JP2000001496A - 化学療法剤としての新規ビス白金錯体 - Google Patents
化学療法剤としての新規ビス白金錯体Info
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Abstract
する少なくとも1つの平面配位子を含むトランス幾何学
の細胞毒性錯体を提供する。 【解決手段】 前記平面配位子を含むトランス錯体は、
式〔PtX2 (L)(L′)〕を有し、ここでXは任意の
アニオン基であり、そしてLとL′はピリジン、キノリ
ン、イソキノリン、アクリジン、ピラゾール、チアゾー
ル、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾ
ール、および他のピリジン様平面芳香族または擬芳香族
複素環のような平面配位子であり、ただしL′がLと同
じでない場合、L′はアンモニア、第一もしくは第二ア
ミンまたはスルホキシドを表す。
Description
体およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
周知である。多数の白金錯体、例えばBristol Myers, C
o.により製造されているシスプラチンの登録商標のプラ
チノールは、精巣、卵巣、頭部および頸部、並びに小細
胞肺癌を処置するのに使用されている。しかしながら、
シスプラチンでの処置は深刻な腎毒性をもたらし得る。
更なる臨床上の欠点は、この剤による処置に対して治療
抵抗性になる腫瘍を生じる後天性の薬剤耐性の問題であ
る。
に、二次産物類似体であるカルボプラチンが開発され
た。パラプラチンはBristol-Myers, Co.により製造され
ているカルボプラチンの登録商標であり、カルボプラチ
ンまたは[Pt(NH3)2(CBDCA)] (ここでCBDCA は1,1′
−シクロブタンジカルボキシレートである)はシスプラ
チンと同じスペクトルの癌に対して効果的であるが、腎
毒性作用の顕著な減少を示す。
て多数の様々な白金化合物が開発されている。例えば、
米国特許第 4,225, 529 号は、ハライド、スルフェー
ト、ホスフェート、ニトレート、カルボキシレート、お
よび窒素原子を通して白金原子に配位される同一または
異なる直鎖状アミンから成る群から選択された4つの配
位子を有する白金のシス配位化合物の利用を開示してい
る。それらの錯体はマウスのL-1210白血病を治療するの
に使用されている。
3,502号および第4,565,884 号は、抗腫瘍活性を有する
種々のPt(II)およびPt(IV)錯体に関する。それらの
ビス(白金)錯体は、それらの錯体が患者に投与される
と、該錯体が迅速な加水分解を受けて2つのシスモノ白
金成分を生じ、次いで活性部位に運ばれるように、カル
ボキシレート結合により結合される。
は、そのままで活性部位に運ばれるビス(白金)錯体が
開示されている。このビス(白金)錯体は、橋かけする
ジアミンまたはポリアミン配位子を有し、白金錯体に結
合した第一もしくは第二アミンまたはピリジン型窒素を
有し、更にハライド、スルフェート、ホスフェート、ニ
トレート、カルボキシレート、置換カルボキシレートま
たはジカルボキシレートであることができる2つの同一
のもしくは異なる配位子を有する。
量体白金錯体の抗腫瘍活性にはシス配置が必要であると
考えられているため、 [シス-Pt(アミン)2X2] 構造(こ
こでXはクロリドまたはアニオン脱離基である)に基づ
いている。広範なアミンが使われているが、1,2−ジ
アミノシクロヘキサン(これはしばしば"dach"と呼ばれ
る)に主要に重点が置かれている。というのは、実験室
研究(Burchenal ら、Biochimie, 1978, 60,961 )はそ
れらのアミンから誘導される錯体がシスプラスチンと非
交差抵抗性であることが示されているためである。この
ことは、dach錯体がシスプラチンに耐性である腫瘍細胞
系においてそれらの治癒活性を維持し、そのような剤の
臨床的利点が明白であろうことを意味する。シスプラチ
ンの作用機構は、Sherman およびLippard, Chem. Revie
w, 1987, 87, 1153並びにReedijk ら、Structure and
