CN110352036B - 可聚合的近红外染料 - Google Patents

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Abstract

本公开内容在某些实施方案中涉及可聚合的近红外染料和包含作为单体残基的所述染料的聚合物。在其他实施方案中，本公开内容还涉及制备可聚合的近红外染料的方法，以及可聚合的近红外染料在制备荧光聚合物中的用途。

Description

可聚合的近红外染料
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月21日提交的序号为62/437599的美国临时申请的优先权，出于所有目的以其所有内容通过引用结合至本文。
背景
荧光聚合物是官能化大分子，其在材料和生命科学领域发现了诸多应用并且可以用作荧光探针、智能聚合物传感器、给药载体等。本领域已经开发了各种荧光聚合物的设计和合成方法。传统上，荧光聚合物通过活化的荧光染料化合物和带有可改性或反应性基团的聚合物之间的化学共轭来合成。这种方案具有几个缺点：该活化的染料衍生物通常是不稳定的并且倾向于发生分解或副反应，并且聚合物改性度可能会难以控制。为了克服这些问题，已经开发了经由荧光官能化单体或荧光链转移剂的直接聚合的荧光聚合物合成方法。虽然这些方法具有某些优点如通过改变荧光与非荧光单体的进料比而容易地生产确定结构和改性度的荧光聚合物的能力，但是它们不能用于合成带有与聚合条件不相容的荧光基团的聚合物。例如，在一些应用中有利地使用花菁染料，这归因于其有利的光谱性能如高消光系数和近红外发射最大值；但是，花菁染料与自由基聚合条件如典型地用于经由受控的聚合反应(例如RAFT)来产生烯属主链聚合物的那些不相容。
因此，直到本公开内容为止，本领域仍然明确需要提供近红外如花菁染料单体，其与自由基聚合条件相容并且可形成具有与单体的荧光性能基本上类似的荧光性能的聚合物如水凝胶。
概述
在第一方面，本公开内容特征为具有式(I)的结构的化合物：
Figure GDA0003497894860000021
及其互变异构体、同分异构体、盐、水合物或溶剂合物，其中：
Z1为不存在、O、NRZ1或S；
RZ1为H、任选取代的C1-C10烷基或任选取代的C2-C10杂烷基；
X1为不存在、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C1-C10杂亚芳基；
Z2为不存在、NRX1、O、S、NRX2C(O)、OC(O)、SC(O)、C(O)O、C(O)NRX3、C(S)O或C(O)S；
Z3为不存在或H；
RX1、RX2和RX3各自独立地为H、任选取代的C1-C10烷基或任选取代的C1-C10杂烷基；
L1为不存在、任选取代的C1-C30亚烷基或任选取代的C1-C30杂亚烷基；
Q1为H、C(RQ1)CH2、C6H4CHCH2、NRZ3C(O)C(RQ1)CH2、OC(O)C(RQ1)CH2或SC(O)C(RQ1)CH2；
RZ3为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C1-C10杂烷基或任选取代的C1-C10环杂烷基；
RQ1为H、Me、Et或n-Pr；
Y1和Y4各自独立地为不存在或任选取代的C1-C4亚烷基或任选取代的C2-C4杂亚烷基；
Y2和Y3各自独立地为不存在，或与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C10杂芳基；
Y5为不存在或N或CR7；
R7为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C1-C10杂烷基或任选取代的C1-C10环杂烷基；
W1和W2各自独立地为NR2、S、O、Se或CR3R4；
R2、R3和R4独立地为H、任选取代的C1-C30烷基、任选取代的C1-C30杂烷基或–L2-Q2；
L2为任选取代的C1-C30亚烷基或任选取代的C1-C30杂亚烷基；
Q2为H、C(RQ1)CH2、C6H4CHCH2、NRZ3C(O)C(RQ1)CH2、OC(O)C(RQ1)CH2或SC(O)C(RQ1)CH2；
R5和R6各自独立地为–L3-Q3、任选取代的C1-C30烷基或任选取代的C6-C10芳基；
X3为不存在或L3-Q3；
L3为任选取代的C1-C30亚烷基或任选取代的C1-C30杂亚烷基；
Q3为H、C(RQ1)CH2、C6H4CHCH2、NRZ3C(O)C(RQ1)CH2、OC(O)C(RQ1)CH2或SC(O)C(RQ1)CH2；和
每个k独立地为0或1；
条件为该化合物包含至少一个可聚合基团。
在式(I)的一些实施方案中，Z1为不存在。在式(I)的某些实施方案中，Z1为O。在式(I)的其他实施方案中，Z1为NRZ1。在式(I)的又其他实施方案中，Z1为S。
在式(I)的某些实施方案中，W1为NR2。在式(I)的其他实施方案中，W1为S。在式(I)的又其他实施方案中，W1为O。在式(I)的再其他实施方案中，W1为Se。在式(I)的可替代的实施方案中，W1为CR3R4。
在式(I)的一些实施方案中，W2为NR2。在式(I)的其他实施方案中，W2为S。在式(I)的又其他实施方案中，W2为O。在式(I)的再其他实施方案中，W2为Se。在式(I)的可替代的实施方案中，W2为CR3R4。
在式(I)的一些实施方案中，该化合物具有式(IA)的结构：
Figure GDA0003497894860000041
在式(I)或(IA)的一些实施方案中，R3各自独立地为H、任选取代的C1-C30烷基或任选取代的C1-C30杂烷基。在式(I)或(IA)的某些实施方案中，R3各自独立地为任选取代的C1-C5烷基。在式(I)或(IA)的某些实施方案中，R3各自为甲基。在式(I)或(IA)的又其他实施方案中，R3各自独立地为被SO3H取代的C1-C5烷基或被B(OH)2取代的C1-C5烷基。
在式(I)或(IA)的一些实施方案中，R4各自独立地为H、任选取代的C1-C30烷基或任选取代的C1-C30杂烷基。在式(I)或(IA)的某些实施方案中，每个R4独立地为任选取代的C1-C5烷基。在式(I)或(IA)的某些实施方案中，每个R4为甲基。在式(I)或式(IA)的又其他实施方案中，每个R4独立地为被SO3H取代的C1-C5烷基或被B(OH)2取代的C1-C5烷基。
在式(I)或(IA)的一些实施方案中，该化合物具有式(IB)的结构：
Figure GDA0003497894860000042
在式(I)、(IA)或(IB)的一些实施方案中，Y2与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C10杂亚芳基。在式(I)、(IA)或(IB)的某些实施方案中，Y2与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C6亚芳基或任选取代的C10亚芳基。在式(I)、(IA)或(IB)的其他实施方案中，Y2与其所连接的碳原子一起形成被1个或2个磺基基团取代的C6亚芳基或被1个或2个磺基基团取代的C10亚芳基。
在式(I)、(IA)或(IB)的一些实施方案中，Y3与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C10杂亚芳基。在式(I)、(IA)或(IB)的某些实施方案中，Y3与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C6亚芳基或任选取代的C10亚芳基。在式(I)、(IA)或(IB)的其他实施方案中，Y3与其所连接的碳原子一起形成被1个或2个磺基基团取代的C6亚芳基或被1个或2个磺基基团取代的C10亚芳基。
在式(I)、(IA)或(IB)的一些实施方案中，该化合物具有式(IC)的结构：
Figure GDA0003497894860000051
其中R8-R15各自独立地为H、SO3H、B(OH)2、任选取代的氨基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的酯、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C6-C10芳氧基、任选取代的C6-C10硫代烷基、任选取代的C6-C10硫代芳基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C2-C10杂芳基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C2-C10杂芳氧基、硝基、叠氮基、羧基、羟基；或彼此处于邻位的任何两个R8-R15与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯亚甲基。
在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的一些实施方案中，R10为H。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的某些实施方案中，R11为H。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的其他实施方案中，R14为H。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)又其他实施方案中，R15为H。
在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的一些实施方案中，该化合物具有式(ID)的结构：
Figure GDA0003497894860000061
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的一些实施方案中，R8为H。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的某些实施方案中，R12为H。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的其他实施方案中，R13为磺基基团。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的又其他实施方案中，R9为磺基基团。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的特别的实施方案中，R8和R9与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯亚甲基(例如被1个或2个磺基基团取代的苯亚甲基)。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的其他实施方案中，R12和R13与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯亚甲基(例如被1个或2个磺基基团取代的苯亚甲基)。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的某些实施方案中，R10为H。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的其他实施方案中，R11为H。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的进一步的实施方案中，R14为H。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的又可替代的实施方案中，R15为H。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的一些实施方案中，该化合物具有式(IE)的结构：
Figure GDA0003497894860000071
其中Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地为N或CR16；和
R16为H、SO3H、B(OH)2、任选取代的氨基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的酯、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C6-C10芳氧基、任选取代的C6-C10硫代烷基、任选取代的C6-C10硫代芳基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C2-C10杂芳基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C2-C10杂芳氧基、硝基、叠氮基、羧基或羟基。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的一些实施方案中，Y6为N。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的其他实施方案中，Y7为CR16。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的又其他实施方案中，Y8为CR16。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的再其他实施方案中，Y9为CR16。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的某些实施方案中，Q1为Y10C(O)CRQ1CH2，其中Y10为O、S或NRZ3。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的一些实施方案中，该化合物具有式(IF)的结构：
Figure GDA0003497894860000081
