DE10065482A1 - Mit schwereren Halogenatomen substituierte Farbstoffe auf Squarain-Basis, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Sensibilisatoren für photodynamische, therapeutische und industrielle Anwendungen - Google Patents
Mit schwereren Halogenatomen substituierte Farbstoffe auf Squarain-Basis, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Sensibilisatoren für photodynamische, therapeutische und industrielle AnwendungenInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft mit schwereren Halogenatomen substituierte Farbstoffe auf Squarain-(Quadratsäure-Derivat-)Basis der nachstehenden Formel 1 DOLLAR F1 in der X ein schwereres Halogentatom ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Derivate, die in photodynamischen therapeutischen und industriellen Anwendungen verwendet werden können, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft mit schwereren Halogenatomen substituierte
Farbstoffe auf Squarain-[Quadratsäurederivat-]Basis der nachstehenden Formel 1
in der X ein schwereres Halogenatom ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Derivate, die in photodynamischen, therapeutischen und industriellen
Anwendungen verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft auch
ein Verfahren zur Herstellung von mit schwereren Halogenatomen substituierten
Farbstoffen auf Squarain-Basis und die Verwendung derartiger Farbstoffe als
Sensibilisatoren für photodynamische, therapeutische und industrielle
Anwendungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Squarain-Farbstoffe der Formel 1, in der X
für Brom oder Iod steht, oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate, die als
Photosensibilisatoren in photodynamischen Anwendungen für die Diagnose und
Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen bei Menschen oder Tieren
verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Squarain-Farbstoffe der Formel 1, in der X
ein schweres Halogenatom ist, oder ihre Derivate, die als Photosensibilisatoren in
photodynamischen industriellen Anwendungen für die Sterilisation von Wasser
verwendet werden können.
Die photodynamische Therapie ist die jüngste Modalität für die Diagnose und
Behandlung von Krebs und verschiedenen Krankheiten. Die große Menge der
Belege legt nahe, dass die photodynamische Therapie eine zweckmäßige und
wirksame Vorgehensweise für eine Vielfalt von Krebserkrankungen darstellt. Die
photodynamische Therapie beinhaltet die Inaktivierung von lebenden Zellen
durch die kombinierte Wirkung von Licht und einer Chemikalie
(Photosensibilisator). Nach der intravenösen Einspritzung wird der
Photosensibilisator selektiv durch die Tumorzellen zurückgehalten. Es liegt mehr
Sensibilisator in Tumorgewebe vor als in den normalen Geweben. Wenn der
Sensibilisator mit Licht einer spezifischen Wellenlänge oder mit Laser bestrahlt
wird, erzeugt er hochreaktive Spezies. Diese hochreaktiven Spezies verändern
das biologische Gewebe und verursachen die selektive Zerstörung der
Krebszellen.
Der einzige Sensibilisator, der ausgiebig untersucht worden ist, ist Photofrin
(Porfimnatrium), eine Hämatoporphyrin-Derivat (HpD), auch als
Photosensibilisator der ersten Generation bekannt. Photofrin und seine
kommerziellen Varianten Photosan, Photogen waren die ersten, die sich in der
klinischen Verwendung bewährten und für die erste Zulassungen erhalten
wurden. Jedoch weist Photofrin den Nachteil auf, dass es eine Mischung von
Produkten ist, deren Zusammensetzung hochempfindlich für das verwendete
synthetische Verfahren ist. Es ist bekannt, dass es auf Grund seiner langsamen
Freisetzung aus dem Körper eine kutane Photoempfindlichkeit als unerwünschte
Nebenwirkung verursacht. Unter diesen Umständen muss ein Patient, der mit
Photofrin behandelt worden ist, über einen langen Zeitraum im Dunkeln bleiben,
bis es aus dem Körper ausgeschieden ist. Photofrin besitzt nur eine schwache
Absorption im roten Bereich des Spektrums (wobei - der molare Absorp
tionskoeffizient so klein wie 3000 M-1cm-1 bei 630 nm ist), was zu Schwierigkeiten
bei der Zufuhr von Licht an einige Tumorstellen und auch zu einer
unvollständigen Lichtpenetration größerer Tumoren führt. Deshalb ist die
photodynamische Therapie unter Verwendung von Photofrin nur bei Krebsarten
angezeigt, die sich in den Oberflächenschichten von weniger als 10 mm Tiefe
entwickeln. Es kann verwiesen werden auf: Dougherty, T.J., Photochem.
Photobiol. 1987, 45, 879; Kessel, D., Dougherty, T.J., Porphyrin
Photosensitization, Plenum Publishing Corp., New York, 1983; Brown, S.B.,
Truscott, T.G., Chem. Ber. 1993, 29, 955; Andreoni, A., Cubeddu, R., Porphyrins
in Tumor Phofofherapy, Plenum Publishing Corp., New York, 1984; Brasseur, N.,
Hasarat, A., Langlois, R., Wagner, J.R., Roussean, J., von Lier, J.E.,
Photochem. Photobiol. 1987, 45, 581; Spikes, J.D., Photochem. Photobiol. 1986,
43, 691; Firey, P.A., Ford, W.E., Sounik, J.R., Kenney, M.E., Rodgers, M.A.J.,
Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7626; Moan, J., Cancer Lett. 1986, 33, 45; Tralau, C.