Bonding, 1987, 67,53において論じられているように、
DNAの全体的なコンホメーション変化を生じ、しばし
ば複製の阻害をもたらし、従って細胞毒性作用を生じる
ような架橋の形成、特にDNA上の鎖間架橋の形成によ
ると一般に考えられる。
ンス配置のもの [トランス-Pt(NH3) 2X2]、トランス-DD
P、並びに単座錯体[Pt(NH3)3Cl]+ および[Pt(ジエン)C
l]+ (ジエン=ジエチレントリアミン;三座アミン)は
たとえDNAに結合するとしても、それらは抗腫瘍活性
を示さない。これはトランス− [Pt(NH3)2Cl2]、および
特に[Pt(NH3)3Cl]+ のような単座種は1,2−鎖内架橋
を形成することができないからである。
体は高い細胞毒性活性を表すことができ、シスプラチン
と白金−dach錯体の両方と非交差抵抗性である。それら
のDNA結合は、ビス(白金)単位の各白金原子が向か
い合ったDNA鎖に結合するビス(白金)錯体のバイメ
タル性質のため形成された鎖間架橋を含む。この結果、
シスプラチン耐性系においても活性を有し、従ってシス
プラチンより広範囲の活性スペクトルを有することがで
きる構造的に新規のビス(白金)誘導体の開発に一部至
った。従って、シスプラチン耐性系において活性である
医薬化合物を製造する要望が当業界に残っている。
瘍および医薬用途に使用することができる安定なビス
(白金)錯体の製造方法を提供することである。本発明
の別の目的は、DNA分子に鎖間架橋を誘導するビス
(白金)錯体を製造することである。
子の各Pt原子がDNAの向かい合った鎖に結合するよう
に、各白金上に少なくとも1つのPt-Cl 結合を有するビ
ス(白金)錯体を提供することである。本発明の更なる
目的は、抗腫瘍活性を示すシスまたはトランス異性体形
のビス(白金)錯体を提供することである。
等の細胞毒性を示し、そしてそれ自体でまたは新規ビス
(白金)構造中への組み込みにより増強された抗腫瘍活
性を示すことができる単量体のトランス錯体の活性化を
証明することである。更なる目的は、一端のみが白金に
結合したジアミンを含む単量体の白金錯体を前駆体とし
て使用することにより、2つの白金配位範囲が異なって
いるビス(白金)錯体を得る方法を説明することであ
る。
式:
ン基または中性基の組合せであることができ、そしてA
は橋かけ配位子である)を有するビス(白金)錯体を提
供することにより、上記課題を解決するものである。
は、下記の実施形態の具体的説明から明らかであろう。
およびそれらの錯体の調製に関する。それらの新規白金
錯体は、単座であることができ、よって各白金原子に結
合した唯一のアニオン基、例えばクロリドイオンを含む
ことができる配位範囲を有し、または白金配位範囲が異
なり、そして各範囲内に例えば1もしくは2つのアニオ
ン基、例えばクロリドを含むことができる。更に、配位
範囲の幾何学はシスもしくはトランスまたはそれらの混
合物であることができ;即ち、一方の配位範囲がシスで
あり、他方がトランスであることができる。
般式は、下記のものを含む:
Z′はアニオン基、例えば、ハライド、例えば塩素、臭
素、ヨウ素およびフッ素、擬ハライド、並びにスルフェ
ート、ホスフェート、ホスホネート、ニトレート、カル
ボキシレート、置換カルボキシレート、ジカルボキシレ
ートおよび置換ジカルボキシレート、または中性基、例
えば、第一もしくは第二アミン、スルホキシド(例えば
DMSO)、ホスフィン、ピリジン、または平面芳香族もし
くは擬芳香族ピリジン様配位子、例えば置換ピリジン、
キノリン、イミダゾール、チアゾール、ピリミジン、プ
リン、アクリジン、ピラゾール、ベンズイミダゾール、
ベンチアゾール等、並びにスルホキシドおよびホスフィ
ンの組合せであることができる。白金原子あたり少なく
とも1つのクロリド基を使用することが好ましい。各Pt
原子に結合した唯一のアニオン基が存在する時、各Pt原
子は単座であり、錯体は全体で2+の電荷を有する。1
つのアニオン基が第一のPt原子に結合し、そして2つの
アニオン基が第二のPt原子に結合している場合、該錯体
は1+の電荷を有し、一方のPt原子は単座であり、他方
のPt原子は二座である。
