JP2013518042A - 新規なポルフィリン誘導体の製造方法、ならびにpdt剤および蛍光プローブとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、R1、R3、R5=OH、R2、R4=H、M=Zn、Co、Cu、Fe、Au、
式中、R1、R3、R5=OH、R2、R4=I、M=2H、
式中、R1、R3、R5=OH、R2、R4=I、M=Zn、Co、Cu、Fe、Au、
式中、R1、R2、R4、R5=H、R3=(OCH2CH2)nOH(ここで、n=3〜7)、M=2H、
式中、R1、R2、R4、R5=H、R3=(OCH2CH2)nOH(ここで、n=3〜7)、M=Zn、Co、Cu、Fe、Auである。
前記方法が、
a.置換ベンズアルデヒドをピロールと1:25mmolの比率で混合し、続いて不活性雰囲気および光防護下、15〜20分間、25〜30℃の温度で攪拌する工程と、
b.工程(a)で得た前記反応混合物の中へトリフルオロ酢酸を一滴ずつ加え、続いて20〜30分間再攪拌する工程と、
c.工程(b)で得た前記混合物を、溶媒を加えることによってクエンチする工程と、
d.工程(c)で得た前記反応混合物からの前記過剰のトリフルオロ酢酸を、水酸化ナトリウム溶液で中和する工程と、
e.工程(d)で得た前記反応混合物から前記有機層を分離し、続いて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、無水有機層を得る工程と、
f.工程(e)で得た有機層を減圧下で濃縮して、粘性材料を得る工程と、
g.工程(f)で得た前記粘性材料を、酢酸エチルとヘキサンの混合物(2:8)と共にシリカゲルを通してクロマトグラフを行い、置換フェニルジピロメタンを得る工程と、
h.工程(g)で得た置換フェニルジピロメタンを置換ベンズアルデヒドと共に溶媒中に溶解する工程と、
i.工程(h)で得た前記混合物の中にトリフルオロ酢酸をゆっくりと加え、続いて25〜30℃の温度で攪拌する工程と、
j.工程(i)で得た前記混合物の中に2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(DDQ)を加え、続いて25〜30℃の温度で、1〜3時間攪拌する工程と、
k.工程(j)で得た前記反応混合をアルミナのパッドの上に注ぎ、溶媒で溶出し、続いて加圧下で前記溶媒を除去して黒色固体を得る工程と、
l.工程(k)で得た前記黒色固体を塩化メチレンと共にシリカゲルを通してクロマトグラフを行い、ポルフィリン誘導体を得る工程と
を含む、一般式1のポルフィリン誘導体の製造方法。
本発明において、一般式1のポルフィリン誘導体が合成された。グリコール部分を用いた修飾は、これらの染料へ両親媒性を与え、そして細胞透過性を高め、特異性をもたらすと期待されている。例1〜4は一般式1の化合物の典型的な合成を示し、例5〜7は哺乳類の癌細胞を用いた光線力学的療法用の一般式1のポルフィリン誘導体(式中、R1=R2=R3=OH、M=2H)のインビトロ(in vitro)評価を示す。
一般式1のポルフィリン誘導体(式中、R1=R2=R3=OH、M=2H)の調製。2,4,6−トリメトキシベンスアルデヒド(5.1mmol)を蒸溜したピロール(127mmol)に加え、アルゴン雰囲気および光防護下で15分間攪拌した。トリフルオロ酢酸(0.5mmol)を一滴ずつ反応混合物に加え、再度20分間攪拌した)。塩化メチレン(25mL)を加えて反応をクエンチし、過剰のトリフルオロ酢酸を水酸化ナトリウム溶液で中和した。有機層を分離し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粘性材料をシリカゲルに通してクロマトグラフを行った。カラムを酢酸エチルとヘキサンの混合物(2:8)で溶出することで、2,4,6−トリメトキシフェニルジピロメタンを75%得た。mp 120-122℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 30 ℃, TMS): δ = 3.72(s, 6H, -OCH3), 3.79 (s, 3 H, -OCH3), 5.55 (s, 1H, -CH), 5.88-5.89 (d, 2H, J= 8.00 Hz, Ar-ピロール-H), 6.07-6.09 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-ピロール-H), 6.11-6.6.23 (d, 2H, J= 8.5 Hz, Ar-ピロール-H), 6.61-6.62 (d, 2H, J= 7.0 Hz, Ar-H), 8.46 (s, 2H, ピロール-NH); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 30 ℃, TMS): δ = 30.95, 32,32, 37.32, 55.37, 56.40, 92.47, 105.70, 106.73, 107.72, 108.54, 112.22, 116.05, 117.32, 131.13, 133.38, 158.88, 160.08; IR (Neat): vmax 3375, 1593, 1463, 1413, 1313, 1219, 945 cm-1 ; FAB-MS: m/z = 312.56 (calcd 312.36 for C18H20N2O3)。
