SK14682001A3 - Spôsob prípravy amínových komplexov platiny - Google Patents

Spôsob prípravy amínových komplexov platiny Download PDF

Info

Publication number
SK14682001A3
SK14682001A3 SK1468-2001A SK14682001A SK14682001A3 SK 14682001 A3 SK14682001 A3 SK 14682001A3 SK 14682001 A SK14682001 A SK 14682001A SK 14682001 A3 SK14682001 A3 SK 14682001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pta
solvent
platinum
ptcl
amine
Prior art date
Application number
SK1468-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286374B6 (sk
Inventor
Ernest S. Y. Wong
Christen M. Giandomenico
Original Assignee
Anormed Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc. filed Critical Anormed Inc.
Publication of SK14682001A3 publication Critical patent/SK14682001A3/sk
Publication of SK286374B6 publication Critical patent/SK286374B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka oblasti liečiv na báze platiny. Obzvlášť sa týka zlepšeného spôsobu prípravy komplexov platiny majúcich všeobecný vzorec (la) alebo (Ib):
L’xPt/A
LX X
Ľ-s
Ľ :pt (la)
Y
Ob)
L a Ľ môžu byť rovnaké alebo rozdielne za predpokladu, že Ľ môže byť NH3, ale L nemôže byť NH3; a
L a Ľ sú každé amín alebo substituovaný amín, ktorý sa koordinuje s atómom platiny cez atóm dusíka, a je heterocyklický amín alebo heteroaromatický amín alebo je reprezentovaný vzorcom NRR'R, kde substituenty R, R', R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných, rozvetvených, nerozvetvených alebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických alebo aromatických heterocyklických skupín; a výhodne L je substituovaný amín, kde substituent stéricky bráni prístupu atómu platiny na reťazec-DNA bunky, výhodne nádorovej bunky;
A môže byť rovnaké alebo rozdielne a je halogén alebo odstupujúca skupina, ako je hydroxy skupina, alkoxid, karboxylát a môže byť rovnaká alebo rozdielna alebo tvoriť bidentantný karboxylát, fosfonokarboxylát, difosfonát alebo sulfát; a
Y je halogén, hydroxy skupina, karboxylát, karbamátový alebo karbonátový ester.
• ·
999 ··« ·· · ·· ·· • · · • · · · ·
9 9 • 9 9 9
99 ··
Doterajší stav techniky
V patente US č 4,329,299 a 5,665,771 sú opisované zlúčeniny platiny a ich použiteľnosť ako protinádorových liečiv. Tieto dva patenty uvádzajú zlúčeniny platiny, ktoré vytvárajú komplexy všeobecného vzorca c/.s-[PtA2(L')(L)] a c,/,t-[PtA2Y2(Ľ)(L)], kde A je odstupujúca skupina, napr. halogén, hydroxylová skupina alebo karboxylát, L je amín koordinovaný cez atóm dusíka a Ľ je amoniak alebo substituovaný amín. Spôsob prípravy týchto komplexov opisovaný vo vyššie uvedených patentoch je známy z odbornej literatúry (Hydes, P. C US Patent 4,329,299 (1982): Murrer, B. A. US Patent 5,665,771 (1997); Braddock, P D.; Connors, T. A.; Jones, M.; Khokhar, A. R.; Melzack, D. H.; Tobe, M. L. Chem.-Biol. Interactions 1975, 1 1, 145-161; a Giandomenico, C M.; Abrams, M. J ; Murrer, B A.; Vollano, J. F.; Rheinheimer, M. I.; Wyer, S. B.; Bossard, B. E.; Higgins (III), J. D. Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021). Tento spôsob je znázornený na obrázku 1 spolu so syntézou cis[PtCl2(NH3)(L)] a c,/,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(L)] ako príkladmi. Z ľahko dostupnej a bežne používanej východiskovej látky K2[PtCl4] začína syntéza cis[PtCl2(NH3)(L)] a zahrnuje štyri kroky a syntéza <.·,/,ί.·-[Ρίυΐ2Υ2(ΝΗ3)(Ε)] vyžaduje päť krokov. Syntéza týchto komplexov podľa známych spôsobov poskytuje nízke celkové výťažky Patent US č. 4,329,299 uvádza celkový výťažok menší než 8% s východiskovou látkou K^fPtCU], zatiaľ čo patent US č 5,665,771 a literatúra (Khokhar et al. a Giandomenico et al.) uvádza celkové výťažky okolo 20-30%. Nízke celkové výťažky sú zapríčinené mnohostupňovou syntézou a obťažnou a nízkou konverziou [PtCl2(NH3)2] na [PtCl3(NH3)], ktorá vyžaduje použitie drahého Pt katalyzátora. Syntéza K[PtCl3(NH3)2] z [PtCI2(NH3)2] nie je tiež nijako veľká a uskutočnenie syntézy vo veľkom meradle za vzniku K[PtCl3(NH3)] v dobrej kvalite je veľmi ťažké. Vyššie uvedený spôsob ďalej vyžaduje použitie strieborných a jodidových iónov, a tým vznikajú odpadové látky kontaminované príslušnými jodidmi a striebrom.
V patente US 4,533,502 a UK patente GB 2137198A je publikovaný syntetický spôsob prípravy [PtX2(L)(Ľ)], kde L a Ľ sú ligandy viazané cez dusík amínu a L^Ľ (Rochon, F. D.; Kong, P.-C. UK Patent (iB2137198A (1984) a ·· ··
• e · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·
Rochon, F. D.; Kong, P-C. US Pálení 4533502 (1985)). Určitý postup je už známy a detaily tejto syntetickej cesty boli publikované (Courtot, P.; Rumin, R.; Perón, A.; Girault, J. P. J. Organomelalhc Chem. 1978, 145, 343-357 a Rochon, F. D.; Kong, P.-C Can. J. Chem. 1986, 64, 1894-1896). Obrázok 2 znázorňuje spôsoby s [PtCl2(L)(Ľ)j ako príklady. Postup vychádzajúci z K2[PtCb] uvedený v patente US 4,533,502 a UK patente GB 2137198A zahrnuje štyri kroky a izoláciu 3 medziproduktov.
Produkt oligomérneho intermediátu je reprezentovaný všeobecným vzorcom [PtLI2]x, kde x = 2 až 4; mnohonásobné oligomérne druhy sú tiež možné Celkový výťažok s K2[PtCb] ako východiskovou látkou nie je v patente uvedený. V tomto spôsobe sú tiež používané strieborné a jodidové ióny, a teda sa tvorí odpad kontaminovaný zodpovedajúcimi striebornými a jodidovými iónmi.
[PtCbL]', kde L je amín iný než NH3, reprezentuje medziprodukt v predloženom vynáleze. Príprava [PtCbL]' zo zriedeného roztoku K2[PtCb] v dimetylformamide (DMF), kde L je pyridín a deriváty pyridínu, bola publikovaná v literatúre (Rochon, F. D.; Kong, P. - C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441445 a Rochon, F D.; Beauchamp, A L.; Bensimon, C. Can. J. Chem. 1996, 74, 2121 - 2130) Príprava [PtCbL]' v rozpúšťadlách iných než DMF alebo H2O, alebo s amínom iným než pyridín alebo deriváty pyridínu, ešte nebola publikovaná Syntéza K[PtCl3L] v DMF podľa publikovaného postupu v literatúre bola uskutočňovaná pri teplote 65-80°C a výťažky izolovaného produktu sa pohybovali v rozmedzí 40% až 90% v závislosti od derivátu pyridínu. Pri syntéze [PtCI3L]' v DMF vznikajú reaktívne alebo nestabilné komplexy Pt s DMF, ktoré môžu rušiť ďalšie reakcie alebo sa rozkladať za vzniku nerozpustných čiernych platinových nečistôt. Napríklad v Can. J. Chem. 1978, 56, 441, (viď Chemical Abstracts V. 89 (Júl 1978), Abstract No. 35686) Rochon et a! publikoval precipitáciu nerozpustnej čiernej látky, keď K[PtCb(2,6-dimetyIpyridín)] bol rozpustený vo vodnom roztoku Bolo tiež publikované, že olejovitá pasta, ktorá obsahovala [PtCl2(DMF)(derivát pyridínu)] a iné nečistoty bola získaná počas izolácie K[PtCb(4-metylpyridín)]-u a K[PtCl3(pyridín)]-u Boli publikované príklady komplexov [PtCl2(DMF)L] (Kong, P -C ; Rochon, F D.; Can.
• · ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· «· ··· ·
Chem. 1979, 57, 682 - 684; Rochon, F. D.; Kong, P. - C.; Melanson, R. Can. J. Chem. 1980, 58, 97 - 101; a Rochon, F. D ; Melanson, R ; Doyon, M.; Butler, I
S. Inorg. Chem. 1994, 33, 4485 - 4493
Chemical Abstracts, V 126 (Apríl 1997), Abstract No. 194433 a Inorg. Chem. (1997), 36 854-861 publikujú použitie [Pt(c-C6HiiNH2)I2]2 ako východiskovej látky za vzniku Pt(NH3)(c-CcHi iNH2)CI2 (obr. 2) Avšak táto reakcia sa týka štiepenia väzby Pt-A-Pt pomocou NH3 skupiny po vzniku medziproduktu s rovnakými substituentmi.
Chemical Abstracts, V 108 (Jún 1988), Abstract No. 215224 a Inorg. Chim. Acta (1988), 143:81-7 publikujú konverziu [Pt(Cl)zi]2' na medziprodukt [Pt(CI)3NH3]'', avšak neuvádzajú pridanie substituovaného cyklického amínu k tomuto medziproduktu.
