DE19936997A1 - Verfahren zur Nutzung von Dendrimeren als Multiplikatoren zur Verabreichung von Photosensibilisatoren - Google Patents

Verfahren zur Nutzung von Dendrimeren als Multiplikatoren zur Verabreichung von Photosensibilisatoren

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Applikation von Photosensibilisatoren (PS) mittels Dendrimeren. Dabei sind die PS kovalent an die peripheren Bindungsstellen der Dendrimere gekoppelt und werden in einem oder mehreren aufeinanderfolgenden Zyklen abgespalten. Die PS sollen als freie Moleküle unter Lichteinwirkung die volle photodynamische Wirksamkeit entfalten.

Description

Die photodynamische Therapie (PDT) ist eine nichtinvasive Methode der Photomedizin, die zur Behandlung von Hauterkrankungen (z. B. Psoriasis), viralen Infektionen (z. B. Herpes) und tumorösen Erkrankungen (z. B. Lungen- und Blasenkarzinom, Karzinome der haut) eingesetzt wird.
Zur Vermittlung der photodynamischen Wirkung werden Farbstoffe als Photosensibilisatoren genutzt, die nach Lichtanregung mit hoher Effizienz in langlebige Triplettzustände übergehen. Aus dem Triplettzustand erfolgt dann die photodynamische Wirkung über die Bildung von Singulettsauerstoff und/oder der Bildung von Radikalen.
Ein wesentliches Problem bei der Nutzung des photodynamischen Effektes in der medizinischen Praxis stellt die selektive Akkumulation der PS im Zielgewebe dar. Da eine aktive selektive Akkumulation von PS nicht bekannt ist, besteht die Notwendigkeit, ein modulares Transportsystem zu schaffen. Mit Hilfe dieses Transportsystems muß der Wirkstoff zielgereichtet zum Targetgewebe transportiert werden können. Dieser Teil kann durch Antikörper oder Antikörperfragmente realisiert werden. Um die Aktivität der Antikörper zu erhalten, kann nur eine geringe Anzahl von PS direkt gekoppelt werden. Aus diesem Grund ist die Entwicklung eines Multiplikators erforderlich, der mehrere PS-Moleküle aufnehmen kann und selbst direkt an den Antikörper oder das Antikörperfragment gekoppelt wird.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe nunmehr dadurch gelöst, daß als PS Tetrapyrrole verwendet werden, die über eine kovalente Bindung an die peripheren Gruppen von Dendrimeren in möglichst hoher Zahl gebunden werden.
Unter der Einwirkung von natürlichem oder künstlichem Licht, auch Laserlicht, wird ein Teil oder alle PS-Moleküle vom Dendrimer abgespalten und entfalten dann selbst unter Absorption von Licht ihre photodynamische Wirkung. Dieser Prozeß kann mehrfach wiederholt werden.
Die im erfindungsgemäß verwendeten Verfahren verwendeten Tetrapyrrole sind Verbindungen aus der Klasse der Porphyrine, Benzoporphyrine, Chlorine, Bacteriochlorine, Porphycene, Texaphyrine, Sapphyrine sowie der Phthalocyanine und Naphthalocyanine.
Bevorzugte Tetrapyrrole sind Chlorophyll und seine natürlichen Abkömmlinge, insbesondere Phäophorbid und Phäophorbidderivate.
Besonders bevorzugte Tetrapyrrole sind diejenigen, welche durch Substitutionen einen amphiphilen Charakter tragen, und damit nur bedingt wasserlöslich sind.
Die Vorteile der erfinderischen Lösung bestehen darin, daß nunmehr höchst wirksame natürliche und/oder synthetische PS in einem Verfahren appliziert werden können, bei dem die PS-Moleküle in großer Anzahl direkt zur Targetzelle transportiert werden können.
Vorteilhaft ist dabei insbesondere, daß die PS während des Transportes keine Wechselwirkung mit Biomolekülen eingehen, bzw. gelöst in die Blutbahn übergehen können.
Vorteilhaft ist weiterhin, daß sich die PS unter Lichteinwirkung ohne die Verwendung zusätzlicher chemischer Agentien von den Dendrimeren abtrennen lassen, dennoch ist die Abspaltung auch durch chemische Aktivatoren, bzw. pH-Wertänderung denkbar.
Vorteilhaft ist ebenfalls, daß sich die PS wesentlich schneller in der Zielzelle akkumulieren als bei der Verwendung anderer Verfahren.
Eine Optimierung und Anpassung der phototoxischen Aktivität der erfindungsgemäß verwendeten Dendrimer-Photosensibilisator-Komplexe an die jeweilige aktuelle Aufgabe kann durch entsprechende Variation des oder der verwendeten Tetrapyrrole und/oder der Dendrimere geschehen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
Zur Demonstration der Erfindung wurde ein Diaminobutan poly-propylene-imin-Dendrimer der 3. Generation benutzt, welches in den Randgruppen 16 potentielle Bindungsstellen zur Verknüpfung mit einem Farbstoff aufweist. Phäophorbid a (Phäo) wurde aus getrockneten Blättern der Brennessel (urtica urens) entsprechend isoliert und nachfolgend mit N-hydroxy- succinimid aktiviert.
