JP6910551B2 - 光増感剤、その誘導体および用途 - Google Patents
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Description
本発明の1つ目の技術目的は、構造が一般式Iで表される化合物である光増感剤を提供することである。
Xは、SまたはSeであり、
Yは、ハロゲンイオン、ClO4 −、PF6 −、BF4 −、CH3COO−およびOTs−から選択される1種であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミド基、アルキルアジド基、アルキルアルキニル基、アルキルアミノ基、アルキルスルホン酸基、アルキルヒドロキシ基およびアルキルカルボキシ基から選択される1種であり、
R3は、H、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、モルホリニル基、カルボニル基、アミド基、アジド基、アルキニル基、アミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシ基およびカルボキシ基から選択される1種であり、
L1はリンカーを表し、−(CH2)m−または−(CH2CH2O)n−であり、
mは5〜20の整数であり、nは2〜20の整数である。〕
(1)本発明に係る前記光増感剤は、優れた近赤外特性を有し、生体イメージングに応用される際に、生体光漂白、光損傷および生体毒性が低く、かつ発生する蛍光シグナルが比較的深い生体組織を透過することができる。
(2)本発明に係る前記光増感剤は、波長660nm超の光照射下で、一重項酸素を発生することができる。
(3)本発明に係る前記光増感剤は、暗所毒性が低く、生体適合性が良く、水溶性が良く、光安定性が良く、優れる光増感剤として光線力学的療法による腫瘍治療の分野に用いられる。
(4)本発明では、前記光増感剤に抗癌化学療法剤分子または腫瘍標的機能を有する分子薬を結合することにより、前記光増感剤に標的治療作用または光線力学的治療と化学治療との相乗治療作用を持たせる。腫瘍標的機能を有する分子をベンゾフェノチアジンまたはベンゾフェノセレナジンの構造に導入することにより腫瘍組織の光増感剤に対する特異的摂取を向上することができ、或いは臨床に使用される抗癌剤をベンゾフェノチアジンまたはベンゾフェノセレナジンの構造に導入することにより、光線力学的療法と化学療法で相乗的に治療する目的を達成することができる。
(5)本発明に係る前記光増感剤は、毒性の副作用が低く、分子構造が単一で安定であり、製造および精製が容易であり、原料の入手が容易であり、光線力学的療法による腫瘍治療剤を工業的に製造するのに有利である。
Xは、SまたはSeであり、
Yは、ハロゲンイオン、ClO4 −、PF6 −、BF4 −、CH3COO−およびOTs−から選択される1種であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミド基、アルキルアジド基、アルキルアルキニル基、アルキルアミノ基、アルキルスルホン酸基、アルキルヒドロキシ基およびアルキルカルボキシ基から選択される1種であり、
R3は、H、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、モルホリニル基、カルボニル基、アミド基、アジド基、アルキニル基、アミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシ基およびカルボキシ基から選択される1種であり、
L1はリンカーを表し、−(CH2)m−または−(CH2CH2O)n−であり、
mは5〜20の整数であり、nは2〜20の整数である。〕
前記光増感剤において、好ましくは、前記R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1〜5アルキル基、C1〜5アルコキシ基、C2〜5アルキルアルキニル基、C2〜6アルキルスルホニル基およびC2〜6アルキルアジド基から選択される。より具体的な実施態様として、前記R1およびR2は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、メトキシ基およびエトキシ基から選択される。
前記光増感剤において、好ましくは、前記R3は、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基およびアジド基から選択される。
前記光増感剤において、好ましくは、前記mまたはnは、それぞれ独立して、5、6、7または8である。
前記光増感剤において、好ましくは、前記Yはハロゲンイオンである。
前記光増感剤において、より具体的な実施態様として、前記光増感剤は下記の化合物から選択される。
