JP2021529160A - 近赤外線グルコースセンサー - Google Patents

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Abstract

グルコースを感知する発光色素、ポリマー、及びセンサーが提供される。また、そのセンサーを含むシステムならびにこれらのセンサー及びシステムを使用する方法が提供される。【選択図】図1

Description

関連出願
本出願は、2018年6月27日に出願された米国仮出願第62/690,657号に対する優先権を主張し、その内容は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、2016年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/439,363号及び2016年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/439,364号、2017年12月27日に出願された米国特許出願第15/855,555号、ならびに2017年12月27日に出願された国際特許出願第PCT/US17/68531号に関し、これらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、発光色素、ポリマー及びバイオセンサーの分野にある。
糖尿病及び所定の代謝障害の診断、治療、及び管理は、血液中のグルコース濃度のモニタリングを必要とする。侵襲が最小限の血中グルコースモニタリングにおける多くの進歩にもかかわらず、現在使用されている方法は、高価で、煩雑で、時間がかかり、正確でリアルタイムの血中グルコース濃度情報を提供しない。よって、より長期的で侵襲が最小限のグルコースモニタリングシステムに対する必要性が存在する。最小限のユーザーメンテナンスでそのように非侵襲的に行うことが肝心であり、数日から数ヶ月のセンサー長寿命化が実際のユーザー環境では重要である。
血中のグルコース濃度のそのようなリアルタイムの連続的測定は、組織内に挿入または埋め込まれたセンサーを使用し、センサーによって生成されたシグナルを体外に配置されたデバイスによって測定することによって達成され得る。発光は、そのようなセンサーの設計に有用なツールを提供する。皮膚を通して光学的にモニターされるセンサーは、皮膚の近赤外(NIR)光学ウインドウにおける励起及び発光スペクトルを有する高安定性の色素を必要とする。これらの色素特性は、組織内に深く埋め込まれ得る発光センサーの設計の成功のために重要である。皮膚を介して非侵襲的にモニターするには、光散乱及び吸光度を最小限にするために、及び高いシグナル対ノイズ比を達成するために、皮膚の光学ウインドウ(約550〜1100nm)における励起及び発光波長を有する色素の使用が必要となる。現在使用されている色素は、主に皮膚及び下にある組織によって吸収される光での励起を必要とする。また、現在利用可能なセンサーは、硬質材料から作製され、これは、埋め込まれる組織の機械的特性とは大きく異なり、嵩高く、不都合であり、埋め込まれた際に一連の生物学的事象を誘発し、これは最終的に身体からそれを遮断する繊維状のカプセルが形成する結果となる。
特にin vivoで近赤外線で検出可能であり、組織内への長期的で侵襲が最小限の埋め込みに好適なグルコース感知組成物に対する必要性が存在する。
本明細書には、発光色素、前記色素を含むポリマー、及びそのポリマーを含むセンサーが開示されている。
一態様は、本明細書に開示される式I〜IIIHの化合物及び組成物に関する。
一態様は、本明細書に開示される式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物及び組成物に関する。
一態様では、本開示は、式IV−Iの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニル(式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5または6員複素環を形成する)であり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;任意に置換されたフェニレン;任意に置換された−アルキレン−フェニレン−;任意に置換された−フェニレン−アルキレン−;または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
は、−P(O)(R)−、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、−OH、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)から選択され;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)に関する。
式(IV−I)の化合物の実施形態では、Yは、−P(O)(R)−である。一実施形態では、Yは、−P(O)(R)−であり、Rは、−OHまたはC〜Cアルコキシである。
式(IV−I)の化合物の実施形態では、Yは、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)である。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IV−IA)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;任意に置換されたフェニレン;任意に置換された−アルキレン−フェニレン−;任意に置換された−フェニレン−アルキレン−;または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)を有する。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IV−IB)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;または任意に−SONR’R”におけるR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;任意に置換された−C〜Cアルキレン−フェニレン−;任意に置換された−フェニレン−C〜Cアルキレン−;
Figure 2021529160

であり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
が結合である場合、R20、R21、R23、及びR24のうちの少なくとも1つは、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
但し、化合物は、化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない)を有する。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンから選択され;任意の置換基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシである。一実施形態では、Lは、結合、
Figure 2021529160

から選択される。一実施形態では、Lは、
Figure 2021529160

であり、各々は、任意に置換されている。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである。
式IV−I、IV−IA、IV、及び/またはIVAの化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである。
式IV−I、IV−IB、IV、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、Lは、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;
Figure 2021529160

である。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R及びRは、それぞれ、メチルである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R10は、−NHC(O)C(CH)CHである。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、Lは、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−CH(CHCHO)−、−CHCH−(CHCHO)、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、L及びLは、−CH−CH−CH−または−(CHCHO)CHCH−である。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R、R、R、及びRは、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、−SONR’R”、−CN、及び−NOから選択される。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、R、R、R、及びRのうちの少なくとも1つは、メチル、−CF、メトキシ、ハロゲン、−SON(Me)、−SONHMe、−CN、−NO、及び
Figure 2021529160