1. Präparation von Phäo 16 (Phäophorbid a-Diaminobutan-poly-propylen-imin- Dendrimer 3.0-Komplex)
15 mg des DAB Dendrimers (angelöst in 1 ml Methanol und 2 Tropfen Triethylamin) wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und kontinuierlich gerührt).
Danach wurden 155 mg (25 Äquivalente) des Phäo-Succinimidester gelöst in 10 ml Dichlormethan zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Licht 24 h gerührt. Danach wurde die Lösung mehrfach mit destilliertem Wasser (Milli Q) gewaschen und getrocknet. Zu dem erhaltenen Puder wurden 50 ml Methanol zugegeben um die nicht an die Dendrimere gebundenen freien Phäo-Succinimidester Moleküle zu lösen. Nach 6 Stunden wurde der Überstand abgegossen und das verbleibende Puder wurde getrocknet. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt. Als Resultat wurde ein kristallines, nahezu schwarzes Pulver erhalten.
Zur Überprüfung der Reinheit wurden 2 mg des Pulvers in 5 ml Dichlormethan gegen 50 ml Dichlormethan für drei Tage in Dunkelheit dialisiert. Es konnten weder Phäo-Succinimid­ ester noch Phäo außerhalb des Dialyseschlauches gefunden werden.
Die kovalente Kopplung des Phäo an die Dendrimere wurde außerdem mittels MALDI bestätigt.
2. Eigenschaften des Phäo 16
Das Absorptionsspektrum von Phäo 16 in Ethanol unterscheidet sich wesentlich von dem des Phäo (vgl. Abb. 1). Die Bandbreite aller Absorptionsbanden nimmt zu und alle Q-Banden sind bathochrom verschoben (5-14 nm). Die Streuung nimmt zu.
Für die Phäo/Dendrimer-Mischung ist das Absorptionsspektrum mit dem des Phäo und des Phäo-Succinimidester identisch.
Die Fluoreszenzspektrum aller Proben zeigen die nahezu gleiche Form, allerdings ist die Fluoreszenzintensität für Phäo 16 in Ethanol ca. 50 mal geringer als für Phäo in Ethanol (vgl. Abb. 2).
Abb. 1: Absorptionsspektren von Phäophorbid a (1), Phäophorbid a-Succinimidester (2), einer Mischung von Phäophorbid a und Dendrimeren (3) und des Phäophorbid a- 16 Dendrimer-Komplexes (4) in Ethanol
Abb. 2: Fluoreszenzspektren von Phäophorbid a (1), Phäophorbid a-succinimidester (2), eine Mischung von Phäophorbid a und Dendrimeren (3) und des Phäophorbid a-16 Dendrimer-Komplexes (4) in Ethanol. Die Fluoreszenzintensität von (4) hat stark abgenommen, während die Form des Spektrums nahezu unverändert ist
Die Fluoreszenzlebensdauer von Phäo in Ethanol (5,7 ns) nimmt für Phäo 16 ab und wird biexponentiell (4,5 ns und 0,5 ns bei einem Amplitudenverhältnis von 2 : 1), während sie für die Mischung und den Phäo-succinimidester ähnlich der des Phäo ist (vgl. Tab. 1).
Die Quantenausbeute des photoinduziert generierten Singulettsauerstoffes von Phäo (0,52) nimmt auf 0,05 für Pheo 16 ab (vgl. Tab. 1).
Alle diese Befunde sprechen für eine kovalente Kopplung der Farbstoffmoleküle an das Dendrimer. Die Wechselwirkung zwischen den Farbstoffmolekülen ist als Ursache für die stark reduzierte Fluoreszenzintensität und Singulettsauerstoffgenerierung anzusehen.
Tabelle 1
Fluoreszenzlebensdauer (τFl) und Singulettsauerstoffquantenausbeute (ΦΔ) der einzelnen Komponenten in Ethanol
3. Der Einfluß von Licht
Überraschenderweise verändern sich die optischen Eigenschaften des Phäo 16 unter Belichtung dramatisch und gleichen sich im wesentlichen den Parametern des freien Phäo an:
  • - Das Absorptionsspektrum des Phäo 16 wechselt zu dem des freien Phäo.
  • - Die Fluoreszenzintensität nimmt mit der Belichtung zu, wobei die Spektrenform erhalten bleibt.
  • - Nach Belichtung einer Phäo 16-Probe (3 ml) mit 40 J bei 514 nm nahm die Singulettsauerstoffquantenausbeute des Phäo 16 zu und erreichte einen Wert von 0,47 (vgl. Abb. 3).
  • - Die Freisetzung von Phäo nach 30 min Belichtung des Phäo 16 mit einer UV-Lampe (~1 kJ) konnte mittels MALDI bestätigt werden.
Abb. 3: Unter Belichtung nimmt das Signal der Singulettsauerstoff-Lumineszenz infolge der Ablösung der Phäophorbid-a-Moleküle vom Multiplier Dendrimer zu
Die beschriebenen Effekte zeigen, daß der Farbstoff unter Belichtung vom Dendrimer abgespalten wird und danach als Monomer photosensibilisierend wirksam wird. Dieser Prozeß läuft jedoch nur in Gegenwart von Sauerstoff ab. Vermutlich verursacht der primär generierte Singulettsauerstoff die Auftrennung der Bindungen zwischen Farbstoffmolekülen und Dendrimer.

