CN102058603B - 一种双取代酞菁锌组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种双取代酞菁锌组合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于一种光动力治疗癌症或癌前病变的新药物，该药物的组成含有4种酞菁锌异构体组合物，同时提供该药物的工业化色谱制备工艺。所述组合物是从所合成的二磺基二邻苯二甲酰亚胺甲基酞菁锌中先分离出10中顺式异构体，然后再进一步分离出其中的两亲性更好的4种异构体。实验表明，本组合物性能优于含10种顺式异构体的混合物。

Description

一种双取代酞菁锌组合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种双取代酞菁锌组合物及其制备方法与应用，尤其涉及一种光动力治疗用途的光敏剂的酞菁锌组合物。
背景技术
酞菁类化合物作为癌症等疾病的光动力治疗用光敏剂药物近年来被广泛关注与研究，例如申请号为：200410013492.4的中国专利申请公开了一种酞菁金属配合物的制备方法，它是以4-磺酸钾基邻苯二甲腈和4-邻苯二甲酰亚氨甲基邻苯二甲腈为原料，首先分别在醇锂溶液中反应生成相应的磺酸钾基取代的半酞菁锌和邻苯二甲酰亚氨甲基取代的半酞菁锌作为前驱体，然后，在2-乙氧基乙醇中进行环合反应，生成二(磺酸钾基)二(邻苯二甲酰亚氨甲基)酞菁锌锂中间体，再将该中间体在DMF中与金属盐反应，生成含相应中心金属的两亲性酞菁锌配合物。
该合成方法所制得到酞菁锌组合物固然具有两亲性，但是由于其中组成及目标组分异构体构成复杂，其中组成为二磺酸钾基二邻苯二甲酰亚胺甲基酞菁锌就含有10中顺式异构体与5种反式异构体(本发明说明书中将二磺基二邻苯二甲酰亚胺甲基酞菁锌及其磺酸盐简称ZnPcS2P2，同时本发明说明书中将所涉及到的类似但各取代基数目不同的酞菁锌化合物缩写方式如下，如果酞菁锌环上有3个-S取代基，1个-P取代基，则简称ZnPcS3P，如果如果酞菁锌环上有2个-S取代基，2个-P取代基，则简称ZnPcS2P2，依次类推有ZnPcS4，ZnPcP4，ZnPcSP3等，-S取代基为磺酸基或其盐，-P取代基为邻苯二甲酰亚胺甲基)，但是各异构体之间光动力治疗效果的差异性尚未有人研究，而且也未有人提出将其中光动力治疗效果较好的异构体从混合物中分离出来的工业化生产工艺。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种光动力治疗癌症或癌前病变效果更好的双取代酞菁锌组合物，以及其在制药方面的应用，同时提供该组合物的工业化色谱制备工艺。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种药物组合物，所述药物组合物中含有酞菁锌组合物，所述酞菁锌组合物是由以下4种酞菁锌的异构体组成的：
其中-S为-SO3 -M+，M+为药学上可接受的阳离子；
Figure BDA0000023231890000022
本发明还提供了一种酞菁锌组合物在制备光动力治疗癌症或癌前病变药物方面的应用，所述酞菁锌组合物是由以下4种酞菁锌的异构体组成的：
Figure BDA0000023231890000031
其中-S为-SO3 -M+，M+为药学上可接受的阳离子；
-P为
Figure BDA0000023231890000032
其中，所述M+优选为碱金属离子。
其中，所述M+更优选为钾离子。
本发明还提供了一种酞菁锌组合物的制备工艺，所述制备工艺的原料含有ZnPcS4、ZnPcS3P、ZnPcS2P2、ZnPcSP3与ZnPcP4，制备过程包括以下步骤：
Figure BDA0000023231890000041
其中-S为-SO3 -M+，M+为药学上可接受的阳离子，
-P为
Figure BDA0000023231890000042
1)粗分离：
a.平衡粗分离柱：粗分离柱的填装长度为300～1000mm，直径为50～200mm，填料为C18填料，所述C18填料粒度20～50μm，孔径100～
Figure BDA0000023231890000043
碳负载量为17％～19％；
b.进样：取原料，制成pH值为7.0～8.0，含有65％～70％(体积)DMF的水溶液，泵入到粗分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.2％～0.5％，酞菁锌浓度为8～15g/L，进样柱温20～35℃，进样流速＝S×a，其中S为粗分离柱截面积，单位为cm2，a为系数，取值范围为2.5～5.0cm；
