UA71614C2 - Cis-platinum complex and a method for the preparation thereof - Google Patents
Cis-platinum complex and a method for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA71614C2 UA71614C2 UA2001117756A UA2001117756A UA71614C2 UA 71614 C2 UA71614 C2 UA 71614C2 UA 2001117756 A UA2001117756 A UA 2001117756A UA 2001117756 A UA2001117756 A UA 2001117756A UA 71614 C2 UA71614 C2 UA 71614C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- solvent
- halogen
- reaction
- amine
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 117
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 86
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- -1 heterocyclic amine Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical group [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 5
- 101001072590 Homo sapiens POZ-, AT hook-, and zinc finger-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100036665 POZ-, AT hook-, and zinc finger-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 48
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 34
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 14
- LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C=N1 LCZUOKDVTBMCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 239000001934 2,5-dimethylpyrazine Substances 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 6
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical group C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 6
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 6
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 5
- OXQOBQJCDNLAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylpyrazine Chemical compound CC1=NC=CN=C1C OXQOBQJCDNLAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC=N1 LSBIUXKNVUBKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001075561 Homo sapiens Rho GTPase-activating protein 32 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001150538 Iria Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020900 Rho GTPase-activating protein 32 Human genes 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BSNMHJLEPWOFMH-UHFFFAOYSA-N azanium;acetate;trihydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.CC([O-])=O BSNMHJLEPWOFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000090 raster image correlation spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004914 Eulychnia acida Nutrition 0.000 description 1
- 244000015131 Eulychnia acida Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(N)=CC=CC3=CC2=C1 YUENFNPLGJCNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Дана заявка має пріоритет попередньої патентної заявки США сер. МобО/128,939 від 13.04.1999р., яка 2 включенав дану заявку у вигляді посилання.
Даний винахід відноситься до області лікарських засобів на основі платини. Зокрема, він відноситься до вдосконаленого способу отримання амінних комплексів платини загальної формули (Іа) або (ІБ):
МА і Й
Ре рах и хх г у А їв ІЬ де
Ії С можуть бути однаковими або різними, при умові, що Ї" може являти собою МН», але Ї не може являти 19 собою МН»; і кожна з груп І і є аміном або заміщеним аміном, який пов'язаний з атомом Рі координаційним зв'язком через атом азоту і являє собою гетероциклічний амін або гетероароматичний амін або має формулу МКК", де
К, К або Ж" незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, заміщені або незаміщені розгалужені, нерозгалужені або циклічні аліфатичні, арильні, неароматичні або ароматичні гетероциклічні групи; і переважно І. являє собою заміщений амін, де замісник стерично утруднює доступ атома Рі до ланцюга
ДНК клітини, переважно пухлинної клітини; і групи А можуть бути однаковими або різними і являють собою галоген або віддеплювану групу, таку як гідроксигрупа, алкоксигрупа, карбоксигрупа, і можуть бути однаковими або різними або утворювати двозубчасту карбоксигрупу, фосфонкарбоксигрупу, дифосфонатну групу або сульфатну групу; і с
М являє собою галоген, гідроксигрупу, карбоксигрупу, карбамінову групу або складноефірну групу вугільної Ге) кислоти.
У патентах США Мо 4,329,299 і 5,665,771 описані сполуки платини і їх корисність у якості протипухлинних засобів. Ці два патенти описують сполуки платини, які охоплюють комплекси формули цис-ІРЕІА (ХО і ц, т, Ц-ІРІА»Хо (ХІІ, де А - відщеплювана група, така як галоген, гідроксигрупа або карбоксигрупа, І. - амін, З зв'язаний через атом азоту, і Ї" - амоній або заміщений амін. Спосіб отримання цих комплексів, описаних в «- патентах, відомий в даній технології (Нуде5, Р.С. патент США 4,329,299 (1982); Митег, В.А. 05 Раїепі 5,665,771 (1997); Вгадаоск, Р.О. Соппогв, Т.А. допез, М; КпоКпаг, А.К. Меїігак, О.Н.; Торе, М.. ке,
Спет.-Віо!Ї. Іпіегасіопе 1975, 11, 145-161; апа Сіапаотепісо, С.М. АбБгате, М.9).; Миїтег, В.А.; Моїапо, «--
У.Е.; КВПеїппеітег, М.І; МуУуег, 5.8.; Вовззага, С.Е.; Ніддіпе (ПІ), 9.0. Іпдогд. Спет. 1995, 34, 1015-1021). 3о Цей спосіб показаний на Фіг.1 для синтезу цис-ІРІСІ2(МНУЗХМ і ц, т, Ц-ІРІЕСЬ(ОН)»(МНУЗХО)Ї як приклади. Синтез в
ОНеО-|РІСІЯІ(МНУІХО)| з вихідного матеріалу, який повсюдно випускається і часто використовується, К 4(РІСІ) включає чотири етапи, а синтез ц, т, Ц-ІРІСІ40ОН)»(МНУЗХІ))Ї вимагає п'яти етапів. Синтез цих комплексів способом, відомим в технології, дає низький загальний вихід. У патенті США Мо4,329,299 описаний загальний « вихід з КаГРІСІ/)| менше ніж 895, а в патенті США Мо5,665,771 і в літературі (КпокКнНаг еї аІ. Апа Сіапдотепісо еї - а!) описані загальні виходи 20-3095. Низький загальний вихід зумовлений великою кількістю етапів в способі, а с також трудністю здійснення і низькою ефективністю конверсії |РІСІ 2(МНз)21 в (РІСІЗ(МН»з)|, яка вимагає :з» використання платинового каталізатора, який дорого коштує. Синтез КІРІСІЗ(МН»)) з (РІСІ(МНУЗ)2| також не дуже стійкий, і забезпечення великомасштабного виробництва КІРІСІ з(МН»з)) з ІРІСІД(МНЗ)21 із задовільною якістю важкодосяжне. Вищеописаний спосіб вимагає використання іонів срібла і йоду, і в результаті утворюються -1 15 відходи, забруднені сполуками срібла і йоду.
В патенті США 4,533,502 і патенті Великобританії 2137198А описаний синтетичний спосіб отримання - ІРІХ»( ХІІ, де І ії І являють собою ліганди, зв'язані через азот аміну, і ЇЇ 1" (Коспоп, Р.О.; Копд, Р.-С. иК раїепі СВ2137198А (1984) апа Коспоп, Р.О.; Копо, Р.-С. ОК раїепі 584533502 (1985)). Цей спосіб відомий в технології, і подробиці цього синтетичного способу опубліковані (Соцпої, Р.; Китіп, К.; Регоп, А.; Сігації, - 70 У.Р.У. ОгдапогпейаНййс Спет. 1978, 145, 343-357 апа Коспоп, Б.О.; Копо, Р.-С, Сап. 9У. Спет. 1986, 64,
Т» 1894-1896). На Фіг.2 показаний цей спосіб для |РІСІ (ХІІ 3) як приклад. При отриманні з К 4(РІСІ/| спосіб, описаний в патенті США 4,533,502 і патенті Великобританії 2137198А, включає 4 етапи і ізоляцію трьох проміжних продуктів. Олігомерний проміжний продукт представлений сполукою |РІІ»), де х-2-4; можливі також багатоолігомерні різновиди. Загальний вихід з Ко|РІСІД| в цьому патенті не був указаний. У способі 59 використовуються іони срібла і йоду і утворюються відходи, забруднені сполуками срібла і йоду. (Ф) В даному патенті проміжною речовиною є (РІСІзЗ||Ї, в якому Ї являє собою амін, відмінний від МН з. ка Отримання |РІСІзЦ| з розбавленого розчину Ка|РІСІ/| в диметилформаміді (ДМФ), де І являє собою піридин і похідні піридину, вже було описано (Коспоп, Б.О.; Копо, Р.-С. Сап. У. Спет. 1978, 56, 441-445 апа Коспоп, бо Р.О.; Веайспатр, А.Г.; Вепвітоп, 3. Сап. У. Спет. 1996, 74, 2121-2130). Отримання |РІСІзІ| в розчинниках, відмінних від ДМФ або НО, або з іншими амінами, ніж піридин і похідні піридину, не описано. Синтез КІРІСІЗЦІ в
ДМФ, як описано в літературі, виконували при 65-80", і вихід ізольованого продукту коливався від 4095 до 9090 в залежності від похідного піридину. При синтезі ІРІСІзЗІ/ у ДМФ можуть утворюватися реакційноздатні або нестабільні комплекси платини з ДМФ, які можуть утруднювати подальші реакції або розкладатися з утворенням 65 нерозчинних чорних платинових домішок. Наприклад, в Сап. у). Спет. 1978, 56, 441 (також див. СПетісаї
Арзігасів М.89 (шу 1978), Арзігасі Мо. 35686), Коспоп еї аіІ., описано осадження нерозчинної чорної речовини при розчиненні КІРІСІз(2,6-диметилпіридину)) у водному розчині. Також описано, що під час ізоляції
КІРІСІз(4-метилтридину)) і КІРІСІз(піридин))| була отримана масляниста паста, що містить (РІСІ»(ДМФу(похідна піридину)), і інші домішки. Приклади комплексів (РІСЬ(ДМФ)|) описані в літературі (Копо, Р.-С; Коспоп, Р.О.;
Сап. У. Спет. 1979, 57, 682-684; Коспоп, РБ.О.; Копд, Р.-С; Меїапзоп, К. Сап. у). Спет. 1980, 58, 97-101; апа
Коспоп, Р.О.; Меїапвоп, К.; Осуоп, М.; Вийег, 1.5. Іпогу. Спет. 1994, 33, 4485-4493).
У Спетіса! Абрвігасів, М.126 (Аргії 1997), Абзігасі Мо. 194433 апа Іпогду. Спет. (1997), 36:854-861 описано використання (|РКЦ-С Н.І МН») 2)» в якості початкової речовини для утворення РКМН з)(ц-СеНі41МН»)Сі» (Фіг.2).
Однак ця реакція включала в себе розщеплення зв'язку РІ-А-РІ групою МН» після утворення проміжної речовини 7/0 З тими ж замісниками.
В Спетіса! Абрзігасів, М.108 (дипе 1988), Арвігасі Мо. 215224 апа Іпогд. Спіт. Асіа (1988), 143:81-7 описана конверсія |РКСІ) 417 в проміжну речовину ІРКСІ)ЗМНаг|", але не описано приєднання заміщеного циклічного аміну до цієї проміжної речовини.
Посилання на вказані документи приведені не з метою визнання того, що все вищеописане являє собою 75 досягнення колишньої відповідної технології. Всі твердження відносно дат або змісту цих документів засновані на інформації, доступній заявникам, і не залишають сумнівів відносно правильності дат і змісту цих документів. Крім того, всі документи, що згадуються тут, включені в дану заявку у всій їх повноті у вигляді посилань. Зокрема, дана заявка підтверджує пріоритет попередньої патентної заявки США сер. Моб0/128,939, зареєстрованої 13 квітня 1999р., яка включена в дану заявку у вигляді посилання.