(1)氷浴条件下で、R1とR2置換基を持つp−フェニレンジアミンを、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、チオ硫酸ナトリウムが存在する水溶液に2〜5時間撹拌し、単体固形塩を製造する。
(2)1−ナフタレンアミンまたは1−ブロモナフタレンとNH2−L1−R3をアルカリ性触媒の存在下で2〜24時間還流反応させ、ナフタレンアミン誘導体を製造する。
(3)続いて、ステップ(1)で得られた固形塩とステップ(2)で得られたナフタレンアミン誘導体を重クロム酸カリウムの存在下でメタノールと希塩酸の混合溶媒に2〜12時間反応させ、ベンゾフェノチアジン光増感剤を製造する。
CuOを触媒とし、トリフルオロエタノールを溶媒とし、アニリンジセレニド単体と前記ステップ(2)で得られたナフタレンアミン誘導体を稀塩酸の存在下で2〜12時間反応させ、ベンゾフェノセレナジン光増感剤を製造する。
前記ベンゾフェノチアジン光増感剤の製造方法において、ステップ(2)における反応温度は30〜150℃であり、反応時間は1〜24時間であり、反応溶媒はジクロロメタン、エチレングリコールモノメチルエーテル、メタノール、DMF、エタノール、アセトニトリルまたはこれらの混合物から選択され、1−ナフタレンアミンまたは1−ブロモナフタレンと(−L1−R3)鎖を持つ化合物とのモル比は1:1〜1:5である。好ましい実施態様として、反応温度は90〜140℃であり、反応時間は10〜20時間であり、1−ナフタレンアミンまたは1−ブロモナフタレンと(−L1−R3)鎖を持つ化合物とのモル比は1:2〜1:4である。
1)1−ブロモナフタレンと1,6−ヘキサメチレンジアミンをモル比1:1〜1:5で反応させて、化合物Iを製造する。
より好ましい実施態様において、反応温度は100〜130℃であり、反応時間は12〜18時間であり、反応溶媒はエチレングリコールモノメチルエーテル、DMFまたはこれらの混合物から選択され、1−ブロモナフタレンと1,6−ヘキサメチレンジアミンとのモル比は1:2〜1:4である。
最も好ましい実施態様において、反応温度は110〜125℃であり、反応時間は15〜18時間であり、反応溶媒はエチレングリコールモノメチルエーテルであり、1−ブロモナフタレンと1,6−ヘキサメチレンジアミンとのモル比は1:2〜1:3である。
より好ましい実施態様において、反応温度は60〜120℃であり、反応時間は4〜12時間であり、反応溶媒はエタノール、DMFまたはこれらの混合物から選択され、1−ナフタレンアミンと6−ブロモヘキサン酸エチルとのモル比は1:1〜1:3である。
最も好ましい実施態様において、反応温度は60〜100℃であり、反応時間は8〜12時間であり、反応溶媒はエタノールであり、1−ナフタレンアミンと6−ブロモヘキサン酸エチルとのモル比は1:1〜1:2である。
反応温度は20〜120℃であり、反応時間は4〜12時間であり、反応溶媒はエタノール、DMF、DMSO、塩酸水溶液、メタノール、ジクロロメタンまたはこれらの混合物から選択される。
より好ましい実施態様において、反応温度は20〜60℃であり、反応時間は2〜6時間であり、反応溶媒はメタノール、塩酸水溶液またはこれらの混合物から選択され、化合物IまたはIIと式iの化合物とのモル比は1:1〜1:3である。
最も好ましい実施態様において、反応温度は20〜50℃であり、反応時間は2〜3時間であり、反応溶媒はメタノールと塩酸水溶液の混合物であり、化合物IまたはIIと式iiの化合物とのモル比は1:1〜1:2である。
より好ましい実施態様において、反応温度は80〜100℃であり、反応時間は2〜6時間であり、反応溶媒はトリフルオロエタノール、塩酸水溶液またはこれらの混合物から選択され、化合物IまたはIIと式iiとのモル比は1:1〜1:3である。
最も好ましい実施態様において、反応温度は90〜95℃であり、反応時間は2〜3時間であり、反応溶媒はトリフルオロエタノール、塩酸水溶液またはこれらの混合物から選択され、化合物IまたはIIと式iiとのモル比は1:1〜1:2である。
本発明に係る前記光増感剤は、優れた近赤外特性を有し、生体イメージングに応用される際に、生体光漂白、光損傷および生体毒性が低く、かつ発生する蛍光シグナルが比較的深い生体組織を透過することができ、また波長660nm超の光照射下で一重項酸素を発生することができ、波長660nm超のレーザ光照射下で腫瘍細胞に対して光線力学的治療效果を有し、効率的に腫瘍細胞を死滅させることができる。
前記製造方法において、反応温度は0〜100℃であり、反応時間は12〜48時間であり、反応溶媒はジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、DMFまたはこれらの混合物であり、反応は有機アルカリの存在下で行われ、4−ジメチルアミノピリジンを触媒とする。好ましい実施態様において、反応温度は10〜80℃であり、反応時間は12〜32時間である。最も好ましい実施態様において、反応温度は25〜40℃であり、反応時間は12〜24時間であり、反応溶媒はDMFである。
