JP2005522429A - 高い腫瘍選択性を有する新規の水溶性ポルフィリン白金化合物ならびに良性および悪性腫瘍疾患を治療するためのその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、高い腫瘍選択性を有するテトラアリールポルフィリン白金誘導体タイプもしくはヘマトポルフィリン白金誘導体タイプの新規の水溶性ポルフィリン白金化合物ならびに良性および悪性の腫瘍疾患を治療するための該化合物の使用に関する。特に該化合物は光感作抗腫瘍治療のために適切である。
Description
導入部
本発明は、高い腫瘍選択性を有する新規の水溶性ポルフィリン白金化合物ならびに良性および悪性の腫瘍疾患を治療するための該化合物の使用に関する。特に本発明による化合物はヒトおよび哺乳動物における光感作抗腫瘍治療のために適切である。
本発明は、高い腫瘍選択性を有する新規の水溶性ポルフィリン白金化合物ならびに良性および悪性の腫瘍疾患を治療するための該化合物の使用に関する。特に本発明による化合物はヒトおよび哺乳動物における光感作抗腫瘍治療のために適切である。
従来技術
ポルフィリンリガンドとの白金(II)錯体および効力のある細胞増殖抑制性および光毒性の抗腫瘍剤としての該錯体の適用はすでに次の刊行物に記載されている。
ポルフィリンリガンドとの白金(II)錯体および効力のある細胞増殖抑制性および光毒性の抗腫瘍剤としての該錯体の適用はすでに次の刊行物に記載されている。
W. M. Sharman, C. M. Allen and J. E. van Lier, DDT 4, (11) 507-517(1999). Photodynamic therapeutics: basic principles and clinical applications.
T. Okunawa and H. Kato, Rev. Contemp. Pharmacother., 10, 59-68(1999). Potential Applications of Photodynamic Therapy.
H. Brunner, H. Overmeier and R.-M. Szeimies, Chem. Ber., 1995, 128, 173-181. Platinum(II) complexes with porphyrin ligands: synthesis and synergism during photodynamic therapy.
H. Brunner, K.-H. Schellerer and B. Treittinger, Inorg. Chim. Acta 1997, 264, 67-69. Synthesis and in vivo testing of hematoporphyrin type ligands in platinum (II) complexes as potent cytostatic and phototoxic antitumor agents.
発明の記載
本発明では、細胞毒性を有する新規のポルフィリン白金誘導体を記載する。意外なことに該化合物は良好な水溶性および高い選択率を有する。該化合物は癌の治療のために、および特に腫瘍の光感作治療のために使用することができる。
T. Okunawa and H. Kato, Rev. Contemp. Pharmacother., 10, 59-68(1999). Potential Applications of Photodynamic Therapy.
H. Brunner, H. Overmeier and R.-M. Szeimies, Chem. Ber., 1995, 128, 173-181. Platinum(II) complexes with porphyrin ligands: synthesis and synergism during photodynamic therapy.
H. Brunner, K.-H. Schellerer and B. Treittinger, Inorg. Chim. Acta 1997, 264, 67-69. Synthesis and in vivo testing of hematoporphyrin type ligands in platinum (II) complexes as potent cytostatic and phototoxic antitumor agents.
