JPS6133192A - 異性体的に純粋なテトラハロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（４）錯体およびその用途 - Google Patents

異性体的に純粋なテトラハロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（４）錯体およびその用途

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JPS6133192A
JPS6133192A JP4097585A JP4097585A JPS6133192A JP S6133192 A JPS6133192 A JP S6133192A JP 4097585 A JP4097585 A JP 4097585A JP 4097585 A JP4097585 A JP 4097585A JP S6133192 A JPS6133192 A JP S6133192A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） この発明は抗腫瘍作用を有する新規なプラチナ（ｆＶ）
錯体に係わり、特に異性体的に純粋なテトラハロ（好ま
しくはテトラクロロ）　（１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）プラチナ（ＩＶ）化合物およびその抗腫瘍剤とし
ての使用に関する。
（発明の技術的背景） プラチナ配位化合物は種々のものが抗腫瘍剤として有効
であることが知られている。たとえば米国特許Ａ４，１
７７，２６３にはシス−テトラクロロシアばンプラチナ
（ＩＶ）錯体等のプラチナ錯体を非経口投与することに
より悪性腫瘍を治療する寸法が開示されている。ベルギ
ー国特許Ａ　８８　Ｌ９２９　（Ｃｈｅｍ、　Ａｂ＠ｔ
ｒａｃｔｓ　９５　ｅ　１８Ｌ１９８２　）にはジーお
よびテトラハロ（ｌ、１−　ジアミノメチルシクロアル
カン）　ｐｔ（ｎ）およびＰｔ（ＩＶ）化合物が抗腫瘍
剤として有効であることが開示されている。西独特許公
開公報ＤＥ３．２０７，４７２　Ｋハシスージクロロト
ランスージヒドロキシ〔１−アミノ−２−〔アミノメチ
ル）　−３，３，５−）リメチルシクロペンタン〕プラ
チナ（ＩＶ）およびそれに関連する構造のものが抗ガン
剤として有効であることが開示されている。米国特許Ａ
３６０．４２４および西独特許屋１５８．７７７には有
機プラチナ錯体およびその製法が記載されている。米国
特許４４，２００，５８３にはシス−プラチナ（ＩＩ）
配位１，２−ジアミノシクロヘキサン（シス−、トラン
ス−ｔおヨヒトランスーｄ異性体）が抗腫瘍作用を有す
るものとして開示されている。文献Ｗ″Ａｎｔｌｅａｎ
ｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ”　２　＋　１７３．（１９８
２）　ｒ　Ｈｌｌｌ　ａｔ　ａｌには有機プラチナ錯体
からなる抗腫瘍剤につ（？て記載している０文献＝Ｃａ
ｎｃｅｒ　ＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｓｐｏｒｔｓ’　６１
　ｒ　１５１９（１９７７）　ｅ　Ｓｃｈｗａｒｔｚ　
ａｔ　ａｌにはテトラクロロ（１，２−シアミノシクロ
ヘキサン）７″ラチナ（ＩＶ）錯体（ＮＳＣ２７６０１
７）の合成、水溶性および抗白血病作用についての記載
がある。しかし、このＮＳＣ２７６０１７と呼ばれるｐ
ｔ（■）錯体はテトラクロロ（１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン）プラチナ（ＩＶ）錯体の異性体混合物（シス
およびトランス（ｄおよび１＞＞であり異性体的に純粋
ではない。さらに、プラチナ（Ｉｆ／）類（テトラクロ
ロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）誘導体を含めて
）の抗白血病作用についての研究がなされている文献″
Ｗａｄｌｅｙ　Ｍｓｄ。
Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　”　、ヱ（１）　：　２３１（１９
７７）　、　Ｈａｌｌ　ｅｔ　ａｌに記載されているよ
うに、プラチナ（ＩＶ）化合物は一般に相応するプラチ
ナ（ｎ）類よりも抗白血病作用が小さい。しかし、上記
Ｈａｌｌ　ｅｔ　ａｌ　　ではすべてのジアミンはトラ
ンス形のものであると述べているから、ここでテストさ
れた化合物は異性体的に純粋な錯体でなく、光学異性体
、多分シス型の混合物であったことは明らかである。い
ずれにしてもｐｔ（ｙ）錯体の異性的に純粋なものは上
記Ｈａｌｌ　ｅｔ　ａｌの研究の対象ではなかった。な
ぜならば当時において、異性体混合物を調べる方法は知
られていなかったからである。
さらに、Ｈａｌｌ　ｅｔ　ａｌでは結論としてプラチナ
（ｎ）類の捻とんどのものの活性はプラス（ＩＶ）状態
に酸化されることによ、り低下したと述べている。
これに関してＫｉｄａｎｉ　ｅｔ　ａｔ　、　ｒ　Ｇａ
ｎｎ＋　６７　＋９２１　、　（１９７６）にはジクロ
ロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（ｎ）
錯体の純粋な異性体をテストしたとき抗腫瘍性（白血病
１，１２１０）に差異があること、すなわち、トランス
