o heteroaromática; y en donde A puede ser el mismo o distinto y es un halogenuro o un grupo saliente no halogenuro.

Esta invención provee además un complejo de cisplatino de la fórmula 1b en donde L es U es NH3, A es Cl y OH, e Y es OH. La presente invención describe un procedimiento más eficaz y económico para preparar complejos de Pt de la forma c/'s-[PtA2(L')(L)] (fórmula la) y c,t,c,- [PtA2 Y2(L')(L)] (fórmula Ib) directamente a partir de material inicial de bajo costo y disponible, preferentemente tetrahaloplatinita [PtCI4]2" o [PtBr4]2", en donde: L y L' pueden ser el mismo o distinto siempre y cuando L' pueda ser NH3 pero L no pueda ser NH3; y L y L' son , cada uno, una amina o una amina sustituida que coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R", en el cual R, R' o R" se seleccionan en forma independiente del grupo que está formado por: hidrógeno, grupos alifáticos sustituidos o insustituidos rectos, ramificados o cíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos; y L es, preferentemente, una amina sustituida donde el elemento sustituido impide estéricamente el acceso del átomo de Pt a una cadena ADN de una célula, de preferencia una célula tumoral; y A puede ser el mismo o distinto y es un halógeno o un grupo saliente como hidroxi, alcóxido, carboxilato, y puede ser el mismo o distinto o formar un carboxilato bidentado, fósfonocarboxilato, difosfonato o sulfato; e Y es un halógeno, hidroxi, carboxilato, carbamato o un éster de carbonato. En una modalidad se prefiere el procedimiento de la presente invención para preparar el compuesto de la fórmula la. Los términos empleados en la presente invención encuentran su origen en el significado reconocido por la técnica y, a partir de la presente descripción, deberían ser comprendidos con claridad por el experto en la técnica. Por cuestiones de claridad, los términos también pueden tener un significado que debe comprenderse en contexto. Por ejemplo, un ligando es un ion o una molécula unida y considerada unida a un átomo o ion metálico. Mono-dentado significa que tiene una posición por la cual se pueden formar uniones covalentes o coordinadas con el metal. Bi-dentado significa que tiene dos posiciones por las cuales se pueden formar uniones covalentes o coordinadas con el metal. La presente invención es, preferiblemente, una coordinación mono-dentada de la amina L y L' a través del átomo de nitrógeno a Pt. Además, la expresión "impide estéricamente" se emplea respetando su uso corriente en la técnica. Por lo tanto, la expresión "amina impedida estéricamente" se refiere al componente de una amina que, debido a su tamaño o volumen, impide o interfiere en la rotación u otra función o propiedad de cualquier otro compuesto de los complejos de Pt que se describen en la presente invención. Los procedimientos de la presente invención se utilizan, de preferencia, para preparar los compuestos que se describen en la patente de E.U.A. No. 5.665.771 , (específicamente las aminas impedidas estéricamente derivadas de la fórmula la de la patente 771) que se incorpora a la presente en su totalidad y, en particular, las definiciones de los grupos sustitutivos descritos en ella se incorporan específicamente a la presente por referencia. En la presente invención, el término "sustituido" significa, con respecto a L y L' como amina/s heterocíclica/s o amina/s heteroaromática/s unida/s al nitrógeno, que un grupo sustitutivo se selecciona en forma independiente del grupo que está formado por hidrógeno, grupos alifáticos sustituidos o insustituidos rectos, ramificados o cíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, y preferiblemente, donde L es una amina sustituida, el elemento sustitutivo impide estéricamente el acceso del átomo de Pt a una cadena de ADN de una célula, de preferencia una célula tumoral. En los ejemplos de dicho L o L' sustituido, cabe mencionar, entre otros: alquil aminas que puede incluir: metil amina; dimetil amina; tributil amina; di-isopropil amina; aril aminas que pueden incluir: anilina, toluidina, aminonaftaleno y aminoantraceno; aminas heterocíclicas que pueden incluir: piperidina, piperazina y pirrolidina; y aminas heteroaromáticas que pueden incluir: piridina, pirazoles, imidazoles, oxazoles, ¡so-oxazoles; pirimidina y pirazina. El experto en la técnica cuenta con otros elementos sustitutivos que pueden usarse en la presente invención en forma coherente con la presente descripción. En términos más específicos, por ejemplo, en el caso de las aminas cíclicas sustituidas, el sustituto puede ser alquilo inferior o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo o metoxi), un halógeno, (especialmente cloro o bromo), o un arilo (especialmente bencilo). El sustituto puede estar él mismo sustituido por un alquilo inferior o un halógeno. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. La amina cíclica puede llevar otros elementos sustitutivos ya sea adyacentes al átomo de nitrógeno coordinante o en cualquier otro lugar del anillo. Entre otros sustitutos cabe mencionar los sustitutos que retiran electrones o que donan electrones, tales como nitro y alcoxi, por ejemplo, metoxi. Si la amina cíclica es un sistema fusionado de anillos en el que el anillo fusionado es un anillo aromático que está en las posiciones 2 y 3 de la amina cíclica, no es necesario ningún otro sustituto, si bien puede haber otro sustituto presente. También es posible prever que la presente invención se puede utilizar para hacer trans isómeros. Para la modalidad de preferencia, la invención se utiliza para hacer los cis isómeros. Con el fin de ilustrar la invención, se usan como ejemplos la síntesis de c/s-[PtCI2(NH3)(L)] y c,í,c-[PtCI2(OH)2(NH3)(L)] a partir de [PtCI4]2\ Los congéneres c/s-[PtBr2(NH3)(L)J y c,í,c-[PtBr2(OH)2(NH3)(L)] también se pueden preparar de la misma manera a partir de [PtBr ]2".