ンであり、ここで第一アミンN原子は白金がPt2+として
存在するようにPt原子に配位しており、そして好ましく
は下記の式を有する。
あり、oは0または1であり、そしてR4 およびR6 基
は同一または異なり、水素、低級アルキル、アリール、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ハロ
ゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール
オキシ、カルボン酸エステルまたはカルボン酸塩であ
る。好ましくはR4 およびR6 基の全てが水素である。
はアルキル、アリール(例えばフェニル)、アミノ、ア
ルキルアミノ、式:
ジアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、硫黄また
は酸素である。
て水素、低級アルキル、アリール、アルカリル、アラル
キル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
アリールオキシ、またはスルホン酸もしくはその塩から
選択される。好ましい置換基は水素である。
鎖ジアミンが挙げられる。そのようなビス(白金)錯体
は好ましくは次の式を有する:
Z′は各々上述した基を表すことができ、そしてnは2
〜20(2と20を含む)、好ましくは4〜12(4と12を含
む)を表す。
鎖または枝分れアルキル基である。スルホキシド置換基
は、場合により、好ましくは芳香族基、例えばアリール
またはアルカリル基により置換され得る。
もよく、一般にアンモニア、枝分れまたは直鎖低級アル
キルアミン、アリールアミン、アラルキルアミン、低級
アルケニルアミン、シクロアルキルアミン、シクロアル
ケニルアミンおよび多環式炭化水素アミンが挙げられ
る。
オシド、ヌクレオチド、ピリジン型窒素含有化合物等
を、本発明の実施に使用することができる。適当な置換
基としては、アルキル、芳香族アリール、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、カルボン酸または酸エステル、ニトロ
およびハロゲン置換基が挙げられるが、それらに限定さ
れない。
よびピリミジンとしては、例えば、シトシン、ウラシ
ル、チミン、グアニン、アデニン、キサンチン、ヒポキ
サンチン、プリン、ピリミジンおよびそれらの置換誘導
体が挙げられる。
カルボキシレートである場合、アニオン基は次の式によ
り表すことができる: CR3(C(R3)2)m CO2 ここでmは0〜5の整数(0と5を含む)である。R3
基は、同一または異なることができ、そして水素、置換
もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリ
ール、アルカリル、アルケニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、カ
ルボニル、ホルミル、ニトロ、アミド、アミノ、アルコ
キシ、アリールオキシ、スルホン酸塩、カルボン酸エス
テルまたはカルボン酸塩であることができる。更に、R
3 基は、2つのR3 基が二重結合の酸素または硫黄原子
を表すように結合することができる。
ケニルは、1〜5個の炭素原子を意味する。特に指摘し
ない限り、アルキルまたはアルケニルは1〜12個の炭素
原子を意味する。シクロアルキルとは3〜10個の炭素原
子の鎖を意味する。本明細書中の置換とは、他に指摘し
ない限り、アルキル、アリール、3〜10個の炭素原子の
シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ハロ
ゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロア
ミノまたは1 〜10個の炭素原子のカルボン酸塩もしくは
エステルから選択された基による置換を意味する。
よびWilkinson による"Advanced Inorganic Chemistr
y", Interscience Publishers, 1966 の 560頁に見つか
る意味を有する。このテキストは、擬ハロゲン、即ち擬
ハライドを、遊離状態ではハロゲン原子を表す2より多