（Ｑ異性体が最大の活性を示し、トランス（ｄ）異性体
は中間の活性を示し、シス型のものは最小の活性を示し
たと述べている。
その後、Ｋｉｄａｎｉ　ａｔ　ａｌは同じ化合物につい
ての抗腫瘍活性に関して、シス異性体は相応するトラン
ス異性体よりも活性が大きいと報告している（　Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　２１　：　１３１５（１９７８）
参照）。
これら化合物についての研究は文献５ｔｒｕｃｔｕｒｅ
Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｏｆ
　ＡｎｔｉｔｕｍｏｒＡｇ＠ｎｔｓ　、　５９（１９８
３）に要約されている。
このように一般にＰｔ（ＩＶ）類はＰｔ（Ｉｆ）配位化
合物に較べて抗ガン性が悪いと考えられていたため、抗
ガン剤の研究の焦点はｔｌとんどｐｔ（ｎ）錯体の開発
に注がれてした。事実、シスプラチン、シス−ジアミン
ジクロロプラチナ（ＩＩ）が畢丸その他のガンの治療に
有効であることが確められてから、有機プラチナ特にＰ
ｔ（ＩＩ）類のものについての多くのテストが試みられ
るようＫなった。
しかし、このシスプラチンの有用性は抗シスプラチン腫
瘍細胞に対する非有効性および毒性、主として対しん臓
毒性、吐き気、骨髄圧迫、耳障害、末梢神経、アレルギ
ー、電解質アンバランス、マグネシウム減少症等のため
限界をともなう。このような限界のため、多くの腫瘍に
対しジスシラチンと同等以上の活性があり、ジスグラチ
ンとのクロス抵抗性がなく、ジスシラチンよりも副作用
が小さく、水溶性が大きく、水溶液として安定性があり
、純度および化学的均一性にすぐれたプラチナ錯体を開
発することが求められていた。しかし、上記Ｈａｌｌ　
ａｔ　ａｌ　　等によりプラチナ（ＩＶ）錯体は゛相応
するプラチナ（ＩＩ）よりも抗ガン活性が小さいとされ
ていたため、プラチナ（ＩＶ）錯体の開発は一般に無視
されてきた。さらに、ガンの治療において、最も面倒な
問題は薬剤抵抗性である。医師は最初の治療で抵抗力を
つけたガン細胞を絶滅させるために、最初の薬から他の
薬へ切り換える必要があった。
一般に認められた腫瘍細胞異質性についての仮説に基づ
けば最初の治療で、それに感応する細胞を死滅させるこ
とができると予測される。しかし、その細胞が完全に根
絶されていない場合はその当初の治療に対し抵抗を有す
る腫瘍細胞が増えつづけることが考えられる。そのよう
な場合他の治療方式、たとえば他の薬剤、放射療法等が
必要となる。
しかるに本発明者等は異性体的に実質的に純粋なｐｔ（
ＩＶ）錯体が悪性腫瘍に対し、復帰活性を有スるだけで
なく、シスプラチンに対し抵抗力を有する腫瘍の亜種に
対しても有効であることを見出したー （発明の具体的開示） すなわち、本発明は下記構造式の異性体的に純粋なテト
ラハロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（
ＩＶ）錯体を提供するものである。
ここでＲ１，Ｐｔ２．　Ｒ，、およびＲ４は塩素、臭素
、沃素およびフッ素から選ばれる基である。
なお、本明細書において、実質的に純粋とは不純物が１
０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは１％以
下のものを意味する。
本発明に係わるプラチナ（ＩＶ）錯体の以下の如き特徴
を有する。
（１）本発明の化合物゛は抗シスプラチン腫瘍細胞を含
む悪性腫瘍の数種に対して有効である。
（２）異性体混合物より水溶性が大きい。
（３）　　シスプラチンより毒性（副作用）カＩ」・さ
く＼。
（４）水分解安定性が良好である。
（５）特性を害することなく親油性を持たせることおよ
び滅菌処理することができる。
（６）実質的に純粋なため、化学的特定、分析、投与調
整、バッチ製造における再現性、安定性評価等を容易に
判定、実証できる。
この発明のプラチナ（ＩＶ）錯体は従来公知の多くの方
法で容易に製造することができる。その−例としては、
異性体的に実質的に純粋な１，２−ジアミノシクロヘキ
サンをに２ＰｔＣ４４と反応させて、同類の中間ｐｔ（
［１）錯体を得、ついで、これをへログンと反応させて
一般式（１）のｐｒ（Ｆ／）化合物を得ることができる
。本発明の化合物の合成にあたっての種々の条件につい
ては、たとえばＣｈｅｍ、Ｌｅｔｔｅｒ＋　１２３：（
１９７６）ｙ　Ｋｉｄａｎｉ　ｅｔ　ａｔおよびＴｕｍ
ｏｒｉ、　６９　：　３１（１９８３）に記載されてい
る。
本発明の化合物の最も好ましい製造法は下記の如きＡｎ
ｄｅｒｉｏｎ　ｅｔ　ａｌ　にューヨーク州立大学）Ｋ
よる方法である。
以下、本発明のｐｔ（ｆＶ）化合物についての実施例を
説明する。
黄　　色 １．２−ノアミノシクロへキサン（５０，０ｇ；０．４
４モル）をメタノール（２００ゴ）に溶かした溶液をＮ
１Ｃｔ２・６Ｈ２０（５２，０ｇ；　０．２２モル）の
メタノール（５０ｏａｍ）溶液に攪拌下で添加した。こ
のジアミンを添加した結果、当初の薄緑色溶液は暗青−
緑色に変化し、２０分以内に固形法でんが現われた。こ
の混合物を３時間攪拌し、ついで真空ろ過し、黄緑色固
体および青紫色ろ液を得た。この固体を２時間、メタノ
ール（２Ｘ３００＃＋７り中で攪拌し、ついで真空ろ過
したのち、メタノールで洗った。この固体をついで最初
に真空下で乾燥し、メタノールの残渣を除去し、さらに
