CN1256946C - 酞菁金属配合物的新制备法 - Google Patents
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Abstract
一种酞菁金属配合物的新制备法，它是以4-磺酸钾基邻苯二甲腈和4-邻苯二甲酰亚氨甲基邻苯二甲腈为原料，首先分别在醇锂溶液中反应生成相应的磺酸钾基取代的半酞菁和邻苯二甲酰亚氨甲基取代的半酞菁作为前驱体，然后，在2-乙氧基乙醇中进行环合反应，生成二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁锂中间体，再将该中间体在DMF中与金属盐反应，生成含相应中心金属的两亲性酞菁配合物。产物经分离纯化后与聚氧乙烯35蓖麻油、1，2-丙二醇和生理盐水按一定的比例组成的溶液配制成用于光动力治疗癌症的药剂。本合成方法具有合成产物较简单，产率高，易于分离、纯化和产业化，生产成本低等优点。
Description
技术领域：
本发明涉及一类酞菁金属配合物的新制备法，该类配合物用于配制成医药用光敏剂，应用于光动力治疗癌症和作为光敏消毒剂。
背景技术：
酞菁以及它的衍生物不仅广泛用作染料，而且在高技术领域中作为光电材料、非线性光学材料、催化剂、光记录介质材料等得到了应用。特别是这类化合物可通过将具有生物活性的基团取代到周边或轴向位置，使其不仅在600-800nm红光区内某一特定波长有强的吸收，而且具有生物活性和对肿瘤的靶向性，因而是光动力治疗癌症的新一代较理想的光敏剂。
我们已设计合成出一种两亲性酞菁锌配合物ZnPcS2P2K2(其中S为亲水性磺酸钾基，P为亲脂性邻苯二甲酰亚氨甲基，Pc为酞菁环)。该配合物经临床前细胞和动物试验研究表明具有低毒、安全、高抑癌率等特点。该配合物及其制造方法，以及在制抗癌药物中的应用，已取得中国发明专利，其专利号为ZL96117137.5[1]。
在该专利中，两亲性酞菁锌配合物ZnPcS2P2K2是采用首先合成无取代的酞菁锌ZnPc，然后将酞菁锌在浓硫酸中加发烟硫酸、聚甲醛和邻苯二甲酰胺通过“一锅煮”方法得到[1]。该合成方法副产物多、分离难度大，目标产物ZnPcS2P2K2的收率低。本发明的目的在于给出该配合物的新合成方法，使其便于产业化并应用于制造光动力治疗用的光敏剂。
迄今为止，尚未见有使用亲水性磺酸钾基取代邻苯二甲腈与亲脂性邻苯二甲酰亚胺取代邻苯二甲腈直接环合制备两亲性酞菁金属配合物的成功报道。S.V.Kudredich等人[2]曾报道合成了具有一个亲水性磺酸基、三个亲脂性叔丁基的酞菁锌配合物，然而他们首先是将性质相似的硝基邻苯二甲腈与叔丁基邻苯二甲腈通过几率缩合法合成含硝基和叔丁基的酞菁锌，然后将酞菁上的硝基经还原、磺酰化、水解等一系列步骤转变成磺酸基，而不是通过磺酸基邻苯二甲腈与叔丁基邻苯二甲腈直接环合得到，而且他们用这种方法也没有合成出具有二个磺酸基、二个叔丁基的酞菁锌配合物。
C.C.Leznoff等人[3]曾从3，3-二甲基-1-丁基-4，5-二腈基苯或邻苯二甲腈制备半酞菁，然后通过这些半酞菁中间体分别与邻苯二甲腈或甲氧基邻苯二甲腈合成了邻位取代酞菁，2，3，9，10-四(3，3-二甲基-1-丁基)酞菁锌配合物和2，3，9，10-四甲氧基酞菁锌配合物。Nagno Kobayashi等人[4]也用3，6-二苯基邻苯二甲腈和2，3-二腈-5，6-二乙基-1，4-对二氮杂苯，通过首先生成半酞菁中间体的方法合成了邻位取代的酞菁镍配合物。但这些半酞菁中的取代基皆为亲脂性的基团，而且，也未见他们用该方法合成两亲性酞菁的报道。
发明内容：
本发明克服了现有的合成方法副产物多、分离难度大，目标产物ZnPcS2P2K2的收率低的缺陷，提供了一种工艺简单、产品得率高的酞菁金属配合物的新制备法。