化合物1−1または2−1と式iiiをモル比1:1〜1:3で反応させて、化合物1−1−IMCまたは2−1−IMCを製造する。
より好ましい実施態様において、反応温度は20〜70℃であり、反応時間は12〜28時間であり、反応溶媒はジクロロメタン、DMFまたはこれらの混合物であり、反応は有機アルカリの存在下で行われ、4−ジメチルアミノピリジンを触媒とし、化合物1−1または2−1と式iiiのモルは1:1〜1:2である。
最も好ましい実施態様において、反応温度は25〜40℃であり、反応時間は12〜24時間であり、反応溶媒はDMFであり、反応は有機アルカリの存在下で行われ、4−ジメチルアミノピリジンを触媒とし、化合物1−1または2−1と式iiiのモルは1:1〜1:1.5である。
本発明に係る前記光増感剤誘導体は、前記光増感剤と類似する性質を有しており、優れた近赤外特性を有し、生体イメージングに応用される際に、生体光漂白、光損傷および生体毒性が低く、かつ発生する蛍光シグナルが比較的深い生体組織を透過することができ、また波長660nm超の光照射下で一重項酸素を発生することができ、波長660nm超のレーザ光照射下で腫瘍細胞に対して光線力学的治療效果を有し、効率的に腫瘍細胞を死滅させることができる。それに抗癌化学療法剤分子または腫瘍標的機能を有する分子薬を結合することにより標的治療作用または光線力学的治療と化学治療との相乗治療作用を持たせることができるから、抗腫瘍剤の製造に用いられる。
4−アミノ−N,N−ジエチルアニリン(6.09mmol)を、硫酸アルミニウム4.11gを含有した水溶液10mLに加えた後、チオ硫酸ナトリウム(2.21g)および塩化亜鉛(0.872g)を順番にフラスコに加えて、氷浴条件下で、重クロム酸カリウム溶液(0.42mM)4mLをゆっくり滴下し、2時間撹拌し、灰黒色の固体を得た。少量のアセトンおよびエチルエーテルでろ過ケーキを洗浄後、メタノール10mLに加えて20分間還流した。熱いうちにろ過して薄灰色の固体生成物i 0.76gを得た。収率は47%であった。
1−ブロモナフタレン(4.12g)およびヘキサメチレンジアミン(4.65g)を、エチレングリコールモノメチルエーテル溶液40mLを含有した丸底フラスコに加えて、さらにCuI(190mg)およびCsCO3(3.0g)を加えて、溶液は黄褐色から青緑色となった。125℃に加熱し還流して24h反応させた後、反応を停止し、吸引ろ過により黄褐色のろ過液を得て、カラムクロマトグラフィにより分離して黄褐色の油状液体である中間体2を得た。收率52%であった。
50mLの一口瓶に、1−ナフタレンアミン(1.6g)、6−ブロモヘキサン酸エチル(3.2g)をエタノール60mLに溶かして、12時間還流し反応させ、減圧によりエタノールを留去し、カラムクロマトグラフィにより分離して無色の油状物であるN−ヘキサン酸エチル−1−ナフタレンアミンを得た。続いて、これを1,4−ジオキサン4mLに溶かして、1Mの水酸化ナトリウム1.5mLを加え5時間撹拌して十分反応させた後、塩酸でpHを約3に調整した。ジクロロメタンで前記混合溶液を抽出し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィにより分離して中間体IIを得た。収率は55%であった。
薄灰色の中間体i(1.052g)および中間体I(1.5g)をジメチルスルホキシド20mLに溶かして、室温で撹拌し十分溶解させた後、重クロム酸カリウム固体1.3gを加えて、20分間攪拌し溶液は褐色となった後、2mol・L−1の塩酸10mLおよびメタノール250mLを加えて、室温で1時間撹拌し溶液は青緑色となり、減圧で水およびメタノールを留去し、残液を飽和塩化ナトリウム水溶液150mLにゆっくり注ぎ青色の固体を析出させ、ろ過し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して青色の固体生成物1−1を得た。収率は30%であった。
核磁気1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 8.85 (d, J = 49.0 Hz, 2H), 8.20 (s, 3H), 7.90 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.44 (s, 4H), 1.24 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.04, 150.64, 139.70, 136.67, 133.75, 133.11, 131.83, 131.16, 129.49, 124.57, 123.96, 117.13, 105.36, 103.27, 45.07, 43.72, 39.89, 39.72, 39.56, 39.39, 39.22, 28.19, 26.76, 25.79, 25.46, 12.67.