発明の記載
本発明では、細胞毒性を有する新規のポルフィリン白金誘導体を記載する。意外なことに該化合物は良好な水溶性および高い選択率を有する。該化合物は癌の治療のために、および特に腫瘍の光感作治療のために使用することができる。
請求されるテトラアリールポルフィリン白金誘導体タイプの化合物の一般式は次のとおりである:
R2/R3:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R4:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R5:H、アルキル、O−アルキル、S−アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、
R6:H、アルキル、O−アルキル、S−アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ]、
R1/R2/R3/R4:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキルまたはR2−Z−R3、その際、Z:(CH2)n、n=0〜6、
R1/R4:H、−(CH2)n−COOR8、n=0〜6、
R5:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R6:H、アルキル、O−アルキル、S−アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、
R7:H、アルキル、O−アルキル、S−アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、
R8:H、アルキル]。
請求されるヘマトポルフィリン白金誘導体タイプの化合物の一般式は次のとおりである:
R4:H、アルキル、シクロアルキル、
R5:H、アルキル、シクロアルキル、
R6:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル]、
R4/R5:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R6:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R7:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル]。
本発明による化合物が少なくとも1つの非対称中心を有する場合、これらの化合物はそのラセミ体、その純粋なエナンチオマーおよび/またはそのジアステレオ異性体の形で、またはこれらのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物の形であってよい。
本発明による化合物は選択された腫瘍細胞系において細胞毒性活性を有する。抗腫瘍活性は600〜730nmの波長を有する電磁放射線による照射により強化することができる。したがって本発明はシス白金タイプの白金化合物の細胞毒性の原理と、ポルフィリン誘導体タイプの光増感活性分子とを、良好な水溶性および高い選択率の化合物が得られるように化学的に組合せることに関する。
本発明による化合物は、錠剤、フィルムコート錠剤、カプセル、被覆錠剤、粉末、顆粒、ドロップ、シロップ、軟膏、吸入用の粉末、輸液、飲料用液剤またはその他の適切な形で、動脈内、脳内、筋肉内、腹腔内、くも膜下、静脈内、経口、非経口、鼻腔内、直腸、皮下および/または局所的に投与することができる。
医薬は通常の生理学的に認容性の担体および/または希釈剤または添加剤に加えて1種または複数種の該化合物を含有する。
医薬を製造するための方法は、通常の医薬品担体および/または希釈剤またはその他の添加剤を使用して1種もしくは複数種の該化合物を加工して製剤が得られるか、または治療的に投薬可能な形にすることを特徴とする。
本発明による化合物の合成を記載する。
テトラアリールポルフィリン白金誘導体
置換されたベンズアルデヒドの合成:4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドとの反応のために、それぞれのオリゴ−およびポリエチレングリコールモノメチルエーテルをそのアルコール末端において文献に記載されている手順によって塩化トシルによって活性化しなくてはならなかった。エーテル化はトシル化アルコールおよび4−ヒドロキシベンズアルデヒドをK2CO3と一緒にDMF中で一緒に還流させることにより実施した。置換されたベンズアルデヒドを濾過により分離し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製した。
置換されたベンズアルデヒドの合成:4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドとの反応のために、それぞれのオリゴ−およびポリエチレングリコールモノメチルエーテルをそのアルコール末端において文献に記載されている手順によって塩化トシルによって活性化しなくてはならなかった。エーテル化はトシル化アルコールおよび4−ヒドロキシベンズアルデヒドをK2CO3と一緒にDMF中で一緒に還流させることにより実施した。置換されたベンズアルデヒドを濾過により分離し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製した。