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)的一些实施方案中，Y10为不存在。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)的其他实施方案中，Y10为O。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)的又其他实施方案中，Y10为NH。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)的某些实施方案中，RQ1为H或C1-C3烷基。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)的其他实施方案中，RQ1为H或甲基。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)的特别的实施方案中，RQ1为甲基。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)的一些实施方案中，该化合物具有式(IG)的结构：
Figure GDA0003497894860000091
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(IG)的某些实施方案中，R5为任选取代的C1-C30烷基或任选取代的C6-C10芳基。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(IG)的其他实施方案中，R5为被SO3H取代的C1-C6烷基或被B(OH)2取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(IG)的某些实施方案中，R6为任选取代的C1-C30烷基或任选取代的C6-C10芳基。在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(IG)的其他实施方案中，R6为被SO3H取代的C1-C6烷基或被B(OH)2取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(IG)的一些实施方案中，该化合物列于表1中。
在第二方面，本公开内容的特征为一种聚合物，其包含作为单体单元的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(IG)中任一项的化合物的残基。
在某些实施方案中，该聚合物包含至少一种单体，选自：HEMA(甲基丙烯酸羟乙酯)，DMA(N,N-二甲基丙烯酰胺)，HPA(丙烯酸羟丙基酯)，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酰胺，PEGMA(聚甲基丙烯酸乙二醇酯)，甲基丙烯酸，丙烯酸羟乙酯，N-乙烯基吡咯烷酮，丙烯酰胺，甲基丙烯酰氨丙基三甲基氯化铵，二烯丙基二甲基氯化铵，乙烯基苄基三甲基氯化铵和甲基丙烯酸磺丙基钠。
在其他实施方案中，该聚合物为均聚物。在可替代的实施方案中，该聚合物为共聚物。在一些实施方案中，该聚合物是交联的。在又其他实施方案中，该聚合物为水凝胶。在一些实施方案中，该聚合物为组织整合水凝胶。
在一些实施方案中，该聚合物为发光聚合物。在其他实施方案中，该聚合物为近红外荧光聚合物，并且具有约600-1000nm、约650nm-900nm或约650nm-850nm的发射波长。在一些实施方案中，该单体的发射和吸收最大值在被引入到该聚合物中时不变。
在一些实施方案中，该聚合物为互穿网络的组分。
附图说明
图1描绘了与包含(化合物36；Cy5.5-2SA-L1)和pHEMA的水性水凝胶在PBS中的吸收/发射相比，可聚合的近红外染料(化合物36；Cy5.5-2SA-L1)在DMSO中的吸收/发射光谱。
图2描绘了与包含所述可聚合的近红外染料和pHEMA的水凝胶在DMSO和PBS中的吸收/发射光谱相比，可聚合的近红外染料(化合物17；Cy5.5-6SA-L1)在DMSO中和在PBS中的吸收/发射光谱。
图3描绘了含有硼酸官能化染料(化合物40；Cy5-2SA-L1-BBA)的水凝胶的pH灵敏度。
详细描述
本文中所描述的是可用于引入到聚合物中的可聚合的近红外荧光染料和包含作为单体单元的本公开内容的染料的残基的聚合物。该染料和聚合物可用于例如传感和成像应用，例如但不限于在体内和体外二者精确且任选长期的pH测量。
必须要注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/种(a)”，“一个/种(an)”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确指示。因此例如提及包含“一个荧光结构部分”的聚合物包括含一个或两个或更多个荧光结构部分的聚合物。同样，提及“一个单体”可以是指两个或更多个单体。
本文中提供的染料和荧光聚合物的优点包括但不限于：(1)在近红外区域(约550nm-1000nm)的激发和发射波长允许检测深入到组织或器官内的分析物；(2)高的信噪比；(3)与用于生产具有烯属主链的聚合物的聚合条件的相容性。
定义
除非另有定义，否则本文中所用的所有科技术语具有由与本公开内容相关的领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。出于理解本公开内容的目的定义以下术语。
术语“水凝胶”是指描述这样的材料，其吸收溶剂(例如水)，经历溶胀，而没有可辨别的溶解，并且保持能够可逆变形的三维网络。
术语“组织整合”是指这样的材料(例如支架)，其当整合到活体组织中时保持与该组织的血管(例如毛细血管)紧密靠近。“紧密靠近”表示从植入到组织中的材料(支架)内的任何点到最近的血管的平均距离不比从天然(原始)组织中的任何点到最近的血管的平均距离大100微米。
如本文中所用，术语“花菁染料”是指荧光或发光化合物，其包含1)任选取代的氮茚
Figure GDA0003497894860000111
结构部分，2)多次甲基桥和3)任选取代的氮茚
Figure GDA0003497894860000115
吡啶
Figure GDA0003497894860000113
或喹啉
Figure GDA0003497894860000114
结构部分。
术语“可聚合基团”是指这样的结构部分，其能够与第二结构部分反应以形成聚合物。在一些实施方案中，“可聚合基团”是指这样的结构部分，其能够经历与第二结构部分的自由基聚合以形成聚合物。反应以形成根据本公开内容的聚合物的结构部分可以相同或不同。可聚合基团的实例包括但不限于乙烯基基团如丙烯酸酯(例如丙烯酸衍生物、丙烯酸甲酯、丙烯酰胺等)。可用于本公开内容的丙烯酸酯基团的非限制性实例包括HEMA(甲基丙烯酸羟乙酯)、DMA(N,N-二甲基丙烯酰胺)、HPA(丙烯酸羟丙基酯)、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酰胺、PEGMA(聚甲基丙烯酸乙二醇酯)、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、甲基丙烯酰氨丙基三甲基氯化铵、二烯丙基二甲基氯化铵、乙烯基苄基三甲基氯化铵和甲基丙烯酸磺丙基钠。在一些实施方案中，该可聚合基团结合(通过连接剂基团直接地或间接地)到近红外染料(例如花菁染料)。
术语“可聚合的近红外染料”是指包含近红外染料(例如花菁染料)和可聚合基团的单体单元。
多分散性是指聚合物中分子质量的分布。在一些实施方案中，本文中所述的聚合物可具有为1-2，例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9的多分散性指数。
“立构规整度”是指聚合物中相邻手性中心的相对立体化学。在一些实施方案中，本文中所述聚合物可以是全同立构，间同立构或无规立构的。
A.可聚合的荧光染料
在一方面，本公开内容提供式(I)的可聚合的染料：
Figure GDA0003497894860000121
及其互变异构体、同分异构体、盐、水合物或溶剂合物，其中：
Z1为不存在、O、NRZ1或S；
RZ1为H、任选取代的C1-C10烷基或任选取代的C2-C10杂烷基；
X1为不存在、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C1-C10杂亚芳基；
Z2为不存在，NRX1、O、S、NRX2C(O)、OC(O)、SC(O)、C(O)O、C(O)NRX3、C(S)O或C(O)S；
Z3为不存在或H；
RX1、RX2和RX3各自独立地为H、任选取代的C1-C10烷基或任选取代的C1-C10杂烷基；
L1为不存在、任选取代的C1-C30亚烷基或任选取代的C1-C30杂亚烷基；
Q1为H、C(RQ1)CH2、C6H4CHCH2、NRZ3C(O)C(RQ1)CH2、OC(O)C(RQ1)CH2、或SC(O)C(RQ1)CH2；
RZ3为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C1-C10杂烷基，或任选取代的C1-C10环杂烷基；
RQ1为H、Me、Et或n-Pr；
Y1和Y4各自独立地为不存在或任选取代的C1-C4亚烷基或任选取代的C2-C4杂亚烷基；
Y2和Y3各自独立地为不存在，或与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C10杂芳基；
Y5为N或CR7；
R7为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C1-C10杂烷基或任选取代的C1-C10环杂烷基；
W1和W2各自独立地为NR2、S、O、Se或CR3R4；
R2、R3和R4独立地为H、任选取代的C1-C30烷基、任选取代的C1-C30杂烷基或–L2-Q2；
L2为任选取代的C1-C30亚烷基或任选取代的C1-C30杂亚烷基；
Q2为H、C(RQ1)CH2、C6H4CHCH2、NRZ3C(O)C(RQ1)CH2、OC(O)C(RQ1)CH2或SC(O)C(RQ1)CH2；
R5和R6各自独立地为–L3-Q3、任选取代的C1-C30烷基、或任选取代的C6-C10芳基；
X3为不存在或L3-Q3；
L3为任选取代的C1-C30亚烷基或任选取代的C1-C30杂亚烷基；
Q3为H、C(RQ1)CH2、C6H4CHCH2、NRZ3C(O)C(RQ1)CH2、OC(O)C(RQ1)CH2或SC(O)C(RQ1)CH2；和
每个k独立地为0或1；
条件为该化合物包含至少一个可聚合基团。
在式(I)的一些实施方案中，Z1为不存在。在式(I)的某些实施方案中，Z1为O。在式(I)的其他实施方案中，Z1为NRZ1。在式(I)的又其他实施方案中，Z1为S。
在式(I)的某些实施方案中，W1为NR2。在式(I)的其他实施方案中，W1为S。在式(I)的又其他实施方案中，W1为O。在式(I)的再其他实施方案中，W1为Se。在式(I)的可替代的实施方案中，W1为CR3R4。
在式(I)的一些实施方案中，W2为NR2。在式(I)的其他实施方案中，W2为S。在式(I)的又其他实施方案中，W2为O。在式(I)的再其他实施方案中，W2为Se。在式(I)的可替代的实施方案中，W2为CR3R4。
在一些实施方案中，本文中所述的可聚合的近红外染料可具有任何分子量，条件是所述可聚合的近红外染料在其中进行聚合反应的溶液中是可溶的。在一些实施方案中，该可聚合的近红外染料具有约250Da至约10000Da、或约300Da至约9000Da、或约300Da至约8000Da、或约300Da至约7000Da、或约300Da至约6000Da、或约300Da至约5000Da、或约300Da至约4000Da、或约300Da至约3000Da、或约300Da至约2000Da、或约300Da至约1900Da、或约300Da至约1800Da、或约300Da至约1700Da、或约300Da至约1600Da、或约300Da至约1500Da、或约300Da至约1400Da、或约300Da至约1300Da、或约300Da至约1200Da、或约300Da至约1100、或约300Da至约1000Da、或约300Da至约900Da、或约300Da至约800Da、或约300Da至约700Da、或约300Da至约600Da、或约300Da至约500Da、或约500Da至约2000Da、或约500Da至约1900Da、或约500Da至约1800Da、或约500Da至约1700Da、或约500Da至约1600Da、或约300Da至约1500Da、或约500Da至约1400Da、或约500Da至约1300Da、或约500Da至约1200Da、或约500Da至约1100、或约500Da至约1000Da、或约500Da至约900Da、或约500Da至约800Da、或约500Da至约700Da、或约500Da至约600Da、或约800Da至约2000Da、或约800Da至约1900Da、或约800Da至约1800Da、或约800Da至约1700Da、或约800Da至约1600Da、或约800Da至约1500Da、或约800Da至约1400Da、或约800Da至约1300Da、或约800Da至约1200Da、或约800Da至约1100、或约800Da至约1000Da、或约800Da至约900Da、或约1000Da至约2000Da、或约1000Da至约1900Da、或约1000Da至约1800Da、或约1000Da至约1700Da、或约1000Da至约1600Da、或约1000Da至约1500Da、或约1000Da至约1400Da、或约1000Da至约1300Da、或约1000Da至约1200Da、或约1000Da至约1100的分子量。
在一些实施方案中，本公开内容的可聚合的近红外染料与乙烯基化合物如苯乙烯、丙烯酰胺或丙烯酸酯的自由基聚合条件相容。在某些实施方案中，该可聚合的染料的染料结构部分在经历自由基烯属聚合条件时不发生分解。