真空中でデシケータ（Ｐ２Ｏ３）で乾燥し、黄色のシス
−１，２−ジアミノシクロヘキサン錯体２５．５　＆を
得た。
上記の青紫色ろ液Ｑ６ＮのＨＣｌ　（６０ｍ／　）で酸
性化し、さらに−を２０４　ＮａＯＨ水溶液で４．２〜
４，５′に調整した。この結果トランス−１，２−ジア
ミノシクロへキサン錯体の紫色結晶が一晩ののち沈積し
た。この結晶をろ過し、水洗し、真空下でデシケータ（
Ｐ２Ｏ３）中で乾燥し、紫色固体２９．０１を得た。
（参照）　：　Ｋｉｄａｎｉ＋　Ｙ、；５ａｉｔｏ＋　
Ｒ，Ｃｈｅｍ。
Ｌｅｔｌ、　、　１９７６．１２３− シス−１，２−ジアミノシクロヘキサンこの黄色シス−
１，２−ジアミノシクロヘキサンジクロロニッケル（ｎ
）　（２０ＩＩ）を６ＮのＨ２Ｓ０４（２５０ゴ）に攪
拌下で２０分間に亘り滴下した。１時間、真空下で水を
除去し、粘ちょうな緑色油状物を得た。ついで、無水エ
タノール１６０＋ｎｌをこの油状物に加え白色固体を得
た。これを真空ろ過し、無水エタノールで洗い、真空デ
シケータ（Ｐ２Ｏ３）中で乾燥し、白色固体の７ｘ　−
１，２−ジアミノシクロへキサンヒドロスルフェート２
０．０ｇを得た。
とのシス−１，２−シアミノシクロヘキサンヒドロ、ス
ルフェート８．０ｇ（０，０３３モル）を１５４　Ｎａ
ＯＨ水溶液６０−に加え、ついで、ベンゼンで８時間に
亘り連続的に抽出した。次にこのベンゼンｌ　Ｋ２Ｃｏ
、を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させ無色油状
の−７２−１，２−ジアミノシクロヘキサン３．４４ｇ
（９２チ）を得た。
赤外線分析結果（ｎｅａｔ　）　：　３３６２（Ｓ）　
、　３２８８（勢、　２９４２（Ｓ）　、　２８５６（
Ｓ）　、　　１５９２（Ｓ）　、　　１４４５（Ｓ）。
および８４６（Ｓ）ｆｆｌ−１：ＩＨ−ｎｍｒ（ＣＤＣ
ｔ５／＋ｒＭＳ）＝２．８８（２旦、　ｂｒ　）　、　
１．５０　（４旦、ｂｒ）および１．１７（４旦、　Ｓ
　）　；　１３　ｅ−ｎｍｒ　（ｄ−ＤＭＳＯ／’ｒＭ
ｓ　）　：５１．９２，３０．７４および２１．９３゜
（旦、４−混合物）　　　　　　　　　（ｄ、を−混合
物）紫色のトランス−（ａ　ｅＡ）−１＃２−ジアミノ
シクロヘキサン−ジクロロニッケル（ＩＩ）を用いた以
外は上記シス−ジアミンと同様の手法により上記式のジ
アミンを収率７６チで得た。ＩＲ分析（ｎｅａｔ　’）
　：　３３５５（Ｓ）　、　３２８２（Ｓ）、　２９４
２（Ｓ）。
１５８５（Ｓ）、　１４４５（Ｓ）、　９５３（Ｓ）、
　８９３（Ｓ）、　８６６（８）および６８０（Ｓ）ｚ
”’　　；　　ＩＨ−ｎｍｒ（ＣＤＣ１）ｒＭｓ　）　
：２．４５〜２．１０　（２Ｈ、ｂ　ｒ　）、２．１０
〜１．５０　（４Ｈ、ｂｒ）および１．３０（４Ｈ，８
）。
（Ｉｓ、Ｉｓ）、）ランス−（ｄ）−１，２−ジアミノ
シクロヘキサン ｏ２Ｈ トランス−（ｄ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンタ
ルトレートを用いた以外はシス−１，２−ジアミノシク
ロヘキサンヒドロスルフェートからシス−１，２−ジア
ミノシクロヘキサンへの変換と同様の手法を用い、この
光学的活性ジアミンを収率７２％で得た。〔α）ｉｇ、
　＝４３３．７°　（Ｃ＝５：ベンゼン）。
（ＩＲ，２Ｒ）−トランス−（１）−１，２−ジアミノ
シフローン ■ Ｏ２Ｈ トランス−（１）−１，２−ジアミノシクロヘキサンタ
ルトレートを用いた以外は上記トランス−（ｄ）−異性
体の合成と同様の方法によりこの光学的活性ジアミンを
収率７０％で得た。
＋１１．［α］５８．　＝−３６，０°（Ｗｈｉｔｎｅ
ｙｐＴ、Ａ、Ｊ、Ｏｒｇ。
プラチナ（Ｉｔ） シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．６８４．９
　（６，ＯミＩＪモル）と脱ガス水５ゴ（真空排気によ
る）とからなる混合物をテトラクロロープラチナートω
）カリウムを脱がス水２５ｍに溶かした溶液に攪拌下、
窒素ガス雰囲気下で添加された。この混合物を１８時間
攪拌し、ついで真空ろ過した。固形物をＩＮのＨＣｌ　
、ついでエタノール、最後にジエチルエーテルで洗滌し
た。
その乾燥物は育黄色であった（２．２４１！：収率９８
％）。この固体はＤＭＦに溶解し、この混合物をろ過し
、メタノールを加え−ｙｘ−ジクロローシスー１，２−
シクロヘキサンジアミンプラチナ（Ｉｔ）を析出させた
。ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２５ＸＳ）　ｅ３１１（Ｓ）
、　　２９４５（Ｓ）、　　２８６２（Ｓ）、　　１５
６９（Ｓ）、　　１４４５（Ｓ）。
１１９６（Ｓ）、　９８０（Ｓ）、および７６２　Ｃｒ
ｎ（Ｓ）。
この化合物は水溶性およびメタノール溶解性が小さく、
ＤＭＦ′中での溶解度は５０η／−であった。
参照：　ＫｊｄａｎＬｅｔ　ａｌｌＪ、Ｍｓｄ、Ｃｈｅ
ｍ、　１９７Ｌ２１　、１３１５゜ シス−ジクロロ−トランス−（ｄ、ｔ）−１，２−シク
ロこの化合物はトランス−（ｄ、ｔ）−１，２−シクロ
ヘキサンジアミンを用いり以外ハｙｘ　−シクロローシ
ス−１，２−シクロヘキサンジアミンプラチナ（ｎ）の
合成と同様の方法で９５チの収率で得た。
Ｉｒ（ｒ（Ｂｒ）　３２７４（Ｓ）、　　３１９３（Ｓ
）、　　２９３４（Ｓ）。
２８６６（Ｓ）、　　１５６４（Ｓ）、　　１１６０（