Citácia vyššie uvedených dokumentov nie je mienená ako pripustenie, že by ktorýkoľvek z dokumentov bol relevantným stavom techniky. Akékoľvek údaje ohľadne dát alebo obsahu týchto dokumentov sú založené na informáciách dostupných prihlasovateľovi a neznamenajú uznanie, pokiaľ ide o správnosť dát alebo obsahov týchto dokumentov. Navyše sú všetky dokumenty, na ktoré sa v priebehu textu odkazuje, tu zahrnuté pre informáciu vo svojej úplnosti. Konkrétne táto prihláška nárokuje prioritu z dočasnej americkej prihlášky vynálezu poradového čísla 60/128,939, ktorá bola podaná 13.4 1999 a ktorá je tu odkazom zahrnutá vo svojej úplnosti.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy t/.v-komplexu platiny všeobecného vzorca (la) alebo (lb)
Ľ
A (la)
Y (lb)
zahrnujúci kroky:
a) reakciu [PtAzJ2' alebo jeho soli, s L v rozpúšťadle za vzniku [PtA3(L)]-;
b) reakciu [PtA3(L)]‘ s Ľ v druhom rozpúšťadle za vzniku cis[PtA2(Ľ)(L)];
c) v prípade, keď cís-komplex platiny má všeobecný vzorec (lb) a Y je halogén alebo hydroxy skupina, reakciu c/s-[PtA2(Ľ)(L)], vzniknutého v kroku
b), s H2O2, keď Y je hydroxy skupina, alebo halogénom, keď Y je halogén, za vzniku c, /,c-[PtA2Y2(Ľ)(L)]; a
d) v prípade, keď c/5-komplex platiny má všeobecný vzorec (Ib) a Y je karboxylát, karbamátový alebo karbonátový ester, najprv vznik [PtA2OH2(Ľ)(L)] z [PtA2(Ľ)(L)J reakciou c/s-[PtA2(L)(L)], vzniknutého v kroku b), s H2O2 podľa kroku c), následne reakciu [PtA2OH2(Ľ)(L)] s acylačným činidlom za vzniku [PtA2Y2(L')(L)J;
pričom
L a Ľ sú rozdielne a každý je amín alebo substituovaný amín, ktorý sa koordinuje s atómom platiny cez atóm dusíka, a je heterocyklický amín alebo heteroaromatický amín alebo je reprezentovaný vzorcom NRR'R, kde substituenty R, R', R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných, rozvetvených, nerozvetvených alebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických alebo aromatických heterocyklických skupín; s výhradou spočívajúcou v tom, že iba Ľ môže byť NH3 a aspoň jeden z L a Ľ je substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický amín; a kde A môže byť rovnaké alebo rozdielne a je halogenidová alebo nehalogenidová odstupujúca skupina
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy t/A-komplexu platiny všeobecného vzorca (la) alebo (Ib) • ·
da') γ
Ľ
I
(lb') • · · • · · · · * · · · · • · · · ·· ·· zahrnujúci kroky:
a) reakciu [PtA4]2' alebo jeho soli, s L v rozpúšťadle za vzniku [PtA3(L)]-;
b) reakciu [PtA3(L)]· s Ľ v druhom rozpúšťadle za vzniku cis[PtA2(Ľ)(L)];
c) v prípade, keď c/s-komplex platiny má všeobecný vzorec (lb) a Y je halogén alebo hydroxy skupina, reakciu c/'i’-[PtA2(L')(L)J, vzniknutého v kroku b), s H2O2, keď Y je hydroxy skupina, alebo halogénom, keď Y je halogén, za vzniku c,ŕ,c-[PtA2Y2(L')(L)]; a
d) v prípade, keď e/s-komplex platiny má všeobecný vzorec (lb) a Y je karboxylát, karbamátový alebo karbonátový ester, najprv vznik [PtA2OH2(L')(L)J z [PtA2(Ľ)(L)j reakciou c«'-[PtA2(Ľ)(L)], vzniknutého v kroku b), s H2O2 podľa kroku c), následne reakciu [PtA2OH2(L’)(L)] s acylačným činidlom za vzniku [PtA2Y2(Ľ)(L)]; a
e) konvertovanie A na A', kde A'je odlišná halogenidová alebo nehalogenidová odstupujúca skupina iná než A;
pričom L a Ľ sú rozdielne a každý je amín alebo substituovaný amín, ktorý sa koordinuje s atómom platiny cez atóm dusíka, a je heterocyklický amín alebo heteroaromatický amín alebo je reprezentovaný vzorcom NRR'R, kde substituenty R, R', R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných, rozvetvených, nerozvetvených alebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických alebo aromatických heterocyklických skupín; s výhradou spočívajúcou v tom, že iba
Ί • · · • ··· • · · · • · · ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
Ľ môže byť NH3 a aspoň jeden z L a Ľ je substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický amín; a kde A môže byť rovnaké alebo rozdielne a je halogenidová alebo nehalogenidová odstupujúca skupina.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy c/.s-komplexu platiny všeobecného vzorca (lb)
Y
Y (lb) kde L je
L'je NH3, A je Cl a OH, a Y je OH
Predložený vynález opisuje účinnejší a ekonomickejší spôsob prípravy komplexov platiny c/.s-[PtA2(Ľ)(L)] (vzorec la) a c,/,c-[PtA2Y2(Ľ)(L)] (vzorec lb), priamo z lacnej a ľahko dostupnej východiskovej platinovej látky, výhodne tetrahalogénplatnatanu ako [PtCU]2’ alebo [PtBr4]2·.
kde
L a Ľ môžu byť rovnaké alebo rozdielne za predpokladu, že Ľ môže byť NH3, ale L nemôže byť NH3; a
L a Ľ sú každý amín alebo substituovaný amín, ktorý sa koordinuje s atómom platiny cez atóm dusíka a je heterocyklický amín alebo heteroaromatický amín alebo je reprezentovaný vzorcom NRR'R, kde substituenty R, R', R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných, rozvetvených, nerozvetvených alebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických alebo aromatických heterocyk·· ·· ·· · · • · · ·· ·· • ···· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ··· lických skupín; a výhodne L je substituovaný amín, kde substituent typicky stéricky bráni prístupu atómu platiny na reťazec-DNA bunky, výhodne nádorovej bunky;
A môže byť rovnaké alebo rozdielne a je halogén alebo odstupujúca skupina, ako je hydroxy skupina, alkoxid, karboxylát a môže byť rovnaká alebo rozdielna alebo tvoriť bidentantný karboxylát, fosfonokarboxylát, difosfonát alebo sulfát; a
Y je halogén, hydroxy skupina, karboxylát, karbamátový alebo karbonátový ester.
V rámci jedného uskutočnenia je spôsob prípravy preferovaný pre prípravu zlúčeniny vzorca (la).
Termíny, ktoré sú používané v tejto opisnej časti, majú svoj obvyklý význam a z predloženého opisu by malo byť všetko zreteľné. Jednotlivé termíny môžu mať tiež špeciálny význam, ktorý vychádza z jeho zasadenia do kontextu. Napríklad ligand je ión alebo molekula viazaná na atóm kovu alebo iónu. Monodentantný znamená, že má jednu pozíciu, cez ktorú môžu byť tvorené kovalentné alebo koordinované väzby s kovom. Bidentantný znamená, že má dve pozície, cez ktoré môžu byť tvorené kovalentne alebo koordinované väzby s kovom. Predložený vynález výhodne opisuje monodentantnú koordináciu L a Ľ amínu cez atóm dusíka na Pt. Ďalej termín „stéricky bránený“ je používaný podľa bežných uzancií. Termín „stéricky bránený amín“ sa vzťahuje na amínovú zložku, ktorá vďaka svojej veľkosti alebo objemu bráni alebo interferuje s rotáciou alebo inou funkciou alebo vlastnosťou akejkoľvek ďalšej zložky Pt komplexov uvádzaných v tejto opisnej časti. Spôsoby podľa predloženého vynálezu sú výhodne používané na prípravu zlúčenín opísaných v patente US 5,665,771 (najmä stéricky bránené amíny odvodené od vzorca (la) v patente US 5,665,771), čo je tu uvedené pre úplnosť a špecifické definície skupín substituentov sú tu uvedené ako odkaz. Termín „substituovaný“ v súvislosti s L a Ľ ako cez dusík viazanými heterocyklickými amín(mi) alebo heteroaromatickými amín(mi) znamená, že substituent je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných, rozvetvených ·· ·· ··· ··· • · ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· alebo nerozvetvených, cyklických alifatických, arylových, nearomatických alebo aromatických heterocyklických skupín; a výhodne L je substituovaný amín, kde substituent stericky bráni prístupu atómu Pt na DNA-reťazec bunky, výhodne nádorovej bunky. Príklady substituovaných L a Ľ zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, alkylamíny, ktoré zahrnujú metylamín, dimetylamín, tributylamín, diizopropylamín; arylamíny, ktoré zahrnujú anilín, toluidín, aminonaftalén a aminoantracén; heterocyklické amíny, ktoré zahrnujú piperidín, piperazín a pyrolidín; a heteroaromatické amíny, ktoré zahrnujú pyridín, pyrazoly, imidazoly, oxazoly, izo-oxazoly, pyrimidín a pyrazín. Odbornej verejnosti je úplne zrejmé, že sú možné aj ďalšie substituenty, avšak ich použitie musí byť v súlade s predloženým vynálezom.
Podrobnejšie napr v prípade substituovaných cyklických amínov môže byť substituent nižšia alkylová alebo alkoxy skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, (najmä metylová alebo metoxy skupina), halogén (najmä chlór alebo bróm) alebo arylová skupina (najmä benzylová skupina). Substituenty môžu byť samotné substituované nižšou alkylovou skupinou alebo halogénom Termín „nižšia alkylová skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka. Cyklický amín môže mať iné substituenty buď priľahlé ku koordinujúcemu atómu dusíka alebo kdekoľvek inde na kruhu Ďalšie substituenty zahrnujú substituenty odťahujúce elektróny alebo substituenty poskytujúce elektróny, napr. nitro alebo alkoxy skupiny, napr. metoxy skupina. Pokiaľ je cyklický amín kondenzovaný kruhový systém, kde kondenzovaný kruh je aromatický kruh v polohe 2 a 3 cyklického amínu, nie sú potrebné ďalšie substituenty, hoci môžu byť prítomné. Podľa predloženého vynálezu možno tiež pripraviť ZraHi-izoméry. Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sú pripravované c/s-izoméry
Na ilustráciu vynálezu sú používané ako príklady syntézy cis[PtCl2(NH3)(L)] a c,Z,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(L)] z [PtCl4]2’ Podobné látky, cis[PtBr2(NH3)(L)] a c,í,c-[PtBr2(NH3)(L)j, môžu byť pripravené z [PtBr4]2 nakým spôsobom rov-
··· ··· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · *· ··
Na prípravu c/5-[PtCl2(NH3)(L)] je používaný zlepšený spôsob zahrnujúci 2 kroky. V prvom kroku dochádza ku konverzii suspenzie alebo koncentrovaného roztoku [PtCU]2' na [PtCbL]' v aprotických rozpúšťadlách. V druhom kroku dochádza k premene suspenzie alebo koncentrovaného roztoku [PtCbL]' na cis[PtCb(NH3)(L)] v roztoku hydroxidu amónneho. V porovnaní so syntézou, ktorá je bežne používaná v odbore, má zlepšený spôsob menej krokov, menej izolovaných produktov, vyžaduje menšie objemy ekologicky nebezpečných rozpúšťadiel, dochádza pri ňom k menšej tvorbe odpadov kontaminovaných kovmi a vzniká pri ňom c.’És-[PtCl2(NH3)(L)] vo vyšších celkových výťažkoch Ďalej pri ňom nie je potrebné používať strieborné a jodidové ióny a nevznikajú pri ňom odpady kontaminované týmito iónmi. Všetky kroky v tomto spôsobe prebiehajú dobre, sú reprodukovateľné a úplne dochádza k tvorbe produktov rovnakej kvality.
V prvom kroku zlepšeného spôsobu dochádza k reakcii [PtCl4]2' s amínom L za príslušných podmienok v prvom rozpúšťadle za vzniku [PtCljL]'. Bežne sa používá draselná soľ s iónom [PtCU] , ktorá je najlepšie dostupná Avšak ďalšie soli s iónom [PtCU]2’ môžu byť tiež používané. Príslušné, tu uvedené podmienky zahrnujú tie, v ktorých reakčné podmienky podporujúce a uľahčujúce chemickú reakciu sú uvedené a patentované Špecificky opisuje predložený vynález príslušné podmienky zahrnujúce, ale nie je to nijako limitované, teplotu, pH, koncentráciu reaktantov, stupeň miešania, veľkosť (rozmer) reaktantov; a iné podmienky uľahčujúce uvedené chemické reakcie Avšak ďalšie vhodné podmienky by malo byť možné považovať za obvyklé a mali by viesť k uvedeným chemickým reakciám Na uľahčenie rozpúšťania je preferované použitie K2[PtCU] vo forme jemne rozomletého prášku Je výhodné, aby K2[PtCU] mal veľkosť menšiu alebo rovnú 240 μΜ. Ešte výhodnejšie je, aby K2[PtCU] mal veľkosť menšiu alebo rovnú 100 μΜ. Pri reakcii je používaný 1 až 1,3 ekvivalentu amínu na 1 ekvivalent K2[PtCl4]. Výhodnejšie je pri reakcii používaný 1 až 1,2 ekvivalentu amínu na 1 ekvivalent K2[PtCl4]. Najvýhodnejšie je pri reakcii používané 1,05 až 1,15 ekvivalentu amínu na I ekvivalent K2[PtCl4] Použitie väčších ekvivalentov amínu zvyšuje reakčnú rýchlosť, av-
• · · • · ··· • · · • · · • · ·· ·· · ·· ·· ··· ··· ·· • · · • · • · • · ·· · reakcie. Ďalej, amín, L, je pridávaný do reakčnej zmesi v malých dávkach v priebehu určitej periódy. Výhodne je amín pridávaný vo dvoch alebo viacerých ekvivalentných dávkach, výhodne v 4 alebo viacerých dávkach.