一般式1のポルフィリン誘導体(式中、R1=R2=R3=OH、M=Zn)の調製。メタノールとクロロホルム(1:2)の混合物25mL中に一般式1のポルフィリン誘導体(式中、R1=R2=R3=OH、M=2H)(0.62mmol)を含む溶液を、酢酸亜鉛(3.1mmol)と共に6時間還流した。溶媒を減圧下で蒸溜して取り除き、得られた残留物を複数部の蒸留水で洗浄し、過剰な酢酸亜鉛を除去した。得られた未精製の材料を、メタノールとクロロホルムの混合物から再結晶化し、一般式1のポルフィリン誘導体(式中、R1=R2=R3=OH、M=Zn)を85%得た、mp >300℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 ℃, TMS): δ = 6.24 (s, 8H, Ar-H), 8.69 (s, 8H, -OH), 8.74 (s, 8H, Ar-ピロール-H), 9.26 (s, 4H, -OH); 13C NMR (125 MHz, CD3OD, 30 ℃, TMS): δ = 93.94, 94.18, 98.60, 103.92, 108.58, 113.22, 115.23, 131.05, 132.19, 132.84, 139.15, 146.76, 158.63, 159.06; IR (Neat): vmax 3281, 1614, 1469, 1151, 1047 cm-1; MALDI-TOF-MS: m/z = 865.76 (calcd 65.85 for C44H28N4012Zn)。
一般式1のポルフィリン誘導体(式中、R1=R2=R4=R5=H、R3=(OCH2CH2)3OH、M=2H)の調製。4−(トリエチレングリコール)ベンズアルデヒド(3.9mmol)を蒸溜したピロール(98.3mmol)に加え、アルゴン雰囲気および光防護下で15分間攪拌した。トリフルオロ酢酸(0.39mmol)を反応混合物に一滴ずつ加え、再度20分間攪拌した。塩化メチレン(20mL)を加えて反応をクエンチし、過剰のトリフルオロ酢酸を水酸化ナトリウム溶液で中和した。有機層を分離し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粘性材料をシリカゲルに通してクロマトグラフを行った。カラムを酢酸エチルとヘキサンの混合物(1:1)で溶出することで、4−(トリエチレングリコール)フェニルジピロメタンを80%得た。mp 100-102 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 30 ℃, TMS): δ = 3.47 (t, 2H, -CH2), 3.66 (t, 2H, -OCH2), 4.07 (m, 6H, -OCH2), 4.20 (t, 2H, -OCH2), 5.45 (s, 1H, -CH), 5.89 (d, 2H, J= 8.00 Hz, Ar-ピロール-H), 6.09 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-ピロール-H), 6.6.23 (d, 2H, J= 8.5 Hz, Ar-ピロール-H), 7.02 (d, 2H, J= 8.6 Hz, Ar-H), 7.81 (d, 2H, J= 8.6 Hz, Ar-H), 8.51 (s, 2H, ピロール-NH); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 30 ℃, TMS): δ = 43.7, 61.3, 69.3, 70.0, 70.2, 107.3, 108.3, 114.0, 118.3, 129.0, 130.1, 155.9; IR (Neat): vmax 3442, 3415, 2877, 1600, 1584, 1257, 651 cm-1; FAB-MS: m/z = 370.36 (calcd 370.44 for C21H26N2O4)。
一般式1のポルフィリン誘導体(式中、R1=R2=R4=R5=H、R3=(OCH2CH2)3OH、M=Zn)の調製。乾燥クロロホルム(20mL)中に一般式1のポルフィリン誘導体(0.41mmol)を含む溶液を、酢酸亜鉛(2.1mmol)と共に5時間還流した。溶媒を減圧下で蒸溜して取り除き、得られた残留物を複数部の蒸留水で洗浄し、過剰な酢酸亜鉛を除去した。