Para la preparación de c/s-[PtCI2(NH3)(L)] el procedimiento mejorado requiere dos pasos, de los cuales el primero consiste en convertir una suspensión o una solución concentrada de -[PtCy2' en -[PtC L]" en solventes apróticos. El segundo paso convierte una suspensión o una solución concentrada de -[PtCI3L]" en c/s-[PtCI2(NH3)(L)] en una solución de hidróxido de amonio. En comparación con los procedimientos sintéticos de uso corriente en la técnica, el procedimiento mejorado tiene menos pasos sintéticos, menos productos aislados, requiere cantidades menores de solventes que producen daño ecológico, genera menos producto de desecho metálico contaminado y produce c/s-[PtCI2(NH3)(L)] con rendimientos globales más altos. Tampoco requiere usar iones de plata y yoduro y no genera productos de desecho de plata y yoduro contaminados. Todos los pasos del procedimiento son sólidos, se pueden reproducir y constantemente generan productos de idéntica calidad. El primer paso del procedimiento mejorado consiste en someter [PtCI ]2" a reacción con la amina L en condiciones apropiadas en un primer solvente para formar [PtCI3L]". Por lo general, se usa la sal de potasio de [PtCU]2", que es la de mayor disponibilidad. No obstante, también se podría usar otras sales de [PtCI4]2". Por condiciones apropiadas, se entiende las condiciones que promueven y facilitan la reacción química que se describe y reclama en la presente invención. En términos específicos, la presente invención dispone que tales condiciones apropiadas ¡ncluyen, entre otras, la temperatura, el pH, la concentración de los reactivos, el grado de agitación, la medida de combinación de los reactivos, y toda otra condición que facilite las reacciones químicas objeto de la descripción. No obstante, todas las condiciones que el experto en la técnica conoce y que dan como resultado los pasos necesarios para las reacciones químicas objeto de la descripción, también son condiciones apropiadas. Para ayudar a la disolución de K2[PtCI ], es preferible usar K2[PtCI ] en polvo molido fino. Se prefiere que la medida de K2[PtCI4] sea inferior o igual a 240 µM aproximadamente. Inclusive se prefiere que la medida de K2[PtCI4] sea inferior o igual a 100 µM aproximadamente. En la reacción, 1 a 1.3 equivalentes de la amina se someten a reacción con 1 equivalente de K2[PtCU]. Es preferible usar 1 a 1.2 equivalentes de la amina. Inclusive se prefiere someter 1.05 a 1.15 equivalentes de la amina a reacción con 1 equivalente de K2[PtCI4]. Al usar altos equivalentes de la amina, aumenta la velocidad de reacción, pero también podría aumentar la formación de productos secundarios y disminuir el rendimiento de la reacción. Además, la amina, L, se agrega a la mezcla reactiva en pequeñas cantidades durante un pepodo. Es preferible agregar la amina en dos o más cantidades iguales e, inclusive, se prefiere agregarla en 4 cantidades o más. La reacción se puede hacer a una temperatura de alrededor de 30-100°C, pero es preferible hacerla a 40-70°C aproximadamente. Inclusive, se emplea una escala de temperatura de entre 50 y 65°C. Por lo general, cuanto más alta es la temperatura de la reacción, mayor es la velocidad de la reacción entre [PtCl ]2" y la amina. Sin embargo, una temperatura de reacción alta podría aumentar la formación de productos secundarios o permitir la formación de impurezas de Pt reactivas e inestables. En los solventes que pueden coordinar los átomos de metal tales como el DMF, una temperatura de reacción que supere o iguale los 60°C puede promover la formación de complejos de Pt solventes que se descompondrían o interferirían en el paso siguiente del procedimiento. La reacción se desarrolla en solventes apróticos. Es preferible que el solvente contenga menos de aproximadamente 25% de agua, pero se prefiere un contenido de agua inferior al 10% aproximadamente. Inclusive es conveniente que el contenido de agua no supere el 3% aproximadamente. La reacción se puede desarrollar en solventes apróticós como acetona, cloroformo, diclorometano, dimetilacetamida, dimetilformamida y N-metilpirrolidinona y tetrahidrofurano. El solvente que se prefiere es N-metilpirrolidinona. El primer paso de la reacción se desarrolla en una relación inferior a aproximadamente (15 ml de solvente)/(1 mmol de platino). En una modalidad de preferencia de la presente invención se contempla una relación de solvente (ml) a Pt (mmol) que es de alrededor de 3-6:1. Sin embargo, en una modalidad de mayor preferencia del presente método, el primer paso de la reacción se desarrolla en una relación solvente-Pt de aproximadamente 1-2:1. En la literatura se dio a conocer la síntesis [PtCI3L]~ en dimetilformamida (DMF), donde L son piridina o derivados de piridina (Rochon, F. D.; Kong, P.-C. Can. J. chem. 1978, 56, 441-445; (Rochon, F. D.; Beauchamp, A. L; Bensimon, C. Can. J. Chem. 1996, 74, 2121-2130). Para la síntesis de K[PtCI4(L)], se usa K[PtCI3(2-picolina) como ejemplo que permite comparar el método publicado con el método que se describe en la presente invención. En el método publicado, para aislar K[PtCI3(2-picolina)], se necesitan dos pasos independientes; durante cada uno de estos pasos los solventes se evaporaron a presión reducida. Para evaporar DMF a presión reducida, es necesario calentar a 40°C. En la síntesis industrial a gran escala, la evaporación de solventes a presión reducida, especialmente con calor, es un procedimiento que tiene alto costo y lleva mucho tiempo. En nuestro procedimiento de preferencia, para la síntesis y el aislamiento de K[PtCI3(2-picolina)], no es necesario evaporar los solventes ni transferir el material de un solvente a otro. El método objeto de la descripción de la presente invención es más eficaz y más apropiado para la producción industrial del compuesto a gran escala. Los dos métodos producen K[PtCI3(2-picolina)] con rendimientos y calidades comparables. En las figuras 4 y 5 se muestran los datos por espectroscopia infrarroja y por RMN [Resonancia Magnética Nuclear] referentes a K[PtCl3(2-picolina)] producido con el método conocido en la técnica y con el método descrito en la presente invención. Se demostró en la presente invención la síntesis de [PtCI3L]" en otros solventes apróticos como acetona, cloroformo, diclorometano, y N-metilpirroiidinona. La coordinación de moléculas de solvente con el Pt, lo que provoca la formación de especies de Pt reactivas o inestables, plantea un problema para el procedimiento que se describe en la presente invención. En el método publicado (Rochon, F. D; Kong.P.-C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445) se informa sobre la formación de [PtCI2(DMF) (derivado de piridina)] y otras impurezas en la síntesis de [PtCI3(derivado de piridina)]. En la presente invención, se describe una escala de temperatura en la cual se minimiza la formación de especies indeseables como [PtCI2(DMF) (derivado de piridina)]. La formación de un precipitado negro durante el aislamiento del producto indica la presencia de impurezas de Pt reactivas. Usando la síntesis de K[PtCI2(2-picolina)] en dimetilformamida como ejemplo, no se observa ningún precipitado negro ¡nsoluble cuando la síntesis se lleva a cabo por debajo de los 60°C. En el procedimiento de mayor preferencia, se usa una temperatura de reacción de alrededor de 50-65°C en el primer paso de la reacción. Sin embargo, en el presente método se contempla cualquier temperatura a la cual se minimiza (<10%) o elimina la formación de especies indeseables o impurezas del producto producidas por la reacción, tales como [PtCI2(DMF) (derivado de piridina)]. Se usa la conversión de [PtCI3L]" en [PtCI2(NH3(L)] en hidróxido de amoniaco acuoso para ilustrar el segundo paso de la presente invención. El paso 2 consiste en someter una suspensión o solución concentrada de [PtCI3L]" a reacción con NH3 en un segundo solvente para producir [PtCI2(NH3(L)]. La síntesis de [PtCI2(NH3(L)] se realiza a aproximadamente 30-60°C en una solución de hidróxido de amonio. Es preferible hacer la reacción a una temperatura de alrededor de 35-55°C, si bien la temperatura de reacción de mayor preferencia oscila entre 40 y 50°C. Por lo general, la temperatura de reacción alta acorta el tiempo de la reacción pero también podría promover la formación de productos secundarios de Pt con múltiples moléculas de amoníaco/aminas. A mayor formación de productos secundarios, menor rendimiento de la reacción. La reacción se desarrolla a un pH aproximado de 7-14. Se prefiere un pH de alrededor de 7-12, si bien el pH de mayor preferencia es 8-10. El desarrollo de la reacción a pH>10 puede, también en este caso, dar como resultado rendimiento más bajo debido a la mayor formación de producto secundarios de Pt con múltiples aminas. La reacción se desarrolla a una concentración de 1 g de K[PtCI3L] cada 3-10 ml de solvente. Se prefiere una concentración de 1 g de K[PtCI3L] cada 4-8 ml de solvente, si bien la concentración de 1 g de K[PtCI3L] cada 5-7 ml de solvente es la de mayor preferencia. El hecho de que la reacción a una alta concentración generara el producto con eficacia y alto rendimiento fue inesperado. La reacción se puede hacer a una concentración mucho más diluida, pero el rendimiento de la reacción fue lento debido a la formación de productos secundarios. Mayores cantidades de solventes y concentraciones más diluidas también requieren la eliminación de mayores cantidades de solventes y productos de desecho que producen daño ecológico. Es preferible hacer esta reacción en soluciones estrictamente acuosas. Sin embargo, también se puede usar una combinación de solventes orgánicos y acuosos. El segundo solvente puede contener entre aproximadamente 0.1 y 6N de cloruro. En términos específicos, el presente método dispone que el segundo paso de la reacción 1 b) se realice en una relación solvente-platino inferior o igual a 5:1 aproximadamente (ml de solvente) (mmol de platino). El segundo paso del procedimiento se lleva a cabo dentro de una escala de relación NH3/Pt aproximado de 3 a 7. Se prefiere una relación NH3/Pt de aproximadamente 4 a 6, si bien la relación NH3/Pt de mayor preferencia es de alrededor de 4.5 a 5.5. El presente método dispone que el segundo paso de la reacción 1 b) se realice en una relación molar de la base libre de L' a platino de 3:1 y 1 :1 aproximadamente. Un gran exceso de NH3 reduce el tiempo de la reacción pero también puede aumentar la formación de productos secundarios de Pt con múltiples moléculas de amoníaco/aminas. Se puede preparar c,í,c-[PtA2(OH)2(NH3)(L)] a partir de cis-[PtA2(NH3)(L)] sometiendo una suspensión de c/s-[PtA2(NH3)(L)] a reacción con peróxido de hidrógeno. A partir de c,í,c-[PtA2(OH)2(NH3)(L)] se pueden preparar otros complejos de Pt(IV) de la fórmula c,í,c-[PtA2Y2(NH3)(L)] por medio de métodos conocidos en la técnica, donde Y es halógeno, hidroxi, carboxilato, carbamato o un éster de carbonato, que no sean aquellos en los que las dos Y son hidróxido. Los ejemplos empleados para ilustrar la preparación de cis-[PtCI2(NH3)(L)] y c,í,c-[PtCI2(OH)2(NH3)(L)] también se pueden usar para preparar compuestos de la fórmula general de c/s-[PtA2(L)(L')] y c,t,c-[PtA2Y2(L)(L')], donde L y L' pueden ser el mismo o distinto siempre y cuando L' pueda ser NH3 pero L no pueda ser NH3; y L y L' son, cada uno, una amina o una amina sustituida que coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R", donde R, R' o R" se seleccionan en forma independiente del grupo que está formado por: hidrógeno, grupos alifáticos sustituidos o insustituidos rectos, ramificados o cíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos, y L es, preferentemente, una amina sustituida donde el elemento sustitutivo impide estéricamente el acceso del átomo de Pt a una cadena ADN de una célula, de preferencia una célula tumoral. A puede ser el mismo o distinto y puede ser un halógeno o un grupo saliente como hidroxi, alcóxido, carboxilato, o formar un carboxilato bidentado, fósfonocarboxilato, difosfonato o sulfato; e Y es un halógeno, hidroxi, carboxilato, carbamato o un éster de carbonato. Para los complejos la o Ib, se conocen en la técnica métodos para convertir el ligando A en un grupo saliente distinto o en grupos salientes distintos tales como halogenuro, hidroxi, alcóxido, o carboxilato mono-dentado, o carboxilato bi-dentado, o fosfonocarboxilato bi-dentado, o fosfonato bi-dentado, o sulfato bi-dentado. Se describen ejemplos de estas transformaciones en al ecuación 1 y la ecuación 3. Pueden crearse muchas otras permutaciones y combinaciones de las conversiones del grupo saliente que conducirán a complejos de utilidad. El método de preparación de los intermediarios objeto de la descripción podría ser útil para preparar todos estos compuestos.