合成すべきテトラアリールポルフィリンへ白金を配位するために、置換されたベンズアルデヒドの一方に隣接する2つのカルボン酸基を導入する必要がある。したがって4−ヒドロキシベンズアルデヒドをアルカリ性条件下でジエチルブロモマロネートによりエーテル化した。ジエチル2−(4−ホルミルフェノキシ)マロネートを置換されたベンズアルデヒドと共に非対称テトラアリールポルフィリンの合成のために使用した。
ポルフィリンリガンドの合成。非対称のテトラアリールポルフィリンの合成は、リンゼー法を使用して実施された。ピロールおよびそれぞれのベンズアルデヒドをルイス酸触媒の下でポルフィリノゲンへと反応させ、これをp−クロラニルにより相応するポルフィリンへと酸化する。テトラアリールポルフィリンエステルを複数のカラムクロマトグラフィーにより精製した。白金(II)断片へ配位するために必要とされるカルボン酸は、CHCl3と20%メタノール性KOH溶液との混合物または純粋な20%メタノール性KOH溶液のみを用いてエステルを加水分解することにより製造した。
白金断片の合成。1,2−ジアミノエタン、1,3−ジアミノプロパン、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンおよび2,2′−ビピリジンは市販されており、かつ文献に記載の手順に従って相応するジクロロ白金(II)錯体を製造するためのリガンドとして使用した。エチルDL−2,3−ジアミノプロピオネートジヒドロクロリド、エチルL−2,4−ジアミノブタノエートジヒドロクロリドおよびジエチルメソ−4,5−ジアミノスベレートジヒドロクロリドを文献に記載の手順に従って合成し、かつ相応するジヨード白金(II)錯体を製造するためのリガンドとして使用した。
白金錯体の合成。ポルフィリンカルボン酸との反応のために、ジアムミン(ジアクア)白金(II)ヒドロキシドへの変換によりシスプラチンを活性化しなくてはならなかった。これをCHCl3、エタノールおよび水の混合物中で、または水溶性のリガンドの場合、純水中で等モル量のポルフィリンと反応させた。得られるジアムミン(マロナト)白金(II)錯体は沈澱した。水溶性錯体の反応混合物にCH2Cl2を添加して中性の不純物を除去した。水相を蒸発させて生成物が得られた。
ジアミン(ジクロロ)白金(II)断片をジアミン(ジヒドロキシ)白金(II)種に変換することにより活性化し、該化合物を等モル量のそれぞれのポルフィリンマロン酸と、CH2Cl2、エタノールおよび水の混合物中で、または水溶性リガンドの場合、純水中で反応させた。錯体が沈澱した。水溶性の錯体CH2Cl2を添加して天然の不純物を除去し、次いで水相を蒸発させて生成物が得られた。
ポルフィリンマロン酸と反応させるために、ジアミン(ジヨード)白金(II)錯体を水溶性のジアミン(ジニトラト)白金(II)種へと変換することにより活性化する必要があった。この形でこれらを等モル量のポルフィリンリガンドと、CH2Cl2、エタノールおよび水の混合物中で反応させた。水不溶性の錯体が溶液の濃縮後に沈澱した。
ヘマトポルフィリン白金誘導体タイプ
ポルフィリンリガンドおよび白金前駆体の合成。ヘミンをプロトポルフィリンジメチルエステルへ移し、ここから全てのその後の反応を開始した。まず、プロトポルフィリンジメチルエステルを酢酸中の30%の臭化水素酸により処理して2つのビニル二重結合へのHBrの不安定なマルコウニコフ付加物が得られ、これを種々のタイプのアルコールと反応させて臭化物を相応するアルコキシドに代えた。アルコールとして親水性のオリゴ−およびポリエチレングリコールモノメチルエーテルを選択した。エーテル化の間に形成されたHBrが、メチルエステルの、相応するアルコールのエステルへのエステル交換を触媒した。エーテル化したヘマトポルフィリンエステルをカラムクロマトグラフィーにより精製した。白金(II)成分への配位のために必要とされるカルボン酸を20%のメタノール性KOH溶液によりエステルを加水分解することによって製造した。
ポルフィリンリガンドおよび白金前駆体の合成。ヘミンをプロトポルフィリンジメチルエステルへ移し、ここから全てのその後の反応を開始した。まず、プロトポルフィリンジメチルエステルを酢酸中の30%の臭化水素酸により処理して2つのビニル二重結合へのHBrの不安定なマルコウニコフ付加物が得られ、これを種々のタイプのアルコールと反応させて臭化物を相応するアルコキシドに代えた。アルコールとして親水性のオリゴ−およびポリエチレングリコールモノメチルエーテルを選択した。エーテル化の間に形成されたHBrが、メチルエステルの、相応するアルコールのエステルへのエステル交換を触媒した。エーテル化したヘマトポルフィリンエステルをカラムクロマトグラフィーにより精製した。白金(II)成分への配位のために必要とされるカルボン酸を20%のメタノール性KOH溶液によりエステルを加水分解することによって製造した。
1,2−ジアミノエタン、1,3−ジアミノプロパン、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンおよび2,2′−ビピリジンは市販されており、かつ文献に記載された手順に従って相応するジクロロ白金(II)錯体を製造するためのリガンドとして使用した。エチルDL−2,3−ジアミノプロピオネートジヒドロクロリド、エチルL−2,4−ジアミノブタノエートジヒドロクロリドおよびジエチルメソ−4,5−ジアミノスベレートジヒドロクロリドを文献に記載された手順に従って合成し、かつ相応するジヨード白金(II)錯体を製造するためのリガンドとして使用した。