薄灰色の中間体i(1.052g)および中間体II(1.7g)をジメチルスルホキシド20mLに溶かして、室温で撹拌し十分溶解させた後、重クロム酸カリウム固体1.4gを加えて、20分間攪拌し溶液は紫褐色となった後、2mol・L−1の塩酸10mLおよびメタノール250mLを加えて、室温で1時間撹拌し溶液は深緑色となり、減圧で水およびメタノールを留去し、残液を飽和塩化ナトリウム水溶液150mLにゆっくり注ぎ青色の固体を析出させ、ろ過し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して青色の固体生成物1−2を得た。収率は35%であった。
核磁気1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 ‐ 7.88 (m, 2H), 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.67 (dt, J = 21.1, 6.7 Hz, 6H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 ‐ 1.72 (m, 2H), 1.65 ‐ 1.54 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.80, 153.41, 147.48, 139.36, 137.11, 133.83, 133.63, 132.21, 131.67, 131.57, 127.88, 125.01, 124.79, 124.41, 120.59, 109.04, 105.74, 46.75, 44.97, 34.01, 29.08, 28.54, 27.25, 13.07.
(1)ベンゾフェノチアジン光増感剤1−1、1−2の吸光および蛍光スペクトル測定
最終濃度が5Mとなったように前記実施例1で合成した化合物1−1、1−2を溶媒メタノール3mLに加えて、これらの紫外吸収スペクトルおよび蛍光発光スペクトルを測定した。測定結果から分かるように、ベンゾフェノチアジン光増感剤1−1および1−2の最大吸収波長は655nm(図1に示す)、最大発光波長は694nm(図2に示す)であり、いずれも近赤外領域にあり、近赤外線で励起される光増感剤として使用することができる。使用する機器は、それぞれAgIIlent 8453紫外分光光度計およびAgIIlent Cary EclIIpse蛍光分光光度計であった。
最終濃度が5Mとなったように前記実施例1で合成した化合物1−1、1−2を溶媒メタノール3mLに加えて、さらに、溶液における1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)の吸光度が約1.0となったようにDPBFを加えて、均一に混合した。続いて660nmの赤色光を照射し、速やかにその紫外線吸収曲線を測定した。411nmにおけるDPBFの吸光度値の変化から吸光度と時間の関係曲線を描いた。対照としてメチレンブルー(MB)を用い、下記式により一重項酸素量子収率を算出した。
MCF−7(ヒト乳癌細胞)を0.25%のトリプシンで消化した後、10%牛胎児血清含有DMEM液体培地を用いて単一細胞の懸濁液を調製し、1ウェルあたりの液体培地体積が100μL、1ウェルあたりの細胞密度が5000個となったように96ウェルの培養プレートに接種した。続いて、培養プレートを細胞インキュベーターに入れ24時間インキュベートした。インキュベーターの環境は、温度37℃、CO2濃度5%、飽和湿度であった。各ウェルにそれぞれ濃度(5、2.5、1.25、0.625、0.32、0.16、0.08、0.04、0.02μM)の1−1または1−2 100μLを加えて、同条件でさらに1時間インキュベートした。光毒性の測定について、96ウェルプレートに660nmの光源を10分間照射後、前記培養環境においてさらに12時間培養した。暗所毒性の測定について、光照射せずにそのまま12時間培養した。続いて、各ウェルに濃度5mg/mLのMTT溶液20μLを加えて、インキュベーターにおいてさらに4時間インキュベートした。ウェル中の液体培地を除去し、染料をDMSO溶液200μLに溶かし、シャーレに移し、シェーカーで10分間振とうした後、マイクロプレートリーダーで波長490nmにおける吸光度を測定した。下記式により細胞生存率を算出し、1−1および1−2の細胞に対する生体毒性を評価した。結果は図4に示す。
Cell Viability(%)=[Σ(Ai/Acontrol×100)]/n
前記式において、Aiは第i群データの吸光度(i=1、2、...、n)であり、Acontrolは光増感剤添加なしの対照ウェルの平均吸光度である。同様の実験は3回以上行った。
ベンゾフェノセレナジン光増感剤2−1、2−2の合成
40%の水酸化ナトリウム水溶液10mLに3−ヨードアニリン0.7g、ヨードエタン1.7mL、PEG2000 1.8gを加えて、十分撹拌し均一となった後、45℃に昇温して12時間反応させ、反応終了後、前記反応物を室温に冷却し、水およびエチルエーテルで抽出し、エチルエーテル層を収集し、減圧によりエチルエーテルを留出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黒色の油状物を得た。収率は55%であった。