から選択される。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、R及びR15は、それぞれ、Hである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;または代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、または−B(ORで任意に置換されたベンジルである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、化合物は、表1から選択される。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、化合物は、表2から選択される。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、化合物は、表3から選択される。
一態様では、本開示は、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物を含む組成物に関する。
本明細書に開示される化合物の例示的なNIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、及びピレン色素から選択される。
いくつかの場合では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、RN1及びRN2は、独立して、1つ以上のスルホまたはカルボン酸基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、波線は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
他の実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)の構造を有する。
さらに他の実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、Yは、O、P(O)R’、SiR’R”、及びNR’(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)であり;
20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
22及びR25は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し;
26及びR27は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成する)の構造を有する。
所定の実施形態では、Yは、SiMeである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、Zは、任意に置換されたフェニレンまたはアントラセニレンである。
他の態様は、モノマー繰り返し単位として、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の残基を含むポリマーに関する。本明細書で提供されるポリマーは、発光生体適合性ヒドロゲルであり得る。
さらなる態様は、in vivoまたはin vitroで分析物、例えば、グルコースを検出するための本明細書で提供されるポリマーを含む様々な発光センサーに関する。センサーは、粉末、布(例えば、包帯)、針、棒状物、円盤状物、または任意の他の好適な形態であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される発光センサーは、組織統合型であるか、または組織統合型骨格を含み、分析物の存在下で検出可能なシグナルを生成し、例えば、センサーは、対象の組織内に配置された(例えば、埋め込まれた)場合、分析物の検出を提供する。本明細書に記載されている組織統合型センサーは、分析物(複数可)の長期検出を提供し得る。
いくつかの実施形態では、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物は、哺乳動物の皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光スペクトルを有する。いくつかの実施形態では、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物は、哺乳動物の皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。
式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、約500nm〜約900nmの吸収極大及び約600nm〜約1000nmの発光極大を有する。
一態様では、本開示は、ポリマーを含む分析物を検出するためのセンサーであって、そのポリマーは、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の1つ以上の残基を含む、センサーに関する。一実施形態では、化合物の残基は、約0.01mM〜約20mM、約0.1mM〜約20mM、約0.5mM〜約10mM、約1mM〜約20mM、約5mM〜約20mM、または約5mM〜約10mMの濃度で存在する。他の実施形態では、化合物の残基は、約1mM、約5mM、約10mM、または約20mMの濃度で存在する。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、ポリマーは、ヒドロゲルである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、N,N−ジメチルアクリルアミド、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む。他の実施形態では、ポリマーは、[2−(アクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウムクロリド、2−カルボキシエチルアクリレート、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む。一実施形態では、ポリマーは、N,N−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、分析物は、グルコースである。いくつかの実施形態では、センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する。他の実施形態では、センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に最大約5mmの深さで配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する。いくつかの実施形態では、センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に1mmを超える深さで配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、哺乳動物の対象は、ヒトである。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、センサーは、1週間より長い間、2週間より長い間、1ヶ月より長い間、2ヶ月より長い間、3ヶ月より長い間、または1年より長い間、哺乳動物の組織において安定である。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、センサーは、組織統合型である。いくつかの実施形態では、センサーは、カタラーゼをさらに含む。
ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製されたグルコースセンサーの性能を示している。 ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製された2つのグルコースセンサーの長期安定性及び性能を示している。28日目における安定性を示している。 ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製された2つのグルコースセンサーの長期安定性及び性能を示している。50日目における安定性を示している。 ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製された2つのグルコースセンサーの長期安定性及び性能を示している。57日目における安定性を示している。 ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製された2つのグルコースセンサーの長期安定性及び性能を示している。109日目における安定性を示している。
本明細書には、ポリマーへの組み込みに有用な重合性発光色素及び共有結合した、例えば、モノマー単位としての色素の残基を含むポリマーが記載されている。その色素及びポリマーは、例えば、in vivoでのグルコースの正確で任意に長期的な測定結果を提供するために、感知及び画像化用途に有用である。
また、本明細書には、本明細書に記載のポリマーを含むセンサーが記載されている。センサーは、対象の組織内に埋め込まれ、任意の種類の埋め込み可能なハードウェア及び/または酵素的及び電気化学的検出方法を任意に用いずに、様々な生化学的分析物の長期または短期の連続的及び半連続的なデータ収集のために使用され得る。一態様では、センサーは、組織統合型であり、例えば、毛細血管がセンサーの全領域に近接して(例えば、表面上及び内部で)成長することを可能にし、これにより、長期を含む正確な分析物測定結果が得られる。
本明細書で提供される色素及び発光ポリマーの利点には、(1)組織または器官内の深くで分析物を検出することを可能にする皮膚の光学ウインドウ(約550nm〜1100nm)における励起及び発光波長;(2)高いシグナル対ノイズ比;(3)大きなストークスシフト及び発光;(4)光安定性、例えば、色素及び/またはポリマーが急速な光退色を受けないことが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書に記載のセンサーの利点には、(1)長期間(例えば、1週間を超え、10日を超え、15日を超え、20日を超え、1ヶ月を超え、2ヶ月を超え、3ヶ月を超え、または6ヶ月を超える)にわたって安定したシグナルを生成するデバイスを提供すること、(2)配置または埋め込まれ、(例えば、組織及び/または毛細血管内方成長を介して)対象の組織に統合するデバイスを提供すること;(3)シリンジ注入またはトロカール注入を介して(感知媒体を体内の所定の場所に配置するために手術が必要とされないことを意味する)埋め込まれ得るデバイスを提供すること;(4)体内にセンサー電子機器を含まないデバイスを提供すること;(5)長期間(例えば、1週間を超え、数週間、数か月、または数年)にわたって分析物(例えば、グルコース)濃度を正確に評価するデバイスを提供すること及び/または(6)患者の快適性の増加及び身体によるより良好な受容性をもたらす小さな寸法のデバイスを提供することが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、内容が別段明らかに示さない限り、複数の言及を含むことに留意しなければならない。よって、例えば、「感知部位」を含むセンサーに対する言及は、2つ以上の感知部位を含むデバイスを含む。同様に、「分析物」に対する言及は、2つ以上の分析物を指す。
定義
用語「組織統合型」は、生存組織内に統合された場合、組織の血管(例えば、毛細血管)に近接して保持される物質(例えば、骨格)を指す。
「長期」とは、約7日を超え、約4週を超え、約1週以上を超え、約6週を超え、約1ヶ月以上を超え、約100日を超え、または約1年以上を超える間、埋込物が分析物を感知することを意味する。
「生分解性」または「生体吸収性」とは、数日から数週間から数ヶ月または数年の範囲の期間にわたって物質が対象の身体によって分解されることが可能であることを意味する。
「ヒドロゲル」とは、溶媒(例えば、水)を吸収し、認識可能な溶解を伴わずに急速に膨潤し、可逆的な変形が可能な三次元ネットワークを維持する物質を意味する。
用語「刺激反応性」は、外部刺激に曝露された場合、またはそれらが置かれている環境に応じて、それらの物理的状態を変化させる、例えば、相転移を起こす物質、例えば、ポリマーを指す。そのようなポリマーの非限定的な例は、「スマートポリマー」(Kumar A.et al.,Smart polymers:Physical forms and bioengineering applications.Prog.Polym.Sci.32(2007)1205−1237)である。
本明細書で使用される場合、電子求引基またはEWGは、通常は共鳴または誘導効果によって、隣接する原子からそれ自体に向かって電子密度を引き寄せる部位、例えば、原子または基である。電子供与基またはEDGは、通常は共鳴または誘導効果によって、それ自体から隣接する原子に向かって電子密度を放出する部位、例えば、原子または基である。EWGの非限定的な例は、ハロゲン、C(O)R’、COOR’、C(O)NH、NHC(O)R’、C(O)NR’R”、CF、CN、SOH、SOCF、SOR’、SONR’R”、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)である。EDGの非限定的な例は、NRN1N2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)である。
本明細書で使用される場合、「リンカー基」または「リンカー」は、分子内のn個の他の部位を接続させるn価部位である。典型的には、リンカー基は、分子内の2個の他の部位を接続させる二価部位である。
用語「アシル」は、本明細書で使用される場合、形態−C(O)Rの基(式中、Rは、H、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基である)を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」には、直鎖、分岐鎖及び環状一価ヒドロカルビルラジカル、及びこれらの組み合わせであって、それらが非置換である場合、C及びHのみを含有するものが含まれる。例には、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2−プロペニル、3−ブチニルなどが含まれる。そのような各基における炭素原子の総数は、時に本明細書に記載されており、例えば、基が最大で10個の炭素原子を含有し得る場合、それは1〜10C、C〜C10、C1〜C10、またはC1〜10として表され得る。用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」は、本明細書で使用される場合、1個以上の鎖炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられている対応する炭化水素を意味する。例示的なヘテロ原子には、N、O、S、及びPが含まれる。例えば、ヘテロアルキル基において、ヘテロ原子が炭素原子に置き換わることが可能な場合、基を記載している数は、例えば、C1〜C10として依然として記述されるが、環または鎖内の炭素原子の数に、記載されている環または鎖内の炭素原子に置き換わるものとして含まれるそのようなヘテロ原子の数を加えた合計を表す。
アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基は、1〜10個の炭素原子(アルキル)または2〜10個の炭素原子(アルケニルまたはアルキニル)を含有し得る。一実施形態では、それらは、1〜8個の炭素原子(アルキル)または2〜8個の炭素原子(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。時には、それらは、1〜6個の炭素原子(アルキル)または2〜6個の炭素原子(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。時には、それらは、1〜4個の炭素原子(アルキル)または2〜4個の炭素原子(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。単一の基は、複数種類の多重結合、または複数個の多重結合を含み得;そのような基は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する場合、用語「アルケニル」の定義内に含まれ、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有する場合、用語「アルキニル」内に含まれる。
アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、そのような置換が化学的に意味をなす程度まで任意に置換されていてもよい。置換基には、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、=O、=N−−CN、=N−−OR、=NR、OR、NR、SR、SOR、SONR、NRSOR、NRCONR、NRC(O)OR、NRC(O)R、CN、C(O)OR、C(O)NR、OC(O)R、C(O)R、及びNO(式中、各Rは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C6〜C10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、それぞれのRは、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、=O、=N−−CN、=N−OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SOR’、SONR’、NR’SOR’、NR’CONR’、NR’C(O)OR’、NR’C(O)R’、CN、C(O)OR’、C(O)NR’、OC(O)R’、C(O)R’、及びNOで任意に置換されており、各R’は、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである)が含まれるがこれらに限定されない。アルキル、アルケニル及びアルキニル基はまた、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらの各々は、特定の基にとって適切な置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用される「アルキル」は、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基を含むが、用語「シクロアルキル」は、環炭素原子を介して接続された炭素環式非芳香族基を記述するために本明細書で使用され、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子に接続された炭素環式非芳香族基を記述するために使用される。同様に、「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有し、かつCまたはNであり得る環原子を介して分子に接続されている非芳香族環状基を特定するために使用され;「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキレンリンカーを介して別の分子に接続されているそのような基を記載するために使用され得る。本明細書で使用される場合、これらの用語はまた、環が非芳香族でない限り、1つの二重結合または2つの二重結合を含有する環を含む。
本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」には、すべての水素がフッ素で置き換えられたアルキル基が含まれる。非限定的な例には、−CF、−CFCF、−CFCFCF、及び−CFCFCFCFが含まれる。
本明細書に記載の様々な式から理解され得るが、いくつかの基は、L、L及びLなどの二価である。当業者は、そのような実施形態では、「アルキル」などの基が二価であり、分子の残部に2つの結合点によって接続することを理解するであろう。本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」などの用語は、それぞれ二価のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を表すことを意味する。
「芳香族」または「アリール」置換基または部位は、よく知られている芳香族性の特徴を有する単環式、縮合二環式、縮合三環式、または縮合四環式部位を指し;例には、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルが含まれる。同様に、「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロアリール」は、1個以上のヘテロ原子を環員として含有するそのような芳香族環系を指す。好適なヘテロ原子には、N、O、及びSが含まれ、これらを含むことにより、5員環及び6員環において芳香族性が与えられる。ヘテロ芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリルなどの単環式5〜6員ヘテロアリール、ならびにこれらの単環式基のうちの1つをフェニル環またはヘテロ芳香族単環式基のいずれかと縮合させてインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなどのC8〜C10二環式基を形成することによって形成された縮合二環式部位が含まれる。環系全体にわたる電子分布の観点から芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合環二環式系はこの定義に含まれる。それにはまた、少なくとも分子の残部に直接結合している環が芳香族性の特徴を有する二環式基が含まれる。典型的には、単環式ヘテロアリールは、5〜6個の環員を含有し、二環式ヘテロアリールは、8〜10個の環員を含有する。
アリール及びヘテロアリール部位は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C12アリール、C1〜C8アシル、及びこれらのヘテロ形式(これらの各々自体が、さらに置換されていてもよい)を含む様々な置換基で置換されていてもよく;アリール及びヘテロアリール部位のための他の置換基には、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、OR、NR、SR、SOR、SONR、NRSOR、NRCONR、NRC(O)OR、NRC(O)R、CN、C(O)OR、C(O)NR、OC(O)R、C(O)R、及びNO(式中、各Rは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、または(5〜10員ヘテロアリール)(C〜Cアルキル)−であり、各Rは、アルキル基について上述したように任意に置換されている)が含まれる。アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、当然ながら、そのような置換基の各種類または置換基の各成分について好適な本明細書に記載の基でさらに置換されていてもよい。よって、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール部分上でアリール基にとって典型的な本明細書に記載の置換基で置換されていてもよく、それは、アルキル部分上でアルキル基にとって典型的または好適な本明細書に記載の置換基でさらに置換されていてもよい。
「任意に置換された」は、本明細書で使用される場合、記載されている特定の基が、非水素置換基によって置き換えられた1個以上の水素置換基を有し得ることを示す。いくつかの任意に置換された基または部位において、すべての水素置換基は、非水素置換基によって置き換えられている。別段特定されていない場合、存在し得るそのような置換基の総数は、記載されている基の非置換形態に存在するH原子の数に等しい。任意の置換基がカルボニル酸素またはオキソ(=O)などの二重結合を介して結合している場合、その基は2つの利用可能な原子価をとるので、含まれ得る置換基の総数は、利用可能な原子価の数に応じて減少する。
A.NIR色素部位及び1つ以上の重合性基を含む発光化合物
一態様は、式Iの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
Zは、R11、R12、R14、またはL13で任意に置換されたC〜C14アリーレンであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、R13、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
、L、及びLは、独立して、結合またはリンカー基であり;
化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)に関する。
式Iの所定の実施形態では、化合物は、式IA、IB、またはICの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、すべての置換基は、式Iについて上記で定義されたとおりである)を有する。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、化合物は、1つのNIR色素部位を含む。本明細書に開示される化合物の例示的なNIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、及びピレン色素から選択される。
いくつかの場合では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、RN1及びRN2は、独立して、1つ以上のスルホまたはカルボン酸基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、波線は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
他の実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)の構造を有する。
さらに他の実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、Yは、O、P(O)R’、SiR’R”、及びNR’(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)であり;
20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
22及びR25は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し;
26及びR27は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成する)の構造を有する。
所定の実施形態では、Yは、SiMeである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、Zは、任意に置換されたフェニレンまたはアントラセニレンである。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、化合物は、1つの重合性部位を含む。式I、IA、IB、またはICのなおも他の実施形態では、化合物は、2つの重合性部位を含む。式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、重合性部位は、同じ構造を有する。式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、重合性部位は、異なる構造を有する。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、電子求引基は、ハロゲン、C(O)R’、COOR’、C(O)NH、C(O)NR’R”、CF、CN、SOH、SOCF、SOR’、SONR’R”、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、電子供与基は、NRN1N2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、及び任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、ならびにそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、ならびにそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、L、L、及びLは、独立して、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、アミノ基、及びそれらの組み合わせから選択される1つ以上の基で任意に置換されている。
式I、IA、IB、またはICのなおも他の実施形態では、L、L、及びLは、独立して、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、L、L、及びLは、独立して、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C1〜C6アルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、−(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、任意に置換されたフェニレンまたは任意に置換された5員ヘテロアリーレンである)である。上記の実施形態のいくつかでは、リンカー基のうちの1つ以上は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、アミノ基、及びそれらの組み合わせから選択される1つ以上の基で任意に置換されている。
式I、IA、IB、またはICの特定の実施形態では、1つ以上の重合性部位は、−NH(CO)C(R)CH、−O(CO)C(R)CH、及び−CHCH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される基を含む。式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、1つ以上の重合性部位は、−NH(CO)C(R)CH、−O(CO)C(R)CH、及び−CHCH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である。
式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、NIR色素は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、NIR色素は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する。式I、IA、IB、またはICのさらに他の実施形態では、NIR色素は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約550nm〜約1100nmの発光極大を有する。式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、化合物自体がNIR色素であり、約550nm〜約1000nmの吸収極大及び約600nm〜約1100nmの発光極大を有する。500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大。式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、化合物自体がNIR色素であり、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、化合物自体がNIR色素であり、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
式I、IA、IB、またはICの特定の実施形態では、Zは、任意に置換されたフェニレンである。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、化合物は、式IIの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L、L及びLは、式I、IA、IB、またはICの化合物について定義されたとおりであり、化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式IIの他の実施形態では、R、R、R、及びRは、Hである。
式IIのいくつかの実施形態では、化合物は、式IIAの構造:
Figure 2021529160

を有する。
式IIまたはIIAの所定の実施形態では、Lは、非存在であり、R13は、Hである。式IIまたはIIAの他の実施形態では、R、R、R11、R12、及びR14は、Hである。式IIまたはIIAのさらに他の実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜Cアルキレンである。式IIまたはIIAの特定の実施形態では、Rは、−NHC(O)CCHCHである。
式IIまたはIIAの所定の実施形態では、RとOとの間の点線は、結合の非存在であり、R15は、非存在であり、R及びRは、Hである。
式IIまたはIIAのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式IIまたはIIAの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式IIまたはIIAの所定の実施形態では、化合物は、式IIBの構造:
Figure 2021529160

を有する。
式II、IIA、またはIIBのいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物1、2、3、4、5、6、または7から選択される。
式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、化合物は、式IIIの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
、R10、及びR13は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
、L、及びLは、独立して、リンカー基または結合であり;
化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式IIIの特定の実施形態では、電子求引基は、ハロゲン、C(O)R’、COOR’、C(O)NH、C(O)NR’R”、CF、CN、SOH、SOCF、SOR’、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。式IIIの他の実施形態では、電子供与基は、NRN1N2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。
式IIIのさらに他の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、及びそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式IIIの所定の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、及びそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式IIIのいくつかの実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、及びそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式IIIの所定の実施形態では、リンカー基は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される置換基を含む。式IIIの所定の実施形態では、重合性部位は、−NH(CO)C(R)CH、−O(CO)C(R)CH、及び−CHCH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される。
式IIIのいくつかの実施形態では、NIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である。
式IIIのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式IIIの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式IIIの他の実施形態では、NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。式IIIの特定の実施形態では、NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する。式IIIの他の実施形態では、NIR色素は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約550nm〜約1100nmの発光極大を有する。式IIIの所定の実施形態では、化合物自体がNIR発光色素であり、約550nm〜約1000nmの吸収極大及び約600nm〜約1100nmの発光極大を有する。500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大。式IIIの他の実施形態では、化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。式IIIのさらに他の実施形態では、化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
式IIIの所定の実施形態では、R、R、R、及びRは、Hである。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIAの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式IIIまたはIIIAの所定の実施形態では、Lは、非存在であり、R13は、Hである。式IIIまたはIIIAの他の実施形態では、R、R、R11、R12、及びR14は、Hである。式IIIまたはIIIAのいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜Cアルキレンである。式IIIまたはIIIAのなおも他の実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。式IIIまたはIIIAの所定の実施形態では、R及びOを接続させる点線は、結合の非存在を示し、R及びRは、Hである。
式IIIAのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式IIIAの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式IIIまたはIIIAの所定の実施形態では、化合物は、式IIIBの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式IIIBの所定の実施形態では、化合物は、表1の化合物8、9、10、11、12、または13から選択される。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIICの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式IIICのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式IIICの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式IIIまたはIIICのいくつかの実施形態では、Lは、−CHCH−であり、R13は、NIR色素部位である。式IIIまたはIIICの他の実施形態では、R及びRは、Hである。
式IIICのいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物14、15、16、17、または18である。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIDの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中
及びOを接続させる点線は、結合または結合の非存在であり;
は、HまたはCXであり;
15は、Hまたは非存在であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
、L、及びLは、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−CHO−、C〜C20PEGリンカー、アミド、アミノ、及びフェニレンから独立して選択されるリンカー部位であり;
、R、及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、電子求引基、または電子供与基であり;
13は、NIR色素部位であり;
10及びRは、Hまたは重合性部位である)を有する。
式IIIまたはIIIDのいくつかの実施形態では、L及びLは、独立して、C〜Cアルキレンである。式IIIまたはIIIDの他の実施形態では、R10及びRは、NHC(O)C(CH)CHである。式IIIまたはIIIDのさらに他の実施形態では、R、R、及びR14は、Hである。式IIIまたはIIIDの所定の実施形態では、化合物は、表1の化合物19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、または35である。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIEの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、L、及びLは、結合、任意に置換されたC〜Cアルキレン、任意に置換されたC〜Cアルケニレン、任意に置換されたC〜Cアルキニレン、−O−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C20PEGリンカー、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアミノ、及び任意に置換されたC〜C10アリーレン(式中、nは、1〜10の整数である)から独立して選択されるリンカー部位であり;
、R、及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、電子求引基、及び電子供与基から選択され;
13は、NIR色素部位であり;
10及びRは、Hまたは重合性部位である)を有する。
式IIIEの特定の実施形態では、R10及びRは、NHC(O)C(CH)CHである。
式IIIEの特定の実施形態では、化合物は、表1の化合物36、37、38、39、40、または41である。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIFの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−(CHO−、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、または−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−(式中、mは、0、1、または2である)であり;
は、−O−、−P(O)(R’)−、−Si(R’)(R”)−、または−NR’−(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択され;
20及びR21は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
23及びR24は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
化合物は、1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式IIIFのいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物42〜77、81、82、83、84、85、86、87、または88である。
式IIIFのいくつかの実施形態では、Lは、結合、またはフェニレン、
Figure 2021529160