白金錯体の合成。ポルフィリンカルボン酸とシスプラチンとの反応によって所望の錯体は得られなかった。したがってシスプラチンをジアムミン(ジアクア)白金(II)水酸化物へ変換することによって活性化しなくてはならず、これを等モル量のポルフィリンリガンドと、エタノールと水との混合物中で、または水溶性のリガンドの場合には純水中で反応させた。得られるジアムミン(ジカルボキシラト)白金(II)錯体は沈澱した。水溶性錯体の反応混合物にCH2Cl2を添加して中性の不純物を除去し、次いで水相を蒸発させて生成物が得られた。
ジアミン(ジクロロ)白金(II)前駆体をジアミン(ジヒドロキシ)白金(II)種へと変換することにより活性化し、これを等モル量のそれぞれのポルフィリンカルボン酸と、エタノールと水とからなる混合物中で、または水溶性のリガンドの場合には純水中で反応させた。錯体が沈澱した。水溶性錯体へCH2Cl2を添加して中性の不純物を除去し、かつ水相を蒸発させて生成物が得られた。
ポルフィリンカルボン酸との反応のためにジアミン(ジヨード)白金(II)錯体を水溶性のジアミン(ジニトラト)白金(II)種へと変換することにより活性化する必要がある。この形でこれらを等モル量のポルフィリンリガンドと、エタノールと水とからなる混合物中で、または水溶性のリガンドの場合、純水中で反応させた。水不溶性錯体は該溶液を濃縮した後で沈澱した。水溶性錯体はシリカゲル上でクロマトグラフィーにより単離した。
実施態様の具体例
以下の例は本発明をより詳細に説明するためのものである。本発明による化合物は、例1および2による例により包含されるテトラアリールポルフィリン白金誘導体、および例3、4および5による例により包含されるヘマトポルフィリン白金誘導体である。
以下の例は本発明をより詳細に説明するためのものである。本発明による化合物は、例1および2による例により包含されるテトラアリールポルフィリン白金誘導体、および例3、4および5による例により包含されるヘマトポルフィリン白金誘導体である。
実施例
例1
例1
ジアムミン[2−(4−{10,15,20−トリス[4−(1,4,7−トリオキサオクチル)フェニル]ポルフィリン−5−イル}フェノキシ)マロナト]白金(II)(図1のNo.21)
化合物2−(4−{10,15,20−トリス[4−(1,4,7−トリオキサオクチル)フェニル]ポルフィリン−5−イル}フェノキシ)マロン酸(109mg、0.100ミリモル)をCHCl3 10mlおよびEtOH20ml中に溶解し、ジアムミン(ジアクア)白金(II)水酸化物の水溶液0.100ミリモルと合し、かつ20時間撹拌した:収率:81.0mg(54.2μモル、54%)紫色の粉末。融点213〜214℃。
化合物2−(4−{10,15,20−トリス[4−(1,4,7−トリオキサオクチル)フェニル]ポルフィリン−5−イル}フェノキシ)マロン酸(109mg、0.100ミリモル)をCHCl3 10mlおよびEtOH20ml中に溶解し、ジアムミン(ジアクア)白金(II)水酸化物の水溶液0.100ミリモルと合し、かつ20時間撹拌した:収率:81.0mg(54.2μモル、54%)紫色の粉末。融点213〜214℃。
分析(C62H66N6O14Pt・10H2O、1494.5)C:計算値49.83、測定値49.19、H、N:計算値5.62、測定値6.09。
例2
(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン[2−(4−[10,15,20−トリス[4−(1,4,7,10−テトラオキサウンデシル)フェニル]ポルフィリン−5−イル}フェノキシ)マロナト]白金(II)(図1のNo.29)
CH2Cl2 10mlおよびEtOH20ml中の化合物2−(4−{10,15,20−トリス[4−(1,4,7,10−テトラオキサウンデシル)フェニル]ポルフィリン−5−イル}フェノキシ)マロン酸122mg(0.100ミリモル)を、活性化された(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(ジクロロ)白金(II)0.100ミリモルと反応させた。収率:紫色の固体113mg(73.9μモル、74%)、融点208℃。分析(C74H86N6O17Pt、1526.6)C、H、N。
CH2Cl2 10mlおよびEtOH20ml中の化合物2−(4−{10,15,20−トリス[4−(1,4,7,10−テトラオキサウンデシル)フェニル]ポルフィリン−5−イル}フェノキシ)マロン酸122mg(0.100ミリモル)を、活性化された(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(ジクロロ)白金(II)0.100ミリモルと反応させた。収率:紫色の固体113mg(73.9μモル、74%)、融点208℃。分析(C74H86N6O17Pt、1526.6)C、H、N。
例3
ジアムミン{7,12−ビス[1−(1,4,7−トリオキサ)エチル]−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオナト}白金(II)(図2のNo.21)