在一些实施方案中，本公开内容的可聚合的近红外染料呈现出约500nm至约1000nm、约600nm至约1000nm、约700nm至约1000nm、约600nm至约900nm、约638nm至约822nm、约638nm至约684nm或约772nm至约822nm范围的吸收最大值。在一些实施方案中，本公开内容的可聚合的近红外染料呈现出约600nm至约1000nm、约600nm至约950nm、约650nm至约900nm、约660nm至约850nm、约660nm至约706nm、或约796nm至约850nm范围的发射最大值。在一些实施方案中，该可聚合的近红外染料为多次甲基染料如花菁染料。该可聚合的染料如花菁染料的光谱参数可以通过改变该染料的结构(例如使用三次甲基或五次甲基键)来改变和/或调谐到期望的吸收/发射波长。例如在该化合物的其余结构部分保持恒定的情况中，从三次甲基键转变成五次甲基或七次甲基键典型地导致所得化合物的吸收和发射波长偏移至逐渐更长的波长如在近红外区域。该吸收最大值可以通过引入官能团如电子给体或电子受体基团来进一步精细调谐。
本公开内容的可聚合的近红外染料可以使用现有技术中容易知道的方法通过标准化学合成步骤的任意组合以任何合适的方式来制备。如果必要的话，可通过常规措施改变本文中所示的合成方案以制备具有不同取代类型的染料。
在一些实施方案中，本公开内容的可聚合的近红外染料为多次甲基染料如花菁染料，其包含亚甲基碱和一个或多个芳环。本公开内容的可聚合的近红外染料的合成以起始于合成亚甲基碱的多步骤方式实现。通常，该染料的光谱性能(包括激发和发射波长)可以主要取决于亚甲基碱的类型和/或引入到芳族结构部分中的取代基的类型。用于合成该染料的起始材料的非限制性实例包括任选取代的季铵化假吲哚、任选取代的苯并噻唑、任选取代的苯并
Figure GDA0003497894860000161
唑、任选取代的苯并咪唑、N,N'-二苯基甲脒和丙二醛双(苯基亚胺)单氯化氢。在特别的实施方案中，这些亚甲基碱的合成经由Fischer吲哚合成使用取代的苯基肼和取代的脂肪族酮来实现。所得的假吲哚中间体随后用烷基化剂(例如碘甲烷、丙磺酸内酯、丁磺酸内酯或溴己酸)季铵化，并且然后经由本领域已知的方法转化成花菁染料。各种类别的花菁染料的合成描述在Gupta R R，Strekowski L(编辑)(2008)Heterocyclicpolymethine dyes。Topics in Heterocyclic Chemistry，第14卷。Springer-Verlag，柏林，Heidelberg；A.Mishra等，Cyanines during the 1990s：a review.Chem.Rev.100，1973-2011(2000)；和Goncalves等，Fluorescent labeling of biomolecules withorganic probes.Chem.Rev.109，190-212，(2009)中，所有这些通过引用结合至本文。
为了进一步增加并促进该染料和包含该染料残基的聚合物的水溶性，可电离的或永久带电的基团如磺酸、季铵、硼酸、羧基和磷酸酯等可被引入到杂环环体系中，在桥连单元和/或侧链中。含聚醚的基团例如PEG也用于增加水溶性和生物相容性。
在一个非限制性实例中，本公开内容的染料的制备方法之一包括将中间体A转化成溴化物中间体B，溴化物中间体B可以经历钯催化的Suzuki偶联以形成具有式(I)的可聚合的染料，如方案1A中所示：
Figure GDA0003497894860000171
本公开内容的可聚合的近红外染料如花菁染料可以为对称的和非对称的。制备该非对称的花菁染料的一个实例显示在方案1B中：
Figure GDA0003497894860000172
在一些实施方案中，本公开内容的该可聚合的近红外染料可以用于体外分析物的检测，或用于体外和体内的诊断应用。例如该可聚合的近红外染料可以引入到包含分析物的组合物中。在一些实施方案中，该分析物可如本文中所述用相容性可聚合基团官能化。在一些实施方案中，识别单元(element)(其结合到分析物上)可如本文中所述用相容性可聚合基团官能化。可以进行聚合反应，并且所得的检测的荧光信号可以用于确定分析物的存在/不存在。
B.聚合物
在本公开内容的第二方面，本文中提供的是荧光聚合物。本公开内容的荧光染料包含可聚合基团如丙烯酸、甲基丙烯酸或乙基丙烯酸的残基，并且可与其他单体共聚以提供包含荧光基团(如近红外荧光基团)和/或具有荧光性能的聚合物。当该化合物具有两种或更多种可聚合基团时，由其与其他单体共聚所获得的聚合物可以是交联的。可替代地，可将另一交联单体加入到该聚合混合物中以实现所得聚合物的更高交联度。
本文中所述的荧光聚合物可以具有任何分子量，条件是所述聚合物适合于其目标目的如水溶性、生物相容性，生物可再吸收等。在一些实施方案中，本文中所述荧光聚合物具有如下范围的分子量：约500Da至约1000000Da；500Da至约90000Da；约500Da至约800000Da；约500Da至约700000Da；约500Da至约600000；约500Da至约500000；约500Da至约400000；约500Da至约300000Da；约500Da至约200000Da；约500Da至约100000Da；约500Da至约90000Da；约500Da至约80000Da；约500Da至约70000Da；约500Da至约60000；约500Da至约50000；约500Da至约40000；约500Da至约30000Da；约500Da至约20000Da；约500Da至约10000Da；约500Da至约9000Da；约500Da至约8000Da；约500Da至约7000Da；约500Da至约6000；约500Da至约5000；约500Da至约4000；约500Da至约3000Da；约500Da至约2000Da；约500Da至约1000Da；约1000Da至约1000000Da；1000Da至约90000Da；约1000Da至约800000Da；约1000Da至约700000Da；约1000Da至约600000；约1000Da至约500000；约1000Da至约400000；约1000Da至约300000Da；约1000Da至约200000Da；约1000Da至约100000Da；约1000Da至约90000Da；约1000Da至约80000Da；约1000Da至约70000Da；约1000Da至约60000；约1000Da至约50000；约1000Da至约40000；约1000Da至约30000Da；约1000Da至约20000Da；约1000Da至约10000Da；约1000Da至约9000Da；约1000Da至约8000Da；约1000Da至约7000Da；约1000Da至约6000；约1000Da至约5000；约1000Da至约4000；约1000Da至约3000Da；约1000Da至约2000Da，包括其中的所有值和子范围。
在一些实施方案中，本公开内容的聚合物为均聚物，即，通过本公开内容的近红外荧光单体聚合来制备的聚合物。在其他实施方案中，本公开内容的聚合物为杂聚合物，即，通过本公开内容的单体与具有不同结构的合适的荧光或非荧光单体共聚来制备的聚合物。在一些实施方案中，杂聚合物中荧光单体与非荧光单体的比为约10000:1至约1:10000；或约5000:1至约1:5000；或约1000:1至约1:1000；或约900:1至约1:900；或约800:1至约1:800；或约700:1至约1:700；或约600:1至约1:600；或约500:1至约1:500；或约400:1至约1:400；或约300:1至约1:300；或约200:1至约1:200；或约100:1至约1:100；或约90:1至约1:90；或约80:1至约1:80；或70:1至约1:70；或约60:1至约1:60；或约50:1至约1:50；或约40:1至约1:40；或约30:1至约1:30；或约20:1至约1:20；或约1:10至约10:1；或约9:1至约1:9；或约8:1至约1:8；或约7:1至约1:7；或约6:1至约1:6；或约5:1至约1:5；或约4:1至约1:4；或约3:1至约1:3，或约1:2或约2:1，包括其中的所有值和子范围。在一些实施方案中，荧光单体与非荧光单体的比为约1:5000至约1:100，包括其中的所有值和子范围。在其他实施方案中，该比为约1:1。
在一些实施方案中，杂聚合物包含如下重量百分比的该可聚合的近红外染料：约1％至约99％；或约1％至约95％；或约1％至约90％；或约1％至约80％；或约1％至约70％；或约1％至约60％；或约1％至约60％；或约1％至约50％；或约1％至约40％；或约1％至约30％；或约1％至约20％；或约1％至约10％；或约10％至约90％；或约10％至约80％；或约10％至约70％；或约10％至约60％；或约10％至约50％；或约10％至约40％；或约10％至约30％；或约10％至约20％；或约20％至约80％；或约20％至约70％；或约20％至约60％；或约20％至约50％；或约20％至约40％；或约20％至约30％；或约30％至约80％；或约20％至约70％；或约20％至约60％；或约20％至约50％；或约20％至约40％；或约30％至约70％；或约30％至约60％；或约30％至约50％；或约30％至约40％；或约40％至约60％；或约40％至约50％。
针对根据本公开内容的各种近红外染料，表1显示了可聚合的近红外染料的光谱性能以及相应的包含所述近红外染料单体的聚合物的光谱性能。在一些实施方案中，包含本公开内容的近红外染料单体的聚合物呈现出约500nm至约1000nm、约600nm至约1000nm、约700nm至约1000nm、约600nm至约900nm、约646nm至约814nm、约646nm至约690nm、或约780nm至约814nm的范围的吸收最大值。在一些实施方案中，本公开内容的可聚合的近红外染料呈现出约600nm至约1000nm、约600nm至约950nm、约650nm至约900nm、约668nm至约842nm、约668nm至约712nm、或约796nm至约842nm的范围的发射最大值。在特别的实施方案中，本公开内容的聚合物具有与荧光单体的光谱性能基本上类似的光谱性能。例如具有与游离荧光单体的发射最大值基本上类似的发射最大值的荧光聚合物具有在未聚合的(例如游离)荧光单体的发射最大值的约5nm内、约10nm内、约20nm内、约50nm内或约60nm内的发射最大值。在其他实施方案中，本公开内容的染料的荧光单体的光谱性能在用于制备具有烯属主链的聚合物的聚合条件(例如自由基聚合)下被引入到荧光聚合物中时没有实质改变。在特别的实施方案中，如在有机溶液中所测量的本公开内容的单体可聚合的近红外染料的光谱特性(例如吸收最大值和发射最大值)可以用于预测相应的包含单体可聚合的近红外染料的残基的荧光近红外聚合物的光谱特性(如表1中所证明)。
表1.可聚合的近红外染料以及包含作为单体的该染料的聚合物的光谱性能。
Figure GDA0003497894860000211
Figure GDA0003497894860000221
Figure GDA0003497894860000231
本文中所述聚合物可以任何合适的方式来制备。用于生产本文中提供的聚合物的合适的合成方法包括作为非限制性实例的阳离子、阴离子和自由基聚合。在某些实施方案中，聚合物合成是纯(neat)进行的或在任何合适的溶剂中进行。合适的溶剂包括但不限于戊烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、水、乙二醇、丙二醇、DMSO或二甲基甲酰胺(DMF)。在某些实施方案中，该聚合物合成在任何合适的反应温度下进行，该任何合适的反应温度包括例如约-50℃至约100℃、或约0℃至约80℃。在特别的实施方案中，聚合物合成在约5℃至约80℃的反应温度下进行。
在特别的实施方案中，该聚合物借助于自由基聚合来制备。当使用自由基聚合过程时，提供(i)单体、(ii)任选的一种或多种共聚单体和(iii)任选的自由基源以触发自由基聚合过程。在一些实施方案中，该自由基的源是任选的，因为一些单体在高温下加热或辐照时可自身引发聚合。在某些情况下，在形成聚合混合物之后，使该混合物经受聚合条件。这样的条件任选地改变至任何合适的水平，并且作为非限制性实例包括温度、压力、光、气氛、聚合混合物中所用起始组分的比以及反应时间。聚合以任何合适的方式进行，该任何合适的方式包括例如溶液、分散体、悬浮液、乳液或本体。
在一些实施方案中，引发剂存在于反应混合物中。如果可用于本文中所述聚合过程，则任选利用任何合适的引发剂。这样的引发剂作为非限制性实例包括以下的一种或多种：烷基过氧化物、取代的烷基过氧化物、芳基过氧化物、取代的芳基过氧化物、酰基过氧化物、烷基氢过氧化物、取代的烷基氢过氧化物、芳基氢过氧化物、取代的芳基氢过氧化物、杂烷基过氧化物、取代的杂烷基过氧化物、杂烷基氢过氧化物、取代的杂烷基氢过氧化物、杂芳基过氧化物、取代的杂芳基过氧化物、杂芳基氢过氧化物、取代的杂芳基氢过氧化物、烷基过酸酯、取代的烷基过酸酯、芳基过酸酯、取代的芳基过酸酯、或偶氮化合物。在具体的实施方案中，使用过氧化苯甲酰(BPO)和/或AIBN作为引发剂。
在一些实施方案中，聚合过程以受控(活性)模式进行。在特别的实施方案中，受控(活性)聚合过程包括可逆加成-碎片链转移(RAFT)聚合过程和原子转移自由基聚合(ATRP)。
在某些实施方案中，本公开内容的聚合物为水凝胶。水凝胶的非限制性实例是可通过使甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)反应以形成聚(甲基丙烯酸羟乙酯)pHEMA而制备的水凝胶。此外，各种共聚单体可以组合使用以改变水凝胶(例如PEG、NVP、MAA)的亲水性、机械性和溶胀性。聚合物的非限制性实例包括甲基丙烯酸-2-羟乙酯、聚丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯(不同分子量的)、甲基丙烯酸二甘醇酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、甘油单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-2,3-二羟丙基酯及其组合。交联剂的非限制性实例包括四甘醇二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)(n)二丙烯酸酯(不同分子量的)、乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、双丙烯酰胺及其组合。引发剂的非限制性实例包括Irgacure系列(UV)、偶氮二异丁腈(AIBN)(热)，过硫酸铵(APS)(热)和过硫酸铵/四甲基乙二胺(APS/TEMED)(氧化还原)。