Даний винахід надає спосіб отримання цисплатинового комплексу загальної формули Іа або Ір рий ТА
ОА ль в у А с
Та Ів о що включає наступні етапи: а) реакцію (РІА,)": або його солі з І в розчиннику зі створенням (РІАЗ(ОІ;
Б) реакцію ІРІАЗ(у) з С у другому розчиннику зі створенням цис-ІРІАЗ( ОХ; З с) у випадку, коли цисплатиновий комплекс має загальну формулу Іб, а М являє собою гідроксигрупу або «ч- галоген, реакцію цис-ІРІАХ ХІІ), утвореного на етапі Б), з Н»О»о, якщо М являє собою гідроксигрупу, або з галогеном, якщо У являє собою галоген, зі створенням ц, т, Ц-ІРІА»Ма( ХО; і о 4) у випадку, коли цисплатиновий комплекс має загальну формулу ІБ, а М являє собою карбоксигрупу, «- карбамінову групу або складноефірну групу вугільної кислоти, спочатку створення |РІА 20ОНа(СХЮ з
Зо ІРІАХ(С)ХО)Ї шляхом реакції цис-ІРІА 4(СХ()І, утвореного на етапі Б), з НО», згідно з етапом с), а потім реакцію -
ІРІ2ОНУІ(СХ(Ц)Ї з адилюючим агентом зі створенням ІРІА»Уо( ХО; і де групи Ї і!" різні і кожна з них є аміном або заміщеним аміном, який пов'язаний з атомом Рі координаційним зв'язком через атом азоту і являє собою гетероциклічний амін або гетероароматичний амінабо «5 має формулу МКК", де К, К' або КК" незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, заміщені - 740 або незаміщені розгалужені, нерозгалужені або циклічні аліфатичні, арильні, неароматичні або ароматичні с гетероциклічні групи; за умовою, що тільки І" може являти собою МН» і що щонайменше одна з груп І і являє
Із» собою заміщений гетероциклічний або гетероароматичний амін; і де групи А можуть бути однаковими або різними, і кожна з них являє собою галогенову або негалогенову відщеплювану групу. - 45 Даний винахід також надає спосіб отримання цисплатинового комплексу загальної формули Іа або Ір і А с - ТРК | Я о р А КУА - 50 ї» Їй І що включає наступні етапи: а) реакцію (РІА,)": або його солі з І в розчиннику зі створенням (РІАЗ(ОІ; 25 Б) реакцію (РІАЗ()І з Гу другому розчиннику зі створенням цис-ІРІАХ ХО; (Ф) с) у випадку, коли цисплатиновий комплекс має загальну формулу ІБ, а М являє собою гідроксигрупу або
ГІ галоген, реакцію цис-ІРІАХ ХІІ), утвореного на етапі Б), з Н»О»о, якщо М являє собою гідроксигрупу, або з галогеном, якщо У являє собою галоген, зі створенням ц, т, Ц-ІРІА»Ма( ХО; і во 4) у випадку, коли цисплатиновий комплекс має загальну формулу ІБ, а М являє собою карбоксигрупу, карбамінову групу або складноефірну групу вугільної кислоти, спочатку створення |РІА 20ОНа(ІХЦІ з
ІРІАХ(С)ХО)Ї шляхом реакції цис-ІРІА 4(СХ()І, утвореного на етапі Б), з НО», згідно з етапом с), а потім реакцію
ІРІ2ОНУІ(СХ(Ц)Ї з адилюючим агентом зі створенням ІРІА»Уо( ХО; і е) перетворення А в А", де А" являє собою галогенову або негалогенову відщеплювану групу, відмінну від А; 65 де групи Ї і!" різні і кожна з них є аміном або заміщеним аміном, який пов'язаний з атомом Рі координаційним зв'язком через атом азоту і являє собою гетероциклічний амін або гетероароматичний амін або має формулу МКК", де К, К' або КК" незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, заміщені або незаміщені розгалужені, нерозгалужені або циклічні аліфатичні, арильні, неароматичні або ароматичні гетероциклічні групи; за умовою, що тільки І" може являти собою МН» і що щонайменше одна з груп І і!" являє собою заміщений гетероциклічний або гетероароматичний амін; і де групи А можуть бути однаковими або різними, і кожна з них являє собою галогенову або негалогенову відщеплювану групу.
Винахід також надає цисплатиновий комплекс формули Ір
КТ А
ВК
СУА
І де І являє собою
ХУ
Ї являє собою МН», А являє собою СІ і ОН, а У являє собою ОН.
Даний винахід описує більш ефективний і економічний спосіб отримання платинових комплексів вигляду цис-ІРІА»( СХ) (формула Іа) і ц, т, ц-ІРЕ»МаИ ХІІ (формула ІБ) безпосередньо з недорогого і платинового вихідного матеріалу, що повсюдно випускається, переважно тетрагалоплатиніту, такого як (РІСІ/1"- або ІРІВГг/|", де: с
Ії С можуть бути однаковими або різними, за умовою, що І" може являти собою МН з, але Ї не може являти о собою МН»; і кожна з груп І і Г є аміном або заміщеним аміном, який пов'язаний з атомом Рі координаційним зв'язком через атом азоту і являє собою гетероциклічний амін або гетероароматичний амін або має формулу МКК", де
К, К або Ж" незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, заміщені або незаміщені «І розгалужені, нерозгалужені або циклічні аліфатичні, арильні, неароматичні або ароматичні гетероциклічні «- групи; і переважно І. являє собою заміщений амін, де замісник стерично утруднює доступ атома Рі до ланцюга
ДНК клітини, переважно пухлинної клітини; і (се) групи А можуть бути однаковими або різними і являють собою галоген або віддеплювану групу, таку як «- гідроксигрупа, алкоксигрупа, карбоксигрупа, і можуть бути однаковими або різними або утворювати двозубчасту карбоксигрупу, фосфонкарбоксигрупу, дифосфонатну групу або сульфатну групу; і -
М являє собою галоген, гідроксигрупу, карбоксигрупу, карбамінову групу або складноефірну групу вугільної кислоти.
В одному з варіантів здійснення спосіб по даному винаходу переважний для отримання сполуки формули Іа. «
Терміни, що використовуються тут, відповідають їх загальноприйнятим значенням і з даного опису повинні бути цілком зрозумілі фахівцям. Для більшої ясності терміни також можуть мати спеціальні значення, які будуть т с зрозумілі по їх використанню в контексті. Наприклад, ліганд - це іон або молекула, яка пов'язана з атомом або ч іоном металу і яка розглядається як створююча з ним ковалентний зв'язок. "Однозубчастий" означає той, що має ни одне положення, за допомогою якого можуть утворюватися ковалентні, або координаційні, зв'язки з металом. "Двозубчастий" означає той, що має два положення, за допомогою яких можуть утворюватися ковалентні, або координаційні, зв'язки з металом. Даний винахід переважно відноситься до утворення монозубчастих - координаційних зв'язків амінів Ї і 1" через атом азоту з РІ. Далі, "стерично утруднений" використовується в - загальноприйнятому значенні. "Стерично утруднений амін" тут означає амінний компонент, який, внаслідок його розміру або маси утруднює або перешкоджає обертанню або іншій функції або властивості будь-якого іншого (2) компонента платинових комплексів, що описуються отут. Способи по даному винаходу переважно -ко3д 270 використовують для отримання сполук, описаних в патенті США 5,665,7 71 (зокрема, стерично утруднених амінів, визначених формулою іа в патенті "771), зміст якого, в тому числі визначення описаних в ньому ї» груп-замісників, включені в дану заявку у вигляді посилання. Вираз "заміщений" тут означає відносно І і! як пов'язаних через азот гетероциклічних амінів або гетероароматичних амінів, що група-замісник незалежно вибрана з групи, яка включає водень, заміщені або незаміщені розгалужені, нерозгалужені або циклічні аліфатичні, арильні, неароматичні або ароматичні гетероцикличні групи; і переважно І являє собою заміщений
Ге! амін, де замісник стерично струднює доступ атома Рі до ланцюга ДНК клітини, переважно пухлинної клітини.
Приклади такої заміщеної групи І або І!" включають (але не обмежуються цим): алкіламіни, які можуть включати ко метиламін; диметиламін; трибутиламін; дізопропіламін; ариламіни, які можуть включати анілін, толуїдин, амінонафтален і аміноантрацен; гетероциклічні аміни, які можуть включати піперидин, піперазин і піролідин; і 60 гетероароматичні аміни, які можуть включати: піридин, піразоли, імідазоли, оксазоли, ізооксазоли; піримідин і піразин. Існують також інші замісники, відомі фахівцям в цій області, які легко можуть зрозуміти, що ці інші замісники можуть бути використані в даному винаході способом, який з'ясується з даним описом.
Зокрема, наприклад, у випадку заміщених циклічних амінів замісником може бути нижчий алкіл або алкоксигрупа з 1-4 атомів вуглецю (особливо метил або метокси-), галоген (особливо хлор або бром) або арил 65 (особливо бензил). Сам замісник може бути заміщеним нижчим алкілом або галогеном. Вираз "нижчий алкіл" означає алкільну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю. Циклічний амін може нести інші замісники, або суміжні з координаційним атомом азоту, або розташовані в іншому місці кільця. Інші замісники включають електроноакцепторні або електронодонорні замісники, такі як нітро- і алкокси наприклад, метокси-. Якщо циклічний амін являє собою кільцеву систему, що злилася, де кільце, що злилося, являє собою ароматичне кільце в положеннях 2 і З циклічного аміну, інших замісників не потрібно, хоча замісник може бути присутнім.
Можна також передбачити можливість використання даного винаходу для отримання транс-ізомерів. У переважному варіанті здійснення даний винахід використовують для отримання цис-ізомерів.
Для ілюстрації винаходу як приклади використаний синтез цис-|РІСІ 4«МНазХІ і ц, т, ц-(РЕСЬ(ОН)Ь(МНУзХМЬ з
ІРІСІД17. Споріднені сполуки цис-ІРІВго(МНаУХІІ і ц, т, ц-ІРІВга(ОН)»(МНУХІ))Ї також можуть бути отримані 70. подібним чином з |РІВга|.
Для отримання цис-ІРІСІ ««МНзЗХІ)| вдосконалений спосіб використовує два етапи, де перший етап являє собою конверсію суспензії або концентрованого розчину ІРЕСІД в ІРІСІЗу в апротонних розчинниках. Другий етап перетворює суспензію або концентрований розчин (РІСІз!|- в цис-(РІСІЬ(МНзЗХІ)|Ї в розчині гідроксиду амонію. У порівнянні з синтетичними способами, що використовуються в цей час, вдосконалений спосіб включає меншу кількість етапів синтезу, меншу кількість продуктів, що ізолюються, вимагає менших об'ємів екологічно шкідливих розчинників, виробляє менше відходів, забруднених металами, і забезпечує отримання цис-ІРІСІ2(МНІХО)) з підвищеним загальним виходом. Спосіб також не вимагає використання іонів срібла і йоду і не виробляє відходів, забруднених сполуками срібла і йоду. Всі етапи способу стійкі, відтворюються і постійно виробляють продукти однакової якості.
Перший етап вдосконаленого способу являє собою реакцію |РІСІ 4)" з аміном І у відповідних умовах в першому розчиннику зі створенням (РІСІ з. Звичайно використовують калієву сіль ІРІСІ, що найбільш широко випускається. Однак інші солі ІРІСІД також можуть бути використані. Відповідні умови тут означають такі умови реакції, які сприяють описаній і заявленій хімічній реакції. Зокрема, даний винахід передбачає, що такі відповідні умови включають (але не обмежуються цим): температуру; рН; концентрацію реагентів; міру сч збовтування; дисперсність реагентів і інші умови, що полегшують хімічні реакції, які описуються. Однак інші о відповідні умови, відомі фахівцям в даній області, також можуть вплинути на етапи хімічних реакцій, що описуються. Для полегшення розчинення К 2(ГРІСІ/| переважно використати тонкодисперсний порошок Ка|РІСІАі.