Ｓ）、　　ａｎｄ　７５６ｃｒｎ（Ｓ）。
この化合物は水およびメタノ−・ルに対する溶解性が極
めて小さく、ＤＭＦに対する溶解性は５０ダ／ゴであっ
た。元素分析値 （Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｃｔ２Ｐｔとして計算して）　：　Ｃ
、１８，９６；Ｈ，３，７１：Ｎ、７．３７；Ｃｌ、１
８．６６゜実験値：Ｃ，１９，１０；　　Ｈ，３，７１
：　Ｎ、７．３５　　：　　Ｃ，４？１８．７１゜この
化合物はトランス−（ＩＲ，２Ｒ−１，２−シクロヘキ
サンジアミンを用いた以外は上記ラセミ（ｄ、ｔ）混合
物を合成するのと同様の方法でつくられた。
この化合物はトランス−（１８，２８）−１，２−シク
ロヘキサンジアミンを用いた以外は上記ラセミ（ｄ、Ｚ
）混合物の合成と同様の方法を用いてつくった。
テトラクロロ−シス−１，２−シクロヘキサンジアミン
プラチナ（ＩＶ） この化合物はシス−ジクロロ−シス−１，２−シクロヘ
キサンジアミンプラチナ（ｎ）　ｔ−用いた以外は上記
トランス−（ｄ、ｔ）錯体の合成と同様の方法でつくっ
た。
Ｉｒ（ＫＢｒ）　３１８５（Ｓ）、　３０９０（Ｓ）、
　２９３８（Ｓ）。
２８６５（ｄ、　　１５６０（Ｓ）、　　１４５１（ｄ
、　　１２０２（Ｓ）、　　１１３１（ｄ。
９７６に）、および５８晦ｃｍ−’　；　１３ｅ−ｎ、
、、　（，１７−ＤＭＦ／ＴＭＳ　）　６０．９０　、
、２６．３０　、および２１．７２゜この化合物は水に
対する溶解性は１Ｏｔｎｙ／ｍｔ以下であった。またメ
タノールに対しては５０ｍｙ／ゴ、メタノール／アセト
ン（１：１）に対しては２００　ｍ９　／　ｍ７！、Ｄ
ＭＦに対しては２５０ｍｙ／ゴであった。
元素分析値＝（Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｃｔ４Ｐｔとして計算し
て）Ｃ、１５，９８；　Ｈ，３，１３；　Ｎ、６．２１
　；　Ｃ４，３１，４４。
実験値、　Ｃ、１６，２５；　Ｈ，３，２０：　Ｎ、６
．０９　；Ｃ／！、、３１．１７　。
塩素ガスの気泡を１秒当り２個の割合でシス−ジクロロ
−トランス−（ｄ、ｔ）−１，２−シクロヘキサンジア
ミンプラチナ（ＩＩ）　（２，１０ＩＩ；　５．５ミリ
モル）の０．５　Ｎ　ＨＣｌ　（４０ゴ）中での懸濁液
中に６０℃で吹き込んだ。この塩素ガスを導入したのち
直ちに温度′ｔ−１００℃に上げた。その結果、固形物
は赤黄色に変り、ついで一部が溶解するとともに明るい
黄色に変化した。この混合物に塩素の気泡を２．５時間
吹き込み、ついで空気を急速に吹き込み、未反応の塩素
と置換した。
冷却したこの反応混合物を真空中で乾燥させ、メタノー
ル２５０−をこの黄色の残渣に加え、混合物をろ過した
。このろ液を真空中で蒸発、乾燥させ、明るい黄色固体
を２．１４　、！７（８７％）得た。ＩＲ（ＫＢｒ）　
３２２８（Ｓ）、　３１８０（Ｓ）、　３０９０（Ｓ）
。
２９４２（Ｓ）、　２８６３（Ｓ）、　　１５６６（Ｓ
）、　　１４５０に）、　１１６６（Ｓ）。
ａｎｄ　９１７１１ｍ　　、　　Ｈ−ｎｍｒ　（ｄ　−
ＤＭＦ／ＴＭＳ）δ８、．１−７．０（ｂｒ）　、　　
３．６（ｂｒ）、　３．３（Ｓ）、　　３．１（ｂｒ）
。
２．２（ｂｒ）、　１．５（ｂｒ）、および０．７（Ｓ
）　；　１　”　ｃ−ｎｍｒ（ｄ７−　ＤＭＦ／ＴＭＳ
　）δ６３．９６．３１．８２．および２４．５６゜ この化合物は水に対する溶解度は１０　ｍ９７ａｔ以下
、メタノールに対しては１００ｍ９／−１ＤＭＦ　Ｋ対
しては２５０ダ／　ｍｔであった。
（Ｉｓ、２８）−テトラクロロ−トランス−１，２−シ
スこの化合物は（１８，２８）−シス−ジクロロ−トラ
ンス−１，２−シクロヘキサンジアミンプラチナ（ＩＩ
）　ｅ用いた以外は上記（ｄ、ｔ）錯体の合成と同様に
してつくった。〔α］５８．＝−１２９，１３゜（Ｃ＝
３．３３．メタノール）。
元素分析値（Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｃ２４Ｐｔとして計算し″
′０：理論値：　Ｃ，１５，９８；　Ｈ，３，１３；　
Ｎ、６．２１　。
実験値：　Ｃ，１６，０１：　Ｈ，３，１３；Ｎ、６．
１２゜この化合物は（ＩＲ，２Ｒ）−シス−ジクロロ−
トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンプラチナ（
Ｉｆ）を用いた以外は上記（ｄ、ｔ）−錯体と同様にし
てつくった。
〔α）５８．　＝＋１２９．７３°（Ｃ＝３．３３．メ
タノール）。
元素分析値（Ｃ６Ｈ，４Ｎ２Ｃ１４Ｐｔとして計算して
）：理論値：　Ｃ，１５，９８：　Ｈ，３，１３；Ｎ、
６．２１　；Ｃ４，３１，４４゜実験値：　Ｃ，１６，
０６；ｆ（，３，１５；Ｎ、６．２０　；Ｃ４，３１，
４９゜ 上記方法でつくられた化合物の分析は分光分析、核磁気
共鳴（ＮＭＲ）、赤外線および紫外線スペクトル、高圧
液体クロマトグラフィ、光学的回転、ラジオアイソトー
プ等を用いておとなった。
ｐｔ（財）サンプル中のｐｔ（ＩＩ）量を測定するため
のシス−ジクロロ−トランス−１，２−シクロヘキサン
ジアミンプラチナ（ＩＩ）中のアミノ基の７５６ｆｆｉ
−’における極めて強い吸収は相応するプラチナ（財）
化合物のスペクトルには欠けている。
Ｂｅｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔの法則により、（ｄ、／、）