Ecuación 1. Método de preparación de un complejo de la fórmula la en la cual los dos grupos salientes A son halogenuros y son distintos.

Intermediario de la intermediario no aislado la presente invención Ecuación 2. Conversión de ambos liqandos A (donde A=halogenuro para formar un nuevo compuesto en el cual ambos A son el mismo y forman un carboxilato bi-dentado. la Una vez descrita la invención en términos generales, ésta se hará más comprensible haciendo referencia a los siguientes ejemplos que se brindan a modo de ¡lustración y no pretenden ser limitativos de la presente invención, a menos que así se especifique.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 Ilustra la síntesis de c/s-[PtCI2(NH3)(L)] y c,t,c-[PtX2Y2(NH3)(L)] utilizando K[PtCI3(NH3)]. La figura 2 Ilustra la síntesis de [PtCI2(L)L'] utilizando oligómero de [Ptl2(L)]x. La figura 3 Ilustra la síntesis de [PtA2(L')L] utilizando el método descrito en la presente invención. La figura 4 Ilustra datos espectrométricos de resonancia por infrarrojo y resonancia magnética con respecto a [PtCI2(NH3)(2-picolina)] preparado a partir del método que se describe en la presente invención. La figura 4A es un espectro infrarrojo de [PtCI2(NH3)(2-picolina)] preparado a partir del método que se describe en la presente invención. La figura 4B es un espectro por RMN de 195Pt en [PtCl2(NH3)(2-picolina)] preparado a partir del método que se describe en la presente invención. La figura 4C es un espectro por RMN de 1H en [PtCl2(NH3)(2-picolina)] preparado a partir del método que se describe en la presente invención. La figura 5 Ilustra los datos espectrométricos de resonancia magnética nuclear y resonancia por infrarrojo con respecto a [PtCI2(NH3)(2-picolina)] preparado a partir del método conocido en la técnica e ilustrado en la figura 1. La figura 5A es un espectro infrarrojo de [PtCI2(NH3)(2-picolina)] preparado a partir del método conocido en al técnica e ilustrado en la figura 1. La figura 5B es un espectro por RMN de 195Pt en [PtCI2(NH3)(2-picolina)] preparado a partir del método conocido en la técnica e ilustrado en la figura 1. La figura 5C es un espectro por RMN de 1H en [PtCI2(NH3)(2-picolina)] preparado a partir del método conocido en la técnica e ¡lustrado en la figura 1.

EJEMPLOS En los ejemplos que se ¡lustran a continuación, los compuestos se analizaron por espectroscopia por RMN de 1H y 195Pt, análisis elemental y CLAR. Los espectros por RMN se registraron en un espectómetro Bruker Avance 300 (RMN de 1H y 195Pt) en DMF -d1 y se compararon con los espectros de compuestos de referencia sintetizados por medio de métodos conocidos en la técnica. Los análisis elementales (%C, %H, %N) se efectuaron utilizando un analizador Perkin Elmer 2400 o un Cario Erba 1108. Se determinó el contenido de %CI por titulaciones con nitrato de plata. Se usaron dos métodos de CLAR (métodos aniónico y catiónico) para analizar los compuestos que se ¡lustran en los ejemplos siguientes. Para el método de CLAR aniónico los tiempos de retención de K[PtCI3(2-picol¡na)] y de [PtCl2(NH3)(2-picolina)] son de 21.9 minutos y 4.2 minutos, respectivamente. Para el método catiónico, el tiempo de retención de [PtCI2(NH3)(2-picolina)] es de 3 minutos. Se compararon los tiempos de retención de CLAR de los compuestos sintetizados con los tiempos de retención de compuestos de referencia preparados utilizando un método conocido en la técnica. Las condiciones operativas de los métodos de CLAR anión y catión son las siguientes: Método de CLAR catiónico: Columna: Hichrom-RPB, 5µm, 100 mm x 4.6 mm, 100 A, ser # HIRPB3374 Fase móvil: A: 0.02M H3P04 (99.999%, Aldrich 34524-5), 5mM Hexano Acido Sulfónico (Sigma 39705- 9), ajustado a pH 2.7 con NaOH concentrado B: Metanol (Fisher grado CLAR) Gradiente: 0 min 95%A 5%B 6 min 95%A 5%B 20 min 50%A 50% B 25 min 50%A 50%B 25.01 min 95%A 5%B Tiempo total de corrida: 35.01 min Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Temperatura: 25°C Detector: DAD @ 264 nm Inyección: 10 µl Método de CLAR aniónico: Hichrom-RPB, Cß/C-is, 5µm, 100 mm x 4.6 mm, 100 A, ser # HIRPB3265 A: 0.02M H3PO4 (99.999%, Aldrich 45228-9), 5mM Tetrabutilamino sulfato de hidrógeno (Sigma 39683-4), ajustado a pH 2.5 con NaOH concentrado B: Metanol (Fisher grado CLAR) Gradiente: 0 min 95%A 5%B 5 min 95%A 5%B 22 min 65%A 35%B 23 min 50%A 50%B 28 min 50%A 50%B 30 min 95%A 5%B Tiempo total de corrida: 40 min Velocidad de flujo 1.0 ml/min Temperatura: 35°C Detector: DAD@ 230 nm Inyección: 15µl Los ejemplos 1-9 ¡lustran el paso del procedimiento.