J., Young, A.R., Walker, N.P.J., Vernon, D.I., MacRobert, A.J., Brown, S.B.,
Brown, S.G., Photochem. Photobiol. 1989, 49, 305.
Um die Nachteile der Sensibilisatoren der ersten Generation zu überwinden, sind
Photosensibilisatoren der zweiten Generation synthetisiert worden, welche starke
Absorptionen im langwelligen Bereich aufweisen. Sensibilisatoren der zweiten
Generation, die in verschiedenen klinischen Phasen der photodynamischen
Therapie einer Bewertung unterzogen werden, schliessen Chlorine, Porphycene,
Benzoporphyrine, Phthalocyanine, Purpurine und durch Aminolävulinsäure
katalysierte Porphyrine ein. Purpurine besitzen günstige optischen Eigenschaften
und Bioverteilungsmuster, erfordern aber löslich machende oder emulgierende
Mittel, wie Liposomen oder Lipoproteine, für ihre photodynamischen
Anwendungen. Chlorine weisen eine starke Absorption im roten und infraroten
Bereich des Spektrums auf und konkurrieren vorteilhaft mit Photofrin, aber
Hautphotoempfindlichkeit ist bei ihnen ein Hauptproblem. Man fand, dass
Phthalocyanine und Metallophthalocyanine eine starke Absorption im 600-700
nm-Bereich aufweisen, aber Einzelheiten des Ausmaßes der Sulfonierung gegen
die photodynamische Aktivität sind nicht klar. Es kann verwiesen werden auf die
US-Patente Nr. 603267; Nr. 5965598; Nr. 5889181; Nr. 586035; Nr. 5789586;
Kostenich, G.A., Zuravkin, I.N., Zhavrid, E.A., J. Photochem. Photobiol. B. Biol.
1994, 22, 211; Leach, M.W., Higgins, R.J., Autry, S.A., Boggan, J.E., Lee, S.-J.
H.; Smith, K.M., Photochem. Photobiol., Bai, S., Liu, C., Guo, Z. Proc. SPIE 1993,
1616, 275; Vogel, E., Kocher, M., Schmickler, H., Lex, J., Angew. Chem. Int. Ed.
EngL 1986, 25, 197; Leunig, M., Richert, C., Gamarra, F., Lumper, W., Vogel, E.,
Jochani, D., Goetz, A.E., Br. J Cancer 1993, 68, 225; Boyle, R.W., Legnoff, C.
C., Vanheir, J.E., Bit J Cancer 1993, 67, 1177; Wohrl, D., Shopova, M., Müller,
S., Muleiv, A.D., Mantereva, V.N., Krastev, K.K., J. Photochem. Photobiol. 8.
Biol. 1993, 21, 155; Morgan, A.R., Garbo, G.M., Keck, R.W., Ericksen, L.D.,
Selman, S.H., Photochem. Photobiol. 1990, 51, 589.
Die Entwicklung von Photosensibilisatoren, die starke Absorptionen im
langwelligen Bereich aufweisen, die für normale Gewebe nicht-toxisch sind, in
Puffer bei einem physiologischen pH löslich sind, bei der photodynamischen
Behandlung gebleicht werden können und eine höhere therapeutische
Wirksamkeit zeigen, sind immer noch erwünscht.
Squaraine bilden eine Klasse von Farbstoffen, die scharfe und intensive
Absorptionsbanden im roten bis nahen infraroten Bereich besitzen. Die molaren
Absorptionskoeffizienten dieser Farbstoffe liegen normalerweise im Bereich von
500 000 M-1cm-1. Squaraine finden industrielle Anwendungen in xerografischen
Photorezeptoren, Solarzellen und optischen Aufzeichnungsvorrichtungen. Jedoch
ist auf Grund des sehr niedrigen Intersystem-Crossing-Wirkungsgrades dieser
Farbstoffe ihr Potential als Photosensibilisatoren in photodynamischen
therapeutischen Anwendungen noch nicht erforscht worden. Es kann hingewiesen
werden auf die US-Patente Nr. 6001523; Nr. 5552253; Nr. 5444463; Law, K.-Y.,
Chem. Rev. 1993, 93, 449; Piechowski, A.P., Bird, G.R., Morel, D., L., Stogryn,
E.L., J. Phys. Chem. 1984, 88, 934.