−テトラクロロ−トランス−１，２−シクロヘキサンジ
アミンプラチナ■のサンプル中のプラチナ（Ｉｌ）の量
は１％以下であった。１旦、２旦および１旦、２旦−異
性体のスペクトルの同様の分析でも同じように純粋であ
ることが認められた。
シス−ジクロロ−シス−１，２−シクロヘキサンジアミ
ンプラチナ（ｎ）の７６１　ｃｍ−’における三つ組み
吸収は相応するＰｔ（ＩＶ）化合物には見られなかった
。テトラクロロ−シス−１，２−シクロヘキサンジアミ
ンプラチナ（転）のサンプル中のｐｔ（１０量は１チ以
下であった。
高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ））［Ｐ　ＬＣ検
査をＶａｒｉａｎ　Ｖａｒｉｃｈｒｏｍｅ可変波長検査
器を備えた５ｐｅｃｔｒａ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　ＳＰ　８
０００を用いておこなった。注入量は１０μｔとし、注
入濃度は１〜２号ゲ、流速は１〜２叫→とした。又ＵＶ
デテクターを３００　ｎｍをモニターするようにセット
した。２つの異なるシステムを用いた。
その一つはＤＭＦ又はメタノールで溶出させたＣ８反転
相（２５ｚＸ４．６１ａｎ）カラムであり、他のものは
ＤＭＦ−アセテート（９：１）緩衝液で溶出させた直列
に接続したカチオン交換カラム（それぞれ２５ｃｒｎＸ
４．６調）であった。
注射したすべての化合物は９９％以上の純度を有するこ
とが上記システムで確認された。
ｐｔ（Ｉ［）とｐｔ（転）の化合物の分離はなし得なか
った。
Ｐｔ（Ｉｆ）の吸光係数はｐｔ（財）のものよシ著るし
く小さかった（　ｏ、ｉ”　ｐｔ（財）〜Ｅ　ｐｔ　（
Ｉｆ）　）。
生物学的特性 本発明の化合物の生物学的特性を文献ＣａｎｃｅｒＣｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　、　ＶｏＬ　
３　、　Ａ　３．１９７２の方法に従っておこなった。
その結果は後述の表に示されている。
ファージ導入評価 文献、Ｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｌ、　Ｉｎｔ＠ｒａｃｔｉｏ
ｎｓ、　４６　’。
２１９−２３３　（１９８３）　、　Ｓａｒｍａ’ｅｔ
　ａｌの方法に従い、バクテリアファージラムダの投与
依存導入のためのＢＩＡ定量管を用いテストした。ラム
ダファージを含むＥ、　ｃｏｌｔ　（ＢＲ５１３）の浸
透性種を用い、全てのサンプルをテストした。評価のた
めの表示時間を５時間（３８℃）とした。テスト当日、
新しい各テストサンプルの食塩溶液（０，８５％）用意
した。各サンプルは最終濃度の１０倍にして所定の方法
によ勺装置した。最終濃度は３００μｇ、ＡＩ　、　２
００μｇ７＊ｔ　、　１００　ｐ９７ｆｎｌ　、　６０
　ｐｇｌｎｌ。
２５μＷ、１０μ／ｌ／／１１およびゼロ参照物とした
。
このバクテリア種はラムダ抑制体の制御のもとに染色体
を合体したラムダ−ラック２接合ファージを含むもので
ある。ＤＮＡ−破壊剤で処理しプロファージ脱抑制をお
こない、β−ガラクトシダーゼ、ラック２遺伝子生成物
の合成をおこなった。このβ−ガラクトシダーゼは基剤
（０−ニトロフェニル−〇−ｆｆラクトピラノシド（Ｏ
ＮＰＣ）　）との反応によシ黄色生成物を得ることによ
り検出した。各管は２８℃で接種した（　Ａ４２０夕帆
５−１．０になるまで数分から数時間を要して）。発色
は塩基（ＩＮのＮａ　２ＣＯ５）の添加によシ中止され
た。この黄色は４２０　ｎｍでの吸収によシ測定された
。この発色に要する正確な時間を記録した。Ａ４２ｏ（
４２０ｎｍでの吸収）における酵素単位を１００　Ａ４
Ｈ）／ｌｈｒ　（ｔｈｒ　＝黄色を示すのに要した時間
）とした。１酵素単位はゼロ時間における非誘導参照物
にほぼ匹敵する。
特性 本発明の種々の化合物の特性についてテストした結果を
以下に示す。
テトラクロロ−１，２−シクロヘキサンジアミンプラチ
ナ（財）の異性体、すなわち、トランス（４）。
トランス（ｄ、ｔ）、）ランス（ｄ）、およびシスはシ
スプラチン抵抗を示すＬ１２１０の亜種に対する活性な
どの好ましい生物学的特性、明確な化学的構造、溶解性
、安定性、純度、等の好ましい化学的特性を示した。
これらの化合物の所望の生物学的特性は燃焼分析、高圧
液体クロマトグラフィ、ＩＲスペクトル、ラーマンスペ
クトル、ＵＶスペクトル、光学的回転、ＮＭＲ、プロト
ン、カービン−１３、プラチナ１９５および急速原子衝
突質量スペクト“ルにより確められ、さらにこれらの分
析によシ化学的構造が確められ、かつ大量生産した場合
でもパッチ毎の変化はほとんどないことが確められた。
また、これらの異性体は抗ガン剤の投与に用いられてい
る非経口投与用製品に製造するための親油化、滅菌処理
に対しても安定であることが認められた。もちろん、経
口、皮下、筋肉投与等にも用いることができる。
この発明のｐｔ（Ｖ）化合物は固形、液体、ペースト、
懸濁物、溶液などの種々の形態で用いることができ、ヒ
ト、動物に適した種々の形態、たとえばタブレット又は
注射液、カプセル、粒状等とすることができる。又、適
当なビヒクル、担体を併用してｐｔ（転）化合物を製剤
化することもできる。その他、ｐｔ（転）に対し相客性
を有するあるいは生理的に許容し得る添加物、アジュノ