在具体的实施方案中，该聚合物为荧光水凝胶，其通过HEMA和荧光染料化合物(I)的共聚来制备。在其他实施方案中，该水凝胶通过如下方式制备：使各种摩尔量的式(I)的染料、甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)单体和四甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)交联剂在具有任选的助溶剂(例如乙二醇)的水中，使用2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二氯化氢或其他合适的聚合引发剂进行共聚。在一些实施方案中，该水凝胶包含1μM-3mM的单体可聚合的近红外染料的残基。在其他实施方案中，该水凝胶包含1μM-1mM的单体可聚合的近红外染料的残基。在又其他实施方案中，该水凝胶包含1μM-100μM、1μM-10μm或1μM-5μM的单体可聚合的近红外染料的残基。
本公开内容的聚合物可以是可降解的，或是通过身体(生物可降解)或是通过施加外部引发剂以开始或加速降解过程(例如UV、超声波、无线电频率、温度或其他外生源以引发降解)。在一些情况下，该聚合物可以是生物可降解的或生物可再吸收的或可包含任何生物可降解的或生物可再吸收的链段，包括但不限于可降解形式的藻酸盐、聚(乳酸)、聚(乙烯醇)、聚酸酐、聚(乙醇酸)、微孔聚酯、微孔聚醚和交联的胶原。一个具体实例为聚(乙二醇)二丙烯酸酯和丙烯酸酯化的蛋白酶可降解肽以及VEGF的UV光聚合，如由Phelps等(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8)：3323-3328中所述。
在某些实施方案中，本文中所提供的荧光近红外聚合物具有两性离子属性，具有在复杂介质中的超低结垢，并且是可官能化的、超亲水的和仿生的。两性离子聚合物材料在被植入时可用于防止形成胶原囊，延长用于药物/基因递送和诊断的纳米粒子的循环时间，保留蛋白质生物活性和细胞存活率，并且能够获得长期持续、不结垢的海洋及船舶涂层。
在特别的实施方案中，本文中所提供的荧光近红外聚合物是生物相容性的。在本公开内容的进一步的实施方案中，该聚合物是生物可降解的。可降解水凝胶可使用原子转移自由基聚合(ATRP)，通过HEMA与本公开内容的可聚合的荧光染料的共聚来合成。基于不可降解和可降解的氧传感水凝胶的多孔传感器支架可以通过使用球模板制造技术来生成。可降解和不可降解HEMA试剂和可聚合的染料将在模板化微球上聚合，其随后用溶剂溶解掉以生成期望的不可降解和可降解支架。简言之，使用受控的ATRP，HEMA将在双官能化可降解PCL基ATRP引发剂和交联剂的存在下聚合。在这种合成方案中，pHEMA链以相同速率从可降解引发剂的两侧增长，产生MW为母体聚合物(如本文中所用，母体聚合物是指降解前的聚合物)的一半的降解产物。通过控制母体聚合物的MW和引发剂和/或交联剂中的PEG和PCL单元，可以改变聚合物的降解速率。例如在一些实施方案中，将母体聚合物的MW限制到约10kDa导致这样的降解产物，其可以被身体清除，同时仍然保留母体聚合物的机械强度。在一些实施方案中，与其中母体聚合物的MW大于约10kDa的聚合物相比，将母体聚合物的MW限制到约10kDa增加了降解速率。
在一些实施方案中，降解速率为约12个月或更少、约6个月或更少、或约5个月或更少、或约4个月或更少、或约3个月或更少、或约2个月或更少、或约1个月或更少。在特别的实施方案中，该降解速率小于约1个月。
在某些实施方案中，本文中所提供的聚合物是激发响应性的，例如温度或pH敏感的聚合物。这样的激发响应性聚合物的一种非限制性实例为衍生自NIPAM共聚的温敏聚合物。这样的聚合物可用于通过如下方式将包含所述聚合物的传感器植入到组织内的期望位置中：首先在低于体温的温度下将该聚合物溶解在适合于注射的介质中，并且然后将所得溶液注射到组织和/或身体的期望的位置处。在该聚合物经受较高(例如体温)温度时，其在注射位置(在这里需要监控氧)处或附近沉淀。
在一些实施方案中，将本公开内容的聚合物引入到可用于检测分析物的传感器中。分析物的检测可以是体外的或体内的。
在一种非限制性实例中，将荧光近红外聚合物引入到可用于监控pH(如活体组织、细胞或细胞隔室的pH)的传感器中。“细胞隔室”通常表示悬浮于细胞质中的一种或多种细胞器。组织、细胞或细胞隔室的pH可通过如下方式来测量：将本公开内容的可聚合的近红外染料或聚合物引入到所述组织、细胞或细胞隔室中，用合适的光源辐照该可聚合的近红外染料或聚合物，并且观察该可聚合的近红外染料或聚合物的荧光强度。然后所观察到的荧光强度可以用于通过本领域已知的各种方法来确定pH。例如所观察到的荧光可以与已知的标准(例如荧光强度相对pH的校正曲线)进行比较，或与指示所存在的总染料或络合物的荧光强度测量结果比较。任何传统的荧光计装置可以用于辐照该样品，并且测量所得的荧光响应。
与本领域已知的染料相比，本公开内容的染料和聚合物可提供更精确的pH确定，因为本公开内容的染料和聚合物的pKa可通过设计通过取代来调节。pH测量的精度可以通过使用多个具有不同荧光响应的荧光染料或聚合物来进一步提高。然后测量每个染料或聚合物的荧光强度，并且通过计算比来确定pH。
在一种实施方案中，共聚到水凝胶中的该可聚合的近红外染料(例如含有硼酸结构部分的那些染料)是pH敏感的，并且所得水凝胶的荧光将响应于溶液(水凝胶存在于其中)的pH而变化。通过用例如光纤基荧光计监控凝胶的荧光强度，可以确定pH和荧光强度之间的关系。
在一些实施方案中，将本文中所述聚合物引入到组织整合支架中以提供组织整合传感器(如在美国专利申请2012/0265034中所述，其通过引用结合至本文)。优选地，本公开内容的组织整合支架用材料和/或微结构来构建，以使得该支架促进组织整合和/或血管化。例如多孔支架提供组织生物材料锚定并促进整个孔中的内生。所得的“走廊(hallway)”或“通道”形式的组织生长是健康的、空间填充物质，其经时持久，并且促进宿主细胞整合。本文中所述生物材料的大多数的或所有的孔优选是互连的(共连续的)。该生物材料的共连续的孔结构促进了植入体中细胞的空间填充内生，其继而限制了外来物体响应并导致长期(大于1周并且最高达数年)持续的植入体充当传感器的能力。提供组织整合支架的可替代的结构包括纤维(例如1-10或更大微米直径，例如5、6、7、8、9、10或更大微米)，其可以以非无规或无规构造来排列。组织整合支架(以任何构造形式)也可以通过多光子聚合技术来形成，例如由Kaehr等(2008)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA105(26)：8850-8854；Nielson等(2009)Small 1:120-125；Kasprzak，Doctoral Dissertation，Georgia Institute ofTechnology，2009年5月所述的那些，其公开内容通过引用结合至本文。
本公开内容的组织整合支架可包含任何材料，包括但不限于合成聚合物、天然存在的物质或其混合物。示例性的合成聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)、有机硅橡胶、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚砜、(聚)甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、可溶性特氟隆-AF、(聚)对苯二甲酸乙二醇酯(PET，Dacron)、尼龙、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚氨基甲酸酯及其混合物。示例性的天然存在的材料包括但不限于纤维或球状蛋白质、复合糖类、糖胺聚糖、细胞外基质或其混合物。因此该聚合物支架可以包括所有类型的胶原、弹性蛋白、透明质酸、褐藻酸、结蛋白、多能蛋白聚糖、基质细胞蛋白如SPARC(骨粘连蛋白)、骨桥蛋白、血小板应答蛋白1和2、纤维蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、白蛋白、壳聚糖等。天然聚合物可以用作支架或添加剂。
在某些实施方案中，该组织整合支架包含水性凝胶。此外，各种共聚单体可以组合使用以改变水凝胶(例如PEGMA、NVP、MAA)的亲水性、机械性和溶胀性。单体的非限制性实例包括甲基丙烯酸-2-羟乙酯、丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯(不同分子量的)、甲基丙烯酸二甘醇酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、甘油单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-2,3-二羟丙基酯及其组合。交联剂的非限制性实例包括四甘醇二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)(n)二丙烯酸酯(不同分子量的)、乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、双丙烯酰胺及其组合。引发剂的非限制性实例包括双(2,4,6-三甲基苯甲酰)-苯基氧化膦(UV)、偶氮二异丁腈(AIBN)(热)、过硫酸铵(APS)(热)。
该组织整合支架可为球形模板化水凝胶，例如反转胶体晶体，如在Ratner等的美国专利公开号2008/0075752中所述，或其他组织整合材料。
该支架可以是可降解的：通过身体(生物可降解)或通过施加外部引发剂以开始或加速降解过程(例如UV、超声波、无线电频率或其他外生的源以引发降解)。例如该组织整合支架可以包含任何生物可降解的或生物可再吸收的聚合物，包括但不限于可降解形式的藻酸盐、聚(乳酸)、聚(乙烯醇)、聚酸酐、聚(乙醇酸)、微孔聚酯、微孔聚醚和交联的胶原。一个具体实例为聚(乙二醇)二丙烯酸酯和丙烯酸酯化的蛋白酶可降解肽和VEGF的UV光聚合，如Phelps等(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8)：3323-3328中所述。
其他具体实例为以下所述聚合物：Kloxin等(2009)Science 324：59-63和美国专利号6013122，其降解通过曝露于外生能量形式来控制，以及Alexeev等(2003)Anal.Chem.75：2316–2323；Badylak等(2008)Seminars in Immunology 20：109–116；Bridges等(2010)94(1)：252-258；Isenhath等(2007)Research 83A：915-922；Marshall等(2004)Polymer Preprints，American Chemical Society，Division of PolymerChemistry 45：100-101；Phelps等(2010)Proc Nat’l Acad Sci U S A.107(8)：3323-8；Ostendorf和Chichkov(2006)Two Photon Polymerization：A New Approach toMicroMachining，Photonics Spectra；Ozdemir等(2005)Experimental and ClinicalResearch，Plast.Reconstr.Surg.115：183；美国专利公开号20080075752；Sanders等(2003)Journal of Biomedical Materials Research Part A67A(4)：1181-1187；Sanders等(2002)Journal of Biomedical Materials Research 62(2)：222-227；Sanders等(2003)Journal of Biomedical Materials Research 65(4)：462-467；Sanders等(2005)Biomaterials26：813-818；Sanders等(2005)Journal of Biomedical MaterialsResearch Part A 72(3)：335-342；Sanders(2003)Journal of Biomedical MaterialsResearch 67(4)：1412-1416；Sanders等(2000)Journal of Biomedical MaterialsResearch 52(1)：231-237；和Young Min Ju等(2008)J Biomed Mater Res 87A：136–146。
在某些实施方案中，构建该组织整合支架，以使得组织响应改性剂从支架材料释放以促进或增强组织整合和血管化。
另外，可以构建该组织整合支架，以使得其具有中空的或填充有可降解的血管生成物质或其他物质(例如干细胞)的管道、孔或袋。如上所述，一旦处于身体内，则填充管道、孔或袋的材料的生物降解产生了用于组织(包括毛细血管)的空间以与该材料整合。初始填充管道、孔或袋的可降解材料可以增强支架内的血管生长或组织生长。该结构在植入体内和周围促进新血管形成并且保持健康的可存活组织。在某些实施方案中，将该组织整合支架引入到化学传感器中并且构建，以使得其对感兴趣的分析物可渗透。
实施例
实施例1：可聚合的近红外荧光染料的合成。
Figure GDA0003497894860000311