c.洗脱：用pH值为7.0～8.0，不同浓度的DMF水溶液洗脱，所述DMF的浓度范围10％～100％(体积)，洗脱过程中先泵入低浓度的DMF水溶液，再泵入高浓度的DMF水溶液，根据洗脱液的成分进行相应收集，取得顺式酞菁锌部分富集的馏分，洗脱柱温20～35℃，进样流速＝S×a，其中S为粗分离柱截面积，单位为cm2，a为系数，取值范围为2.5～5.0cm；
2)精分离：
a.平衡精分离柱：精分离柱的填装长度为700～1000mm，直径为100～200mm，填料为C18填料，所述C18填料粒度10～20μm，孔径100～
Figure BDA0000023231890000044
碳负载量为19％～21％；
b.进样：取粗分离产物，制成pH值为8.0～8.2，含有60％～65％(体积)DMF的水溶液，泵入到精分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.10％～0.12％，酞菁锌浓度为5～10g/L，进样柱温20～35℃，进样流速＝S ×a，其中S为精分离柱截面积，单位为cm2，a为系数，取值范围为0.85～1.3cm；
c.洗脱：使用60％～65％(体积)，pH值为8.0～8.2的DMF-水溶液，作流动相，对精分离柱进行洗脱，洗脱温度20～35℃，洗脱流速＝S ×a，其中S为精分离柱截面积，单位为cm2，a为系数，取值范围为0.85～1.3cm，根据洗脱液的成分进行相应收集，取得以下4种酞菁锌异构体富集的馏分：
Figure BDA0000023231890000051
其中，所述精分离柱填料优选为YMC*Gel Exphere C1810μ、YMC*Gel Exphere C1820μ、Daisogel C1810μ或Capcell PaR C18UG-8020μ，所述粗分离柱填料优选为YMC*Exphere C1850μ、DaisogelC1850μ或Capcell PaR C18UG-8050μ。
其中，所述步骤1.c)后进行步骤1.d)柱富集：取1.c)制得的顺式酞菁锌部分富集的馏分泵入富集柱，所述富集柱的填料同粗分离柱填料，然后使用pH值同进样，浓度为10％～30％(体积)的DMF水溶液与浓度为70％～80％(体积)的DMF水溶液洗脱，收集其中酞菁锌成分高的馏分，用作步骤2)精分离的原料。
其中，所述步骤2.c)后进行步骤2.d)溶剂替换：将步骤2.c)所得馏分中DMF-水溶液替换为乙腈-水溶液，替换方法为柱替换，替换过程中各溶液pH值控制范围为8.0～8.2，色谱柱填料为反相C18硅胶。
为将溶剂替换后的馏分制得固体成品，对溶剂替换后的馏分使用冻干工艺。
本发明的有益效果是：区别于现有技术的，使用本发明所述四种酞菁锌单体的混合物比原15种顺反异构体的混合物或10种顺式单体的混合物对癌细胞的光动力杀伤效果都更佳。详见下列的对比试验：
对体外肿瘤细胞的光动力活性对比实验
采用MTT(四甲基偶氮唑盐)还原法对经过光敏剂处理及670nm激光照射后的肿瘤细胞进行杀伤测定，将光敏剂的浓度对肿瘤细胞的抑制率作图，得到剂量效应曲线，计算出半数有效浓度(IC50)，其结果如表1所示：
ZnPc系列光敏剂对体外肿瘤细胞杀伤作用比较，表中所述顺式4种异构体即上文发明内容中所提供的4种酞菁锌异构体组合物，10种异构体即ZnPcS2P2可能的10种顺式异构体组合物，反式异构体即ZnPcS2P2所有可能的反式异构体组合物。
Figure BDA0000023231890000061
表1
从表1可知，比较3种光敏剂的组合(10种顺式异构体组合物、4种顺式异构体组合物与反式异构体组合物)4种顺式异构体对三种癌细胞的杀伤50％时所需的浓度(IC50)，可见其中4种顺式异构体的混合物对癌细胞的杀伤效果最好。
附图说明
图1是实施例1“半酞菁环合法”合成酞菁锌混合物的HPLC图谱；
图2是实施例1所收集粗分离馏分的HPLC图谱；
图3是实施例1所收集精分离馏分的HPLC图谱；
图4是实施例2所收集精分离馏分的HPLC图谱；
图5是实施例3所收集精分离馏分的HPLC图谱。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图详予说明。
同时备注说明如下：
1.所有液体-液体互溶体系的液体成分浓度均为体积分数，例如65％的DMF水溶液，意指DMF在溶液中占65％的体积；
2.所述物料与填料的质量比中填料的重量指填料的干重；