氷浴条件下で、前記薄赤色の液体1.2gを1mol・L−1の塩酸60mLに溶かして、6mmolの亜硝酸ナトリウム水溶液5mLを加えた。撹拌した際に、溶液は徐々に黄色からオレンジ赤色となり且つ固体が多く現れ、10分間反応後、ろ過し、ろ過液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧により溶媒を留去し、粗生成物をイソプロパノールで再結晶してオレンジ色の固体を得た。収率は70%であった。
中間体I 0.315gおよび中間体ii 0.25gをトリフルオロエタノール5mLに加えて、十分撹拌して溶解させた後、1mol・L−1の塩酸溶液4mLを加えて、90℃で2.5時間反応させ、減圧により溶媒を留去した後、エチルエーテルで粗生成物を洗浄して未反応の中間体Iを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより洗浄後の粗生成物を精製して青色の固体を得た。収率は45%であった。
核磁気1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 21.7 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.57 (d, J = 45.7 Hz, 6H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 ‐ 1.66 (m, 2H), 1.65 ‐ 1.53 (m, 2H), 1.50 ‐ 1.38 (m, 2H), 1.18 (dd, J = 18.4, 11.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.88, 158.72, 153.56, 151.24, 140.26, 137.26, 134.21, 133.69, 132.47, 131.72, 131.67, 130.03, 125.18, 124.74, 124.09, 123.54, 117.72, 105.85, 103.69, 45.57, 44.34, 34.08, 28.61, 26.46, 24.69, 13.14.
中間体II 0.4gおよび中間体ii 0.25gをトリフルオロエタノール5mLに加えて、十分撹拌して溶解させた後、1mol・L−1の塩酸溶液4mLを加えて、90℃で2.5時間反応させ、減圧により溶媒を留去した後、エチルエーテルで粗生成物を洗浄して未反応の中間体IIを除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより洗浄後の粗生成物を精製して青色の固体を得た。収率は40%であった。
核磁気1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 21.7 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.57 (d, J = 45.7 Hz, 6H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 ‐ 1.66 (m, 2H), 1.65 ‐ 1.53 (m, 2H), 1.50 ‐ 1.38 (m, 2H), 1.18 (dd, J = 18.4, 11.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.88, 158.72, 153.56, 151.24, 140.26, 137.26, 134.21, 133.69, 132.47, 131.72, 131.67, 130.03, 125.18, 124.74, 124.09, 123.54, 117.72, 105.85, 103.69, 45.57, 44.34, 34.08, 28.61, 26.46, 24.69, 13.14.
(1)ベンゾフェノセレナジン光増感剤2−1、2−2の吸光および蛍光スペクトル測定
最終濃度が5Mとなったように前記実施例2で合成した化合物2−1、2−2を溶媒メタノール3mLに加えて、これらの紫外吸収スペクトルおよび蛍光発光スペクトルを測定した。測定結果から分かるように、ベンゾフェノセレナジン光増感剤2−1および2−2の最大吸収波長は661nm(図1に示す)、最大発光波長は702nm(図2に示す)であり、いずれも近赤外領域にあり、近赤外線で励起される光増感剤として使用することができる。使用する機器は、それぞれAgIIlent 8453紫外分光光度計およびAgIIlent Cary EclIIpse蛍光分光光度計であった。
最終濃度が5Mとなったように前記実施例2で合成した化合物2−1、2−2を溶媒メタノール3mLに加えて、さらに、溶液における1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)の吸光度が約1.0となったようにDPBFを加えて、均一に混合した。続いて660nmの赤色光を照射し、速やかにその紫外線吸収曲線を測定した。411nmにおけるDPBFの吸光度値の変化から吸光度と時間の関係曲線を描いた。対照としてメチレンブルー(MB)を用い、下記式により一重項酸素量子収率を算出した。
