JP2009521422A - 光線力学療法（ｐｄｔ）抗菌剤としてのポルフィリン誘導体の調製のためのプロセス - Google Patents
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Abstract
５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二ハロゲン化物の調製のためのプロセスが提供され、ここでプロセスは、４-(３-ブロモプロピルオキシ)-ベンズアルデヒドを提供する工程（ａ）、ジピロールメタンを提供する工程（ｂ）、酸化試薬の存在下、４-(３-ブロモプロピルオキシ)-ベンズアルデヒドと、ジピロール-メタンとを、トリフルオロ酢酸とともに反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを生成し、これは非常に制御された条件下のアルミナ床上に吸着された状態から、Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出により生成される工程（ｃ）；および５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンと、トリメチルアミンとを、乾燥ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を生成する工程（ｄ）を包含する。好ましい実施態様において、プロセスはさらに、工程（ｄ）において生成される５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を、アニオン交換器を通過して、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二塩化物を生成する工程（ｅ）を包含する。５,１５-ビス-(４-{３-[(３-ジメチルアミノ-プロピル)-ジメチル-アンモニオ]-プロピルオキシ}-フェニル]-ポルフィリン二ハロゲン化物の調製のためのプロセスが提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
Description
本発明は、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンおよび５,１５-ビス-(４-{３-[(３-ジメチルアミノ-プロピル)-ジメチル-アンモニオ]-プロピルオキシ}-フェニル]-ポルフィリンのハロゲン化塩、ならびに特にそれらの二塩化物塩の調製のための、新規なプロセスに関する。
微生物の数の増加により発生する抗生物質に対する耐性は、世界的な健康問題であると認識される（Ｔｕｎｇｅｒら、２０００、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ １５：１３１〜１３５；Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎら、２０００、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．３０：７９９〜８０８）。したがって、微生物を殺傷するための非抗生物質アプローチの開発は、抗生物質で処置できない感染を制御するために、およびさらなる抗生物質耐性株の発生を制限するために、緊急に必要とされる。
光線力学療法（ＰＤＴ）による微生物感染の処置は、それがほとんどの抗生物質に特有の機構とは顕著に異なる機構を含むので、細菌を根絶するための価値ある代替法を表す。ＰＤＴは、一旦光により活性化されると、細菌、マイコプラズマ、および酵母を含む非常に多様な原核生物および真核生物の細胞に毒性である酸素反応種を生じる光増感分子の使用に基づく（Ｍａｌｉｋら、１９９０、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ Ｂｉｏｌ．５：２８１〜２９３；Ｂｅｒｔｏｌｏｎｉら、１９９２、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｓ ７１：３３〜４６）。重要なことに、細菌に対する多くの光線力学的因子の光増感化活性は、抗生物質に対する耐性により損なわれないが、その代わりに、それらの化学構造に主に依存する（Ｍａｌｉｋら、１９９２、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ．Ｂｉｏｌ．１４：２６２〜２６６）。
種々のタイプの中性およびアニオン性の光増感剤は、グラム陽性細菌に対して顕著な光毒性活性を表す。しかし、このような光増感剤は、外膜の透過性がエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）またはポリカチオンでの処理により変化されない限り、グラム陰性菌に対して明白な細胞傷害活性を何ら行使しない（Ｂｅｒｔｏｌｏｎｉら、１９９０、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．７１：１４９〜１５６；Ｎｉｔｚａｎら、１９９２、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．５５：８９〜９７）。グラム陰性細菌の細胞エンベロープは、グラム陽性菌のものよりも複雑であり、および分厚いので、増感剤の効果的な結合を妨げるか、または光増感剤により光励起される細胞傷害性の反応種を遮断および不活化する（Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇら、１９８５、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．４１：４２９〜４３５；Ｖａｌｄｕｇａら、１９９３、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ．Ｂｉｏｌ．２１：８１〜８６）。
対照的に、ポルフィリンおよびフタロシアニンを含む、正に荷電される（カチオン性）増感剤は、細胞エンベロープの天然構造を改変する必要を伴わずに、グラム陰性細菌の効果的な不活性化を促進する（Ｍｅｒｃｈａｔら、１９９６、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ．Ｂｉｏｌ．３２：１５３〜１５７；Ｍｉｎｎｏｃｋら、１９９６、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ．Ｂｉｏｌ．３２：１５９〜１６４）。一旦光への曝露により障害されると細胞生存能の喪失を引き起こす臨床的な細胞部位での光増感剤の結合に、正荷電は有利であるようである（Ｍｅｒｃｈａｔら、１９９６、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ． Ｂ．Ｂｉｏｌ．３５：１４９〜１５７）。従って、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）は、カチオン性の、５,１０,１５,２０-テトラキス-(４-Ｎ-メチルピリジル)-ポルフィン（Ｔ４ＭＰｙＰ）とのインキュベーション後、可視光線により効果的に不活化されることが報告されている（Ｖａｌｄｕｇａら、１９９９、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５６：８４〜８８）。このポルフィリンの光毒性活性は、ＤＮＡへの結合によるのではなく、外膜および細胞質膜の両方の酵素的作用および輸送作用の機能障害により主に媒介される。
しかし、公知のポルフィリンベースの光線力学療法剤の有用性は、哺乳動物宿主の組織細胞に対するそれらの毒性に起因して制限され、すなわち、化合物は標的微生物細胞と宿主細胞とを区別し得ない。さらに、公知のポルフィリンベースの光線力学療法剤の有用性はさらに、標的細菌細胞についての、それらの比較的低い効力によりさらに制限される。
微生物細胞を選択的に殺傷するためにＰＤＴにおいて使用され得る、改善された毒性プロフィールおよび高い効力を伴うポルフィリンベースの化合物は、ＷＯ ２００４/０５６８２８において記載される。そこに記載される特に好ましい化合物は、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンである。しかし、ＷＯ ２００４/０５６８２８において開示される合成は小規模であり、研究目的についてのみ適切である。
さらに、ＰＤＴにおける使用のためのポルフィリンベースの化合物は、ＷＯ ２００４/０３５５９０において開示される。しかし、そこに開示される合成はまた、小規模のみであり、さらに、生成物の収率は低い。
従って、商業的に有用な量の化合物が生成されることを許容する、ＰＤＴにおける使用のためのポルフィリンベースの化合物についての改善された合成経路の必要性が存在する。
このような薬物物質の調製において、現代の環境および健康および安全の基準を満たす調製経路を同時に利用しながら、物質を生成する費用を最小にすることが所望される。
全体的に費用を減少できるようにする調製経路に対する改変としては、以下が挙げられる：
（ａ）１つ以上の工程の収率における改善；
（ｂ）使用される合成工程および/もしくは操作単位の数の減少；
（ｃ）用いられる試薬および/もしくは溶媒の量の減少；
（ｄ）研究の分野において新規である発見物に対応する特定の基準；
（ｅ）消費されるエネルギーの量の最小化（例えば、加熱もしくは冷却についての必要性の排除または減少を介する）；ならびに／または
（ｆ）調製経路を完了するために必要とされる全時間の短縮化。
（ａ）１つ以上の工程の収率における改善；
（ｂ）使用される合成工程および/もしくは操作単位の数の減少；
（ｃ）用いられる試薬および/もしくは溶媒の量の減少；
（ｄ）研究の分野において新規である発見物に対応する特定の基準；
（ｅ）消費されるエネルギーの量の最小化（例えば、加熱もしくは冷却についての必要性の排除または減少を介する）；ならびに／または
（ｆ）調製経路を完了するために必要とされる全時間の短縮化。
本発明は、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの調製のための、高収率の大規模な生成に適切な方法を提供することを探求するものである。
本発明はさらに、所望される生成物と、副反応の生成物として形成する所望の生成物の１０,２０-ジクロロアナログとの混入の問題の所在を追求するものである。
本発明の第１の局面によれば、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二ハロゲン化物の調製のためのプロセスが提供され、ここでプロセスは以下の工程：
（ａ）４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドを提供する工程；
（ｂ）ジピロールメタンを提供する工程；
（ｃ）酸化試薬の存在下、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとを、トリフルオロ酢酸とともに反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを生成する工程；および
（ｄ）５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンと、トリメチルアミンとを、乾燥ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を生成する工程、を包含し、ここで工程（ｃ）において、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンはＳｏｘｈｌｅｔ抽出により精製される。