くの電気陰性原子から成る分子であると記載している。
それらの分子の例としては、シアニド、シアネート、チ
オシアネートおよびアジドが挙げられる。
の塩素原子が存在し;従って本発明の好ましい化合物上
には、全部で2〜4個の塩素原子が存在する。
置において白金成分を含むことができ、並びに単座ビス
(白金)錯体であることができる。それらの化合物は、
DNAへの結合様式が異なる点で単量体の白金錯体とは
異なる。シスプラチンの主要付加物は、例えば、隣接グ
アニン(GG)間およびグアニン−アデニン近隣ペア
(GA)間での鎖内架橋である。細胞毒性作用は、Pt結
合によるDNAのコンホメーション変化により誘導され
ると考えられる。トランス−[Pt(NH3)2Cl2] といった錯
体および[Pt(NH3)3Cl] +といった単座種は、それらがD
NA分子に積極的に結合するとしても、おそらくそれら
の結合がいずれの鎖内架橋も排除するため、全く細胞毒
性作用を有しない。
7,393号のビス(白金)誘導体は、2つの主たる方法に
よりDNA分子に結合することができる。1つは、上記
に記載と同様に形成される鎖内架橋、もう1つはDNA
分子の二本鎖に結合するユニークな各Pt原子により生じ
る鎖間架橋である。図面を参照のこと。この図は4つの
塩基対を描写しているが、塩基対の距離は図式的であ
り、描かれた距離に限定されるものではない。図面にお
いて、LおよびL′は、最初の鎖間架橋形成に直接的に
は関与しない白金原子上の任意の配位子である。本発明
の錯体は、それらの構造の性質により、両方のPt原子上
で鎖内結合を形成することができないが、この剤は特に
シスプラチン耐性系において高度に細胞毒性のままであ
る。これは、単座またはトランス幾何学の単量体前駆体
が全く細胞毒性作用を及ぼさないという事実を無視す
る。しかしながら、本明細書中に開示される一般式のビ
ス(白金)錯体中へのそれらの単位の併合は、有意な細
胞毒性をもたらす。それらの全ての新規ビス(白金)錯
体の優性で且つ兼備的な特徴は、それらがDNAの各鎖
において鎖間架橋および少なくとも1つのPt−核酸塩基
結合の形成を誘導することができることである。それら
の特徴は細胞毒性にとって重要な必要条件であると思わ
れる。従って、DNA鎖間に鎖間架橋を形成するバイメ
タル性剤は、特にシスプラチンに耐性である腫瘍に対す
る優れた化学療法剤である。
も意図される。該錯体はシスプラチンと同じ患者への使
用並びに同一の病気および物理療法に有用である。この
例としては、腫瘍の治療、放射線感作または相乗作用
〔Doupleら、Cisplatin Current Status and New Devel
opments, A.W. Prestayko, S.T. CrookeおよびS.K. Car
ter 編、Academic Press, 125 (1980) ;Douple, Platin
um Metals Rev. (1985)29:118〕、および睡眠病などの
寄生虫病〔Farrell ら、Biochem. Pharmacology,(1984)
33: 961〕が挙げられる。本発明の錯体は、LD50値を
考慮しながらシスプラチンとほぼ同じ用量レベルで投与
される。該錯体は通常適当な医薬担体と組み合わされ
る。例えば、当業界で既知の方法により錯体と担体を非
経口または経口投与用に製剤することができる。例え
ば、適当な医薬上許容される担体および製剤法について
は、Remington's Pharmaceutical Sciences を参照のこ
と。
し、その他のアミンは錯生成していない(遊離であるか
またはぶら下がっている)ジアミンまたはポリアミンを
含む単量体前駆体を使ってビス(白金)錯体を製造する
方法も開示する。それらの前駆体と、置換されることが
できる少なくとも1つの塩素イオンを含む追加の分子と
の反応は、ビス(白金)錯体を与えるだろう。ここで該
錯体の構造は、前駆体分子の正確な構造と付加しようと
する分子の両者に依存するだろう。特定例は後述の実施
例3と4のものである。橋かけ、従ってビス(白金)錯
体形成は、付加される分子上のPt−Cl結合の前駆体分子
の遊離アミノ末端による置換を通して起こる。前駆体分
