CN100372569C - 医用树枝状分子-光敏剂络合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种使用树枝状分子-光敏剂络合物将多个光敏剂部分送至一个治疗部位来增强光动力疗法(PDT)治疗的方法。光敏剂与树枝状分子的外围键合位连接，并在一个或多个连续的循环中光敏剂被分离。四吡咯为所应用的光敏剂。在一个实施方案中，络合物也结合到一个抗体或抗体片段上，这有助于将该络合物靶向所期望的治疗部位。应用后，通过光作用、化学作用或光/化学作用结合，光敏剂在治疗部位从络合物上释放。在从络合物上释放后，光敏剂通常以自由分子形式显现其全部光动力活性。在络合物中可以结合一种以上的类型的光敏剂。释放和/或活化可以一步完成或重复多步完成。

Description

医用树枝状分子-光敏剂络合物
技术领域
本发明涉及在光动力疗法(PhotoDynamic Therapy)(PDT)治疗中光敏剂的输送和释放，以在这些治疗中，效率更高、更有效和更安全地使用光敏剂。具体来讲，附着有多分子光敏剂的树枝状分子-光敏剂络合物将光敏剂输送至治疗部位并按需要将其释放。
背景技术
光动力疗法(PDT)作为一种光学药物的应用，提供了皮肤病如牛皮癣、诸如疱疹的病毒感染和诸如皮肤癌和肺癌或膀胱癌的癌性疾病的治疗方法。为调节光动力活性，使用作为染料的光敏剂(PS)，其可以被辐射激发至长寿命的三线态。通过形成单态氧和/或形成自由基，自三线态产生光动力活性。
在医疗中使用PDT时重复出现的一个主要问题是如何获得进入目标组织的PS部分的选择性积累。由于活泼地选择性积累仍然是未知的，因此必须产生一种模块式输送体系。该输送体系必须能够将活性物质输送至目标组织。达到该目标的一种方法是使用抗体或抗体片段。但是，为保持抗体的活性，只有少数的PS可以直接连接到抗体或抗体片段上。为将合适量的PS输送至治疗部位，使用能够与若干PS分子结合/络合，并且也能够与一个抗体或抗体片段结合的一种载体/化合物将是有利的。
发明内容
本发明的一个目的是在光动力药物的制备过程中使用一种具有结合到其上的多分子光敏剂的分子络合物，增强对皮肤病、病毒感染以及癌性疾病的PDT治疗。
本发明的另一个目的是在光动力药物的制备过程中使用含有结合到多官能团树枝状分子底物的不稳定键的多个光敏剂的多分子光敏剂络合物。
本发明的再一个目的是在光动力药物的制备过程中使用多分子光敏剂络合物，以通过使用也结合到一个抗体或一个抗体片段上的树枝状分子-光敏剂络合物，将光敏剂选择性地输送至一个治疗部位。
本发明的进一步的目的是提供一种方法，使在光敏剂从树枝状分子-光敏剂络合物中分离出来之前，光敏剂是非活性的。
简要来讲，本发明提供一种通过在光动力药物的制备过程中使用树枝状分子-光敏剂络合物将多个光敏剂部分带至一个治疗部位，增强光动力疗法治疗的方法。光敏剂共价结合到树枝状分子的外围键合位上，并在一个或多个连续的循环中被分离。四吡咯为所使用的光敏剂。在一个实施方案中，所述的络合物也结合到一个抗体或一个抗体片段上，这有助于将络合物靶向一个所期望的治疗部位。应用含有本发明的络合物的光动力药物后，通过光、化学或光/化学结合作用，将光敏剂在治疗部位释放。在从络合物上释放后，光敏剂通常作为自由分子显现其全部光动力活性。在络合物中可以结合一种以上类型的光敏剂。释放和/或活化可以一步完成，或重复多步完成。
从以下的描述并结合参阅附图，本发明的上述及其它目的、特征和优点将显而易见。
附图说明
图1表示乙醇中的脱镁叶绿甲酯一酸a(1)、脱镁叶绿甲酯一酸a-丁二酰亚胺酯(2)、脱镁叶绿甲酯一酸a与树枝状分子的一种混合物(3)和脱镁叶绿甲酯一酸a-16树枝状分子络合物(4)的吸收光谱。
图2显示乙醇中的脱镁叶绿甲酯一酸a(11)、脱镁叶绿甲酯一酸a-丁二酰亚胺酯(12)、脱镁叶绿甲酯一酸a与树枝状分子的一种混合物(13)和脱镁叶绿甲酯一酸a-16树枝状分子络合物(14)的荧光光谱。(4)的荧光强度剧烈下降，而光谱的形状几乎没有发生变化。