（ａ）４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドを提供する工程；
（ｂ）ジピロールメタンを提供する工程；
（ｃ）酸化試薬の存在下、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとを、トリフルオロ酢酸とともに反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを生成する工程；および
（ｄ）５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンと、トリメチルアミンとを、乾燥ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を生成する工程、を包含し、ここで工程（ｃ）において、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンはＳｏｘｈｌｅｔ抽出により精製される。
本発明の第１の局面の好ましい実施態様は、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二ハロゲン化物の調製のためのプロセスが提供され、ここでプロセスは以下の工程：
（ａ）４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドを提供する工程；
（ｂ）ジピロールメタンを提供する工程；
（ｃ）４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとを、トリフルオロ酢酸とともに反応させる工程；
（ｄ）酸化試薬を添加して、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを生成する工程；
（ｅ）工程（ｄ）において生成された５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを、酸化アルミニウムの存在下でＳｏｘｈｌｅｔ抽出することにより精製する工程；および
（ｆ）精製された５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンと、トリメチルアミンとを、乾燥ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を生成する、工程を包含し、ここで工程（ｅ）がＳｏｘｈｌｅｔ抽出された画分をモニターしてそこにおける混入物の存在を決定することを包含する。
（ａ）４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドを提供する工程；
（ｂ）ジピロールメタンを提供する工程；
（ｃ）４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとを、トリフルオロ酢酸とともに反応させる工程；
（ｄ）酸化試薬を添加して、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを生成する工程；
（ｅ）工程（ｄ）において生成された５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを、酸化アルミニウムの存在下でＳｏｘｈｌｅｔ抽出することにより精製する工程；および
（ｆ）精製された５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンと、トリメチルアミンとを、乾燥ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を生成する、工程を包含し、ここで工程（ｅ）がＳｏｘｈｌｅｔ抽出された画分をモニターしてそこにおける混入物の存在を決定することを包含する。
さらに好ましい実施態様において、プロセスはさらに、工程（ｄ）において生成される５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を、アニオン交換器を通過して、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二塩化物を生成する工程（ｇ）をさらに包含する。
本発明のプロセスの反応工程の好ましい特徴は以下に記載される。
工程（ａ）
工程（ａ）は４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドの提供を包含する。
工程（ａ）は４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドの提供を包含する。
４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドは可能な限り純粋であるべきであることが、当業者により理解される。好ましくは、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドは、少なくとも８５％の純度を有し、例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％純粋である。例えば、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドは、少なくとも９５％、好ましくは９５％と９８％との間の純度を有し得る。
本発明の方法の好ましい実施態様において、工程（ａ）は、不活性雰囲気中（例えば、アルゴン下）の４-ヒドロキシベンズアルデヒドと、１,３-ジブロモプロパンとの反応による、４-(３-ブロモプロピルオキシ)-ベンズアルデヒドの調製を包含する。
有利には、４-ヒドロキシベンズアルデヒドと、１,３-ジブロモプロパンとは、１：４と１：６との間のモル比において、好ましくは１：５のモル比において反応される。
反応を行うための適切な溶媒は当業者に公知である。簡便には、反応は、無水アセトニトリルを溶媒として使用して行われる。
反応は、好ましくは、４０〜７０℃、例えば、４５、５０、または５５〜６５℃、または特に５０〜６０℃のような、２０℃以上（例えば、２５、３０、３５、４０、４５、または特に５０℃以上）の温度にて行われる。最も好ましくは、反応は、５５℃と６０℃との間の温度にて行われる。簡便には、反応は３〜４時間の間で行われる。
４-ヒドロキシベンズアルデヒドが消費されるとすぐに、反応は室温に冷却され得る。反応の進行は、ガスクロマトグラフィーにより簡便にモニターされ得る。
反応の完了の際、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドは、当該分野において周知の方法により反応混合物から精製され得る。例えば、生成物は、濾過による固体の除去、回転式エバポレーションによる溶媒容量の減少、および高減圧蒸留による過剰の１,３-ジブロモプロパンの除去によって精製され得る。
好ましくは、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドは、アルゴン下でのカラムクロマトグラフィー、および生成物を含有する溶出画分のプール化によりさらに精製される。
上記の反応における４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドの収率は、好ましくは、５０％を超え、例えば５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、８０％を超え、８５％を超え、９０％を超え、または９５％を超える。有利には、収率は少なくとも７５％である。
同様に、上記の反応において生成される４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドの質量は、好ましくは１００ｇを超え、例えば２００ｇを超え、３００ｇを超え、４００ｇを超え、５００ｇを超え、６００ｇを超え、７００ｇを超え、８００ｇを超え、９００ｇを超え、または１ｋｇを超える。有利には、生成物の質量は少なくとも９００ｇである。
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、ジピロールメタンの提供を包含する。例えば、ジピロールメタンは、Ｌａｈａら（２００３）Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．７：７９９〜８１２の方法を使用して生成され得る。
工程（ｂ）は、ジピロールメタンの提供を包含する。例えば、ジピロールメタンは、Ｌａｈａら（２００３）Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．７：７９９〜８１２の方法を使用して生成され得る。
上述の工程（ａ）の場合におけるように、ジピロールメタンは可能な限り純粋であるべきであることが、当業者により理解される。好ましくは、ジピロールメタンは、少なくとも８５％の純度を有し、例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％純粋である。より好ましくは、ジピロールメタンは、少なくとも８５％、例えば８５％と９９％との間の純度を有する。
本発明の方法の好ましい実施態様において、工程（ｂ）は、不完全雰囲気中（例えば、アルゴン下）の、ピロールとパラホルムアルデヒドとの反応によるジピロールメタンの調製を包含する。
有利には、ピロールとパラホルムアルデヒドとは、１２０：１と８０：１と間のモル比において、好ましくは１００：１のモル比において反応される。
ピロールと、パラホルムアルデヒドとの反応に適切な触媒は、インジウムベースの触媒およびトリフルオロ酢酸を包含する。好ましくは、反応は三塩化インジウムにより触媒される。
反応は、４０〜７０℃、例えば、４５、５０、または５５〜６５℃、または特に５０〜６０℃のような、２０℃以上（例えば、２５、３０、３５、４０、４５、または特に５０℃以上）の温度にて行われる。最も好ましくは、反応は、５０℃と５５℃との間の温度にて行われる。
反応の進行は、ガスクロマトグラフィーにより簡便にモニターされ得る。反応の完了の際、水酸化ナトリウムの添加の前に反応混合物は室温に冷却される。
ジピロールメタンは、当該分野において周知の方法により反応混合物から精製され得る。例えば、生成物は、濾過による固体の除去、回転式エバポレーションによる濾液からの過剰のピロールの除去、次いで高減圧下での乾燥によって精製され得る。
必要に応じて、ジピロールメタンは、カラムクロマトグラフィー、そして生成物を含有する溶出画分のプール化により精製される。あるいは、ジピロールメタンは固体蒸留により精製され得る。ジピロールメタンは再結晶化によりさらに精製され得る。
上記の反応におけるジピロールメタンの収率は、好ましくは、５０％を超え、例えば５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、８０％を超え、８５％を超え、９０％を超え、または９５％を超える。有利には、収率は少なくとも８０％である。
同様に、上記の反応において生成されるジピロールメタンの質量は、好ましくは１０ｇを超え、例えば２０ｇを超え、３０ｇを超え、４０ｇを超え、５０ｇを超え、６０ｇを超え、７０ｇを超え、８０ｇを超え、９０ｇを超え、または１００ｇを超える。有利には、生成物の質量は少なくとも６０ｇである。
工程（ｃ）〜（ｅ）