Переважно, щоб порошок КаГРІСІ/)| мав розмір «240мкМ. Більш переважно, щоб порошок Ка(РІСІ/| мав розмір -10О0мМкМ. У процесі реакції 1-1,3екв. аміну реагує з Текв. Ка|РІСІ/)|. Більш переважно використання 1-1,2екв. З 3о аміну. Найбільш переважно використання 1,05-1,15екв. аміну з Чекв. К 2(РІСІД). Використання високих -- еквівалентів аміну збільшує швидкість реакції але може також збільшити утворення побічних продуктів і знизити вихід реакції. Крім того, амін Ї додають до реакційної суміші малими порціями протягом певного ї-о періоду часу. Переважно, амін додають двома або більше рівними порціями, або, більш переважно, чотирма або («-- більше порціями.
Реакція може проводитися при температурі близько 30-100"С, але більш переважно виконання реакції при - температурі близько 40-70"С. Найбільш переважно використання температурного діапазону 50-657С. Загалом, чім вище реакційна температура, тим більше швидкість реакції між ІРІСІ/|" і аміном. Однак висока реакційна температура може збільшити створення побічних продуктів або допустити створення реакційноздатних і « 20 нестабільних платинових домішок. У розчинниках, здатних до створення координаційних зв'язків з атомами -о металів, таких як ДМФ, температура реакції «607"С може сприяти утворенню комплексів РІ з розчинником, які с будуть розкладатися або перешкоджати проведенню наступного етапу способу. :з» Реакцію проводять в апротонних розчинниках. Переважно, щоб розчинник містив менше «за 2595 води, але більш переважно вміст води менше чза 1095. Найбільш переважно вміст води менше -за 395. Реакція може
Проводитися в апротонних розчинниках, таких як ацетон, хлороформ, дихлорметан, диметилацетамід, - диметилформамід, М-метилпіролідинон і тетрагідрофуран. М-метилпіролідинон -найбільш переважний розчинник. - Перший реакційний етап проводять при співвідношенні менше «(15мл розчинника)Х1ммоль платини). б Переважний варіант здійснення даного винаходу передбачає використання співвідношення розчинника (мл) до
РЕ (ммоль) близько 3-6:1. Однак в більш переважному варіанті перший реакційний етап проводять при -й співвідношенні розчинника до Рі близько 1-2:1. ї» Синтез ІРІСІЗЦ| в диметилформаміді (ДМФ), де Ї являє собою піридин або похідні піридину, описаний в літературі (Коспоп, РБ.О.; Копо, Р.-С. Сап. У. Спет.1978, 56, 441-445 апа Коспоп, Р.О.; Веаиспатр, А.Ї.;
Вепвітоп, С. Сап. У. Спет. 1996, 74, 2121-2130). Для синтезу КІРІСІз|| в якості ілюстративного прикладу використаний синтез КІРІСІзЗ(2-піколіну)| для порівняння опублікованого способу зі способом по винаходу. У опублікованому способі ізоляція КІРІСІ 3(2-піколіну)) вимагає двох окремих етапів, під час кожного з яких (Ф, розчинники випаровують при зниженому тиску. Для випаровування ДМФ при зниженому тиску потрібен нагрів ка при 407С. У крупномасштабному промисловому синтезі випаровування розчинників при зниженому тиску, особливо з нагрівом, являє собою і трудомістку операцію, яка дорого коштує. У нашій переважній операції бо синтез і ізоляція КІРІСІз(2-піколіну)) не вимагає випаровування розчинників і не вимагає перенесення речовини з одного розчинника в іншій. Спосіб по винаходу більш ефективний і краще пристосований для великомасштабного промислового виробництва цієї сполуки. Обидва способи забезпечують отримання
КІРІС13(2-піколіну)) з порівнянним виходом і якістю. Дані інфрачервоного і ЯМР-спектра КІРІСІ 3(2-піколіну))|, отриманого способом, відомим в колишній технології, і способом по винаходу, показані на Фіг.4 і 5. Синтез 65 ІРІСІЗЦГ в інших апротонних розчинниках, таких як ацетон, хлороформ, дихлорметан і М-метилпіролідинон, також продемонстрований в даному винаході.
Координаційний зв'язок молекул розчинника з Рі, що спричиняє створення реакційноздатних або нестабільних сполук платини, ускладнює здійснення способу по винаходу. В опублікованому способі (Коспоп,
Е.О.; Копао, Р.-С. Сап. У. Спет. 1978, 56, 441-445) описано |РІСЬ(ДМФ)(похіднє пірідину)| і інші домішки в синтезі ІРІСіІз(похідного пірідину)). В даному винаході ми приводимо температурний діапазон, в якому створення небажаних сполук, таких як (ІРІСІ (ДМФу(похідне пірідину)), мінімізовано. Створення чорного осаду під час ізоляції продукту є показником присутності реакційноздатних платинових домішок. При використанні синтезу
КІРІСІз(2-піколіну)| в диметилформаміді, як приклад, при проведенні синтезу нижче «за 60"С утворення чорних осадів не спостерігається. У найбільш переважному режимі перший реакційний етап проводять при температурі 7/о реакції х50-657С. Однак даний спосіб включає будь-яку температуру, при якій утворення небажаних сполук або домішкових продуктів реакції, таких як ІРІСІ /«(ДМФу(похіднє пірідину)), мінімізовано («1095) або повністю виключено.
Конверсія (РІСІзЗЦІ в (РІСІ(МНІХ)Ї У водному розчині гідроксиду амонію використана для ілюстрації етапу 2 даного винаходу. Етап 2 являє собою реакцію суспензії або концентрованого розчину |РІСІ з!|! з МНз у 75 другому розчиннику з отриманням (РІСІ2(МНзХІ)). Синтез ІРІСІІ(МНУЗХІ))Ї проводять при -30-607С в розчині гідроксиду амонію. Більш переважно провести реакцію при -35-557"С, а найбільш переважно при «40-5070.
Загалом, більш висока реакційна температура скорочує час реакції, але може також сприяти створенню побічних мультиамінних/амінних сполук платини. Підвищене створення побічних продуктів знижує вихід реакції.
Реакцію проводять при величині рН близько 7-14. рН близько 7-12 більш переважна, а рН 8-10 найбільш переважна. Проведення реакції при рН »10(?7) також може привести до зниження виходу через підвищене утворення побічних мультиамінних сполук платини.
Реакцію проводять при концентрації 1г КІРІСІзЗуЦІ| на 3-ТОмл розчинника. Концентрація 1г КІРІСІз|Ц| на 4-вмл розчинника більш переважна, а концентрація їг КІРІСІ 3) на 5-7мл розчинника найбільш переважна.
Несподівано виявилося, що проведення реакції при високій концентрації сприяє ефективному створенню с продукту з високим виходом. Реакція може проводитись при набагато більш низькій концентрації, але вихід був о низьким через утворення побічних продуктів. Більш високі об'єми розчинників і більш низька концентрація також вимагають видалення великих кількостей екологічно шкідливих розчинників і відходів. Переважно провести цю реакцію в суворо водних розчинах. Однак поєднання органічних і водних розчинників також можливо. Другий розчинник може містити хлорид в концентрації близько 0,1-6М. Зокрема, даний спосіб передбачає, що другий чЕ реакційний етап 16) проводять при співвідношенні розчинника до платини «5:11 (мл розчинника//ммоль - платини). Другий етап способу проводять в діапазоні співвідношення МН 3з/Рі приблизно від З до 7.
Співвідношення МН з3/РІ приблизно від 4 до 6 переважно, а від 4,5 до 5,5 - найбільш переважно. Даний спосіб «0 передбачає, що другий реакційний етап 15 проводять при молярному співвідношенні І" в формі вільної основи «- до платини приблизно від 3:1 до 1:11. Великий надлишок МН» знижує час реакції, але може збільшити утворення побічних мультиамінних/амінних сполук платини. -
З цис-ІРІАХХМНУІХО)) комплекс ц, т, Ц-ІРЕІАХ(ОН)»МНзЗХІ)Ї може бути отриманий шляхом реакції суспензії цис-ІРІА»(МНІХО) з перекисом водня. З ц, т, Ц-ІРЕА5(ОН)І(МНІзХ) можуть бути отримані інші комплекси РКІМ) формули ц, т, ц-ІРЕІА»Хо(МНазХІ)), де МУ являє собою галоген, гідроксигрупу, карбоксигрупу, карбамінову групу « або складноефірну групу вугільної кислоти, на відміну від випадку, коли обидві групи М являють собою гідроксигрупу, з використанням способів, відомих в технології. - с Приклади, показані для ілюстрації отримання цис-|РІСІ 5«МНазХМІ і ц, т, цЦ-ІРІАХ0ОН)Ь(МНІЗХО, можуть бути ч також використані для отримання сполук загальної формули цис-|РІА 5(ДХІ і ц, т, ц-ІРІА2ХДХОЇ дег- іс -» можуть бути однаковими або різними, при умові, що Ї" може являти собою МН з, але | не може являти собою
МН»; і кожна з груп І і Г є аміном або заміщеним аміном, який зв'язаний з атомом Рі координаційним зв'язком
Через атом азоту і являє собою гетероциклічний амін або гетероароматичний амін або має формулу МКК", де -| К, К або Ж" незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, заміщені або незаміщені - розгалужені, нерозгалужені або циклічні аліфатичні, арильні, неароматичні або ароматичні гетероциклічні групи, і переважно І. являє собою заміщений амін, де замісник стерично утруднює доступ атома Рі до ланцюга (о) ДНК клітини, переважно пухлинної клітини. Групи А можуть бути однаковими або різними і можуть являти собою шу 20 галоген або відщеплювану групу, таку як гідроксигрупа, алкоксигрупа, карбоксигрупа, або утворювати двозубчасту карбоксигрупу, фосфонкарбоксигрупу, дифосфонатну групу або сульфатну групу; і М являє собою
Я» галоген, гідроксигрупу, карбоксигрупу, карбамінову групу або складноефірну групу вугільної кислоти.
Для комплексів та або 1Б6 в технології відомі способи перетворення ліганда А в іншу віщеплювану групу (групи), таку як галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу або монозубчасту карбоксигрупу, або двозубчасту карбоксигруппу, або двозубчасту фосфонкарбоксигрупу, або двозубчасту фосфонатну групу, або двозубчасту о сульфатну групу. Приклади таких трансформацій показані в Рівнянні 1 і Рівнянні 2. Можуть бути також розглянуті багато які інші перестановки і комбінації конверсій відщдеплюваних груп, здатні привести до іме) утворення корисних комплексів. Спосіб отримання проміжних речовин по винаходу може бути корисний для отримання всіх цих сполук. бо Рівняння 1. Спосіб отримання комплексу формули Іа, в якому дві віддеплювані групи А являють собою галогени і відрізняються одна від одної. г 1- І:
Се шо СК, Ку Сл / са І Ко в прі б5
Проміжна речовнна Ізольована проміжна речовина Ів по дакому винаходу
Рівняння 2. Конверсія обох лігандів А (де А - галоген) для утворення нової сполуки, в якій обидві групи А однакові і утворюють двозубчасту карбоксильну групу. 2) цикл 9)
Приведений вище загальний опис винаходу буде більш зрозумілим при розгляді наступних прикладів, які дані лише для ілюстрації і не обмежують даний винахід, якщо не вказане інше. то На Фіг.1 показаний синтез цис-ІРІСІЯ(МНзХ і ц, т, ц-(РЕХ»Мо(МНзХО)) через проміжну речовину КІРІСІЗМН»зі.
На Фіг.2 показаний синтез |РІСІІ(Ц())Ї через проміжний олігомер (РНО(ОХ.
На Фіг.3 показаний синтез РІАХСХІ)Ї| способом по даному винаходу.
