UA78007C2 - Water-soluble porphyrin platinuim compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується нових водорозчинних порфірин-платинових сполук з високою селективністю до пухлин та їх 2 застосування для лікування доброякісних та злоякісних пухлинних захворювань. Зокрема, сполуки згідно з винаходом є придатними для фотодинамічної протипухлинної терапії людини та ссавців.

Комплекси платини(Ії) з порфіриновими лігандами та їх застосування як ефективних цитостатичних та фототоксичних протипухлинних засобів раніше описувалися в таких публікаціях.

МУ.М.Зпагтап, С.М.АПеп апа 9.Е. мап іег, СОТ 4, (11) 507-517 (1999). Ріпоїсдупатіс (пегареціїсв: равіс 70 ргіпсіріез апа сіїпіса! арріїсабйопе

Т.ОкКипака апа Н.Ка, Кем. Сопіетр. Рпагтасоїйег., 10, 59-68 (1999). Роїепііа! Арріїсайопе ої

Ріпоїсдупатіс Тнегару.

Н.Вгиппег, Н.Обрегтеїег апа К.-М. бгеітіев, Спет. Вег., 1995, 128,173-181. Ріакйпит(І) сотріехев м/п рогрпугіп Ідапаз: зупіпевзіз апа зупегдізт дигіпуд рпоїсдупатіс (Негару. 15 Н.Вгиппег, К.-Н. ЗспейПегег апа В.Тгеїціпдег, Іпогуд. Спіт. Асіа 1997, 264, 67-69. Бупіпевів апа іп мйго

Тевііпу ої ПепайорогрпНугіп іуре Іїдапаз іп ріайпит(ІІ) сотріехез аз роїепі суфовзіаїйс апа рпоїоїохіс апійштог адепів.

Згідно з винаходом описано нові похідні порфіринів платини, які мають цитотоксичні властивості.

Несподівано було виявлено, що ці сполуки мають добру розчинність у воді та високу селективність. Ці сполуки можуть бути застосовані для лікування раку, зокрема, для фотодинамічного лікування пухлин. 20 Загальні формули заявлених сполук похідних тетраарилових порфіринів платини є такими:

Формула - с 25 іо) с мнетта ча 30 в; мл о : | «в)

Е о с 35 . (7 - 12 в чо о-гсни-сн; її но с їз» п: 1-20

Х: 0, 5, МН, М-алкіл

К2/Н3: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл

КУ: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл -і КБ: Н, алкіл, О-алкіл, 5-алкіл, галоген, нітро, ціано, аміно, заміщ. аміно о Кв: Н, алкіл, О-алкіл, 5-алкіл, галоген, нітро, ціано, аміно, заміщ. аміно

Формула ІІ («в) о 50 що

Ф) іме) 60 б5 з : Кій . Її; Ш Мк | І Я | а г Я о. й

Я

12 Вк. ід:

Е нку Тен еоненю- Ів

Х: О, 5, МН, М-алкіл

А/К2ІУКЗ/КАУ: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл або К2-2-К3, де 27: (СНо)в, п-:0-6

Тука: Н, -СНо)д-СООКВ, п-:0-6

КБ: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл Ге!

Кв: Н, алкіл, О-алкіл, 5-алкіл, галоген, нітро, ціано, аміно, заміщ. аміно о

К7: Н, алкіл, О-алкіл, 5-алкіл, галоген, нітро, ціано, аміно, заміщ. аміно

КВ: Н, алкіл

Загальні формули заявлених сполук похідних гематопорфіринів платини є такими:

Формула ПІ Й - - й . 7 З; о

Іс . Я КЕ х В. з со

Кг Ка сива; - рута, КО за А ; кій й їх, Й йо

ИЙ Езня Й І, клас у а В, Я. о: їх 40. кр ДЕ шо Мо З св Ан т - с ее, вату ель Н;

НЕК течі ю Й і З. з» х з В тв «К и. у Щ й Коош-й ка й Чан -І в. пила я я п Б Най ан (ее) тн їх : й КБ: о й Вся