图3说明通过曝光，由于从多树枝状分子体上解附脱镁叶绿甲酯一酸a分子，单态氧的发光信号增强。
具体实施方式
按照本发明，通过使用数目尽可能多的结合到树枝状分子的外围基团上的四吡咯，完成在治疗部位提供更多光敏剂的任务。
通过自然光或人工光，以及激光的作用，一部分或全部PS分子与树枝状分子分离(分裂)，然后通过光的吸收，PS分子显现其光动力作用。该方法可以一步完成或可以重复多次，以在治疗部位释放/活化多个PS部分。本发明中使用的四吡咯为卟啉、苯并卟啉、二氢卟酚、菌绿素、卟森(porphycenes)、特啉(texaphyrines)、赛啉(sapphyrines)以及酞菁和萘菁(naphthalocyanines)类化合物。
优选的四吡咯为叶绿素及其天然衍生物，特别是脱镁叶绿甲酯一酸和脱镁叶绿甲酯一酸衍生物。特别优选的四吡咯为那些通过取代具有两性特性及只能有条件地溶于水的化合物。
本发明的优点在于在一种方法中应用最高活性的天然和/或合成PS的可能性，在该方法中数量众多的PS分子可以被直接输送至目标细胞。
本发明特别有利，因为PS不能与生物分子相互作用并因此将不会溶解到循环血液中。此外，通过光作用而不使用额外的化学试剂，PS就可以与树枝状分子分离，这一点是有利的。但是通过化学活化剂如pH值变化进行分离也是可能的。
本发明的另一个优点是与使用其它方法相比，PS本质上更快地在目标细胞内积累。
在每项实际工作中，本发明的树枝状分子-光敏剂络合物的光毒性活性的最优化和适应可以通过使用不同的四吡咯和/或树枝状分子来变化。
通过以下的实施例进一步说明本发明，但本发明并不因此而受实施例的限制。
实施例
为说明本发明，使用一个第三代二氨基丁烷-聚丙烯-亚胺(DAB)树枝状分子，该树枝状分子在其用来与染料结合的侧基中具有16个潜在的结合位。从小荨麻(urtica urens)的干叶中分离脱镁叶绿甲酯一酸a(Pheo)并用N-羟基丁二酰亚胺活化。
1.Pheo16的制备(脱镁叶绿甲酯一酸a-二氨基丁烷-聚丙烯-亚胺树枝状分子3.0络合物)
首先将15mg DAB树枝状分子(预先溶解在1ml甲醇和2滴三乙胺中)溶于10ml二氯甲烷中并连续搅拌。然后，加入溶解于10ml二氯甲烷中的155mg(25当量)Pheo-丁二酰亚胺酯。室温下在黑暗中搅拌溶液24小时。之后，用蒸馏水(Milli Q)洗涤溶液几次，然后干燥。向粉末产物中加入50ml甲醇，以溶解未结合到树枝状分子上的游离的Pheo-丁二酰亚胺酯分子。6小时后，倒出上清液，干燥剩余的粉末。重复该过程三次。最终产物为结晶黑色粉末。
为确定其纯度，在黑暗中，用50ml二氯甲烷透析2mg粉末的5ml二氯甲烷溶液三天。在透析袋外既没有发现Pheo-丁二酰亚胺酯，也没有发现Pheo。
Pheo与树枝状分子的共价连接也由MALDI证实。
2.Pheo16的性质
乙醇中的Pheo-DAB的吸收光谱与乙醇中的Pheo的吸收光谱有很大不同(请参见图1)。所有吸收带的带宽都增大，Q带红移(5-14nm)，且散射增加。
Pheo与树枝状分子的混合物的吸收光谱与Pheo和Pheo-丁二酰亚胺酯的吸收光谱相同。
所有样品的荧光光谱显示几乎相同的形状。但是，乙醇中的Pheo16的荧光强度比乙醇中的Pheo的荧光强度低50倍(请参见图2)。
当乙醇中的Pheo变为Pheo16时，其荧光寿命(5.7ns)减低，并在4.5ns和0.5ns观察到两个指数衰减，幅度比为2∶1，而混合物或Pheo-丁二酰亚胺的荧光寿命与Pheo的寿命类似(请参见表1)。
对于Pheo16，Pheo(0.52)的光引发的单态氧的量子产率降至0.05(请参见表1)。
所有这些发现表明，染料分子与树枝状分子形成了共价结合。染料分子间的相互作用可能是剧烈降低荧光强度和单态氧的产生的原因。
样品 τ<sub>FL</sub>[ns] Φ<sub>Δ</sub>
脱镁叶绿甲酯一酸a 5.7±0.2 0.52
Pheo-丁二酰亚胺酯 6.1±0.3 0.55