化合物1根据文献步骤(Gu、Jiamin等，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，22(24)，7667-7671；2012)来合成。化合物2根据文献步骤(Simonis、H.Ber.Deut.Chem.Ges.1901,34，509；美国专利号6747159)来制备。化合物4根据文献步骤(Park、Jin Woo等Bioconjugate Chemistry，23(3)，350-362；2012)来制备。
制备N-(3-甲基丙烯酰胺丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(5)。
在250ml烧瓶中将4-羧基-苯基硼酸频哪醇酯(2g，8.06mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)(3.09g，16.12mmol)、羟基苯并三唑(HOBT)(2.19g，16.12mmol)、三乙胺(5.8ml，40.3mmol)合并到100ml二氯甲烷中。混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氨丙基甲基丙烯酰胺盐酸盐(1.73g，9.67mmol)。将所得澄清溶液在室温下搅拌45min，然后转移到分液漏斗并用H2O萃取三次，用0.1M HCl萃取一次，最后用盐水萃取。将有机部分在Mg2SO4上方干燥，并且真空浓缩以得到不透明固体形式的产物5(1.6g，52％)。
制备2-((1E,3Z,5E)-3-溴-5-(苯基亚氨基)戊-1,3-二烯基)-1,3,3-三甲基-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000321
-5-磺酸盐(6)。
将化合物1(500mg，1.66mmol)和2(1.25g，3.32mmol)在处于100ml压力瓶中的30ml冰醋酸中合并，并且在氩气下在120℃下搅拌。1小时后将棕色溶液真空浓缩并经由硅胶色谱法(用0-10％梯度的甲醇/二氯甲烷洗提)纯化。将纯产物部分合并并且浓缩，得到灰色残留物形式的化合物6(100mg，11％)。
制备2-((1E,3Z,5E)-3-溴-5-(1,3,3-三甲基吲哚啉-2-亚基)戊-1,3-二烯基)-1,3,3-三甲基-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000322
-5-磺酸盐(7)。
将化合物6(100mg，0.196mmol)和4(164mg，0.39mmol)在10ml的1:10吡啶/乙酸酐混合物中合并，并且在100℃下在氩气下搅拌。30分钟后将深蓝色溶液浓缩以进行干燥，并且经由硅胶色谱法(用0-15％甲醇/二氯甲烷梯度洗提)纯化。将纯产物部分合并并且真空浓缩成深蓝色残留物(145mg，定量)。
制备(E)-2-((2Z,4E)-3-(4-(3-甲基丙烯酰胺丙基氨基甲酰基)苯基)-5-(1,3,3-三甲基-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000323
-2-基)戊-2,4-二烯亚基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-5-磺酸盐(Cy5-1SA-L1)(8)。
向装备有回流冷凝器和搅拌棒的100ml三颈烧瓶中加入6(145mg，0.269mmol)、5(200mg，0.54mmool)和碳酸铯(175mg，0.539)，随后加入50ml的2:3H2O/EtOH。将烧瓶加热到100℃，并且用氩气鼓泡穿过该反应混合物。在15min的氩气吹扫后，将三苯基膦(24mg，0.107mmol)和乙酸钯(II)(12mg，0.053mmol)加入到该反应混合物中。将深蓝色溶液在100℃下用连续氩气鼓泡来搅拌。1小时后将反应物浓缩干燥，并且残留物经由硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化，以得到135mg深蓝色残留物形式的化合物8(71％)。C41H47N4O5S+的LCMS(ESI+)m/z计算值，707.3262[M+1H]，实测值707.3590[M+1H]。Ex/Em(DMSO)：λmax650nm，λem 678nm。
Figure GDA0003497894860000331
制备2-甲基丙烯酰胺乙基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(9)
在250ml烧瓶中将4-羧基-苯基硼酸频哪醇酯(4g，16.13mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)(6.2，32.36mmol)，羟基苯并三唑(HOBT)(5.4g，32.36mmol)和三乙胺(11.6,80.06mmol)合并到100ml二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入2-氨基乙基丙烯酸酯盐酸盐(3.22g，19.35mmol)。将所得澄清溶液在室温下搅拌45min，然后转移到分液漏斗并用H2O萃取三次，用0.1MHCl萃取一次且最后用盐水萃取。将有机部分在Mg2SO4上方干燥并真空浓缩以得到白色固体形式的产物9(3.35g，58％)。
制备2-((1E,3Z,5Z)-3-溴-5-(3,3-二甲基-5-磺酸基-1-(3-磺酸基丙基)吲哚啉-2-亚基)戊-1,3-二烯基)-3,3-二甲基-1-(3-磺酸基丙基)-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000332
-5-磺酸钾盐(11)。
化合物10根据文献步骤(Richard、Jean-Alexandre等，Organic Letters，10(19)，4175-4178；2008)制备。
将化合物2(278mg，0.68mmol)和化合物10(66mg，0.17mmol)在50ml烧瓶中合并，然后向其中加入20ml的1:10吡啶/乙酸酐。将混合物在100℃下在氩气下搅拌，并且在2小时后将深蓝色混合物用50ml醚稀释，并且通过过滤收集所得沉淀物。将固体在反相C18二氧化硅上用0-10％乙腈/水梯度洗提来纯化，以便在含产物的部分浓缩后得到深蓝色固体形式的化合物11(100mg，61％)。
制备2-((1E,3Z,5Z)-5-(3,3-二甲基-5-磺酸基-1-(3-磺酸基丙基)吲哚啉-2-亚基)-3-(4-(2-(甲基丙烯酰氧)乙基氨基甲酰基)苯基)戊-1,3-二烯基)-3,3-二甲基-1-(3-磺酸基丙基)-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000341
-5-磺酸钾盐(Cy5-4SA-L1)(12)。
将化合物11(80mg，0.087mmol)、化合物9(125mg，0.35mmol)和碳酸铯(20mg，0.061mmol)溶解在处于50ml烧瓶中的12ml的1:1EtOH/H2O中。将混合物加热至回流，伴随用氩气鼓泡穿过反应混合物的搅拌。在15min后将乙酸钯(II)(2mg，0.009mmol)和三苯基膦(8mg，0.035mmol)加入到反应混合物中。氩气连续鼓泡穿过反应溶液，并且在3小时后使用旋转蒸发将反应溶液浓缩以除去乙醇。将其余溶液在反相C18二氧化硅柱上用0-30％乙腈/水洗提来纯化。将纯的部分合并并浓缩以得到深蓝色固体形式的产物12(25mg，26％)。1HNMR(400MHz，D2O)δppm1.48(s，12H)1.72(s，3H)1.79(m，4H)2.51(t，J＝7.2Hz，4H)3.56(t，J＝5.6，2H)3.63(t，J＝7.6，4H)4.21(t，J＝5.6Hz，2H)5.45(d，J＝14.0Hz，2H)5.52(t，J＝1.5，1H)5.94(t，J＝1.0，1H)7.07(d，J＝8.2，2H)7.13(d，J＝8.2，2H)7.59(dd，J＝8.2Hz，J＝1.9Hz，2H)7.66(d，J＝1.8Hz，2H)7.72(d，J＝8.2Hz，2H)8.02(d，J＝14.0，2H)。Ex/Em(DMSO)：λmax 658nm，λem 686nm。
制备2-((1E,3Z,5Z)-5-(3,3-二甲基-5-磺酸基-1-(3-磺酸基丙基)吲哚啉-2-亚基)-3-(4-(3-甲基丙烯酰胺丙基氨基甲酰基)苯基)戊-1,3-二烯基)-3,3-二甲基-1-(3-磺酸基丙基)-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000352
-5-磺酸钾盐Cy5-4SA-L2(13)。
除了使用化合物5代替9之外，化合物13类似于化合物12来合成。获得蓝色固体(20mg，16％)。C45H55N4O14S4+的LCMS(ESI+)m/z计算值：1003.2592[M+4H-3K]，实测值1003.5409[M+4H-3K]。Ex/Em(DMSO)：λmax 658nm，λem 684nm。
Figure GDA0003497894860000351
制备3-(2-((1E,3Z,5Z)-3-溴-5-(1,1-二甲基-6,8-二磺基-3-(3-磺丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)-亚基)戊-1,3-二烯基)-1,1-二甲基-6,8-二磺基-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000353
-3-基)丙烷-1-磺酸钾盐(16)。
化合物15根据文献步骤(Narayanan、Narasimhachari等PCT国际申请2007028037，2007年3月8日)制备，并且获得红色固体残留物(2.09g，15％)。
将化合物2(4.7g，12.4mmol)和化合物15(12.1g，24.7mmol)在1000ml烧瓶中合并，然后向其中加入200ml三乙胺。将混合物在氩气下在回流下搅拌，并且2小时后将溶剂倾析。将其余深蓝色固体溶解在H2O中，并且在反相C18二氧化硅上用0-10％乙腈/水梯度洗提来纯化。将纯产物部分合并并真空浓缩，得到深蓝色固体形式的化合物16(2.09g，15％)。
制备2-((1E,3Z,5Z)-5-(1,1-二甲基-6,8-二磺酸基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)-亚基)-3-(4-(3-甲基丙烯酰胺丙基氨基甲酰基)苯基)戊-1,3-二烯基)-1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000361
-6,8-二磺酸钠盐(Cy5.5-6SA-L1)(17)。
将化合物16(2.05g 2.5mmol)、化合物5(1.86g，5mmol)和碳酸铯(1.63g，5mmol)溶解在200ml的1:1EtOH/H2O中。将混合物加热至回流，并且用氩气鼓泡穿过深蓝色溶液。15min后加入乙酸钯(56mg，0.25mmol)和三苯基膦(226mg，1mmol)，并且将混合物伴随氩气鼓泡回流2小时。将反应混合物浓缩到～100ml，并且用DCM萃取两次。向水性部分中加入处于5ml H2O中的溶液形式的氢氧化钠(730mg，25mmol)，并且稍加搅拌。将水性部分经由反相硅胶色谱法纯化以得到深蓝色固体形式的产物17(1.52g，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.68(m，2H)1.80(m，2H)1.82(s，3H)2.12(s，12H)2.38(m，4H)2.59(m，2H)3.09-3.24(m，4H)3.81(br.s.，2H)3.87-4.10(m，4H)5.26(s，1H)5.56(d，J＝14.0Hz，2H)5.66(s，1H)7.20(d，J＝7.4Hz，2H)7.53(d，J＝8.2Hz，2H)7.73(d，J＝8.6Hz，2H)8.09(s，2H)8.08(d，J＝8.6，2H)8.54(d，J＝14.04Hz，2H)8.87(s，2H)。Ex/Em(DMSO)：λmax 684nm，λem 712nm。
制备N-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基氨基)丙基)甲基丙烯酰胺(18)。
在100ml烧瓶中将4-甲羧基-苯基硼酸频哪醇酯(1g，4.3mmol)和3-氨丙基甲基丙烯酰胺盐酸盐(924mg，5.17mmol)合并到25ml二氯甲烷中。加入三乙胺(1.25ml，8.6mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后向澄清溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.6mmol)，并且将混浊溶液在氩气下搅拌20h。然后将混合物转移到分液漏斗并且用0.05MHCl萃取三次。将水性部分合并并且用浓氨水中和到pH～8。该混浊溶液用二氯甲烷(3×75ml)萃取，将有机部分合并，在Mg2SO4上方干燥，并且真空浓缩以得到澄清油形式的化合物18(739mg，48％)。
制备2-((1E,3Z,5Z)-5-(1,1-二甲基-6,8-二磺酸基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)-亚基)-3-(4-((3-甲基丙烯酰胺丙基氨基)甲基)苯基)戊-1,3-二烯基)-1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000371
-6,8-二磺酸钠盐(Cy5.5-6SA-L2)(19)。