3.分离的全过程，温度在普通室温的范围内，即20～35℃的范围，如果温度不在此范围，溶液的粘度等参数会发生变化，从而使实现无法达到实施例中所述效果；
4.产物与中间产物的HPLC分析方法：
1.合成产物组分分析的色谱条件：
色谱柱Luna 15cm*0.46mm 5μm，色谱条件如下：柱温30℃；
  Time(min)   Flow(ml/min)   ％A(10mM TEA  pH ≈5.1)   ％B(CH3CN∶DMF＝30％∶70％)
  1   0.01   1.00   95   5
  2   5.00   1.00   95   5
  3   25.00   1.00   0   100
  4   30.00   1.00   0   100
谱图中15～16min的峰为ZnPcS4，19～21min的数个峰为ZnPcS3P，23min的峰为反式ZnPcS2P2，23.5～25min的数个峰为顺式ZnPcS2P2，27min的峰为ZnPcSP3，30.5min的峰为ZnPcP4。
2.粗分离产物组分分析的色谱条件
色谱柱资生堂CAPCELL PAK C1815cm*0.46cm 5μm，色谱条件如下：柱温30℃；
  Time(min)   Flow(ml/min)   ％A(20mM TEA pH ≈5.1)   ％B(THF∶MeOH∶DMF＝15％∶10％∶75％)
  1   0.01   1.00   53   47
  2   120.00   1.00   53   47
谱图中25～110min之间出现的10个峰为顺式ZnPcS2P2。
3.精分离产物组分分析的色谱条件
色谱柱SHIMADZU SHI-PACK VP-ODS 15cm*0.46cm 5μm，色谱条件如下：柱温30℃；
  Time(min)   Flow(ml/min)   ％A(10mM TEA pH ≈5.1)   ％B(THF∶MeOH∶DMF＝15％∶10％∶75％)
  1   0.01   1.00   50   50
  2   120.00   1.00   50   50
谱图中40～65min之间出现的4个峰为顺式ZnPcS2P2中4个目标产物。
实施例1：
原料：
利用“半酞菁锌环合法”合成制得的酞菁锌混合物，具体可以参见申请号为“200410013492.4”的中国专利，制得含有ZnPcS2P2顺式、反式异构体共计15种以及ZnPcS4、ZnPcS3P、ZnPcSP3与ZnPcP4、其他原料碎片与中间产物的混合物，合成产物的HPLC图谱见图1。
1)粗分离：
a.平衡粗分离柱：粗分离柱的填装长度为300mm，直径为50mm，填料为日本YMC*Exphere C1850μ，
b.进样：取一定量的原料，制成pH值为7.0～8.0，含有65％DMF的水溶液，泵入到粗分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.5％，酞菁锌浓度为8g/L，进样柱温20℃，进样流速＝100ml/min；
c.洗脱：用pH值为7.0～8.0，不同浓度的DMF水溶液洗脱，所述DMF的浓度范围10％～100％，洗脱过程中先泵入低浓度的DMF水溶液，再泵入高浓度的DMF水溶液。
具体为：首先用10％DMF-90％水洗脱，10分钟然后立即改用30％DMF-70％水洗脱20分钟，5分钟内变为50％DMF-50％水，在15分钟后变为63％DMF-37％水，后在5分钟后变为65％DMF-35％水，最后立即改用100％DMF洗柱10分钟。洗脱过程保持流动相流速不变，即为每分钟100ml流速。
根据洗脱液的成分进行相应收集，取得顺式酞菁锌部分富集的馏分，洗脱柱温20℃，所收集馏分的HPLC图谱见图2。
d.柱富集：取1.c)制得的顺式酞菁锌部分富集的馏分泵入富集柱，所述富集柱的填料同粗分离柱填料，然后使用pH值同进样，浓度为10％的DMF水溶液与浓度为70％的DMF水溶液先后洗脱，收集其中酞菁锌成分高的馏分。
2)精分离：
a.平衡精分离柱：精分离柱的填装长度为700mm，直径为100mm，填料为日本YMC*Gel Exphere C1810μ(可以用YMC*Gel Exphere C1820μ替代)；
b.进样：取粗分离后富集的馏分，制成pH值为8.0～8.2，含有60％DMF的水溶液，泵入到精分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.10％，酞菁锌浓度为5g/L，进样柱温20℃，进样流速80ml/min；