EJEMPLO 1 Síntesis de KrPtCI3(2-picolina?l en N-metilpirrolidinona Se molió K2[PtCI4] en mortero con mano de mortero hasta obtener un polvo muy fino. Se colocó 3.5047 g (8,443 mmoles) de K2[PtCI ] en un frasco de base redonda de 25 ml y se agregó 6-7 ml de NMP seco. Se colocó 0.8648 g (9.286 mmoles) de 2-picolina en 3-4 ml de NMP y se dividió en 5 partes iguales. La primera parte de 2-picoiina se agregó a la mezcla de Pt. La mezcla se sumergió totalmente en un baño de aceite a 60°C y se agitó a 1200 rpm [revoluciones por minuto]. A continuación se agregaron más partes de 2-picolina a intervalos de 30-35 minutos. La velocidad de adición de 2-picolina era de 20% cada 30-35 minutos. Después de agregar la última parte, se dejó actuar la reacción durante otro período de 50 a 60 minutos. Al finalizar la reacción, la solución reactiva era anaranjada. La solución reactiva se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó 100 ml de cloruro de metileno a la reacción a temperatura ambiente. El agregado de cloruro de metileno produjo la precipitación de K2[PtCI3(2-picolina)] y KCl. El precipitado se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3x5 ml) seguido de éter dietílico (3x5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas y se pesó. Rendimiento: 3.8440 g (86.8%). Análisis calculado (hallado) para CeHrN-tCIsKPM C, 13.74 (13.54); H, 1.35 (1.39); N, 2.67 (2.59); Cl, 28.51 (28.32). RMN de 1H (300 MHz, DMF-d6): 9.12 (d, 1 piridina H); 7.90 (t, I piridina H); 7.61 (d, 1 piridina H); 7.40 (t, I piridina H); 3.40 (s, 3 metil H). RMN de 195Pt (300 MHz, DMF-d6): está de acuerdo con el espectro de RMN de 195Pt de K2[PtCI3(2-picolina)] preparado utilizando un método conocido en la técnica. CLAR (método de CLAR aniónico): el tiempo de retención concuerda con el tiempo de retención del compuesto de referencia.

EJEMPLO 2 Síntesis de K2fPtCI3(2.6-lutidina)1 en N-metilpirrolidinona Se molió K2[PtCI ] en mortero con mano de mortero hasta obtener un polvo muy fino. Se colocó 1.9427 g (4.68 mmoles) de K2[PtCI4] en un frasco de base redonda de 15 ml y se agregó 4 ml de NMP seco. Se colocó 0.5501 g (5.13 mmoles) de 2,6-lutidina en 3-4 ml de NMP y se dividió en 5 partes iguales. La primera parte de 2-picolina se agregó a la mezcla de Pt. La mezcla se sumergió totalmente en un baño de aceite a 60°C y se agitó a 1200 rpm. A continuación se agregaron más partes de 2-picolina a intervalos de 30- 35 minutos. La velocidad de adición de 2-picolina era de 20% cada 30-35 minutos. El tiempo total de reacción fue de 24 horas. Al finalizar la reacción, la solución reactiva era anaranjada. La solución reactiva se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó 200 ml de cloruro de metileno a la reacción a temperatura ambiente. El agregado de cloruro de metileno produjo la precipitación de K2[PtCI3(2-picolina)] y KCl. El precipitado se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3x5 ml) seguido de éter dietílico (3x5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas y se pesó. Rendimiento: 2.1415 g (84.7%). Análisis calculado (hallado) para C7H9N?CI3KPM .24K?CI1: C, 15.57 (15.40); H, 1.68 (1.J2); N, 2.59 (2.60); Cl, 27.83 (27.70). RMN 1H (300 MHz, DMF-d6): 7.6 (t, 1 piridina H); 7.28 (d, 2 piridina H); 3.51 (s, 3 metil H); 3.43 (s, 3 metil H).

EJEMPLO 3 Se molió K2[PtCI4] en mortero con mano de mortero hasta obtener un polvo muy fino. Se colocó 2.6461 g (6.375 mmoles) de K2[PtCI4] en un frasco de base redonda de 25 ml y se agregó 6 ml de DMF seco. Se agregó 0.6233 g (6.693 mmoles) de 2-picolina a la solución Pt. La reacción se sumergió en un baño de aceite a 50°C y se dejó actuar durante alrededor de 120 minutos. Al finalizar la reacción, la solución reactiva era anaranjada. La solución reactiva se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó 100 ml de cloroformo a la reacción a temperatura ambiente. El agregado de cloroformo produjo la precipitación de K2[PtCl3(2,6-lutidina)] y KCl. El precipitado se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3x5 ml) seguido de éter dietílico (3x5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas y se pesó. Al disolver el producto en una solución acuosa no se observó precipitado negro. Rendimiento: 2.8565 g (84%). Análisis calculado (hallado) para C6H7N-.CI3KPM .3K1CI1: C, 13.58 (13.65); H, 1.33 (1.31 ); N, 2.67 (2.64); Cl, 28.73 (28.78). RMN de H (300 MHz, DMF-d6): 9.12 (d, 1 piridina H); 7.90 (t, I piridina H); 7.61 (d, 1 piridina H); 7.40 (t, I piridina H); 3.40 (s, 3 metil H). RMN de 195Pt (300 MHz, DMF-d6): está de acuerdo con el espectro de RMN de 195Pt de K2[PtCl3(2-picolina)] preparado utilizando un método conocido en la técnica. CLAR (método de CLAR aniónico): el tiempo de retención concuerda con el tiempo de retención del compuesto de referencia.

EJEMPLO 4 Síntesis de K?rPtCl3(2,6-lutidina)1 en dimetilformamida a 50°C Se molió K2[PtCI4] en mortero con mano de mortero hasta obtener un polvo muy fino. Se colocó 1.0900 g (2.62 mmoles) de K2[PtCI4] en un frasco de base redonda de 15 ml y se agregó 2-3 ml de DMF seco. Se colocó 0.3078 g (2.87 mmoles) de 2,6-lutidina en 1-2 ml de DMF y se dividió en 5 partes ¡guales. La primera parte de 2-picolina se agregó a la mezcla de Pt. La mezcla se sumergió totalmente en un baño de aceite a 50°C y se agitó a 1200 rpm. A continuación se agregaron más partes de 2-picolina a intervalos de 30-35 minutos. La velocidad de adición de 2-picolina era de 20% cada 30-35 minutos. El .tiempo total de reacción fue de 72 horas. Al finalizar la reacción, la solución reactiva era anaranjada. La solución reactiva se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró. Se agregó 100 ml de cloruro de metileno a la reacción a temperatura ambiente. El agregado de cloruro de metileno produjo la precipitación de K2[PtCI3(2,6-lutidina)]. El precipitado se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3x5 ml) seguido de éter dietílico (3x5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas y se pesó. Al disolver el producto en una solución acuosa no se observó precipitado negro. Rendimiento: 0.6815 g (53.1%).

Análisis calculado (hallado) para C7H9N?CI3K »0.1 K2 [RCU]: C, 17.19 (17.20); H, 1.85 (1.90); N, 2.86 (2.935); Cl, 24.64 (24.61). RMN 1H (300 MHz, DMF-d6): 7.6 (t, 1 piridina H); 7.28 (d, 2 piridina H); 3.51 (s, 3 metil H); 3.43 (s, 3 metil H).