Demgemäß wurde die Verwendung von Farbstoffen auf Squarain-Basis unter
sucht, um festzustellen, ob die Probleme, die mit dem Stand der Technik
verbunden sind, überwunden werden könnten. Es ist ein Ziel dieser Erfindung,
einen Photosensibilisator auf der Grundlage der Squarain-Einheit bereitzustellen,
der für photodynamische therapeutische Anwendungen geeignet ist. Vorläufige
von uns durchgeführte Untersuchungen zeigten an, dass die Halogenierung der
Squarain-Einheit eine erhöhte Wasserlöslichkeit und einen erhöhten Intersystem-
Crossing-Wirkungsgrad zur Folge hat, verglichen mit dem unsubstituierten
Stamm-Squarain-Farbstoff. Diese halogenierten Farbstoffe zeigen starke
Absorptionen im nahen Infrarotbereich (< 600 nm) und signifikante bathochrome
Verschiebungen in Anwesenheit von mikroheterogenen Medien. Angeregte
Triplett-Zustände waren die Hauptübergänge, die in diesen Systemen eine Rolle
spielten, welche effizient mit molekularem Sauerstoff wechselwirken, wobei
biologisch hochreaktiver Singulett-Sauerstoff in quantitativen Ausbeuten erzeugt
wird, was sie zu potentiellen Kandidaten in phototherapeutischen Anwendungen
macht. Es kann hingewiesen werden auf Ramaiah, D., Joy, A., Chandrasekhar,
N., Eldho, N.V., Das, S., George, M.V., Photochem. Photobiol. 1997, 65, 783.
Jedoch waren die Ausbeuten dieser halogenierten Squarain-Farbstoffe unter fest
gesetzten Bedingungen von niedriger Ordnung, und ihr Wirkungsgrad der
Singulett-Sauerstoff-(zytotoxisches Mittel)Erzeugung in Membran-modellierenden
und Arzneistoffträger-Systemen wie Polymeren ist nicht bekannt. Darüber hinaus
gibt es keine Berichte über die biologischen Eigenschaften oder die
photodynamischen therapeutischen Anwendungen von Farbstoffen auf Squarain-
Basis in der Literatur. Die biologischen Eigenschaften, die wichtig sind, um die
Verwendung von Sensibilisatoren in photodynamischen therapeutischen
Anwendungen zu beurteilen, schließen die Stabilität bei physiologischen pH- und
Bestrahlungsbedingungen, die zelluläre Toxizität, pharmakologische Aspekte,
Genotoxizität und Wirkungsgrad der in vivo-photodynamischen Aktivität usw. des
Sensibilisators ein.
Die vorliegende Erfindung ist ein Versuch, die oben erwähnten Beschränkungen
zu überwinden. Durch modifizierte Verfahrensbedingungen in der vorliegenden
Erfindung haben wir erhöhte Ausbeuten an Farbstoffen auf Squarain-Basis mit
schwereren Halogenatomen erhalten. Wir haben zum ersten Mal die biologischen
Eigenschaften von repräsentativen Photosensibilisatoren auf Squarain-Basis
untersucht. Diese Untersuchungen schließen die Stabilität dieser Sensibilisatoren
bei physiologischen pH-Bedingungen, die Zytotoxizität und Mutagenität im
Dunkeln und unter Bestrahlungsbedingungen ein. Weiter wurden die in vivo- und
in vitro-Effizienz und der Mechanismus der photodynamischen Aktivität dieser
Sensibilisatoren untersucht.
Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, effiziente Farbstoffe auf
Squarain-Basis und/oder pharmazeutisch annehmbare Derivate derselben bereit
zustellen, welche als Sensibilisatoren in photodynamischen therapeutischen
Anwendungen, einschließlich der Behandlung von Krebs, verwendet werden
können.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Farbstoffe auf Squarain-Basis
und/oder pharmazeutische Derivate derselben bereitzustellen, die auf Grund ihrer
signifikanten Fluoreszenzquantenausbeute in mikroheterogenen Medien als
Fluoreszenzsonden für die Diagnose von Krebs verwendet werden können.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Farbstoffe auf Squarain-
Basis und/oder deren Derivate bereitzustellen, die für photodynamische
industrielle Anwendungen, wie die Sterilisation von Wasser usw., verwendet
werden können.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, dass für Farbstoffe auf
Squarain-Basis durch ihre Verknüpfung mit oder Einführung in chemische(n)
Hilfsverbindungen eine biologische Spezifität zur Lieferung oder Steuerung eines
derartigen Arzneistoffes an eine definierte Art von lebenden Zellen erzielt werden
kann, wodurch auch effiziente Photosensibilisatoren der dritten Generation
entwickelt werden können.