На Фіг4 показані дані інфрачервоного спектра і спектра ядерного магнітного резонансу для
ІРІСІЬ(МНз(2-піколіну)), отриманого способом по винаходу. Фіг4А /- інфрачервоний спектр щі ІРІСІ»(МНаі)Х(2-піколіну)), отриманого способом по винаходу. Фіг4В о - спектр ЯМР 795РІ для
ІРІСІ,(МНУХ2-піколіну)), отриманого способом по винаходу. Фіг4С - спектр ЯМР ТНоодля (РІСІ(МНУХ2-піколіну)), отриманого способом по винаходу.
На Фіг.5 показані дані інфрачервоного спектра і спектра ядерного магнітного резонансу для |РІСІЖ(МНУ)(2-піколіну)), отриманого способом, відомим в технології показаним на Фіг. Фіг5А - інфрачервоний спектр (РІСІД(МНз)(2-піколіну)), отриманого способом, відомим в технології, показаним на
Фіг.1. Фіг5В - спектр ЯМР 799РІ для |(РІСІ з(МНаХ(2-піколіну)), отриманого способом, відомим в технології, показаним на Фіг.1. Фіг5С - спектр ЯМР "Н для (РІСІ (МНз)(2-піколіну)), отриманого способом, відомим в технології, показаним на Фіг.1. с
Приклади о
У приведених нижче прикладах сполуки аналізували методами спектроскопії ЯМР "Н і 195рРР. елементарного аналізу і НРІС. Спектри ЯМР записували на спектрометрі Вгакег Амапсе 300 (ЯМР "Н і 795РЮ) в ДМФ і порівнювали зі спектрами еталонних сполук, синтезованих способами, відомими в технології. Елементарний аналіз (90, 95Н, 9оМ) виконували з використанням аналізатора Регкіп ЕІтег 2400 ог Сапіо Егра 1108. Процентний З 3о вміст СІ визначали шляхом титрування нітратом срібла. Дві методики НРІ С (аніонну і катіонну методики НРІ С) -- використали для аналізу сполук, представлених в нижченаведених прикладах. Для аніонної методики НРІ С час утримання |РІСІ (МНаз)(2-піколіну)) становить З хвилини. Час утримання в НРІС синтезованих сполук ї-о порівнювали згодом утримання еталонних сполук, отриманих способом, відомим у технології. Робочі умови -- аніонної і катіонної методик НРІ С наступні:
Катіонна методика НРІ С: -
Колонка: Ніспгот-КРВ, 5мкм, 100мм х 4,бмм, 100Е, сірий. МЯОНІКРВ3374
Рухлива фаза:А: 0,02М НЗРОЗ4 (99,999 9б, АІагісн 34524-5), 5ММ гексансульфонової кислоти (Зідта 39705-9), відрегульованої до рН 2,7 концентрованим МасоНн « дю В: метанол (Різпег, марки НРІ С) з с Градієнт: Охв. 95БЖжА 558 "з бхв. 9БУБА 598 и 20хв. БОЗБА 50958 2БХВ. БОЗБА 50958 - 15 25,01хв. 9595А 5958 -
Загальний час пропускання: 35,01хв. (22) Швидкість течії: 1,Омл/хв -оУу 70 Температура: 25"С
Детектор: РА (Фф 267нм їз» Уприскування: 1Омкл
Аніонна методика НРІ С:
Колонка: Ніспгот-КРВ С8/С18, 5мкм, 100мм х 4,бмм, 100Е, сер. МОНІКРВЗ3265 о Рухлива фаза: А: 0,02М НЗРО4 (99,99995, АїІадгісп 45228-9), 5мМ тетрабутиламонійгалогенсульфату (Зідта 39683-4), відрегульованого до рН 2,5 концентрованим МаАОН їмо) В: метанол (Різпег, марки НРІ С) во Градієнт: Охв. 9590А 5908
Бхв. 9595А 5958 22хв. 6595А 35958 23хв. 5095А 50958 28хв. 5095А 50958 65 ЗОхв. 9595А 5958
Загальний час пропускання: 4Охв.
Швидкість течії: 1,Омл/хв
Температура: кіщо)
Детектор: РАС при 230нм
Уприскування: 15мкл
Приклади 1-9 описують 1-й етап способу.
Приклад 1) Синтез КІРІСІЗ(2-піколіну)) в М-метилпіролідиноні то Ко|РІСІДЇ) розтерли в дуже тонкодисперсний порошок за допомогою ступки і товкачика. 3,5047г (8,44Зммоль) Ка|РІСІ))| вмістили в 25-мл круглодонну колбу і додали 6б-7мл безводного М-метилпіролідинону (ММР). 0,8648г (9,286бммоль) 2-піколіну вмістили в З--мл ММР і розділили на 5 рівних порцій. Першу порцію 2-піколіну додали до платинової суміші. Суміш повністю занурили в бО-градусну ("С) масляну баню і перемішували при 1200об/хв. Наступні порції 2-піколіну додавали через 30-35 хвилинні інтербали. Міра їз додавання 2-піколіну становила 2095 кожні 30-35хв. Після додавання останньої порції реакційну суміш залишили для протікання реакції ще на 50-бОхв. У кінці реакції реакційний розчин був жовтогарячого кольору.
Реакційному розчину дали охолодитися до навколишньої температури. До реакційного розчину додали 100мл метиленхлориду при навколишній температурі Додавання метиленхлориду викликало осадження
КІРІСІз(2-піколіну)) і КСІ. Осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити і промили метиленхлоридом (Зх5мл), а потім діетиловим ефіром (Зхбмл). Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16-24 годин і зважили. Вихід: 3,8440г (86,895). Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С НМ. СіІзКРІОКРІО1,2К.СІ:: 13,74 (13,54); Н, 1,35 (1,393; М, 2,67 (2,59);
СІ, 28,51 (28,32). Спектр ЯМР "Н (ЗО0МГЦ, ДМФ): 9,12 (а, 1 пірідин Н); 7,90 (ї, 1 пірідин Н); 7,61 (4, 1 сч ов Пірідин Н); 7,40 (ї, 1 пірідин Н); 3,40 (в, З метил Н). Спектр ЯМР. "У5РІ (ЗООМГц, ДМФ-45): відповідає спектру
ЯМ 195р, КІРІСІЗ(2-піколіну)), отриманому способом, відомим в технології. НРІС: (аніонна методика): час о утримання відповідає часу утримання для еталонної сполуки.
Приклад 2) Синтез КІРІСІЗ(2,6-лутидину))| в М-метилпіролідиноні
КАЇРІСІ/) розтерли в дуже тонкодисперсний порошок за допомогою ступки і товкачика. 1,9427г (4,68мМмоль) «Ж
КаРІСІ)) вмістили в 15-мл круглодонну колбу і додали 4мл безводного ММР. 0,5501г (5,13ммоль) 2,6-лутидину вмістили в З--мл ММР і розділили на 5 рівних порцій. Першу порцію 2,6-лутидину додали до платинової суміші. -
Суміш повністю занурили в бО-градусну ("с) масляну баню і перемішували при 1200об/хв. Наступні порції (Се) 2,6-лутидину додавали через 30-35 хвилинні інтервали. Міра додавання 2,6-лутидину становила 2095 кожні 30-35хв. Загальний час реакції становив 24 години. У кінці реакції реакційний розчин був жовтогарячого -
Кольору. Реакційному розчину дали охолодитися до навколишньої температури. До реакційного розчину додали /-|Їч« 200мл метиленхлориду при навколишній температурі. Додавання метиленхлориду викликало осадження
КІРІСІз3(2,6-лутидину)) і КСІ. Осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити і промили метиленхлоридом (Зх5мл), а потім діетиловим ефіром (Зхбмл). Осад висушили під вакуумом при « навколишній температурі протягом 16-24 годин і зважили. Вихід: 2,1415г (84,795). Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 7НоМ./СіІзКРІО1,24К.СІ-: С, 15,57 (15,40); Н, 1,68 (1,72); М, 2,59 (2,60); - с СІ, 27,83 (27,70). Спектр ЯМР "Н (З00МГц, ДМФ-аб): 7,6 (ї, пірідин Н); 7,28 (д, 2 пірідин Н); 3,51 (в, З и метил Н); 3,43 (85, З метил Н). -» Приклад 3) Синтез КІРІСІЗ(2-піколіну)) в диметилформаміді при 507С
Ко|РІСІДЇ) розтерли в дуже тонкодисперсний порошок за допомогою ступки і товкачика. 2,6461г (6,375ммоль) Ка|РІСІ)| вмістили в 25-мл круглодонну колбу і додали бмл безводного ДМФ. 0,6233г (6,693ммоль) -і 2-піколіну вмістили в 3--мл ММР і розділили на 5 рівних порцій. Першу порцію 2-піколіну додали до платинового - розчину. Реакційну суміш занурили в 50-градусну ("с) масляну баню і залишили для протікання реакції приблизно на 12Охв. У кінці реакції реакційний розчин був жовтогарячого кольору. Реакційному розчину дали (о) охолодитися до навколишньої температури. До реакційного розчину додали 100мл хлороформу при -л 20 навколишній температурі. Додавання хлороформу викликало осадження КІРІС! 3з(2-піколіну)) і КСІ. Осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити і промили метиленхлоридом (Зх5мл),
Я» а потім діетиловим ефіром (Зх5мл). Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16-24 годин і зважили. При розчиненні продукту у водному розчині чорного осаду не спостерігалося. Вихід: 2,8565г (84965). Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 6НУМ.ІСІЗзКРІСО1,3К.СІІ: С, 13,58 (13,65); Н, 1,33 (1,31); М, 2,67 (2,64); СІ, 28,73 (28,78). Спектр ЯМР "Н (ЗО0МГЦц, ДМФ): 9,12 (а, 1 пірідин Н); 7,90 (ї, пірідин
ГФ! НУ); 7,61 (4, 1 пірідин Н); 7,40 (Її, 1 пірідин Н); 3,40 (в, З метил Н). Спектр ЯМР. 795РІ (ЗО0МГц, ДМФ-ад): т відповідає спектру ЯМР. 195рРі КІРІСІЗ(2-піколіну)), отриманому способом, відомим в технології. НРІ С: (аніонна методика): час утримання відповідає часу утримання для еталонної сполуки.
Приклад 4) Синтез КІРІСІЗ(2,6-лутидину)| в диметилформаміді при 507С 60 КаРІСІД)Ї розтерли в дуже тонкодисперсниий порошок за допомогою ступки і товкачика. 1,0900г (2,62ммоль)
КаРІСІД| вмістили в 15-мл круглодонну колбу і додали 2-Змл безводного ДМФ. 0,3078г (2,87ммоль) 2,6-лутидину вмістили в 1-2мл ДМФ і розділили на 5 рівних порцій. Першу порцію 2,6-лутидину додали до платинової суміші.
Суміш повністю занурили в 50-градусну ("с) масляну баню і перемішували при 1200об/хв. Наступні порції 2,6-лутидину додавали через 30-35 хвилинні інтервали. Міра додавання 2,6-лутидину становила 2095 кожні бо 30-3Бхв. Загальний час реакції становив 72 години. У кінці реакції реакційний розчин був жовтогарячого кольору. Реакційному розчину дали охолодитися до навколишньої температури і профільтрували. До реакційного розчину додали 100мл метиленхлориду при навколишній температурі. Додавання метиленхлориду викликало осадження КІРІСІ 3(2,6-лутидину)). Осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням бклоподібної фрити і промили метиленхлоридом (Зх5мл), а потім діетиловим ефіром (Зхо5мл). Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16-24 годин і зважили. При розчиненні продукту у водному розчині чорного осаду не спостерігалося. Вихід: 0,6815г (53,195). Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С7НоМі1СІзЗКРІСО, 1Ко(РІСІАЇ: С, 17,19 (17,20); Н, 1,85 (1,90); М, 2,86 (2,935); СІ, 24,64 (24,61). Спектр ЯМР /Н (ЗООМГЦц, дмФ-аз): 7,6 (І, пірідин Н); 7,28 (й, 2 пірідин Н); 93,51 (5, З метил Н); 3,43 (85, З метил Н).