Reakcia môže byť uskutočňovaná pri teplote 30 až 100°C, avšak je výhodné reakciu uskutočňovať pri 40 až 70°C. Najvýhodnejšie je reakcia uskutočňovaná pri teplote od 50 od 65°C. Všeobecne, čím väčšia je teplota, tým rýchlejšia je reakcia medzi [PtCU]2' a amínmi. Avšak vyššia teplota reakcie môže zvyšovať tvorbu vedľajších produktov alebo umožňovať tvorbu reaktívnych a nestabilných Pt nečistôt V rozpúšťadlách, ktoré sú schopné koordinácie s atómami kovu, napr. DMF, môže rovnaká alebo vyššia reakčná teplota než 60°C podporovať tvorbu komplexov Pt s rozpúšťadlom, ktoré by sa mohli rozkladať alebo rušiť ďalší krok uvedeného spôsobu.
Reakcia je uskutočňovaná v aprotických rozpúšťadlách. Je výhodné, aby rozpúšťadlo obsahovalo menej než 25% vody, avšak obsah vody menší než 10% je výhodný. Avšak najvýhodnejší je požadovaný obsah vody pod 3%. Reakcia môže byť uskutočňovaná v aprotických rozpúšťadlách, ako sú napr. acetón, chloroform, dichlórmetán, dimetylacetamid, dimetylformamid a /V-metylpyrolidinón a tetrahydrofurán, najvýhodnejšie 2V-metylpyrolidinón
Prvý krok reakcie je uskutočňovaný v pomere, ktorý je menší než 15 ml rozpúšťadla na 1 mmol platiny. Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je pomer rozpúšťadla (ml) ku Pt (mmol) 3-6:1. Avšak vo výhodnejšom uskutočnení predloženého spôsobu je prvý krok reakcie uskutočňovaný s pomerom rozpúšťadla ku Pt 1-2:1.
Syntéza [PtCl3L]' v dimetylformamide (DMF), kde L je pyridín alebo deriváty pyridínu, je opísaná v literatúre (Rochon, F. D.; Kong, P. - C. Čau. J. Chem. 1978, 56, 441 - 445; Rochon, F. D.; Beauchamp, A. L.; Bensimon, C. ('au. J. Chem. 1996, 74, 2121 - 2130. Pri syntéze K[PtCl3(L)] je používaný K[PtCI3(2-pikolín)] ako názorný príklad na porovnanie publikovaného spôsobu so spôsobom podľa predloženého vynálezu V tomto publikovanom spôsobe vyžaduje izolácia K [PtC l3(2-p i ko 1 í n)] dva separátne kroky, počas ktorých sú odparované rozpúšťadlá za redukovaného tlaku. Pri odparovaní DMF za reduko·· ·· • · · · • · ··· • · · · · • · · · ·· «· · vaného tlaku je vyžadovaná teplota 40°C. Pri syntéze vo veľkom meradle (priemyselná syntéza) je odparovanie rozpúšťadiel za redukovaného tlaku, najmä so zahrievaním, veľmi drahý a časovo náročný spôsob. V našom výhodnom spôsobe nevyžaduje syntéza a izolácia K[PtCl3 (2-pi ko 1 í n)] odparenie rozpúšťadiel a presun látky z jedného rozpúšťadla do druhého. Spôsob uvedený v tomto vynáleze je účinnejší a vhodnejší na prípravu danej zlúčeniny vo veľkom, priemyselnom meradle. Pri oboch spôsoboch sa vyrába K[PtCl3(2-pikolín)] v porovnateľných výťažkoch a kvalite. Na obrázkoch 4 a 5 sú uvedené IR a NMR spektrá K[PtCl3(2-pikolín)]-u pripraveného podľa spôsobu z doterajšieho stavu techniky a podľa spôsobu opísaného v predkladanom vynáleze. Taktiež je v tomto vynáleze demonštrovaná syntéza [PtCbL]' v iných aprotických rozpúšťadlách, napr. acetóne, chloroforme, dichlórmetáne a TV-metylpyrolidinóne.
Určitým problémom spôsobu podľa predloženého vynálezu je koordinácia molekúl rozpúšťadla s Pt zapríčiňujúca vznik reaktívnych alebo nestabilných Pt látok. V publikovanom spôsobe syntézy [PtCb(derivát pyridínu)] (Rochon, F. D.; Kong, P.-C. Can. J. Chem. 1978, 56, 441 - 445) sú uvedené [PtCl2(DMF)(derivát pyridínu)] a iné nečistoty. V predloženom vynáleze je opisované teplotné rozmedzie, pri ktorom je tvorba nežiaducich látok, napr [PtCb(DMF)(derivát pyridínu)], minimalizovaná. Tvorba čiernych precipitátov počas izolácie produktu poukazuje na prítomnosť reaktívnych Pt nečistôt. Pri názornej syntéze K[PtCl3(2-pikolín)]-u v dimetylformamide uskutočňovanej pri teplote nižšej než 60°C nebol pozorovaný vznik žiadnych nerozpustných čiernych nečistôt. V najvýhodnejšom spôsobe je v prvom kroku reakčná teplota 50 - 65UC. Avšak akákoľvek teplota, pri ktorej je tvorba nežiaducich látok alebo nečistôt, napr [PtCb(DMF)(derivát pyridínu)], minimalizovaná (<10%) alebo eliminovaná, spadá do rozsahu tohto vynálezu.
• ·· ·· · · · • · · • · · · • · ·
Na ilustráciu druhého kroku podľa predloženého vynálezu je použitá premena [PtCbL]' na [PtCb(NH3)(L)] vo vodnom roztoku hydroxidu amónneho. Druhý krok je reakcia suspenzie alebo koncentrovaného roztoku [PtCb(L)]' s NH3 v druhom rozpúšťadle za vzniku [PtCb(NI-b)(L)]. Syntéza [PtCb(NH3)(L)] je uskutočňovaná pri teplote 35 - 60 °C v hydroxide amónnom ·· » · · • ··· » · · » · · f ·· ·· ·· ·· · · ·· • · · · β • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ···
Výhodnejšie je reakcia uskutočňovaná pri teplote 35 - 55 UC, najvýhodnejšie pri teplote 40 - 50°C. Všeobecne vyššia reakčná teplota skracuje reakčný čas, avšak tiež podporuje tvorbu vedľajších produktov Pt s amínmi. Zvýšením tvorby vedľajších produktov dochádza k zníženiu výťažku reakcie.
Reakcia je uskutočňovaná pri pH 7 - 14. Výhodnejšie pri pH 7 - 12, najvýhodnejšie pri pH 8 - 10. Uskutočnenie reakcie pri pH > 10 môže opäť znížiť výťažky reakcie v dôsledku zvýšenia tvorby vedľajších produktov Pt s amínmi.
Reakcia je uskutočňovaná pri koncentrácii 1 g K[PtCl3L] na 3 - 10 ml rozpúšťadla. Výhodnejšie je reakcia uskutočňovaná pri koncentrácii 1 g K[PtCI3L] na 4 - 8 ml rozpúšťadla, najvýhodnejšie pri koncentrácii 1 g K[PtCl3L] na 5 - 7 ml rozpúšťadla. Bolo veľmi nečakané, že uskutočnením reakcie pri vyšších koncentráciách sa dosiahla tvorba produktu vo vyššom výťažku Reakcia môže byť uskutočňovaná aj pri veľmi malej koncentrácii, avšak výťažok reakcie je znížený v dôsledku tvorby vedľajších produktov. Väčšie objemy rozpúšťadiel a nižšie koncentrácie tiež vyžadujú použitie väčších objemov ekologicky škodlivých rozpúšťadiel a odpadu. Je preferované uskutočňovanie reakcie iba vo vodnom roztoku. Avšak kombinácia organických a vodných rozpúšťadiel môže byť tiež používaná. Druhé rozpúšťadlo môže obsahovať 0,1 až 6N chlorid. Špecificky predložený spôsob opisuje druhý reakčný krok lb), ktorý je uskutočnený za pomeru rozpúšťadla a platiny < 51 (ml rozpúšťadla/mmol platiny). Druhý reakčný krok spôsobu je uskutočňovaný za pomeru NH3 a Pt v rozmedzí 3 až 7. Výhodnejšie za pomeru NH3 a Pt v rozmedzí 4 až 6, najvýhodnejšie v rozmedzí 4,5 až 5,5. Predložený spôsob opisuje druhý reakčný krok lb), ktorý je uskutočnený za molárneho pomeru voľnej bázy Ľ a platiny v rozmedzí 3:1 až 1.1. Veľký prebytok NH3 znižuje dobu reakcie, avšak tiež zvyšuje tvorbu vedľajších produktov Pt s amínmi.
c,/,e-[PtA2(OH)2(NH3)(L)] môže byť pripravený z czď-[PtA2(NH3)(L)] reakciou suspenzie c/s-fPtA2(NH3)(L)] s peroxidom vodíka Z c,t,c[PtA2(OH)2(NH3)(L)] môžu byť pripravené ďalšie komplexy platiny v oxidačnom stupni IV všeobecného vzorca f,/,t-[PtA2Y2(NH3)(L)] podľa známych spôsobov z doterajšieho stavu techniky, kde Y je halogén, hydroxy sku14 ·· ·· • φ φ • φ Φ·· φ φ φ φ · φ φ φ · ·· φφ pina, karboxylát, karbamátový alebo karbonátový ester, iné ako keď obe Y sú hydroxid.
Príklady používané ako názorné uskutočnenie prípravy cis[PtCl2(NH3)(L)] a c,/,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(L)] môžu byť tiež používané na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca t75-[PtA2(L)(Ľ)] a c,t,c[PtA2Y2(L)(Ľ)], kde L a Ľ môžu byť rovnaké alebo rozdielne a za predpokladu, že Ľ môže byť NH3, ale L nesmie byť NH3, a L a Ľ sú obe amín alebo substituovaný amín, ktorý sa koordinuje s atómom Pt cez atóm dusíka, a je heterocyklický amín alebo heteroaromatický amín alebo je reprezentované všeobecným vzorcom NRR’R, kde R, R' alebo R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných, rozvetvených, nerozvetvených alebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických alebo aromatických heterocyklických skupín; a výhodne L je substituovaný amín, kde substituent stéricky bráni prístupu atómu platiny na reťazec-DNA bunky, výhodne nádorovej bunky.
A môže byť rovnaké alebo rozdielne a je halogén alebo odstupujúca skupina, napr. hydroxy skupina, alkoxid, karboxylát a môže byť rovnaká alebo tvorí bidentantný karboxylát, fosfonokarboxylát, difosfonát alebo sulfát; a Y je halogén, hydroxy skupina, karboxylát, karbamátový alebo karbonátový ester.
Pre komplexy všeobecného vzorca (la) alebo (Ib) sú spôsoby ako konvertovať ligand A na rozdielne odstupujúce skupiny(u) známe z doterajšieho stavu techniky. Odstupujúce skupiny sú napr. halogenid, hydroxy skupina, alkoxid alebo monodentantný karboxylát alebo bidentantný karboxylát alebo bidentantný fosfonokarboxylát alebo bidentantný fosfonát alebo bidentantný sulfát. Príklady takých transformácií sú znázornené na schémach 1 a 2. Sú možné aj ďalšie obmeny a kombinácie konverzií odstupujúcich skupín, ktoré vedú k použiteľným komplexom Spôsob prípravy uvedených medziproduktov by mohol byť použiteľný na prípravu všetkých týchto skupín ·· ·· • · · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· · • ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···
Schéma 1
Spôsob prípravy komplexu všeobecného vzorca (la), kde dve odstupujúce skupiny A sú halogenidy a sú rozdielne
-i i1\ zCI z\
Cl Cl medziprodukt podľa vynálezu
Nal z* z\
I Cl neizolovaný medziprodukt krok 2 or \ / /\
Ľ Cl la
Schéma 2
Konverzia oboch ligandov A (kde A = halogenid za vzniku novej zlúčeniny, pričom obe A sú rovnaké a vzniká bidentantný karboxylát
z
H.N ŕ
A z
Pi
A
I) AgNO,
5Z°1<>
2)cyklobutan H bM dikarboxylová kys. 3 'θ
Teraz bol predložený vynález vysvetlený všeobecne a ďalej bude kvôli ľahšej zrozumiteľnosti znázornený na príkladoch, ktoré nemajú predložený vynález nijako limitovať, pokiaľ nie je uvedené inak
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ilustruje syntézu c/\v-[PtCl2(NH3)(L)] a c,c-[PtX2Y2(NH3)(L)] cez K[PtCl3(NH3)].