EJEMPLO 5 Síntesis de rPtCI3(2-picolina)1" en acetona, dielorornetano o cloroformo Se colocó 1.0040 g (2.419 mmoles) de K2[PtCI4] en un frasco de base redonda de 25 ml y se agregó 1 ml de acetona. Se disolvió 0.67 g (2.4 mmoles) de cloruro de tetrabutilamonio en 2 ml de acetona y se agregó a la solución de K2[PtCI4]. Se disolvió 0.2783 g (2.988 mmoles) de 2-picolina en 2 ml de acetona y se agregó a la solución de Pt. La reacción se calentó a 60°C. K2[PtCI4] se disolvió en forma gradual durante una hora a medida que se convertía en la sal tetrabutilamonio de [PtCi4]2" más soluble. La solución reactiva se agitó a 50°C durante 16 horas. La solución reactiva se filtró para remover el KCl y la acetona se removió a presión reducida para dar un color anaranjado que corresponde al producto [PtCI3(2-picolina)]1". RMN de 1H (300 MHz, DMF-d6): 9.0 (d, 1 piridina H); 7.8 (t, I piridina H); 7.45 (d, 1 piridina H); 7.25 (t, I piridina H); 3.20 (s, 3 metil H). RMN de 195Pt (300 MHz, DMF-d6): concuerda con la referencia. Se empleó un procedimiento idéntico para preparar [PtCI3(2-picolina)]1" con cloroformo o diclorometano como solvente.

RMN de 1H: concuerda con la referencia. Para aislar [PtCI3(2-picolina)]1" como la sal de potasio, el aceite anaranjado se disolvió en 2 ml de metanol. Se agregó acetato de potasio disuelto en metanol, lo que produjo la precipitación de K[PtCl3(2-picolina)]. El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas y se pesó. Rendimiento: 0.5762 g (55%).

EJEMPLO 6 Síntesis de rPtC (tributilamina)T a partir de tetrabutilamonio tetracloroplatinato en acetona Se disolvió 0.2715 g (0.33 mmoles) de tetrabutilamonio tetracloroplatinato en acetona. Se agregó 0.1323 g (0.7135 mmoles) de tributilamina a la solución de Pt. La solución reactiva se calentó a 60°C durante toda la noche. La solución reactiva se filtró para remover el KCl y la acetona se removió a presión reducida para dar un color anaranjado, que corresponde el producto de [PtCl3(tribut¡lamina)]\ RMN de 195Pt (300 MHz, DMF-d6): concuerda con la referencia. Para aislar [PtCI3(tributilamina)]2" como la sal de potasio, el aceite anaranjado se disolvió en 2 ml de metanol. Se agregó acetato de potasio disuelto en metanol, lo que produjo la precipitación de K[PtCI3(tributilam¡na)]. El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas y pesó. Rendimiento: 0.1577 g (64%).

EJEMPLO 7 Síntesis de KrPtClg(2,5-dimetilpirazina)1 en N-metilpirrolidinona (NMP) Se molió K2PtCI4 en mortero con mano de mortero hasta obtener un polvo muy fino. Se trasladó 1.0724 g (2.58 mmoles) de K2PtCI4 a un frasco de base redonda de 10 ml y se agregó ~5 ml de NMP. El vaso que contenía la mezcla reactiva se agitó a -700 rpm y se sumergió en un baño de aceite a 65°C. Se mezcló 0.3196 g (2.96 mmoles) de 2,5-dimetilpirazina con ~1 ml de NMP. Se agregaron aproximadamente cuatro partes ¡guales de la solución de 2,5-dimetiIpirazina a la mezcla reactiva de intervalos de 30 minutos. Después de agregar la última parte, se dejó actuar la reacción durante 60 minutos y luego se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó 150 ml de cloruro de metileno a la mezcla reactiva. El agregado de cloruro de metileno hizo que el producto precipitara. El precipitado se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3x5 ml) seguido de éter dietílico (3x5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 horas y se pesó. Rendimiento: 1.0507 g (66.3%).

Análisis calculado (hallado) para C6H8N2Cl3KPt«2.2KCI1: C, 11.73 (11.50); H, 1.31 (1.50); N, 4.56 (4.27); Cl, 30.14 (29.86). RMN de 1H (300 MHz, DMF -d7): 9.11 (s, 1 pirazina H); 8.68 (s, 1 pirazina H); 3.31 (s, 3 metil H); 2.68 (s, 3 metil H).

EJEMPLO 8 Síntesis de KrPtCI3(4,6-dimetilpirimidina)1 en NMP Se molió K2PtCI4 en mortero con mano de mortero hasta obtener un polvo muy fino. Se cargó 0.5277 g (1.27 mmoles) de K2PtCI4 en un frasco de base redonda de 15 ml y se agregó ~ 3 ml de NMP. El vaso que contenía la mezcla reactiva se agitó con vigor y se sumergió en un baño de aceite a 65°C. Se mezcló 0.1549 g (1.43 mmoles) de 4,6-dimetilpirimidina con ~1 ml de NMP. La solución de 4,6-dimetilpirimidina se agregó a la mezcla reactiva en aproximadamente cuatro partes iguales a intervalos de 30 minutos. Después de agregar la última parte, se dejó actuar la reacción durante 60 minutos y luego se dejó enfriar hasta alcanzar ia temperatura ambiente. La mezcla reactiva se enfrió con ~80 ml de cloruro de metileno, lo que produjo la precipitación de los sólidos. El precipitado se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con cloruro de metileno (3 x 5 ml) seguido de éter dietílico (3 x 5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 horas y se pesó. Rendimiento: 0.4353 g (76.3%).

RMN de 1H (300 MHz, DMF -d7): 9.58 (s, 1 pirimidina H); 7.65 (s, 1 pirimidina H); 3.32 (s, 3 metil H); 2.65 (s, 3 metil H).

EJEMPLO 9 Síntesis de rPtCMdiisopropilamina?T a partir de tetrabutilamonio tetracloroplatinato en acetona Se colocó 0.7961 g (0.9687 mmoles) de tetrabutilamonio tetracloroplatinato en un frasco de base redonda de 25 ml y se agregó 8 ml de acetona. Se disolvió 0.1699 g (1.679 mmoles) de diisopropilamina en 2 ml de acetona y se agregó a la solución de Pt. La mezcla reactiva se sumergió en un baño de aceite a 60°C y se agitó durante 60 horas. El [PtCI ]" rojo se convirtió en [PtCl3(diisopropilamina)]" anaranjado, como se confirmó mediante espectroscopia por RMN de 195Pt. Se podría usar [PtCI3(diisopropilamina)]" para preparar [PtCI2(NH3)(diisopropilamina)] directamente sin aislamiento como sal de potasio o tetrabutilamonio. RMN de 195Pt (300 MHz, DMF -d7): concuerda con el espectro de RMN de 195Pt de [PtCl3(diisopropilamina)]" preparado utilizando el método conocido en la técnica. Los ejemplos 10-18 ¡lustran el paso 2 del procedimiento EJEMPLO 10 Síntesis de rPtClg(NHg)(2-picolina)1 en solución acuosa Se colocó 6.819 g (12.50 mmoles) de K[PtCI3(2-picolina)]* 1.5 KCl en un frasco de base rendonda de 25 ml y se agregó 10 ml de una solución de 2.5 N KCl. Se disolvió 8,2688 g (63.12 mmoles) de acetato de amonio trihidratado en 25 ml de una solución de 2.5 N hidróxido de amonio y agregó a la mezcla de Pt en agitación. El volumen total de al reacción fue de ~35 ml. La mezcla anaranjada se sumergió en un baño de aceite a 45°C y se agitó a >1000 rpm en la oscuridad durante 1 hora. La mezcla anaranjada gradualmente se tornó amarilla. El precipitado amarillo se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 5 ml) y acetona (3 x 5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas y se pesó. Rendimiento: 3.8996 g (83.1%). Análisis calculado (hallado) para C6H10N2CI2Pt: C, 19.16 (19.25); H, 2.68 (2.72); N, 7.45 (7.43); Cl, 18.85 (18.81 ). RMN de 1H (300 MHz, DMF -d6): 9.19 (d, 1 piridina H); 8.03 (t, 1 piridina H); 7.15 (d, 1 piridina H); 7.51 (t, 1 piridina H); 4.39 (bs, 3 NH3 H); 3.34 (s, 3 metil H). RMN de 195Pt (300 MHz, DMF -d6): concuerda con el espectro de RMN de 195Pt de [PtCI2(NH3)(2-picolina)] preparado utilizando el método conocido en la técnica. CLAR (método CLAR catiónico): el tiempo de retención concuerda con el tiempo de retención del compuesto de referencia.