工程（ｃ）〜（ｅ）は、酸化試薬の存在下、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとを、トリフルオロ酢酸とともに反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを生成する工程を包含する。
工程（ｃ）〜（ｅ）は、酸化試薬の存在下、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとを、トリフルオロ酢酸とともに反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを生成する工程を包含する。
工程（ｃ）〜（ｅ）の反応は、暗所においておよび酸素の不在下（例えば、アルゴン下）で行われるべきであることが当業者により理解される。
ジクロロメタンのような工程（ｃ）〜（ｅ）における使用に適切な溶媒は、当該分野において周知である。
本発明のプロセスの好ましい実施態様において、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとは、１：１のモル比において反応される。
好ましくは、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとは、両方の試薬の７ｍｍｏｌ/Ｌと１０ｍｍｏｌ/Ｌとの間、例えば８.７５ｍｍｏｌ/Ｌの濃度にて、反応される。
酸化試薬は大員環が形成された後に添加されるべきであることが理解される。有利には、工程（ｄ）における酸化試薬は、反応混合物が室温で少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも１６時間、攪拌された後に添加される。
適切な酸化試薬、例えば、空気、Ｏ２/Ｐｔ、Ｈ２Ｏ２、ｐ-クロラニル、および２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（ＤＤＱ）は、当該分野において周知である。だだし、好ましくは、酸化試薬はＤＤＱである。
酸化反応の完了の際、反応混合物は、例えば、トリメチルアミンの添加により、中和化され得る。好ましくは、中和化は、酸化試薬の添加の１時間以内に生じる。
アルミナ（酸化アルミニウム）はまた、反応混合物に、好ましくは中和化の２０分以内に添加され得る。
中性アルミナの添加後、次いで反応混合物は、例えば回転式エバポレーションにより、乾燥される。好ましくは、回転式エバポレーションは、約４０℃を超えない温度にて行われる。
次いで、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン生成物は、本質的な生成工程のコントロール分析を利用して高度に規定された条件下で、Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出により吸着状態から回収される。
簡便には、Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出は、８０℃にて、好ましくは５〜６日間、ジクロロメタンとともに行われる。あるいは、生成物は、アルミナを介する濾過により精製され得る（しかし、これは典型的にあまり有効でなく、そして塩素化された副生成物の選択的な除去を許容せず、次いでこれは蓄積し続け得る。）
１つの実施態様において、工程（ｅ）において生成工程をモニターすることは、ＨＰＬＣにより行われる。有利には、生成工程をモニターすることが、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの１０,２０-ジクロロアナログの存在を評価することを含む。
好ましくは、０.５％を超える、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの１０,２０-ジクロロアナログを含むＳｏｘｈｌｅｔ抽出された画分は、工程（ｆ）の前に廃棄される。
Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出の完了の際、溶媒（ジクロロメタン）の容量は回転式エバポレーションにより減少される。次いで、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンは結晶化され得、そして濾過により回収され得る。
上記の反応における５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの収率は、好ましくは、２０％を超え、例えば２５％を超え、３０％を超え、３５％を超え、４０％を超え、４５％を超え、５０％を超え、５５％を超え、６０％を超え、または７０％を超える。有利には、収率は少なくとも４５％である。
同様に、上記の反応において生成される５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの質量は、好ましくは１０ｇを超え、例えば２０ｇを超え、３０ｇを超え、４０ｇを超え、５０ｇを超え、６０ｇを超え、７０ｇを超え、８０ｇを超え、９０ｇを超え、または１００ｇを超える。有利には、生成物の質量は少なくとも３５ｇである。
明細書は、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンについて記載される。
工程（ｆ）
工程（ｆ）は、乾燥ジメチルホルムアミドの存在下で５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンと、トリメチルアミンとを反応して、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を生成することを包含する。
工程（ｆ）は、乾燥ジメチルホルムアミドの存在下で５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンと、トリメチルアミンとを反応して、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を生成することを包含する。
簡便には、ジメチルホルムアミドは、至適な乾燥を確実にするために、分子ふるいで前処理されている。
有利には、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンとトリメチルアミンとは、１：１５０〜1：２５０のモル比において、例えば１：２００のモル比において反応される。
好ましくは、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンは３ｍｍｏｌ/Ｌと５ｍｍｏｌ/Ｌとの間、例えば４ｍｍｏｌ/Ｌの濃度にて反応される。
工程（ａ）〜（ｅ）におけるように、工程（ｆ）の反応を、不活性雰囲気中、例えばアルゴン下で、行うことは重要である。
好ましくは、反応容器は加熱され、そして必要に応じて圧力下にある。例えば、反応は４０℃以上（特に、５０℃）の温度および１〜２バールの圧力にて行われ得る。簡便には、反応は、少なくとも１０時間、例えば少なくとも１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、または２０時間、進行させておく。
好ましい実施態様において、工程（ｆ）における反応はオートクレーブ中で行われる。しかし、反応生成物は多くの金属イオンについての配位子であるので、オートクレーブの選択に注意が払われるべきである。最も好ましくは、オートクレーブ容器はガラスから構築されるが、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ ＣおよびＥ金属がまた適切である。
反応の完了の際（これはＬＣ/ＭＳによりモニターされ得る）、反応混合物は冷却される。次いで、過剰なトリメチルアミンは、例えば減圧下で除去され得る。
次いで、反応生成物、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物は、濾過により回収される。
上記の反応における５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物の収率は、好ましくは５０％を超え、例えば５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、８０％を超え、８５％を超え、９０％を超え、または９５％を超える。有利には、収率は少なくとも９５％である。
同様に、上記の反応において生成される５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物の質量は、好ましくは１０ｇを超え、例えば２０ｇを超え、３０ｇを超え、４０ｇを超え、５０ｇを超え、６０ｇを超え、７０ｇを超え、８０ｇを超え、９０ｇを超え、または１００ｇを超える。有利には、生成物の質量は少なくとも４０ｇである。
工程（ｇ）
工程（ｇ）は、工程（ｆ）において生成された５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を、アニオン交換器を通過して、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二塩化物を生成することを包含する。
工程（ｇ）は、工程（ｆ）において生成された５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を、アニオン交換器を通過して、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二塩化物を生成することを包含する。
適切なアニオン交換器は当該分野において周知であり、例えば、ＩＲＡ-９５８のようなＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）アニオン交換樹脂（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫから入手可能）である。
本発明の好ましい実施態様において、工程（ｇ）は、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を、アセトニトリル、メタノール、および蒸留水中に溶解することを包含する。
好ましくは、アセトニトリル、メタノール、および蒸留水は、それぞれ、１.５：６：１の容量比において存在する。
有利には、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチル-アンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を含有する溶液は、アニオン交換器を通過する前に加熱される。例えば、溶液は少なくとも４０℃、好ましくは５０℃に加熱され得る。
５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの二塩化物塩は、メタノールのような適切な溶媒でアニオン交換器から溶出され得る。次いで、生成物は、溶媒のエバポレーションにより、例えば、回転式エバポレーションにより乾燥され得る。
有利には、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの二塩化物塩は、再結晶化によりさらに精製される。
上記の反応における二塩化物塩の収率は、好ましくは５０％を超え、例えば５５％を超え、６０％を超え、６５％を超え、７０％を超え、７５％を超え、８０％を超え、８５％を超え、９０％を超え、または９５％を超える。有利には、収率は少なくとも８０％である。