Obrázok 2 ilustruje syntézu [PtCl2(L)(Ľ)] cez (PtI2(L)]x oligomér.
Obrázok 3 ilustruje syntézu [PtA2(Ľ)(L)j spôsobom podľa predloženého vynálezu • ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · • ·· ·
Obrázok 4 ukazuje IR a NMR spektrá [PtCk(NH3)(2-pikolín)]-u pripraveného spôsobom podľa predloženého vynálezu. Obrázok 4A ukazuje IR spektrum [PtCb(NH3)(2-pikolín)]-u pripraveného spôsobom podľa predloženého vynálezu. Obrázok 4B ukazuje I95Pt NMR spektrum [PtCÍ2(NH3)(2-pikolín)]-u pripraveného spôsobom podľa predloženého vynálezu. Obrázok 4C ukazuje ’H NMR spektrum [PtCk(NH3)(2-pikolín)]-u pripraveného spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Obrázok 5 ukazuje IR a NMR spektrá [PtCl2(NH3)(2-pikolín)]-u pripraveného podľa spôsobu doterajšej techniky, ktorý je znázornený na obrázku 1. Obrázok 5A ukazuje IR spektrum [PtCl2(NH3)(2-pikolín)]-u pripraveného podľa spôsobu doterajšej techniky, ktorý je znázornený na obrázku 1. Obrázok 5B ukazuje 195Pt NMR spektrum [PtCl2(NH3)(2-pikolín)]-u pripraveného podľa spôsobu doterajšej techniky, ktorý je znázornený na obrázku 1. Obrázok 5C ukazuje *H NMR spektrum [PtCl2(NH3)(2-pikolín)]-u pripraveného podľa spôsobu doterajšej techniky, ktorý je znázornený na obrázku 1.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nižšie uvedených príkladoch boli zlúčeniny analyzované lH a l95Pt NMR spektroskopiou, elementárnou analýzou a HPLC. NMR spektrá boli merané na spektrometri Bruker Avance 300 (*H a 195Pt NMR) v DMF-J7 a porovnané so spektrami referenčných zlúčenín syntetizovaných podľa spôsobov doterajšej techniky. Elementárna analýza (%C,%H,%N) bola uskutočnená na analyzátore Perkin Elmer 2400 alebo Carlo Erba 1108. Obsah %C1 bol stanovený titráciou dusičnanom strieborným. Na analýzu zlúčenín v nižšie uvedených príkladoch boli použité dve metódy HPLC (aniónová a katiónová HPLC) Pri aniónovej HPLC boli retenčné časy K[PtCl3(2-pikolín)]-u a K[PtCl2(NH3)(2-pikolín)]-u 21,9 a 4,2 minúty. Pre katiónovú HPLC je retenčný čas [PtCl2(NH3)(2pikolín)]-u 3 minúty. Retenčné časy z HPLC u syntetizovaných zlúčenín boli porovnané s retenčnými časmi referenčných zlúčenín pripravených spôsobom t· ·· • · · • · «·· • · · • · · · ·· ·· • ·
• ··
• ·· • · • ·
• • ·
• • · ·
• • ·
• · ··· ·· ··
podľa doterajšej techniky. Podmienky aniónovej a katiónovej HPLC sú nasledujúce:
Katiónová HPLC:
Stĺpec:
Mobilná fáza:
pm,
100 mm x 4,6 mm, 100 Á,
Hichrom-RPB, 5 ser # HIRPB3374
A- 0,02 M H3PO4 (99,999%. Aldrich 34524-5). 5 mM hexán Kyselina sírová (Sigma 39705-9), upravená na pH 2,7 koncentrovaným NaOH
B: Metanol (Fisher HPLC gráde)
Gradient:
0 min 95% A 5% B
6 min 95% A 5% B
20 min 50% A 50% B
25 min 50% A 50% B
25,01 min 95% A 5% B
Celková doba:
Prietok.
Teplota-
Detektor:
Nástrek:
35,01 min 1,0 ml/min 25°C
DAD @ 267 nm 10 pl
Aniónová HPLC. Stĺpec:
Mobilná fáza.
Hichrom-RPB Cg/Cjg 5 pm, lOOmm x 4,6mm, 100 Á, ser # HIRPB3265
A: 0,02 M H3PO4 (99,999%. Aldrich 45228-9). 5 mM tetrabutylamónium-hydrogénsulfát (Sigma 39683-4), upravený na pH 2,5 koncentrovaným NaOH
B. Metanol (Fisher HPLC gráde)
Gradient-
0 min 95% A 5% B
5 min 95% A 5% B
22 min 65% A 3 5% B
23 min 50% A 50% B
28 min 50% A 50% B
3 0 min 95% A 5% B
··· ··· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • I • · • · ·· ·
Celková doba:
Prietok’
Teplota’
Detektor:
Nástrek’ min 1,0 ml/min 35°C
DAD @ 230 nm 15 μΙ
Príklady 1-9 ilustrujú krok 1 spôsobu podľa vynálezu
Príklad 1
Syntéza K[PtCl3(2-pikolín)]-u v N-metylpyrolidinóne
K2[PtCl4] sa rozotrie na veľmi jemný prášok. Do 25 ml banky s okrúhlym dnom sa vloží 3,5047 g (8,443 mmol) ^[PtCU] a pridá sa 6 - 7 ml suchého NMP. 0,8648 g (9,286 mmol) 2-pikolínu sa zavedie do 3 - 4 ml NMP a rozdelí na 5 ekvivalentných častí. Prvá časť 2-pikolínu sa pridá do platinovej zmesi. Zmes sa úplne ponorí do 60°C olejového kúpeľa a mieša sa pri 1200 rpm. V 30 - 35 minútových intervaloch sa pridávajú ďalšie časti 2-pikolínu. Rýchlosť dávkovania je 20 % 2-pikolínu každých 30 - 35 minút. Po pridaní poslednej časti sa reakcia nechá miešať ďalších 50 až 60 minút. Reakčný roztok na konci reakcie zmení farbu do oranžová, nechá sa ochladiť na izbovú teplotu, následne sa pri izbovej teplote do reakčnej zmesi pridá 100 ml metylénchloridu. Pridaním metylénchloridu začne precipitovať K[PtCl3(2-pikolín)] a KCl. Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa metylénchloridom (3x5 ml) a dietyléterom (3x5 ml) Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 - 24 hodín a zváži sa. Výťažok: 3,8440 g (86,8%). Analyticky vypočítané (namerané) pre C6H7NiCl3KPt*l,2KiCl|: C, 13,74 (13,54); H, 1,35 (1,39); N, 2,67 (2,59); Cl, 28,51 (28,32). ‘H NMR (300 MHz, DMF-J6) 9,12 (d, 1 H pyridínu); 7,90 (t, 1 H pyridínu); 7,61 (d, 1 H pyridínu); 7,40 (t, IH pyridínu); 3,40 (s, 3 H metylu) I95Pt NMR (300 MHz, DMF-ď6): zodpovedá l95Pt NMR spektru K[PtCl3(2-pikolín)] pripravenému spôsobom podľa doterajšieho stavu techniky. Retenčný čas pri HPLC (aniónová HPLC) zodpovedá retenčnému času referenčnej zlúčeniny.
·· ·· · • · · • · · · • · · ··· ·· okrúhlym 0.5501 ε ·· ·· · • · · ·· • · ··· · • · · · · · • · · · ·
.......
Príklad 2
Syntéza K[PtCl3(2,6-Iutidín)]-u v Ύ-metylpyrolidinóne
K2[PtCl4] sa rozotrie na veľmi jemný prášok. Do 15 ml banky s dnom sa pridá 1,9427 g (4,68 mmol) K2[PtCl4j a 4 ml suchého NMP.
(5,13 mmol) 2,6-lutidínu sa zavedie do 3 - 4 ml NMP a rozdelí na 5 ekvivalentných častí Prvá časť 2-pikolínu sa pridá do platinovej zmesi Zmes sa úplne ponorí do 60°C olejového kúpeľa a mieša sa pri 1200 rpm. V 30 - 35 minútových intervaloch sa pridávajú ďalšie časti 2-pikolínu. Rýchlosť dávkovania je 20 % 2-pikolínu každých 30 - 35 minút Celková doba reakcie sa pohybuje okolo 24 hodín Reakčný roztok na konci reakcie zmení farbu do oranžová, nechá sa ochladiť na izbovú teplotu, následne sa pri izbovej teplote do reakčnej zmesi pridá 200 ml metylénchloridu. Pridaním metylénchloridu začne precipitovať K[PtC l3(2-p ikol í n)] a KCI. Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa metylénchioridom (3x5 ml) a dietyléterom (3x5 ml). Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 - 24 hodín a zváži sa. Výťažok. 2,1415 g (84,7%). Analyticky vypočítané (namerané) pre C7H9N,Cl3KPf l,24KiCli. C, 15,57 (15,40); H, 1,68 (1,72); N, 2,59 (2,60); Cl, 27,83 (27,70). *H NMR (300 MHz, DMF-c/6): 7,6 (t, 1 H pyridínu); 7,28 (d, 2 H pyridínu); 3,51 (s, 3 H metylu); 3,43 (s, 3 H metylu).
Príklad 3
Syntéza K[PtCl3(2-pikolín)]-u v dimetylformamide pri teplote 50°C
K2[PtCl4] sa rozotrie na veľmi jemný prášok. Do 25 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 2,6461 g (6,375 mmol) K2[PtCl4] a 6 ml suchého DMF 0,6233 g (6,693 mmol) 2-pikolínu sa pridá do platinovej zmesi. Zmes sa úplne ponorí do 50°C olejového kúpeľa na dobu 120 minút. Reakčný roztok na konci reakcie zmení farbu do oranžová, nechá sa ochladiť na izbovú teplotu, následne sa pri izbovej teplote do reakčnej zmesi pridá 100 ml chloroformu. Pridaním chloroformu začne precipitovať K[PtCl3(2,6-lutidín)] a KC.l Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa metylénchioridom (3x5 ml) a ·· ··
B · · • · ···
B · ·
B · · · ·· ·· ·· • · • · • · • · ·· dietyléterom (3x5 ml) Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 - 24 hodín a zváži sa. Pri rozpustení produktu vo vodnom roztoku nebol pozorovaný čierny precipitát Výťažok: 2,8565 g (84%) Analyticky vypočítané (namerané) pre C6H7NiCl3KPt· 1,3K,Cli: C, 13,58 (13,65); H, 1,33 (1,31); N, 2,67 (2,64); Cl, 28,73 (28,78). 'H NMR (300 MHz, DMF-í/6): 9,12 (d, 1 H pyridínu); 7,90 (t, 1 H pyridínu); 7,61 (d, 1 H pyridínu); 7,40 (t, 1H pyridínu); 3,40 (s, 3 H metylu). l95Pt NMR (300 MHz, DMF-d6): zodpovedá 195Pt NMR spektru K[PtCl3(2-pikolín)]-u pripravenému spôsobom podľa doterajšieho stavu techniky. Retenčný čas pri HPLC (aniónová HPLC) zodpovedá retenčnému času referenčnej zlúčeniny.