もしくは−C−O−から選択される任意に置換された基である。
式IIIFのいくつかの実施形態では、Yは、−Si(Me)−である。式IIIFのいくつかの実施形態では、R10は、−NHC(O)C(CH)CHである。式IIIFのいくつかの実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式IIIFのいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。式IIIFのいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。
式IIIFのいくつかの実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式IIIFのいくつかの実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。
式IIIFのいくつかの実施形態では、各R15は、Hであり、Rは、各存在において、独立して、H;ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される電子求引基;及び−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される電子供与基からなる群から選択される。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIGの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンから選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、または任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレンであり;
R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルであり;
化合物は、1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIHの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンから選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、または任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレンであり;
13は、
Figure 2021529160

(式中、RN1及びRN2は、独立して、H、または1つ以上のスルホまたはカルボン酸基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、波線は、Lへの結合点を示す)から選択される任意に置換された色素部位である)を有する。
式IIIF〜IIIHのいくつかの実施形態では、Lは、結合、またはフェニレン、
Figure 2021529160

もしくは−C−O−から選択される任意に置換された基である。
式IIIF〜IIIHの化合物のいくつかの実施形態では、R10は、NHC(O)C(CH)CHである。
式IIIF〜IIIHの化合物の所定の実施形態では、Rは、NHC(O)C(CH)CHである。
式IIIF〜IIIHの化合物のいくつかの実施形態では、NIR色素部位は、ケイ素ロサミン色素部位である。式IIIF〜IIIHの化合物の所定の実施形態では、Yは、SiMeである。
式IIIF〜IIIHの化合物の所定の実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。所定の実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。
式IIIF〜IIIHの化合物のいくつかの実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式IIIFの化合物の所定の実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。
いくつかの実施形態では、両方のR15は、Hであり、Rは、各存在において、独立して、H;ハロゲン、C(O)R’、COOR’、C(O)NH、C(O)NR’R”、CF、CN、SOH、SOCF、SOR’、SONR’R”、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される電子求引基;及びNRN1N2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される電子供与基からなる群から選択される。
式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの他の実施形態では、NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの特定の実施形態では、NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する。式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの他の実施形態では、NIR色素は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約550nm〜約1100nmの発光極大を有する。式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの所定の実施形態では、化合物自体がNIR発光色素であり、約550nm〜約1000nmの吸収極大及び約600nm〜約1100nmの発光極大を有する。500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大。式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの他の実施形態では、化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。式IIIのさらに他の実施形態では、化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
本明細書に開示される式(例えば、式I〜IIIF)のいずれか1つのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、RN1及びRN2は、独立して、−SOH、−SO 、−COH、または−CO から選択される1つ以上の基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、
Figure 2021529160

は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

(式中、Yは、−O−、−P(O)(R’)−、−Si(R’)(R”)−、または−NR’−(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)であり;
20及びR21は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
23及びR24は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Yは、−Si(Me)−である。
一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、近赤外線発光色素である。一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、約500nm〜約1000nm、約550nm〜約700nm、約550nm〜約800nm、約550nm〜約900nm、約600nm〜約800nm、約600nm〜約900nm、または約600nm〜約1000nmの吸収極大を有する。いくつかの実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、550〜1100nm、約600nm〜約1100nm、約700nm〜約1100nm、約600nm〜約900nm、約600nm〜約800nm、または約600nm〜約1000nmの発光極大を有する。一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、光安定性であり、皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光スペクトルを有する。一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、光安定性であり、皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。
所定の実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。他の実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
いくつかの実施形態では、色素は、固体の酸素非透過性ナノスフェア内に封入される。そのナノスフェアは、発光性の非酸素感受性用途に使用され得る。
一態様では、本開示は、式AIの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
Zは、R11、R12、R14、またはL13で任意に置換されたC〜C14アリーレンであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、R13、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
、L、及びLは、独立して、結合またはリンカー基であり;
化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)に関する。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIA、AIB、またはAICの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L、L及びLは、式AIの化合物について定義されたとおりであり、化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、またはAIIの化合物のいくつかの実施形態では、R、R、R、及びRは、Hである。
式AIIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIAの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、またはAIIAの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合であり、R13は、Hである。いくつかの実施形態では、R、R、R11、R12、及びR14は、Hである。他の実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜Cアルキレンである。一実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式AIIAの化合物のいくつかの実施形態では、RとOとの間の両方の点線は、結合の非存在であり、両方のR15は、非存在であり、R及びRの各々は、Hである。
式AIIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIBの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、またはAIIBの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物1、2、3、4、5、6、または7から選択される。式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、またはAIIBの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1または表2から選択される。式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、またはAIIBの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1、表2、及び/または表3から選択される。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIIの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
、R10、及びR13は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
、L、及びLは、独立して、リンカー基または結合であり;
化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、電子求引基は、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CHF、−CHF、C〜Cパーフルオロアルキル、−OCF、−SCF、−N(CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−P(O)R、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及び−NO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する3、4、5、6、7、または8員複素環を形成し;R、R、及びRは、それぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)からなる群から選択される。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、電子供与基は、−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、及び任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である。いくつかの実施形態では、Lは、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である。いくつかの実施形態では、Lは、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である。いくつかの実施形態では、Lは、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、重合性部位は、−NH(C=O)C(R)=CH、−O(C=O)C(R)=CH、及び−CH=CH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、NIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIのいずれか1つのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、RN1及びRN2は、独立して、−SOH、−SO 、−COH、または−CO から選択される1つ以上の基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、
Figure 2021529160

は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIのいずれか1つのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、
Figure 2021529160

は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIのいずれか1つのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

(式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)の構造を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIのいずれか1つのいくつかの実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160

(式中、Yは、−Ge(R)(R)−、−O−、−P(O)(R)−、−Si(R)(R)−、または−NR−(式中、R及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)であり;
20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)の構造を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Yは、−Si(Me)−または−Ge(Me)−である。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Zは、任意に置換されたフェニレンまたはアントラセニレンである。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIIFの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−(CHO−、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−(式中、mは、0、1、または2である)であり;
は、−Ge(R)(R)−、−O−、−P(O)(R)−、−Si(R)(R)−、または−NR−(式中、R及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)であり;
20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
化合物は、1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、またはフェニレン、
Figure 2021529160

もしくは−C−O−から選択される任意に置換された基である。
式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Yは、−Si(Me)−または−Ge(Me)−である。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、R10は、−NHC(O)C(CH)CHである。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。
式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、R15は、それぞれ、Hであり、Rは、各存在において、独立して、H;ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CHF、−CHF、C〜Cパーフルオロアルキル、−OCF、−SCF、−N(CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−P(O)R、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及び−NO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する3、4、5、6、7、または8員複素環を形成し;R、R、及びRは、それぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)からなる群から選択される電子求引基;または−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される電子供与基から選択される。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIIEの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中:
点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、L、及びLは、結合、任意に置換されたC〜Cアルキレン、任意に置換されたC〜Cアルケニレン、任意に置換されたC〜Cアルキニレン、−O−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C20PEGリンカー、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアミノ、及び任意に置換されたC〜C10アリーレン(式中、nは、1〜10の整数である)から独立して選択されるリンカー部位であり;
、R、及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、電子求引基、及び電子供与基から選択され;
13は、NIR色素部位であり;
10及びRは、Hまたは重合性部位である)を有する。
式AIIIEの化合物のいくつかの実施形態では、R及びR10は、−NHC(O)C(CH)CHである。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物の一実施形態では、化合物は、表1から選択される。式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物の一実施形態では、化合物は、表2から選択される。式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物の実施形態では、化合物は、表3から選択される。
一実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、近赤外線発光色素である。一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、約500nm〜約1000nm、約550nm〜約700nm、約550nm〜約800nm、約550nm〜約900nm、約600nm〜約800nm、約600nm〜約900nm、または約600nm〜約1000nmの吸収極大を有する。いくつかの実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、550〜1100nm、約600nm〜約1100nm、約700nm〜約1100nm、約600nm〜約900nm、約600nm〜約800nm、または約600nm〜約1000nmの発光極大を有する。一実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、光安定性であり、皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光スペクトルを有する。一実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、光安定性であり、皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。
所定の実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。他の実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
いくつかの実施形態では、色素は、固体の酸素非透過性ナノスフェア内に封入される。そのナノスフェアは、発光性の非酸素感受性用途に使用され得る。
一態様では、本開示は、式IV−Iの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニル(式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5または6員複素環を形成する)であり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
は、−P(O)(R)−、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、−OH、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)から選択され;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)に関する。
式(IV−I)の化合物の実施形態では、Yは、−P(O)(R)−である。一実施形態では、Yは、−P(O)(R)−であり、Rは、C〜Cアルコキシである。一実施形態では、Yは、−P(O)(R)−であり、Rは、−OH、メトキシまたはエトキシである。
式(IV−I)の化合物の実施形態では、Yは、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)である。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IV−IA)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)を有する。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IV−IB)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;または任意に−SONR’R”におけるR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;任意に置換された−C〜Cアルキレン−フェニレン−;任意に置換された−フェニレン−C〜Cアルキレン−;
Figure 2021529160

であり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
が結合である場合、R20、R21、R23、及びR24のうちの少なくとも1つは、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
但し、化合物は、化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない)を有する。
式(IV−I)、(IV−IA)、及び/または(IV−IB)の化合物の実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;または代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。一実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;またはC〜Cアルケニルであり;または代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。一実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、または−CHCH=CHであり、または代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。一実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、または−CHCH=CHである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、または−B(ORで任意に置換されたベンジルである。
式(IV−I)、(IV−IA)、及び/または(IV−IB)の化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;任意の置換基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシである。一実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;任意の置換基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシである。
式(IV−I)、(IV−IA)、及び/または(IV−IB)の化合物の実施形態では、Lは、任意に置換された−C〜Cアルキレン−フェニレン−または任意に置換された−フェニレン−C〜Cアルキレン−である。一実施形態では、Lは、
Figure 2021529160

であり、各々は、任意に置換されている。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV)、及び/または(IVA)の化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである。
式(IV−I)、(IV−IB)、(IV)、及び/または(IVB)の化合物の実施形態では、Lは、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;
Figure 2021529160

である。
一態様では、本開示は、式IVの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニル(式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5または6員複素環を形成する)であり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
は、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)から選択され;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)に関する。
式(IV)及び/または(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない。
式(IV)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IVA)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)を有する。
式(IV)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IVB)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;または任意に−SONR’R”におけるR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;
Figure 2021529160

であり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
が結合である場合、R20、R21、R23、及びR24のうちの少なくとも1つは、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
但し、化合物は、化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない)を有する。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の一態様では、Lは、結合、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の一態様では、Lは、ハロゲン、メチル、またはメトキシから選択される0、1、または2個の置換基で置換されたフェニレンである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R及びRは、それぞれ、メチルである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R10は、−NHC(O)C(CH)CHである。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、Lは、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、Lは、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−CH(CHCHO)−、−CHCH−(CHCHO)、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、L及びLは、−CH−CH−CH−または−(CHCHO)CHCH−である。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R、R、R、及びRは、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、−SONR’R”、−CN、及び−NOから選択される。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R、R、R、及びRのうちの少なくとも1つは、メチル、−CF、メトキシ、ハロゲン、−SON(Me)、−SONHMe、−CN、−NO、及び
Figure 2021529160

から選択される。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R及びR15は、それぞれ、Hである。
式(IV−IA)及び/または(IVA)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IA)及び/または(IVA)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−IA)及び/または(IVA)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IA)及び/または(IVA)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、

Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、

Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、

Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、
Figure 2021529160
またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、表1、2、及び/または3、またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、表1、2、及び/または3から選択される。
一態様では、本開示は、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物を含む組成物に関する。
いくつかの実施形態では、式I〜IIIHについて記載されている様々な実施形態は、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBに適用され得る。いくつかの実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEについて記載されている様々な実施形態は、式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBに適用され得る。
化合物は、当業者に知られている技術を使用して合成され得る。化合物の非限定的な例の合成を以下に詳細に記載する。
B.ポリマー
蛍光色素は、重合性部位、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸の残基を含み、他のモノマーと共重合して近赤外発光基を含むポリマーを提供し得る。化合物が2つ以上の重合性部位を有する場合、他のモノマーとのそれらの共重合によって得られるポリマーは架橋され得る。代替的に、得られるポリマーのより高い架橋度を達成するために、別の架橋性モノマーが重合混合物に添加され得る。
本明細書に記載のポリマーは、任意の好適な手法で調製され得る。本明細書で提供されるポリマーを生成するために使用される好適な合成方法には、非限定的な例として、カチオン重合、アニオン重合、及びフリーラジカル重合が含まれる。所定の実施形態では、ポリマー合成は、ニートまたは任意の好適な溶媒中で実施される。好適な溶媒には、ペンタン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、水、エチレングリコール、プロピレングリコール、DMSOまたはジメチルホルムアミド(DMF)が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、ポリマー合成は、例えば、約−50℃〜約100℃、または約0℃〜約70℃を含む任意の好適な反応温度で実施される。
一実施形態では、ポリマーは、フリーラジカル重合を用いて調製される。フリーラジカル重合プロセスが使用される場合、(i)モノマー、(ii)任意に、コモノマー(複数可)、及び(iii)任意のフリーラジカル源がフリーラジカル重合プロセスを誘発するために提供される。いくつかの実施形態では、いくつかのモノマーは、高温での加熱時に自己開始し得るので、フリーラジカル源は任意である。所定の例では、重合混合物を形成した後、その混合物を重合条件に供する。そのような条件は、任意に好適なレベルまで任意に変化し、非限定的な例として、温度、圧力、光、雰囲気、重合混合物に使用される出発成分の比及び反応時間を含む。重合は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、エマルションまたはバルク中を含む任意の好適な手法で行われる。
いくつかの実施形態では、開始要素は、反応混合物中に存在する。任意の好適な開始要素は、本明細書に記載の重合プロセスに有用である場合、任意に利用される。好適な開始要素には、非限定的な例として、アルキルパーオキシド、置換されたアルキルパーオキシド、アリールパーオキシド、置換されたアリールパーオキシド、アシルパーオキシド、アルキルヒドロパーオキシド、置換されたアルキルヒドロパーオキシド、アリールヒドロパーオキシド、置換されたアリールヒドロパーオキシド、ヘテロアルキルパーオキシド、置換されたヘテロアルキルパーオキシド、ヘテロアルキルヒドロパーオキシド、置換されたヘテロアルキルヒドロパーオキシド、ヘテロアリールパーオキシド、置換されたヘテロアリールパーオキシド、ヘテロアリールヒドロパーオキシド、置換されたヘテロアリールヒドロパーオキシド、アルキルパーエステル、置換されたアルキルパーエステル、アリールパーエステル、置換されたアリールパーエステル、またはアゾ化合物のうちの1つ以上が含まれる。特定の実施形態では、ベンゾイルパーオキシド(BPO)及び/またはAIBNが開始要素として使用される。
いくつかの実施形態では、重合プロセスは、制御された(リビング)モードで実施される。制御された(リビング)重合プロセスの非限定的な例には、可逆的付加−断片化連鎖移動(RAFT)重合プロセス及び原子移動ラジカル重合(ATRP)が含まれる。
所定の実施形態では、ポリマーは、ヒドロゲルであり得る。例えば、ヒドロゲルは、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)を反応させて、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、すなわち、pHEMAを形成することによって調製され得る。さらに、様々なコモノマーを組み合わせて使用して、ヒドロゲルの親水性、機械的及び膨潤特性を変化させ得る(例えば、PEG、NVP、MAA)。ポリマーの非限定的な例には、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、N−ビニルピロリドン、N,N−ジメチルアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメタクリレート(様々な分子量のもの)、ジエチレングリコールメタクリレート、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、2,3−ジヒドロキシプロピルメタクリレート及びそれらの組み合わせが含まれる。架橋剤の非限定的な例には、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ポリ(エチレングリコール)(n)ジアクリレート(様々な分子量のもの)、エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、ビスアクリルアミド、及びそれらの組み合わせが含まれる。開始要素の非限定的な例には、Ingacureシリーズ(UV)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(熱)、過硫酸アンモニウム(APS)(熱)が含まれる。
一実施形態では、ポリマーは、HEMA及び式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の共重合によって調製された発光ヒドロゲルである。
例示的な実施形態では、ポリマーは、好適な溶媒、例えば、DMSO及び水の混合物中で2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリドの存在下でDMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)、AAm(アクリルアミド)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)、及び式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の共重合によって調製される。
別の例示的な実施形態では、ポリマーは、好適な溶媒、例えば、DMSO及び水の混合物中で2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリドの存在下でAETACI([2−(アクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウムクロリド)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の共重合によって調製される。
さらに他の例示的な実施形態では、ポリマーは、好適な溶媒、例えば、DMSO及び水の混合物中で2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリドの存在下でHEMA(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)(44.1uL)、DMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)(29.4uL)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の共重合によって調製される。
ポリマーは、本体によって(生分解性)または分解プロセスを開始または加速するための外因性開始要素(例えば、分解を開始させるためのUV、超音波、無線周波数、温度、または他の外因性源)の適用によって分解性であり得る。例えば、ポリマーは、生分解性または生体再吸収性であり得、または任意の生分解性または生体再吸収性セグメントを含み得、それにはアルギネート、ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、微小多孔質ポリエステル、微小多孔質ポリエーテル及び架橋コラーゲンの分解性形態が含まれるがこれらに限定されない。1つの特定の例は、Phelps,et al(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8):3323−3328によって記載されているようにポリ(エチレングリコール)−ジアクリレート及びアクリル化プロテアーゼ−分解性ペプチド及びVEGFのUV−光重合である。
一実施形態では、本明細書で提供されるポリマーは、生体適合性である。別の態様では、ポリマーは、生分解性である。分解性ヒドロゲルは、HEMAと本明細書に記載の重合性発光色素との共重合を介して原子移動ラジカル重合(ATRP)を使用して合成され得る。非分解性及び分解性のグルコース感知ヒドロゲルをベースとする多孔質センサー骨格は、球体鋳型化作製技術を使用することによって生成され得る。分解性及び非分解性のHEMA試薬及び重合性色素は、所望の非分解性及び分解性骨格を生成するために後に溶媒と共に別で溶解される鋳型化マイクロスフェア上で重合される。簡潔には、制御されたATRPを使用して、HEMAは、2官能性分解性のPCLベースのATRP開始要素及び架橋剤の存在下で重合される。この合成スキームでは、分解性開始要素の両側からpHEMA鎖が同じ速度で成長し、親ポリマーの半分の分子量(MW)を有する分解生成物が得られる。親ポリマーのMWならびに開始要素及び/または架橋剤中のPEG及びPCL単位を制御することによってポリマーの分解速度が変更され得る。親ポリマーのMWを10kDaに制限することにより、ヒドロゲルの機械的強度を依然として維持しつつ、身体によって除去され得る分解生成物が得られ、分解速度が向上する。
所定の実施形態では、本明細書で提供されるポリマーは、刺激反応性、例えば、温度またはpH感受性ポリマーである。そのような刺激反応性ポリマーの1つの非限定的な例は、NIPAMの共重合に由来する温度感受性ポリマーである。そのようなポリマーは、まず体温よりも低い温度で注入に好適な媒体にポリマーを溶解し、次いで得られた溶液を組織内及び/または身体の所望の位置に注入することによって組織内の所望の位置に前記ポリマーを含むセンサーを埋め込むのに有用である。ポリマーはより高い温度(例えば、体温)に供されると、分析物のモニタリングが必要とされる注入部位内またはその近傍で堆積する。
C.センサー
いくつかの実施形態では、ポリマーは、分析物の検出に有用なセンサーに組み込まれ得る。分析物の検出は、in vitroまたはin vivoであり得る。ポリマーは、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの分子及び任意にポリマー主鎖に共有結合した他の重合性モノマーを有し得る。式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの分子は、例えば、共有結合または他の手段を介して結合され得るか、またはポリマーに結合しているかまたはポリマー内に含有されているナノ粒子担体もしくはマイクロ粒子担体または他の担体内に含有され得る。そのような担体は、ポリマー主鎖に共有結合され得る。いくつかの実施形態では、用語「ポリマー」は、用語「センサー」と互換的に使用される。
一実施形態では、センサーは、カタラーゼを含み得る。US6,858,403(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、カタラーゼは、ヒドロゲルベースのセンサーにおいて過酸化水素を除去するために使用され得る。
一実施形態では、センサーは、スラブ、円盤状物、棒状物、円筒、粒子または粉末の形態であり得る固体物質であり得る。特定の実施形態では、センサーは、棒状物の形態である。別の実施形態では、センサーは、円筒の形態である。さらに他の実施形態では、センサーは、円盤状物の形態である。
別の実施形態では、ポリマーは、(参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願2012/0265034に記載されているように)組織統合型センサーを提供するために組織統合型骨格であり得るか、またはそれに組み込まれ得る。一実施形態では、組織統合型骨格は、骨格が組織統合及び/または血管化を促進するように物質及び/または微細構造で構築され得る。例えば、多孔質骨格は、組織生体物質の固定を提供し、細孔全体にわたる内方成長を促進する。得られる組織成長の「通路」または「チャネル」パターンは、経時的に持続し、かつ宿主細胞の統合を促進する健康な空間充填塊である。本明細書に記載の生体物質の細孔のほとんどまたはすべては、相互連結され得る(共連続)。生体物質の共連続的細孔構造は、埋込物内の細胞の空間充填内方成長を促進し、これは次に、異物反応を制限し、埋込物がセンサーとして機能する能力の長期的(1週間を超え、最大で数年)持続につながる。組織統合型骨格を提供する代替的な構造は、非ランダムまたはランダムな構成で配置され得る繊維(例えば、直径が1〜10ミクロン以上、例えば、5、6、7、8、9、10ミクロン以上)を含む。組織統合型骨格(任意の構成のもの)はまた、多光子重合技術によって形成され得る。Kaehr et al.(2008)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA105(26):8850−8854;Nielson et al.(2009)Small 1:120−125;Kasprzak,Doctoral Dissertation,Georgia Institute of Technology,May 2009。
組織統合型骨格の形態であり得るポリマーは、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物と組み合わせて、合成ポリマー、天然に存在する物質、またはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない任意の物質を含み得る。例示的な合成ポリマーには、ポリエチレングリコール(PEG)、2−ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、シリコーンゴム、ポリ([イプシロン]−カプロラクトン)ジメチルアクリレート、ポリスルホン、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)、可溶性Teflon−AF、ポリエチレンテトラフタレート(PET、Dacron)、ナイロン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、及びそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。例示的な天然に存在する物質には、繊維状または球状のタンパク質、複合炭水化物、グリコサミノグリカン、細胞外マトリックス、またはそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。よって、ポリマー骨格は、すべての種類のコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デスミン、バーシカン、マトリックス細胞性タンパク質、例えば、SPARC(オステオネクチン)、オステオポンチン、トロンボスポンジン1及び2、フィブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、アルブミン、キトサンなどを含み得る。天然ポリマーは、骨格として、または添加剤として使用され得る。
所定の実施形態では、ポリマーは、ヒドロゲルを含む。例えば、ポリマーは、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)及び式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物を1つ以上のコモノマーと反応させてポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、すなわち、pHEMA−コポリマーを形成することによるヒドロゲルを含み得る。様々なコモノマーを組み合わせて使用して、ヒドロゲルの親水性、機械的及び膨潤特性を変化させ得る(例えば、PEG、NVP、MAA)。ポリマーの非限定的な例には、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、N−ビニルピロリドン、N,N−ジメチルアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメタクリレート(様々な分子量のもの)、ジエチレングリコールメタクリレート、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、2,3−ジヒドロキシプロピルメタクリレート及びそれらの組み合わせが含まれる。架橋剤の非限定的な例には、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ポリ(エチレングリコール)(n)ジアクリレート(様々な分子量のもの)、エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、ビスアクリルアミド及びそれらの組み合わせが含まれる。開始要素の非限定的な例には、irgacureシリーズ(UV)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(熱)、過硫酸アンモニウム(APS)(熱)が含まれる。
ポリマーは、球体鋳型化ヒドロゲル、例えば、Ratnerらの米国特許公開第2008/0075752号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているような逆コロイド結晶、または他の組織統合型物質であり得る。
ポリマーは、本体によって(生分解性)または分解プロセスを開始または加速するための外因性開始要素(例えば、分解を開始させるためのUV、超音波、無線周波数、または他の外因性源)の適用によって分解性であり得る。例えば、ポリマーは、任意の生分解性または生体再吸収性ポリマーを含み得、それにはアルギネート、ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、微小多孔質ポリエステル、微小多孔質ポリエーテル及び架橋コラーゲンの分解性形態が含まれるがこれらに限定されない。1つの特定の例は、Phelps,et al(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8):3323−3328によって記載されているように、ポリ(エチレングリコール)−ジアクリレート及びアクリル化プロテアーゼ−分解性ペプチド及びVEGFのUV−光重合である。
他の特定の例は、Kloxin et al(2009)Science 324:59−63及び米国特許第6,013,122号(外因性エネルギー体に曝露することにより分解が制御される)によって、ならびにAlexeev et al.(2003)Anal.Chem.75:2316−2323;Badylak et al.(2008)Seminars in Immunology 20:109−116;Bridges et al.(2010)94(1):252−258;Isenhath et al.(2007)Research 83A:915−922;Marshall et al.(2004) Polymer Preprints,American Chemical Society,Division of Polymer Chemistry 45:100−101;Phelps et al.(2010)Proc Nat’l Acad Sci U S A.107(8):3323−8;Ostendorf and Chichkov(2006)Two Photon Polymerization:A New Approach to MicroMachining,Photonics Spectra;Ozdemir et al.(2005)Experimental and Clinical Research,Plast.Reconstr.Surg.115:183;米国特許公開第20080075752号;Sanders et al.(2003)Journal of Biomedical Materials Research Part A 67A(4):1181−1187;Sanders et al.(2002)Journal of Biomedical Materials Research 62(2):222−227;Sanders et al.(2003)Journal of Biomedical Materials Research65(4):462−467;Sanders et al.(2005)Biomaterials 26:813−818;Sanders et al.(2005)Journal of Biomedical Materials Research Part A 72(3):335−342;Sanders (2003)Journal of Biomedical Materials Research 67(4):1412−1416;Sanders et al.(2000)Journal of Biomedical Materials Research 52(1):231−237;及びYoung Min Ju et al.(2008)J Biomed Mater Res 87A:136−146によって記載されているポリマーである。
また、ポリマーは、中空であるか、または分解性、血管新生、または他の物質(例えば、幹細胞)で充填された導管、細孔またはポケットを有するように構成され得る。上記のように、導管、細孔またはポケットを充填する物質の生分解は、体内では、毛細血管を含む組織がその物質と統合するための空間を形成する。最初に導管、細孔、またはポケットを充填する分解性物質は、骨格内で血管の成長または組織の成長を強化し得る。この構造は、新たな血管形成を促進し、埋込物の中及びその周囲の健康な生存可能な組織を維持する。
ポリマーは、対象となる分析物に対して透過性であるように構成され得る(例えば、グルコースは、ヒドロゲル骨格内に拡散し、ヒドロゲルマトリックス内に埋設された感知部位に到達し得る)。
ポリマーは、ブロック状(または任意の厚さ)、キューブ状、円盤形状、円筒状、楕円形、円形、繊維のランダムまたは非ランダム構成などを含むがこれらに限定されない任意の好適な形態のものであり得る。所定の実施形態では、センサーは、1つ以上の繊維を含み、その繊維は、非ランダム様式(例えば、グリッド、層状グリッドなど)またはランダム様式で編成され得る。
本明細書に記載のポリマーは、1つ以上の分析物を検出する感知部位と組み合わされ得る(または構成され得る)。一実施形態では、感知部位は、ヒドロゲル骨格内に組み込まれた式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の残基である。