得られた未精製の材料を、メタノールとクロロホルムの混合物から再結晶化し、一般式1のポルフィリン誘導体(式中、R1=R2=R4=R5=H、R3=(OCH2CH2)3OH、M=Zn)を92%得た、mp >300 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 30℃, TMS): 3.71- 3.90 (m, 24H, -CH2), 4.08 (t, 8H, -CH2), 4.32 (t, 8H, -CH2), 4.45 (t, 8H, -OCH2), 7.28- 7.31 (d, 8H, J= 8.5, -ArH), 8.12 (d, 8H, J= 8.4, -ArH); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 30 ℃, TMS): δ = 61.84, 67.67, 70.32, 70.46, 112.86, 114.97, 119.70, 126.23, 126.85, 131.42, 134.92, 135.56, 158.53; IR (Neat): vmax 3416, 2875, 1604, 1506, 1350, 1246, 681 cm-1 ; MALDI-TOF-MS: m/z = 1266.33 (calcd 1265.48 for C68H76N4O12Zn)。
細胞増殖の測定による細胞毒性の決定。
臭化3,(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)試験は細胞増殖(細胞成長)を測定するための標準的な比色分析である。この試験を、一般式1のポルフィリン誘導体の細胞毒性を決定するために使用した。ヒト頸部口腔癌細胞(SCC131細胞)(5x103細胞/ウェル)を2つの96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに加えた。1つは暗所での細胞毒性で、もう1つは明所での細胞毒性を、150μLのDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)と10%の血清とを24時間培養した。そして、3.125〜25μMの一般式1のポルフィリン誘導体を、試験用に血清希釈液(DPBS(ダルベッコリン酸緩衝食塩水)を用いて希釈した原料100mM)に加え、対照用に0.025%DMSO(ジメチルスルホキシド)に加えて、3時間培養し、片方のプレートにナトリウムランプ(70Wで15分間)を用いて照射し、一方でもう片方のプレートは暗所で保持した。光照射後、DPBSを吸引し、10%の血清を有する150μLのDMEMをそれぞれのウェルに加え、48時間培養した。48時間の培養後、プレートを培養器から取り出して10□LのMTT(5mg/ml原料)をプレートのそれぞれのウェルに加えた。4時間後、形成したホルマザン結晶を取り除かないように気を付けて慎重に上澄みを取り除き、100□Lのイソプロピルアルコールをそれぞれのウェルに加えた。プレートをアルミニウム箔で覆い、結晶が溶解するまで攪拌機の上に保持した。570nmでの吸光度を読み取った。
成長阻害率は以下のように計算した。
%成長阻害=(対照−試験)/対照)×100
サイトメトリーによるアポトーシス試験の決定。
FITCのようなフルオロチョーム(fluorochome)に接合したアネキシンVを、アポトーシスの早い段階における簡易な細胞のフローサイトメトリー同定に使用した。3つの60mmプレートを選び、SCC131(プレート当り2x105の細胞)を2mLのDMEM媒体と共に播種し、24時間培養した。1つのプレートを明対照(薬品無し)用として、1つのプレートを暗対照(光無し、薬品有り)として選び、残りの1つを試験用(薬品+光)に選んだ。そして、25μMの濃度(DPBSを用いて希釈した原料100mM)の一般式1のポルフィリン誘導体を2つのプレートに加え、3つめには.025%のDMSOを加え、3時間培養し、その後ナトリウムランプ(70W、590nm)を使って2つのプレート(明対照&試験)に15分間光照射した。光照射後、DPBSを吸引し、10%の血清を有する150μlのDMEM媒体をそれぞれの35mmプレートに加え、48時間培養した。48時間後、細胞をトリプシン処理し、遠心分離し、1XPBSを使ってペレットを洗浄し、200μlの結合バッファーをペレットに加えた。濾過して、サイトメトリ管に流した。3μLのアネクシンV−FITCを加え、ボルテックスし、暗所で15分間培養した。細胞懸濁液を200μLの結合バッファーを使って希釈した。この懸濁液をFACS分析に付した。
蛍光顕微鏡検査法を用いた薬品摂取調査。
哺乳類の乳癌細胞MDAMB231(プレート当り2x105の細胞)を2mlのDMEM媒体と共に播種し、24時間培養した。そして、調査された一般式1のポルフィリン誘導体(DPBSを用いて希釈した原料100mM)を1mM加え、1時間培養した。細胞による薬品摂取の進展を、次いで、5分の時間間隔で、緑色フィルターを用いて蛍光顕微鏡を通して観察した。
薬品局在化調査(核染色)。
哺乳類の乳癌細胞MDAMB231(プレート当り2x105の細胞)を2mLのDMEM媒体と共に播種し、24時間培養した。そして、調査された一般式1のポルフィリン誘導体(DPBSを用いて希釈した原料100mM)を1mM加え、1時間培養した。次いで、ヘキスト染料を基準として加え、UVと緑色フィルターを用いて蛍光顕微鏡を通して局在化を観察した。