Príklad 4
Syntéza K[PtCl3(2,6-lutidín)]-u v dimetylformamide pri teplote 50°C
K2[PtCl4] sa rozotrie na veľmi jemný prášok. Do 15 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 1,0900 g (2,62 mmol) K2[PtCl4] a 2 - 3 ml suchého DMF. 0,3078 g (2,87 mmol) 2,6-lutidínu sa zavedie do 1 - 2 ml DMF a rozdelí na 5 ekvivalentných častí Prvá časť 2-pikolínu sa pridá do platinovej zmesi. Zmes sa úplne ponorí do 50°C olejového kúpeľa a mieša sa pri 1200 rpm. V 30 - 35 minútových intervaloch sa pridávajú ďalšie časti 2-pikolínu. Rýchlosť dávkovania je 20 % 2-pikolínu každých 30 - 35 minút. Celková doba reakcie sa pohybuje okolo 72 hodín Reakčný roztok na konci reakcie zmení farbu do oranžová, nechá sa ochladiť na izbovú teplotu a prefiltruje sa. Následne sa pri izbovej teplote do reakčnej zmesi pridá 100 ml metylénchloridu. Pridaním metylénchloridu začne precipitovať K[PtCl3(2,6-lutidín)] Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa metylénchloridom (3x5 ml) a dietyléterom (3x5 ml) Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 - 24 hodín a zváži sa. Pri rozpustení produktu vo vodnom roztoku nebol pozorovaný čierny precipitát Výťažok 0,6815 g (53,1%) Analyticky vypočítané (namerané) pre C7H9N,Cl3KPfO,lK2[PtCI4]. C, 17,19 (17,20); H, 1,85 (1,90); N, 2,86 (2,935); Cl, 24,64 (24,61). *H NMR (300 MHz, DMF-#6): 7,6 (t, 1 H pyridínu); 7,28 (d, 2 H pyridínu); 3,51 (s, 3 H metylu); 3,43 (s, 3 H metylu) ·· ·· • · · • · ··· • · · • · · · ·· ··
Príklad 5
Syntéza [PtCl3(2-pikolín)]'-u v acetóne, dichlórmetáne alebo chloroforme
Do 25 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 1,0040 g (2,419 mmol) K2[PtCl4] a 1 ml acetónu. Tetrabutylamónium-chlorid 0,67 g (2,4 mmol) sa rozpustí vo 2 ml acetónu a pridá sa do roztoku K2[PtCl4], následne sa zavedie 0,2783 g (2,988 mmol) 2-pikolínu do 2 ml acetónu a pridá sa do roztoku Pt. Zmes sa zahrieva pri teplote 60°C. K2[PtCl4] sa v priebehu hodiny postupne rozpúšťa vďaka premene na rozpustnejšiu tetrabutylamóniovú soľ [PtCU] Reakčný roztok sa mieša pri teplote 50°C počas 16 hodín a filtruje na odstránenie KCI a odparuje za zníženého tlaku za vzniku oranžového oleja zodpovedajúceho produktu [PtCl3(2-pikolín)]1 ’. ’H NMR (300 MHz, DMF-J6). 9,0 (d, 1 H pyridínu); 7,8 (t, 1 H pyridínu); 7,45 (d, 1 H pyridínu); 7,25 (t, 1H pyridínu); 3,20 (s, 3 H metylu). I95Pt NMR (300 MHz, DMF-c/6) zodpovedá spektru referenčnej zlúčeniny.
Na prípravu [PtCl3(2-pikolín)]1'-u s chloroformom alebo dichlórmetánom ako rozpúšťadlom sa použije rovnaký spôsob. *H NMR spektrá zodpovedajú referenčnej zlúčenine.
Na izoláciu [PtCl3(2-pikolín)]1’-u ako draselnej soli sa oranžový olej rozpustí vo 2 ml metanolu. Pridá sa octan draselný rozpustený v metanole, ktorý zapríčiní precipitáciu K[PtCl3(2-pikolín)]-u. Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 - 24 hodín a zváži sa Výťažok je 0,5762 g (55%).
Príklad 6
Syntéza [PtCl3(tributyIamín)]‘-u z tetrabutylamónium-tetrachlórplatičitanu v acetóne
Tetrabutylamónium-tetrachlórplatičitan (0,2715 g, 0,33 mmol) sa rozpustí v acetóne Do roztoku Pt sa pridá 0,1323 g (0,7135 mmol) tributylamínu. Reakčný roztok sa zahrieva pri teplote 60°C cez noc Reakčný roztok sa filtruje na odstránenie KCI a odparuje za zníženého tlaku za vzniku oranžového oleja ·· ·· · · ·· • · · ·· ·· · · • · ··· · · · · ····· · ···· ···· · · · · ·· ·· ··· ·· ·· zodpovedajúceho produktu [PtCl3(tributy lam í n)] ’ 195Pt NMR (300 MHz, DMFcŕ). zodpovedá spektru referenčnej zlúčeniny.
Na izoláciu [PtChftributylamínjf'-u ako draselnej soli sa oranžový olej rozpustí vo 2 ml metanolu. Pridá sa octan draselný rozpustený v metanole, ktorý zapríčiní precipitáciu K[PtCl3(tributylamín)]. Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16-24 hodín a zváži sa. Výťažok je 0,1577 g (64%).
Príklad 7
Syntéza K[PtCl3(2,5-dimetylpyrazín)]-u v V-metylpyrolidinóne (NMP)
K2[PtCl4] sa rozotrie na veľmi jemný prášok Do 10 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 1,0724 g (2,58 mmol) K2[PtCl4] a 5 ml NMP Zmes sa úplne ponorí do 65°C olejového kúpeľa a mieša sa pri 700 rpm. 0,3196 g (2,96 mmol) 2,5-dimetylpyrazínu sa zmieša s 1 ml NMP. V 30 minútových intervaloch sa pridávajú približne 4 podiely roztoku 2,5-dimetylpyrazínu. Po pridaní posledného podielu sa reakčná zmes nechá miešať 60 minút a ochladí sa na izbovú teplotu, následne sa pri izbovej teplote do reakčnej zmesi pridá 150 ml metylénchloridu. Pridaním metylénchloridu začne precipitovať produkt. Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa metylénchloridom (3 x 30 ml) a dietyléterom (3 x 10 ml). Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 hodín a zváži sa. Výťažok: 1,0507 g (66,3%). Analyticky vypočítané (namerané) pre C6HgN2Cl3KPt*2,2KCl. C, 1 1,73 (11,50); H, 1,31 (1,50); N, 4,56 (4,27); Cl, 30,14 (29,86). *H NMR (300 MHz, DMF-ť/7): 9,11 (s, 1 H pyrazínu); 8,68 (s, 1 H pyrazínu); 3,3 1 (s, 3 H metylu), 2,68 (s, 3 H metylu).
Príklad 8
Syntéza K[PtCl3(4,6-dimetylpyrimidín)]-u v NMP
K2[PtCI4] sa rozotrie na veľmi jemný prášok Do 15 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 0,5277 g (1,27 mmol) K2[PtCl4] a 3 ml NMP. 0,5501 g (5,13 ·· ·· » · ·
I · ··· mmol) 2,6-lutidínu sa zavedie do 3 - 4 ml NMP a rozdelí na 5 ekvivalentných častí. Zmes sa úplne ponorí do 65°C olejového kúpeľa a intenzívne sa mieša. 0,1549 g (1,43 mmol) 4,6-dimetylpyrimidínu sa zmieša s 1 ml NMP. V 30 minútových intervaloch sa pridávajú približne 4 podiely roztoku 4,6dimetylpyrimidínu. Po pridaní posledného podielu sa reakčná zmes nechá miešať 60 minút a ochladí sa na izbovú teplotu, následne sa pri izbovej teplote do reakčnej zmesi pridá 80 ml metylénchloridu. Pridaním metylénchloridu začne precipitovať produkt. Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa metylénchloridom (3 x 30 ml) a dietyléterom (3 x 10 ml). Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 hodín a zváži sa. Výťažok: 0,4353 g (76,3%). ‘H NMR (300 MHz, DMF-J7): 9,58 (s, 1 H pyrimidínu); 7,65 (s, 1 H pyrimidínu); 3,32 (s, 3 H metylu), 2,65 (s, 3 H metylu).
Príklad 9
Syntéza [PtCl3(diizopropylamín)]'-u z tetrabutylamónium-tetrachlórplatičitanu v acetóne
Do 25 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá tetrabutylamóniumtetrachlórplatičitan (0,7961 g, 0,9687 mmol). Diizopropylamín (0,1699 g, 1,679 mmol) sa rozpustí vo 2 ml acetónu a pridá do roztoku Pt. Reakčný roztok sa úplne ponorí do olejového kúpeľa s teplotou 60°C a mieša sa počas 60 hodín. Ión [PtCU] červenej farby sa premení na [PtCl3(diizopropylamín)]‘ oranžovej farby, čo je potvrdené 195Pt NMR Na priamu prípravu [PtCl2(NH3)(diizopropylamín)]-u bez izolácie je možné použiť [PtCl3(diizopropylamín)]' vo forme draselnej alebo tetrabutylamónnej soli. 195Pt NMR (300 MHz, DMF-t/7) zodpovedá 195Pt NMR spektru [PtCl3(diizopropylamín)]’-u, ktorý sa pripraví spôsobom podľa doterajšej techniky
Príklady 10 — 18 reprezentujú krok 2 spôsobu podľa vynálezu
Príklad 10
Syntéza [PtCl2(NH3)(2-pikolín)]-u vo vodnom roztoku
·· ·· • ··· • • · • • ·· • ·· • · • · • ·
• • • •
•
• • • · • • • ·
·· • · • · · ··· • · • ·
Do 25 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 6,819 g (12,50 mmol) K[PtCl3(2-pikoIín)]· 1,5 KC1 a 10 ml 2,5 N roztok KC1. Trihydrát octanu amónneho (8,2688 g, 63,12 mmol) sa rozpustí v 25 ml 2,5 N roztoku hydroxidu amónneho a pridá do miešanej platinovej zmesi. Celkový objem reakčnej zmesi je 35 ml. Oranžová zmes sa ponorí do olejového kúpeľa s teplotou 45°C a mieša sa počas 1 hodiny v tme pri >1000 rpm. Oranžová zmes postupne zožltne. Žltý precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa vodou (2x5 ml) a acetónom (3x5 ml). Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 - 24 hodín a zváži sa Výťažok je 3,8996 g (83%) Analyticky vypočítané (namerané) pre CôHio^ChPt: C, 19,16 (19,25); H, 2,68 (2,72); N, 7,45 (7,43); Cl, 18,85 (18,81). !H NMR (300 MHz, DMF-í/6): 9,19 (d, 1 H pyridínu); 8,03 (t, 1 H pyridínu); 7,15 (d, 1 H pyridínu); 7,51 (t, 1 H pyridínu); 4,39 (bs, 3 NH3 H); (3,34 (s, 3 H metylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-J6) zodpovedá l95Pt NMR spektru [PtCl2(NH3)(2-pikolín)]-u pripravenému spôsobom podľa doterajšieho stavu techniky. Retenčný čas pri HPLC (katiónová HPLC) zodpovedá retenčnému času referenčnej zlúčeniny.
Príklad 11
Syntéza [PtCl2(NH3)(2,6-lutidín)]-u vo vodnom roztoku
Do 25 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 1,7412 g (3,224 mmol) K[PtCl3(2,6-lutidín)]· 1,24 KC1 a 3 ml 2,5 N roztoku KC1. Octan amónny (1,3478 g, 17,48 mmol) sa rozpustí v 6,4 ml 2,5 N roztoku hydroxidu amónneho a pridá do miešanej platinovej zmesi. Celkový objem reakčnej zmesi je 9,5 ml. Oranžová zmes sa ponorí do olejového kúpeľa s teplotou 45°C a mieša sa počas 40 hodín v tme pri >1000 rpm Oranžová zmes postupne zožltne Žltý precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa vodou (2x5 ml) a acetónom (3x5 ml). Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 24 hodín a zváži sa Výťažok je 0,9791 g (78%) 'H NMR (300 MHz, DMF-í/6). 7,87 (t, 1 H lutidínu); 7,49 (d, 2 H lutidínu); 4,28 (bs, 3 NH3 H); 3,49 (s, 6 H metylu) 195Pt NMR (300 MHz, DMF-í/6) zodpovedá spektru referenčnej zlúče• · ·· ·· ·· · · · • · · · ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ··· ··· ·· ··· niny. Analyticky vypočítané (namerané) pre CvHn^ChPt: C, 21,55 (21,70); H, 3,10 (3,13); N, 7,18 (7,07); Cl, 18,17 (18,28).