Й ся ІЙ я "І з шо. іш жшаржоя ОДА сла а

Її а ксенон, Оу, чн я ве я МО БЖ сфе вх ДОСЛ (Ф) ве с. де В. 0 ю лін, бо а лий

К2/Н3: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл

КУ: Н, алкіл, циклоалкіл

КБ: Н, алкіл, циклоалкіл

Кв: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл бо Формула ІМ

М є;

Віз й Е Се ;

Ви нс й їй ЩА ан У чок

До и: жк рих г й | І. спо вдо. - Кк В З да В. ай й | щ ка ся щ ит

ЕК - тель «НІЙ зва т т я Я й 7 В і, і, рр: Н Й Й ж -

Й Ж не Я вк со Я че Й

Б ж... 2

КЕ ріж й е Ж Уейна ки Я К й б

Щі т: 7-й. сн, З ДН. т, ніки

Б З - свя а т о плту: - во НЯ й 2 п Ше кто? оі- ше Шльс ' С акійй план т зи о тет Я

НО Я ТЕ Кон ролетні о Ен З ду ж. АН:

Щ кс я СВЙ ток ди ге) зв їй : мі ЩО о

Га: от вка Я -

А/К2ІУКЗ/КАУ: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл о або К2-2-КА4, де 7: (СНо)в, п-:0-6 або В1/83: Н, «СНо)д-СООВВ, п-0-6 о

КАК: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл со

Кв: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл

Зо К7: Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл в.

Якщо сполуки згідно з винаходом мають принаймні один центр асиметрії, вони можуть існувати у формі їх рацематів, їх чистих енантіомерів та/або їх діастереоізомерів або у формі сумішей цих енантіомерів або діастереоізомерів. Сполуки згідно з винаходом виявляють цитотоксичну активність / вибраних лініях пухлинних « клітин. Протипухлинну активність посилюють шляхом опромінення електромагнітними променями, що мають З довжину хвилі від 600 до 7ЗОнм. Відповідно, винахід стосується хімічної комбінації цитотоксичного принципу с платинових сполук цис-платинового типу з фотодинамічно активною молекулою типу похідної порфірину таким

І» чином, що в результаті одержують сполуки з доброю розчинністю у воді та високою селективністю.

Сполуки згідно з винаходом вводять внутрішньоартеріально, інтрацеребрально, внутрішньом'язово, внутрішньоочеревинно, інтратекально, внутрішньовенно, перорально, парентерально, інтраназально, ректально, підшкірно та/або місцево у формі таблеток, вкритих плівкою таблеток, капсул, вкритих таблеток, порошків, ш- гранул, крапель, сиропів, мазей, порошків для інгаляції, інфузійних розчинів, розчинів для пиття або в якійсь

Го! іншій придатній формі. | й Щ | Й Й

Медикаменти включають одну або кілька сполук додатково до традиційних фізіологічно прийнятних носіїв о та/або розріджувачів або допоміжних речовин. о 50 Спосіб одержання медикаменту відрізняється тим, що одну або кілька сполук обробляють для одержання фармацевтичних композицій або приводять у придатну для терапевтичного введення форму, застосовуючи "М традиційні фармацевтичні носії та/або розріджувачі або інші допоміжні речовини.

Описано синтез сполук згідно з винаходом.

Похідні тетраарилових порфіринів платини 99 Синтез заміщених бензальдегідів. Для реакції з 4-гідрокси-бензальдегідом відповідні оліго- та

ГФ) поліетиленглікольмонометилові етери мають бути активовані на їх спиртовому кінці тозилхлоридом згідно з описаною в літературі процедурою. Етерифікацію здійснювали шляхом дефлегмації тозилованих спиртів та де 4-гідроксибензальдегіду разом з К»хСОз у ОМЕ. Заміщені бензальдегіди відокремлювали шляхом фільтрації й очищали шляхом колонкової хроматографії. 6о Для платинової координації тетраарилпорфіринів, які мають бути синтезовані, необхідно ввести дві суміжні карбоновокислотні групи в одному з заміщених бензальдегідів. Таким чином, 4-гідроксибензальдегід етерифікували діетиловим бромомалонатом у лужних умовах. Діетил 2-(4-формілфенокси)малонат застосовували разом із заміщеними бензальдегідами для синтезу асиметричних тетраарилпорфіринів.