本发明的新方法，即对我们已获授权的ZL96117137.5发明专利中两亲性酞菁锌配合物(ZnPcS2P2K2)制造方法的更新。其特点是：用亲水性的4-磺酸钾基邻苯二甲腈和亲脂性的4-邻苯二甲酰亚氨甲基邻苯二甲腈为初始原料，首先分别于甲醇锂和2-乙氧基乙醇锂在控制反应温度为50-100℃范围，反应时间10-60分钟的条件下，分别生成亲水性的磺酸钾基“半酞菁”和亲脂性的邻苯二甲酰亚氨甲基“半酞菁”作为前驱体，然后，将这两种前驱体按1∶0.8-1.2的摩尔比，在2-乙氧基乙醇中、在回流温度下反应1-4小时，进行环合反应，生成两亲性酞菁锂配合物，反应结束后，蒸出2-乙氧基乙醇，固体残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入相应的金属盐，在120-200℃温度下反应，制得主要组份为二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)的酞菁金属配合物，副产物为含磺酸钾基与邻苯二甲酰亚氨甲基数目不等的酞菁金属配合物，最后通过柱色谱分离方法，得到目标产物——二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁金属配合物。
本发明与已有的用发烟硫酸，聚甲醛，邻苯二甲酰亚胺与无取代酞菁金属配合物在浓硫酸中进行反应的“一锅煮”合成两亲性酞菁金属配合物的制造方法相比较，具有产物组成成份简单，目标产物产率高，易于分离纯化和产业化，生产成本低等优点。
本发明的特点在于首先用醇锂法分别制得一种亲水性磺酸钾基取代的和一种亲脂性邻苯二甲酰亚氨甲基取代的“半酞菁”作为前驱体，然后在两亲性的溶剂中，通过环合反应得到含上述两种取代基的酞菁锂配合物作为中间体，最后在DMF中用相应金属盐将中间体转化成目标产物。
附图说明：
图1为本发明的主要化学反应式。
具体实施方式：
实施例一
(1)于500ml带回流冷凝管、导气管的三口烧瓶中，在氮气保护下，加入新蒸的无水甲醇100ml和金属锂62mg，磁力搅拌至金属锂完全溶解，然后加入4.30g的4-磺酸钾基邻苯二甲腈，升温至50℃，维持反应25分钟，冷却至室温。
(2)往另一带有同上装置的1000ml三口烧瓶中，通入氩气，并加入新蒸的无水2-乙氧基乙醇400ml和金属锂62mg，磁力搅拌至金属锂完全溶解，然后加入5.0g4-邻苯二甲酰亚氨甲基邻苯二甲腈，升温至80℃，维持反应60分钟
(3)(3)在氮气保护下，将(1)溶液慢慢加入(2)溶液中，并维持80℃，边反应边蒸出甲醇。最后将反应温度提高至150℃，反应4小时。
(4)反应结束后，减压蒸馏出2-乙氧基乙醇，然后往残留固体中依次加入200毫升DMF和12g醋酸锌，在120℃反应4小时，最后再减压蒸出DMF，得到固体状反应后混合物。
(5)往反应后混合物中加入500毫升KCl饱和的冰水溶液，充分搅拌后，过滤弃去滤液，保留滤饼。
(6)将滤饼用1000ml 80％乙醇的水溶液浸取后过滤，滤液经过C18色谱柱，用乙醇-水溶液按乙醇浓度从5％-95％线性梯度进行柱上分离、纯化。收集二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁锌组份。
(7)将(6)得到的含二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁锌组份的乙醇溶液，通过旋转减压蒸发除去乙醇后，进行冷冻干燥，得到蓝绿色固体产物，即为目标产物。产率12％。产物在DMF中的Q带最大吸收光谱为677nm，
(8)配制光动力治疗用光敏剂，按下列步骤进行，在制药用100级洁净室中称取一定量的二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁锌，溶于由Cremophor EL、1，2-丙二醇、10％氯化钠注射液按1∶10∶4.5(体积比)组成的溶液中，最后加灭菌注射用水，稀释至规定浓度，并通过灌装制成针剂。
实施例二
同实施例一中(1)和(2)过程，然后将(2)溶液慢慢加入(1)溶液中，其他过程同实施例一，最后目标产物的产率为12.8％。
实施例三