Príklad 12
Syntéza [PtCl2(NH3)(2,5-dimetylpyrazín)]-u vo vodnom roztoku
Do 15 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 0,5325 g (0,8665 mmol) K[PtCl3(2,5-dimetylpyrazín)]*2,2 KC1 a 1,0 ml 2,5 M roztoku KC1. Octan amónny (0,335 g, 4,35 mmol) sa rozpustí v 1,75 ml 2,5 M (4,38 mmol) roztoku hydroxidu amónneho a pridá do miešanej platinovej zmesi Reakčná zmes sa ponorí do olejového kúpeľa s teplotou 45°C a po 15 minútach zmes zožltne. Po 1 hodine sa zmes ochladí na izbovú teplotu a žltý precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa vodou (2 x 10 ml) a acetónom (1 x 10 ml) a suší za vákua pri izbovej teplote. ’H NMR (300 MHz, DMF-c/7)' 9,16 (s, 1 H pyrazínu); 8,80 (s, 1 H pyrazínu); 4,70 (bs, 3 NH3 H), 3,26 (s, 3 H metylu); 2,69 (s, 3 H metylu).
Príklad 13
Syntéza [PtCl2(NH3)(2-pikolín)]-u v zmesi /V-metylpyrolidinónu a vody
Trihydrát octanu amónneho (1,84 g, 14,0 mmol) sa rozpustí v 4,63 ml 2,9 N roztoku hydroxidu amónneho. Do 2,68 mmol [PtCl3(2-pikolín)]'-u v 2,5 ml V-metylpyrolidinónu sa pridá vodný roztok Reakčná zmes sa ponorí do olejového kúpeľa s teplotou 45°C a mieša sa počas 80 minút za vzniku žltého precipitátu. Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa vodou (2x5 ml) a acetónom (3x5 ml). Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 - 24 hodín a zváži sa. Výťažok je 0,3391 g (34%). Analyticky vypočítané (namerané) pre CcHio^ChPt: C, 19,16 (19,22); H, 2,68 (2,69); N, 7,45 (7,23); Cl, 18,85 (18,83) NMR (300 MHz, DMF-c/6). 9,2 (d, 1 H pyridínu); 8,0 (t, 1 H pyridínu); 7,2 (d, 1 H pyridínu); 7,5 (t, 1 H pyridínu); 3,4 (s, 3 H inetylu). l95Pt NMR (300 MHz, DMF-c/6) zodpovedá ,95Pt NMR spektru • · ·· ·· ·· · · • · · · ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·· ·· • · · · ··· ··· · [PtCl2(N H3 )(2-pikol í n)]-u pripravenému spôsobom podľa doterajšieho stavu techniky. Retenčný čas pri HPLC (katiónová HPLC) zodpovedá retenčnému času referenčnej zlúčeniny
Príklad 14
Syntéza [PtCl2(NH3)(2-pikolín)]-u v zmesi dimetylformamidu a vody [PtCl2(NH3)(2-pikolín)] sa pripraví v zmesi dimetylformamidu a vody podľa spôsobu z príkladu 13. Analyticky vypočítané (namerané) pre C6H,oN2Cl2Pt: C, 19,16 (19,30); H, 2,68 (2,62); N, 7,45 (7,18); Cl, 18,85 (18,59). ’H NMR (300 MHz, DMF-ť/6): 9,1 (d, 1 H pyridínu); 8,1 (t, 1 H pyridínu); 7,3 (d, 1 H pyridínu); 7,4 (t, 1 H pyridínu); 3,4 (s, 3 H metylu). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-c/6) zodpovedá l95Pt NMR spektru [Ρ^12(ΝΗ3)(2pikolín)]-u pripravenému spôsobom podľa doterajšieho stavu techniky.
Príklad 15
Syntéza [PtCl2(NH3)(2-diizopropylamín)]-u v zmesi acetónu a vody
Do roztoku [PtCl3(NH3)(diizopropylamín)]'-u (2,69 mmol) v 2,5 ml acetónu sa pridá 6 ml 2,5 N hydroxidu amónneho Hodnota pH roztoku = 12. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 45°C počas 48 hodín za vzniku žltého precipitátu. Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa vodou (2x5 ml) a dietyléterom (3x5 ml). Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 - 24 hodín. Analyticky vypočítané (namerané) pre
C6Hi8N2Cl2Pt»0,095 C6H3oN2Cl2Pt· C, 20,00 (19,98); H, 4,90 (4,89); N, 7,16 (7,12); Cl, 18,11 (17,93) *H NMR (300 MHz, DMF-c/7): 4,5 (bs, 1 H diizopropylamínu), 3,9 (bs, 3 NH3 H); 3,3 (m, 2 metínové H v diizopropylamíne); 1,7 (d, 6 H metylu v diizopropylamíne); 1,5 (d, 6 H metylu v diizopropylamíne). 195Pt NMR (300 MHz, DMF-c/6) zodpovedá 195Pt NMR spektru [PtCI2(NH3)(diizopropylamín)]-u pripravenému spôsobom podľa doterajšej techniky.
• e ·· • · ·· ·
• • • ·· ·· • • • ·
• • ··· • • • • •
•
• • • · • • • • •
·· ·· ··· ··· ·· • · ·
Príklad 16
Syntéza [PtCI2 (2-pikolín)(NH2NH3)]-u vo vodnom roztoku
Do 15 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 0,5055 g (1,17 mmol) K[PtCl3(2-pikolín)]-u a 1 ml 2,5 M roztoku KC1. Suspenzia sa ponorí do olejového kúpeľa s teplotou 45°C a mieša sa pri asi 1000 rpm. Po 5 minútach sa do reakčnej zmesi pridá roztok obsahujúci 0,1704 g 40% metylamínu (2,19 mmol) a 1 ml vody. Hodnota pH roztoku = 12. Po I hodine sa reakčná zmes prestane zahrievať a ochladí sa na izbovú teplotu. Bledožltý precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa vodou (2 x 20 ml) a acetónom (3 x 20 ml) Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 hodín. Analyticky vypočítané (namerané) pre C7Hi2N2Cl2Pt: C, 21,55 (21,73); H, 3,10 (3,09); N, 7,18 (7,14); Cl, 18,17 (18,20) *H NMR (300 MHz, DMF-c/7): 9,21 (d, 1 H pyridínu); 8,06 (t, 1 H pyridínu); 7,75 (d, 1 H pyridínu); 7,55 (t, 1 H pyridínu); 5,22 (bs, 2 H metylamínu); 3,35 (s, 3 H metylu 2-pikolínu); 2,45 (t, 3 H metylu metylamínu).
Príklad 17
Syntéza [PtCl2 (2-pikolín)(NH2(CH3)2)]-u vo vodnom roztoku
Do 15 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 0,5459 g (1,26 mmol) K[PtCl3(2-pikolín)]-u a 1 ml 2,5 M roztoku KC1. Suspenzia sa ponorí do olejového kúpeľa s teplotou 45°C a intenzívne sa mieša. Po 5 minútach sa do reakčnej zmesi pridá roztok obsahujúci 0,1426 g 40% dimetylamínu (1,27 mmol) a 1 ml vody. Hodnota pH roztoku = 12. Po 1 hodine sa reakčná zmes prestane zahrievať a ochladí sa na izbovú teplotu. Žltý precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa vodou (2 x 20 ml) a acetónom (2x10 ml) Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote počas 16 hodín. Analyticky vypočítané (namerané) pre C8Hi4N2Cl2Pt: C, 23,77 (24,00); H, 3,48 (3,49); N, 6,93 (6,80); CI, 17,54 (17,63). *H NMR (300 MHz, DMF-c/7)· 9,31 (d, 1 H pyridínu); 8,09 (t, 1 H pyridínu); 7,78 (d, 1 H pyridínu); 7,58 (t, 1 H pyridínu);
·· • • • • ·· • ··· • • · • • ·· • ·· • • · •
• • • •
•
• • • · • • • • •
·· ·· • ·· ··· • · ···
6,06 (bs, 1 NH H); 3,37 (s, 3 H metylu pikolínu); 2,76 (d, 3 H metylu dimetylamínu); 2,70 (d, 3 H metylu dimetylamínu)
Príklad 18
Syntéza [PtCl2 (2-pikolín)(NBu3)]-u vo vodnom roztoku
Do 15 ml banky s okrúhlym dnom sa pridá 0,6289 g (1,45 mmol) K[PtCl3(2-pikolín)]-u a 1,0 ml 2,5 M roztoku KC1. Suspenzia sa ponorí do olejového kúpeľa s teplotou 45°C a intenzívne sa mieša. Po 5 minútach sa do oranžovej reakčnej zmesi pridá roztok obsahujúci 0,2735 g tributylamínu (1,47 mmol) v 1 ml vody. Hodnota pH roztoku = 12 Po 1 hodine sa reakčná zmes prestane zahrievať a ochladí sa na izbovú teplotu Precipitát sa spojí vákuovou filtráciou cez sklenenú fritu a premyje sa vodou. Precipitát sa suší za vákua pri izbovej teplote. 'H NMR (300 MHz, DMF-í/7): 9,14 (d, 1 H pyridínu); 7,90 (t, 1 H pyridínu); 7,60 (d, 1 H pyridínu); 7,42 (t, 1 H pyridínu); 3,41 (s, 3 H metylu pikolínu); 3,28 (d, 2 H metylénu tributylamínu); 1,88 (tt, 2 H metylénu dimetylamínu); 1,56 (m, 2 H metylénu tributylamínu); 1,10 (t, 3 H metylu tributylamínu).
Príklady 19 - 23 reprezentujú ďalšie kroky spôsobu podľa vynálezu
Príklad 19
Syntéza c,/,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2-pikolín)]-u
Do suspenzie 3,142 g ZD0473 v 15 - 20 ml heptánu sa pridá 5,0 ml vody a 5,0 ml 30% H2O2. Táto zmes sa mieša a zahrieva pri teplote 80°C počas 2 hodín Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a znovu sa mieša počas 1 hodiny v ľadovom kúpeli Svetlá žltá pevná látka sa spojí vákuovou filtráciou a premyje sa vodou a metanolom. Produkt sa suší za vákua pri izbovej teplote cez noc Výťažok 2,975 g (87%). Analyticky vypočítané (namerané) pre CňHi2N2Cl2O2Pf C, 17,57 (17,67); H, 2,95 (2,93); N, 6,83 (6,79); Cl, 17,29 (17,38) ·· ·· • · · e • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· · • ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···
Príklad 20
Syntéza c,/,c'-[PtCl2(OH)2(NH3)(2,3-dimetylpyrazín)]-u
Do suspenzie 1,6731 g c/ó-[PtCl2(NH3)(2,3-dimetylpyrazín)]-u v 10 ml heptánu sa pridá 2,5 ml vody a 3,5 ml 30% H2O2. Táto zmes sa mieša a zahrieva pri teplote 80°C počas 2 hodín Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a znovu sa mieša počas 1 hodiny v ľadovom kúpeli Svetlá žltá pevná látka sa spojí vákuovou filtráciou a premyje sa vodou a metanolom Produkt sa suší za vákua pri izbovej teplote cez noc. Výťažok 1,1341 g (62%). Analyticky vypočítané (namerané) pre CeHnNsChOzPt: C, 16,95 (16,81); H, 3,08 (3,12); N, 9,88 (9,66); Cl, 16,68 (16,44).
Príklad 21
Syntéza [PtCI(OH)3(NH3)(2-pikolín)]-u
LiOH*H2O (0,246 g) sa rozpustí v 5 ml vody. V tomto roztoku sa suspenduje 2,402 g c,/,c-[PtCl2(OH)2(NH3)(2-pikolín)]-u. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Žltá pevná látka sa cez noc rozpustí. Hodnota pH roztoku sa upraví na 7. Rozpúšťadlo sa odstráni za redukovaného tlaku za vzniku žltého roztoku. Na vymytie výsledného LiCl sa pevná látka mieša v 10 ml etanolu počas 30 minút Zmes sa centrifuguje a supernatant sa dekantuje. Tento postup sa uskutočňuje dovtedy, dokým sa neodstráni všetok LiCl. Produkt sa suší za vákua pri izbovej teplote cez noc Výťažok je 1,209 g (50%) Analyticky vypočítané (namerané) pre C6H|3N2CI03Pt»2H20«0,12 LiCl: C, 16,65 (16,45); H, 3,96 (4,04); N, 6,47 (6,75); Cl, 9,17 (9,47).