Приклад 5) Синтез |РІСІз(2-піколіну)) в ацетоні, дихлорметані або хлороформі 1,0040г (2,419ммоль) КаГРІСІ/)| вмістили в 25-мл круглодонну колбу і додали 1мл ацетону. 0,67г (2,4 моль) тетрабутиламонійхлориду розчинили в 2мл ацетону і додали до розчину КаоїРІСІ/). 0,2783г (2,988ммоль) 2-піколіну розчинили в 2мл ацетону і додали до платинового розчину. Реакційну суміш нагріли до 60"С.
КАРІСІ)Д| поступово розчинився протягом години і перетворився в більш розчинну тетрабутиламонієву сіль |РІСІа 75 2-, Реакційний розчин перемішували при 502С протягом 16 годин. У кінці реакції реакційний розчин був жовтогарячого кольору. Реакційний розчин профільтрували для видалення КСІ і видалили ацетон при зниженому тиску, отримавши масло жовтогарячого кольору, відповідне продукту |РІСІ з(2-піколін)) 7. Спектр
ЯМР ТТН (ЗООМГц, ДМФ): 9,0 (й, 1 пірідин Н); 7,8 (ї, пірідин Н); 7,45 (й, 1 пірідин Н); 7,25 (Її, 1 пірідин 20. МН); 3,20 (в, З метил Н). Спектр ЯМР 195рР; (ЗО0МГц, ДМФ-а5): відповідає еталону.
Ідентичну методику використали для отримання (РІСІз4(2-піколіну))!" в хлороформі або дихлорметані в якості розчинників. Спектр ЯМР "Н: відповідає еталону.
Для ізоляції ІРЕСІз(2-піколіну)) 7 у вигляді калієвої солі жовтогаряче масло розчинили в 2мл метанолу. Додали ацетат калію, розчинений в метанолі, викликавши осадження КІРІСІз(2-піколіну)). Осад висушили під вакуумом ЄМ при навколишній температурі протягом 16-24 годин і зважили. Вихід: 0,5762г (5590). (5)
Приклад 6) Синтез |РІСІз(трибутиламіну)) з тетрабутиламонію тетрахлорплатинату в ацетоні 0,2715г (0,3З3ммоль) тетрабутиламонію тетрахлорплатинату розчинили в ацетоні. 0,1323г (0,7135ммоль) трибутиламіну додали до платинового розчину. Реакційний розчин нагрівали при 607С протягом ночі. Реакційний розчин профільтрували для видалення КСІ і видалили ацетон при зниженому тиску, отримавши масло « жовтогарячого кольору, відповідне продукту |(РІСІ з(трибутиламін)|)". Спектр ЯМР 795РЕ (ЗО0МГц, ДМФ-Я9): де відповідає еталону. Для ізоляції (РІСІз(трибутиламіну)|2 у вигляді калієвої солі жовтогаряче масло розчинили в 2мл метанолу. Додали ацетат калію, розчинений в метанолі, викликавши осадження КІРІСІ з(трибутиламіну)). ї-оі
Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16-24 годин і зважили. Вихід: 0,1577г (64905). -
Приклад 7) Синтез КІРІСІЗ(2,5-диметилпіразину)) в М-метилшролідиноні (ММР)
Зо КоРІСІ. розтерли в дуже тонкодисперсний порошок за допомогою ступки і товкачика. 1,0724г (2,58ммоль) т
КоРІСІ/ вмістили в 10-мл круглодонну колбу і додали «б5мл ММР. Реакційну суміш перемішали при 7ООбоб/хв і колбу занурили в масляну баню при 65"С. 0,3196г (2,9б6ммоль) 2,5-диметилпіразину змішали з «імл ММР.
Близько 4 рівних порцій розчину 2,5-диметилпіразину додали до реакційної суміші з ЗО-хвилинними інтервалами. «
Після останнього додавання реакційну суміш залишили для протікання реакції на бОхв. і потім охолодили до З7З 70 навколишньої температури. До реакційної суміші додали 150мл метиленхлориду. Додавання метиленхлориду с викликало осадження продукту. Осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити "з і промили метиленхлоридом (ЗхЗОмл), а потім діетиловим ефіром (З3х1Омл). Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16 годин і зважили. Вихід: 1,0507г (66,390). Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 8НаМоСізКРІО2,2КСІ: С, 11,73 (11,50); Н, 1,31 (1,50); М, 4,56 (4,27); СІ, 30,14 (29,86). -1 но Спектр ЯМР "Н (ЗО0МГЦц, ДМФ-а"): 9,11 (в, 1 піразин Н); 8,68 (в, 1 піразин Н); 3,31 (5, З метил Н); 2,68 (5, З метил Н). - Приклад 8) Синтез КІРІСІЗ(4,6-диметилпіримідину)) в ММР бу КоРІСІ. розтерли в дуже тонкодисперсний порошок за допомогою ступки і товкача. 0,5277г (1,27ммоль)
КоРІСІ. вмістили в 15-мл круглодонну колбу і додали «Змл ММР. Реакційну суміш перемішали при високій - швидкості і колбу занурили в масляну баню при 657. 0,1549г (1,4Зммоль) 4,6-диметилпіримідину змішали з
І» «1Т1мл ММР. Розчин 2,5-диметилпіразину додавали до реакційної суміші приблизно чотирма рівними порціями з
З0-хвилинними інтервалами. Після останнього додавання реакційну суміш залишили для протікання реакції на бохв. і потім охолодили до навколишньої температури. Реакційну суміш погасили "80мл метиленхлориду, що викликало осадження твердої речовини. Осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити і промили метиленхлоридом (ЗхЗОмл), а потім діеетиловим ефіром (Зх1Омл). Осад висушили (Ф. під вакуумом при навколишній температурі протягом 16 годин і зважили. Вихід: 0,4353г (76,395). Спектр ЯМР "Н ко (ЗООМГЦц, дмФ-а: 9,58 (8, 1 піримідин Н); 7,65 (5, 1 піримідин Н); 3,32 (8, З метил Н); 2,65 (в, З метил Н).
Приклад 9) Синтез |РІСІз(діізопропіламіну))" з тетрабутиламонію тетрахлорплатинату в ацетоні 60 0,7961г (0,9687ммоль) тетрабутиламонію тетрахлорплатинату вмістили в 25-мл круглодонну колбу і додали 8мл ацетону. 0,1699г (1,679ммоль) діізопропіламіну розчинили в 2мл ацетону і додали до платинового розчину.
Реакційний розчин занурили в масляну баню при 60"С і перемішували протягом 60 годин. Червоний розчин
ІРІСІА! оперетворився в жовтогарячий (РІС! з(дізопропіламін)), що було підтверджено спектроскопією
ЯМР 795РІ, (РІСІз(діїізопропіламін)). може бути використаний для отримання |РІСІ «(МНа)(діїзопропіламіну)) бо безпосередньо, без ізоляції, як калієва або тетрабутиламонієва сіль. Спектр ЯМР 795РІ (ЗООМГЦц, ДМФ-Я 7)
відповідає спектру ЯМР. 795рі ІРІСіІз(діїзопропіламіну)|, отриманому способом, відомим в технології.
Приклади 10-18 показують другий етап способу.
Приклад 10) Синтез |РІСІІ(МН») (2-піколіну)) У водному розчині 6,819г (12,50ммоль) КІРІСІЗ(2-піколіну)) 1,5КСІ вмістили в 25-мл круглодонну колбу і додали 10мл 2,5М розчину КСІ. 8,2688г (63,12ммоль) амоній ацетату тригідрату розчинили в 25мл 2,5М розчину амонію гідроксиду і додали до платинової суміші, що перемішується. Загальний об'єм реакційної суміші становив "«З5мл.
Жовтогарячу суміш занурили в 45-градусну ("С) масляну баню і перемішували 1 годину в темряві при швидкості »1000об/хв. Жовтогаряча суміш поступово перетворилася в жовту. Жовтий осад зібрали шляхом 70 вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити і промили водою (2х5мл) і ацетоном (Зх5мл). Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16-24 годин і зважили. Вихід: 3,8996г (8390).
Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 6НІОМоСІ»РІ С, 19,16 (19,25); Н, 2,68 (2,72); М, 7,45 (7,43); СІ, 18,85 (18,81). Спектр ЯМР "Н (ЗО0МГц, ДМФ-4а5): 9,19 (а, 1 пірідин Н); 8,03 (Її, 1 пірідин Н); 7,15 (д, 1 пірідин Н); 7,51 (ї, 1 пірідин Н); 4,39 (бе, З МНЗ Н); 3,34 (з, З метил Н). Спектр ЯМР 795РІ (ЗООМГЦц, ДМФ-45): 75 відповідає спектру ЯМР. 795РІ КІРІСІД(МНаз)(2-піколіну)), отриманому способом, відомим в технології. НРІС (катіонна методика): час утримання відповідає часу утримання для еталонної сполуки.
Приклад 11) Синтез |РІСІ.(МН»з)(2,6-лутидину)) у водному розчині 1,7412г (3,224ммоль) К (РІСІ5(2,6-лутидину)) 1,24 КСІ вмістили в 25-мл круглодонну колбу і додали Змл 2,5М розчину КСІ. 1,3478г (17,48ммоль) амонію ацетату розчинили в б.4мл 2,5М розчину амонію гідроксиду і додали до платинової суміші, що перемішується. Загальний об'єм реакційної суміші становив 59,5мл. Жовтогарячу суміш занурили в 45-градусну ("С) масляну баню і перемішували 40 годин в темряві при швидкості »10О00об/хв.
Жовтогаряча суміш поступово перетворилася в жовту. Жовтий осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити і промили водою (2х5мл) і ацетоном (Зх5мл). Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16-24 годин і зважили. Вихід: 0,9791г (7895). Спектр ЯМР "Н (З00МГЦ, с 75 ДМмФ-аб): 7,87 (і, 1 лутидин Н); 7,49 (4, ? лутидин Н); 4,28 (бв, З МНЗ Н); 3,49 (в, 6 метил Н). Спектр ЯМР 9бРЕ (3 (зЗО0МГЦц, ДМФ-а9): відповідає еталону. Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 7Н42МоСІоРЕ С, 21,55 (21,70); Н, 3,10 (3,13); М, 7,18 (7,07); СІ, 18,17 (18,28).
Приклад 12) Синтез ІРІСІ.(МН»з)(2,5-диметилпіразину))| у водному розчині « 0,5325г (0,8665ммоль) К (РІСІз(2,5-диметилпіразину))| 2,2 КСІ вмістили в 15-мл круглодонну колбу і додали 1,0мл 2,5М розчину КСІ. 0,335г (4, 35ммоль) амонію ацетату розчинили в 1,/75мл 2,5М (4,3в8ммоль) розчину (7 амонію гідроксиду і додали до платинової суміші, що перемішується. Загальний об'єм реакційної суміші становив «со -9,бмл. Жовтогарячу суміш занурили в 45-градусну ("С) масляну баню. Через 15хв. суміш набула жовте забарвлення. Через 1 годину суміш охолодили до навколишньої температури і жовтий осад зібрали шляхом «-- вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити. Осад промили водою (2х1Омл) і ацетоном (1х5мл) і їч- висушили під вакуумом при навколишній температурі. Спектр ЯМР "Н (ЗО0ОМГЦц, ДМФ-а9): 9,16 (в, 1 піразин
Н); 8,80 (5, 1 піразин Н); 4,70 (Б5, З МН» Н); 3,26 (в, З метил Н); 2,69 (2, З метил Н).