同様に、上記の反応において生成される二塩化物塩の質量は、好ましくは１０ｇを超え、例えば２０ｇを超え、３０ｇを超え、４０ｇを超え、５０ｇを超え、６０ｇを超え、７０ｇを超え、８０ｇを超え、９０ｇを超え、または１００ｇを超える。有利には、生成物の質量は少なくとも７０ｇである。
従って、本発明は、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの二ハロゲン化物塩、例えばその二臭化物塩および二塩化物塩の大規模生成（すなわち、グラム〜キログラムの範囲における）に適切なプロセスを提供する。
ＷＯ ２００４/０３５５９０において記載される方法のような公知の方法に比較して、本発明のプロセスが有意な利点は、生成物を高収率で得ることある。例えば、本発明のプロセスは、工程（ａ）〜（ｅ）について、２０％を超える、例えば２５％の累積収率の、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二塩化物の調製が得られる。
本発明の第２の局面は、５,１５-ビス-(４-{３-[(３-ジメチルアミノ-プロピル)-ジメチル-アンモニオ]-プロピルオキシ}-フェニル]-ポルフィリン二ハロゲン化物の生成のためのプロセスを提供し、プロセスは、本発明の第１の局面に関して上記される工程（ａ）〜（ｆ）を包含し、ここで工程（ｆ）において、トリメチルアミンは、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチル-１,３-プロパンジアミンで置き換えられる。
本発明の第２の局面の好ましい実施態様において、プロセスはさらに、工程（ｆ）において生成された５,１５-ビス-(４-{３-[(３-ジメチルアミノ-プロピル)-ジメチル-アンモニオ]-プロピルオキシ}-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を、アニオン交換器（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ-９５８）を通過して、５,１５-ビス-(４-{３-[(３-ジメチルアミノ-プロピル)-ジメチル-アンモニオ]-プロピルオキシ}-フェニル]-ポルフィリン二塩化物を生成する工程（ｇ）をさらに包含する。
本発明は、以下の実施例により例示されるが、いかようにも制限されない。
試薬および化学薬品：
これらは、Ａｃｒｏｓ、Ｍｅｒｃｋ、およびＦｌｕｋａから様々に購入された。溶媒は、Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｈａｌｌから得られた。
これらは、Ａｃｒｏｓ、Ｍｅｒｃｋ、およびＦｌｕｋａから様々に購入された。溶媒は、Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｈａｌｌから得られた。
分析：
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ-ＡＣＳ６０（３００ＭＨｚ）装置においてＴＭＳを内部標準として使用して記録された。化学シフトは、示される溶媒中でのｐｐｍ、およびＨｚにおける結合定数において与えられた。
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ-ＡＣＳ６０（３００ＭＨｚ）装置においてＴＭＳを内部標準として使用して記録された。化学シフトは、示される溶媒中でのｐｐｍ、およびＨｚにおける結合定数において与えられた。
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルの層（Ｍｅｒｃｋ、６０Ｆ２５４）を使用して行われた。以下の溶媒系が用いられた：
Ａ：ヘプタン：酢酸エチル（３：１、容量基準）、２５４ｎｍでのＵＶ検出を伴う
Ｂ：ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン（８：１：１、容量基準）、２５４ｎｍでのＵＶ検出を伴う
Ａ：ヘプタン：酢酸エチル（３：１、容量基準）、２５４ｎｍでのＵＶ検出を伴う
Ｂ：ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン（８：１：１、容量基準）、２５４ｎｍでのＵＶ検出を伴う
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０、Ｆｌｕｋａ６０、０.０４０〜０.０６３ｍｍ）を使用して行われた。
液体クロマトグラフィー/質量分析（ＬＣ/ＭＳ）の複合分析が、Ａｇｉｌｅｎｔ １１０ Ｓｅｒｉｅｓ（ＬＣ）およびＷａｔｅｒ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＭＳ）装置において行われた。用いられた条件は以下のようであった：
（ＬＣ）８ｍｉｎ勾配、５〜１００％Ｂ。Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.０４％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ（４：１、容量基準）＋０.０５％ ＨＣＯＯＨ。流動速度＝１.７ｍＬ/分。カラム：ＹＭＸ-Ｐａｃｋ Ｐｒｏｃ１８、（３３×３.０ｍｍ）、３μｍ。
（ＬＣ）８ｍｉｎ勾配、５〜１００％Ｂ。Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.０４％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ（４：１、容量基準）＋０.０５％ ＨＣＯＯＨ。流動速度＝１.７ｍＬ/分。カラム：ＹＭＸ-Ｐａｃｋ Ｐｒｏｃ１８、（３３×３.０ｍｍ）、３μｍ。
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）が、ＡｕｔｏＳｙｓｔｅｍ（ＮＯＣ）について、Ｗ-ＨＰ ８０/１００ Ｍｅｓｈ １０％ ＯＶ-１０１シリコンが充填された６×２ｍｍ ＩＤガラスカラムを備えるＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｕｔｏＳｙｓｔｅｍ ＸＬ Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈを使用して行われた；キャリアガスとして水素。
用いられた条件は：６０℃１分間、次いで２７０℃に１６℃/分、２７０℃８分間であった。
用いられた条件は：６０℃１分間、次いで２７０℃に１６℃/分、２７０℃８分間であった。
略語
ＤＤＱ＝２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン
ＮＭＲについて：（ｓ）１重項、（ｂｓ）広帯域１重項、（ｄ）２重項、（ｔ）３重項、（ｑ）４重項、（ｑｕｉｎｔ）５重項、（ｍ）多重項。
ＧＣについて：ｒｔ＝反応時間
ＩＲについて：ｓ、強い；ｍｓ、中程度の強さ；ｍ、中程度；ｍｗ、中程度の弱さ；ｓｈ、肩；ｂｒ、広帯域。
ＤＤＱ＝２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン
ＮＭＲについて：（ｓ）１重項、（ｂｓ）広帯域１重項、（ｄ）２重項、（ｔ）３重項、（ｑ）４重項、（ｑｕｉｎｔ）５重項、（ｍ）多重項。
ＧＣについて：ｒｔ＝反応時間
ＩＲについて：ｓ、強い；ｍｓ、中程度の強さ；ｍ、中程度；ｍｗ、中程度の弱さ；ｓｈ、肩；ｂｒ、広帯域。
本発明の例示的なプロセスは図１において模式的に示される。
工程（ａ）：４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒド（化合物１）
乾燥Ｂｅｌａｔｅｃｈガラス反応器（３０Ｌ）はアルゴンで流洗され、そしてアルゴン下、４-ヒドロキシベンズアルデヒド（５８８ｇ、４.８モル）、１,３-ジブロモプロパン（４.９７６ｋｇ、２４.６モル）、および無水アセトニトリル（２４Ｌ）で充填された。乾燥粉末化炭酸カリウム（１.６６ｋｇ、１２モル）が、攪拌された溶液に、分けて添加された。懸濁液は５５〜６０℃にて攪拌され、そしてガスクロマトグラフィーによりモニターされ、そして４-ヒドロキシベンズアルデヒドが消費されると直ぐに室温に冷却（氷浴）された（３〜４時間）。固体は濾過により除去され（２Ｌ Ｂｕｅｃｈｎｅｒ漏斗）、そして乾燥アセトニトリルで洗浄された（３×３００ｍＬ）。合わされた溶媒は、回転式エバポレーション（浴温度４０℃）により容量を減少され、次いで過剰の１,３-ジブロモプロパンが高減圧蒸留（浴温度４０℃）により除去された。粗生成物が、鮮黄色の油として得られた（１３５０ｇ）。粗生成物は、１０ｋｇシリカゲルを使用して、ヘプタン：酢酸エチルの混合物（７５Ｌ；９：１、容量基準）、次いでヘプタン：酢酸エチルの混合物（１１Ｌ；４：１、容量基準）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製された。５０Ｌの第１の溶出液が溶出された後、溶出液の画分（５００ｍＬ）が回収され、そしてそれらの純度がＴＬＣにより確認された。純粋な生成物を含有する画分は合わされ、そして回転式エバポレーション（浴温度４０℃）により乾燥されて、無色の油として純粋な生成物を得た。収量：９００ｇ（３.７モル、７７％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８（Ａ）。ＧＣ：純度＞９５％（ｒｔ＝１２.７分）。１Ｈ-ＮＭＲ分析：δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２.３５（ｑｕｉｎｔ、３Ｊ ７.４Ｈｚ、２Ｈ）、３.５８（ｔ、３Ｊ ７.４Ｈｚ、２Ｈ）、４.１８（ｔ、３Ｊ ７.４Ｈｚ、２Ｈ）、６.９５、７.８５（２×ｄ、３Ｊ ８.５Ｈｚ、４Ｈ）、９.８５（ｓ、１Ｈ）。
乾燥Ｂｅｌａｔｅｃｈガラス反応器（３０Ｌ）はアルゴンで流洗され、そしてアルゴン下、４-ヒドロキシベンズアルデヒド（５８８ｇ、４.８モル）、１,３-ジブロモプロパン（４.９７６ｋｇ、２４.６モル）、および無水アセトニトリル（２４Ｌ）で充填された。乾燥粉末化炭酸カリウム（１.６６ｋｇ、１２モル）が、攪拌された溶液に、分けて添加された。懸濁液は５５〜６０℃にて攪拌され、そしてガスクロマトグラフィーによりモニターされ、そして４-ヒドロキシベンズアルデヒドが消費されると直ぐに室温に冷却（氷浴）された（３〜４時間）。固体は濾過により除去され（２Ｌ Ｂｕｅｃｈｎｅｒ漏斗）、そして乾燥アセトニトリルで洗浄された（３×３００ｍＬ）。合わされた溶媒は、回転式エバポレーション（浴温度４０℃）により容量を減少され、次いで過剰の１,３-ジブロモプロパンが高減圧蒸留（浴温度４０℃）により除去された。粗生成物が、鮮黄色の油として得られた（１３５０ｇ）。粗生成物は、１０ｋｇシリカゲルを使用して、ヘプタン：酢酸エチルの混合物（７５Ｌ；９：１、容量基準）、次いでヘプタン：酢酸エチルの混合物（１１Ｌ；４：１、容量基準）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製された。５０Ｌの第１の溶出液が溶出された後、溶出液の画分（５００ｍＬ）が回収され、そしてそれらの純度がＴＬＣにより確認された。純粋な生成物を含有する画分は合わされ、そして回転式エバポレーション（浴温度４０℃）により乾燥されて、無色の油として純粋な生成物を得た。収量：９００ｇ（３.７モル、７７％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８（Ａ）。ＧＣ：純度＞９５％（ｒｔ＝１２.７分）。１Ｈ-ＮＭＲ分析：δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２.３５（ｑｕｉｎｔ、３Ｊ ７.４Ｈｚ、２Ｈ）、３.５８（ｔ、３Ｊ ７.４Ｈｚ、２Ｈ）、４.１８（ｔ、３Ｊ ７.４Ｈｚ、２Ｈ）、６.９５、７.８５（２×ｄ、３Ｊ ８.５Ｈｚ、４Ｈ）、９.８５（ｓ、１Ｈ）。