除了使用化合物18代替5之外，化合物19类似于化合物17制备，以得到深蓝色固体(90mg，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.73(m，J＝13.0，6.58Hz，2H)1.78-1.90(m，4H)1.86(s，3H)，2.14(s，12H)，2.39(t，J＝7.2Hz，4H)2.55(m，2H)3.13-3.25(m，2H)3.88-4.00(m，4H)5.30(t，J＝1.37Hz，1H)5.54(d，J＝14.0Hz，2H)5.71(s，1H)7.33(d，J＝8.2Hz，2H)7.75(d，J＝9.0Hz，2H)7.99(d，J＝8.2Hz，2H)7.99(d，J＝8.2Hz，2H)8.10(s，2H)8.08(d，J＝16.1Hz，2H)8.56(d，J＝14.0Hz，2H)8.73(t，J＝5.7Hz，1H)8.88(d，J＝1.9Hz，2H)。C53H59N4O20S6 +的LCMS(ESI+)m/z计算值：1263.2041[M+6H-5Na]，实测值1263.2983[M+6H-5Na]。Ex/Em(DMSO)：λmax 684nm，λem 710nm。
Figure GDA0003497894860000381
制备N-(4-羟基苯乙基)甲基丙烯酰胺(20)。
将酪胺(10g，72.9mmol)悬浮于处于500ml烧瓶中的300ml DCM中。将悬浮液经由伴随搅拌的冰浴冷却到0℃。在15分钟内逐滴加入甲基丙烯酸酐(11.9ml，80.2mmol)，并且然后将稍微混浊的混合物在室温下搅拌1小时，然后置于冷冻机中几小时。所得沉淀物通过过滤收集，用冷二氯甲烷清洗，并且在高真空中干燥以得到白色粉末形式的化合物20(14g，93％)。
制备N-(4-((1Z)-1-(苯基氨基)-3-(苯基亚氨基)丙-1-烯-2-基氧基)苯乙基)甲基丙烯酰胺(21)。
将化合物2(1.42g，3.74mmol)、化合物20(920mg，4.5mmol)和碳酸铯(1.82g，5.61mmol)悬浮于100ml无水乙腈中，并且将混合物在氩气下在50℃下搅拌。18小时后，将混合物过滤并真空浓缩以得到橙色油。这种粗产物使用硅胶色谱法纯化以得到橙色残留物形式的化合物21(950mg，60％)。
制备2-((1E,3Z,5Z)-5-(1,1-二甲基-6,8-二磺酸基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)-亚基)-3-(4-(2-甲基丙烯酰胺乙基)苯氧基)戊-1,3-二烯基)-1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000382
-6,8-二磺酸钠盐(Cy5.5-6SA-L3)(22)。
除了使用21代替2之外，化合物22类似于化合物16来制备。在纯化后获得深固体形式的化合物22(25mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.75(s，3H)1.77(m，4H)2.10(s，12H)2.41(t，J＝6.6Hz，2H)2.68(t，J＝6.6Hz，2H)3.05(m，4H)4.07-4.20(m，4H)5.2(s，1H)5.5(s，1H)5.89(d，J＝14.8Hz，2H)6.99(d，J＝7.8Hz，2H)7.13(d，J＝7.8Hz，2H)7.78(d，J＝9.0Hz，2H)8.11(s，2H)8.09(d，J＝9.0Hz，2H)8.33(d，J＝14.8Hz，2H)8.87(s，2H)。Ex/Em(DMSO)：λmax 690nm，λem 718nm
Figure GDA0003497894860000391
制备2-((E)-2-((E)-2-氯-3-((E)-2-(3,3-二甲基-5-磺酸基-1-(3-磺酸基丙基)吲哚啉-2-亚基)乙亚基)环己-1-烯基)乙烯基)-3,3-二甲基-1-(3-磺酸基丙基)-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000392
-5-磺酸钾盐(24)。
将化合物10(921mg，2.31mmol)、N-(((E)-2-氯-3-((苯基氨基)亚甲基)环己-1-烯基)亚甲基)苯胺单盐酸盐(414mg，1.15mmol)和乙酸钠(208mg，2.54mmol)悬浮于乙醇(25ml)中，并且在回流下在氩气下搅拌。在18h后真空除去溶剂，将绿色残留物经由反相硅胶色谱法(用0-10％乙腈/水洗提)纯化。将纯产物部分合并并且浓缩以得到深绿色固体形式的化合物23(358mg，33％)。
制备2-((E)-2-((E)-3-((E)-2-(3,3-二甲基-5-磺酸基-1-(3-磺酸基丙基)吲哚啉-2-亚基)乙亚基)-2-(4-(2-甲基丙烯酰胺乙基)-苯氧基)环己-1-烯基)乙烯基)-3,3-二甲基-1-(3-磺酸基丙基)-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000401
-5-磺酸钾盐(Cy7-4SA-L1)(24)。
向含有氢化钠(60％w/w的矿物油溶液)(80mg，2.0mmol)和化合物20(410mg，2.0mmol)的干燥的50ml三颈烧瓶中加入无水二甲基甲酰胺(1ml)，并且将浆料在氩气下搅拌10分钟。然后向该反应物中加入处于1ml无水DMF中的溶液形式的22(100mg，0.1mmol)，并且将绿色混合物在室温下搅拌1h。将混合物稀释入25ml丙酮中，离心并且将所得绿色粒料通过反相硅胶色谱法(用0-10％乙腈/水洗提)纯化，以得到绿色固体形式的化合物24(70mg，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(s，12H)1.73(s，3H)1.86(m，2H)1.92(t，J＝7.0，4H)2.52(t，J＝6.6，4H)2.62-2.73(m，4H)3.15-3.24(m，2H)4.23(t，J＝7.4Hz，4H)5.22(t，J＝1.6Hz，2H)5.52(s，2H)6.33(d，J＝14.0Hz，2H)7.03(d，J＝8.6Hz，2H)7.19(d，J＝8.6Hz，2H)7.31(d，J＝8.2Hz，2H)7.54(d，J＝8.2Hz，2H)7.56(s，2H)7.76(d，J＝14.0Hz，2H)7.82(t，J＝5.7Hz，1H)。Ex/Em(DMSO)：λmax 792nm，λem 822nm。
Figure GDA0003497894860000411
制备N-(4-((6E)-6-((苯基氨基)亚甲基)-2-((苯基亚氨基)甲基)环己-1-烯氧基)苯乙基)甲基丙烯酰胺(25)。
将N-(((E)-2-氯-3-((苯基氨基)亚甲基)环己-1-烯基)亚甲基)苯胺单盐酸盐(1g，2.8mmol)、碳酸铯(3.2g，10mmol)和化合物20(850mg，4.2mmol)在85ml无水乙腈中合并并且在氩气下加热至回流。18h后过滤混合物，将滤出液蒸发至干燥。将橙红色残留物溶解在用几滴三氟乙酸酸化的50ml二氯甲烷中。使酸化的溶液通过短硅胶柱(用5％甲醇/二氯甲烷与0.1％三氟乙酸洗提，随后用5％甲醇/二氯甲烷与1％三乙胺洗提)。将产物部分合并并且浓缩以得到粘性红色残留物形式的粗化合物25(2.17g)。
制备2-((E)-2-((E)-3-((E)-2-(1,1-二甲基-6,8-二磺酸基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)-亚基)乙亚基)-2-(4-(2-甲基丙烯酰胺乙基)苯氧基)环己-1-烯基)乙烯基)-1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000422
-6,8-二磺酸钠盐(Cy7.5-6SA-L1)(26)。
将化合物25(276mg，0.625mmol)、化合物15(1.1g，2.24mmol)和乙酸钠(410mg，5mmol)溶解在50ml甲醇中，并且将混合物在氩气下加热至回流。72h后将反应混合物真空浓缩，并且将深绿色残留物经由反相硅胶色谱法(用0-15％乙腈/水梯度洗提)纯化。将纯的部分合并并且浓缩以得到绿色残留物形式的化合物26(150mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.61(s，3H)1.72(s，12H)1.84(m，4H)1.98(m，4H)2.59-2.70(m，8H)3.19(t，J＝7.0Hz，2H)4.29(m，4H)5.05(s，1H)5.44(s，1H)6.09(d，J＝14.0Hz，2H)7.00(d，J＝8.6Hz，2H)7.16(d，J＝8.6Hz，2H)7.88(d，J＝14.0Hz，2H)8.05(d，J＝9.0Hz，2H)8.10(d，J＝1.9Hz，2H)8.78(d，J＝1.6Hz，2H)。Ex/Em(DMSO)：λmax 800nm，λem 828nm。
Figure GDA0003497894860000421
制备3-(1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000423
-3-基)丙烷-1-磺酸盐(27)。
除了使用化合物1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚作为起始材料之外，化合物27类似于化合物1来制备。获得白色粉末形式的化合物27(640mg，81％)。
制备钠3-(2-((E)-2-((E)-3-((E)-2-(1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)-亚基)乙亚基)-2-(4-(2-甲基丙烯酰胺乙基)苯氧基)环己-1-烯基)乙烯基)-1,1-二甲基-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000431
-3-基)丙烷-1-磺酸钠盐(Cy7.5-2SA-L1)(28)。
除了使用化合物27代替15之外，化合物28类似于化合物26制备。用15-40％甲醇/水梯度洗提来反相纯化。获得绿色固体形式的产物28(50mg，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55(s，12H)1.66(s，3H)1.92(br.t，2H)1.96-2.05(m，4H)2.56(t，J＝6.9Hz，2H)2.68(t，J＝7.4Hz，2H)2.75(br.t，4H)3.21(m，4H)4.39(t，J＝7.0Hz，4H)5.11(s，1H)5.49(s，1H)6.38(d，J＝14.4Hz，2H)7.13(d，J＝8.6Hz，2H)7.26(d，J＝8.6Hz，2H)7.43(t，J＝7.4Hz，2H)7.56(t，J＝8.0Hz，2H)7.76(d，J＝9.0Hz，2H)7.84(s，2H)7.93(d，J＝14.0Hz，2H)7.96-8.02(m，2H)8.10(d，J＝8.6Hz，2H)。Ex/Em(DMSO)：λmax 822nm，λem 850nm。
Figure GDA0003497894860000441
制备1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚-7-磺酸钾盐(29)。
除了使用6-氨基-2-萘磺酸一水合物代替7-氨基-1,3-萘二磺酸之外，化合物29类似于化合物14来制备。粗形式的化合物29以褐色固体形式获得(14.0g，95％)，并且不进一步纯化而用于接下来的步骤中。
制备1,1,2-三甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000442
-7-磺酸钾盐(30)。
在氩气下向含有粗29(14g，42mmol)的干燥1升烧瓶中填充无水DMF(300ml)。然后经由注射器向该悬浮液中加入丙磺酸内酯(18ml，147mmol)。混合物在100℃下在氩气下搅拌18h，形成深紫色溶液。将混合物稀释入丙酮(500ml)中并且所得沉淀物通过过滤分离。将深色固体用丙酮(400ml)洗涤、高真空下干燥，得到紫色粉末(15g)。将该固体溶解在50mlH2O中并且经由反相硅胶色谱法(用水洗提)纯化。将纯的部分合并并且浓缩以得到琥珀色泡沫形式的化合物30(3.1g，16％)。
制备2-((E)-2-((E)-3-((E)-2-(1,1-二甲基-7-磺酸基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)-亚基)乙亚基)-2-(4-(2-甲基丙烯酰胺乙基)苯氧基)环己-1-烯基)乙烯基)-1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000452
-7-磺酸二钾钠盐(Cy7.5-4SA-L1)(31)。
除了使用化合物30代替27之外，化合物31类似于化合物28来制备。产物31以绿色固体形式获得(50mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55(s，12H)1.67(s，3H)1.92(m，2H)2.00(m，4H)2.56(t，J＝6.63Hz，4H)2.69(t，J＝6.6，2H)2.76(m，4H)3.17-3.25(m，2H)4.39(br.t.，4H)5.11(d，J＝1.6Hz，1H)5.49(s，1H)6.39(d，J＝14.4Hz，1H)7.13(d，J＝8.2Hz，2H)7.26(d，J＝8.2Hz，2H)7.76(d，J＝9.0Hz，2H)7.83(t，J＝5.5Hz，1H)7.93(d，J＝14.4Hz，2H)8.07(d，J＝9.0Hz，4H)8.19(s，2H)。Ex/Em(DMSO)：λmax 826nm，λem 850nm。
Figure GDA0003497894860000451
制备2-((1E,3Z)-3-溴-4-(苯基氨基)丁-1,3-二烯基)-1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000453
-7-磺酸钾(32)。
将化合物30(100mg，0.278mmol)和化合物2(217mg，0.557mmol)在10ml的1:9吡啶/乙酸酐中合并。将混合物在100℃下在氩气下搅拌，并且2小时后将红色混合物真空浓缩。将固体残留物在正相二氧化硅上用10％-90％甲醇-二氯甲烷梯度洗提来纯化。将纯产物部分合并并且真空浓缩，得到红色残留物(63mg，34％)。