別の実施形態では、組織統合型骨格の形態であり得るポリマーは、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの第1の化合物の残基に加えて、第2の感知部位を含む。一実施形態では、第2の感知部位は、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの第2の化合物である。
別の実施形態では、例えば、組織統合型骨格の形態ポリマーは、グルコースが、検出及び報告される2つ以上の分析物のうちの1つである多分析物センサーであり得る。この実施形態では、ポリマーは、グルコースの検出ための式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の残基、及び別の物質の検出のための第2の感知部位を含む。感知部位によって検出され得る分析物の非限定的な例には、酸素、活性酸素種、グルコース、ラクテート、ピルベート、コルチゾール、クレアチニン、尿素、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バソプレシン、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン)、pH、サイトカイン、ケモカイン、エイコサノイド、インスリン、レプチン、小分子薬物、エタノール、ミオグロビン、核酸(RNA、DNA)、フラグメント、ポリペプチド、単一アミノ酸などが含まれる。
いくつかの実施形態では、感知部位、例えば、ポリマーは、可逆性発光結合分子である式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の残基を含み得る。組織内のグルコースなどの分析物を測定するために、ポリマーは、埋込物の長期寿命にわたって所望の間隔で(例えば、90日以上の期間にわたって5〜60分毎に)、皮膚を透過し得る波長の光、例えば、650nmの光で、埋込物の上の皮膚上のパッチリーダーから照射される。検出される発光シグナル(例えば、発光分子からのもの)の量は、組織内の分析物(例えば、グルコース)の濃度に比例する。
別の実施形態では、組織光学的変動のための補正を容易にする内部参照制御物質が採用され得る。埋め込まれたバイオセンサーは、皮膚の表面から1〜6mm、2〜6mm、3〜6mm、3〜4mm、または3〜5mm下に存在し得る。皮膚において近赤外領域の励起光及び発光した蛍光光は、光がリーダーパッチと埋込物との間の組織を通過する際に大きく散乱することがよく知られている。吸収及び散乱の程度は、温度などの物理的特性、または血液灌流、水和、及びメラニン濃度の変動を含むがこれらに限定されない組織組成によって影響を受ける。皮膚の変動は、ユーザー間または単一の患者の異なる時点間で生じ得、これらの変動は、蛍光励起及び発光シグナルに影響を及ぼし、分析物特異的シグナルのための正確なシグナルを引き起こし得る。したがって、分析物特異的発光と区別可能な発光スペクトルを有する別個の発光分子が骨格に固定化され得る。分子からの発光は、組織組成の変動を知らせるシグナルを測定するために分析物特異的発光とは別に測定され得る。この目的のために選択された第2の色素は、分析物特異的色素と同様の組織変動に対する反応を有し得る。
いくつかの実施形態では、センサーは、現在利用可能な埋込物と比較して、異物反応を排除するか、または大幅に減少させる1つ以上の円筒形状の要素(例えば、繊維)を含む組織統合型センサーであり得る。その上、毛細血管供給から感知媒体のすべての部分への平均拡散距離は、他の既知のセンサーとは異なり、ネイティブ組織に匹敵する。
感知媒体(埋込可能なセンサー)の全体寸法は、測定される対象及び/または分析物(複数可)に応じて変わる。埋込物は、厚さが約.001mm〜約2mm(またはそれらの間の任意の値)、直径が約1mm〜約1cm(または非円形状の同等の断面積、例えば長さ/幅)及び長さが15mm以下であり、例えば、厚さが2mm以下で直径が10mm以下である円盤形状のセンサーである。所定の実施形態では、おおよそのセンサーのサイズは、直径がおよそ100〜1000ミクロであり、0.25mm〜10mmの長さを有する。円盤形態の組織統合型感知媒体のサイズは、厚さが2mm以下で直径が10mm以下であり得る。
他の態様は、哺乳動物の体内で半連続的、連続的、及び/または長期的に使用するための組織統合型バイオセンサーシステムである。
本明細書に記載のポリマー及びセンサーの1つの有利な特性は、それらの安定性である。一態様では、センサーは、長期間、例えば、1週間より長く、1ヶ月より長く、2ヶ月より長く、6ヶ月より長い間、哺乳動物の組織内で安定である。
NMRスペクトルデータは、室温で400MHzの機器で記録した。NMRスペクトルは、重水素化DMSO−d、MeOH−dまたはCDClの溶媒シグナルに対して較正した。以下の略語は、シグナル多重度を示すために使用される:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプルレット)、q(カルテット)、quin(クインテット)、br(ブロード)、m(マルチプレット)。分析HPLC−MSデータは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析計に連結されたC18逆相シリカゲルカラムを有するHPLCシステムで記録した。列挙されたUV/Vis吸光度の最大値は、溶離系(アセトニトリル/水+0.1%HCOOH)においてHPLC DADによって記録した。市販のモノマー及び化学構築ブロックは、Polysciences、Sigma−Aldrich、VWR、Combi−Blocks、Acros Organics、Oakwood Chemical、AK Scientific、及びStrem Chemicalsから購入した。進行した中間体の一部をBioDuroによって合成した。
式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの例示的化合物の合成
化合物1の合成
Figure 2021529160
スキーム5.化合物1の合成
一般的手順I.N−[2−ブロモ−3−(フェニルアミノ)−2−プロペニリデン]−ベンゼンアンモニウムブロミド1−1の調製
無水EtOH(25mL)中のアニリン(17.7mL、194mmol)の溶液を無水EtOH(75mL)中のムコブロム酸(25g、97mmol)の事前冷却された(0℃)溶液に滴下添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで真空中で50mLまで濃縮した。4℃で3日間保存すると、濃縮溶液から生成物が結晶化した。結晶を濾過によって収集し、アセトン及び低温EtOHですすいで標記化合物1−1を橙色/黄色の固体(24.2g、83%)として生成した。
一般的手順II.ペンタメチンシアニンフルオロフォア(Cy5)の調製.2−[3−ブロモ−5−(1,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ペンタジエン−1−イル]−1,3,3−トリメチル−3H−インドリウムヨウ化物1−2の調製
無水酢酸(40mL)中の化合物1−1(1.01g、2.65mmol)、1,2,3,3−テトラメチル−3H−インドリウムヨウ化物(4.0g、13.3mmol)、及び酢酸ナトリウム(2.16g、26.5mmol)の溶液を80℃で20分間加熱した。次いで反応物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄した。次いでDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製して標記生成物1−2(758mg、48%)を得た。
一般的手順III.ピナコールボレートでの鈴木−宮浦クロスカップリング.2−[3−(4−アミノメチルフェニル)−5−(1,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ペンタジエン−1−イル]−1,3,3−トリメチル−3H−インドリウムヨウ化物1−3の調製
火力乾燥したフラスコ内で、中間体1−2(758mg、1.28mmol)、4−アミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩(600mg、2.57mmol)、及び炭酸セシウム(1.25g、3.85mmol)をEtOH(50mL)及び水(25mL)と混合した。混合物を、乾燥アルゴンを60℃で1時間バブリングすることによって脱気した。次いで酢酸パラジウム(II)(60mg、0.128mmol)及びトリフェニルホスフィン(200mg、0.514mmol)を添加し、反応混合物を60℃でアルゴン下で16時間撹拌した。次いでさらなる4−アミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩(90mg、0.386mmol)、酢酸パラジウム(II)(60mg、0.128mmol)、及びトリフェニルホスフィン(200mg、0.514mmol)を添加し、反応物を60℃でアルゴン下で16時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、DCMで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH及びDCM中の0.09%HClで溶離)によって精製した。純粋な生成物をDCMに溶解し、飽和NaHCOで3回洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して生成物1−3(258mg、41%)を生成した。
N−{3−[(4−ホルミルフェニル)メチルアミノ]プロピル}メタクリルアミド1−4の調製
無水MeOH(10mL)中のN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(APMA・HCl;4.47g、25.1mmol)及びKCO(13.8g、100.5mmol)の混合物を15分間撹拌し、次いで無水DCM(100mL)で希釈した。4−ブロモメチル−ベンズアルデヒド(2g、10.0mmol)及びトリエチルアミン(5mL、35.8mmol)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、少量の4−メトキシフェノール(MEHQ、重合阻害剤)を濾液に添加し、それを真空中で濃縮した。高真空下での乾燥により、標記化合物1−4を白色の固体(3.25g、124%)として得た。
一般的手順IV.還元的アミノ化.化合物1−6の調製
無水MeOH(15mL)及び無水DCE(5mL)中のアミン1−3(258mg、0.419mmol)、氷酢酸(0.15mL、2.50mmol)、及びアルデヒド1−4(319mg、1.20mmol)の溶液をモレキュラーシーブ(3Å、200mg)上で15分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(400mg、1.88mmol)を10分間隔で3回に分けて添加した。反応が完了したら、スラリーを濾過し、濾液を真空中でおよそ5mLまで濃縮した。濃縮物をDCMで希釈し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOH中の0.05%HClで溶離)によって精製した。精製した生成物をDCMに溶解し、飽和NaHCOで3回洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物1−6(198mg、55%)を生成した。
一般的手順V.遊離2−ブロモメチルフェニルボロン酸または対応するネオペンチルグリコールエステルでのアルキル化.化合物1の調製
無水DCM(15mL)及び無水DMF(2mL)中のジアミン1−6(198mg、0.23mmol)の溶液に、KCO(257mg、1.86mmol)、2−ブロモメチルフェニルボロン酸(300mg、1.4mmol)、及びDIPEA(0.4mL、2.3mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、2−ブロモメチルフェニルボロン酸(150mg、0.697mmol)及びDIPEA(0.081mL、0.465mmol)の添加を繰り返した。1時間後、新たな部分の2−ブロモメチルフェニルボロン酸(450mg、2.8mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。粗生成物をヘキサンによって沈殿させ、遠心分離によって収集し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOH中の0.05%で溶離)によって精製した。純粋な生成物をDCMに溶解し、飽和NaHCOで3回洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物化合物1(78mg、30%の収率)を生成した。HPLC−MS:m/z1000.7(Mについての計算値1000.6);λmax=650nm。
化合物2の調製
Figure 2021529160
一般的手順VI.スルトンでの2,3,3−トリメチル−3H−インドールのアルキル化.化合物2−1の調製.
無水MeCN(150mL)中の2,3,3−トリメチル−3H−インドール(9.90g、62.3mmol)及び1,3−プロパンスルトン(11.4g、93.4mmol)の混合物を90℃で密閉容器内で一晩加熱した。次いで混合物を激しい撹拌下でジエチルエーテル(500mL)に注ぎ、次いで濾過した。固体生成物を高真空下で乾燥させて中間体2−1を桃色の固体(15g、86%の収率)として得た。
化合物2を、上記スキームに概説されているように、一般的手順II、III、IV、及びVに従って、中間体2−1から調製した。HPLC−MS:m/z1217.1(Mについての計算値1216.5);λmax=650nm。
化合物3の調製
Figure 2021529160
化合物3−1の調製
DCM(120mL)中の2,4−ジメチルピロール(5.7g、60mmol)の撹拌溶液にp−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(5.67g、30mmol)を室温で窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を12時間撹拌した。トリエチルアミン(20mL)を添加し、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(20mL)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン/EtOAc=8:1で溶離)によって精製して中間体3−1(3.0g、27%の収率)を橙色の固体として得た。
化合物3−2の調製
DMF(60mL)中の化合物3−1(3.75g、10.0mmol)の混合物にナトリウムアジド(0.98g、15.0mmol)を室温で添加した。得られた混合物を40℃で一晩撹拌し、次いで水(500mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物3−2(2.6g、75%の収率)を茶色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に直接使用した。
化合物3−3の調製
THF(100mL)中の化合物3−2(2.05g、5.78mmol、1.0当量)の溶液にトリフェニルホスフィン(2.07g、7.09mmol)及び水(10mL)を室温で添加した。得られた混合物を50℃で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM/EtOAc=1:1、次いでDCM/MeOH=10:1で溶離)によって精製して化合物3−4(1.5g、81%の収率)を茶色の固体として得た。
化合物3を一般的手順IV及びVに従って中間体3−3から調製した。HPLC−MS:m/z867.2(M+Hについての計算値866.5);λmax=502nm。
化合物4の調製
Figure 2021529160
一般的手順VII.アルデヒド及びピロールからのBODIPYフルオロフォアの調製.化合物4−1の調製.
無水DCM(300mL)中の4−ニトロベンズアルデヒド(1.20g、7.9mmol)、2,4−ジメチルピロール(1.6mL、15.9mmol)、及びTFA(0.12mL、1.6mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。次いで2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.80g、7.9mmol)を添加し、暗色化反応混合物を1時間撹拌した。トリエチルアミン(11mL、79mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(12.7mL、103mmol)を次に添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を水(2×500mL)及びブライン(250mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0%から30%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。収率:0.60g(21%)。
化合物4−2の調製.
THF(75mL)、0.5Mメタノール性HCl(20mL)、及び水(5mL)中の中間体4−1(1.23g、3.3mmol)、及び鉄粉末(3.53g、63.3mmol)の混合物を2時間還流した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(100mL)に再溶解し、濾過し、再度濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0%から30%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物4−2(0.85g、76%の収率)を赤橙色の固体として生成した。
化合物4を一般的手順IV及びVに従って中間体4−2及び1−4から調製した。HPLC−MS:m/z852.5(M+Hについての計算値852.4);λmax=500nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d + NaOD) δ ppm 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.23 − 7.33 (m, 4 H), 6.96 − 7.13 (m, 4 H), 6.91 − 6.96 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 5.25 (q, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.09 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 3.83 (br. s., 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.82 (q, J = 1.1 Hz, 3 H), 1.73 (quin, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.50 (s, 6 H)。BODIPYからの6個のメチルプロトンは、溶媒ピークと重なっていた。
化合物6の調製
Figure 2021529160
スキーム4.化合物6の調製
一般的手順VIII.Cy7フルオロフォアにおける求核置換.2−(2−{2−クロロ−3−[(1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1−プロピル−2H−インドール−2−イリデン)エチリデン]−2−(4−tert−ブチルカルバメートアミノメチルフェノキシ)−1−シクロヘキセン−1−イル}エテニル)−3,3−ジメチル−1−プロピルインドリウムヨウ化物6−2の調製
無水DCM(50mL)中のtert−ブチル(4−ヒドロキシフェニルメチル)カルバメート(348mg、1.5mmol)、IR−780(6−1)(500mg、0.75mmol)、及び炭酸セシウム(487mg、1.5mmol)の混合物を40℃でアルゴン下で撹拌した。1時間後、反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製して標記生成物6−2(1.3g、定量的)を生成した。
一般的手順IX.Boc脱保護.2−(2−{2−クロロ−3−[(1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1−プロピル−2H−インドール−2−イリデン)エチリデン]−2−(4−アミノメチルフェノキシ)−1−シクロヘキセン−1−イル}エテニル)−3,3−ジメチル−1−プロピルインドリウムヨウ化物6−3の調製
中間体6−2(625mg、0.73mmol)をニートTFA(10mL)に0℃で溶解した。反応混合物をアルゴン下で撹拌しながら室温まで5分かけて温めた。次いで溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製して純粋な生成物6−3(466mg、88%)を得た。
化合物6−4の調製
モレキュラーシーブ(3Å、500mg)上の無水MeOH(40mL)中の中間体6−3(895mg、1.19mmol)の溶液に、氷酢酸(0.35mL、6.0mmol)及び中間体1−4(752mg、1.49mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3×277mg、3.90mmol)を10分間隔で少しずつ添加した。最後の添加から15分後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄した。次いでDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製し、標記化合物6−4(415mg、35%)を生成した。
化合物6の調製
無水DMF(4mL)中の中間体6−4(400mg、0.40mmol)の溶液に2−ブロモメチルフェニルボロン酸(600mg、2.8mmol)及びKCO(1.35g、10.0mmol)を3回に分けて添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH中0.05%HCl及びDCMで溶離)によって精製した。純粋な生成物をDCMに取り、飽和NaHCOで3回洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記化合物6(90mg、18%)を生成した。HPLC−MS:m/z1138.5(Mについての計算値1138.7);λmax=775nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 7.96 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.36 − 7.44 (m, 6 H), 7.32 (m, J = 7.6, 7.6 Hz, 3 H), 7.23 − 7.29 (m, 3 H), 7.15 − 7.22 (m, 7 H), 7.12 (m, J = 7.3, 7.3 Hz, 4 H), 6.14 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 3.65 (br. s., 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.50 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.54 − 2.68 (m, 2 H), 2.04 (quin, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.86 − 1.96 (m, 2 H), 1.80 (m, J = 7.7, 7.7, 7.7 Hz, 4 H), 1.76 (s, 3 H), 1.25 (s, 12 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 6 H)。
化合物5の調製
Figure 2021529160