マントを混合して医薬組成物をつくってもよい。これら
のビヒクル、担体、添加剤、アジュノ々ントの例として
は食塩溶液、緩和溶液、水性又は非水性懸濁液、エマル
ジョン、フィラー、保存剤、安定剤、緩和剤等である。
下記表１は本発明のｐｔ（財）錯体の異性体の水溶性、
純度を示している。
表　　１ 上述の如くテトランソロ−１，２−シクロヘキサジアミ
ンゾラチナ（転）の異性体は所望の生物学的特性（シス
プラチンに対する抵抗を持ったＬ１２１０の亜種に対す
る活性）および化学的特性（明確な化学的構造、水溶性
、安定性、薬剤−発明に適した純度）を示した。
表２は腹腔内移植Ｌ１２１０白血病モデルにおけは投与
一応答検査を示している。４種の異性体を同一条件下で
シスプラチンおよび参照化合物としてのカルデキシフタ
ラートシクロヘキサジアミンプラチナ（Ｉｆ）と比較し
た。これらの結果は４種全ての製品がシスプラチン（−
５，７Ｌｏｇ、。減少）と同様の腫瘍のｔｏｇ、。減少
を治療の終りにおいて示した。ここで注目すべきことは
この腫瘍減少は、薬剤処理動物と参照動物の体重差を測
定することによシ、シスプラチンよりも毒性が少なくし
て得られたものであることが認められた。これらの結果
はＲｏｔｏｎｄｏ　ａｔ　ａｌの報告、すなわち、プラ
チナ（転）錯体はその化学的不活性のため、プラチナ（
Ｉｎ錯体よシも毒性が一般に小さいこと（Ｒｏｔｏｎｄ
。
ｅｔ　ａｌ　、　Ｔｕｍｏｒｉ　６９　；　３１−３６
　（１９８３））と一致している。たとえば表２のデー
タに上ると、最良治療応答（２０ｍｙＡ／注射：１，５
．９日スケジュール）を示す投与でのシスプラチン処理
動物と参照動物との間の体重差は−５，０ｇである。
しかし、上記異性体についてのデータを見ると、最適投
与（８ｍ灼／注射；トランスｚ、トランスｄｌ、）う／
スｄについて：　１６　ｍ９Ａｌ／注射；シスについて
）での平均体重差は一４！ｉ以下である。この実験にお
いて、カルボキシフタラドシクロヘキサンジアミンプラ
チナ（ＩＩ）は３回投与（５０，２５および１２．５　
ｍｙＡｔ　／注射）で、腫瘍は−５，７”ｇ１０減少を
示したが、平均体重差は最大投与で一４ｇ以上であった
０ 表３はシスプラチン抵抗を有する亜種、Ｌ１２１０／シ
スグラチン（３ＤＰ３１）とＬ１２１０の親種に対する
同じ６個の錯体の比較検討を示している。この場合の抵
抗の機構について明らかでないが突然変異体の発生、異
なるＤＮＡ復修機構等によるものと思われる。表３で示
された実験は同じ薬剤を用い双方の亜種に対し同時にお
こなったものである。これらデータはＬ１２１０／シス
シラチンはシスシラチンに対し免疫を示したが、本発明
の４種の異性体およびＮＳＣ−２７１６７４は腫瘍の減
少が治療の間に少なくとも−５，９ｔａｇｓであった。
さらに、許容投与量で３匹またはそれ以上の３０日生存
（実験の最終日）を全ての上記異性体が示した。これら
の実験は表４に示す如く第２の実験でも繰り返された。
しかし、この表４の実験では薬剤投与によりさらに長期
の生存を確認するため６０日間動物実験をおこなった。
表４に示す如くシスプラチンはＬ１２１０の親種に対し
活性を有することが確認された（１，５および９日スケ
ジュールでの最良投与、５僑句／注射における２４０チ
のＴｉＣ）。又、シスプラチンはＬ１２１０／シスプラ
チンに対しでは活性のないことが確められた。シス異性
体を除き、他の異性体化合物はＬ１２１０／シスシラチ
ンに対しても３匹又はそれ以上の６０日生存を示した。
なお、シス異性体はこのような長期生存は１匹のみであ
った。
他の実験として、同じプラチナ錯体を表５に示す静脈投
与に従いＳＣ移植Ｌ１２１０に対し直接比較した。この
テストにおいては全ての化合物は最低の同等の活性を示
した。中間％　ＴＣ値が１５０チ以上（すなわちＮａｔ
ｉｏｎａｌ　ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅでおこな
われる統計分析によれば可成りの活性を示すレベル）で
は投薬動物と参照動物との間の体重差が許容の程度（−
４，９以上）を超えるものであった。
この・発明の４種の異性体の生物学的活性をさらに評価
するため（すなわち相互間およびシスプラチンとの比較
において）、これら錯体を上記Ｓａｒｍａの生化学ファ
ージ誘導により試験管内で比較した。これにより多くの
化合物がＤＮＡと相互作用を示すことが見出された。こ
れら結果は第１図に示す如く全ての異性体はグロファー
ジ誘導においてシスプラチンより効果が小さいことを示
した。これはプラチナ（財）錯体が化学的に比較的不活
性であることを実証している。しかし、生体内ではプラ
チナ（転）錯体がプラチナ（Ｉｆ）錯体に還元されるこ
とが証明されている（Ｐｅｎｄｙａｌａ、Ｌ、Ｐｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇｓ　　１３　　ｔｈ　　Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　、シアト
ルラワシントン州ツ＋３０３４．５３１頁（１９８２）
）。したがって、表２−５で示された生体内抗腫瘍応答
は化合物がプラチナ（ＩＩ）又はプラチナ（財）錯体又
は双方の形として作用した結果とも想像される。又、４
種の異性体はプロファージ誘導能において同一ではない
。シス異性体は実際上不活性であシ、トランスｄｔ異性
体はその効果が中間的（約６８酵素単位）である。精製