Синтез порфіринових лігандів. Синтез асиметричних тетраарилпорфіринів здійснювали, застосовуючи спосіб бо Ліндсі. Пірол та відповідні бензальдегіди піддавали реакції під кислотним каталізом Льюїса з порфіриногенами,

які підкислювали р-хлоранілом до відповідних порфіринів. Тетраарилпорфіринові естери очищали шляхом кількох колонкових хроматографій. Карбонові кислоти, які вимагалися для координації до фрагментів платиниції), одержували шляхом гідролізу естерів сумішшю СНСІЇз та 2095 розчину КОН у метанолі або лише чистим 2090 /ВозчиноМ КОН у метанолі.

Синтез платинових фрагментів. 1,2-діаміноетан, 1,3-ді«амінопропан, транс-1,2-діаміноциклогексан та 2,2-біпіридин отримували з комерційних джерел і застосовували як ліганди для одержання відповідних дихлороплатинових (и (ІЇ) комплексів згідно з описаними в літературі процедурами. Етил 0І-2,3-діамінопропіонатдигідрохлорид, етил І-2,4-діамінобутаноатдигідрохлорид та діетил 70 мезо-4,5-діаміносубератдигідрохлорид синтезували згідно з описаними в літературі процедурами і застосовували як ліганди для одержання відповідних дийодоплатинових (ІІ) комплексів.

Синтез платинових комплексів. Для реакції з порфіринкарбоновими кислотами цисплатин має бути активований шляхом перетворення на гідроксид діамін(діаква)платини(ІІ). Його піддавали реакції з еквімолярною кількістю порфіринового ліганду в суміші СНСІз, етанолу та води або, у разі водорозчинного ліганду, в чистій 7/5 Воді. Одержані в результаті діамін(малонато)комплекси платини(Ії) осаджували. До реакційної суміші водорозчинного комплексу додавали СНоСі» для видалення нейтральних забруднювачів. Водну фазу випарювали для одержання продукту.

Фрагменти діамінідихлоро) платини(І) активували шляхом перетворення на різновиди діамін(дигідрокси)платиний(іІ!), які піддавали реакції з еквімолярною кількістю відповідної порфіринмалонової 2о Кислоти у суміші СНьЬСіІ», етанолу та води або, у разі водорозчинного ліганду, в чистій воді. Комплекси осаджували. До водорозчинного комплексу додавали СНоСі» для видалення нейтральних забруднювачів, перш, ніж водну фазу випарювали для одержання продукту.

Для реакції з порфіринмалоновими кислотами було необхідно активувати комплекси діамін(ідийодо) платини!) шляхом перетворення на різновиди діамін(ідинітрато) платини(І!), які є водорозчинними. У цій формі їх сч ов Піддавали реакції з еквімолярною кількістю порфіринових лігандів у суміші СН2оСі», етанолу та води. Нерозчинні у воді комплекси осаджували після концентрування розчинів. іо)

Похідні гематопорфіринів платини

Синтез порфіринових лігандів та платинових попередників. Гемін переносили до диметилового естеру протопорфірину, з якого починали всі наступні реакції. Спочатку диметиловий естер протопорфірину обробляли М зо 3095 бромисто-водневою кислотою в оцтовій кислоті для одержання нестійкого адукту Марковникова НВг до двох вінілових подвійних зв'язків, який піддавали реакції з різними типами спиртів для заміщення броміду о відповідними алкоксидами. Як спирти авторами було вибрано гідрофільні оліго- та поліетиленглікольмонометилові о етери. Під час етерифікації утворений НВг каталізував трансестерифікацію метилових естерів на естери відповідних спиртів. Етерифіковані гематопорфіринові естери очищали шляхом колонкової хроматографії. со