2−[2−(3−{2−[1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1−(4−スルホブチル)−2H−インドール−2イリデン]エチリデン}−2−(4−アミノメチルフェノキシ)−1−シクロヘキセン−1−イル)エテニル]−3,3−ジメチル−1−(4−スルホブチル)−3H−インドリウム、一ナトリウム塩(5−2)の調製
無水DCM(100mL)中のIR−783(5−1)(4g、5.54mmol)、tert−ブチル(4−ヒドロキシフェニルメチル)カルバメート(2.47g、11.1mmol)、及び炭酸セシウム(3.6g、11.1mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗中間体をTFA(25mL)に溶解し、溶液を5分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HClの勾配で溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いで組み合わされたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物10−2(5.4g、定量的)を生成した。HPLC−MS:m/z1326.0(計算値1326.6);λmax=775nm。
化合物7の調製
Figure 2021529160
化合物6と同様に、化合物7を一般的手順VIII、IX、IV、及びVに従ってIR−780及び4−N−Boc−アミノフェノールから調製した。HPLC−MS:m/z1124.5(計算値1124.7);λmax=775nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 7.97 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.34 − 7.42 (m, 5 H), 7.20 − 7.33 (m, 11 H), 7.13 − 7.20 (m, 3 H), 6.92 (s, 4 H), 6.11 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.16 (br. s., 2 H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 4.00 (br. s, 2 H), 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.75 (br. s, 2 H), 2.00 (m, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.72 − 1.89 (m, 9 H), 1.30 (s, 12 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 6 H)。
化合物10の調製
Figure 2021529160