子は最も単純にはRNH3 + Clと表され、選ばれた分子との
反応は下記の反応を与える:
Z′およびA並びにX,YおよびZは上記で定義した通
りである。実施例3の場合には、この反応は次の通りで
ある:
る。反応スキーム2を参照のこと。
またはメタノール性溶液中で行われる。実施例3の場
合、生成物は溶液から沈澱し、濾過され、そして当業界
で既知の標準法により再結晶される。
め、下記の特定の実施例を与える。それらの実施例は、
本発明の範囲に対する限定として働くことなく、単に例
示のためであると理解すべきである。
と K[PtCl3(NH3)]の出発物質を使った反応による、新規
ビス(白金)錯体および新規ビス(白金)錯体の前駆体
の調製を記載する。シス− [PtCl2(NH3)2]化合物は、 D
hara, J. Indian Chem. (1970) 8: 913 の一般法により
調製され、一方 K[PtCl3(NH3)]化合物は Abrams 他、In
org. Chim. Acta, "A Convenient prepara- tion of th
e Amminetiri-chloroplatinate(II) Anion" (1987) 3:
131 の一般法により調製される。
(CH2)n NH2 〕Cl2 の調製 シス−[PtCl2(NH3)2] を水性アンモニア(NH3) と反応さ
せて中間体[Pt(NH3)4]Cl2 を形成せしめることにより、
テトラアミン錯体から単量体トランス−[PtCl2(NH3)2]
を調製した。この中間体を更に水性塩酸溶液と反応させ
てトランス−[PtCl2(NH3)2] を形成せしめた。トランス
−[PtCl2(NH3)2] をH2O 中で1,4−ブタンジアミンと
反応させ、一晩攪拌した。次いで透明溶液を濾過し、蒸
発乾固せしめ、そして H2O/アセトンまたは H2O/EtOH
から再結晶し、〔{トランス−PtCl(NH3)2}2H2N (CH2)
4 NH2 〕Cl2 を得た。この錯体を表1に記載のような元
素分析、2.74および1.79 ppmにおける1H-NMR (TMS に対
して)、並びにPtCl6 2- に関する-2436.7 ppm における
195Pt-NMR により特徴付けた。IRスペクトルは橋かけジ
アミンおよびv(Pt-Cl)=330 cm-1の典型的なバンドを示
す。
ンス錯体の例としては、[PtCl2(ピリジン)2]、トラン
ス−[PtCl2(ピリジン)(NH3)]、トランス−[PtCl2(ピ
リジン)(DMSO)] 、[PtCl2(キノリン)(DMSO)] 、[PtC
l2(イソキノリン)(DMSO)]といった種が挙げられる。
本発明者らは、ピリジンまたはキノリンといった平面配
位子の存在がトランス配置の錯体の細胞毒性を大きく改
善することも発見した。表III は幾つかの NH3錯体の比
較に関する試験管内データを示す。表からわかるよう
に、トランス−〔PtCl2(ピリジン)2〕のような錯体は、
実際にシスプラチンと同じくらい細胞毒性であり、親の
シスプラチンと非交差抵抗性の錯体の更なるクラスを意
味する。
もむしろ平面配位子を使うことによるトランス錯体の活
性化の証明である。平面配位子を有する細胞毒性トラン
ス錯体についての一般式は[PtX2(L)(L')] であり、ここ
でXは任意のアニオン基であることができ、そしてLお
よびL′は平面配位子、例えばピリジン、キノリン、イ
ソキノリン、アクリジン、ピラゾール、チアゾール、イ
ミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾールお
よび他のピリジン様平面芳香族または擬芳香族複素環で
ある。ここでLがL′と同一でなくそしてLが上述のよ
うな平面配位子を表す場合、L′は第一もしくは第二ア
ミン、例えばNH3 、またはスルホキシド、例えばDMSOを
表すことができる。ビス(白金)錯体中へのそれらの構
造の組み込みは、トランス−[PtCl2(NH3)2] について概
説したのと同様に起こるだろう。
2)4NH3)]Clの調製 この実施例は、最初に結合したジアミンの一端のみを含
む金属錯体の調製を説明する。前駆体の調製スキームは
反応スキーム1に概略され、Farrell およびQu, Inorg.