Príklad 22
Syntéza [PtCl(OAc)3(NH3)(2-pikolín)]-u [PtCI(OH)3(NH3)(2-pikoIín)] (0,352 g) sa pridáva v malých dávkach do 1,1 ml anhydridu octovej kyseliny pri teplote 0uC. Táto zmes sa intenzívne ·· ·· • · · • I ··· • · · · · • · · · ·· ·· • · ·· · ·· ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · • ·· ··· ·· ··· mieša pri izbovej teplote. Po 3 dňoch sa pevná látka rozpustí v tomto roztoku. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku žltej pevnej látky. Produkt sa suší za vákua pri izbovej teplote cez noc. Výťažok je 0,314 g (70%). Analyticky vypočítané pre CnHig^ClOePt: C, 27,83 (27,93); H, 3,70 (3,66); N, 5,41 (5,34); Cl, 6,85 (7,00).
Príklad 23
Syntéza [PtCl2(OAc)2(NH3)(2-pikolín)]-u c,/,c-[PtCl(OH)2(NH3)(2-pikolín)] (1,367 g) sa pridáva v malých dávkach do 3,1 ml anhydridu octovej kyseliny pri teplote 0°C. Táto zmes sa intenzívne mieša pri izbovej teplote. Po 4 dňoch sa pevná látka spojí filtráciou za zníženého tlaku a premyje sa dietyléterom. Produkt sa suší za vákua pri izbovej teplote cez noc Výťažok je 1,318 g (96%). Analyticky vypočítané pre C,oH16N2Cl204Pt: C, 24,30 (24,32); H, 3,26 (3,15); N, 5,67 (5,66); Cl, 14,35 (14,29).
·· ·· • · ·· ·
• · • • · ·· • • ··
• · ··· • • • • •
• · • · • • 9 • •
·· ·· ··· ··· • · ···
Tabuľka 1
Súhrn príkladov podľa kroku 1 na prípravu medziproduktu [PtAj(L)]1' všeobecného vzorca (la)
Príklad L
Príklad I)
Príklad 2)
Príklad 3)
Príklad 4)
Príklad 5)
Príklad 6)
Príklad 7)
Príklad S)
Príklad 9)
>NH-<
A rozpúšťadlo Teplota PH
Cl N- inetylpyrolidinón 60 °C NA
Cl N- metylpyrolidinón 60 °C NA
Cl dinictylformaiuid 50 °C NA
Cl dimetylfonnainid 50 °C NA
acetón alebo
Cl chloroform alebo dichlórmetán < 60 °C NA
Cl acetón 60 °C NA
Cl N- inetylpyrolidinón 65 °C NA
Cl N- inetylpyrolidmón 65 °C NA
Cl acetón 60 °C NA
• · • e • · ·· ·
• • • • · ·· • · • ·
• • ··· • • • ·
•
• • • · • • • ·
·· ·· • · · ··· ·· ··
Tabuľka 2
Súhrn príkladov podľa kroku 2 na prípravu komplexu platiny všeobecného vzorca (la) v polohe cis
Príklad L
Ľ A rozpúšťadlo Teplota pH
Príklad
10)
NHj Cl vodné °C
9-10
Príklad
H)
NH3 Cl vodné “C
9-10
Príklad 12) NH?
Príklad NHj
13)
Príklad 14) a NHj
Príklad 15) ^>— NH -ζζ' NHj
Cl vodné 9-10 zmes C( N-inetylpyrolidínu 45 9 θ a vody °C zmes dimetylformamidu 4zC1 a vody 9-10 zmes vody a 45 c acetónu °c
Príklad
16)
Príklad
17)
Príklad
18)
NHj(CHj) Cl vodné
NH(CHj): Cl vodné
N(butyl)j Cl vodné °C °C °C ·· ·· · • · · · · • · ··· · • · · · · · • · · · · ·· ·· ··· • ·· · ·· · · ·· • · · e • · · · · • · · · ··· ·· ···
Tabuľka 3
Súhrn príkladov komplexov platiny všeobecného vzorca (Ib)
Príklad
Príklad
19)
Príklad
20)
Príklad
21)
Príklad
22)
Príklad
23)
N
Ľ A Y
NH; Cl OH
NH; Cl OH
NH; Cl/OH OH
NH; CI/OAc OAc
NH, Cl OAc
Tento vynález bol vysvetlený v opisnej časti a na základe príkladov. Ako už bolo uvedené vyššie, príklady slúžia na ilustráciu predloženého vynálezu a nemajú nijako limitovať rozsah vynálezu.

Claims (37)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    ·· • • • • ·· • ··· • • · • • ·· • • • ·· • · • • • • • · • • • • ·· • · • · · ··· ·· ·
    1. Spôsob prípravy c/s-komplexu platiny všeobecného vzorca (la) alebo (Ib) ,A
    A
    Y
    Y ,A
    A (la) (Ib) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
    a) reakciu [PtA4]2' alebo jeho soli, s L v rozpúšťadle za vzniku [PtA3(L)]-;
    b) reakciu [PtA3(L)]' s Ľ v druhom rozpúšťadle za vzniku cis[PtA2(Ľ)(L)];
    c) v prípade, keď c/s-komplex platiny má všeobecný vzorec (Ib) a Y je halogén alebo hydroxy skupina, reakciu t7s-[PtA2(Ľ)(L)], vzniknutého v kroku b), s Η2Ο2, keď Y je hydroxy skupina, alebo halogénom, keď Y je halogén, za vzniku c, t, ί.·-[ΡΐΑ2Υ2(Ε')(Ε)]; a
    d) v prípade, keď c/s-komplex platiny má všeobecný vzorec (Ib) a Y je karboxylát, karbamátový alebo karbonátový ester, najprv vznik [PtA2OH2(L')(L)] z [PtA2(Ľ)(L)] reakciou c7í-[PtA2(Ľ)(L)], vzniknutého v kroku b), s H2O2 podľa kroku c), následne reakciu [PtA2OH2(Ľ)(L)] s acylačným činidlom za vzniku [PtA2Y2(Ľ)(L)];
    pričom
    L a Ľ sú rozdielne a každý je amín alebo substituovaný amín, ktorý sa koordinuje s atómom platiny cez atóm dusíka, a je heterocyklický amín alebo heteroaromatický amín alebo je reprezentovaný vzorcom NRR'R, kde substituenty R, R', R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných, rozvetve ·· ·· · · ·· · • · · ·· ·· · · ·· • · ··· · · · · · ····· · ···« · ···· · · · · e ·· ·· ··· ··· 99 999 ných, nerozvetvených alebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických alebo aromatických heterocyklických skupín; s výhradou spočívajúcou v tom, že iba Ľ môže byť NH3 a aspoň jeden z L a Ľ je substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický amín; a kde A môže byť rovnaké alebo rozdielne a je halogenidová alebo nehalogenidová odstupujúca skupina.
  2. 2. Spôsob prípravy c/j-komplexu platiny všeobecného vzorca (la) alebo (Ib) da')
    Pt
    Y (Ib') vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:
    a) reakciu [PtA4]2’ alebo jeho soli, s L v rozpúšťadle za vzniku [PtA3(L)f ;
    b) reakciu [PtA3(L)]' s Ľ v druhom rozpúšťadle za vzniku cis[PtA2(L)(L)];
    c) v prípade, keď c/.s-komplex platiny má všeobecný vzorec (Ib) a Y je halogén alebo hydroxy skupina, reakciu c7.v-[PtA2(Ľ)(L)J, vzniknutého v kroku b), s H2O2, keď Y je hydroxy skupina, alebo halogénom, keď Y je halogén, za vzniku c,/,c-[PtA2Y2(L')(L)]; a
    d) v prípade, keď c/s-komplex platiny má všeobecný vzorec (Ib) a Y je karboxylát, karbamátový alebo karbonátový ester, najprv vznik [PtA2OH2(Ľ)(L)] z [PtA2(Ľ)(L)j reakciou c/.s-[PtA2(Ľ)(L)], vzniknutého v kroku b), s H2O2 podľa kroku c), následne reakciu [PtA2OH2(Ľ)(L)] s acylačným činidlom za vzniku [PtA2Y2(Ľ)(L)j; a • · ···· · · ·· ·· ·· ··· ··· ··
    e) konvertovanie A na A', kde A' je odlišná halogenidová alebo nehalogenidová odstupujúca skupina iná než A;
    pričom L a Ľ sú rozdielne a každý je amín alebo substituovaný amín, ktorý sa koordinuje s atómom platiny cez atóm dusíka, a je heterocyklický amín alebo heteroaromatický amín alebo je reprezentovaný vzorcom NRR'R, kde substituenty R, R', R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných, rozvetvených, nerozvetvených alebo cyklických alifatických, arylových, nearomatických alebo aromatických heterocyklických skupín; s výhradou spočívajúcou v tom, že iba Ľ môže byť NH3 a aspoň jeden z L a Ľ je substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický amín; a kde A môže byť rovnaké alebo rozdielne a je halogenidová alebo nehalogenidová odstupujúca skupina.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) je [PtA4]2 vo forme jemne rozomletej soli platiny.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) je prvé rozpúšťadlo aprotické.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedené aprotické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z acetónu, chloroformu, dimetylacetamídu, dichlórmetánu, dimetylformamidu, N-metylpyrolidinónu a tetrahydrofuránu
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedené aprotické rozpúšťadlo je N-metylpyrolidinón.
    • · β· ·· • · · • I ·· • · · • · · · ·· ·· ··· ··· ··
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) sa amín L pridáva v malých dávkach v priebehu uvedeného reakčného kroku.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok a) sa uskutočňuje pri teplote 30 až 100°C.
  9. 9 Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že krok a) sa uskutočňuje pri teplote 40 až 70 °C.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že krok a) sa uskutočňuje pri teplote 50 až 65 °C.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok a) sa uskutočňuje pri pomere rozpúšťadla a platiny menšom než 6 1 (ml rozpúšťadla)/(mmol platiny).
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že krok a) sa uskutočňuje pri pomere rozpúšťadla a platiny menšom než 2:1,0 (ml rozpúšťadla)/(mmol platiny).
  13. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že substituent na substituovanom heterocyklickom alebo heteroaromatickom amíne stéricky bráni prístupu atómu platiny na DNA-reťazec bunky • ·
  14. 14 Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že bunka je nádorová bunka.
  15. 15 Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) obsahuje prvé rozpúšťadlo menej než 10 % vody hmotn./hmotn..
  16. 16 Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku b) je druhé rozpúšťadlo vodné.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku b) je druhé rozpúšťadlo kombináciou vodného a organického rozpúšťadla
  18. 18. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku b) druhé rozpúšťadlo obsahuje 0,1 až 6 N chlorid.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutočňuje pri teplote 30 až 60 °C.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutočňuje pri teplote 40 až 50 °C.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutočňuje pri pH v rozmedzí 7 až 14 ·· · • · · • · ··· ·· ·· ·· ··· ·· • · · • · • · ·
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutočňuje pri pH v rozmedzí 7 až 12.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutočňuje pri pH v rozmedzí 8 až 10.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutočňuje pri pomere rozpúšťadla a platiny menšom alebo rovnom 5.1 (ml rozpúšťadla)/(mmol platiny)
  25. 25. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutočňuje pri molárnom pomere voľnej bázy Ľ a platiny v rozmedzí 3.1 až 1:1.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že A' je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z halogenidu, hydroxy, alkoxy skupiny, karboxylátu a bidentantného karboxylátu, fosfonokarboxylátu, difosfonátu alebo sulfátu.
  27. 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že A je chlorid.