Карбонові кислоти, які вимагалися для координації до компонентів платини(І!), одержували шляхом гідролізу ї- естерів 2095 розчином КОН у метанолі. 1,2-діаміноетан, 1,3-діамінопропан, транс-1-2-діаміноциклогексан та 2,2-біпіридин отримували з комерційних джерел і застосовували як ліганди для одержання відповідних дихлороплатинових (ІІ) комплексів згідно з описаними в літературі процедурами. Етил 01-2,3-діамінопропіонатдигідрохлорид, етил «

І-2,4-діамінобутаноатдигідрохлорид та діетил мезо-,5-діаміносубератдигідрохлорид синтезували згідно з (- с описаними в літературі процедурами і застосовували як ліганди для одержання відповідних дийодоплатинових (І!) комплексів. )» Синтез платинових комплексів. Реакція порфіринкарбонових кислот з цисплатином не забезпечувала потрібні комплекси. Таким чином, цисплатин має бути активований шляхом перетворення на гідроксид

Ддіамін(діаква)платиниці!), який піддавали реакції з еквімолярною кількістю порфіринового ліганду в суміші -І етанолу та води або, у разі водорозчинних лігандів, у чистій воді. Одержані в результаті комплекси діамінідикарбоксилато) платини(ІІ) осаджували. До реакційних сумішей водорозчинних комплексів додавали со СНь»СІ» для видалення нейтральних забруднювачів, перш, ніж водну фазу випарювали для одержання продуктів. о Попередники діамінідихлоро)платини(!!) активували шляхом перетворення на різновиди діамін(дигідрокси)платини(ії), які піддавали реакції з еквімолярною кількістю відповідної порфіринкарбонової о кислоти у суміші етанолу та води або, у разі водорозчинних лігандів, у чистій воді. Комплекси осаджували. До "І водорозчинного комплексу додавали СНоСі» для видалення нейтральних забруднювачів і водну фазу випарювали для одержання продукту.

Для реакції з порфіринкарбоновими кислотами необхідно активувати комплекси діамінідийодо) платини!) дв шляхом перетворення на різновиди діамін(ідинітрато) платини(Ії), які є водорозчинними. У цій формі їх піддавали реакції з еквімолярною кількістю порфіринового ліганду в суміші етанолу та води або, у разі

Ф; водорозчинного ліганду, в чистій воді. Нерозчинні у воді комплекси осаджували після концентрування розчину. ка Водорозчинні комплекси виділяли шляхом хроматографії на силікагелі.

Приклади втілення 60 Представлені нижче приклади пояснюють винахід більш детально. Сполуки згідно з винаходом є похідними тетраарилових порфіринів платини, які охоплюються прикладами 1 та 2, та похідними гематопорфіринів платини, які охоплюються прикладами 3, 4 та 5.

Приклади:

Приклад 1 б5 г з то це; о. вн А о 20 . в: - о сне-снго-р сн, п: сч

Діамін(2-(4--10,15,20-трисі4-(1,4,7-триоксаоктил)феніл|порфірин-5-ілуфенокси)малонато|платина(І) (Мо21 на

Фіг) іо)

Сполуку 2-(4-10,15,20-трис|І4-(1,4,7-триоксаоктил)феніл|Іпорфірин-5-іл)уфенокси)малонову кислоту (109мг,

О,10Оммоль) розчиняли у їОмл СНСЇІ»з та 20мл ЕЮН, комбінували з 0,100ммоль водного розчину гідроксиду діамін(діаква)платина(І!) і перемішували протягом 20год. Вихід: 81,0мг (54,2мкмоль, 5495) чистий порошок, т. м зо пл. 213-21496.

Аналіт. (СвоНввМеО14К.10Н250,1494,5) С: розрах. 49,83; виявлено 49,19. Н, М: розрах. 5,62; виявлено 6,09. (ав)

Приклад 2 о ! . с і м.