In den Zeichnungen, welche die Beschreibung begleiten, zeigt
Fig. 1 die grafische Darstellung, welche die Zell-abtötende Wirksamkeit von
Squarain-Farbstoffen der Formel 1 in Anwesenheit oder Abwesenheit
von Licht zeigt;
Fig. 2 die grafische Darstellung, welche die Induktion von Mutanten durch Bis-
(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain in Anwesenheit und Abwe
senheit von Licht zeigt;
Fig. 3 die grafische Darstellung, welche die Induktion von Mutanten durch Bis-
(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain in Anwesenheit und Abwe
senheit von Licht zeigt;
Fig. 4 die grafische Darstellung, welche die Induktion von Mikronuklei durch
Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain in Anwesenheit und
Abwesenheit von Licht zeigt;
Fig. 5 die grafische Darstellung, welche die Induktion von Mikronuklei durch
Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain in Anwesenheit und
Abwesenheit von Licht zeigt.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung einen mit schwereren Halogen
atomen substituierten Squarain-Farbstoff der allgemeinen Formel 1, in der X ein
schwereres Halogenatom ist, und seine pharmazeutisch annehmbaren Derivate.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist X aus Brom oder Iod ausgewählt.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel 1
Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel 1
Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines mit
schwereren Halogenatomen substituierten Squarain-Farbstoffes der allgemeinen
Formel 1, in der X ein schwereres Halogenatom ist, oder pharmazeutisch
annehmbarer Derivate derselben
welches umfasst, dass man Bis(2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain mit einer
Halogenlösung oder einem Halogensalz in einer organischen Säure unter Rühren
bei einer Temperatur im Bereich von 50-80°C über eine Zeitspanne im Bereich
von 1-5 Stunden umsetzt, die obige Reaktionsmischung abkühlt, die
resultierende Verbindung filtriert und wäscht, gefolgt von Umkristallisation, um die
gewünschte Verbindung zu erhalten.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Halogensalz ein Halogenmono
chlorid.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die organische Säure
Eisessig.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird vor den Schritten des
Filtrierens und Waschens der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Halogenatom aus
Brom und Iod ausgewählt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindung der Formel 1 als
Photosensibilisatoren bei photodynamischen therapeutischen Anwendungen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel
1 als fluoreszierende Detektoren von Tumoren und bei der photodynamischen
Behandlung von Krebs und anderen verwandten Krankheiten verwendet.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindung der Formel 1 als
Sensibilisator bei der Sterilisation von Wasser.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindung der Formel 1 bei der
Konstruktion von effizienten Photosensibilisatoren der dritten Generation durch
ihre Einführung in chemische Hilfsverbindungen, um derartige Arzneistoffe auf
definierte lebende Zellen zu lenken.
Bei der Herstellung der Verbindung der Formel 1 wird der aromatische Ring von
Bis(2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain mit schwereren Halogenen, wie Brom zum
Erhalt von Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Iod zum Erhalt von
Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain, modifiziert.
Es wird beobachtet, dass Verbindungen der strukturellen Formeln Bis(3,5-dibrom-
2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain
mit einer Squarain-Einheit und deren pharmazeutische Derivate bei
physiologischen pH-Bedingungen eine gute Löslichkeit aufweisen und starke
Absorptionen zeigen, welche sich gut in das photodynamische Fenster (< 600 nm)
erstrecken. Diese Farbstoffe sind im Dunkeln ziemlich stabil und nicht-toxisch und
zeigen eine gute Zellen-abtötende Wirksamkeit, wenn sie Licht ausgesetzt
werden. Sie gehen eine schnelle Photoausbleichung ein, und ihre
photoabgebauten Produkte sind in Anwesenheit und Abwesenheit von Licht nicht
toxisch. Sie induzieren keine signifikanten Mutationen. Da die oben
beschriebenen Farbstoffe auf Squarain-Basis günstige photophysikalische und
biologische Eigenschaften besitzen, sind diese Verbindungen als
Photosensibilisatoren für photodynamische therapeutische und industrielle
Anwendungen hoch geeignet.
Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung angegeben und sollten deshalb
nicht als Beschränkung des Bereiches der vorliegenden Erfindung angesehen
werden.
Bis(2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain (Triebs, A., Jacob, K., Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1965, 4, 694) wurde in Eisessig gelöst (1 : 4,7 × 103), indem man die Lösung
1-3 h bei 50-60°C rührte. Nach Abkühlen der Lösung wurde Brom in Essig
säure (1 : 1,7 × 102) tropfenweise über einen Zeitraum von 1-2 h dazugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 1-2 h bei 50-60°C erwärmt und wurde dann
10-12 h im Kühlschrank gehalten. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und mit
75-100 ml Wasser gewaschen. Er wurde dann aus einer Mischung von Wasser
und Isopropanol (3 : 1) umkristallisiert, was 75-85% Bis(3,5-dibrom-2,4,6-
trihydroxyphenyl)squarain ergab.
Die physikochemischen Eigenschaften von Bis(3,5-dibrom-2,4,6-
trihydroxyphenyl)squarain: Schmelzpunkt 314-315°C, IR (KBr) νmax 3413, 1622,
726 und 519 cml; Molekulargewicht: berechnet 642,6874; gefunden 642,6879
(HRMS); UV [20% Vol./Vol. Methanol-Wasser] λmax 610 nm (s 47 000 M-1cm-1),
[Methanol] λmax 612 nm (ε 210 000 M-1cm-1); Natur: marineblaues Pulver.
Bis(2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain (Triebs, A., Jacob, K., Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1965, 4, 694) wurde in Eisessig gelöst (1 : 4,7 × 103), indem man die Lösung
1-2 h bei 60-70°C rührte. Nach Abkühlen wurde Iodmonochlorid in Eisessig
(1 : 1,7 × 102) tropfenweise über einen Zeitraum von 1-2 h dazugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 1-2 h bei 50-60°C erwärmt. 15 ml Wasser wurden
dazugegeben und man bewahrte 10-12 h im Kühlschrank auf. Der gebildete
Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser (75-100 ml) gewaschen und aus einer
Mischung von Methanol und Isopropanol (3 : 1) umkristallisiert, was 65-75%
Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain ergab.