  28. 28. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že L je 2-pikolín.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden z L a Ľ je heterocyklický amín alebo heteroaromatický amín alebo je reprezentovaný všeobecným vzorcom NRR'R, kde R, R' alebo R” sú nezávisle vy• · · · ·· • · ··· • · · · • · · · ·· ·· brané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, substituovaných alebo nesubstituovaných, rozvetvených, nerozvetvených alebo cyklických, alifatických, arylových, nearomatických alebo aromatických heterocyklických skupín
  30. 30 Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že Ľ je NH3.
  31. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že A je chlorid
  32. 32 Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že L je
    L'je NH3, A je Cl a Y je OH.
  33. 33. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že L je
    Ľje NH3, A je Cl a Y je OH.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že L je
    Ľje NH.,, A je Cl a Y je OH • · ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ··
  35. 35 Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že L je
    L'je NH3, A je Cl a OAc, a Y je OH.
  36. 36. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že L je
    L'je NH3, A je Cl a OH, a Y je OH.
  37. 37 C/5-komplex platiny všeobecného vzorca (Ib)
    Y
    Y (Ib) kde L je
    L'je NH3, A je Cl a OH, a Y je OH.
SK1468-2001A 1999-04-13 2000-04-11 Spôsob prípravy cis-komplexu platiny a cis-komplex platiny SK286374B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12893999P 1999-04-13 1999-04-13
PCT/CA2000/000385 WO2000061590A1 (en) 1999-04-13 2000-04-11 Process for preparing amine platinum complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14682001A3 true SK14682001A3 (sk) 2002-01-07
SK286374B6 SK286374B6 (sk) 2008-08-05

Family

ID=22437722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1468-2001A SK286374B6 (sk) 1999-04-13 2000-04-11 Spôsob prípravy cis-komplexu platiny a cis-komplex platiny

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6518428B1 (sk)
EP (1) EP1165576B1 (sk)
JP (1) JP4756669B2 (sk)
KR (1) KR100711955B1 (sk)
CN (3) CN100460412C (sk)
AR (1) AR043084A1 (sk)
AT (1) ATE309257T1 (sk)
AU (1) AU770006B2 (sk)
BG (1) BG65429B1 (sk)
BR (1) BR0009780B1 (sk)
CA (1) CA2368849C (sk)
CY (1) CY1104965T1 (sk)
CZ (1) CZ303156B6 (sk)
DE (1) DE60023859T2 (sk)
DK (1) DK1165576T3 (sk)
EE (1) EE04747B1 (sk)
ES (1) ES2253214T3 (sk)
HK (2) HK1039336B (sk)
HU (1) HUP0200748A3 (sk)
IL (1) IL145671A0 (sk)
IS (1) IS2711B3 (sk)
MX (1) MXPA01010430A (sk)
MY (1) MY122706A (sk)
NO (1) NO330429B1 (sk)
NZ (1) NZ514736A (sk)
PL (1) PL202731B1 (sk)
RU (1) RU2245340C2 (sk)
SK (1) SK286374B6 (sk)
TW (1) TWI289565B (sk)
UA (1) UA71614C2 (sk)
WO (1) WO2000061590A1 (sk)
ZA (1) ZA200107965B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9502799D0 (en) * 1995-02-14 1995-04-05 Johnson Matthey Plc Improvements in platinum complexes
US6413953B1 (en) * 1999-04-13 2002-07-02 Anormed Inc. Pt(IV) antitumor agent
WO2000061590A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Anormed, Inc. Process for preparing amine platinum complexes
GB0011903D0 (en) * 2000-05-18 2000-07-05 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US6806289B1 (en) * 2000-07-14 2004-10-19 Stephen J. Lippard Coordination complexes, and methods for preparing by combinatorial methods, assaying and using the same
US6894049B1 (en) 2000-10-04 2005-05-17 Anormed, Inc. Platinum complexes as antitumor agents
ES2308451T3 (es) 2004-02-18 2008-12-01 Gpc Biotech Ag Satraplatino para el tratamiento de tumores resistentes o refractarios.
CZ2004964A3 (cs) * 2004-09-14 2006-03-15 Pliva-Lachema A. S. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
ES2257178B1 (es) * 2004-09-30 2007-08-16 Universidad Autonoma De Madrid Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral.
US8173686B2 (en) 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168661B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8178564B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168662B1 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US20110033528A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Stabilized picoplatin oral dosage form
TW200916094A (en) * 2007-06-27 2009-04-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Stabilized picoplatin dosage form
US20100260832A1 (en) * 2007-06-27 2010-10-14 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for ovarian cancer
EP2178893A4 (en) * 2007-07-16 2012-09-19 Poniard Pharmaceuticals Inc ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN
CN102014624A (zh) * 2008-02-08 2011-04-13 帕纳德制药公司 治疗肺癌的吡铂和氨柔比星
US20120123121A1 (en) * 2009-06-12 2012-05-17 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of picoplatin
RU2451010C1 (ru) * 2011-01-11 2012-05-20 Закрытое Акционерное Общество "Ива Фарм" Палладиево-медные катализаторы гомогенного селективного окисления тиольных групп, комбинация и композиция на их основе и способ терапевтического воздействия
CN105254679B (zh) * 2013-11-19 2018-05-15 辽宁大学 单6-(氮杂环取代)蒽醌二氯化铂配合物及其制备方法和应用
CN103860539B (zh) * 2014-04-14 2016-02-10 于迎涛 一种具有混合轴向配体的Pt（IV）类抗癌药物及制备方法
CN104231000A (zh) * 2014-08-20 2014-12-24 山东铂源药业有限公司 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法
US10987353B2 (en) 2016-05-04 2021-04-27 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Methods of treating cancers overexpressing CARM1 with EZH2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs
KR102137669B1 (ko) * 2019-08-05 2020-07-27 한국과학기술연구원 메탄올 또는 그 전구체 합성용 촉매, 이의 제조방법 및 이를 이용한 메탄올 또는 그 전구체의 제조방법
BR112023000125A2 (pt) 2020-07-08 2023-04-11 Dayton Therapeutics Ag Satraplatina para uso no tratamento de neoplasias linfoides
CN113402565B (zh) * 2021-06-16 2023-07-28 中国人民解放军空军军医大学 一类含有泊沙康唑的四价铂配合物、制备方法及其应用
WO2023131524A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Dayton Therapeutics Ag Treating haematological malignancies by means of satraplatin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2060615B (en) * 1979-08-23 1983-06-22 Johnson Matthey Co Ltd Platinum-amine complexes
US4533502A (en) 1983-02-22 1985-08-06 Rochon Fernande D Platinum (II) compounds and their preparation
ATE63919T1 (de) * 1984-06-27 1991-06-15 Johnson Matthey Plc Platinkoordinationsverbindungen.
US5244919A (en) 1988-02-02 1993-09-14 Johnson Matthey, Inc. Pt(IV) complexes as anti-tumor agents
GB9105037D0 (en) 1991-03-09 1991-04-24 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9502799D0 (en) * 1995-02-14 1995-04-05 Johnson Matthey Plc Improvements in platinum complexes
US5547982A (en) * 1995-02-27 1996-08-20 Johnson Matthey, Inc. Anti-tumor platinum complexes
BR0011678A (pt) 1999-03-19 2002-02-26 Anormed Inc Composições farmacêuticas compreendendo complexos de metal
WO2000061590A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Anormed, Inc. Process for preparing amine platinum complexes

Also Published As

Publication number Publication date
HK1039336B (zh) 2006-01-27
CZ303156B6 (cs) 2012-05-09
JP2002541263A (ja) 2002-12-03
NZ514736A (en) 2004-01-30
TWI289565B (en) 2007-11-11
HK1100562A1 (en) 2007-09-21
CN100460412C (zh) 2009-02-11
NO20014957D0 (no) 2001-10-12
CN1350540A (zh) 2002-05-22
CN1916009B (zh) 2010-12-15
KR100711955B1 (ko) 2007-05-02
CA2368849C (en) 2011-01-25
BR0009780A (pt) 2002-01-02
DE60023859T2 (de) 2006-08-03
IS2709B (is) 2011-01-15
KR20020018189A (ko) 2002-03-07
HK1039336A1 (en) 2002-04-19
CY1104965T1 (el) 2010-03-03
CN1916009A (zh) 2007-02-21
CN1250559C (zh) 2006-04-12
BR0009780B1 (pt) 2013-09-24
ATE309257T1 (de) 2005-11-15
EP1165576B1 (en) 2005-11-09
HUP0200748A2 (hu) 2002-07-29
RU2245340C2 (ru) 2005-01-27
SK286374B6 (sk) 2008-08-05
MY122706A (en) 2006-04-29
ZA200107965B (en) 2003-01-02
HUP0200748A3 (en) 2010-01-28
NO20014957L (no) 2001-12-03
IS2711B3 (is) 2011-01-15
PL351612A1 (en) 2003-05-05
MXPA01010430A (es) 2002-03-27
AR043084A1 (es) 2005-07-20
PL202731B1 (pl) 2009-07-31
BG106090A (en) 2002-06-28
UA71614C2 (en) 2004-12-15
AU770006B2 (en) 2004-02-12
EE04747B1 (et) 2006-12-15
ES2253214T3 (es) 2006-06-01
IL145671A0 (en) 2002-06-30
CA2368849A1 (en) 2000-10-19
EP1165576A1 (en) 2002-01-02
CN1847253A (zh) 2006-10-18
EE200100536A (et) 2003-02-17
CZ20013648A3 (cs) 2002-02-13
DK1165576T3 (da) 2006-03-27
US6518428B1 (en) 2003-02-11
WO2000061590A1 (en) 2000-10-19
NO330429B1 (no) 2011-04-11
AU3951000A (en) 2000-11-14
JP4756669B2 (ja) 2011-08-24
DE60023859D1 (de) 2005-12-15
IS6092A (is) 2001-09-28
BG65429B1 (bg) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14682001A3 (sk) Spôsob prípravy amínových komplexov platiny
Zhao et al. Diazido Mixed‐Amine Platinum (IV) Anticancer Complexes Activatable by Visible‐Light Form Novel DNA Adducts
Bruijnincx et al. Controlling platinum, ruthenium, and osmium reactivity for anticancer drug design
Agonigi et al. Exploring the anticancer potential of diiron bis-cyclopentadienyl complexes with bridging hydrocarbyl ligands: Behavior in aqueous media and in vitro cytotoxicity
HUT60747A (en) Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP1164138A1 (en) Terpyridine-platinum (II) complexes
Talancon et al. Diastereomerically pure platinum (II) complexes as antitumoral agents.: The influence of the mode of binding {(N),(N, O)− or (C, N)}− of (1S, 2R)[(η5-C5H5) Fe {(η5-C5H4) CHNCH (Me) CH (OH) C6H5}] and the arrangement of the auxiliary ligands
CN108250250B (zh) 含1,1,1-三苯基-n-(1-(吡啶-2-)亚甲基)甲胺的配合物及制备方法、应用
JP2005522429A (ja) 高い腫瘍選択性を有する新規の水溶性ポルフィリン白金化合物ならびに良性および悪性腫瘍疾患を治療するためのその使用
WO1997033894A1 (fr) Complexes de platine dinucleaires, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
Bernges et al. Ring‐substituted diaqua (1, 2‐diphenylethylenediamine) platinum (II) sulfate reacts with DNA through a dissociable complex
Soldatović et al. Novel heteronuclear Pt (II)‐L‐Zn (II) complexes: synthesis, interactions with biomolecules, cytotoxic properties. Two metals give promising antitumor activity?
EP1896490B1 (en) Monoimine ligand platinum analogs
Casas et al. Lead (II)-induced formation and coordination of 3, 4-dihydro-3-thioxo-1, 2, 4-triazin-5 (2H)-one
EP1394169B1 (en) Organometallic complex
US20030105068A1 (en) Organometallic complex
Vicens et al. Interaction of P< small. letters> d (II) and P< small. letters> t (II) Amino Acid Complexes With Dinucleotides
Romanenko et al. A new synthesis of 1-phosphaalkyne via phosphaalkene with palladium (O) complex

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140411