化合物7,12−ビス[1−(1,4,7−トリオキサオクチル)エチル]−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸(80.3mg、0.100ミリモル)をEtOH6ml中に溶解し、ジアムミン(ジアクア)白金(II)水酸化物水溶液0.100ミリモルと合し、かつ20時間撹拌した。収率:23.0mg(22.3μモル、22%)暗褐色の粉末、融点>250℃。分析(C44H62N6O10Pt、1030.1)。C:計算値51.30、測定値50.75、H:計算値6.07、測定値5.49、N。
化合物7,12−ビス[1−(1,4,7−トリオキサオクチル)エチル]−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸(80.3mg、0.100ミリモル)をEtOH6ml中に溶解し、ジアムミン(ジアクア)白金(II)水酸化物水溶液0.100ミリモルと合し、かつ20時間撹拌した。収率:23.0mg(22.3μモル、22%)暗褐色の粉末、融点>250℃。分析(C44H62N6O10Pt、1030.1)。C:計算値51.30、測定値50.75、H:計算値6.07、測定値5.49、N。
例4
(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン{7,12−ビス[1−(1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサヘプタデシル)エチル]−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオナト}白金(II)(図2のNo.38)
EtOH10ml中の化合物7,12−ビス[1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサヘプタデシル)エチル]−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸(107mg、0.100ミリモル)を、活性化された(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(ジクロロ)白金(II)0.100ミリモルと反応させた。収率:赤褐色の粉末25.5mg(17.2μモル、17%)。融点245℃。分析(C62H94N6O16Pt・6H2O、1482.6)。C:計算値50.23、測定値49.02、H:計算値7.21、測定値6.33、N:計算値5.67、測定値6.41。
EtOH10ml中の化合物7,12−ビス[1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサヘプタデシル)エチル]−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸(107mg、0.100ミリモル)を、活性化された(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(ジクロロ)白金(II)0.100ミリモルと反応させた。収率:赤褐色の粉末25.5mg(17.2μモル、17%)。融点245℃。分析(C62H94N6O16Pt・6H2O、1482.6)。C:計算値50.23、測定値49.02、H:計算値7.21、測定値6.33、N:計算値5.67、測定値6.41。
例5
2,2′−ビピリジル{7,12−ビス[1−(1,4,7−トリオキサオクチル)エチル]−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオナト}白金(II)(図2のNo.40a)。
化合物2,2′−ビピリジル(ジクロロ)白金(II)42.2mg(0.100ミリモル)をH2O15ml中に懸濁させた。10分間の超音波処理後に、AgNO3 34.0mg(0.200ミリモル)を添加し、かつ該混合物を暗所で4時間、室温で撹拌した。沈澱したAgClを濾別し、かつ水で洗浄した。活性化された白金(II)錯体を含有する濾液を蒸発させた。残留物をH2O5ml中に溶解し、かつEtOH10ml中の7,12−ビス[1−(1,4,7−トリオキサオクチル)エチル]−3,8,13,17−テトラメチルポルフィリン−2,18−ジプロピオン酸80.3mg(0.100ミリモル)の溶液と合した。50℃で20時間撹拌し、かつ室温に冷却した後、沈澱した固体を濾別し、水およびEtOHで洗浄し、かつ真空下で乾燥させた。収率:暗紫色の粉末64.0mg(55.5μモル、55%)。融点>250℃。分析(C54H64N6O10Pt、1152.2)C、H、N。
生物学的データ
細胞毒性効果のデータが、たとえばヒト腫瘍細胞系TCC−SUPおよびJ82に関して得られた。化合物の効果を暗所および波長600〜730nmの光の照射下で調査した。選択された化合物は照射下で明らかにより活性に細胞毒性である。白金成分の細胞毒性効果と光増感原理との相互作用が存在する。
細胞毒性効果のデータが、たとえばヒト腫瘍細胞系TCC−SUPおよびJ82に関して得られた。化合物の効果を暗所および波長600〜730nmの光の照射下で調査した。選択された化合物は照射下で明らかにより活性に細胞毒性である。白金成分の細胞毒性効果と光増感原理との相互作用が存在する。
細胞系および一般的な手順
新規のポルフィリンリガンドおよび種々のアミン非脱離基を有する相応する白金錯体の抗増殖活性を測定するために2種類の膀胱癌細胞系TCC−SUPおよびJ82をインビボモデルとして選択した。