トランスｄおよびトランスを異性体はこれら４種のうち
で最も有効（それぞれ約１０４酵素単位）である。しか
し、トランスｄ異性体は最も優勢である（トランスｄ異
性体は２５μｇ７ｒｕｔで最大効果、トランスを異性体
は５０μｇ７ｒｎｔで最大効果を示した）。
これらの異性体は上記テスト、すなわちプロファージ誘
導および抗腫瘍テストで示す如く生物学的活性ならびに
水溶性が異なる。これら表２−４を参照することにより
（たとえば長期生存数を合計するなどして）、これら異
性体間に意外な差異があることが理解されよう。たとえ
ばトランスを異性体は３０匹の長期生存を示している。
この実験（Ａ８−００００５３ＬＥ３１）は５ｏｕｔｈ
ｅｒｎ　Ｒｅ５ｅｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　、バー
ミンガム、アラバマ州でＤｒ、ダニエル・グリスワオル
ドの監督下でおこなわれた。その手法はＧｅｔａｎ　＠
ｔａ１．．　Ｃａｎｃｓｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
　Ｒｅｐｏｒｔｓ　３　：Ａ　２　。
１９７２（添付書■）と同様とした。１０　細胞を日″
′０”において、ＣＤ２Ｆ１オスマウスの腹腔内に植え
付けた。薬剤処理は腫瘍移植後１゜５および９日後に示
した投与量で１回の注射で腹腔内に与えた。Ｎ５Ｃ−２
７１６７４で希釈液として５チ炭酸す）　ＩＪウムを用
いた以外は希釈液として食塩水を用いた。すべての薬剤
は注射の当日に新しくつくった。又、全ての薬剤は溶液
として投与した。中間生存時間（参照マウスおよび投薬
マウスの双方について）は％Ｔ／Ｃで示した。
体重は５日目に判定し、体重差として示した（薬剤投与
動物−参照動物（！９）　（Ｔ−Ｃ）。希釈液参照動物
は８．４日の中間生存日数を示し、５日間で１．９ｇ増
えた。全ての動物（３０日生存を含め）を中間生存時間
の計算に用いた。腫瘍の１０　ｇ　１　ｏ変化は治療の
終点（ＲＸ）における生活腫瘍細胞を治療当初のものと
比較した正味のＬｏｑ変化を示している。たとえば−６
Ｌｏｇ変化は９９．９９　％の減少を意味し、３１ｏｇ
変化は治療後において腫瘍が１０００倍増加したことを
意味している。この実験において、治療当初の腫瘍は約
６．Ｉ　Ｘ　ｉ　ｏ５細胞数であった。
この実験（Ａ３−００００５３ＬＥ３１およびＡ３−０
０００１３ＤＰ３］、　）は５ｏｕｔｈｅｒｉ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ−バーミンガム、アラ
バマ州でＯｒ、ダニエル・グリスワオルドの監督下でお
こなわれた。詳細は表４参照のこと。
Ｌ１２１０白血病を有する希釈液参照動物は８．６日の
中間生存日数を示し、５日間で１．３ｇ増えた。又、Ｌ
１２１０／シスグロチンを有する動物については８．６
日の中間生存日数、０．６ｇの体重増加を見た。治療当
初の腫瘍はＬ１２１０については７．７　Ｘ　１０　　
細胞、Ｌ１２１０／シスプロチンについては８．３　Ｘ
　１０　　細胞であった。メスＣＤ２Ｆ１マウスをこれ
らの実験に用いた。
これらの実験（２３−０００８１３ＩＪ３１および２３
−００００３３ＤＰ３１　）はＭａｓｏｎ　Ｒｅ１Ｉｅ
ａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅウオルセスター、マサチ
ューセ、ッ州でおこなわれた。詳細は表４参照のこと。
Ｌ１２１０白血病を持った希釈参照動物は中間生存日数
が８．８日であり５日で１．６ｇ増え、Ｌ　１２１０　
／　シスプロチンを持ったものは同じ＜９．３日および
１．３９の増加を示した。メスＣＤ２Ｆ１マウスをこれ
ら実験に用いた。
この実験（Ａ３−００００４３ＬＥ３２　）は５ｏｕｔ
ｈｅｒｎＲｅｓｅｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　、バー
ミンガム、アラバマ州でＯｒ、ダニエル・グリスワオル
ドの指示下でおこなわれた。手法は（添付書■）で示し
たものと同様とした。すなわち、１０’細胞をＣＤ２Ｆ
１オスマウスに日“ゼロ”に腹腔内に移植した。
投薬はこの移植後１〜５日ののち示す如き投与量で１日
１回静脈におこなった。テストした投与範囲は表に示す
如く最大および最小投与ならびに中間値（最大投与から
始めて各投与量に０．５を掛けで決定した）を含めた。
Ｎ５Ｃ−２７１６７４で希釈液として５チ炭酸ナトリウ
ムを用いた以外は希釈液として食塩水を用いた。すべて
の薬剤は注射の当日に新しくつくった。又、全ての薬剤
は溶液として投与した。中間生存時間（参照マウスおよ
び投薬マウスの双方について）は％Ｔ／Ｃで示した。体
重は５日目に判定し、体重差として示した（薬剤投与動
物−参照動物Ｇ）（Ｔ　−Ｃ）。希釈液参照動物は１０
．３日の中間生存日数を示し、５日間で０．５　Ｆ増え
た。
他のものについての比較データは以下の通シである。ト
ランスｄの場合２７匹、トランスｄｔの場合２７匹、シ
スの場合１３匹である。
Ｉ　Ｐ移１Ｌ１２１０／シスプラチンの処置における体
重変化と長期生存数の比較においてはトランスを異性体
が長期生存数も多く、かつ毒性が少ない（表６）。これ
らの証拠全体からシス異性体すなわち、前記Ｓｃｈｗａ
ｒｔｚ　ｅｔ　ａｌ　Ｋよシつくられた混合物の一つの
成分は比較的生物学的活性が小さい。しかし、実質的に