А

Ку М ч о но с які

Кк о у» 0 -І (ее) в СН, о . о 50 з «мч (- )-транс-1.2-діаміноциклогексан(2-(4410,15,20-трис(4-1,4,7,10-тетраоксаундецил)феніл|порфірин-5-ілуфенокси)мало нато|платинації) (Мо29 на Фіг.1). 122мг (0,100ммоль) сполуки 2-(4-10,15,20-трисІ4-(1,4,7,10-тетраоксаундецил)феніл|порфірин-5-іл)уфенокси)малонової кислоти у 1Омл СНьсСі» гФ) та 20мл ЕЮН піддавали реакції з 0,10О0ммоль активованої (--)-транс-1,2-діаміноциклогексан(дихлоро)платиниціЇ).

ГІ Вихід: 11Змг (73,9мкмоль, 74905) чиста тверда речовина, т. пл. 2082С. Аналіт. (С7АНвєМ6О47РЮ 1526,6) С, Н, М.

Приклад З 60 б5

Ши хви Кс жк й

Я Б, р Щі ма 1 я. Б

ЧО ранній, у:

Я до іхї ре «НАШИМИ і : | Й | й | М з ОВ ! с : кВ ця | -й в, пд ДА ; Ж и Е М м з грін ях Я Щи Ні 1 ЩЕ Й я обсте ОЙ ше : мк «финии ня К й їв. дес естоуен,

ЩЕ я 5 Й Й ТК? лей че Бей с шк" нин па о

Діамін/7,12-біс(1-(1,4,7-триоксаоктил)етил/і-3,8,13,17-тетраметилпорфірин-2, 18-дипропіонато)платинакі!ї) М зо (Мо21 на Фіг.2).

Сполуку 7,12-біс|(1-(1,4,7-триоксаоктил)етил/д-3,8,13,17-тетраметилпорфірин-2,18-дипропіонову кислоту о (80,З3мг, 0,10О0ммоль) розчиняли у бмл ЕН, комбінували з 0,100ммоль водного розчину гідроксиду о діамін(діаква)платиниці!) і перемішували протягом 20год. Вихід: 23,Омг (22,3мкмоль, 2295) темно-бурий порошок, т. пл. 225020. Аналіт. (Са4АНв2МеОчок, 1030.1). С: розрах. 51,30; виявлено 50,75. Н: розрах. 6,07; виявлено 5,49. М со

Приклад 4 ча

Ів

Й і. ЩО 2 і Ло ж о ду М тов п іх ан т 7 їм Ку ск а НУ со Кен Р десни о Є Ср о 5. І й о и - | - йтктьй: 2 тсяй Ї й шен, : дя г б й -2 Е : Б ее ето М Бе з 1 в пе«внопюхОВ, о нс роняя щу Щ ШИ ка їх В я - еВ ж. 60 пийте Йо

Ф й чих б5 000 ей

(- )-транс-1,2-діаміноциклогексан/7,12-біс(1-(1,4,7,10,13,16-гексаоксагептадецил)етил!/і-3,8,13,17-тетраметилпорфір ин-2,18-дипропіонато)платинай(і!) (Мо38 на Фіг.2).

Сполуку 7,12-бісі1,4,7,10,13,16-гексаоксагептадецил)етил/)-3,8,13,17-тетраметилпорфірин-2,18-дипропіонову кислоту (107мг, О,10Оммоль) у 10мл ЕЮН обробляли о, 10О0ммоль активованої (у)-транс-1,2-діаміноциклогексан(дихлоро)платиниці!).

Вихід: 25,5мг (17,2мкмоль, 1795) червоно-бурий порошок, т. пл. 24520. Аналіт. (Св2НоМеОч6РІбНЬО, 14826).

С: розрах. 50,23; виявлено 49,02. Н: розрах. 7,21; виявлено 6,33. М: розрах. 5,67; виявлено 6,41.