Приклад 13) Синтез |РІСІІ(МН»з)(2-піколіну)) в М-метилпіролідиноні/водному розчині 1,84г (14 Оммоль) амонію ацетату тригідрату розчинили в 4,6Змл 2,9М амонію гідроксиду. Водний розчин « додали до 2,68ммоль |РІСІз(2-піколіну)|) в 2,5мл М-метилпіролідинону. Реакційний розчин перемішували при /-й) с 45"С протягом 8Охв. Утворився жовтий осад. Осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням ц склоподібної фрити і промили водою (2х5мл) і ацетоном (Зх5мл). Осад висушили під вакуумом при навколишній "» температурі протягом 16-24 годин і зважили. Вихід: 0,3391г (3495). Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для СвНІОМоСІоРЕ С, 19,16 (19,22); Н, 2,68 (2,69); М, 7,45 (7,23); СІ, 18,85 (18,83). Спектр ЯМР "Н (З00МГЦ,
ДМФ): 9,2 (а, 1 пірідин Н); 8,0 (Її, 1 пірідин Н); 7,2 (й, 1 пірідин Н); 7,5 (Її, 1 пірідин Н); 3,4 (в, З метил - Н). Спектр ЯМР "З5РІ (ЗО0МГц, ДМФ): відповідає спектру ЯМР. 795РЕ |РІСІ(МНа)(2-піколіну)), отриманому - способом, відомим в технології. НРІ С (катіонна методика): час утримання відповідає часу утримання для еталонної сполуки. б» Приклад 14) Синтез |ІРІСІІ(МН»з)(2-піколіну)) в диметилформаміді/водному розчині -оУу 70 ІРІСІ2(МНУ)(2-піколін)у) отримували в диметилформаміді/водному розчині, як описано в Прикладі 13).
Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 6НІОМоСІ»РІ С, 19,16 (19,30); Н, 2,68 (2,62); М, 7,45 ї» (7,18); СІ, 18,85 (18,59). Спектр ЯМР "Н (ЗО0МГЦ, ДМФ): 9,1 (а, 1 пірідин Н); 8,1 (Її, 1 пірідин Н); 7,3 (4, 1 пірідин Н); 7,4 (Її, 1 пірідин Н); 3,4 (в, З метил Н). Спектр ЯМР. "У5РІ (ЗООМГц, ДМФ-4У): відповідає спектру
ЯМР 795рІ |РІСІ.(МНУ)(2-піколіну)), отриманому способом, відомим в технології.
Приклад 15) Синтез |РІСІ(МН»з)(діїзопропіламіну)) в ацетоні/водному розчині бмл 2,5М розчину амонію (Ф) гідроксиду додали до (РІСІз(МНз)(діїззопропіламіну) (72,69ммоль) в 2,5мл ацетону. Величина рН розчину
ГІ становила 12. Реакційний розчин перемішували при 457С протягом 48 годин. Утворився жовтий осад. Осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити і промили водою (2Х5мл) і ацетоном во (Зх5мл). Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16-24 годин. Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 5НівМоСіРІПЛО,095С6НЗОМоСІ»РІ С, 20,00 (19,98); Н, 4,90 (4,89); М, 7,16 (7,12); СІ, 18,11 (17,93). Спектр ЯМР тн (ЗООМГЦц, дмФ-аб): 4,5 (рев, 1 діїізопропіламін Н); 3,9 (Бб5, З МНз Н); 3,3 (т, 2 метил Н в діїзопропіламіні); 1,7 (й, б метил Н в діїизопропіламіні); 1,5 (й, б метил Н в дізопропіламін). Спектр ЯМР 795РІ (ЗО0МГЦ, ДМФ): відповідає спектру ЯМР /(795РІ 65 ІРІСІ(МН.діїзопропіламіну)), отриманому способом, відомим в технології.
Приклад 16) Синтез |РІСІД(2-піколінууїМНоСН»)) У водному розчині
0,5055г (1,17ммоль) КІРІСІз(2-піколіну)| вмістили в 15-мл круглодонну колбу і додали мл 2,5М розчину КСІ.
Суспензію навантажили в 45-градусну ("С) масляну баню і перемішували при «1000об/хв. Через п'ять хвилин до реакційної суміші додали розчин, що містить 0,1704г 4095 метиламіну (2,19ммоль) і їмл води. Величина рн
Возчину становила 12. Нагрівання припинили через 1 годину загального часу реакції. Реакційну суміш охолодили до навколишньої температури. Блідо-жовтий осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити і промили водою (2х20мл) і ацетоном (3х20мл). Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16 годин. Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 7Н42МоСіо РЕ
С, 21,55 (21,73); Н, 3,10 (3,09); М, 7,18 (7,14); СІ, 18,17 (18,20). Спектр ЯМР "Н (ЗО0МГЦц, ДМФ-а5): 9,24. (а, 1 70 Пірідин Н); 8,06 (Її, 1 пірідин Н); 7,75 (а, 1 пірідин Н); 7,55 (Б 1 пірідин Н); 5,22 (р5, 2 метиламін Н),
З,35 (в, З метил Н 2-піколіну); 2,45 (Ї, З метил Н метиламіну).
Приклад 17) Синтез |РІСІД(2-піколіну)МН(СНЗ)21Х У водному розчині) 0,5459г (1,2бммоль) К(ІРІСІз(2-піколіну)) вмістили в 15-мл круглодонну колбу і додали 1,5мл 2,5М розчину
КСІ. Суспензію занурили в 45-градусну ("С) масляну баню і перемішували при високій швидкості. Через п'ять 75 хвилин до реакційної суміші додали розчин, що містить 0,1426г 4095 диметиламіну (1,27ммоль) і «мл води.
Величина рН розчину становила 12. Через 1 годину реакції нагрівання припинили і реакційну суміш охолодили до навколишньої температури. Жовтий осад зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити і промили водою (2х20мл) і ацетоном (2х1О0мл). Осад висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом 16 годин. Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 8Н4іаМоСі»РЕ С, 23,77 (24,00); Н, 3,48 (3,49); М, 6,93 (6,80); СІ, 17,54 (17,63). Спектр ЯМР "Н (ЗО0МГц, ДМФ-4У): 9,31 (й, 1 пірідин
Н); 8,09 (ї, 1 пірідин Н); 7,78 (й, 1 пірідин Н); 7,58 (Її, 1 пірідин Н); 6,06 (р5, 1 МН Н), 3,37 (8, З метил
Н піколіну); 2,76 (д, З метил Н диметиламіну); 2,70 (д, З метил Н диметиламіну).
Приклад 18) Синтез |РІСІД(2-піколінуХМВиз))| у водному розчині 0,6289г (1,45ммоль) К(ІРІСІз(2-піколіну) вмістили в 15-мл круглодонну колбу і додали 1,0мл 2,5М розчину СМ
КС. Суспензію занурили в 45-градусну ("С) масляну баню і перемішували бхв. при високій швидкості. До о жовтогарячої реакційної суміші додали 0,2735г (1,47ммоль) трибутиламіну, розчиненого в 1,0мл води. Величина рН розчину становила 12. Через 1 годину нагрівання припинили. Після охолоджування до навколишньої температури осади зібрали шляхом вакуумної фільтрації з використанням склоподібної фрити. Зібрану тверду речовину висушили під вакуумом при навколишній температурі. Спектр ЯМР "Н (ЗО0МГц, ДМФ-а 7: 9,14 (а, 1 « пірідин Н); 7,90 (Її, 1 пірідин Н); 7,60 (й, 1 пірідин Н); 7,42 (Її, 1 пірідин Н); 3,41 (85, З метил Н «- 2-піколіну); 3,28 (т, 2 метилен Н трибутиламіну); 1,10 (Її, З метил Н трибутиламіну).
Приклади 19-23 показують додаткові етапи способу. (се)
Приклад 19) Синтез ц, т, ц-ІРІЕС(ОН)»(МНз(2-піколіну)) «- 5,Омл води і 5,Омл 3095 Н»О» додали до суспензії 3,142г 200473 в 15-20мл гептану. Цю суміш перемішували і нагрівали до -802С протягом 2 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури і потім перемішували 7 годину її в крижаній бані. Яскраво-жовту тверду речовину зібрали шляхом вакуумної фільтрації і промили водою і метанолом. Продукт висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом ночі. Вихід: 2,975г (87905).
Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 5Н.і2МоСі»ОоРЕ С, 17,57 (17,67); Н, 2,95 (2,93); М, 6,83 « (6,79); СІ, 17,29 (17,38).
Приклад 20) Синтез ц, т, ц-ІРІСЬ(ОН)»(МНУзХ(2,3-диметилпіразину)) т с 2,5мл води і З,бмл 3095 Н2Оо додали до суспензії 1,6731г цис-ІРІСІЯ(МНз)(2,3-диметилпіразину)| в ТОмл ч гептану. Цю суміш перемішували і нагрівали до У80"С протягом 2 годин. Суміш охолодили до кімнатної » температури і потім перемішували 1 годину в крижаній бані. Яскраво-жовту тверду речовину зібрали шляхом вакуумної фільтрації і промили водою і метанолом. Продукт висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом ночі. Вихід: 1,1341г (6295). Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для - СеНізМз3СіІ2ОоРЕ С, 16,95 (16,81); Н, 3,08 (3,12); М, 9,88 (9,66); СІ, 16,68 (16,44). - Приклад 21) Синтез |РІСІ(ОН)З(МН»з)(2-піколіну)) 0,246г ПОН Но розчинили в 5мл води. 2,402г ц, т, Ц-ІРІСІЯ(ОН)»(МНаз)(2-піколіну)) суспендували в цьому б» розчині. Суміш перемішували протягом ночі при навколишній температурі. Тверда жовта речовина за ніч --ко 20 поступово розчинилася. рН розчину відрегулювали до 7. Розчинник видалили при зниженому тиску, отримавши тверду жовту речовину. Для видалення результуючого ГІС! тверду речовину перемішували в 1Омл етанолу ї» протягом 30 хвилин. Суміш центрифугували і надосадову рідину декантували. Цей процес промивання повторювали, поки хлорид літію не був видалений. Продукт висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом ночі. Вихід: 1,209 (5095). Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для
СеНізЗМоСІОЗРІО2НЬО 10,12 ІСІ: С, 16,65 (16,45); Н, 3,96 (4,04); М, 6,47 (6,75); СІ, 9,17 (9,47).
Ге! Приклад 22) Синтез |РІСІ(ОАс)з(МНз)(2-піколіну)) 0,352г ІРІСКОН)З(МНз)(2-піколіну)| додали малими порціями до 1,1мл оцтового ангідриду при 0"С. Цю суміш де перемішували з великою швидкістю при навколишній температурі. Через З дні тверда речовина перейшла в розчин. Продукт висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом ночі. Вихід: 0,314г (70905). 60 Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для С 42Н49МоСІОбРЕ С, 27,83 (27,93); Н, 3,70 (3,66); М, 5,41 (5,34); СІ, 6,85 (7,00).
Приклад 23) Синтез РІСЬ(ОАс)о(МНз)(2-піколіну)) 1,367г ц, т, ц-ІРІСІ(ОН)»(МНЗ(2-піколіну))| додали малими порціями до З,1мл оцтового ангідриду при 07"С. Цю суміш перемішували з великою швидкістю при кімнатній температурі. Через 4 дні тверду речовину зібрали 65 шляхом вакуумної фільтрації і промили діетиловим ефіром. Продукт висушили під вакуумом при навколишній температурі протягом ночі. Вихід: 1,318г (9695). Аналітичний склад розрахунковий (виявлений) для
СіоНі6МоСіЬОу РІ: 3, 24,30 (24,32); Н, 3,26 (3,15); М, 5,67 (5,66); СІ, 14,35 (14,29).