c.洗脱：使用60％，PH值为8.0～8.2的DMF-水溶液，作流动相，对精分离柱进行洗脱，洗脱温度20℃，洗脱流速＝200ml/min，根据洗脱液的成分进行相应收集，收集其中四种目标异构体构成富集的馏分，所收集馏分的HPLC图谱见图3；
d.溶剂替换：将步骤2c)所得馏分泵入替换柱，所述替换柱的填料同精分用柱，然后使用pH值同进样，浓度为65％的乙腈水溶液洗脱，收集其中目标馏分。
3)分离后柱的再生(粗分离柱与精分离柱)依次用如下溶液处理：
90％DMF水溶液洗至无色；10％DMF水溶液洗2～3个柱程；10％DMF水溶液(用醋酸调pH＝2-3)洗2～3个柱程；10％甲醇水溶液洗；最后用100％甲醇保柱。
实施例2
步骤同实施例1，参数有所调整，具体如下：
原料：同实施例1；
1)粗分离：
a.平衡粗分离柱：粗分离柱的填装长度为600mm，直径为100mm，填料为日本Daisogel C1850μ，
b.进样：取原料，制成pH值为7.0～8.0，含有70％DMF的水溶液，泵入到粗分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.20％，酞菁锌浓度为12g/L，进样柱温28℃，进样流速＝400ml/min；
c.洗脱：洗脱柱温28℃，其余同实施例1。
d.柱富集：同实施例1，但洗脱时先后用浓度为20％的DMF水溶液与浓度为75％的DMF水溶液洗脱，收集其中酞菁锌成分高的馏分。
2)精分离：
a.平衡精分离柱：精分离柱的填装长度为800mm，直径为150mm，填料为日本Daisogel C1810μ；
b.进样：取粗分离产物，制成pH值为8.0～8.2，含有62％DMF的水溶液，泵入到精分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.1％，酞菁锌浓度为7g/L，进样柱温28℃，进样流速150ml/min；
c.洗脱：使用62％，PH值为8.0～8.2的DMF-水溶液，作流动相，对精分离柱进行洗脱，洗脱温度28℃，洗脱流速＝450ml/min，根据洗脱液的成分进行相应收集，收集其中四种目标异构体构成富集的馏分，所收集馏分的HPLC图谱见图4；
d.溶剂替换：将步骤2c)所得馏分泵入替换柱，所述替换柱的填料同精分类柱，然后使用pH值同进样，浓度为70％的乙腈水溶液洗脱，收集其中酞菁锌成分高的馏分。
实施例3
原料：同实施例1
1)粗分离：
a.平衡粗分离柱：粗分离柱的填装长度为1000mm，直径为200mm，填料为Capcell PaR C18 UG-8050μ；
b.进样：取原料，制成pH值为7.0～8.0，含有65％DMF的水溶液，泵入到粗分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.35％，酞菁锌浓度为15g/L，进样柱温35℃，进样流速＝800ml/min；
c.洗脱：洗脱柱温28℃，其余同实施例1。
d.柱富集：同实施例1，但洗脱时先后用浓度为30％的DMF水溶液与浓度为80％的DMF水溶液洗脱，收集其中酞菁锌成分高的馏分。
3)精分离：
a.平衡精分离柱：精分离柱的填装长度为1000mm，直径为200mm，填料为Capcell PaR C18 UG-8020μ；
b.进样：取粗分离产物，制成pH值为8.0～8.2，含有65％DMF的水溶液，泵入到精分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.12％，酞菁锌浓度为10g/L，进样柱温35℃，进样流速400ml/min；
c.洗脱：使用65％，PH值为8.0～8.2的DMF-水溶液，作流动相，对精分离柱进行洗脱，洗脱温度35℃，洗脱流速＝800ml/min，根据洗脱液的成分进行相应收集，收集其中仅含四种目标异构体构成富集的馏分，所收集馏分的HPLC图谱见图5；
d.溶剂替换：将步骤3c)所得馏分泵入替换柱，所述替换柱的填料同精分类柱，然后使用pH值同进样，首先用5％乙腈的水溶液洗5个柱程，然后改用浓度为75％的乙腈水溶液洗脱，收集其中目标组分的馏分。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种药物组合物，所述药物组合物中含有酞菁锌组合物，其特征在于，所述酞菁锌组合物是由以下4种酞菁锌的异构体组成的：
Figure FDA0000023231880000011
其中-S为-SO3 -M+，M+为药学上可接受的阳离子；
-P为
Figure FDA0000023231880000012