スキーム3.化合物10の調製
10−[(3−メタクリルアミドプロプ−1−イル)アミノメチル]−9−アントラセンカルボキシアルデヒド10−2の調製
無水MeOH(5mL)中のN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(1.00g、5.78mmol)の溶液に、無水DCM(10mL)中のアントラセン−9,10−ジカルボキシアルデヒド(2.7g、11.56mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を無水THF(150mL)及び酢酸(0.52mL、8.6mmol)で希釈し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.45g、11.56mmol)を添加した。混合物を室温で撹拌した。1時間後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.2g、5.75mmol)の第2の部分を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH及びDCMで溶離)によって精製して標記化合物10−2(424mg、20%)を得た。
化合物10−3の調製
無水MeOH(10mL)及びDCE(5mL)中の中間体5−2(294mg、0.351)、モレキュラーシーブ(3Å)、氷酢酸(200μL、1.4mmol)、及び中間体10−2(190mg、0.528mmol)の混合物を室温で15分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(112mg、0.528mmol)を添加し、次いで添加を20時間かけてさらに3回繰り返した。次いで反応物を真空中でおよそ2mLまで濃縮し、飽和NaHCOによって塩基性化した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、0.1%TFAを有する水及びMeOHの勾配で溶離)によって3回精製して純粋な標記生成物10−3(105mg、21.7%)を得た。
化合物10の調製
無水DCM(8mL)中の中間体10−3(90mg、0.065mmol)及びDIPEA(42.2mg、0.327mmol)の溶液を10分間撹拌し、続いて2−ブロモメチルフェニルボロン酸(58.5mg、0.327mmol)を添加した。90分後、反応混合物をヘキサンで希釈し、遠心分離した。沈殿物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水及びMeOHの勾配で溶離)によって精製した。純粋な標記化合物10をジエチルエーテルを用いて濃縮したDCM溶液から沈殿させることによって得た(61mg、64%)。HPLC−MS:m/z1428.6(M+Hについての計算値1426.7);λmax=760nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 7.34 − 7.59 (m, 9 H), 7.16 − 7.34 (m, 9 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.94 − 7.06 (m, 4 H), 6.15 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.41 (br. s., 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.60 (br. s., 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.66 − 2.80 (m, 6 H), 2.04 (quin, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.81 − 1.97 (m, 10 H), 1.70 (s, 3 H), 1.16 (s, 12 H)。1つのベンジルCH基が溶媒シグナルと重なっていた。
化合物8の調製
Figure 2021529160
化合物8−1の調製
中間体10−3と同様に、アントラセンカルボキシアルデヒド10−2(272mg、0.76mmol)をトリアセトキシボロヒドリド(726mg、3.4mmol)及び酢酸(124mg、2.1mmol)の処理下でCy5−ベンジルアミン2−3(500mg、0.69mmol)とカップリングさせた。逆相フラッシュクロマトグラフィー(MeOH−水+0.25%HCl)による精製後、所望の生成物を青色の固体(13mg、2%の収率)として単離した。
化合物8の調製
化合物10についての合成手順と同様に、ジアミン8−2(13mg、0.012mmol)を2−ブロモメチルフェニルボロン酸(6.5mg、0.030mmol)でアルキル化し、標的生成物(7mg、44%の収率)を暗青色の固体として得た。HPLC−MS:m/z1317.5(M+Hについての計算値1316.6);λmax=640nm。
化合物9の調製
Figure 2021529160
中間体9−1を一般的手順VI、II、及びIIIに従って1,1,2−トリメチル−1H−ベンゾ[e]インドールから調製した(中間体2−3を参照されたい)。次いで化合物9を一般的手順IV及びVに従って、化合物8について記載されたものと類似の経路に従って中間体10−2及び9−1から合成した。HPLC−MS:1417.5m/z(M+Hについての計算値1416.6);λmax=630,685nm。
化合物11の調製
Figure 2021529160
化合物11−1の調製
ホルムアルデヒド(63.52g、0.807mol、水中38%)、酢酸(1500mL)、及び3−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(323g、1.615mol)を組み合わせ、60℃でアルゴン下で2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100mL)に溶解し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、溶離液:DCM/ヘキサン1:5)によって精製した。これにより標記中間体11−1(216g、65%の収率)を桃色の固体として得た。
化合物11−2の調製
アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却された無水THF(200mL)中の中間体11−1(30g、73mmol)の溶液に、sec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.3M、168mL、218mmol)を30分かけて滴下添加した。得られた混合物を78℃で2時間撹拌し、続いてジクロロジメチルシラン(16.9g、131.1mmol)を添加した。混合物を2時間かけて室温まで温めた。次いで反応物を1MのHClでクエンチし、pHをNaOHで8に調整し、混合物をDCM(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物11−2(28g)を緑色の固体として得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接使用した。
化合物11−3の調製.
粗化合物11−2(28g、理論値73mmol)をアセトン(300mL)に溶解し、−15℃に冷却した。この溶液にKMnO(42.5g、271mmol)を30分かけて少しずつ添加し、反応混合物を−15℃で2時間撹拌した。次いで反応物を室温まで温め、セライト(登録商標)を通して濾過し、フィルターケーキをアセトンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、溶離液:DCM)によって精製した。これにより化合物11−3(8g、26%の収率)を黄緑色の固体として得た。
化合物11−4の調製
無水DCM(50mL)中の4−ブロモベンジルアミン(1.0g、5.4mmol)、トリエチルアミン(1.50mL、10.7mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。無水DCM(20mL)中の1,2−ビス(クロロジメチルシリル)エタン(1.16g、5.4mmol)の溶液をカニューレを介して添加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサンに懸濁し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。
一般的手順X.sec−BuLiでのリチウム−ハロゲン交換によるケイ素ロサミンフルオロフォアの調製.化合物11−5の調製.
アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却された無水THF(20mL)中の臭化アリール11−4(理論値5.4mmol)の溶液に、sec−ブチルリチウム(c=シクロヘキサン中1.4M、5.76mL、8.1mmol)を滴下添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで無水THF(10mL)中のシラキサントン11−3(0.17g、0.5mmol)の溶液をカニューレを介して添加し、混合物を一晩で室温まで温めた。反応物を1MのHCl(10mL)でクエンチし、30分〜3時間撹拌した(LCMSによって進行をモニターした)。pHをNaOHで8に調整し、混合物をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.25%HCl(水性)での勾配溶離)によって精製した。収率:暗青色の固体として250mg(定量的)。
化合物11を一般的手順IV及びVに従って中間体11−5及び10−2から合成した。HPLC−MS:m/z1027.1(Mについての計算値1026.5);λmax=650nm。
化合物12の調製
Figure 2021529160
化合物12を一般的手順IV及びVに従って、中間体3−3及び10−2から合成した。HPLC−MS:m/z967.4(M+Hについての計算値966.5);λmax=500nm。
化合物13の調製
Figure 2021529160
化合物13−1の調製.
THF(20mL)中のアミン10−2(0.61g、1.69mmol)、トリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)、及びジ−tert−ブチルジカーボネート(0.70g、3.2mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から10%の勾配のMeOHで溶離)によって精製した。収率:黄色の発泡体として209mg(27%)。
化合物13を一般的手順IV、IX、及びVに従って中間体7−2、及び13−1から合成した。HPLC−MS:m/z1225.3(計算値1224.7);λmax=780nm。
化合物14の調製
Figure 2021529160
スキーム6.化合物14の調製
6−ヒドラジニル−2−ナフタレンスルホン酸塩酸塩14−1の調製
水性HCl(12M、100mL)中の6−アミノ−2−ナフタレンスルホン酸一水和物(15.2g、68.1mmol)の低温(0℃)溶液に水(25mL)中のNaNOの溶液を10分かけて滴下添加し、反応混合物を0℃で45分間撹拌した。次いでHCl(12M、25mL)中のSnClの溶液を温度を0℃で維持しながら1時間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で45分間、次いで室温で1.5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた固体をアセトンで精製した。沈殿物をアセトンですすいで標記化合物14−1を淡桃色の固体(17g、90%)として得た。
カリウム1,1,2−トリメチル−1H−ベンズ[e]インドール−7−スルホネート14−2の調製
AcOH(200mL)中の中間体14−1(12g、68.1mmol)、KOAc(6.39g、65.1mmol)、及びイソプロピルメチルケトン(8.41g、10.5mmol)の溶液を90℃で16時間加熱し、次いで室温まで温めた。次いで反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣をアセトンに懸濁し、濾過した。不溶性の固体物質をEtOHで洗浄した。組み合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水中のアセトニトリルの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物14−2(7.5g、34%)を生成した。
カリウム1,1,2−トリメチル−3−(3−スルホプロピル)−1H−ベンズ[e]インドリウム−7−スルホネート14−3の調製
無水DMF(120mL)中の中間体14−2(5.7g、17.4mmol)の溶液に1,3−プロパンスルトン(4.47mL、50.9mmol)を添加し、反応混合物を100℃で5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水で溶離)によって精製し、標記化合物14−3を橙色の発泡体(3.1g、40%)として生成した。
2−アセチル−9,10−ジメチルアントラセン14−Xの調製
二硫化炭素(300mL)中の9,10−ジメチルアントラセン(10.0g、48.5mmol)の溶液に、塩化アセチル(4.9mL、75.6mmol)を添加し、続いて三塩化アルミニウム(9.3g、69.8mmol)を添加した。赤みがかった茶色の反応混合物を室温で一晩、次いで45℃で4時間撹拌した。反応物を氷(50g)、濃HCl(1mL)の添加によってクエンチし、30分間撹拌した。次いでDCM(200mL)をすべての黒色の固体が溶解するまで添加した。層を分離し、水層をDCMでさらに抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCMで溶離)によって精製した。6.7gの標記生成物を黄色の固体(56%)として得た。
9,10−ジメチル−2−アントラセンカルボン酸、14−4の調製
ジオキサン(150mL)中の9,10−ジメチル−2−アセチルアントラセン(7.6g、30.6mmol)の溶液を80℃で加熱し、NaOCl(14.5%、80mL)及びNaOH(6.7%、50mL)の溶液に添加し、80℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(100mL)で希釈し、pH1までHCl(1M)で酸性化した。懸濁液を濾過し、固体生成物を水で広範に洗浄して化合物14−4を黄色の固体(6.3g、84%)として得た。
9,10−ジメチル−2−アントラセンカルボン酸メチルエステル、14−5の調製
MeOH(100mL)中の化合物14−4(6.3g、25.1mmol)及びp−トルエンスルホン酸(8.7g、50.3mmol)の溶液を22時間還流した。次いで反応物を真空中で濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO、1MのNaHCO、及びブラインで洗浄した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して化合物14−5を黄色の固体(6.13g、92%)として生成した。
9,10−ジメチル−2−ヒドロキシメチルアントラセン、14−6の調製
無水THF(100mL)中のLiAlH(2.63g、69.4mmol)の懸濁液を0℃に冷却した。無水THF(100mL)中の化合物14−5(6.12g、23.1mmol)の溶液を15分かけて滴下添加した。0℃で45分間撹拌した後、反応物を水(12mL)及びNaOH(15%、3mL)によって0℃でクエンチした。次いで反応混合物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。組み合わせた濾液及び洗浄物を真空中で濃縮し、次いで残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して化合物14−6を黄色の固体(4.6g、86%)として生成した。
9,10−ジメチル−2−アントラセンカルボキシアルデヒド、14−7の調製
火力乾燥した500mLの3口フラスコ内で、カリウムクロロクロメート(5.48g、25.4mmol)をアルゴン下で無水1,2−ジクロロエタン(100mL)に懸濁した。無水1,2−ジクロロエタン(150mL)中の化合物14−6(4.62mg、19.5mmol)の溶液を20分かけてスラリーに滴下添加した。室温で6時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、プラグをDCMですすいだ。濾液を真空中で濃縮して化合物14−7を黄色の固体(720mg、15%)として生成した。
9,10−ビス(ブロモメチル)−2−アントラセンカルボキシアルデヒド、14−8の調製
無水CCl(50mL)中の化合物14−7(720mg、3.1mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(1.20g、6.7mmol)の混合物を1時間還流した。次いで反応混合物をトルエン(100mL)で希釈し、3日間−20℃に冷却した。得られた黄色の結晶を濾過によって単離し、MeOHで洗浄して化合物14−8を黄色の固体(830mg、69%)として生成した。
化合物14−9の調製
無水DCM(75mL)中のN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(1.54g、8.6mmol)、トリエチルアミン(1.25mL、8.67mmol)、及び化合物14−8の混合物をアルゴン下で16時間還流した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。生成物14−9を琥珀色の油(812mg、73%)として得た。
化合物14−10の調製
無水アセトニトリル(25mL)及び無水DMF(3mL)中の化合物14−9の溶液に、KCO(821mg、4.39mmol)及び2−ブロモメチルフェニルボロン酸(519mg、2.41mmol)を添加した。反応物を室温で4日間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いでトルエンを残渣に添加し、真空中で除去してDMFの除去を補助し、希釈−蒸発を2回繰り返した。残渣を高真空下で乾燥させ、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeCN中0.1%TFAで溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記化合物14−10を黄色の残渣(280mg、32%)として得た。
化合物14の調製
エタノール(50mL)中の化合物14−10(260mg、0.33mmol)及び14−3(448mg、0.99mmol)の溶液を2時間還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeCN及び水で溶離)によって2回精製した。純粋な生成物を凍結乾燥後に桃色/赤色の固体(125mg、28%)として得た。HPLC−MS:m/z1176.9(M+Hについての計算値1176.5);λmax=655,687nm。
化合物15の調製
Figure 2021529160
スキーム9.化合物15の調製.
7−(ジエチルアミノ)−2−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン(15−1)の調製
N,N−ジエチル−3−アミノフェノール(4.0g、24.2mmol)及びベンゾイル酢酸エチル(9.30g、48.4mmol)の混合物を180℃でアルゴン下で16時間加熱した。次いで追加のベンゾイル酢酸エチル(2.0mL、11mmol)を反応混合物に導入し、それを3時間撹拌し、続いて室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、続いてヘキサンを添加し、これにより沈殿物が生成した。懸濁液を遠心分離し、上清を0.05MのHClで3回洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、酢酸エチル及びヘキサンで溶離)によって精製して化合物15−1を淡黄色の固体(773mg、10%)として得た。
7−(ジエチルアミノ)−4−メチル−2−フェニル−1−ベンゾピリリウムテトラフルオロボレート(15−2)の調製
無水THF(10mL)中の化合物15−1(773mg、2.6mmol)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(1.2mL、3.6mmol)を15分かけて滴下添加した。フラスコを室温まで温め、24時間撹拌した。次いで48%テトラフルオロホウ酸(1.4mL、10.7mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで溶液をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水及びMeOHで溶離)によって精製した。純粋な生成物を含有する部分を組み合わせ、真空中で濃縮してMeOHを除去した。次いで水性残渣をDCMで3回抽出した。組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して化合物15−2をマゼンタ色の固体(625mg、60%)として生成した。
化合物15の調製
酢酸エチル(5mL)中の化合物14−10(100mg、0.12mmol)及び15−2(53.3mg、0.14mmol)の混合物を75℃で16時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカに吸着させた。不純物を、DCM中のMeOHの混合物で固体を洗浄することによって除去した。次いで生成物をDMSO中のシリカを超音波処理し、続いて濾過することによって回収した。濾液を凍結乾燥させて純粋な化合物15(10mg、7%)を得た。HPLC−MS:m/z1056(Mについての計算値1056.6);λmax=530nm(ブロード)。
化合物17の調製
Figure 2021529160
スキーム7.化合物17の調製.
(4−ヒドラジニルフェニル)酢酸塩酸塩(17−1)の調製
4−アミノフェニル酢酸(6.86g、45.3mmol)及びHCl(12M、100mL)の混合物を15分間還流した。撹拌後、溶液を−5℃に冷却し、水性NaNO(25mL)を10分かけて0℃で滴下添加した。反応混合物を20分間撹拌した後、HCl中のSnCl(12M、50mL)を、温度を0℃未満に維持しながら10分かけて滴下添加した。次いで反応混合物をさらに2時間撹拌してから濾過し、沈殿物を低温水(100mL)、低温エタノール(200mL)、及びジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。次いで固体を高真空下で乾燥させて化合物17−1をベージュ色の固体(6.68g、73%)として生成した。
2,3,3−トリメチル−3H−インドール−5−酢酸(17−2)の調製
化合物17−1(6.6g、32.5mmol)、酢酸(80mL)、酢酸カリウム(6.39g、65.1mmol)、及びイソプロピルメチルケトン(8.41g、10.5mmol)の混合物を3時間還流し、次いで室温に冷却した。次いで溶液を真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、ブラインで洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から15%の勾配のMeOHで溶離)によって精製し、化合物17−2を淡桃色の固体(4.9g、59%)として生成した。
化合物17−3の調製
DCM(30mL)中の化合物17−2(2.0g、7.8mmol)、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(1.67g、9.39mmol)、HOBt(1.26g、9.39mmol)、EDC(2.25g、11.7mmol)、及びトリエチルアミン(3.39mL、23.5mmol)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH及びDCMで溶離)によって精製し、化合物17−3(3.0g、定量的)を得た。
化合物17−4の調製
無水アセトニトリル(50mL)中の化合物17−3(3.0g、8.7mmol)及び1,3−プロパンスルトン(7.7mL、87.8mmol)の溶液を4日間50℃に加熱した。次いで反応混合物を真空中で10mLまで濃縮した。次いで濃縮物をエーテル/アセトン(40mL)で希釈し、多量の沈殿物を生成した。スラリーを遠心分離し、上清を廃棄した。固体をアセトンで洗浄し、真空中で乾燥させて化合物17−4を紫色の発泡体(3.5g、85%)として生成した。
化合物17−10の調製
DCM(40mL)及びDMF(8mL)中のアルデヒド14−8(250mg、0.63mmol)、2−[(メチルアミノ)メチル]フェニルボロン酸(420.8mg、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.367mL、2.5mmol)の混合物を加熱して3日間還流した。反応混合物を水で3回洗浄した。DCM層をシリカカラムに装填し、DCM中0〜15%のMeOHの勾配を用いて溶出させた。生成物17−10を粗製の黄色の油(320mg、89%)として得た。
化合物17の調製
エタノール(50mL)中の化合物17−10(318mg、0.56mmol)及び17−4(637mg、1.4mmol)の混合物を16時間還流した。次いで反応物を真空中で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.25%HCl(水性)での勾配溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された純粋な部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって生成物を単離した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記化合物17をジエチルエーテルでの精製後に暗赤色の固体として得た(150mg、26%)。HPLC−MS:m/z1006.6(M+Hについての計算値1006.5);λmax=525nm(ブロード)。
化合物18の調製
Figure 2021529160
スキーム8.化合物18の調製.
1−(5−カルボキシペンチル)−4−メチルキノリニウムブロミド(18−1)の調製
レピジン(2.0mL、14.7mmol)及び6−ブロモヘキサン酸(4.33g、22.2mmol)の混合物を120℃で5時間、次いで130℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、アセトンを用いて15分間超音波処理した。上清を移し、固体残渣を超音波下で新たなアセトンでさらに2回洗浄し、化合物18−1を微細な灰色の固体(2.4g、76%)として生成した。
化合物18−2の調製
乾燥した100mLのフラスコ内で、化合物18−1(1.0g、2.9mmol)を3:1のDCM/DMF(50mL)に溶解し、続いてN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(633mg、3.5mmol)、HOBt(598mg、4.4mmol)、EDC(849mg、4.4mmol)、及びトリエチルアミン(0.857mL、5.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いてジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH及びDCMで溶離)によって精製し、標的化合物18−2を桃色−赤色の非晶質固体(884mg、65%)として得た。
化合物18の調製
エタノール(10mL)中の化合物17−10(100mg、0.17mmol)及び18−2(200mg、0.43mmol)の混合物を5時間還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から30%の勾配のMeOH、続いて0.1%TFAを有する100%MeOHで溶離)によって精製した。得られた黄色の油を同じ方法で再精製した。純粋な生成物をDCMに溶解し、溶液を飽和NaHCOで洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。純粋な化合物18を橙色の非晶質固体(9mg、5%)として得た。HPLC−MS:m/z924.8(Mについての計算値924.5);λmax=380nm(ブロード)。
化合物35の調製
Figure 2021529160