新規のポルフィリンリガンドおよび種々のアミン非脱離基を有する相応する白金錯体の抗増殖活性を測定するために2種類の膀胱癌細胞系TCC−SUPおよびJ82をインビボモデルとして選択した。
細胞毒性および光毒性の効果を区別するために、全ての実験をまったく同一に行った。細胞をマイクロプレートに接種し、かつ試験化合物を48時間後に添加した。マイクロプレートの1つのバッチを実験の終了まで暗所に維持し、これに対して他方のマイクロプレートは物質を添加した48時間後に24J・cm−2の放射線量で10分間照射し、次いで該プレートを暗所で再培養した。
終点化学的感受性のアッセイ
ヘマトポルフィリン白金誘導体タイプ
1μMの適用量でポルフィリン−白金抱合体の暗所−および光毒性の両方が非脱離基のタイプにより影響を与えられる。白金と、2,2′−ビピリジル(40、41)、エチルDL−2,3−ジアミノプロピオネート(42〜46)、エチルDL−2,3−ジアミノブタノエート(47〜51)、ジエチルメソ−4,5−ジアミノスベレート(52〜55)リガンドとの錯体は1μMの濃度では暗所でも、照射後でも不活性であった。1,2−ジアミノエタン(27〜30)および1,2−ジアミノプロパン(31〜34)非脱離基を有する化合物はTCC−SUP細胞に対しても不活性であった。最も興味深いポルフィリン−白金抱合体は、ジアミン(21〜26)および(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(35〜39)リガンドを有する抱合体である。化合物のこれらの系列の中で、水溶性錯体である26および39がそれぞれT/Ccorrにより約30%および15%で最も活性であった。1μMの濃度で参照シスプラチンは約2%のT/Ccorr値を有していた。この適用量で膀胱癌細胞の照射による細胞毒性の統計学的に顕著な増強作用は存在しなかった。
ヘマトポルフィリン白金誘導体タイプ
1μMの適用量でポルフィリン−白金抱合体の暗所−および光毒性の両方が非脱離基のタイプにより影響を与えられる。白金と、2,2′−ビピリジル(40、41)、エチルDL−2,3−ジアミノプロピオネート(42〜46)、エチルDL−2,3−ジアミノブタノエート(47〜51)、ジエチルメソ−4,5−ジアミノスベレート(52〜55)リガンドとの錯体は1μMの濃度では暗所でも、照射後でも不活性であった。1,2−ジアミノエタン(27〜30)および1,2−ジアミノプロパン(31〜34)非脱離基を有する化合物はTCC−SUP細胞に対しても不活性であった。最も興味深いポルフィリン−白金抱合体は、ジアミン(21〜26)および(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(35〜39)リガンドを有する抱合体である。化合物のこれらの系列の中で、水溶性錯体である26および39がそれぞれT/Ccorrにより約30%および15%で最も活性であった。1μMの濃度で参照シスプラチンは約2%のT/Ccorr値を有していた。この適用量で膀胱癌細胞の照射による細胞毒性の統計学的に顕著な増強作用は存在しなかった。
錯体40〜55の濃度を5μMに上昇させることにより、暗所毒性は増大しなかったか、または増大はわずかにすぎなかった(図2)。これらの錯体の大部分に関して、光毒性は照射をしなかった場合に観察された細胞毒性と比較してそれほど高いものではなかった。しかし、42、45、47、49、50および53に関しては顕著な効果があり、かつ40および44aに関しては照射によりTCC−SUP細胞の増殖に対する極めて強力な効果が観察された(図2)。最も高い相乗効果は化合物52に関して判明し、これは腫瘍細胞の溶解につながった。
シスプラチン以外に、最も高い抗腫瘍活性はジアムミン(21〜26)および(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(35〜39)非脱離基を有するポルフィリン−白金抱合体の系列内で測定された。暗所および光誘導毒性の相違は、ポルフィリン脱離基の7位および12位にn≒17の側鎖長を有する水溶性のポルフィリン−白金錯体26および39に関して最も良好であった。全てのエチレンジアミンおよびプロピレンジアミン錯体27〜34は、顕著な光誘導毒性を示した(図2)。
テトラアリールポルフィリン白金誘導体タイプ
1μMおよび5μMの適用量で、テトラアリールポルフィリン−白金抱合体21〜38の暗所および光毒性の両方が非脱離基のタイプにより著しく影響を受け、その結果は上記のヘマトポルフィリン−白金錯体のものと一致した。23、29および30が、それぞれ1μMの濃度で約37%、57%および63%のT/Ccorr値を有する最も活性なテトラアリールポルフィリン−白金抱合体であった。これはヘマトポルフィリン−白金錯体に類似しており、その最も活性なものは、ジアムミンまたは(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン非脱離基を有するものであった。1μMの濃度では、照射によりn=2およびn=3の側鎖長を有するテトラアリールポルフィリン−白金抱合体の細胞毒性はわずかに増強されたにすぎなかった。平均して光誘導T/Ccorr値は暗所のみの細胞毒性よりも約20%低かった(データは示されていない)。