EJEMPLO 11 Se colocó 1.7412 g (3.224 mmoles) de K[PtCI3(2,6-lutidina)]» 1.24 KCl en un frasco de base redonda de 25 mi y se agregó a 3 ml de una solución de 2.5 N KCi. Se disolvió 1.3478 g (17.48 mmoles) de acetato de amonio en 6.4 ml de una solución de 2.5 N hidróxido de amonio y se agregó a la mezcla de Pt en agitación. El volumen total de la reacción fue de -9.5 ml. La mezcla anaranjada se sumergió en un baño de aceite a 45°C y se agitó a >1000 rpm en la oscuridad durante 40 horas. La mezcla anaranjada gradualmente se tornó amarilla. El precipitado amarillo se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 5 ml) y acetona (3 x 5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas y se pesó. Rendimiento: 0.9791 g (78%). RMN de 1H (300 MHz, DMF -d6): 7.87 (t, 1 lutidina H); 7.49 (d, 2 lutidina H); 4.28 (bs, 3 NH3 H); 3.49 (s, 6 metil H). RMN de 195Pt (300 MHz, DMF -d6): concuerda con la referencia. Análisis calculado (hallado) para C7H-.2N2CI2Pt: C, 21.55 (21.70); H, 3.10 (3.13); N, 7.18 (7.07); Cl, 18.17 (18.28).

EJEMPLO 12 Síntesis de rPtCb(NH_.)(2,5-dimetilpirazina1 en solución acuosa Se cargó 0.5325 g (0.8665 mmoles) de K[PtCI3(2,5-dimetilpirazina)]» 2.2 KCl en un frasco de base redonda de 15 ml y se agregó 1.0 ml de una solución de 2.5 M KCl. Se disolvió 0.335 g (4.35 mmoles) de acetato de amonio en 1.75 ml de una solución de 2.5 M (4.38 mmoles) de hidróxido de amonio y se agregó a la mezcla reactiva en agitación. La mezcla reactiva se sumergió en un baño de aceite a 45°C. Después de 15 minutos, la mezcla se tornó amarilla. Después de 1 hora, la mezcla se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio. El precipitado se lavó con agua (2 x 10 ml) y acetona (1 x 10 ml) y se secó al vacío a temperatura ambiente. RMN de 1H (300 MHz, DMF -d7): 9.16 (s, 1 pirazina H); 8.80 (s, 1 pirazina H); 4.70 (bs, 3 NH3 H); 3.26 (s, 3 metil H); 2.69 (2, 3 metil H).

EJEMPLO 13 Síntesis de rPtCMNH_ (2-p¡colina1 en N-Metilpirrolidinona/solución acuosa Se disolvió 1.84 g (14.0 mmoles) de acetato de amonio trihidratado en 4.63 ml de una solución de 2.9N de hidróxido de amonio. La solución acuosa se agregó a 2.68 mmoles de [PtCI3(2~picol¡na]" en 2.5 ml de N-metilpirrolidinona. La solución reactiva se agitó a 45°C durante 80 minutos.

Se formó un precipitado amarillo. El precipitado amarillo se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 5 ml) y acetona (3 x 5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas y se pesó. Rendimiento: 0.3391 g (34%). Análisis calculado (hallado) para C6H10N2CI2Pt: C, 19.16 (19.22); H, 2.68 (2.69); N, 7.45 (7.23); Cl, 18.85 (18.83). RMN de 1H (300 MHz, DMF -d6): 9.2 (d, 1 piridina H); 8.0 (t, 1 piridina H); 7.2 (d, 1 piridina H); 7.5 (t, 1 piridina H); 3.4 (s, 3 metil H). RMN de 195Pt (300 MHz, DMF -K): concuerda con el espectro de RMN de 195Pt de [PtCI2(NH3)(2-picolina)] preparado utilizando ei método conocido en la técnica. CLAR (método CLAR catiónico): el tiempo de retención concuerda con el tiempo de retención del compuesto de referencia.

EJEMPL0 14 Síntesis de rPtClg(NH3)(2-picolina1 en dimetilformamida/solución acuosa Se preparó [PtCI2(NH3)(2-picolina] en dimetilformamida/solución acuosa de la manera descrita en el ejemplo 13. Análisis calculado (hallado) para C6H?0N2CI2Pt: C, 19.16 (19.30); H, 2.68 (2.62); N, 7.45 (7.18); Cl, 18.85 (18.59). RMN de 1H (300 MHz, DMF -d6): 9.1 (d, 1 piridina H); 8.1 (t, 1 piridina H); 7.3 (d, 1 piridina H); 7.4 (t, 1 piridina H); 3.4 (s, 3 metil H).

RMN de 195Pt (300 MHz, DMF -d6): concuerda con el espectro de RMN de 195Pt de [PtCI2(NH3)(2-picolina)] preparado utilizando el método conocido en la técnica.

EJEMPL0 15 Síntesis de rPtCI2(NH3)(d¡isopropilamina1 en acetona/solución acuosa Se agregó 6 ml de una solución de 2.5 N de hidróxido de amonio a [PtCI3(NH3)(diisopropilamina]" (-2.69 mmoles) en 2.5 ml de acetona. La solución estaba a pH 12. La solución reactiva se agitó a 45°C durante 48 horas. Se formó un precipitado amarillo. El precipitado se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 5 ml) y éter dietíiico (3 x 5 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante un período de 16 a 24 horas. Análisis calculado (hallado) para C6H18N2CI2PtO.095 C6H30N2CI2Pt: C, 20.00 (19.98); H, 4.90 (4.89); N, 7.16 (7.12); Cl, 18.11 (17,93). RMN de 1H (300 MHz, DMF -d7): 4.5 (bs, 1 diisopropiiamina H); 3.9 (bs, 3 NH3 H); 3.3 (m, 2 metina H en diisopropilamina); 1.7 (d, 6 metil H en diisopropilamina); 1.5 (d, 6 metil H en diisopropilamina). RMN de 195Pt (300 MHz, DMF -d6): concuerda con el espectro de RMN de 195Pt de [PtCI2(NH3)(diisopropilamina)] preparado utilizando el método conocido en la técnica.

EJEMPLO 16 Síntesis de rPtCI2(2-picolina)(NH2CHg) solución acuosa Se colocó 0.5055 g (1.17 mmoles) de K[PtCI3(2-picolina)] en un frasco de base redonda de 15 ml y se agregó 1 ml de una solución de 2.5 M KCl. La suspensión se sumergió en un baño de aceite a 45°C y se agitó a -1000 rpm. Después de 5 minutos, a la mezcla reactiva se agregó una solución que consistía en 0.1704 g de metilamina 40% (2.19 mmoles) y 1 ml de agua. La solución estaba a pH 12. Después de un tiempo total de reacción de 1 hora, la solución dejó de calentarse. La mezcla reactiva luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se recogió un precipitado amarillo pálido por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 20 ml) y acetona (3 x 20 ml). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante 16 horas. Análisis calculado (hallado) para C H12N2CI2Pt: C, 21.55 (21.73); H, 3.10 (3.09); N, 7.18 (7.14); Cl, 18.17 (18.20). RMN de 1H (300 MHz, DMF -d7): 9.24 (d, 1 piridina H); 8.06 (t, 1 piridina H); 7.75 (d, 1 piridina H); 7.55 (t, 1 piridina H); 5.22 (bs, 2 metilamina H); 3.35 (s, 3 metil H de 2-picolina); 2.45 (t, 3 metil H de metilamina).