Pheo与树枝状分子的混合物 5.9±0.3 0.48
Pheo-16-树枝状分子络合物 4.9±0.3 0.5±0.3 0.05
表1：在乙醇中每种组分的荧光寿命(τFL)和单态氧的量子产率(ΦΔ)
3.光的影响
令人吃惊的是，Pheo16的光学性质因曝光而剧烈变化。其光学性质与游离Pheo的参数相等。基本参数变化如下所示：
-Pheo16的吸收光谱变化。
-荧光强度因曝光而增加，而光谱形状保持不变。
-用40J在514nm曝光一个Pheo16样品(3ml)后Pheo16的单态氧的量子产率增加，其值达到0.47(请参见图3)。
-用一台UV灯(～1kJ)曝光Pheo16 30分钟后，通过MALDI证实Pheo的释放是可能的。
所述的结果说明通过曝光，染料与树枝状分子分离，其后作为一个单体具有感光活性。但是，该过程只在有氧气存在的情况下出现。可能是初生的单态氧引起染料分子与树枝状分子之间键合的断裂。
一方面，该结果说明只要染料与树枝状分子共价连接，所述的Pheo16几乎是非光活性的，另一方面，令人吃惊的是，通过简单的曝光就可以释放染料分子是可能的，曝光发生在治疗或诊断期间。因此，在不同的时间需要染料的光敏活性是可能的。令人吃惊的是，通过这种方法释放的染料具有与那些游离的溶解的单体几乎相同的性质。因此，所述的分子络合物(或类似的络合物)可用作一种给用多分子光敏剂的试剂，因为其保证在不曝光的情况下，结合到树枝状分子上的染料分子不具光活性，而一旦曝光/活化，将立刻获得光动力活性。
参照附图描述了本发明的优选实施方案，应当理解本发明并不限于这些明确的实施方案，在不偏离由附带的权利要求书限定的本发明的范围或精神的情况下，熟悉本领域的技术人员可以在其中进行多种变化和修改。

Claims (12)

1.多分子光敏剂络合物在制备用于治疗皮肤病、病毒感染、以及癌性病症的光动力药物的应用，其中所述络合物含有与多官能团二氨基丁烷-聚丙烯-亚胺树枝状分子底物间有不稳定键的多个光敏剂。
2.根据权利要求1的应用，其中所述多分子光敏剂络合物含有四吡咯作为光敏剂；所述树枝状分子作为所述的光敏剂的多官能团底物；并且具有在所述光敏剂与所述树枝状底物之间的不稳定键。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述的四吡咯选自以下组：叶绿素及其衍生物、脱镁叶绿甲酯一酸及其衍生物、卟啉、二氢卟酚和菌绿素、卟森、特啉、赛啉、酞菁和萘菁；并且所述的树枝状分子选自以下组：星形树枝状分子和直链或支链树枝状晶体。
4.根据权利要求1、2或3的应用，进一步特征在于不稳定键是光敏的，化学可激活的，或由化学的和光线组合而激活的。
5.根据权利要求4所述的应用，其进一步特征在于不稳定键是由变化pH值或酶作用激活的。
6.根据权利要求4所述的应用，其进一步特征在于不稳定键通过用选自自然光或人工光的光线激活的。
7.根据权利要求4所述的应用，其进一步特征在于不稳定键由源自激光的光学装置所激活的。
8.根据权利要求4所述的应用，其进一步特征在于重复地暴露于光线之下。
9.根据权利要求1、2或3所述的应用，其中所述的光动力药物包括一种以上的所述的多分子光敏剂络合物。
10.根据权利要求1、2或3所述的应用，其中所述光动力药物包括的结合到抗体或抗体片段上的多分子光敏剂络合物。
11.根据权利要求1、2或3的应用，其中所述多官能团底物含有至少第三代树枝状分子。
12.一种用于光动力学治疗的多分子光敏剂，其包含：
四吡咯作为光敏剂；
其中所述的四吡咯选自叶绿素及其衍生物、脱镁叶绿甲酯一酸及其衍生物、卟啉、二氢卟酚和菌绿素、卟森、特啉、赛啉、酞菁和萘菁；
所述二氨基丁烷-聚丙烯-亚胺树枝状分子作为所述的光敏剂的多官能团底物；
其中所述的树树状分子为至少第三代树枝状分子；以及
其中所述的光敏剂与所述的树树状分子底物之间的所述的键不稳定。
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