Die physikochemischen Eigenschaften von Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)-
squarain: Schmelzpunkt 270-271°C, IR (KBr) νmax 3383, 1603, 726 und 568 cm-1;
Molekulargewicht: berechnet 834,6320; gefunden 834,8360 (HRMS); UV [20% Vol./Vol. Methanol-Wasser] λmax 617 nm (s 63 000 M-1cm-1), [Methanol] λmax 620 nm (ε 249 000 M-1cm-1); Natur: marineblaues Pulver.
Molekulargewicht: berechnet 834,6320; gefunden 834,8360 (HRMS); UV [20% Vol./Vol. Methanol-Wasser] λmax 617 nm (s 63 000 M-1cm-1), [Methanol] λmax 620 nm (ε 249 000 M-1cm-1); Natur: marineblaues Pulver.
Da angeregte Triplett-Zustände die hauptsächlichen Übergangszwischen
verbindungen waren, die bei 532 nm-Laserblitz-Photolyseuntersuchungen von
Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxy
phenyl)squarain erhalten wurden, wurde der Wirkungsgrad der
photosensibilisierten Singulett-Sauerstoff-Erzeugung durch diese Systeme
untersucht, da Singulett-Sauerstoff das hauptsächliche zytotoxische Mittel der
Reaktionen vom Typ II bei der photodynamischen Therapie ist. Da einfach
deprotonierte Formen von Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und
Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain signifikante Triplett-Ausbeuten
aufweisen und lange Halbwertszeiten haben (Ramaiah, D., Joy, A.,
Chandrasekhar, N., Eldho, N.V., Das, S., George, M.V., Photochem. Photobiol.
1997, 65, 783), sind diese darüber hinaus die Formen, von denen man erwartet,
dass sie die vorherrschenden Spezies unter biologischen pH-Bedingungen (etwa
7,4) sind. Als Erstniveau-Charakterisierung dieser Farbstoffe für ihre Verwendung
als Sensibilisatoren in der photodynamischen Therapie haben wir ihren
Wirkungsgrad der Singulett-Sauerstoff-Erzeugung in Anwesenheit von Arznei
stoffträgern, Membrannachahmungen und mikroheterogenen Medien untersucht.
Die Ergebnisse, die in Anwesenheit von Polyvinylpyrrolidon (PVP) unter
Verwendung von Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-
diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain erhalten wurden, sind in TABELLE 1
wiedergegeben.
TABELLE 1 zeigt den Wirkungsgrad der Erzeugung von Singulett-Sauerstoff
durch Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-
trihydroxyphenyl)squarain in Anwesenheit und Abwesenheit von
Polyvinylpyrrolidon.
Die Ergebnisse zeigen, dass eine signifikante Steigerung der Quantenausbeuten
der Singulett-Sauerstoff-Erzeugung in Anwesenheit von PVP stattfindet, welches
sowohl durch Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain als auch durch
Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain sensibilisiert wird. Im Fall von
Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain ist der Wirkungsgrad der Singulett-
Sauerstoff-Erzeugung in mikroheterogenen Medien um nahezu 15% höher als in
Methanol. Weiter zeigen diese Untersuchungen an, dass schwerere substituierte
Halogenatome als wirksame Photosensibilisatoren für photodynamische
therapeutische Anwendungen dienen können.
Der Mechanismus der photodynamischen in vitro-Aktivität von Squarainen ist in
Einzelheiten unter Verwendung von Plasmid-DNA (PM2 DNA) und Untersuchung
der Spaltung der DNA unter einer Vielfalt von Bedingungen untersucht worden.
Der DNA-Spaltung folgte die Überwachung der Umwandlung der Überhelix- (Form
I) zur offenen Ring- (Form II) und linearen Form (Form III). Die Induktion eines
einzigen Strangbruches durch eine Verbindung/ein Mittel wandelt die Form I in
die Form II um, und die quantitative Bestimmung dieser Formen anhand eines
DNA-Relaxationsassay, wie früher beschrieben (Epe, B., Hegler, J., J. Methods
Enzymol. 1994, 234, 122), zeigt deren bzw. dessen Effizienz der DNA-Spaltung
an. Plasmid-DNA-Spaltung ist eine sehr empfindliche Technik, die verwendet
werden kann, um die verschiedenen Eigenschaften von Sensibilisatoren zu
testen, und die DNA-Schadensprofile, die unter Verwendung von Abfängern und
Aktivatoren erhalten werden, können als eine Art Fingerabdruck der Spezies
dienen, welche direkt für den Schaden verantwortlich ist, und auch die Information
über den Mechanismus der photodynamischen in vitro-Aktivität bereitstellen.
PM2 DNA (10000 Bp, 10 µg/ml) wurde in Phosphatpuffer (5 mM KH2PO4, 50 mM
NaCl, pH 7,4) auf Eis Squarain-Farbstoffen plus Licht aus einer 1000 W-Halogen
lampe (Philips PF811) bei einer Entfernung von 33 cm ausgesetzt. Die
modifizierte DNA wurde durch Ethanol/Natriumacetat gefällt, und die
Einzelstrangbrüche (SSB) wurden mittels DNA-Relaxationsassay quantitativ
bestimmt. Superoxiddismutase (SOD) (20 µg/ml), Katalase (315 E/ml) wurden
zugesetzt, oder das H2O im Puffer wurde durch D2O ersetzt (die End-
Isotopenreinheit betrug mehr als 96%), um ein besseres Verständnis der
beteiligten aktiven Spezies zu erhalten. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen
mit den repräsentativen Farbstoffen auf Squarain-Basis Bis(3,5-dibrom-2,4,6-
trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain sind
in TABELLE 2 wiedergegeben.