实施例一中过程(1)的反应温度改为60℃，反应时间改为10分钟，过程(2)的反应温度改为100℃，反应时间改为40分钟，其他过程不变，最后目标产物的产率为11％。
实施例四
改变实施例一中过程(1)和过程(2)中磺酸钾基邻苯二甲腈与邻苯二甲酰亚氨甲基邻苯二甲腈投料摩尔比，由原1∶1改为1.0∶0.8，其他过程不变，最后目标产物产率为10.5％。
实施例五
改变实施例一，过程(1)和过程(2)中磺酸钾基邻苯二甲腈与邻苯二甲酰亚氨甲基邻苯二甲腈投料摩尔比为0.8∶1.0，其他过程不变，最后目标产物产率为11.0％。
实施例六
合成方法同实施例一，在过程(4)中，用6.8g氯化亚铁代替醋酸锌，其他过程与条件不变，得到二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁铁，产率15％。
实施例七
合成方法同实施例一，在过程(4)中，用7.0g氯化钴代替醋酸锌，其他过程与条件不变，得到二(磺酸钟基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁钴，产率15％。
实施例八
合成方法同实施例一，在过程(4)中，用7.0g氯化镍代替醋酸锌，其他过程与条件不变，得到二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁镍，产率16％。
实施例九
合成方法同实施例一，在过程(4)中，用7.0g氯化铜代替醋酸锌，其他过程不变，得到二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁铜，产率21％。
实施例十
合成方法同实施例一，在过程(4)中，用三氯化铝代替醋酸锌，其他过程不变，得到二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁铝，产率11％。
参考资料：
[1]黄金陵、陈耐生、刘尔生等，中国发明专利ZL96117137.5中华人民共和国国家知识产权局
[2]S.V.Kudrevich，H.Ali and J.E.Lier，J.Chem.Perkin.Trans.，1994，2767
[3]K.J.M.Nolan，M.Hu，C.C.Leznoff，Synlett，1997，393
[4]Takamitsu Fukuda and Nagnoyashi，Chemistry Letters，2002，866
Claims (2)
1、一种酞菁金属配合物的新制备法，其特征在于：用亲水性的4-磺酸钾基邻苯二甲腈和亲脂性的4-邻苯二甲酰亚氨甲基邻苯二甲腈为初始原料，首先分别于甲醇锂和2-乙氧基乙醇锂在控制反应温度为50-100℃范围，反应时间10-60分钟的条件下，分别生成亲水性的磺酸钾基“半酞菁”和亲脂性的邻苯二甲酰亚氨甲基“半酞菁”作为前驱体，然后，将这两种前驱体按1∶0.8-1.2的摩尔比，在2-乙氧基乙醇中、在回流温度下反应1-4小时，进行环合反应，生成两亲性酞菁锂配合物，反应结束后，蒸出2-乙氧基乙醇，固体残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并加入相应的金属盐，在120-200℃温度下反应，制得主要组份为二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)的酞菁金属配合物，副产物为含磺酸钾基与邻苯二甲酰亚氨甲基数目不等的酞菁金属配合物，最后通过柱色谱分离方法，得到目标产物——二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁金属配合物。
2、根据权利要求1所述的酞菁金属配合物的新制备法，其特征在于：在DMF溶剂中分别加入锌盐、铁盐、铜盐、钴盐、镍盐、铝盐，在反应温度为80-120℃，反应时间1-6小时，可分别生成两亲性酞菁的相应金属配合物。
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