2.一种酞菁锌组合物在制备光动力治疗癌症或癌前病变药物方面的应用，其特征在于，所述酞菁锌组合物是由以下4种酞菁锌的异构体组成的：
其中-S为-SO3 -M+，M+为药学上可接受的阳离子；
-P为
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述M+为碱金属离子。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述M+为钾离子。
5.一种酞菁锌组合物的制备工艺，其特征在于：所述制备工艺的原料含有ZnPcS4、ZnPcS3P、ZnPcS2P2、ZnPcSP3与ZnPcP4，制备过程包括以下步骤：
Figure FDA0000023231880000031
其中-S为-SOX3 -M+，M+为药学上可接受的阳离子，
-P为
Figure FDA0000023231880000032
1)粗分离：
a.平衡粗分离柱：粗分离柱的填装长度为300～1000mm，直径为50～200mm，填料为C18填料，所述C18填料粒度20～50μm，孔径100～
Figure FDA0000023231880000033
碳负载量为17％～19％；
b.进样：取原料，制成pH值为7.0～8.0，含有65％～70％(体积)DMF的水溶液，泵入到粗分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.2％～0.5％，酞菁锌浓度为8～15g/L，进样柱温20～35℃，进样流速＝S×a，其中S为粗分离柱截面积，单位为cm2，a为系数，取值范围为2.5～5.0cm；
c.洗脱：用pH值为7.0～8.0，不同浓度的DMF水溶液洗脱，所述DMF的浓度范围10％～100％(体积)，洗脱过程中先泵入低浓度的DMF水溶液，再泵入高浓度的DMF水溶液，根据洗脱液的成分进行相应收集，取得顺式酞菁锌部分富集的馏分，洗脱柱温20～35℃，进样流速＝S×a，其中S为粗分离柱截面积，单位为cm2，a为系数，取值范围为2.5～5.0cm；
2)精分离：
a.平衡精分离柱：精分离柱的填装长度为700～1000mm，直径为100～200mm，填料为C18填料，所述C18填料粒度10～20μm，孔径100～
Figure FDA0000023231880000034
碳负载量为19％～21％；
b.进样：取粗分离产物，制成pH值为8.0～8.2，含有60％～65％(体积)DMF的水溶液，泵入到精分离柱中，所述溶液中酞菁锌含量为填料重量的0.10％～0.12％，酞菁锌浓度为5～10g/L，进样柱温20～35℃，进样流速＝S×a，其中S为精分离柱截面积，单位为em2，a为系数，取值范围为0.85～1.3cm；
c.洗脱：使用60％～65％(体积)，pH值为8.0～8.2的DMF-水溶液，作流动相，对精分离柱进行洗脱，洗脱温度20～35℃，洗脱流速＝S×a，其中S为精分离柱截面积，单位为em2，a为系数，取值范围为0.85～1.3cm，根据洗脱液的成分进行相应收集，取得以下4种酞菁锌异构体富集的馏分：
Figure FDA0000023231880000041
6.根据权利要求5所述的酞菁锌组合物的制备工艺，其特征在于，所述精分离柱填料为YMC*Gel Exphere C18 10μ、YMC*Gel ExphereC18 20μ、Daisogel C18 10μ或Capcell PaR C18 UG-80 20μ，所述粗分离柱填料为YMC*Exphere C18 50μ、Daisogel C18 50μ或Capcell PaRC18UG-80 50μ。
7.根据权利要求5所述的酞菁锌组合物的制备工艺，其特征在于，所述步骤1.c)后进行步骤1.d)柱富集：取1.c)制得的顺式酞菁锌部分富集的馏分泵入富集柱，所述富集柱的填料同粗分离柱填料，然后使用pH值同进样，浓度为10％～30％(体积)的DMF水溶液与浓度为70％～80％(体积)的DMF水溶液洗脱，收集其中酞菁锌成分高的馏分，用作步骤2)精分离的原料。
8.根据权利要求5所述的酞菁锌组合物的制备工艺，其特征在于，所述步骤2.c)后进行步骤2.d)溶剂替换：将步骤2.c)所得馏分中DMF-水溶液替换为乙腈-水溶液，替换方法为柱替换，替换过程中各溶液pH值控制范围为8.0～8.2，色谱柱填料为反相C18硅胶。
9.根据权利要求8所述的酞菁锌组合物的制备工艺，其特征在于，对溶剂替换后的馏分使用冻干工艺制得固体成品。
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