TABELLE 2 zeigt die Effizienz der Plasmid-DNA-Spaltung durch Bis(3,5-dibrom-
2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain
in Anwesenheit und Abwesenheit von Additiven.
Die in TABELLE 2 dargestellten Ergebnisse zeigen an, dass weder Superoxiddis
mutase noch Katalase einen signifikanten Effekt auf die Effizienz der DNA-
Spaltung zeigen, welche durch Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain
und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain induziert wird.
Eine anschließende Fenton-Reaktion dieser Spezies ist nicht an der Spaltung von
DNA beteiligt. Die nahezu 5- und 6-fache Erhöhung der DNA-Spaltung, die durch
Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxy
phenyl)squarain in D2O induziert wird, ist ein starker Hinweis, dass die
dynamische in vitro-Aktivität in diesen Fällen vorwiegend durch Singulett-
Sauerstoff vermittelt wird.
Die Information über die Stabilität des Sensibilisators in Anwesenheit und
Abwesenheit von Licht ist für seine praktische Verwendung wichtig. Deshalb
wurde die Stabilität dieser Farbstoffe in Anwesenheit und Abwesenheit von Licht
in Ethanol und Phosphatpuffer bei physiologischen pH-Bedingungen (pH 7,4) bei
25°C untersucht, indem man die Extinktionsänderung unter Verwendung von
Spektrophotometrie verfolgte. Die Ergebnisse der Extinktionsänderung gegen die
Zeit im Dunkeln bei den repräsentativen Farbstoffen auf Squarain-Basis, Bis(3,5-
dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxy
phenyl)squarain, sind in TABELLE 3 wiedergegeben.
TABELLE 3 zeigt die Stabilität von Bis(3,5-dibrom-2,4,6-
trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain in
Ethanol und Puffer (pH 7,4) im Dunkeln.
Die Ergebnisse im Dunkeln zeigen, dass die Farbstoffe Bis(3,5-dibrom-2,4,6-tri
hydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain in
Ethanol sehr stabil sind, aber in Pufferlösungen bei pH 7,4 über eine lange Zeit
spanne von 90 min eine leichte Bleichung eingehen. Die mit Bis(3,5-dibrom-2,4,6-
trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain in
Puffer bei pH 7,4 unter Bestrahlungsbedingungen erhaltenen Ergebnisse sind in
TABELLE 4 gezeigt.
TABELLE 4 zeigt die Stabilität von Bis(3,5-dibrom-2,4,6-
trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain in
Puffer (pH 7,4) unter Bestrahlungsbedingungen.
Die Ergebnisse unter Bestrahlungsbedingungen (1000 W Halogenlampe (Philips
PF811) bei einer Entfernung von 33 cm) zeigen, dass diese Farbstoffe eine
signifikante Photobleichung zeigen. Die Verbindung Bis(3,5-diiod-2,4,6-
trihydroxyphenyl)squarain geht eine sehr schnelle Photobleichung (nahezu 50%
innerhalb von 5 min Bestrahlung) ein, verglichen mit Bis(3,5-dibrom-2,4,6-
trihydroxyphenyl)squarain (25%). In beiden Fällen nahm die Photobleichung mit
der Bestrahlungszeit zu. Obwohl man denken könnte, dass eine Photobleichung
eine nachteilige Eigenschaft bei einem Tumor-Photosensibilisator sein könnte,
weist sie potentielle Vorteile auf, da die Dosierung so eingestellt werden kann,
dass der Photosensibilisator im Tumor bei wirksamen Konzentrationen gehalten
wird. Darüber hinaus ist es wegen der schnellen Photobleichung nicht
erforderlich, dass ein Patient nach der photodynamischen Behandlung über lange
Zeitspannen im Dunkeln bleibt, und die Therapie kann, falls erforderlich, häufig
innerhalb von kurzen Zeitabständen wiederholt werden.
Um das Maß der Zellen-abtötenden Wirksamkeit (Zytotoxizität) von
Sensibilisatoren auf Squarain-Basis mit und ohne Licht zu messen, wurden AS52-
Zellen verschiedenen Konzentrationen an Sensibilisator ausgesetzt. Die
Belichtung wurde aus einer 1000 W-Halogenlampe bei einem Abstand von 33 cm
in Ca2+- und Mg2+-freier PBS (140 mM NaCl, 3 mM KCl, 8 mM Na2HPO4, ph 7,4)
auf Eis durchgeführt (106 Zellen/ml). Die 10-minütige Beleuchtung entspricht
225 kJ/m2 zwischen 400 und 800 nm. Die Zellen wurden durch Zentrifugation pelletiert
und dreimal in PBSG resuspendiert. Die Zellen wurden zu 3 × 104 Zellen/ml in
frischem Medium bei 37°C resuspendiert, und die Zahl der Zellen wurde über
60 h wiederholt gezählt. Aus dem exponentiellen Teil der Wachstumskurven
(zwischen 24 und 60 h) wurde durch Extrapolation die Zahl der poliferierenden
Zellen zum Zeitpunkt der Resuspendierung berechnet. Das Zellenüberleben
wurde als das Verhältnis zwischen poliferierenden und resuspendierten Zellen
definiert. Die mit den repräsentativen Farbstoffen auf Squarain-Basis Bis(3,5-
dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxy
phenyl)squarain erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt.