Таблиця 1. Короткий виклад Прикладів етапу 1 способу для отримання проміжних речовин (РЕАЗ(11- формули Та. " Тит
Приклад 1) й: СІ. | М-метиллпіролідинон вс МА я
Приклад 2) ! о сі М-метилпіролідинон вс МА р
Приклад 2) о СІ. | Диметилформамід с МА
Ф:
Приклад 4) | 7 СІ | Диметилформамід С МА
ЇЇ м -
Приклад 5) Гай СІ | Ацетон або хлороформ бос МА я М або дихлорметан
Приклад 6) | МІСН,СН, СІ. Ацетон с МА
СНСН,);
Приклад 7) гей с М-метилпіролідинон 65 МА
Жм с
Приклад 8) де сі М-метилпіролідинон вус МА
Ко о
М зо Табличн 2, Кіхнкиксі пнлоглад, Прнюзадів газу з спасобу для утримання прикла сю ач) кікзллексу кагальсяеї форхлн Вл, ч-:
Пряжа По СС тА Разчинняк Темпер| рії І«о) аткра «--
Приклад | и Мо СІ адний ріхіме ах ос 9-1; 3 м | в.
Приклия 11 ЩО папних рах Таяес | ела
Р. Й ї т ше Ге « 20 СТ ' о, с Приклад 127 і Па 3, | | водій релечми ас | 940 п шин яН и » ! й
Ппиклад 13) ТЯ ні Ї СО Мем ягіропзлячоне асо 9-10 тах воцяо суміш й -
Плихлас | 700 МН, | СІ | Дяметниформакід- Як | 10 - к.к . Ї - залкл су міг
Фо ГПриклая ІЗ) | | Н, І- ацетач-волна суміче чис 12 - 70 ! 1
Їх Пряжа І МИХ | СА | водияірюечняо 000 | УС 112 зе | СВ І пиши 1грюклил 17) ї трос | водний розчки С -я | ну !
ГФ) Гриклад Я | и | вух | С подямя шен я лх
Ге муж ил» бо б5
Таблиця З Короткий виклад Прикладів платинових комплексів загальної формули І.
Приклад 19) ї то МН, сі он р
Приклад 20) й м, а ОН с т 10 .
Приклад 21) 0 МН, сін ОН р
Приклад 22) ; й: МН, СУОле Оле
М
Приклад 23) ; о МН, с Одес
І й
Даний винахід був описаний за допомогою прямого опису і за допомогою Прикладів. Як вказаний вище,
Приклади дані лише для ілюстрації і не обмежують даний винахід ні в якій мірі. Крім того, фахівцеві в тій області, до якої даний винахід відноситься, з вивчення опису і формули винаходу буде зрозуміло, що існують еквіваленти заявлених аспектів даного винаходу. Автори винаходу вважають ці еквіваленти включеними в область даного винаходу. й с ЖИЮ вс сч 285 0 Кате--2- ІРІСЬ(ОМНУрІ т НСНУ о
Гм
ПАВУ сі ДРСІКМНІЮНЄт ср ІРОХСТКМН ІІ че «І
І слсіРІССТОВУЧНІМ «-
Синтез цис-ІРІСЬСМН. І і ц, т, ц-ПЯСІХОН)МН, ХЕ) через проміжну речовину (се)
КРІМ) -
Фіг. а -
КРІСТІ) 5 я ВНД -- 2 - я (РИХ), ;
СОС -й 6 Іра
Пе
Що о)
Синтез |РІСІХІХ12)) через проміжний олігомер ІРОД)». с Фіг. 2 п 2- - - - - а ще р Ні і р Ше й що м ри сухий апротонний ри протонний або водний Як
А А розчинник А А | розчинник А й -І Показує сиптез -ІРІАХІХІ)| способом по даному винаходу
Фіг. З - 100
Ф и
Б 80 | ту уч - ВО І ПІ Е
Е » і/ Ї чз» 5 о
Я ю 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 хвильові числа о Фіг. за ко бо б5
Ф
Е Ф
В - бр 170 рот -1400 -1600 -1800 -2000 -2200 -2400 -2600
Фіг. 45 є 83885888 я БЕ а. лен аа я -к тот
Ї
-- 15 г 20 винна ин зв и иа пня КО діт тт ото тт тя з в ;
Е : Се ве тестер ретро тот тт р рр ррт о 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 . с 25 Фіг. 4с то (8) і ю
Е.
ИЙ г в
З ю | М 3094 - -20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 «я хвильові числа
Фіг. 5а ч- 35 Е З М.
Ез м й ЩІ й "з боків М ІДоефрередя ня пера нти " рет -1400 -1500 -1800 -2000 -2200 -2400 -2500 45 Фіг. 56 - Енн Оу (22) - 70 «з» 4 ї - - ваш - пи
ЇВ ВВ ; сет три
ГФ) ррт 100 9.0 80 70 во 5.0 40 50 20 10 00 ка Фіг. 5с
Claims (43)
1. Спосіб одержання цисплатинового комплексу, що включає наступні етапи: а) реакцію (РІА4|" або його солі з І в розчиннику зі створенням |РІАЗ(ЦІЇ і в Б) реакцію (РІАЗ(ЦУІ з С у другому розчиннику зі створенням цис-ІРІАХ ХІІ, де групи Ї і!" різні і кожна з них є аміном або заміщеним аміном, який пов'язаний з атомом Рі координаційним зв'язком через атом азоту і являє собою гетероциклічний амін або гетероароматичний амін, або має формулу МКК", де К, К' або КК" незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, заміщені або незаміщені, розгалужені, нерозгалужені або циклічні аліфатичні, арильні, неароматичні або ароматичні гетероциклічні групи; за умови, що тільки Ї" може являти собою МН з і що щонайменше одна з груп І і!" являє собою заміщений гетероциклічний або гетероароматичний амін, і де групи А можуть бути однаковими або різними, і кожна з них являє собою галогенову або негалогенову відщеплювану групу.
2. Спосіб за п.17, що додатково включає етап перетворення А в А", де А" являє собою галогенову або негалогенову відщеплювану групу, відмінну від А. 70
3. Спосіб за п. 1, в якому на етапі а) |РІА41- знаходиться у формі тонкоподрібненої платинової солі.
4. Спосіб за п. З, в якому на етапі а) перший розчинник являє собою апротонний розчинник.
5. Спосіб за п. 4, в якому згаданий апротонний розчинник вибирають із групи, що включає ацетон, хлороформ, диметилацетамід, диметилформамід, дихлорметан, М-метилпіролідинон і тетрагідрофуран.
6. Спосіб за п. 4, в якому згаданий апротонний розчинник являє собою М-метилпіролідинон.
7. Спосіб за п. 1, в якому на етапі а) амін І в ході згаданого реакційного етапу додають малими порціями.
8. Спосіб за п. 1, в якому етап а) виконують в температурному діапазоні 30-1007С.
9. Спосіб за п. 8, в якому етап а) виконують в температурному діапазоні 40-70".
10. Спосіб за п. 9, в якому етап а) виконують при 50-607С.
11. Спосіб за п. 1, в якому етап а) виконують при співвідношенні розчинника до платини менше ніж 6:1 (мл розчинника)(ммоль платини).
12. Спосіб за п. 11, в якому етап а) виконують при співвідношенні розчинника до платини менше ніж 2:1,0 (мл розчинника)/(ммоль платини).
13. Спосіб за п. 1, в якому замісник в заміщеному гетероциклічному або гетероароматичному аміні стерично утруднює доступ атома Рі до ланцюга ДНК клітини. Га
14. Спосіб за п. 13, де клітина є пухлинною клітиною.
15. Спосіб за п. 11, в якому на етапі а) перший розчинник містить менше ніж 10 95 мас. води. і)
16. Спосіб за п. 1, в якому на етапі 5) другий розчинник являє собою водний розчинник.
17. Спосіб за п. 1, в якому на етапі Б) другий розчинник являє собою комбінацію водного розчинника і органічного розчинника. «Її
18. Спосіб за п. 1, в якому на етапі 5) другий розчинник містить хлорид в діапазоні від 0,1 до 6 М.
19. Спосіб за п. 1, в якому етап б) виконують в температурному діапазоні 30-60". --
20. Спосіб за п. 19, в якому етап б) виконують в температурному діапазоні 40-50". (Те)
21. Спосіб за п. 1, в якому етап Б) виконують при рН від «7 до 14.
22. Спосіб за п. 21, в якому етап Б) виконують при рН від 7 до 12. --
23. Спосіб за п. 22, в якому етап б) виконують при рН від «8 до 10. -
24. Спосіб за п. 1, в якому етап Б) виконують при співвідношенні розчинника до платини, меншому або рівному 75:1 (мл розчинника)(ммоль платини).
25. Спосіб за п. 1, в якому етап Б) виконують при молярному співвідношенні І" в формі вільної основи до « платини від З3:1 до 1:1.
26. Спосіб за п. 2, в якому А' вибирають з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, - с карбоксигрупу, а також бідентатну карбоксигрупу, фосфонкарбоксигрупу, дифосфонатну групу або сульфатну й групу. "»
27. Спосіб за п. 26, в якому А являє собою хлоридну групу.
28. Спосіб за п. 1, в якому І являє собою 2-піколін.
29. Спосіб за п. 1, в якому щонайменше одна з груп Ї і!" являє собою гетероциклічний амін або -І гетероароматичний амін, або має формулу МКК", де К, К' або К" незалежно один від одного вибрані з групи, з що включає водень, заміщені або незаміщені, розгалужені, нерозгалужені або циклічні аліфатичні, арильні, неароматичні або ароматичні гетероциклічні групи. Ге»)
30. Спосіб за п. 29, в якому І" являє собою МН».
31. Спосіб за п. 30, в якому А являє собою хлоридну групу.
- .
32. Спосіб за п. 1, в якому І являє собою с» ся , І м СА МНЗ, А-Сі а хм - ОН. (Ф)
33. Спосіб за п. 1, в якому І являє собою їх) СС ; 60 МУ СА МНЗ, А-Сі а хм - ОН.
34. Спосіб за п. 1, в якому І являє собою б5
Ши ше М й ГГ - МНЗ, А- СІЇ ОАс, а м - ОН.
35. Спосіб за п. 1, в якому І являє собою Ши 70 сах Г-МНа, А-СііОН, ах - ОН.
36. Цисплатиновий комплекс формули Ір в Г | А лише Но д-т 7 ТА у де І являє собою Ши ше М І с ГГ - МНЗ,А-СІЇОН, а х - ОН.
37. Спосіб за п. 1 що додатково включає етап реакції цис-ІРІА»(ОХІ)), утвореного на етапі Б), з НО», якщо У і) являє собою гідроксигрупу, або з галогеном, якщо М являє собою галоген, зі створенням цисплатинового комплексу, що має формулу |РІА»то(С ХО.
38. Спосіб за п. 37, що додатково включає етап перетворення А в А", де А" являє собою галогенову або «г Зо Негалогенову відщеплювану групу, відмінну від А.
39. Спосіб за п. 38, в якому А'вибирають з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, -- карбоксигрупу, а також бідентатну карбоксигрупу, фосфонкарбоксигрупу, дифосфонатну групу або сульфатну («о групу.