コメント：
反応溶媒としてのアセトンおよびＴＨＦがまた研究され、そしてアセトニトリルよりも劣る結果を与えることが見出された。
反応溶媒としてのアセトンおよびＴＨＦがまた研究され、そしてアセトニトリルよりも劣る結果を与えることが見出された。
この工程において非常に純粋な生成物を確保することは重要である。排除産物が混入される生成物は、次の工程において不飽和プロペン基を含有する対応するポルフィリン副生成物を導く。
生成物は空気感受性である。酸化生成物（カルボン酸）の形成が検査の間に観察された。生成物の空気感受性に起因して、カラムクロマトグラフィーはアルゴン雰囲気下で行われるべきであり、回収された画分のボトルは密閉を維持されるべきである。
２つの主な副生成物、排除生成物および二量体が、反応において形成される。ＴＬＣ分析により、３つの化合物が観察された：４-アリルオキシ-ベンズアルデヒド（Ｒｆ＝０.４２）、生成物（Ｒｆ＝０.３８）、および４-[３-(４-ホルミルフェノキシ)プロピルオキシ]ベンズアルデヒド（Ｒｆ＝０.２０）。
ＧＣ分析により、４つの化合物が検出された：過剰な１,３-ジブロモプロパン（ｒｔ＝４.５２５分）；排除生成物（ｒｔ＝９.７２５分）；生成物（ｒｔ＝１２.８５８分）、および二量体（ｒｔ＝１９.７５分）。
工程（ｂ）：ジピロールメタン（化合物２）
Ｓｕｋｏガラス反応器（４.５Ｌ）がアルゴンで流洗され、そして室温にてピロール（３.４７Ｌ、５０モル）およびパラホルムアルデヒド（１５ｇ、０.５モル）で充填された。アルゴンは１５分間激しく攪拌された懸濁液を通して泡だてられ、そしてこれは５５℃に加温された（浴温度６１℃）。三塩化インジウム（１１.１ｇ、０.０５モル）が１回で添加され（僅かに発熱性）、そして反応混合物は５０〜５５℃にて３時間攪拌された。反応は、ＧＣ（Ｂ）によりモニターされ、そして完了の場合、混合物は室温に冷却された（氷浴）。粉末化水酸化ナトリウム（６０ｇ、１.５モル）が１回で添加され、そして反応混合物はさらに１.５時間、室温にて攪拌された。混合物は、Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）（Ｆｌｕｋａ ５６６７８）パッドを通して濾過され、不溶性物質が除去され、これはピロール（１Ｌ）で洗浄された。濾液は回転式エバポレーションで乾燥されて（浴温度４０℃、５０ミリバール）、過剰のピロールが除去され、次いで高減圧下で完全に乾燥された。濃茶色の油（１００ｇ）が得られ、これは酢酸エチル（４０ｍＬ）およびヘプタン（４０ｍＬ）の混合物中に溶解され、そしてシリカゲル（１.５ｋｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、これはヘプタン：酢酸エチル（約３.５〜４.０Ｌ；７：１、容量基準）、ついでヘプタン：酢酸エチル（約３.０〜４.０Ｌ；５：１、容量基準）で溶出された。溶出液は画分（２５０ｍＬ）において回収され、そしてそれらの純度がＴＬＣにより分析された。純粋な生成物を含有する画分が合わされ、そして回転式エバポレーションにより乾燥されて、明るい帯黄色の固体として生成物を得た。収量：５９.９ｇ（０.４１モル、８２％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５（Ｂ）。ＧＣ：純度＞９５％（ｒｔ＝１０.０７分）。１Ｈ-ＮＭＲ分析：δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：３.８５（ｓ、２Ｈ）、６.０２（ｍ、２Ｈ）、６.１５（ｍ、２Ｈ）、６.５５（ｍ、２Ｈ）、７.４０〜７.８０（ｂｒ、２Ｈ）。
Ｓｕｋｏガラス反応器（４.５Ｌ）がアルゴンで流洗され、そして室温にてピロール（３.４７Ｌ、５０モル）およびパラホルムアルデヒド（１５ｇ、０.５モル）で充填された。アルゴンは１５分間激しく攪拌された懸濁液を通して泡だてられ、そしてこれは５５℃に加温された（浴温度６１℃）。三塩化インジウム（１１.１ｇ、０.０５モル）が１回で添加され（僅かに発熱性）、そして反応混合物は５０〜５５℃にて３時間攪拌された。反応は、ＧＣ（Ｂ）によりモニターされ、そして完了の場合、混合物は室温に冷却された（氷浴）。粉末化水酸化ナトリウム（６０ｇ、１.５モル）が１回で添加され、そして反応混合物はさらに１.５時間、室温にて攪拌された。混合物は、Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）（Ｆｌｕｋａ ５６６７８）パッドを通して濾過され、不溶性物質が除去され、これはピロール（１Ｌ）で洗浄された。濾液は回転式エバポレーションで乾燥されて（浴温度４０℃、５０ミリバール）、過剰のピロールが除去され、次いで高減圧下で完全に乾燥された。濃茶色の油（１００ｇ）が得られ、これは酢酸エチル（４０ｍＬ）およびヘプタン（４０ｍＬ）の混合物中に溶解され、そしてシリカゲル（１.５ｋｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、これはヘプタン：酢酸エチル（約３.５〜４.０Ｌ；７：１、容量基準）、ついでヘプタン：酢酸エチル（約３.０〜４.０Ｌ；５：１、容量基準）で溶出された。溶出液は画分（２５０ｍＬ）において回収され、そしてそれらの純度がＴＬＣにより分析された。純粋な生成物を含有する画分が合わされ、そして回転式エバポレーションにより乾燥されて、明るい帯黄色の固体として生成物を得た。収量：５９.９ｇ（０.４１モル、８２％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５（Ｂ）。ＧＣ：純度＞９５％（ｒｔ＝１０.０７分）。１Ｈ-ＮＭＲ分析：δＨ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：３.８５（ｓ、２Ｈ）、６.０２（ｍ、２Ｈ）、６.１５（ｍ、２Ｈ）、６.５５（ｍ、２Ｈ）、７.４０〜７.８０（ｂｒ、２Ｈ）。
コメント：
クロマトグラフィー後の生成物は、さらなる精製を伴わずに次の工程において使用され得る。
クロマトグラフィー後の生成物は、さらなる精製を伴わずに次の工程において使用され得る。
インジウム触媒されたジピロールメタン合成は、トリフルオロ酢酸により触媒された反応よりも優れることが見出された。改善された収率が得られ、反応条件の制御は、達成するのにより容易であることが見出された。
生成物のインジウム含量が、元素分析により分析され、そして痕跡（１ｐｐｍを下回る）はなんら見出されなかった。
収率は三塩化インジウムの供給源に依存した。本研究において、Ｆｌｕｋａからの材料はＭｅｒｃｋからの材料よりも僅かに低い収率を与えた（約７０％）
回収されたピロールは再使用され得る。
生成物の精製は、記載されるようなシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによるか、または固体蒸留によるかのいずれかで行われ得る。後者の技術を使用して、生成物の有意な分解が観察され、そして収率はカラムクロマトグラフィーを用いるよりも約１０％低かった。
反応が、１０Ｌガラス反応器中の１０Ｌのピロールに拡大された場合は、より低い収率（６０〜６６％）が観察された。
さらなる精製が、以下の実施例のように再結晶化により達成され得る：精製された生成物（１４ｇ）は７０℃にてエタノール：水（７０ｍＬ；１：１、容量基準）中に溶解され、透明な黄色溶液を得た。溶液は室温に冷却され、そしていくつかの種晶が付加された。溶液は０℃にゆっくりと冷却され、大量の無色の結晶が形成された。懸濁液は０℃にて１時間維持され、そして結晶は濾過により回収され、そしてエタノール：水（１：１；容量基準、０℃にて）で洗浄され、そして減圧下（１００ミリバール、４０℃）、一晩、乾燥され、純粋な生成物を、無色の結晶として、７９％の回収率（１１ｇ）で得た。
工程（ｃ）〜（ｅ）：５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン（化合物３、またはＣ-３）
ガラス反応器（１０Ｌ）がアルゴンで流洗され、そして室温にて乾燥ジクロロメタン（７.７Ｌ）で充填された。乾燥アルゴンは、激しい攪拌の下、反応の喚起のために溶媒を通過された。化合物１（９.９３ｇ、０.０６７モル）および化合物２（１６.７ｇ、０.０６８モル）が添加され、そして反応混合物はさらに２０分間攪拌された。トリフルオロ酢酸（１.５５ｍＬ、０.０２０モル）が滴下して添加された。室温にて１５分間の攪拌後、反応混合物は暗色になった（１５〜２０分以内）。これは暗所で室温にて一晩、攪拌された。ＤＤＱ（４２.８ｇ、０.１９モル）が分けて添加された。反応混合物は一度に黒色になり、そして室温でさらに１時間、２０℃にて攪拌された。反応混合物はトリエチルアミン（２.４６ｍＬ）で中和化され、そして２０分間攪拌された。中性アルミナ（６５７ｇ）が添加され、そして混合物はさらに２０分間２０℃にて攪拌された。反応混合物は、回転式エバポレーション（１０Ｌ装置）により４０℃未満の温度にて完全に乾燥された。残渣は、黒色粉末として得られ、ジクロロメタン（２Ｌ）で５〜６日間、２つの別個の部分（Ｓｏｘｈｌｅｔ）に連続的に抽出された。室温への冷却後、ジクロロメタンの容量は、４０℃での回転式エバポレーションにより１００ｍＬに減少された。２０℃での少なくとも１５分間の保存後、結晶生成物がＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用する濾過により回収された。結晶はアセトン（３×１０ｍＬ）、次いでジクロロメタンアセトン（３×１０ｍＬ）で、洗浄液が透明になるまで洗浄された。減圧下での乾燥は、生成物を紫色の結晶として与えた。収量１０.６８ｇ（３９％、１４.５ミリモル）。ＬＣ/ＭＳ分析：ｒｔ＝５.７７分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝７３７；[Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ]＋＝４１０。１Ｈ-ＮＭＲ分析：δＨ（３００Ｍｚ、ｄ６-ＤＭＦ）：２.７５（ｑｕｉｎｔ、３Ｊ ７.５Ｈｚ、４Ｈ）、４．１５（ｔ、３Ｊ ７.５Ｈｚ、４Ｈ）、４.７０（ｔ、３Ｊ ７.５Ｈｚ、４Ｈ）、７.７５、８.５０（２×ｄ、３Ｊ ８.４Ｈｚ、２×４Ｈ）、９.３５、９.９０、（２×ｄ、３Ｊ ７.２Ｈｚ ２×４Ｈ）、１０.８５（ｓ、２Ｈ）。