Die Ergebnisse zeigen, dass der Prozentsatz von Zellenüberleben mit der
Konzentrationszunahme von Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und
Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain unter Beleuchtungsbedingungen
abnimmt, was deren hohe Zellabtötungswirksamkeit unter diesen Bedingungen
anzeigt. Gleichzeitig zeigen Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und
Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain keine signifikante Wirkung im
Dunkeln, wodurch ihre Nicht-Toxizität in Abwesenheit von Licht angezeigt wird.
Diese Ergebnisse demonstrieren klar die photodynamischen therapeutischen
Anwendungen von mit schwereren Halogenatomen substituierten Squarain-
Farbstoffen.
Die mutagenen Eigenschaften von Sensibilisatoren auf Squarain-Basis wurden in
AS52-Zellen gemessen, die das bakterielle Guaninphosphoribosyltransferase-
(gpt)Gen als Selektionsmarker tragen, welches Empfindlichkeit für 6-Thioguanin
verleiht. AS52-Zellen wurden eine Woche in Reinigungsmedium kultiviert, das
11 µg/ml Xanthin, 219 µg/ml Xanthin, 22 µg/ml Adenin, 1,2 µg/ml Aminopterin und
8,8 µg/ml Mycophenolsäure enthielt, um spontane gpt-Mutanten zu eliminieren.
Zellen (0,5 × 106) wurden 48 h in Regenerierungsmedium (das 1,2 µg/ml
Thymidin, 11,5 µg/ml Xanthin, 3 µg/ml Adenin enthielt) inkubiert und dann Bis(3,5-
dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxy
phenyl)squarain in Anwesenheit und Abwesenheit von Licht, wie oben
beschrieben, ausgesetzt und anschließend eine Woche lang kultiviert
(Expressionszeit). Während dieser Zeit wurde ein exponentielles Zellenwachstum
beibehalten. 2 × 105 Zellen wurden in 10 ml Kulturmedium verdünnt und in
Petrischalen (94 mm) plattiert. Nach 2 h wurde 6-Thioguanin zur Selektion zu
jeder Platte gegeben (Endkonzentration 2,5 µg/ml). 200 Zellen wurden in 5 ml
Kulturmedium dazugegeben und in Petrischalen (60 mm) plattiert, um die
Klonierungseffizienz zu bestimmen. Die Platten wurden 7 bis 9 Tage inkubiert.
Das Medium wurde durch NaCl-Lösung (0,9% Vol./Vol.) ersetzt, die Zellkolonien
wurden 15 min mit Methanol (-20°C) fixiert und mit Giemsa (10% in H2O) 15 min
angefärbt. Die anschliessende quantitative Bestimmung der 6-Thioguanin
resistenten Zellen und die Bestimmung der Zytotoxizität (Verhältnis der
Plattierungsausbeuten von behandelten und unbehandelten Zellen) direkt nach
der Einwirkung von Squarainen plus Licht wurde gemäß dem Protokoll
durchgeführt (Tindall, K.R., Stankowski Jr., L.F., Machanoff, R., Hsie, A. W.,
Mutat. Res. 1986, 160, 121-131).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 2 und Fig. 3 wiedergegeben, welche an
zeigen, dass Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-
2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain keine unmittelbaren Mutationen in Anwesenheit
und Abwesenheit von Licht induzieren. Obwohl in Anwesenheit von Licht eine
schwere Zytotoxizität beobachtet wurde, wurde keine signifikante Zunahme der
spontanen Mutationshäufigkeiten beobachtet, verglichen mit den Dunkel- und
Kontrollwerten.
Um weiter die genetischen Auswirkungen zu verstehen, wurden auch die Mikro
nuklei, die durch Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-
diiod-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain induziert werden, in AS52-Zellen quantitativ
bestimmt. AS52-Zellen wurden, wie oben beschrieben, Squarainen ausgesetzt
und in vollem Medium resuspendiert. Nach 24-stündiger Inkubation bei 39°C
wurden etwa 1 × 105 Zellen durch Zytospinn-Zentrifugation und 1-stündige
Behandlung mit Methanol bei -21°C auf einem Mikroskop-Objektträger fixiert.
Nach 3-minütigem Anfärben mit Bisbenzimid in PBS (ohne Ca2+ und Mg2+) wurden
2000 Zellen mit einem Fluoreszenzmikroskop bezüglich der Anwesenheit von
Mikronuklei überprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 4 und Fig. 5
dargestellt, welche anzeigen, dass diese Farbstoffe keine signifikanten Mengen
an Mikronuklei induzieren.