EJEMPLO 17 Síntesis de TPtCI? (2-picolina) (NH CH3)?)1 en solución acuosa Se colocó 0.5459 g (1.26 mmoies) de K[PtCI3(2-picolina)] en un frasco de base redonda de 15 ml y se agregó 1.5 mi de una solución de 2.5 Mm KCl. La suspensión se sumergió en un baño de aceite a 45°C y se agitó con vigor. Después de 5 minutos, a la mezcla reactiva se agregó una solución que consistía en 0.1426 g de metilamina 40% (1.27 mmoles) y ~1 ml de agua. La solución estaba a pH 12. Después de un tiempo de reacción de 1 hora, se interrumpió la fuente de calor y la mezcla reactiva se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se recogió un precipitado amarillo pálido por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio y se lavó con agua (2 x 20 ml) y acetona (2 x 20). El precipitado se secó al vacío a temperatura ambiente durante 16 horas. Análisis calculado (hallado) para C8H?4N2CI2Pt: C, 23.77 (24.00); H, 3.48 (3.49); N, 6.93 (6.80); Cl, 17.54 (17.63). RMN de 1H (300 MHz, DMF-d7): 9.31 (d, 1 piridina H); 8.09 (t, 1 pir?dina H); 7.78 (d 1 piridina H); 7.58 (t, 1 piridina H); 6.06 (bs, 1 NH H); 3.37 (s, 3 metil H de pícolina); 2.76 (d, 3 metil H de dimetilamina); 2.70 (d, 3 metil H de dimetilamina).

EJEMPLO 18 Síntesis de rPtCI2(2-picoiina)(NBu3)1 en solución acuosa Se colocó 0.6289 g (1.45 mmoles) de K[(PtCI3(2-picoiina)] en un frasco de base redonda de 15 ml y se agregó 1.0 ml de una solución de 2.5 M KCl. La suspensión se sumergió en un baño de aceite a 45°C y se agitó con vigor durante 5 minutos. Se disolvió 0.2735 g (1.47 mmoles) de tributilamina en 1.0 ml de agua y se agregó a la mezcla reactiva anaranjada. La solución estaba a pH 12. Después de 1 hora, se interrumpió la fuente de calor. Después de enfriar el precipitado hasta alcanzar la temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración en vacío utilizando una frita de vidrio. Los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente. RMN de 1H (300 MHz, DMF-d7): 9.14 (d, 1 piridina H); 7.90 (t, 1 piridina H); 7.60 (d, 1 piridina H); 7.42 (t, 1 piridina H); 3.41 (s, 3 metil H de 2-picolina); 3.28 (d, 2 metileno H de tributilamina); 1.88 (tt, 2 metileno H de tributilamina); 1.56 (m, 2 metileno H de tributilamina); 1.10 (t, 3 metil H de tributilamina). Los ejemplos 19-23 ilustran otros pasos del procedimiento.

EJEMPLO 19 Síntesis de c,f,c-rPtCI?(OH)2(NH3K2-picolina)1 Se agregó 5.0 ml de agua y 5.0 ml de H2O2 al 30% a una suspensión de 3.142 g de ZD0473 en 15-20 ml de heptano. Esta mezcla se agitó y calentó a ~80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrío hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. El sólido amarillo brillante se recogió por filtración en vacío y se lavó con agua y metanol. El producto se secó al vacío a temperatura ambiente durante toda la noche. Rendimiento: 2.975 g (87%). Análisis calculado (hallado) para C6H?2N2CI2O2Pt: C, 17.57 (17.67); H, 2.95 (2.93); N, 6.83 (6.79); Cl, 17.29 (17.38).

EJEMPLO 20 Síntesis de c. c-rPtCI2(OH)2(NHa)(2.3-dimetilpirazina)1 Se agregó 2.5 ml de agua y 3.5 ml de H2O2 al 30% a una suspensión de 1.6731 g de c/s-[PtCI2)NH3)(2,3-dimetilpirazina)] en 10 ml de heptano. Esta mezcla se agitó y calentó a ~80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrío hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. El sólido amarillo brillante se recogió por filtración en vacío y se lavó con agua y metanol. El producto se secó al vacío a temperatura ambiente durante toda la noche. Rendimiento: 1.1341 g (62%). Análisis calculado (hallado para C6H?3N3Cl2Pt: C, 16.95 (16.81 ); H, 3.08 (3.12); N, 9.88 (9.66); Cl, 16.68 (16.44).

EJEMPLO 21 Síntesis de rPtCI(OH)g(NH3)(2-picol¡na)1 Se disolvió 0.246 g de UOH-H20 en 5 ml de agua. Esta solución se suspendió 2.402 g de c,í,c-[PtCI2(OH)2(NH3)(2-picolina)]. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido amarillo se disolvió en forma gradual a lo largo de la noche. El pH de la solución se ajustó a 7. El solvente se removió a presión reducida para dar un sólido amarillo. Para quitar el LiCl resultante el sólido se agitó en 10 ml de etanol durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó y el sobrenadante se decantó. Este procedimiento de lavado se repitió hasta quitar el cloruro de litio. El producto se secó al vacío a temperatura ambiente durante toda la noche. Rendimiento: 1.209 (50%). Análisis calculado (hallado) para C6H13N2Cl?3Pt'2H2?-0.12 LiCl: C, 16.65 (16.45); H, 3.96 (4.04); N, 6.47 (6.75); Cl, 9.17 (9.47).

EJEMPLO 22 Síntesis de rPtCI(OAc)a(NH3)(2-picolina)1 Se agregó 0.352 g de [PtCI(OAc)3(NH3)(2-picolina)] en pequeñas cantidades a 1.1 ml de anhídrido acético a 0°C. Esta mezcla se agitó con vigor a temperatura ambiente. Después de 3 días, el sólido se disolvió en la solución. El solvente se removió a presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto se secó al vacío a temperatura ambiente durante toda la noche. Rendimiento: 0.314 g (70%). Análisis calculado (hallado) para C?2H19N2CIO6Pt: C, 27.83 (27.93); H, 3.70 (3.66); N, 5.41 (5.34); Cl, 6.85 (7.00).

EJEMPLO 23 Síntesis de lPtCI?(OAc)?NH_,)(2-picolina)1 Se agregó 1.367 g de c,í,c-[PtCI2(OAc)2NH3)(2-picol¡na)] en pequeñas cantidades a 3.1 ml de anhídrido acético a 0°C. Esta mezcla se agitó con vigor a temperatura ambiente. Después de 4 días, el sólido se recogió por filtración en vacío y se lavó con éter dietílico. El producto se secó al vacío a temperatura ambiente durante toda la noche. Rendimiento: 1.318 g (96%).

Análisis calculado (hallado) para C10H-.6N2CI2O4Pt: C, 24.30 (24,32); H, 3.26 (3.15); N, 5.67 (5.66); Cl, 14.35 (14.29).

CUADRO 1 Resumen de los ejemplos del paso 1 del procedimiento para formar un TPtAafDI1" intermediario de fórmula la CUADRO 2 Resumen de los ejemplos del paso 2 del procedimiento para formar un complejo de cisplatino de la fórmula general la.

CUADRO 3 Resumen de los ejemplos de complejos de platino de la fórmula general ib Ejemplo L L' A Y Ejemplo 19) NH3 Cl OH Ejemplo 20) NHa Cl OH Ejemplo 21) NH3 CI/OH OH Ejemplo 22) NH3 Cl/Oac OAc Ejemplo 23) NH3 Cl OAc La presente invención se describió por medio de descripción directa y ejemplos. Como se observó con anterioridad, los ejemplos cumplen solo una función ilustrativa y no limitativa de la invención. Además, el experto en la técnica a quien corresponda la revisión de la especificación y las reivindicaciones siguientes, observará que es posible encontrar equivalentes para los aspectos de la invención reivindicados. La intención de ios inventores consiste en incluir tales equivalentes dentro del alcance razonable de la invención que se reivindica.