Приклад 5

КО

Щ Ке ; Де

Що се ЩІ а й Ел ке хх МИ где щ : ;

КелИЩЕ Ді Кт

У - пе ть -Я ще ді

Ж | й у с я о тікай НЯ в ї-к Я бак на Ї дл нак й ЩО І Ве т 7 Й й й (ав)

Кс НИЙ Во ній ше я со с ще но Я 7 ж

Й я: "НТ. - шо дя « 2,2'-біпіридилу7,12-біс(1-(1,4,7-триоксаоктил)етил/)-3,8,13,17-тетраметилпорфірин-2,18-дипропіонато)платина но с (І) (Мо40а на Фіг.2). 42,2мг (010О0ммоль) сполуки 2,2-біпіридил(ідихлоро)платини(ІЇ) суспендували у їбмл НьО. Після 10Охв. 1» . | . , ! ультразвукової обробки додавали 34,О0мг (0,200ммоль) АоМО»з і суміш перемішували протягом 4год. у темноті при кімнатній температурі. Осаджений АдсСІ! відфільтровували і промивали водою. Фільтрат, який містив активований платиновий(ІІ) комплекс, випарювали. Залишок розчиняли у 5мл Н.О і комбінували з розчином - 80,3мМг (0,100ммоль) 7,12-біс|(1-(1,4,7-триоксаоктил)етил|д-3,8,13,17-тетраметилпорфірин-2,18-дипропіонової оо кислоти у ТОмл ЕЮН. Після перемішування протягом 20год. при 502 та охолодження до кімнатної температури осаджену тверду речовину фільтрували, промивали водою та ЕН і висушували іп масцо. Вихід: 64,Омг о (55,5мкмоль, 5595) темного чистого порошку, т. пл. 225020. Аналіт. (СбаНваМеОчоРІ, 1152,2) С, Н, М. ав! 20 Біологічні дані.

Дані щодо цитотоксичного впливу отримували, наприклад, на лініях пухлинних клітин людини ТСС-5ИР та 982. в Вплив сполук досліджували в темноті та під опроміненням світлом з довжиною хвилі 600-73Онм. Вибрані сполуки явно мають більшу цитотоксичну активність під опроміненням. Існує синергізм між цитотоксичним впливом платинового компонента та фотодинамічним принципом. 29 Лінії клітин та загальні процедури.

ГФ) Для визначення антипроліферативної активності нових порфіринових лігандів та відповідних платинових юю комплексів з різними амінними невідщдщеплюваними групами було вибрано дві лінії клітин раку сечового міхура

ТСС-5ИР та 282 як іп міго моделі.

Для розрізнення між цитотоксичним та фототоксичним впливом усі експерименти здійснювали двічі. Клітини 60 висівали у мікротитрувальні планшети і через 48год додавали випробувані сполуки. Одну партію мікротитрувальних планшетів тримали в темноті до завершення експерименту, а інші мікротитрувальні планшети опромінювали через 48год. після додавання речовин протягом 1Охв. порцією світла 24 ) -см'? до реїінкубації планшетів у темноті.

Аналіз кінцевих результатів хімічної чутливості. бо Похідні гематопорфіринів платини.

При дозі їмкМ токсичність порфірин-платинових кон'югатів зазнає впливу типу невідщдеплюваної групи як у темноті, так і під опроміненням. Платинові комплекси з 2,2-біпіридиловим (40, 41), етил 0І-2,3-діамінопропіонатним (42-46), етил 01 -2,3-діамінобутаноатним (47-51), діетил мезо-4,5-діаміносубератним (52-55) лігандами були неактивними при концентрації 1мкМ, як у темноті, так і після опромінення. Сполуки, які мають 1,2-діаміноетанову (27-30) та 1,2-діамінопропанову (31-34) невідщеплювані групи, також були неактивними на клітинах ТСС-5ИР. Найбільш цікавими порфірин-платиновими кон'югатами були ті, що містять діамінові (21-26) та (-транс-1,2-діаміноциклогексанові (35-39) ліганди. У цих серіях сполук водорозчинні комплекси 26 та 39 були найбільш активними при Т/Ссот близько 3095 та 1595 відповідно. При концентрації тмкМ контрольний 7/0 цисплатин мав значення Т/С сот приблизно 295. У цій дозі не було статистично значущого підвищення цитотоксичності через опромінення клітин раку сечового міхура.