ガラス反応器（１０Ｌ）がアルゴンで流洗され、そして室温にて乾燥ジクロロメタン（７.７Ｌ）で充填された。乾燥アルゴンは、激しい攪拌の下、反応の喚起のために溶媒を通過された。化合物１（９.９３ｇ、０.０６７モル）および化合物２（１６.７ｇ、０.０６８モル）が添加され、そして反応混合物はさらに２０分間攪拌された。トリフルオロ酢酸（１.５５ｍＬ、０.０２０モル）が滴下して添加された。室温にて１５分間の攪拌後、反応混合物は暗色になった（１５〜２０分以内）。これは暗所で室温にて一晩、攪拌された。ＤＤＱ（４２.８ｇ、０.１９モル）が分けて添加された。反応混合物は一度に黒色になり、そして室温でさらに１時間、２０℃にて攪拌された。反応混合物はトリエチルアミン（２.４６ｍＬ）で中和化され、そして２０分間攪拌された。中性アルミナ（６５７ｇ）が添加され、そして混合物はさらに２０分間２０℃にて攪拌された。反応混合物は、回転式エバポレーション（１０Ｌ装置）により４０℃未満の温度にて完全に乾燥された。残渣は、黒色粉末として得られ、ジクロロメタン（２Ｌ）で５〜６日間、２つの別個の部分（Ｓｏｘｈｌｅｔ）に連続的に抽出された。室温への冷却後、ジクロロメタンの容量は、４０℃での回転式エバポレーションにより１００ｍＬに減少された。２０℃での少なくとも１５分間の保存後、結晶生成物がＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用する濾過により回収された。結晶はアセトン（３×１０ｍＬ）、次いでジクロロメタンアセトン（３×１０ｍＬ）で、洗浄液が透明になるまで洗浄された。減圧下での乾燥は、生成物を紫色の結晶として与えた。収量１０.６８ｇ（３９％、１４.５ミリモル）。ＬＣ/ＭＳ分析：ｒｔ＝５.７７分、[Ｍ＋Ｈ]＋＝７３７；[Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ]＋＝４１０。１Ｈ-ＮＭＲ分析：δＨ（３００Ｍｚ、ｄ６-ＤＭＦ）：２.７５（ｑｕｉｎｔ、３Ｊ ７.５Ｈｚ、４Ｈ）、４．１５（ｔ、３Ｊ ７.５Ｈｚ、４Ｈ）、４.７０（ｔ、３Ｊ ７.５Ｈｚ、４Ｈ）、７.７５、８.５０（２×ｄ、３Ｊ ８.４Ｈｚ、２×４Ｈ）、９.３５、９.９０、（２×ｄ、３Ｊ ７.２Ｈｚ ２×４Ｈ）、１０.８５（ｓ、２Ｈ）。
コメント：
酸素の不在下で、および暗所下で反応を行うことが必要不可欠である（例えば、反応器はアルミニウムホイルで包まれる）。乾燥アルゴンまたは窒素は、全操作の間反応溶液を通されて泡立てられる。環化反応は、研究により見出されるような至適な濃度にて行われる。ＤＤＱによる酸化は、１時間未満で２０℃にて行われ、その時にトリメチルアミンが添加される。酸化アルミニウムは、トリメチルアミンの添加後２０分を超えないうちに攪拌された溶液に添加される。懸濁液は、４０℃にて光の不在下で回転式エバポレーションにより乾燥され、黒色粉末を得る。
酸素の不在下で、および暗所下で反応を行うことが必要不可欠である（例えば、反応器はアルミニウムホイルで包まれる）。乾燥アルゴンまたは窒素は、全操作の間反応溶液を通されて泡立てられる。環化反応は、研究により見出されるような至適な濃度にて行われる。ＤＤＱによる酸化は、１時間未満で２０℃にて行われ、その時にトリメチルアミンが添加される。酸化アルミニウムは、トリメチルアミンの添加後２０分を超えないうちに攪拌された溶液に添加される。懸濁液は、４０℃にて光の不在下で回転式エバポレーションにより乾燥され、黒色粉末を得る。
化合物は金属を錯体化する。金属スパチュラおよび他の金属品目の使用は最小に維持されるべきである。
ＤＤＱ以外の他の酸化試薬；例えば空気またはＯ２/Ｐｔ；Ｈ２Ｏ２が研究され：最も良好な手順はＤＤＱを用いてであった。
不純物を除去するために、Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出はアルミナを通す濾過よりも効果的であり、そしてより少ない溶媒が使用される。有機金属に匹敵されるある量のアルミナが、抽出の間の塩素化副反応を排除するために添加される。これは、混合物が乾燥される前に、環化工程から反応溶液に添加されて、Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出に適切な粉末を与える。黒色粉末は、溶媒および生成過程のコントロールを毎日交換して、純度の基準を満たす物質がもはや溶出されなくなるまで、継続的にジクロロメタンで抽出される（Ｓｏｘｈｌｅｔ）。各画分のサンプルは、ＨＰＬＣによりモニターされる。選択された画分は合わされ、そしてジクロロメタンの容量は減少され、そして結晶化した粗生成物は濾過により回収され、アセトンおよびジクロロメタンで洗浄されて、開始材料を除去する。湿潤生成物は４０℃未満で少なくとも２時間、一定重量に乾燥される。
次の合成工程、トリメチルアミンでのアミノ化において、生成される１０,２０-ジクロロ混入物は、再結晶化により標的化合物から除去され得ないので、０.５％未満の１０,２０-ジクロロ化合物が混入物として存在することが望ましい。存在する任意の１０-モノ-クロロ化合物は、再結晶化の際に容易に除去される。それゆえ、ジクロロ化合物の存在をモニターするためのＩＰＣを有することは必要不可欠である。それが存在する場合（抽出の開始時に、その高い親油製のために、これは迅速に溶出される）、初期の分配画分は廃棄される。任意の黒色物質が溶出される場合、溶媒フラスコは迅速に交換されなければならない。
生成物は全ての一般的な有機溶媒中で難溶性であり、そして非常に容易に結晶化する。結晶は再溶解することが非常に困難である。
薄層クロマトグラフィーは、ジクロロメタンで展開されるＫｉｅｓｅｇｅｌ ６０ Ｆ２５４の層上で行われる。展開されたプレートは、３６６ｎｍでのＵＶにより試験される。生成物は、層がなお湿っている場合、ピンク/赤に発光する。ＲＦ約０.８５。化合物の低い溶解度に起因して、これは原点から線引きされ得る。
ＤＤＱ以外の他の酸化試薬が研究された：例えば、空気またはＯ２/Ｐｔ；Ｈ２Ｏ２：最も良好な手順はＤＤＱを用いてであった。
環化反応は、上述の合成において記載されるような至適な濃度にてである。
工程（ｆ）：５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物（化合物４、またはＣ-４）
分子ふるい（ＵＯＰ型４Ａ［Ｆｌｕｋａ ６９８３８］、２２７ｇ）がジメチルホルムアミド（１１.４Ｌ）に添加され、そして混合物は１時間、室温にて攪拌された。懸濁液は一晩保存された。乾燥されたオートクレーブ（２０Ｌ）は、乾燥窒素で流洗され、そして乾燥ジメチルホルムアミドで充填された。化合物３（３７.１１ｇ、０.０４９５モル）は溶媒中に懸濁され、そしてトリメチルアミン（５１５ｇ、８.７１モル）がゆっくりとスチールパイプを介してスチールシリンダーから添加された。反応混合物は５０℃にて１７時間攪拌された（圧力＝１〜２バール）。反応はＬＣ/ＭＳによりモニターされた。反応混合物を室温に冷却した後、過剰のトリメチルアミンが減圧下（１０〜１５ミリバール）、５０℃未満で回転式エバポレーションにより除去された。反応混合物中に紫色の結晶として懸濁された粗生成物はＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用する濾過により回収された。粗生成物はジクロロメタンで洗浄され（３×３６０ｍＬ）、次いで、真空下４０℃にて一定重量に乾燥されて、４２.８３ｇ（０.０５１モル、１０１％）の紫色結晶を生じた。ＬＣ/ＭＳ分析：ｒｔ＝２.１４分、[Ｍ]＋＋＝３４７.４、[Ｍ]＋＋＋＝２３２。１Ｈ-ＮＭＲ分析：δＨ（３００Ｍｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２.４０〜２.６０（ｍ、４Ｈ）、３.３０〜３.３５（ｂｓ、１８Ｈ）、３.７５〜３.８０（ｍ、４Ｈ）、４.４０（ｔ、３Ｊ ７.５Ｈｚ、４Ｈ）、７.４０、８.２０（２×ｄ、３Ｊ ８.５Ｈｚ、８Ｈ）、９.０５、９.５０（２×ｄ、３Ｊ ４.５Ｈｚ、８Ｈ）、１０.４５（ｓ、２Ｈ）。
分子ふるい（ＵＯＰ型４Ａ［Ｆｌｕｋａ ６９８３８］、２２７ｇ）がジメチルホルムアミド（１１.４Ｌ）に添加され、そして混合物は１時間、室温にて攪拌された。懸濁液は一晩保存された。乾燥されたオートクレーブ（２０Ｌ）は、乾燥窒素で流洗され、そして乾燥ジメチルホルムアミドで充填された。化合物３（３７.１１ｇ、０.０４９５モル）は溶媒中に懸濁され、そしてトリメチルアミン（５１５ｇ、８.７１モル）がゆっくりとスチールパイプを介してスチールシリンダーから添加された。反応混合物は５０℃にて１７時間攪拌された（圧力＝１〜２バール）。反応はＬＣ/ＭＳによりモニターされた。反応混合物を室温に冷却した後、過剰のトリメチルアミンが減圧下（１０〜１５ミリバール）、５０℃未満で回転式エバポレーションにより除去された。反応混合物中に紫色の結晶として懸濁された粗生成物はＢｕｅｃｈｎｅｒ漏斗を使用する濾過により回収された。粗生成物はジクロロメタンで洗浄され（３×３６０ｍＬ）、次いで、真空下４０℃にて一定重量に乾燥されて、４２.８３ｇ（０.０５１モル、１０１％）の紫色結晶を生じた。ＬＣ/ＭＳ分析：ｒｔ＝２.１４分、[Ｍ]＋＋＝３４７.４、[Ｍ]＋＋＋＝２３２。１Ｈ-ＮＭＲ分析：δＨ（３００Ｍｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２.４０〜２.６０（ｍ、４Ｈ）、３.３０〜３.３５（ｂｓ、１８Ｈ）、３.７５〜３.８０（ｍ、４Ｈ）、４.４０（ｔ、３Ｊ ７.５Ｈｚ、４Ｈ）、７.４０、８.２０（２×ｄ、３Ｊ ８.５Ｈｚ、８Ｈ）、９.０５、９.５０（２×ｄ、３Ｊ ４.５Ｈｚ、８Ｈ）、１０.４５（ｓ、２Ｈ）。
コメント：
乾燥ＤＭＦは、ほとんど全ての生成物の沈殿を確実にするために、および不純物として最終生成物の金属錯体を生じる金属オートクレーブのコロイド形成を回避するために、反応に必要不可欠である。金属スパチュラおよび他の金属品目の使用は回避されなくてはならない。
乾燥ＤＭＦは、ほとんど全ての生成物の沈殿を確実にするために、および不純物として最終生成物の金属錯体を生じる金属オートクレーブのコロイド形成を回避するために、反応に必要不可欠である。金属スパチュラおよび他の金属品目の使用は回避されなくてはならない。
オートクレーブの構成材料は注意深く考慮されるべきである。生成物は多くの金属イオンについて優れた配位子である。全ガラスのオートクレーブの使用が好ましい。ＨａｓｔｅｌｌｏｙＣまたはＥから構成される容器はまた適切である。オートクレーブ中の圧力は使用されるオートクレーブの大きさに依存する。過剰な圧力は反応に必要ではない。
生成物はＤＭＦ中で室温にて非常に低い溶解度を有する。使用されるＤＭＦが十分に乾燥されるとして、生成物は反応混合物から直接的に濾過により回収され得る（通常、生成物の９０〜９５％強が沈殿される）。
工程（ｇ）：５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二塩化物（化合物５またはＣ-５）
化合物４（４２.８３ｇ、４８.７ミリモル）が、アセトニトリル：メタノール：二重に蒸留された水（１.５：６：１、容量基準、２００５ｍＬ）の混合物中に溶解され、そして溶液は、アニオン交換器（１.４ｋｇ、ＩＲＡ-９５８塩化物形態）のカラム（高さ２７ｃｍ、直径１０ｃｍ）を通過され、メタノールで溶出された（９Ｌ）。得られる溶液は、回転式エバポレーションにより完全な乾燥のためにエバポレートされた（浴温度４０〜５０℃）。粗生成物は紫色の固体として得られた（収量＝３５.６８ｇ（４６.６ミリモル、９５.７％））。
化合物４（４２.８３ｇ、４８.７ミリモル）が、アセトニトリル：メタノール：二重に蒸留された水（１.５：６：１、容量基準、２００５ｍＬ）の混合物中に溶解され、そして溶液は、アニオン交換器（１.４ｋｇ、ＩＲＡ-９５８塩化物形態）のカラム（高さ２７ｃｍ、直径１０ｃｍ）を通過され、メタノールで溶出された（９Ｌ）。得られる溶液は、回転式エバポレーションにより完全な乾燥のためにエバポレートされた（浴温度４０〜５０℃）。粗生成物は紫色の固体として得られた（収量＝３５.６８ｇ（４６.６ミリモル、９５.７％））。