Claims (18)

1. Verfahren zur Applikation von Photosensibilisatoren (PS) mittels Multiplikatoren, gekennzeichnet dadurch, daß als PS Tetrapyrrole und als Multiplikatoren Dendrimere benutzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Tetrapyrrol Chlorophyll und dessen Derivate verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Tetrapyrrol Phäophorbid und dessen Derivate verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Tetrapyrrol Porphyrine, Chlorine und Bacteriochlorine verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Tetrapyrrol Porphycene, Texaphyrene oder Sapphyrine verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Tetrapyrrol Phthalocyanine oder Naphthalocyanine verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Multiplikatoren starburst- Dendrimere verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Multiplikatoren lineare oder verzweigte Ketten von Dendronen verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Tetrapyrrole durch natürliche und/oder künstliche Lichteinwirkung, auch Laserlicht, von den Dendrimeren abgespalten werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Belichtung wiederholt durchgeführt werden kann.
11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Tetrapyrrole durch chemische Einwirkung von den Dendrimeren abgespalten werden.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Tetrapyrrole durch pH- Wert-Änderung von den Dendrimeren abgespalten werden.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Tetrapyrrole durch enzymatische Wirkung von den Dendrimeren abgespalten werden.
14. Verfahren nach Anspruch 9-13, dadurch gekennzeichnet, daß die Tetrapyrrole durch Lichteinwirkung und chemische Wirkung abgespalten werden.
15. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Aktivierung der Tetrapyrrole durch Einwirkung von natürlichem und/oder künstlichen Licht, auch Laserlicht, erfolgt.
16. Verfahren nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Durchführung des Verfahrens eine oder mehrere verschiedene Sorten von Dendrimer-Photosensi­ bilisator-Komplexen verwendet werden.
17. Verfahren nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Durchführung des Verfahrens die Dendrimer-Photosensibilisator-Komplexe in einer oder mehreren Gaben verabreicht werden.
18. Verfahren nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Durchführung des Verfahrens die Dendrimer-Photosensibilisator-Komplexe an Antikörper oder Antikörperfragmente gebunden werden.
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