MCF−7(ヒト乳癌細胞)を0.25%のトリプシンで消化した後、10%牛胎児血清含有DMEM液体培地を用いて単一細胞の懸濁液を調製し、1ウェルあたりの液体培地体積が100μL、1ウェルあたりの細胞密度が5000個となったように96ウェルの培養プレートに接種した。続いて、培養プレートを細胞インキュベーターに入れ24時間インキュベートした。インキュベーターの環境は、温度37℃、CO2濃度5%、飽和湿度であった。各ウェルにそれぞれ濃度(5、2.5、1.25、0.625、0.32、0.16、0.08、0.04、0.02μM)の2−1または2−2 100μLを加えて、同条件でさらに1時間インキュベートした。光毒性の測定について、96ウェルプレートに660nmの光源を10分間照射後、前記培養環境においてさらに12時間培養した。暗所毒性の測定について、光照射せずにそのまま12時間培養した。続いて、各ウェルに濃度5mg/mLのMTT溶液20μLを加えて、インキュベーターにおいてさらに4時間インキュベートした。ウェル中の液体培地を除去し、染料をDMSO溶液200μLに溶かし、シャーレに移し、シェーカーで10分間振とうした後、マイクロプレートリーダーで波長490nmにおける吸光度を測定した。下記式により細胞生存率を算出し、2−1および2−2の細胞に対する生体毒性を評価した。結果は図5に示す。
Cell Viability(%)=[Σ(Ai/Acontrol×100)]/n
前記式において、Aiは第i群データの吸光度(i=1、2、...、n)であり、Acontrolは光増感剤添加なしの対照ウェルの平均吸光度である。同様の実験は3回以上行った。
ベンゾフェノチアジンまたはベンゾフェノセレナジン光増感剤とCOX−2阻害剤インドメタシンが結合した誘導体1−1−IMC、2−1−IMCの合成
ベンゾフェノチアジン1−1(120mg)、インドメタシン(110.23mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)(70mg)、HOBt・H2O(70mg)および4−メチルピリジン(45mg)をDMF溶液10mLに加えて、室温で24時間撹拌して反応させ、反応を停止し、減圧により多くの溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィにより分離して深青色の固体製品を得た。收率は66%であった。
核磁気H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.59 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.42 (s, 4H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 7H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.83, 168.32, 156.12, 154.50, 150.41, 140.30, 139.02, 137.00, 135.96, 135.69, 134.08, 133.51, 132.10, 131.46, 131.14, 130.99, 130.89, 130.51, 130.22, 129.04, 128.69, 126.04, 125.15, 125.09, 125.01, 115.87, 114.89, 114.14, 111.92, 111.22, 104.50, 102.90, 101.49, 65.86, 55.87, 45.63, 43.86, 39.08, 32.08, 29.71, 28.79, 28.45, 27.18, 25.85, 25.65, 15.24, 14.15, 13.65, 12.75, 0.00.
ベンゾフェノセレナジン2−1(126mg)、インドメタシン(110.23mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)(70mg)、HOBt・H2O(70mg)および4−メチルピリジン(45mg)をDMF溶液10mLに加えて、室温で24時間撹拌して反応させ、反応を停止し、減圧により多くの溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィにより分離して深青色の固体製品を得た。收率は80%であった。
核磁気1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 ‐ 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.55 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.44 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 11H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.29, 156.10, 153.80, 150.14, 143.73, 139.05, 138.69, 135.99, 134.59, 134.53, 134.02, 132.21, 132.00, 131.12, 130.94, 130.87, 129.91, 129.04, 125.72, 125.42, 124.87, 124.60, 117.76, 115.47, 114.89, 114.02, 111.87, 111.07, 107.55, 106.82, 101.45, 55.82, 45.61, 44.08, 39.12, 32.05, 29.70, 28.83, 28.53, 25.86, 25.67, 13.59, 12.80, 0.00.