原産物（３５.６８ｇ）は、アセトニトリル：メタノール：二重に蒸留された水（１.５：１.５：０.０５、容量基準、９７０ｍＬ）の混合物中に再溶解され、そして溶液は５０℃にて１５分間攪拌された。トルエン（１.３５５Ｌ）が、５０℃にて４５分間の間にゆっくりと添加された。次いで溶液の容量は、減圧下（４００ミリバール、５０℃、速度２５０ｍＬ/時間）ゆっくりと減少され、添加されたトルエンの６３〜６８％の容量が除去された。混合物は２０℃に冷却された。結晶材料は濾過により回収された。乾燥後、純度がＨＰＬＣにより評価された。材料が規定される純度の含量およびレベルについての規格を満たすまで、同じ条件を使用するが、蒸留により除去されるトルエンの量を徐々に減らして、再結晶化が反復された。生成物は、高減圧下で長時間の乾燥後であっても、トルエン含量についての規格を満たすことができなかった。これは、元来の条件（添加されたトルエンの６８％の容量の除去）を使用して最終的に再結晶化され、次いで高減圧下で乾燥された（４０℃、０.１ミリバール、２時間）。生成物は、６７.９％の回収率において紫色の結晶（２４.２３ｇ）として得られた。１Ｈ-ＮＭＲ分析：δＨ（３００Ｍｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２.４０〜２.６０（ｍ、４Ｈ）、３.３０〜３.３５（ｂｓ、１８Ｈ）、３.７５〜３.８０（ｍ、４Ｈ）、４.４０（ｔ、３Ｊ ７.５Ｈｚ、４Ｈ）、７.４０、８.２０（２×ｄ、３Ｊ ８.５Ｈｚ、８Ｈ）、９.０５、９.５０（２×ｄ、３Ｊ ４.５Ｈｚ、８Ｈ）、１０.４５（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ-ＮＭＲ分析：δ（７５Ｍｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２４.５２、５３.７４、６５.６７、６６.０３、１０６.４１、１１４.３７、１１９.９６、１３１.８６、１３３.０５、１３５.４１、１３７.０６、１４６.４９、１６０.０７。ＩＲ分析：（ｃｍ−１）：３６００〜３３００（ｂｒ、ｓ）、３１５０〜２８００（ｗ）、１６０４（ｓ）、１６００〜１５００（ｍ、ｓｈ）、１４８０〜１４１０（ｓ、ｍｓ、ｍ）、１２３０〜１２２０（ｓ、ｓｈ）、１１７６、１１４５、１１１０（ｍｓ、ｍ、ｓ）、１０５４、９７２、９５６、９１８（ｍｓ、ｍ、ｓ）、７３１（ｍｓ）、７２０（ｍｗ、ｗ）。ＥＳＩ−ＭＳ分析：Ｍ＋＋/Ｚ＝３４７.５、[Ｍ＋Ｈ]＋＋＋/Ｚ＝２３２。融点１２７.２℃
コメント：化合物は金属を錯体化する。金属スパチュラは使用されるべきでなく、そして化合物はＨａｓｔｅｌｌｏｙＣまたはプラスチック容器中で操作されるべきである。使用の前にイオン交換樹脂からのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ ９５８塩化物は、メタノール：アセトニトリル：メタノール：水（１.５：６：１、容量基準）、およびメタノールで連続的に洗浄される。化合物Ｃ-５はアセトニトリル：メタノール：水（１.５：６：１、容量基準）中に溶解されたカラムに適用され、床は、溶出液が無色になるまでメタノールで溶出される。溶出液は５０℃を下回ってエバポレートされ、残渣は、攪拌しながら５０℃にて、アセトニトリル：メタノール：水（１.５：１.５：０.０５、容量基準）中に溶解され、そして１５分後にトルエンが４５分間にわたってゆっくりと５０℃にて添加される。混合物は、最大４００ミリバールにて５７℃にて蒸留され、そしてトルエンの６３〜６８％の容量が必要とされるように蒸留して除去される。残余の溶液は２０℃に冷却され、そして固体材料は濾過により回収され、そして濾過ケーキは窒素流中で乾燥される。純度は４２０ｎｍにてＨＰＬＣ分析により評価される。このことは不純物、特に塩化物を含有する不純物の、橋頭位での過大評価を提供する。材料は、２３ｍＬ/ｇのアセトニトリル：メタノール：水（１.５：１.５：０.０５、容量基準）中に材料を溶解し、次いで３３ｍＬ/ｇのトルエンを添加し、そして、生成物が関連される不純物についての純度の基準を満たすまで、必要とされるようにトルエンの３１〜６８％の容量を蒸留して除去することにより再結晶化される。
副生成物の観点から規格内の生成物を得るための材料の再結晶化は十分に進行するが、得られる材料は残余の溶媒（トルエンのみ）についての規格を満たさない。元来の（添加されたトルエンの容量の６３〜６８％の除去）条件下での最終的な結晶化は、全ての観点において規格内の材料の単離を許容し、すなわち、４２０ｎｍでのＵＶ検出を備えるＨＰＬＣによる評価によるＣ-５含量は、９９.０％を超え、１０-クロロＣ-５含量が０.３０％未満であり、そして他の単一の混入物は０．３％を超えて存在しない。
Ｃ-３、Ｃ-４、およびＣ-５化合物の金属に対する高い親和性に起因して、それらの分析に使用されるＨＰＬＣ系は、先の１２ヶ月以内に６Ｍ尿酸を使用する不動態化処理を受けていることが推奨される。
Claims (89)
- ５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二ハロゲン化物の調製のためのプロセスであって、ここでプロセスは、以下の工程：
（ａ）４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドを提供する工程；
（ｂ）ジピロールメタンを提供する工程；
（ｃ）４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとを、トリフルオロ酢酸とともに反応させる工程；
（ｄ）酸化試薬を添加して、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを生成する工程；
（ｅ）工程（ｄ）において生成された５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンを、酸化アルミニウムの存在下でＳｏｘｈｌｅｔ抽出することにより精製する工程；および
（ｆ）精製された５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンと、トリメチルアミンとを、乾燥ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を生成する工程、
を包含し、ここで工程（ｅ）がＳｏｘｈｌｅｔ抽出された画分をモニターしてそこにおける混入物の存在を決定することを包含する、プロセス。 - 工程（ｄ）において生成される５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物を、アニオン交換器を通過して、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二塩化物を生成する工程（ｇ）をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
- 工程（ａ）において、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドが少なくとも９５％純粋である、請求項１または２のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ａ）において、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドが、不活性雰囲気中の４-ヒドロキシベンズアルデヒドと、１,３-ジブロモプロパンとの反応により調製される、請求項１〜３のいずれかに記載のプロセス。
- ４-ヒドロキシベンズアルデヒドと、１,３-ジブロモプロパンとが、１：４〜１：６のモル比において、好ましくは１：５のモル比において反応される、請求項４に記載のプロセス。
- 反応がアルゴン下で行われる、請求項４または５に記載のプロセス。
- 反応が無水アセトニトリル中で行われる、請求項４〜６のいずれかに記載のプロセス。
- 反応が、５５℃と６０℃との間の温度にて行われる、請求項４〜７のいずれかに記載のプロセス。
- 反応が３時間と４時間との間で行われる、請求項８に記載のプロセス。
- 反応がガスクロマトグラフィーによりモニターされる、請求項４〜９のいずれかに記載のプロセス。
- 反応が完了の際に室温に冷却される、請求項４〜１０のいずれかに記載のプロセス。
- ４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドが、濾過による固体の除去、回転式エバポレーションによる溶媒容量の減少、および高減圧蒸留による過剰の１,３-ジブロモプロパンの除去によって反応混合物から精製される、請求項４〜１１のいずれかに記載のプロセス。
- ４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドが、アルゴン下でのカラムクロマトグラフィー、および純粋な生成物を含有する溶出画分のプール化によりさらに精製される、請求項１２に記載のプロセス。
- ４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドの収率が、７０％を超える、例えば少なくとも７５％である、請求項４〜１３のいずれかに記載のプロセス。
- ４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドの収量が、５００ｇを超える、例えば少なくとも９００ｇである、請求項４〜１４のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｂ）においてジピロールメタンが少なくとも８５％純粋である、請求項１〜１５のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｂ）においてジピロールメタンが、不活性雰囲気中のピロールと、パラホルムアルデヒドとの反応により調製される、請求項１〜１６のいずれかに記載のプロセス。
- ピロールと、パラホルムアルデヒドとが、１２０：１〜８０：１のモル比において、好ましくは１００：１のモル比において反応される、請求項１７に記載のプロセス。
- 反応がアルゴン下で行われる、請求項１７または１８に記載のプロセス。
- 反応が、インジウムベースの触媒を使用して触媒される、請求項１７〜１９のいずれかに記載のプロセス。
- 触媒が三塩化インジウムである、請求項２０に記載のプロセス。
- 反応が、５０℃と５５℃との間の温度にて行われる、請求項１７〜２１のいずれかに記載のプロセス。
- 反応が、ガスクロマトグラフィーによりモニターされる、請求項１７〜２２のいずれかに記載のプロセス。
- 反応が完了の際に室温に冷却される、請求項１７〜２３のいずれかに記載のプロセス。
- 水酸化ナトリウムが反応混合物の冷却後に添加される、請求項２４に記載のプロセス。
- ジピロールメタンが、濾過による固体の除去、回転式エバポレーションによる濾液からの過剰なピロールの除去、次いで高減圧下での乾燥によって反応混合物から精製される、請求項１７〜２５のいずれかに記載のプロセス。
- ジピロールメタンが、カラムクロマトグラフィー、および純粋な生成物を含有する溶出画分のプール化によりさらに精製される、請求項２６に記載のプロセス。
- ジピロールメタンが、固体蒸留によりさらに精製される、請求項２６に記載のプロセス。
- ジピロールメタンが、再結晶化によりさらに精製される、請求項２６〜２８のいずれかに記載のプロセス。
- ジピロールメタンの収率が６０％を超える、請求項１７〜２９のいずれかに記載のプロセス。
- ジピロールメタンの収率が８０％を超える、請求項３０に記載のプロセス。
- ジピロールメタンの収量が５０ｇを超える、請求項１７〜３１のいずれかに記載のプロセス。
- ジピロールメタンの収量が６０ｇを超える、請求項３２に記載のプロセス。