Підвищення концентрації комплексів 40-55 до 5мМкМ не давало або давало лише незначне збільшення токсичності в темноті (Фіг.2). Для більшості цих комплексів фототоксичність є не набагато вищою, ніж цитотоксичність, яку спостерігали без опромінення. Однак, для 42, 45, 47, 49, 50 та 53 спостерігали помітний 7/5 Вплив, а для 40 та 44 - дуже значний вплив на проліферацію клітин ТСС-5ИР після опромінення (Фіг.2). Найвищий синергізм заявляли для сполуки 52, в результаті чого відбувався лізис пухлинних клітин.

Крім цисплатину, найбільшу протипухлинну активність вимірювали у серії діамінних (21-26) та (зу-транс-1,2-діаміноциклогексанових (35-39) невідщеплюваних груп, які мають порфірин-платинові кон'югати.

Розбіжності між токсичністю в темноті та під опроміненням були найбільшими для водорозчинних порфірин-платинових комплексів 26 та 39 з довжиною бокового ланцюга п-17 у позиції 7 та 12 порфіринової відщеплюваної групи. Усі етилендіамінові та пропілендіамінові комплекси 27-34 виявляли помітну викликану світлом токсичність (Фіг.2).

Похідні тетраарилових порфіринів платини.

При дозах їмкМ та 5мкМ токсичність тетраарилпорфірин-платинових кон'югатів 21-38 зазнавала значного СМ впливу типу невіддеплюваної групи як у темноті, так і під опроміненням, і результати узгоджувалися з (5) результатами для гематопорфірин-платинових комплексів, які обговорювалися вище. 23, 29 та 30 були найбільш активними тетраарилпорфірин-платиновими кон'югатами зі значеннями Т/С сот приблизно 3790, 5790 та 6390 відповідно при концентрації їмкМ. Ці показники є аналогічними показникам гематопорфірин-платинових комплексів, найбільш активними з яких були ті, що мають діамінні або ( -)-транс-1,2-діаміноциклогексанові ї- невідщеплювані групи. При концентрації їмкМ спостерігали лише незначне підвищення цитотоксичності о тетраарилпорфірин-платинових кон'югатів з довжиною бокового ланцюга п-2 та п-З після опромінення. В середньому викликані світлом значення Т/Ссог, були приблизно на 2095 нижчими, ніж показники цитотоксичностів С темноті (дані не показано). со

Збільшення концентрації комплексів до 5мкМ збільшувало вплив у темноті та фототоксичність, як показано на Фіг1. Крім цисплатину, найвищу протипухлинну активність вимірювали для тетраарилпорфірин-платинових в. кон'югатів, які мають діамінні (21-23) та ( ї)-транс-1,2-діаміноциклогексанові (28-30) невідщеплювані групи.

Розбіжності між токсичністю в темноті ота викликаною світлом найбільшими були для тетраарилпорфірин-платинових комплексів 24, 27, 32-34, 36 та 38 з довжиною бокового ланцюга п-2 або п-З « (Фіг.1).

Claims (8)

- Формула винаходу і»

1. Похідні порфіринплатини, що являють собою (а) похідне тетраарилпорфіринплатини загальної формули - 45 в , (ее) о чмнА-жк 2 ою Кк о о ра -ч Ше В до МнА-та рн Х о о іме) КЕ 60 де б5 ко ' ---Кб в- о-і1-сн,-- сни-о-1-на п пе 1-20 Х вибраний з групи, яка включає О, 5, МН, М-алкіл; К2 і З вибрані з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл; КА вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл; К5 вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, О-алкіл, 5-алкіл, галоген, нітро, ціано, аміно, заміщену аміногрупу; Кб вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, О-алкіл, 5-алкіл, галоген, нітро, ціано, аміно, заміщену аміногрупу; та загальної формули ЇЇ - , кі чн Ку го В 2 -,