Chem., Chemistry of Bis(platinum) Complexes, "For
mation of trans derivatives from tetra-amine compl
exes", 印刷中、1989年9月から応用される。スキーム
1の段階1と2により前駆体のトランス−[PtCl2(NH3)H
2N(CH2)4NH3]Clを調製した。前駆体錯体は生成物2cで
ある。生成物2cは白金に結合したジアミンの一端を含
み、他方の末端は遊離である(またはぶら下がってい
る)。次に反応スキーム2に示されるように、ジアミン
の遊離末端またはぶら下がっている末端を使って新規ビ
ス(白金)錯体を製造することができる。反応スキーム
2では、遊離アミン末端は別の白金原子に結合するのに
使われるが、それは別の金属を結合するのに使われても
よい。
段階1。 0.6 g(2ミリモル)のシス−[PtCl2(NH3)2]
を20mlの水に懸濁し、 0.177 g(2ミリモル)の1,4
−ジアミノブタンを添加した。次いでこの混合物を60℃
で1 〜1.5 時間攪拌した。溶液を濾過し、1mlに蒸発濃
縮した。約24時間の3℃での冷却により生成物を沈澱さ
せた。沈澱生成物を濾過し、EtOHで洗浄し、乾燥した。
更に錯体をH2O/EtOHから再結晶した。生成物〔{シス−
Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NH2)}2 〕Cl4 (化合物2a)の収
率は約68%であった。
リモル)の錯体2a〔{シス−Pt(NH3)2(H2N(CH2)4N
H2)}2 〕Cl4 を2mlのH2O に溶解し、次いで50mlの6N
HClを添加した。生じた溶液を60〜70℃で6 〜8 時間反
応させ、その期間の間絶えず攪拌した。黄色の固体沈澱
が形成し、これを濾過し、 H2O/アセトンで洗浄し、更
に真空乾燥した。濾液をDMA/0.1N HClから再結晶し
た。生成物〔{トランス−PtCl2(NH3)}2H2N(CH2)4NH
2 〕の収率は約48%であった(生成物2b)。IRスペク
トルはv(NH) =3280, 3235, 3195 cm -1, v(Pt-Cl)=34
0 cm-1にバンドを示した。d7-DMF中での1H-NMRは1.63,
2.68 ppmにピークを与え、そして195Pt-NMR は-2167 pp
m にピークを与えた。
ルに蒸発させることによりトランス−[PtCl2(NH3)(H2N
(CH2)4NH3)]Cl錯体を単離した。次いで約30mlのEtOHを
該オイルに添加し、その溶液を約30分間攪拌した。黄色
固体が形成し、これを濾過した。次いで濾液をEtOHで洗
浄し、乾燥した。次いでH2O/EtOHからトランス−[PtCl2
(NH3)(H2N(CH2)4NH3)]Clを再結晶した(生成物2c)。
IRスペクトルは、3290(sh), 3245, 3200にv(NH) に相当
するバンド、そして335 cm-1にv(Pt-Cl)に相当するバン
ドを示した。D2O 中での1H-NMRは1.8, 2.72(t)および3.