- 工程（ｃ）〜（ｅ）において、暗所において、および酸素の不在下で行われる、請求項１〜３３のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｃ）〜（ｅ）において、反応がアルゴン下で行われる、請求項１〜３４のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｃ）〜（ｅ）において、反応がジクロロメタン中で行われる、請求項１〜３５のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｃ）において、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとが、１：１のモル比において反応される、請求項１〜３６のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｃ）において、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとが、７ｍｍｏｌ/Ｌと１０ｍｍｏｌ/Ｌとの間の濃度にて反応される、請求項１〜３７のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｃ）において、４-(３-ブロモプロピルオキシ)ベンズアルデヒドと、ジピロールメタンとが、８.７５ｍｍｏｌ/Ｌの濃度にて反応される、請求項３８に記載のプロセス。
- 工程（ｄ）において、酸化試薬が、反応混合物が室温にて少なくとも１６時間攪拌された後に添加される、請求項１〜３９のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｄ）において、酸化試薬が、２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノンである、請求項１〜４０のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｄ）において、反応が酸化試薬の添加の１時間以内に中和化される、請求項１〜４１のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｄ）において、反応混合物が酸化試薬添加後にトリメチルアミンの添加により中和化される、請求項１〜４２のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｃ）において酸化アルミニウムが反応の完了後に反応混合物に添加される、請求項１〜４３のいずれかに記載のプロセス。
- 酸化アルミニウムが酸化反応の中和化の２０分以内に添加される、請求項４４に記載のプロセス。
- 工程（ｄ）において、反応混合物が回転式エバポレーションにより反応の完了後に乾燥される、請求項１〜４５のいずれかに記載のプロセス。
- 回転式エバポレーションが約４０℃を超えない温度にて行われる、請求項４６に記載のプロセス。
- 工程（ｅ）において、Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出が、ジクロロメタンを伴って行われる、請求項１〜４７のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｅ）において、Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出が、少なくとも５日間行われる、請求項１〜４８のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｅ）において混入物をモニターすることが、ＨＰＬＣにより行われる、請求項１〜４９のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｅ）において、混入物をモニターすることが、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの１０,２０-ジクロロアナログの存在について評価することを含む、請求項１〜５０のいずれかに記載のプロセス。
- ０.５％を超える５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンの１０,２０-ジクロロアナログを含むＳｏｘｈｌｅｔ抽出された画分が、工程（ｆ）の前に廃棄される、請求項５１に記載のプロセス。
- Ｓｏｘｈｌｅｔ抽出の後に、ジクロロメタンの容量が、回転式エバポレーションにより減少され、次いで、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンが結晶化され、そして濾過により回収される、請求項１〜５２のいずれかに記載のプロセス。
- 回転式エバポレーションが約４０℃を超えない温度にて行われる、請求項５３に記載のプロセス。
- 工程（ｃ）における収率が、４０％を超える、例えば少なくとも４５％である、請求項１〜５４のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｃ）における収量が、３０ｇを超える、例えば少なくとも３５ｇである、請求項１〜５５のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｆ）がアルゴン下で行われる、請求項１〜５６のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｆ）において、ジメチルホルムアミドが分子ふるいで前処理される、請求項１〜５７のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｆ）において、５,１５-ビス-[４-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンと、トリメチルアミンとが、１：１５０〜１：２５０のモル比において、例えば、１：２００のモル比において反応される、請求項１〜５８のいずれかに記載のプロセス。
- ５,１５-ビス-[ｘ-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンが３ｍｍｏｌ/Ｌと５ｍｍｏｌ/Ｌとの間の濃度にて反応される、請求項５９に記載のプロセス。
- ５,１５-ビス-[ｘ-(３-ブロモ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリンが４ｍｍｏｌ/Ｌの濃度にて反応される、請求項６０に記載のプロセス。
- 工程（ｆ）が、５０℃の温度および１〜２バールの圧力にて行われる、請求項１〜６１のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｆ）において、反応が少なくとも１０時間続けて行われる、請求項１〜６２のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｆ）において、反応が少なくとも２０時間続けて行われる、請求項６３に記載のプロセス。
- 工程（ｆ）がオートクレーブ中で行われる、請求項１〜６４のいずれかに記載のプロセス。
- オートクレーブの容器がガラスから作製される、請求項６３に記載のプロセス。
- 工程（ｆ）において、反応の完了後に、過剰のトリメチルアミンが減圧下で除去される、請求項１〜６６のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｆ）において、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物が濾過により精製される、請求項１〜６７のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｆ）における収率が９０％を超える、請求項１〜６８のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｆ）における収率が少なくとも９５％である、請求項６９に記載のプロセス。
- 工程（ｆ）における収量が３０ｇを超える、請求項１〜７０のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｆ）における収量が少なくとも４０ｇである、請求項７１に記載のプロセス。
- 工程（ｇ）において、アニオン交換器がＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）アニオン交換樹脂である、請求項２〜７２のいずれかに記載のプロセス。
- アニオン交換器がＩＲＡ-９５８である、請求項７３に記載のプロセス。
- 工程（ｇ）において、５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物が、アセトニトリル、メタノール、および蒸留水中に溶解される、請求項２〜７４のいずれかに記載のプロセス。
- アセトニトリル、メタノール、および蒸留水が、それぞれ、１.３：７.６：１の容量比において存在する、請求項７４に記載のプロセス。
- ５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二臭化物が、アニオン交換器を通過する前に５０℃に加熱される、請求項２〜７６のいずれかに記載のプロセス。
- 生成物が、アニオン交換器からメタノールで抽出される、請求項２〜７７のいずれかに記載の方法。
- ５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二塩化物が、回転式エバポレーションにより溶液から単離される、請求項７２〜７８のいずれかに記載のプロセス。
- ５,１５-ビス-[４-(３-トリメチルアンモニオ-プロピルオキシ)-フェニル]-ポルフィリン二塩化物が、再結晶化によりさらに精製される、請求項７９に記載のプロセス。
- 工程（ｇ）における収率が、７０％を超える、請求項２〜８０のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｇ）における収率が、少なくとも８０％である、請求項８１に記載のプロセス。
- 工程（ｇ）における収量が、５０ｇを超える、請求項２〜８１のいずれかに記載のプロセス。
- 工程（ｇ）における収量が、少なくとも７０ｇである、請求項８３に記載のプロセス。
- 全体の収率が２０％を超える、請求項１〜８４のいずれかに記載のプロセス。
- 全体の収率が２５％を超える、請求項８５に記載のプロセス。
- ５,１５-ビス-(４-{３-[(３-ジメチルアミノ-プロピル)-ジメチル-アンモニオ]-プロピルオキシ}-フェニル]-ポルフィリン二ハロゲン化物の生成のためのプロセスであって、請求項１〜８６のいずれかに記載のプロセスを包含し、ここで工程（ｆ）において、トリメチルアミンがＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチル-１,３-プロパンジアミンで置き換えられる、プロセス。
- 工程（ｆ）において生成される５,１５-ビス-(４-{３-[(３-ジメチルアミノ-プロピル)-ジメチル-アンモニオ]-プロピルオキシ}-フェニル)-ポルフィリン二臭化物を、アニオン交換器を通過して、５,１５-ビス-(４-{３-[(３-ジメチルアミノ-プロピル)-ジメチル-アンモニオ]-プロピルオキシ}-フェニル]-ポルフィリン二塩化物を生成する工程（ｇ）さらに包含する、請求項８７に記載のプロセス。
- 実施例を参照して本明細書中に実質的に記載されるようなプロセス。
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