本発明のために使用されるポルフィリン染料は、NIR PDT剤の十分な特性を有し、光線力学治療および診断用途、ならびに生物学的、生物化学的、および工業的用途における蛍光プローブとして使用されることができる。これらのシステムの主な利点としては、以下の点が挙げられる:
1.式1で表わされるポルフィリン誘導体は、新規かつ純粋な単一物質である。
2.それらの合成手順は非常に経済的である。
3.式1で表わされるポルフィリン誘導体は、可視から近赤外領域(400〜700nm)における吸光を有する。
4.式1で表わされるポルフィリン誘導体は、近赤外領域(620〜740nm)における蛍光放射を有する。
5.式1で表わされるポルフィリン誘導体は、水性媒体中、0.1〜0.2の範囲の放射量子収率を有する。
6.式1で表わされるポルフィリン誘導体は、水性媒体中、0.5〜0.7の範囲の三重量子収率を有する。
7.それらは、液体の殺菌などのような光線力学用途に用いられることができる。
8.ポルフィリン系染料は、タンパク質ラベリング用のNIR蛍光プローブとして用いられることができる。
9.ポルフィリン系染料は、核染色用のNIR蛍光プローブとして用いられることができる。
10.一般式1のポルフィリン誘導体は、免疫測定におけるNIR蛍光ラベルとして用いられることができる。
11.それらは、生理的条件下で、生物学的に重要な金属イオンの検出に用いられることができる。
12.これらの新規な染料は、生物学的および工業的用途において、近赤外蛍光センサーとして用いられることができる。
Claims (8)
- 一般式1のポルフィリン誘導体、
式中、R1、R3、R5=OH、R2、R4=H、M=Zn、Co、Cu、Fe、Au、
式中、R1、R3、R5=OH、R2、R4=I、M=2H、
式中、R1、R3、R5=OH、R2、R4=I、M=Zn、Co、Cu、Fe、Au、
式中、R1、R2、R4、R5=H、R3=(OCH2CH2)nOH(ここで、n=3〜7)、M=2H、
式中、R1、R2、R4、R5=H、R3=(OCH2CH2)nOH(ここで、n=3〜7)、M=Zn、Co、Cu、Fe、Au。 - 請求項1に記載の一般式1のポルフィリン誘導体の製造方法であって、
前記方法が、
a.置換ベンズアルデヒドをピロールと1:25mmolの比率で混合し、続いて不活性雰囲気および光防護下、15〜20分間、25〜30℃の温度で攪拌する工程と、
b.工程(a)で得た前記反応混合物の中へトリフルオロ酢酸を一滴ずつ加え、続いて20〜30分間再攪拌する工程と、
c.工程(b)で得た前記混合物を、溶媒を加えることによってクエンチする工程と、
d.工程(c)で得た前記反応混合物からの前記過剰のトリフルオロ酢酸を、水酸化ナトリウム溶液で中和する工程と、
e.工程(d)で得た前記反応混合物から前記有機層を分離し、続いて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させて、無水有機層を得る工程と、
f.工程(e)で得た有機層を減圧下で濃縮して、粘性材料を得る工程と、
g.工程(f)で得た前記粘性材料を、酢酸エチルとヘキサンの混合物(2:8)と共にシリカゲルを通してクロマトグラフを行い、置換フェニルジピロメタンを得る工程と、
h.工程(g)で得た置換フェニルジピロメタンを置換ベンズアルデヒドと共に溶媒中に溶解する工程と、
i.工程(h)で得た前記混合物の中にトリフルオロ酢酸をゆっくりと加え、続いて25〜30℃の温度で攪拌する工程と、
j.工程(i)で得た前記混合物の中に2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(DDQ)を加え、続いて25〜30℃の温度で、1〜3時間攪拌する工程と、
k.工程(j)で得た前記反応混合をアルミナのパッドの上に注ぎ、溶媒で溶出し、続いて加圧下で前記溶媒を除去して黒色固体を得る工程と、
l.工程(k)で得た前記黒色固体を塩化メチレンと共にシリカゲルを通してクロマトグラフを行い、ポルフィリン誘導体を得る工程と
を含む、一般式1のポルフィリン誘導体の製造方法。 - 工程(c)、(h)および(k)で用いられる溶媒が、塩化メチレンおよびクロロホルムからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 請求項1に記載のポルフィリン誘導体は、光線力学用途、診断用途、生物学的用途、および工業的用途の近赤外蛍光センサーとして有用である。
- 請求項1に記載のポルフィリン誘導体は、人間または動物における癌および他の疾病の検出用の光線力学用途におけるNIR蛍光プローブとして有用である。
- 請求項1に記載のポルフィリン誘導体は、可視光照射下のタンパク質ラベリング、核染色のような生物学的用途用の近赤外蛍光プローブとして有用である。
- 請求項1に記載のポルフィリン誘導体は、可視光照射下の免疫測定におけるNIR蛍光ラベルとして有用である。
- 請求項1に記載のポルフィリン誘導体は、無害な照射下で有用である。
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