制备2-((1E,3Z,5Z)-3-溴-5-(1,3,3-三甲基吲哚啉-2-亚基)戊-1,3-二烯基)-1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000462
-7-磺酸钾(33)。
除了使用32代替6之外，化合物33类似于化合物7来制备。获得的是蓝色固体残留物(74mg，定量)
制备2-((1E,3Z,5Z)-3-(4-(3-甲基丙烯酰胺丙基氨基甲酰基)苯基)-5-(1,3,3-三甲基吲哚啉-2-亚基)戊-1,3-二烯基)-1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000463
-7-磺酸钾(Cy5.25-2SA-L1)(34)。
除了使用33代替16之外，化合物34类似于化合物17来制备。获得蓝色固体残留物产物(27mg，25％)。C47H53N4O8S2 +的LCMS(ESI+)m/z计算值：865.3299[M+2H-1K]，实测值865.5239[M+2H-1K]。Ex/Em(DMSO)：λmax 670nm，λem 702nm。
Figure GDA0003497894860000461
制备3-(2-((1E,3Z,5Z)-5-(1,1-二甲基-3-(3-磺酸基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)-亚基)-3-(4-(3-甲基丙烯酰胺丙基氨基甲酰基)苯基)戊-1,3-二烯基)-1,1-二甲基-1H-苯并[e]吲哚
Figure GDA0003497894860000472
-3-基)丙烷-1-磺酸盐(36)(Cy5.5-2SA-L1)。
除了使用化合物27代替10和使用35代替11之外，化合物36类似于化合物13来制备。获得165mg的蓝色固体(70％，2-步骤收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.64-1.70(m，2H)1.70-1.77(m，4H)1.86(s，J＝0.78Hz，3H)1.93(br.s.，12H)2.60(t，J＝7.0Hz，2H)3.15(t，J＝5.0，2H)3.22(m，4H)4.07(m，4H)5.30(s，1H)5.70(s，1H)5.72(d，J＝14.3，2H)7.37(d，J＝7.8Hz，2H)7.48(t，J＝7.4Hz，2H)7.65(t，J＝7.6Hz，2H)7.78(d，J＝9.0Hz，2H)7.92(d，J＝7.6Hz，2H)7.99-8.12(m，4H)8.19(d，J＝8.6Hz，2H)8.53(t，J＝5.5，1H)8.67(d，J＝14.3Hz，2H)8.74(t，J＝5.6，1H)。Ex/Em(DMSO)：λmax 688nm，λem 718nm。
Figure GDA0003497894860000471
化合物37和43根据文献步骤(Kukrer，B.和Akkaya，E.U.，Tet.Lett.，1999，40，9125-9128制备。C41H47N4O8S2 +的LCMS(ESI+)m/z计算值：787.2830[M+2H-2K]，实测值787.5043[M+2H-2K]。Ex/Em(DMSO)：λmax 655nm，λem 687nm。
制备1-(2-二羟硼基苄基)-2-((1E,3Z,5Z)-5-(1-(2-二羟硼基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-亚基)-3-(5-羧基吡啶-2-基)戊-1,3-二烯基)-3,3-二甲基-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000481
溴化物(38)。
向装备有磁搅拌棒和安装有回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中加入化合物37(0.397g，1.06mmol)、2-(3-羟基羰基-6-吡啶)丙二醛(0.100g，0.517mmol)、乙酸钾(0.254g，2.59mmol)，随后加入4ml的1:1Ac2O/AcOH。然后将反应混合物在130℃下加热至回流，并且30分钟后真空浓缩至干燥。粗蓝色残留物通过柱色谱法(0-20％甲醇/DCM梯度和0.1％TFA)纯化以得到蓝色固体形式的38％收率的产物38(162mg)。
制备1-(2-二羟硼基苄基)-2-((1E,3Z,5Z)-5-(1-(2-二羟硼基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-亚基)-3-(5-(3-甲基丙烯酰胺丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基)戊-1,3-二烯基)-3,3-二甲基-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000482
溴化物(Cy5-L1-BBA)(39)。
将化合物38(87mg，0.105mmol)、N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(61mg，0.315mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(43mg，0.315mmol)、三乙胺(140uL，1.05mmol)在5ml的二氯甲烷和1ml的DMF中合并。在室温下搅拌30min后加入APMA(23mg，0.126mmol)。24h后反应混合物用DCM和水稀释，用DCM萃取(2×50mL)。DCM层用水(5×50mL)、随后是HCl(1M，25mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机相在镁上方干燥，并且然后通过柱色谱法(0-10％甲醇/DCM和0.1％TFA)纯化。化合物39以深蓝色固体形式获得(54mg，59％)。C52H56B2N5O6 +的LCMS(ESI+)m/z计算值：868.4411[M-Br]，实测值868.5292[M-Br]。Ex/Em(DMSO)：λmax 647nm，λem 680nm。
制备1-(2-二羟硼基苄基)-2-((1E,3Z,5Z)-5-(1-(2-二羟硼基苄基)-3,3-二甲基-5-磺酸基吲哚啉-2-亚基)-3-(5-(3-甲基丙烯酰胺丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基)戊-1,3-二烯基)-3,3-二甲基-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000492
-6-磺酸溴化钠(40)。
除了使用3代替2,3,3-三甲基-3H-吲哚并且使用反相(乙腈/水)进行纯化之外，化合物40类似于39来制备。该产物以深蓝色固体获得(52mg，84％)。C52H56B2N5O12S2 +的LCMS(ESI+)m/z计算值：1028.3548[M+2H-2K]，实测值1028.5675[M+2H-2K]。Ex/Em(DMSO)：λmax659nm，λem 690nm。
Figure GDA0003497894860000491
制备1-(2-二羟硼基苄基)-2-((E)-2-((E)-3-((E)-2-(1-(2-二羟硼基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-亚基)乙亚基)-2-(4-(2-甲基丙烯酰胺乙基)苯氧基)环己-1-烯基)乙烯基)-3,3-二甲基-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000493
溴化物(Cy7-L1-BBA)(41)。
除了使用化合物37代替27并且用MeOH/DCM+0.1％TFA作为洗提剂进行纯化之外，化合物41类似于化合物28来制备。获得深绿色固体(138mg，56％)。C56H60B2N3O6 +的LCMS(ESI+)m/z计算值：892.4663[M-Br]，实测值892.4863[M-Br]。Ex/Em(DMSO)：λmax785nm，λem818nm。
制备1-(2-二羟硼基苄基)-2-((1E,3Z,5Z)-5-(1-(2-二羟硼基苄基)-3,3-二甲基-5-磺酸基吲哚啉-2-亚基)-3-(5-(3-甲基丙烯酰胺丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基)戊-1,3-二烯基)-3,3-二甲基-3H-吲哚
Figure GDA0003497894860000501
-6-磺酸溴化钠(Cy7-2SA-L1-BBA)(42)。
除了使用3代替2,3,3-三甲基-3H-吲哚，并且最终纯化使用反相(乙腈/水)进行之外，化合物42类似于41来制备。产物以深绿色固体形式获得(50mg，60％)。C56H60B2N3O12S2 +的LCMS(ESI+)m/z计算值：1052.3799[M+2H-2K]，实测值1052.6185[M+2H-2K]。Ex/Em(DMSO)：λmax 794nm，λem 830nm
合成水凝胶
将HEMA(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)(50Wt％)、TEGDMA(三甘醇二甲基丙烯酸酯)(1Wt％)、乙二醇(20Wt％)、水(25.5Wt％)、2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(1Wt％)和丙烯酸酯化的染料(0.3mM)混合在一起，并且用氮气吹扫1分钟。将该溶液注入到被0.03”厚特氟隆隔离片分开的两个玻璃板之间。将填充的板在氮气吹扫烘箱中加热3小时。将所得水凝胶从玻璃中除去，并且在pH7.4PBS中储存以用于光谱分析。
合成荧光水凝胶
将HEMA(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)(50Wt％)、TEGDMA(三甘醇二甲基丙烯酸酯)(1Wt％)、乙二醇(20Wt％)、水(25.5Wt％)、2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(1Wt％)和丙烯酸酯化染料(0.3mM)混合在一起，并且用氮气吹扫1分钟。将该溶液注入到被0.03”厚特氟隆隔离片分开的两个玻璃板之间。填充的板在氮气吹扫烘箱中在45℃下加热3小时。将所得水凝胶从玻璃中除去，并且在pH7.4 PBS中储存以用于光谱分析。从该凝胶厚片上切下5mm圆盘，并且置于含有200uL的PBS的96孔板中。获取凝胶圆盘的吸收和发射扫描来表征光谱。
合成pH敏感性水凝胶及其用途
将N,N-二甲基丙烯酰胺(10Wt％)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(0.2Wt％)、DMSO(10Wt％)、水(80Wt％)、2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(0.5Wt％)和Cy5-2SA-L1-BBA(化合物40，3mM)混合在一起，并且用氮气吹扫1分钟。将该溶液注入到被0.03”厚特氟隆隔离片分开的两个玻璃板之间。填充的板在氮气吹扫烘箱中在45℃下加热3小时。将所得水凝胶从玻璃中除去，并且在pH7.4PBS中储存。
从该凝胶厚片上切下5mm圆盘，并且置于定制的流动小室中。将处于不同pH水平的磷酸盐缓冲液泵送过该小室，同时使用定制分光荧光计(其提供在630nm处的激发光)监控凝胶的荧光，并且收集该凝胶在650nm处的发射。如果共聚到水凝胶中的丙烯酸酯化染料(例如含有硼酸结构部分的那些)是pH敏感的，则所得水凝胶的荧光将响应于溶液(其中存在水凝胶)的pH而变化。通过用例如光纤基荧光计监控所述凝胶的荧光强度，可以确定pH和荧光强度之间的关系。
该水凝胶在650nm处的发射强度响应于以下的pH水平而变化：8.0、7.4、7.0、6.0、5.0、4.0。响应特性分布显示在图3中。
与水凝胶相比的可聚合的近红外染料的吸收/发射光谱
Cy5.5-2SA-L1(化合物36)不溶于水性介质。为了将该染料用于水性体系，如上所述将近红外染料与pHEMA共聚以形成亲水性水凝胶，其然后在水或PBS中溶胀。
测量了Cy5.5-2SA-L1(化合物36)和水凝胶的最大吸收(nm)和发射(nm)。Cy5.5-2SA-L1(化合物36)具有在DMSO中在688nm处的吸收和在718nm处的发射。参见图1。包含Cy5.5-2SA-L1(化合物36)和pHEMA的水凝胶具有在PBS中在688nm处的吸收和在712nm处的发射。
尽管本文中已经显示并描述了本公开内容优选的实施方案，但是对本领域技术人员来说显而易见的是，这样的实施方案仅仅作为实例来提供。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员现在将想到各种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本公开内容的实施方案的各种替代方案可用于实践本公开内容。目的是，以下权利要求定义了本公开内容的范围，并且由此覆盖了在这些权利要求范围内的方法和结构及其等价物。
本文中所述的所有专利、专利申请和公开出版物以其全部内容通过引用结合至本文。
虽然为了清楚理解的目的，以说明和实例的方式在一些细节中提供了本公开内容，但是对本领域技术人员来说很显然的是，在不脱离本公开内容的精神或范围的情况下，可以实践各种改变和变化。因此，前述说明书和实施例不应当解释为限制性的。

Claims (48)

1.一种具有根据式(I)的结构的可聚合的近红外染料，其包含：
Figure FDA0003766802290000011
或其盐，
其中：
Z1为不存在或O；
X1为任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C1-C10杂亚芳基；
Z2为不存在、NRX1、NRX2C(O)或C(O)NRX3；
Z3为不存在或H；
RX1、RX2和RX3各自独立地为H、任选取代的C1-C10烷基或任选取代的C1-C10杂烷基；