1μMおよび5μMの適用量で、テトラアリールポルフィリン−白金抱合体21〜38の暗所および光毒性の両方が非脱離基のタイプにより著しく影響を受け、その結果は上記のヘマトポルフィリン−白金錯体のものと一致した。23、29および30が、それぞれ1μMの濃度で約37%、57%および63%のT/Ccorr値を有する最も活性なテトラアリールポルフィリン−白金抱合体であった。これはヘマトポルフィリン−白金錯体に類似しており、その最も活性なものは、ジアムミンまたは(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン非脱離基を有するものであった。1μMの濃度では、照射によりn=2およびn=3の側鎖長を有するテトラアリールポルフィリン−白金抱合体の細胞毒性はわずかに増強されたにすぎなかった。平均して光誘導T/Ccorr値は暗所のみの細胞毒性よりも約20%低かった(データは示されていない)。
錯体の濃度を5μMに上昇させることにより、暗所効果および光毒性は図1に示されているように増強された。シスプラチン以外に、最も高い抗腫瘍活性はジアムミン(21〜23)および(±)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(28〜30)非脱離基を有するテトラアリールポルフィリン白金抱合体に関して測定された。暗所および光誘導毒性の相違は、n=2またはn=3の側鎖長を有するテトラアリールポルフィリン−白金錯体である24、27、32〜34、36および38に関して最も良好であった。
Claims (8)
- (a)式I
R2/R3:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R4:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R5:H、アルキル、O−アルキル、S−アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、
R6:H、アルキル、O−アルキル、S−アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ]および式II
R1/R2/R3/R4:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキルまたはR2−Z−R3、その際、Z:(CH2)n、n=0〜6、
R1/R4:H、−(CH2)n−COOR8、n=0〜6、
R5:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R6:H、アルキル、O−アルキル、S−アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、
R7:H、アルキル、O−アルキル、S−アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、
R8:H、アルキル]により記載されるテトラアリールポルフィリン白金誘導体タイプならびに
(b)式III
R4:H、アルキル、シクロアルキル、
R5:H、アルキル、シクロアルキル、
R6:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル]および式IV
R4/R5:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R6:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル、
R7:H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキル、シクロアルキル]により記載されるヘマトポルフィリン白金誘導体タイプのポルフィリン白金誘導体。 - 1つもしくは複数の非対称炭素原子を有し、そのラセミ体、その純粋なエナンチオマーおよび/またはそのジアステレオ異性体の形またはこれらのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物の形の、請求項1記載の式I、II、IIIおよびIVにより示される化合物。
- 癌の治療のための医薬を製造するための治療活性化合物としての、請求項1または2記載の式I、II、IIIおよびIVにより示される化合物の使用。
- 腫瘍の光感作治療のための医薬を製造するための治療活性化合物としての、請求項1または2記載の式I、II、IIIおよびIVにより示される化合物の使用。
- 600〜730nmの波長を有する電磁放射線により照射することによって腫瘍を光感作により治療するための医薬を製造するための治療活性化合物としての、請求項1、2または4記載の式I、II、IIIおよびIVにより示される化合物の特に有利な使用。
- 通常の生理学的に認容性の担体および/または希釈剤または添加剤に加えて、請求項1または2記載の化合物を1種もしくは複数種含有する医薬。
- 請求項6記載の医薬を製造する方法において、請求項1または2記載の化合物1種もしくは複数種を加工して製剤が得られるか、または通常の医薬品担体および/または希釈剤もしくはその他の添加剤を使用して治療的に投薬可能な形にすることを特徴とする、請求項6記載の医薬を製造する方法。
- 単独での、または相互に組み合わせた、または担体および/または希釈剤もしくはその他の添加剤と組み合わせた、請求項1または2記載の式I、II、IIIおよびIVの化合物および/または請求項6または7記載の製剤の使用。
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