Die erfindungsgemäßen Farbstoffe auf Squarain-Basis besitzen zufrieden
stellende Eigenschaften als Photosensibilisatoren für photodynamische
therapeutische und industrielle Anwendungen. Die Hauptvorteile dieser Systeme
schließen ein:
- 1. Sensibilisatoren auf Squarain-Basis, die durch die Strukturen Bis(3,5- dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain und Bis(3,5-diiod-2,4,6-trihydroxy phenyl)squarain dargestellt werden, sind reine einzelne Substanzen.
- 2. Ihr Syntheseverfahren ist ökonomisch.
- 3. Sie sind im Dunkeln ziemlich stabil, und man fand, dass ihre Stabilität in An wesenheit von Membranmodellen und Trägersystemen zunimmt.
- 4. Sie weisen eine sehr gute Löslichkeit in Puffer bei physiologischen pH- Bedingungen auf, deshalb kann ein pharmazeutisches Präparat mittels an sich herkömmlicher Verfahren hergestellt werden und vermeidet die Verwendung von Zusätzen und Trägern.
- 5. Sie besitzen gute Absorptionseigenschaften (< 600 nm) mit signifikanten Absorptionskoeffizienten (etwa 100 000 M-1cm-1).
- 6. Sie weisen gute Triplett-Ausbeuten mit signifikanten Halbwertszeiten auf und erzeugen Singulett-Sauerstoff in quantitativen Ausbeuten in Membran modellierenden- und Trägersystemen.
- 7. Sie sind im Dunkeln nicht toxisch, zeigen aber eine gute Zellabtötung, wenn sie Licht ausgesetzt werden, wie von einem idealen Photosensibilisator erwartet.
- 8. Sie gehen eine schnelle Photobleichung ein, deshalb ist es nicht erforderlich, dass ein Patient nach der photodynamischen Behandlung über lange Zeiträume im Dunkeln bleibt, und die Therapie kann, falls erforderlich, häufig innerhalb kurzer Zeitabstände wiederholt werden.
- 9. Ihre photoabgebauten Nebenprodukte sind in Anwesenheit und Abwesenheit von Licht nicht toxisch.
- 10. Die photodynamische Aktivität dieser Farbstoffe war maximal innerhalb von 5 min Belichtung mit Licht, deshalb erfordern sie sehr kurze Bestrahlungszeitintervalle für die Behandlung.
- 11. Sie sind nicht mutagen.
- 12. Sie können wirksam bei der Synthese von Photosensibilisatoren der dritten Generation zur Ansteuerung der definierten Zellorganellen verwendet werden.
Claims (11)
1. Ein mit schwereren Halogenatomen substituierter Squarain-Farbstoff der
allgemeinen Formel 1, in der X ein schwereres Halogenatom ist, und
pharmazeutisch annehmbare Derivate desselben
2. Farbstoff nach Anspruch 1, in dem X aus Brom oder Iod ausgewählt ist und
der durch Bis(3,5-dibrom-2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain bzw. Bis(3,5-diiod-
2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain verkörpert wird.
3. Verfahren zur Herstellung eines mit schwereren Halogenatomen
substituierten Squarain-Farbstoffes der allgemeinen Formel 1, in der X ein
schwereres Halogenatom ist, oder dessen pharmazeutisch annehmbarer
Derivate
welches umfasst, dass man Bis(2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain mit einer Halogenlösung oder einem Halogensalz in einer organischen Säure unter Rühren bei einer Temperatur im Bereich von 50-80°C über eine Zeitspanne im Bereich von 1-5 Stunden umsetzt, die obige Reaktionsmischung abkühlt, die resultierende Verbindung abfiltriert und wäscht, gefolgt von Umkristalli sation, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
welches umfasst, dass man Bis(2,4,6-trihydroxyphenyl)squarain mit einer Halogenlösung oder einem Halogensalz in einer organischen Säure unter Rühren bei einer Temperatur im Bereich von 50-80°C über eine Zeitspanne im Bereich von 1-5 Stunden umsetzt, die obige Reaktionsmischung abkühlt, die resultierende Verbindung abfiltriert und wäscht, gefolgt von Umkristalli sation, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
4. Verfahren nach Anspruch 3, in dem das Halogensalz ein
Halogenmonochlorid ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3, in dem die organische Säure Eisessig ist.
6. Verfahren nach Anspruch 3, in dem vor den Schritten des Abfiltrierens und
Waschens Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, in dem das Halogenatom aus Brom und Iod
ausgewählt ist.
8. Verwendung der Verbindung der Formel 1 als Photosensibilisator in photo
dynamischen therapeutischen Anwendungen.
9. Verwendung der Verbindung der Formel 1 als fluoreszierender Detektor von
Tumoren und bei der photodynamischen Behandlung von Krebs und
anderen verwandten Krankheiten.
10. Verwendung der Verbindung der Formel 1 als Sensibilisator bei der
Sterilisation von Wasser.
11. Verwendung der Verbindung der Formel 1 bei der Konstruktion von
effizienten Photosensibilisatoren der dritten Generation, indem man sie in
chemische Hilfsverbindungen einführt, um derartige Arzneistoffe auf
definierte lebende Zellen zu lenken.
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