(1)光増感剤誘導体1−1−IMC、2−1−IMCの吸光および蛍光スペクトル測定
最終濃度が5Mとなったように前記実施例3で合成した化合物1−1−IMC、2−1−IMCを溶媒メタノール3mLに加えて、これらの紫外吸収スペクトルおよび蛍光発光スペクトルを測定した。測定結果から分かるように、1−1−IMCおよび2−1−IMCの最大吸収波長はそれぞれ654nm、662nm(図1)、最大発光波長はそれぞれ692nm、703nm(図2)であり、いずれも近赤外領域にあり、近赤外線で励起される光増感剤として使用することができる。使用する機器は、それぞれAgIIlent 8453紫外分光光度計およびAgIIlent Cary EclIIpse蛍光分光光度計であった。
最終濃度が5Mとなったように前記実施例3で合成した化合物1−1−IMC、2−1−IMCを溶媒メタノール3mLに加えて、さらに、溶液における1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)の吸光度が約1.0となったようにDPBFを加えて、均一に混合した。続いて660nmの赤色光を照射し、速やかにその紫外線吸収曲線を測定した。411nmにおけるDPBFの吸光度値の変化から吸光度と時間の関係曲線を描いた。対照としてメチレンブルー(MB)を用い、下記式により一重項酸素量子収率を算出した。
MCF−7(ヒト乳癌細胞)を0.25%のトリプシンで消化した後、10%牛胎児血清含有DMEM液体培地を用いて単一細胞の懸濁液を調製し、1ウェルあたりの液体培地体積が100μL、1ウェルあたりの細胞密度が5000個となったように96ウェルの培養プレートに接種した。続いて、培養プレートを細胞インキュベーターに入れ24時間インキュベートした。インキュベーターの環境は、温度37℃、CO2濃度5%、飽和湿度であった。各ウェルにそれぞれ濃度(5、2.5、1.25、0.625、0.32、0.16、0.08、0.04、0.02μM)の1−1−IMCまたは2−1−IMC 100μLを加えて、同条件でさらに1時間インキュベートした。光毒性の測定について、96ウェルプレートに660nmの光源を10分間照射後、前記培養環境においてさらに12時間培養した。暗所毒性の測定について、光照射せずにそのまま12時間培養した。続いて、各ウェルに濃度5mg/mLのMTT溶液20μLを加えて、インキュベーターにおいてさらに4時間インキュベートした。ウェル中の液体培地を除去し、染料をDMSO溶液200μLに溶かし、シャーレに移し、シェーカーで10分間振とうした後、マイクロプレートリーダーで波長490nmにおける吸光度を測定した。下記式により細胞生存率を算出し、1−1−IMCおよび2−1−IMCの細胞に対する生体毒性を評価した。結果は図6に示す。
Cell Viability(%)=[Σ(Ai/Acontrol×100)]/n
前記式において、Aiは第i群データの吸光度(i=1、2、...、n)であり、Acontrolは光増感剤添加なしの対照ウェルの平均吸光度である。同様の実験は3回以上行った。
ベンゾフェノチアジン光増感剤とビオチンが結合した誘導体1−1−Biotinの合成
ベンゾフェノチアジン1−1(120mg)、ビオチン(125mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)(70mg)、HOBt・H2O(70mg)および4−メチルピリジン(45mg)をDMF溶液10mLに加えて、室温で24時間撹拌して反応させ、反応を停止し、減圧により多くの溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィにより分離して深青色の固体製品を得た。收率は52%であった。
核磁気1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.38 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 4.41 ‐ 4.21 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.80 ‐ 3.54 (m, 6H), 3.15 (s, 1H), 3.04 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.78 (dd, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.54 ‐ 1.38 (m, 7H), 1.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.82, 162.66, 153.06, 150.63, 139.45, 136.60, 133.92, 133.13, 131.81, 131.12, 130.90, 129.49, 124.61, 123.75, 116.98, 106.90, 105.34, 103.37, 61.02, 59.17, 55.41, 45.03, 44.07, 40.03, 39.95, 39.86, 39.79, 39.69, 39.62, 39.52, 39.36, 39.19, 39.02, 38.22, 35.18, 29.07, 28.41, 28.17, 28.02, 26.10, 26.07, 25.32, 12.63.