40. Спосіб за п. 39, в якому А являє собою хлоридну групу. --
41. Спосіб за п. 1 що додатково включає спочатку утворення |РІА ОНА ХІ3| шляхом реакції ї- цис-ІРІА»(І 3), утвореного на етапі Б), з НьО», коли М являє собою гідроксигрупу, а потім реакцію ІРІ2ОНУІ(СУХ(Ц)Ї з адилюючим агентом з утворенням цисплатинового комплексу, що має формулу |РІА»у(С ХО.
42. Спосіб за п. 41, що додатково включає етап перетворення А в А", де А' являє собою галогенову або негалогенову відщеплювану групу, відмінну від А. «
43. Спосіб за п. 42, в якому А'вибирають з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, з с карбоксигрупу, а також бідентатну карбоксигрупу, фосфонкарбоксигрупу, дифосфонатну групу або сульфатну групу. ;» 44. Спосіб за п. 43, в якому А являє собою хлоридну групу. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -І мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. - (22) - 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12893999P | 1999-04-13 | 1999-04-13 | |
| PCT/CA2000/000385 WO2000061590A1 (en) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Process for preparing amine platinum complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71614C2 true UA71614C2 (en) | 2004-12-15 |
Family
ID=22437722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001117756A UA71614C2 (en) | 1999-04-13 | 2000-11-04 | Cis-platinum complex and a method for the preparation thereof |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6518428B1 (uk) |
| EP (1) | EP1165576B1 (uk) |
| JP (1) | JP4756669B2 (uk) |
| KR (1) | KR100711955B1 (uk) |
| CN (3) | CN1250559C (uk) |
| AR (1) | AR043084A1 (uk) |
| AT (1) | ATE309257T1 (uk) |
| AU (1) | AU770006B2 (uk) |
| BG (1) | BG65429B1 (uk) |
| BR (1) | BR0009780B1 (uk) |
| CA (1) | CA2368849C (uk) |
| CY (1) | CY1104965T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ303156B6 (uk) |
| DE (1) | DE60023859T2 (uk) |
| DK (1) | DK1165576T3 (uk) |
| EE (1) | EE04747B1 (uk) |
| ES (1) | ES2253214T3 (uk) |
| HK (2) | HK1039336B (uk) |
| HU (1) | HUP0200748A3 (uk) |
| IL (1) | IL145671A0 (uk) |
| IS (1) | IS2711B3 (uk) |
| MX (1) | MXPA01010430A (uk) |
| MY (1) | MY122706A (uk) |
| NO (1) | NO330429B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ514736A (uk) |
| PL (1) | PL202731B1 (uk) |
| RU (1) | RU2245340C2 (uk) |
| SK (1) | SK286374B6 (uk) |
| TW (1) | TWI289565B (uk) |
| UA (1) | UA71614C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000061590A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200107965B (uk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
| RU2245340C2 (ru) | 1999-04-13 | 2005-01-27 | Анормед, Инк. | Цисплатиновый комплекс и способ его получения |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US6806289B1 (en) * | 2000-07-14 | 2004-10-19 | Stephen J. Lippard | Coordination complexes, and methods for preparing by combinatorial methods, assaying and using the same |
| US6894049B1 (en) | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
| PT1720540E (pt) | 2004-02-18 | 2008-09-10 | Gpc Biotech Ag | Métodos de tratamento de tumores resistentes ou refractários |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| ES2257178B1 (es) * | 2004-09-30 | 2007-08-16 | Universidad Autonoma De Madrid | Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral. |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| EP2178893A4 (en) * | 2007-07-16 | 2012-09-19 | Poniard Pharmaceuticals Inc | ORAL FORMULATIONS FOR PICOPLATIN |
| AU2009210654A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer |
| WO2010144827A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Improved synthesis of picoplatin |
| RU2451010C1 (ru) * | 2011-01-11 | 2012-05-20 | Закрытое Акционерное Общество "Ива Фарм" | Палладиево-медные катализаторы гомогенного селективного окисления тиольных групп, комбинация и композиция на их основе и способ терапевтического воздействия |
| CN105254679B (zh) * | 2013-11-19 | 2018-05-15 | 辽宁大学 | 单6-(氮杂环取代)蒽醌二氯化铂配合物及其制备方法和应用 |
| CN103860539B (zh) * | 2014-04-14 | 2016-02-10 | 于迎涛 | 一种具有混合轴向配体的Pt（IV）类抗癌药物及制备方法 |
| CN104231000A (zh) * | 2014-08-20 | 2014-12-24 | 山东铂源药业有限公司 | 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法 |
| US10987353B2 (en) | 2016-05-04 | 2021-04-27 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods of treating cancers overexpressing CARM1 with EZH2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs |
| KR102137669B1 (ko) * | 2019-08-05 | 2020-07-27 | 한국과학기술연구원 | 메탄올 또는 그 전구체 합성용 촉매, 이의 제조방법 및 이를 이용한 메탄올 또는 그 전구체의 제조방법 |
| WO2022008149A1 (en) | 2020-07-08 | 2022-01-13 | Dayton Therapeutics Ag | Satraplatin for use in the treatment of lymphoid neoplasms |
| CN113402565B (zh) * | 2021-06-16 | 2023-07-28 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一类含有泊沙康唑的四价铂配合物、制备方法及其应用 |
| WO2023131524A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Dayton Therapeutics Ag | Treating haematological malignancies by means of satraplatin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2060615B (en) | 1979-08-23 | 1983-06-22 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinum-amine complexes |
| US4533502A (en) | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
| EP0167310B1 (en) * | 1984-06-27 | 1991-05-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
| US5244919A (en) | 1988-02-02 | 1993-09-14 | Johnson Matthey, Inc. | Pt(IV) complexes as anti-tumor agents |
| GB9105037D0 (en) | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| US5547982A (en) | 1995-02-27 | 1996-08-20 | Johnson Matthey, Inc. | Anti-tumor platinum complexes |
| JP2004500321A (ja) | 1999-03-19 | 2004-01-08 | アノーメッド インコーポレイティド | 金属錯体を含む薬学的組成物 |
| RU2245340C2 (ru) | 1999-04-13 | 2005-01-27 | Анормед, Инк. | Цисплатиновый комплекс и способ его получения |
-
2000
- 2000-04-11 RU RU2001130457/04A patent/RU2245340C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 WO PCT/CA2000/000385 patent/WO2000061590A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-11 EE EEP200100536A patent/EE04747B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 NZ NZ514736A patent/NZ514736A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 DE DE60023859T patent/DE60023859T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 IL IL14567100A patent/IL145671A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP00918620A patent/EP1165576B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 BR BRPI0009780-2B1A patent/BR0009780B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CZ CZ20013648A patent/CZ303156B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 HU HU0200748A patent/HUP0200748A3/hu unknown
- 2000-04-11 ES ES00918620T patent/ES2253214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 JP JP2000610861A patent/JP4756669B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 KR KR1020017013049A patent/KR100711955B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AU AU39510/00A patent/AU770006B2/en not_active Expired
- 2000-04-11 MX MXPA01010430A patent/MXPA01010430A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 PL PL351612A patent/PL202731B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 DK DK00918620T patent/DK1165576T3/da active
- 2000-04-11 CN CNB008076359A patent/CN1250559C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 AT AT00918620T patent/ATE309257T1/de active
- 2000-04-11 SK SK1468-2001A patent/SK286374B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 US US09/547,074 patent/US6518428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CN CN2006101003981A patent/CN1916009B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CA CA2368849A patent/CA2368849C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 CN CNB2006100093181A patent/CN100460412C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 MY MYPI20001537A patent/MY122706A/en unknown
- 2000-04-12 AR ARP000101696A patent/AR043084A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-23 TW TW089112556A patent/TWI289565B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 UA UA2001117756A patent/UA71614C2/uk unknown
-
2001
- 2001-09-27 ZA ZA200107965A patent/ZA200107965B/en unknown
- 2001-09-28 IS IS6092A patent/IS2711B3/is unknown
- 2001-10-12 NO NO20014957A patent/NO330429B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 BG BG106090A patent/BG65429B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-04 HK HK02100835.7A patent/HK1039336B/zh unknown
-
2006
- 2006-02-01 CY CY20061100130T patent/CY1104965T1/el unknown
-
2007
- 2007-08-01 HK HK07108382.2A patent/HK1100562A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71614C2 (en) | Cis-platinum complex and a method for the preparation thereof | |
| TWI739825B (zh) | 一種製備酪胺酸激酶抑制劑及其衍生物的方法 | |
| Tokarz et al. | The [closo-B12H11-1-IAr]− zwitterion as a precursor to monosubstituted derivatives of [closo-B12H12] 2− | |
| Iqbal et al. | Substitution of the chlorido ligand for PPh3 in anticancer organoruthenium complexes of sulfonamide-functionalized pyridine-2-carbothioamides leads to high cytotoxic activity | |
| CN116323594A (zh) | 一种btk降解剂的制备方法 | |
| CN105330560A (zh) | 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法 | |
| Gushchin et al. | Binuclear cluster complexes of molybdenum containing 2, 2′-bipyridine and 1, 10-phenanthroline: Synthesis and structure | |
| Zhdanov et al. | Selective synthesis of the [2-B10H9I] 2− anion and some theoretical aspects of its iodination process | |
| Akhmetova et al. | Synthesis of novel N-and S-derivatives of 2-naphthol–Promising ligands for the binuclear copper complexes | |
| Sumby et al. | Syntheses and studies of flexible amide ligands: a toolkit for studying metallo-supramolecular assemblies for anion binding | |
| Calatayud et al. | Synthesis of hybrid ligands derived from benzil, thiosemicarbazide and heteroaromatic hydrazides and their reactivity with group 12 metals | |
| Khutia et al. | Influence of PtII and PdII coordination on the equilibrium of 2, 2′-dipyridylketone (dpk) with its hydrated gem-diol form (dpk· H2O) | |
| Eremenko et al. | Nano-sized octa-nuclear nickel cationic complex: self-assembly on supramolecular level | |
| Saalfrank et al. | Self-assembly and crystal structure of a novel hetero-octametallic molecular box (Chelate complexes, Part 23) | |
| US2489358A (en) | Benzotriazines | |
| Khunoad et al. | Self-assembled Cu (II) cluster from aerobic oxidation of Cu (I) Br with tris (triazolyl) methanol | |
| Martincová et al. | Mercapto derivatives of triorganotin Y, C, Y-pincer complexes: Role of Y, C, Y-chelating ligands in a new coordination mode of organotin compounds | |
| Aakeröy et al. | Controlling hydrogen-bond preferences in bipyridines with competing binding sites | |
| Gimadieva et al. | A Procedure for Preparing Effective Immunomodulators and Antioxidants: 5-Hydroxy-6-methyluracil and 5-Hydroxy-1, 3, 6-trimethyluracil | |
| Fagin et al. | Reduction of acetonitrile by neodymium diiodide: Molecular structure of [{(HNCMe) 2MeCNH2} NdI (MeCN) 5] I2 and [{(HNCMe) 2MeCNH2} Nd (MeCN) 6] I3 | |
| CN109369617B (zh) | 一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法 | |
| Vijayakumar | Microwave induced solvent-free and catalyst-free synthesis of 1, 4-dihydropyridine derivatives using ammonium bicarbonate | |
| Mamedov et al. | A novel rearrangement in the system 3-[aryl (chloro) methyl] quinoxalin-2 (1 H)-one—α-picoline as a simple and efficient route to indolizin-2-ylbenzimidazoles | |
| CN105418585A (zh) | 7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1,2,3-三唑及其制备方法和用途 | |
| RU2624776C2 (ru) | Способ получения трис(2-карбоксиэтил)фосфиновых октаэдрических халькогенидных кластерных комплексов рения (варианты) |