純粋な異性体を得ることによシ上記Ｓｃｈｗａｒｔｚ　
＋　ｅｔ　ａｌ　（：Ｎ５Ｃ−２７６０１７）のものよ
り生物学的および化学的特性のすぐれた製品が得られる
。表６は４種の異性体の最適な投与量、溶解性を比較す
ることによシ、上記Ｓｃｈｗａｒｔｚ　ｅｔ　ａｌのシ
ス異性体と比較して投与量／溶解性比の良好な化合物を
得ることができることを示している。この比は患者の通
常および高投与治療に必要な投与量を決定するうえで重
要である。この比が高ければ第７表に示す如く静脈投与
用の調剤を作るうえで好都合となる。
【図面の簡単な説明】
図面は本発明のプラチナ輪錯体の特性を示す線図である
。 出願人代理人　　弁理士　鈴　江　武　彦図面の浄占（
内作Ｇこ変更なし） 第１図 ｐｇ／ｍ１ １、事件の表示 特願昭６０−４０９７５号 ２、発明の名称 異性体的に純粋なテトラハロ（１，２−ジアミノシクロ
ヘキサン）プラチナ（ｒｖｌ錯体およびその用途３、補
正をする者 事件との関係　特許出願人 アメリカ合衆国 ４、代理人 住所　東京都港区虎）門１］目２６番５υ　第１７森ビ
ル〒１０５　　　電話０３　（５０２）　３１８１　（
大代表）氏名　（５８４７）　　弁理士　鈴　　江　　
武　　彦　、ｒ７パ、；ｌ“５、自発補正　　　　　　
　　　　　　　゛特許請求の範囲を別紙の通り訂正する ２、特許請求の範囲 （１）下記構造式からなる異性体的署二純粋なテトラハ
ロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（財）
錯体 に４ （ただし、Ｒ１＊　ＲＭ　ｅ　Ｒ１ｅ　Ｒ４は塩素、臭
素、沃素およびフッ素から選ばれる任意の基である） （２］　　上記テトラハロ錯体がテトラクロロ錯体であ
る特許請求の範囲第１項記載の錯体。 （３）　　錯体がトランスｄ、）ランス！、トランスｄ
、Ｊおよびシス異性体のいずれかである特許請求の範囲
第２項記載の錯体。 （４）　　錯体が純度９９５Ａ以上である特許請求の範
囲第３項記載の錯体。 （５）下記構造式からなる異性体的に純粋なテトラハロ
（１，２−ジアミノシクロヘキサン）ゾラテナ制錯体を
有効成分として含み。 （ただし、Ｒ１＋　Ｒ２ｅ　Ｒ＠　＊　Ｒ４は塩素、臭
素、沃素およびフッ素から選ばれる任意の基である）さ
らに生理学的に許容し得る担体又はアジエパンドを含む
ことを特徴とする抗ガン用組成物。 （６）上記テトラハロ錯体がテトラクロロ錯体で　−あ
る特許請求の範ｙ！Ａ第５項記載の抗ガン用組成物。 （７１Ｈ体カドランスｄ、）ランスｌ、トランスｄ、　
！！、およびシス異性体から選ばれるものぞある特許請
求の範囲第６項記載の抗ガン組成物。 （８）有効成分ヲｘ、ｏ　〜２００ｒｎ９／ｍ含む特許
請求の範囲第７項記載の抗ガン組成物。 出願人代理人　　弁理士　鈴　江　武　彦手続補正書（
方式） １、事件の表示 特帥昭６０−４０９７５号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許用１卯人 アメリカ合衆国 ４、代理人

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記構造式からなる異性体的に純粋なテトラハロ
    （１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（IV）錯
    体 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は塩素、臭
    素、沃素およびフッ素から選ばれる任意の基である）
  2. （２）上記テトラハロ錯体がテトラクロロ錯体である特
    許請求の範囲第１項記載の錯体。
  3. （３）錯体がトランスｄ、トランスｌ、トランスｄ、ｌ
    およびシス異性体のいずれかである特許請求の範囲第２
    項記載の錯体。
  4. （４）錯体が純度９９％以上である特許請求の範囲第３
    項記載の錯体。
  5. （５）下記構造式からなる異性体的に純粋なテトラハロ
    （１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（IV）錯
    体を有効成分として含み、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は塩素、臭
    素、沃素およびフッ素から選ばれる任意の基である）さ
    らに生理学的に許容し得る担体又はアジュバンドを含む
    ことを特徴とする抗ガン用組成物。
  6. （６）上記テトラハロ錯体がテトラクロロ錯体である特
    許請求の範囲第５項記載の抗ガン用組成物。
  7. （７）錯体がトランスｄ、トランスｌ、トランスｄ、ｌ
    、およびシス異性体から選ばれるものである特許請求の
    範囲第６項記載の抗ガン組成物。
  8. （８）有効成分を１．０〜２００ｍｇ／ｍ＾２含む特許
    請求の範囲第７項記載の抗ガン組成物。
JP4097585A 1984-03-01 1985-03-01 異性体的に純粋なテトラハロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（４）錯体およびその用途 Granted JPS6133192A (ja)

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