(1)誘導体1−1−Biotinの吸光および蛍光スペクトル測定
最終濃度が5Mとなったように前記実施例4で合成した化合物1−1−Biotinを溶媒ジクロロメタン3mLに加えて、その紫外吸収スペクトルおよび蛍光発光スペクトルを測定した。測定結果から分かるように、1−1−Biotinの最大吸収波長は652nm(図7に示す)、最大発光波長は681nm(図8に示す)であり、いずれも近赤外領域にあり、近赤外線で励起される光増感剤として使用することができる。使用する機器は、それぞれAgIIlent 8453紫外分光光度計およびAgIIlent Cary EclIIpse蛍光分光光度計であった。
最終濃度が5Mとなったように前記実施例4で合成した化合物1−1−Biotinを溶媒ジクロロメタン3mLに加えて、さらに、溶液における1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)の吸光度が約1.0となったようにDPBFを加えて、均一に混合した。続いて660nmの赤色光を照射し、速やかにその紫外線吸収曲線を測定した。411nmにおけるDPBFの吸光度値の変化から吸光度と時間の関係曲線を描いた。対照としてメチレンブルー(MB)を用い、下記式により一重項酸素量子収率を算出した。
HepG2(肝癌細胞、細胞表面におけるビオチン受容体が過剰に発現される)およびCOS−7(アフリカ緑猿の腎細胞、細胞表面におけるビオチン受容体が低く発現される)を0.25%のトリプシンで消化した後、10%牛胎児血清含有DMEM液体培地を用いて単一細胞の懸濁液を調製し、1ウェルあたりの液体培地体積が100μL、1ウェルあたりの細胞密度が5000個となったように96ウェルの培養プレートに接種した。続いて、培養プレートを細胞インキュベーターに入れ24時間インキュベートした。インキュベーターの環境は、温度37℃、CO2濃度5%、飽和湿度であった。各ウェルにそれぞれ濃度の1−1−Biotin 100μLを加えて、同条件でさらに30分間インキュベートした。光毒性の測定について、96ウェルプレートに660nmの光源を10分間照射後、前記培養環境においてさらに12時間培養した。暗所毒性の測定について、光照射せずにそのまま12時間培養した。続いて、各ウェルに濃度5mg/mLのMTT溶液20μLを加えて、インキュベーターにおいてさらに4時間インキュベートした。ウェル中の液体培地を除去し、染料をDMSO溶液200μLに溶かし、シャーレに移し、シェーカーで10分間振とうした後、マイクロプレートリーダーで波長490nmにおける吸光度を測定した。下記式により細胞生存率を算出し、1−1−Biotinの細胞に対する生体毒性を評価した。
Cell Viability(%)=[Σ(Ai/Acontrol×100)]/n
前記式において、Aiは第i群データの吸光度(i=1、2、...、n)であり、Acontrolは光増感剤添加なしの対照ウェルの平均吸光度である。同様の実験は3回以上行った。
まず、生きているHepG2細胞およびCOS−7細胞をシャーレにおいて24h共培養した後、1μMの1−1−Biotinまたは1−1を加え、さらに1hインキュベートした。染色終了後、無血清培地で3回洗浄し、新鮮な培地2mLを加え、共焦点レーザ走査顕微鏡によって蛍光を観察した。励起波長は635nm、蛍光受け取りチャネル(fluorescent receiving channel)は655nm〜755nmであった。図12は試験結果を示す。図から分かるように、1−1−Biotinはビオチン受容体を過剰に発現するHepG2細胞に特異的に入ることができたが、COS−7細胞への1−1−Biotin摂取は少なかった。なお、ベンゾフェノチアジン光増感剤1−1はこのような選択性を有さなかった。これは、ビオチンの結合が癌細胞を標的する效果を果たすことを示している。
Claims (8)
- 光増感剤の誘導体であって、前記光増感剤が、一般式Iで表される化合物であり、前記光増感剤の誘導体が一般式IIで表される構造を有する光増感剤誘導体。
Xは、SまたはSeであり、
Yは、ハロゲンイオン、ClO4 −、PF6 −、BF4 −、CH3COO−およびOTs−から選択される1種であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミド基、アルキルアジド基、アルキルアルキニル基、アルキルアミノ基、アルキルスルホン酸基、アルキルヒドロキシ基およびアルキルカルボキシ基から選択される1種であり、
R3は、H、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、モルホリニル基、カルボニル基、アミド基、アジド基、アルキニル基、アミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシ基およびカルボキシ基から選択される1種であり、
L1はリンカーを表し、−(CH2)m−または−(CH2CH2O)n−であり、
mは5〜20の整数であり、nは2〜20の整数である。
一般式IIにおいて、
R 4 は、抗癌化学療法剤分子または腫瘍標的機能を有する分子薬である。〕 - 前記R1およびR 2 は、それぞれ独立して、H、C1〜5アルキル基、C1〜5アルコキシ基、C2〜5アルキルアルキニル基、C2〜6アルキルスルホニル基およびC2〜6アルキルアジド基から選択される請求項1に記載の光増感剤誘導体。
- 前記R3は、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基およびアジド基から選択される請求項1または2に記載の光増感剤誘導体。
- 前記mおよびnは、それぞれ独立して、5、6、7または8である請求項1〜3のいずれか一項に記載の光増感剤誘導体。
- 抗腫瘍剤の製造のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の光増感剤誘導体の使用。
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