L1为不存在、任选取代的C1-C30亚烷基或任选取代的C1-C30杂亚烷基；
Q1为NRZ3C(O)C(RQ1)CH2或OC(O)C(RQ1)CH2；
RZ3为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C1-C10杂烷基、或任选取代的C1-C10环杂烷基；
RQ1为H或C1-C3烷基；
Y1和Y4各自独立地为不存在或任选取代的C1-C4亚烷基或任选取代的C2-C4杂亚烷基；
Y2和Y3各自独立地为与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C10杂芳基；
Y5为不存在或CR7；
R7为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C1-C10杂烷基或任选取代的C1-C10环杂烷基；
W1和W2各自独立地为CR3R4；
R3和R4独立地为H、任选取代的C1-C30烷基或任选取代的C1-C30杂烷基；
R5和R6各自独立地为任选取代的C1-C30烷基、或任选取代的C6-C10芳基；和
每个k独立地为0或1。
2.权利要求1的可聚合的近红外染料，其中Z1为不存在。
3.权利要求1的可聚合的近红外染料，其中Z1为O。
4.权利要求1的可聚合的近红外染料，其中该可聚合的近红外染料具有根据式(IA)的结构：
Figure FDA0003766802290000021
或其盐；
其中：
每个R3为H、任选取代的C1-C30烷基或任选取代的C1-C30杂烷基；和
每个R4为H、任选取代的C1-C30烷基或任选取代的C1-C30杂烷基。
5.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中每个R3独立地为任选取代的C1-C5烷基。
6.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中每个R3独立地为甲基。
7.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中每个R3独立地为被SO3H取代的C1-C5烷基。
8.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中每个R3独立地为被B(OH)2取代的C1-C5烷基。
9.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中每个R4独立地为任选取代的C1-C5烷基。
10.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中每个R4独立地为甲基。
11.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中每个R4独立地为被SO3H取代的C1-C5烷基。
12.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中每个R4独立地为被B(OH)2取代的C1-C5烷基。
13.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中Y2与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C6亚芳基或任选取代的C10亚芳基。
14.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中Y3与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C6亚芳基或任选取代的C10亚芳基。
15.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中Y2与其所连接的碳原子一起形成被1个或2个磺基基团取代的C6亚芳基或被1个或2个磺基基团取代的C10亚芳基。
16.权利要求1-4中任一项的可聚合的近红外染料，其中Y3与其所连接的碳原子一起形成被1个或2个磺基基团取代的C6亚芳基或被1个或2个磺基基团取代的C10亚芳基。
17.权利要求1的可聚合的近红外染料，其中该可聚合的近红外染料具有根据式(IC)的结构：
Figure FDA0003766802290000041
或其盐；
其中：
R8-R15各自独立地为H或SO3H；或彼此处于邻位的任何两个R8-R15与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯环。
18.权利要求17的可聚合的近红外染料，其中R10为H。
19.权利要求17或18的可聚合的近红外染料，其中R11为H。
20.权利要求17-18中任一项的可聚合的近红外染料，其中R14为H。
21.权利要求17-18中任一项的可聚合的近红外染料，其中R15为H。
22.权利要求1的可聚合的近红外染料，其中该可聚合的近红外染料具有根据式(ID)的结构：
Figure FDA0003766802290000051
或其盐，
其中：
R8、R9、R12和R13各自独立地为H或SO3H；或彼此处于邻位的任何两个R8、R9、R12和R13与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯环。
23.权利要求22的可聚合的近红外染料，其中：
R8为H；
R12为H；
R13为磺基基团；和
R9为磺基基团。
24.权利要求22的可聚合的近红外染料，其中R8和R9与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯环。
25.权利要求24的可聚合的近红外染料，其中该任选取代的苯环当取代时被一个或两个磺基基团取代。
26.权利要求22或24的可聚合的近红外染料，其中R12和R13与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯环。
27.权利要求24的可聚合的近红外染料，其中该任选取代的苯环当取代时被一个或两个磺基基团取代。
28.权利要求1的可聚合的近红外染料，其中该可聚合的近红外染料具有根据式(IE)的结构：
Figure FDA0003766802290000061
或其盐；
其中：
R8、R9、R12和R13各自独立地为H或SO3H；或彼此处于邻位的任何两个R8、R9、R12和R13与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯环；
Y6为N或CR16；
Y7、Y8和Y9各自独立地为CR16；和
R16为H、SO3H、B(OH)2、任选取代的氨基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的酯、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C6-C10芳氧基、任选取代的C6-C10硫代烷基、任选取代的C6-C10硫代芳基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C2-C10杂芳基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C2-C10杂芳氧基、硝基、叠氮基、羧基或羟基。
29.权利要求1的可聚合的近红外染料，其中该可聚合的近红外染料具有根据式(IF)的结构：
Figure FDA0003766802290000071
或其盐；
其中：
Y10为O、S或NRZ3；
RZ3为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C1-C10杂烷基、或任选取代的C1-C10环杂烷基；
RQ1为H或C1-C3烷基；
R8、R9、R12和R13各自独立地为H或SO3H；或彼此处于邻位的任何两个R8、R9、R12和R13与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯环；
Y6为N或CR16；和
R16为H、SO3H、B(OH)2、任选取代的氨基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的酯、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C6-C10芳氧基、任选取代的C6-C10硫代烷基、任选取代的C6-C10硫代芳基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C2-C10杂芳基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C2-C10杂芳氧基、硝基、叠氮基、羧基或羟基。
30.权利要求29的可聚合的近红外染料，其中Y10为O。
31.权利要求29的可聚合的近红外染料，其中Y10为NH。
32.权利要求29的可聚合的近红外染料，其中RQ1为H或甲基。
33.权利要求29的可聚合的近红外染料，其中RQ1为甲基。
34.权利要求1的可聚合的近红外染料，其中该可聚合的近红外染料具有根据式(IG)的结构：
Figure FDA0003766802290000081
或其盐；
其中：
Y10为O、S或NRZ3；
R8、R9、R12和R13各自独立地为H或SO3H；或彼此处于邻位的任何两个R8、R9、R12和R13与各自所连接的碳原子一起形成任选取代的苯环；
Y6为N或CR16；和
R16为H、SO3H、B(OH)2、任选取代的氨基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的酯、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C6-C10芳氧基、任选取代的C6-C10硫代烷基、任选取代的C6-C10硫代芳基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C2-C10杂芳基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C2-C10杂芳氧基、硝基、叠氮基、羧基或羟基。
35.权利要求34的可聚合的近红外染料，其中R5为被SO3H取代的C1-C6烷基或被B(OH)2取代的C1-C6烷基。
36.权利要求34或35的可聚合的近红外染料，其中R6为任选取代的C1-C30烷基、或任选取代的C6-C10芳基。
37.权利要求34或35的可聚合的近红外染料，其中R6为被SO3H取代的C1-C6烷基或被B(OH)2取代的C1-C6烷基。
38.可聚合的近红外染料，其选自
Figure FDA0003766802290000091
Figure FDA0003766802290000101
Figure FDA0003766802290000111
Figure FDA0003766802290000121
39.一种通过在溶剂或溶剂的组合的存在下使水凝胶聚合物、交联剂、聚合引发剂和可聚合的近红外染料混合而制备的聚合物；
其中，
所述水凝胶聚合物为甲基丙烯酸-2-羟乙酯、聚丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸二甘醇酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、甘油单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-2,3-二羟丙基酯或其组合；
所述交联剂为四甘醇二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、双丙烯酰胺、N,N’亚甲基双丙烯酰胺或其组合；
所述聚合引发剂为2,2’-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐、偶氮二异丁腈(AIBN)、过硫酸铵(APS)、或过硫酸铵/四甲基乙二胺(APS/TEMED)；和
所述可聚合的近红外染料选自：
Figure FDA0003766802290000131
Figure FDA0003766802290000141
Figure FDA0003766802290000151
Figure FDA0003766802290000161
40.权利要求39的聚合物，其中：
所述水凝胶聚合物为甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)；
所述交联剂为四甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)；和
所述聚合引发剂为2,2’-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
41.权利要求39的聚合物，其中：
所述水凝胶聚合物为N,N-二甲基丙烯酰胺；
所述交联剂为N,N’亚甲基双丙烯酰胺；和
所述聚合引发剂为2,2’-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
42.权利要求39-41中任一项的聚合物，其中所述溶剂为乙二醇、水、二甲基亚砜或其组合。
43.权利要求39的聚合物，其中该聚合物为发光聚合物。
44.权利要求39-41、43中任一项的聚合物，其中该聚合物具有600至1000nm的发射波长。
45.权利要求39-41、43中任一项的聚合物，其中该聚合物具有650nm-900nm的发射波长。
46.权利要求39-41,43中任一项的聚合物，其中该聚合物具有650nm-850nm的发射波长。
47.权利要求39-41、43中任一项的聚合物，其中可聚合的近红外 染料的 单体的发射和吸收最大值在被引入到该聚合物中时不变。
48.权利要求39-41,43中任一项的聚合物，其中该聚合物包含互穿网络的组分。
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