о о. й: ві р Шин я й МН; 23 Ши о се Х 4 о о Е - де о ш (ее) - о снА снА о ко п - п: 1-20 « Х вибраний з групи, яка включає О, 5, МН, М-алкіл; КІ, К2, КЗ і КА вибрані з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл або З с К2-2-КЗ, де 7 являє собою (СНе»о), п приймає значення від 0 до 6; у» КІ ї К4 являють собою -(СНо);-СООКЗ, де п приймає значення від 0 до 6; К5 вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл; Кб вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, О-алкіл, 5-алкіл, галоген, нітро, ціано, аміно, заміщену аміногрупу; К?7 вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, О-алкіл, 5-алкіл, галоген, нітро, ціано, аміно, заміщену аміногрупу; -і К8 вибраний з групи, яка включає Н, алкіл; о та (Б) похідне гематопорфіринплатини загальної формули ЇЇ (ав) о 50 і (Ф, ко бо б5 кА ' о й 5 Кк х 5 МІ ок 70 | Н М що Кк5 ОМ Н КА х - р М дн- ро Кк о о о к-(снеНно, и о п-1-20 мн.-РІ сч ра х о к2 МН, кі ї- де о К2 і З вибрані з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл; о КА вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, циклоалкіл; К5 вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, циклоалкіл; (ге) Кб вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл; їч- та загальної формули ЇМ « З с 1» -І (ее) (ав) о 50 і (Ф, ко бо б5

К5 70 | н М ддл- р 9 о к-Ссненок, ЗШ п-1-20 с 7 ві х о Як Й зо Кк ва о «в) де КІ, К2, КЗ і КА вибрані з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл або (ее) К2-2-КА, де 7 являє собою (СН»о), п приймає значення від 0 до 6; або їч- КІ ї КЗ являють собою -(СНо);-СООКВ, де п приймає значення від 0 до 6; КА і К5 вибрані з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл; Кб вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл; К7 вибраний з групи, яка включає Н, алкіл, арил, аралкіл, гетарил, гетарилалкіл, циклоалкіл. « 20 2. Похідне порфіринплатини загальних формул !, ІІ, Ш та ІМ за п. 1, які мають щонайменше один шо! с асиметричний атом вуглецю, у формі їх рацематів, їх чистих енантіомерів та/або їх діастереоізомерів, або у формі сумішей вказаних енантіомерів або діастереоізомерів. 1» 3. Застосування щонайменше однієї похідної порфіринплатини загальної формули І, ІЇ, ПІ та ІМ за п. 1 або 2 як терапевтично активної сполуки для приготування лікарського засобу для лікування раку.

4. Застосування щонайменше однієї похідної порфіринплатини загальної формули І, ІЇ, Ш ї ІМ за п. 1 або - 2 як терапевтично активної сполуки для приготування лікарського засобу при фотодинамічному лікуванні пухлин.

5. Застосування за п. 4, у якому фотодинамічне лікування пухлин передбачає опромінювання (о) електромагнітним випромінюванням з довжиною хвилі від 600 до 730 нм.

о б. Лікарський засіб, що містить щонайменше одну із сполук за п. 1 або 2, а також щонайменше один фізіологічно прийнятний носій та/або розріджувач, або допоміжну речовину. («в

7. Спосіб приготування лікарського засобу за п. б, у якому щонайменше одну із сполук за п. 1 або 2 «м переробляють у фармацевтичну композицію або переводять у форму для терапевтичного застосування із використанням щонайменше одного з фармацевтичних носіїв та/або розріджувачів, або інших допоміжних речовин.

8. Застосування щонайменше однієї похідної порфіринплатини загальної формули І, ІІ, Ш або ІМ за п. 1 або 2 та/або лікарського засобу за п. 6 або одержаного способом за п. 7, самих по собі або в комбінації один ІФ, з одним, або в комбінації з щонайменше одним з носіїв та/або розріджувачів, або інших допоміжних речовин. іме) 60 б5