1 ppm にピークを与えた。D2O 中での13C-NMR は47.8,
42.0, 29.6および26.8 ppmに4ピークを与えた。195Pt-
NMR は-2132 ppm にピークを与えた。
範囲を有するビス(白金)錯体の形成 〔{トランス−PtCl2(NH3)}H2N(CH2)n NH2 {シス−Pt
Cl2 (NH3) }〕の調製 この方法は、最初に結合したジアミンの一方の端のみを
含む金属錯体の使用および次にビス(白金)錯体を製造
するための遊離アミンの白金化を説明する(反応スキー
ム2)。前駆体のトランス−[PtCl2(NH3)(H2N(CH2)4N
H3)]Cl(化合物2c)に、トリエチルアミンの存在下で
MeOH中のK[PtCl3(NH3)] 1当量を添加した。溶液から沈
澱した〔{シス−PtCl2(NH3)}H2N(CH2)4NH2{トランス
−PtCl2(NH 3)}〕を濾過し、水とアセトンで洗浄し、乾
燥した。この新規錯体を元素分析、 1H-NMRおよび195Pt-
NMR (-2165 ppmおよび-2171 ppm)により特徴付けた。
ビス(白金)錯体の形成 〔トランス−{PtCl2(Me2SO)(H2N(CH2)4NH2)トランス−
[PtCl2(NH3) 〕の調製 実施例2に記載のものと同じ手順に従って、前駆体トラ
ンス−[PtCl2(NH3)(H2N(CH2)4NH3)]Clを結合用アミンの
源として調製した。次いでこの前駆体をトリエチルアミ
ンの存在下でMeOH中の1当量のK[PtCl3(Me2SO)] アニオ
ンと反応させた。次いで沈澱を濾過し、水とアセトンで
洗浄し、乾燥した。この手順から形成した特異的構造
は、〔トランス−{PtCl2(Me2SO)}(H2N(CH2)4NH2)トラ
ンス−[PtCl2(NH3)]〕であった。この新規錯体を元素分
析、IRスペクトル:v(Pt-Cl)=330,v(SO)=1115, v(NH)
=3260, 3200, 3110cm-1、1H-NMR=3.5, 1.85 および
2.65ppm 並びに195Pt-NMR (-2172 ppmおよび-3131 pp
m)により特徴付けた。
シド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)に易溶であ
り、カチオン錯体として単離した時は良好な水溶解性を
有した。下の表Iのデータは、上述の操作から誘導され
た錯体について得られた元素分析を要約する。
方のPt原子上ではトランス配置そして他方のPt原子上で
はシス配置を含む白金成分を、種々のL-1210マウス白血
病細胞系における細胞毒性活性について試験した。この
試験は、M.P.HackerらによりCancer Research (1985) 4
5:4748において概説された方法に従って試験管内で行っ
た。ID50なる用語は、細胞増殖を50%阻害するのに必
要な濃度を意味し、従って特定の剤についての数値が小
さくなればなるほど効果的な細胞毒である。本発明のビ
ス(白金)錯体を、シス配置のみを有する同じ鎖長のビ
ス(白金)錯体、および典型的な単座単量体錯体[Pt(ジ
エン)Cl]Clと比較した。表IIは得られた結果を要約す
る。
体はシスプラチンに耐性であるL-1210/DDP系において高
い活性を維持する。更に、実施例1と[Pt(ジエン)Cl]Cl
との比較は、受け入れられる理論によれば、単量体錯体
は完全に不活性であるが、実施例1におけるようなビス
(白金)錯体中への2つの一座単位の化合が高度に活性
な細胞毒性剤を生じることを示す。
ン;Meim=メチルイミダゾール。生物学的アッセイは、
Hackerら、Cancer Research (1985) 45: 4748により以
前に記載された通りに行った。錯体は全て10% DMSO中に
溶解した。
基へのビス(白金)分子の一方のPtの結合とDNAの他
方の鎖上の塩基への他方のPtの付随の結合を通した鎖間
架橋の形成を描写したものである。
Claims (1)
- 【請求項1】 少なくとも1つの平面配位子を含み、そ
して式:〔PtX2(L)(L′) 〕を有し、ここでLはピリ
ジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラゾー
ル、チアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、
ベンゾチアゾール、およびピリジン様平面芳香族または
擬芳香族複素環から成る群より選ばれた平面配位子であ
り、そしてXはアニオン基であり、ただしL′がLと同
じでない場合、L′はアンモニア、第一もしくは第二ア
ミンまたはスルホキシドを表す、トランス幾何学構造を
有する細胞毒性錯体。
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