Claims (37)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método para preparar un complejo de platino de la fórmula general la o Ib la Ib que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar [PtAJ2" o una sal del mismo con L en un solvente para formar [PtA3(L)]"; b) hacer reaccionar [PtA3(L)]" con L' en un segundo solvente para formar cis-[PtA2(L')(L)]; c) en el caso en que el complejo de cisplatino sea de la fórmula general Ib e Y sea hidroxi o halógeno, hacer reaccionar cis-[PtA2(L')(L)] formado en el paso b) con H2O2 cuando Y es hidroxi o halógeno cuando Y es un halógeno para formar c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)]; y d) en el caso en que el complejo de cisplatino sea de la fórmula general Ib e Y sea carboxilato, carbamato o éster de carbonato, formar primero [PtA2OH2(L')(L)] de [PtA2(L')(L)] al hacer reaccionar el cis-[PtA2(L')(L)] formado en le paso b) con H2O2 de acuerdo con el paso c), y luego hacer reaccionar el [PtA2OH2(L')(L)] con un agente de acilación para formar [PtA2Y2(L')(L)]; y en donde L y L' son distintos, y son cada uno una amina o amina sustituida que coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R", donde R, R' o R" se seleccionan en forma independiente del grupo que está formado por: hidrógeno, grupos alifáticos sustituidos o insustituidos rectos, ramificados o cíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos; con ia condición de que solamente L' puede ser NH3 y de que por lo menos uno de L y es una amina sustituida heterocíclica o heteroaromática; y en donde A puede ser el mismo o distinto y es un halogenuro o un grupo saliente no halogenuro.

2.- Un método para preparar un complejo de platino de la fórmula general la o Ib la' Ib' que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar [PtAJ2" o una sal del mismo con L en un solvente para formar [PtA3(L)]"; b) hacer reaccionar [PtA3(L)]" con L' en un segundo solvente para formar cis-[PtA2(L')(L)]; c) en el caso en que el complejo de cisplatino sea de la fórmula general Ib e Y sea hidroxi o halógeno, hacer reaccionar cis-[PtA (L')(L)] formado en el paso b) con H2O2 cuando Y es hidroxi o halógeno cuando Y es un halógeno para formar c,t,c-[PtA2Y (L')(L)]; y d) en el caso en que el complejo de cisplatino sea de la fórmula general Ib e Y sea carboxilato, carbamato o éster de carbonato, formar primero [PtA2OH2(L')(L)] de [PtA2(L')(L)] al hacer reaccionar el cis-[PtA2(L')(L)] formado en le paso b) con H2O2 de acuerdo con el paso c), y luego hacer reaccionar el [PtA2OH2(L')(L)] con un agente de aciiación para formar [PtA2Y2(L')(L)]; y e) convertir A en A', en donde A* es un halogenuro o grupo saliente no halogenuro diferente a A; en donde L y L' son distintos, y son cada uno una amina o amina sustituida que coordina con el átomo de Pt a través de un átomo de nitrógeno, y es una amina heterocíclica o una amina heteroaromática o está representada por NRR'R", donde R, R' o R" se seleccionan en forma independiente del grupo que está formado por: hidrógeno, grupos alifáticos sustituidos o insustituidos rectos, ramificados o cíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos no aromáticos o aromáticos; con la condición de que solamente L' puede ser NH3 y de que por lo menos uno de L y U es una amina sustituida heterocíclica o heteroaromática; y en donde A puede ser el mismo o distinto y es un halogenuro o un grupo saliente no halogenuro.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el paso 1a) la [PtA4]2" está en forma de una sal de platino finamente molida.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque en el paso a) el primer solvente es un solvente aprótico.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho solvente aprótico se selecciona del grupo que está formado por: acetona, cloroformo, dimetilacetamida, dimetilformamida, diclorometano, N-metilpirrolidinona y tetrahidrofurano.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho solvente aprótico es N-metilpirrolidinona.

7.- El método de conformidad con a reivindicación 1 , caracterizado además porque en el paso a) la amina L se añade en pequeñas porciones durante el curso de dicho paso de reacción.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso a) se realiza a temperatura de entre aproximadamente 30-100°C.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el paso a) se realiza a temperatura de entre aproximadamente 40-70°C.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el paso a) se realiza entre aproximadamente 50-65°C.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso a) se realiza en una relación solvente a platino inferior a aproximadamente 6:1 (ml de solvente) (mmol de platino).

12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el paso a) se realiza en una relación solvente a platino inferior a aproximadamente 2:1.0 (ml de solvente) (mmol de platino).

13.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sustituyente en la amina heterocíclica o heteroaromática sustituida impide estéricamente el acceso del átomo de Pt a una cadena ADN de una célula.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la célula es una célula tumoral.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque en el paso a) el primer solvente contiene menos de 10% de agua p/p.

16.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el paso b) el segundo solvente es un solvente acuoso.

17.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el paso b) el segundo solvente es una combinación de solvente acuoso y un solvente orgánico.

18.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el paso b) el segundo solvente contiene entre aproximadamente 0.1 y 6N de cloruro.

19.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso b) se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 30 - 60°C.

20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el paso b) se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 40 - 50°C.

21.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso b) se realiza a un pH entre aproximadamente 7 y 14.

22.- El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el paso b) se realiza a un pH entre aproximadamente 7 y 12.

23.- El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el paso b) se realiza a un pH entre aproximadamente 8 y 10.

24.- El método de conformidad con ia reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso b) se realiza en una reacción solvente a platino inferior o igual a aproximadamente 5:1 (ml de solvente) (mmol de platino).

25.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso b) se realiza en una relación molar de forma de base libre de L' a platino entre 3:1 y 1 :1.

26.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A' se selecciona del grupo que consta de halogenuro, hidroxi, alcoxi, carboxilato y carboxilato bidentado, fosfonocarboxilato, difosfonato y sulfato.

27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque A es cloruro.

28.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es 2-picolina.

29.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque por lo menos uno de L y L' es una amina heterocíclica o amina heteroaromática o está representada por NRR'R", en donde R, R' o R" se seleccionan en forma independiente del grupo que está formado por: hidrógeno, grupos alifáticos sustituidos o insustituidos rectos, ramificados o cíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos o aromáticos o aromáticos.

30.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque L' es NH3.

31.- El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque A es cloruro.

32.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es L' es NH3, A es Cl e Y es OH.

33.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es L'esNH3,AesCleYesOH.

34.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque L es L*esNH3,AesCleYesOH.

35.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque L es L' es NH3, A es Cl y OAc e Y es OH.

36.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque L es L* es NH3, A es Cl y OH e Y es OH.

37.- Un complejo de cisplatino de la fórmula Ib Y L'\l /A ^P< L^l ^A Y Ib en donde L es U es NH3, A es Cl y OH, e Y es OH. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al área de las fármacos de platino; se refiere especialmente a un procedimiento mejorado para preparar complejos de platino que tienen la fórmula general (la) o (Ib): la Ib que comprende: 1a) un primer paso en el cual [PtAJ se somete a reacción con L en condiciones apropiadas en un primer solvente para formar [PtA3(L)]"; 1 b) un segundo paso en el cual [PtA3(L)]" se somete a reacción con L' en condiciones apropiadas en un segundo solvente para formar un cis-[PtA2(L')(L)j; 1c) en el caso en que Y es halógeno o hidroxi, un tercer paso en el cual cis-[PtA2(L')(L)] se somete a reacción con H202, Y2 u oxidante que contiene halógeno para formar c,t,c-[PtA2Y2(L')(L)]; en el caso en que Y es carboxilato, carbamato o un éster de carbonato, un cuarto paso en el cual un intermediario, en el cual Y es un hidroxi formado en el paso 1c), se funcionaliza con un agente aciiante apropiado; y 1d) en el caso en que A no es un halogenuro o es diferente del halogenuro original, otro paso u otros pasos en el cual o en los cuales el halogenuro original A de un intermediario formado en el paso 1a o 1 b, 1c o 1d se convierte en un halogenuro distinto o un nuevo grupo saliente o nuevos grupos salientes A, como hidroxi mono-dentado, alcoxi, carboxilato o carboxilato bidentado, fosfonocarboxilato, difosfonato o sulfato; en el cual L, L' e Y tengan el significado definido en la descripción. MORRISON/todas* P01/1551 F