スキーム1.化合物35の調製
2−ブロモ−9,10−ジメチルアントラセン(35−2)の調製
10Lの4口フラスコ内で、2−ブロモアントラキノン(化合物35−1、500g、1.74モル)を無水THF(6.5L)に溶解した。溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却し、MeLi(2.39L、3.83モル)を2時間にわたって滴下添加した。暗色化反応混合物をさらに1時間−78℃で撹拌し、次いで一晩で室温に到達させた。反応物を飽和NHCl(1.5L)でクエンチした。有機層を分離し、HOで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで得られた黄色の固体をMTBE(3.4L)に溶解した。濃HCl(1.67L)中のSnCl・2HO(2.12kg、9.40モル)の溶液を30分かけて氷浴冷却下で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで分離漏斗に移し、HOで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、溶離液:石油エーテル/DCM20:1)によって精製して標記化合物35−2(220g、44%)を黄色の固体として得た。
2−ブロモ−9,10−ビス(ブロモメチル)アントラセン35−3の調製
1,2−ジクロロエタン(100mL)中の2−ブロモ−9,10−ジメチルアントラセン35−2(6.89g、24.6mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(9.46g、53.15mmol、2.2当量)の混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール(100mL)で精製し、濾過し、メタノールで完全にすすぎ、乾燥させて化合物35−3を黄色−橙色の固体(10.14g、95%)として得た。
一般的手順XI.ビス−(ブロモメチル)アントラセンの加水分解.2−ブロモ−9,10−ビス(ヒドロキシメチル)アントラセン35−4の調製
2:1の1,4−ジオキサン/HO(250mL)中の2−ブロモ−9,10−ビス(ブロモメチル)アントラセン35−3(22.9g、51.7mmol)及び無水炭酸カルシウム(31.02g、310.2mmol、6当量)の混合物を還流下で20時間撹拌した。次いで反応物を濃縮してジオキサンを除去し、1MのHCl(50mL)で酸性化し、濾過した。収集した固体を水(3×50mL)ですすぎ、高真空下で乾燥させ、生成物35−4を橙色−黄色の固体(15.0g、92%)として生成した。
2−ブロモアントラセン−9,10−ジカルバルデヒド35−5の調製
デス−マーチンペルヨージナン(3.3g、7.88mmol)を1:1のTHF/DCM(250mL)中の35−4(1g、3.15mmol)の溶液に0℃で窒素下で添加した。溶液を室温で3時間撹拌し、次いで濾過し、飽和NaHCOで希釈した。得られた混合物を分離漏斗に移し、DCMで3回抽出した。組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、溶離液:100%DCM)によって精製し、35−5を橙色の固体(440mg、44%)として得た。
2−ブロモ−9,10−ビス[(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントラセン35−6の調製
火力乾燥した1Lのフラスコ内で、無水THF(500mL)中のAPMA・HCl(5.75g、33.3mmol)及びDIPEA(5.8mL、33.3mmol)の混合物を30分間超音波処理した。次いで無水DMSOを、透明な溶液が得られるまで添加した(約20mL)。氷酢酸(0.48mL、8.3mmol)及びジアルデヒド35−5(1.3g、4.2mmol)をその溶液に添加し、続いて室温で45分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.3g、44.4mmol)を2時間かけて4つの等量部分に分けて添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、DCM及び飽和NaHCOで希釈し、分離漏斗に移した。水層をDCMで5回抽出した。次いで組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.25%HCl(水性)での勾配溶離)によって精製した。純粋な生成物を凍結乾燥によって淡黄色の固体として得た(0.29g、11%)。
一般的手順XII.臭化アリールのPd触媒によるホウ素化.{2−[9,10−ビス(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントラセン}ボロン酸35−7の調製
ジアミン35−6(2g、3.53mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.8g、7.07mmol)、酢酸カリウム(2.1g、21.2mmol)、及びPd(dppf)Clの混合物を乾燥アルゴンで5回パージした。次いで無水DMSO(120mL)を添加し、反応混合物を50℃でアルゴン下で16時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物をDCM(350mL)及び水(350mL)で希釈し、室温で20分間撹拌してから、分離漏斗に移した。有機層を廃棄し、水層をさらにDCMで4回洗浄した。残存している水層を真空中で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HCl(水性)の勾配で溶離)に使用した。純粋な生成物を凍結乾燥によって収集してボロン酸35−7を黄色−橙色の固体(558mg、30%)として生成した。
4−{[9,10−ビス(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントル−2−イル}−2,2’−ビピリジン35−8の調製
凝縮器が装着された火力乾燥した50mLの3口フラスコ内で、EtOH(15mL)及び水(2mL)中のアントラセンボロン酸35−7(522mg、0.985mmol)、4−ブロモ−2,2’−ビピリジン(154mg、0.657mmol)、及び炭酸セシウム(640mg、1.97mmol)の混合物をアルゴン流下で75分間還流することによって脱気した。次いでPd(OAc)(29.7mg、0.131mmol)及びPPh(138mg、0.526mmol)を一度に添加した。アルゴン下での還流を、反応が90分で完了するまで継続した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、濾過し;固体残渣をDCM及びMeOHですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HClの勾配で溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の固体NaHCO(200mg)での塩基性化と、それに続くDCMでの2回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いで組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して生成物を黄色の固体(316mg、50%)として生成した。
ビス(2,2’−ビピリジン)−4−{[9,10−ビス(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントル−2−イル}−2,2’−ビピリジンルテニウムビス(ヘキサフルオロホスフェート)35−9の調製
EtOH(20mL)中のジアミン35−8(75mg、0.117mmol)の脱気溶液に、Ru(bpy)Cl・2HO(57mg、0.117mmol)を添加し、反応物をアルゴン流下で80℃で20時間還流し、この時点で反応が完了した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、アセトニトリル中0.09%HCl(水性)の勾配で溶離)によって精製した。純粋な生成物を有する組み合わせた部分を真空中で濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで生成物をアンモニウムヘキサフルオロホスフェート(0.25mL)の飽和溶液の添加によって沈殿させ、濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルですすぎ、真空中で乾燥させた。収率:159mg(定量的)。
化合物35の調製
無水DMF(4mL)中の中間体35−9(409mg、0.30mmol)及びKCO(415mg、3mmol)の混合物を室温でアルゴン下で16時間撹拌した。次いで2−ブロモメチルフェニルボロン酸(259mg、1.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、アセトニトリル中0.09%HCl(水性)の勾配で溶離)で分離した。純粋な生成物を有する組み合わせた部分を真空中で濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで生成物を、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(0.25mL)の飽和溶液の水溶液への添加によって沈殿させ、遠心分離によって収集した。上清を廃棄し、沈殿物をさらにジエチルエーテルで3回洗浄し、標記化合物を橙色−赤色〜暗赤色の固体(123mg、65%)として生成した。HPLC−MS:m/z661.7(M+2についての計算値668.8);λmax=465nm(ブロード)。
化合物19の調製
Figure 2021529160
以下の公開されたプロトコル(Cui,J.;Jin,J.;Hsieh,Y.−H.;Yang,H.;Ke,B.;Damera,K.;Tai,P.C.;Wang,B.ChemMedChem 2013,8(8),1384−1393)に従って中間体19−4を合成した。
一般的手順XIII.TBDMS保護.化合物19−5の調製.
無水DCM(900mL)中のジオール35−4(81g、0.256mol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(154g、1.02mol)、及びイミダゾール(69.5g、1.02mol)の溶液をアルゴン下で3時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で約200mLまで濃縮した。濃縮物をシリカプラグ(溶離液:EtOAc/ヘキサン=1:1)に通した。主生成物を含有する部分(TLCによって評価した)を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、溶離液:ヘキサン中0から10%のDCMの勾配)によって精製して中間体19−5(60g、43%)を黄色の固体として得た。
化合物19−6を一般的手順Xに従って、中間体19−4及び19−5から合成した。
一般的手順XIV.二臭化物形成を介するアントラセンジオールの二重アミノ化.化合物19−7の調製.
無水DCM(100mL)中のジオール19−6(560mg、1.11mmol)の溶液に、三臭化リン(0.27mL、2.8mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水MeCN(10mL)に再懸濁し、室温で少なくとも24時間事前撹拌した無水MeCN及びDCMの1:1混合物(30mL)中のAPMA・HCl(597mg、3.3mmol)及びKCO(1.32g、6.7mmol)のスラリーに移した。反応混合物を2〜16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.25%HCl中のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物19−7(134mg、22%の収率)を得た。
化合物19を一般的手順Vに従って中間体19−7から合成した。HPLC−MS:m/z1020.5(Mについての計算値1019.5);λmax=565nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.62 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.63 − 7.72 (m, 2 H), 7.49 − 7.59 (m, 2 H), 7.23 − 7.33 (m, 8 H), 7.17 − 7.23 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.92 − 1.97 (m, 2 H), 1.88 − 1.92 (m, 2 H), 1.73 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 3 H), 1.65 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 3 H)。
化合物20の調製
Figure 2021529160
公開された手順(Cui,J.;Jin,J.;Hsieh,Y.−H.;Yang,H.;Ke,B.;Damera,K.;Tai,P.C.;Wang,B.ChemMedChem 2013,8(8),1384−1393)と同様に中間体20−2を調製した。
化合物20を一般的手順X、XIV、及びVに従って、中間体20−2及び19−5から合成した。HPLC−MS:m/z1066.1(Mについての計算値1065.5);λmax=700nm。
化合物21の調製
Figure 2021529160
中間体21−2を一般的手順X及びXIVに従って中間体19−5及び11−3から合成した。
一般的手順XV.MIDAボロネートでのアルキル化と、それに続く脱保護.化合物21の調製.
無水DCM及びアセトニトリル(20mL:20mL)の混合物中のジアミン21−2(1.5g、1.65mmol)、DIPEA(0.99mL、5.68mmol)、及び2−(ブロモメチル)フェニルボロン酸MIDAエステル(1.7g、5.1mmol)の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(25mL)に溶解し、2Mの水性NaCO(15mL)で処理した。混合物を2時間激しく撹拌した。次いで懸濁液を濾過し、MeOH(150mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO(100mL)及びDCM(50mL)の間で分離した。層を分離し、水層をさらにDCM(3×30mL)で抽出した。組み合わせたDCM層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中35%から100%の勾配のMeOHで溶離)によって精製した。収率:暗青色の固体として747mg(一TFA塩として39%の収率)。HPLC−MS:m/z1062.4(Mについての計算値1061.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 0.67 (s, 3 H) 0.86 (br. s., 3 H) 1.67 (s, 3 H) 1.69 − 1.73 (m, 2 H) 1.74 (s, 3 H) 1.85 − 2.00 (m, 2 H) 2.61 (t, J = 7.18 Hz, 2 H) 2.70 − 2.78 (m, 2 H) 2.93 (t, J = 7.10 Hz, 2 H) 3.08 (t, J = 6.51 Hz, 2 H) 3.37 (s, 12 H) 3.86 (br. s., 2 H) 4.06 (br. s., 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 4.84 (br. s., 2 H) 5.15 (s, 1 H) 5.21 (s, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 6.67 (dd, J = 9.50, 2.50 Hz, 2 H) 6.83 − 6.97 (m, 1 H) 7.10 (m, J = 9.60 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 9.40 Hz, 2 H) 7.24 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) 7.26 − 7.34 (m, 4 H) 7.37 (d, J = 8.64 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 7.06 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 2.50 Hz, 2 H) 7.51 (br. s., 1 H) 7.61 − 7.70 (m, 2 H) 8.43 (d, J = 9.01 Hz, 1 H) 8.48 − 8.60 (m, 2 H)。
化合物49の調製
Figure 2021529160

中間体49−1を公開された手順[参考文献:Koide,et al.J.Am.Chem.Soc.,134(11),5029−5031]に従って合成した。
化合物49を一般的手順X、XIV、及びXVの順序に従って、中間体49−1及び19−5から合成した。HPLC−MS:m/z1086.2(Mについての計算値1085.6)。UV/Vis:λmax=705nm。
化合物45の調製
Figure 2021529160

中間体45−1を文献(Koide,Y.;Urano,Y.;Hanaoka,K.;Piao,W.;Kusakabe,M.;Saito,N.;Terai,T.;Okabe,T.;Nagano,T.J.Am.Chem.Soc.2012,134(11),5029−5031)に記載されているように、49−1と同様に市販の出発物質から合成した。
化合物45を一般的手順X、XIV、及びXVに従って、中間体45−1及び19−5から合成した。HPLC−MS:m/z1114.3(Mについての計算値1113.6)。UV/Vis:λmax=690nm。
化合物48の調製
Figure 2021529160

シラキサントン48−1を文献(Koide,Y.;Urano,Y.;Hanaoka,K.;Piao,W.;Kusakabe,M.;Saito,N.;Terai,T.;Okabe,T.;Nagano,T.J.Am.Chem.Soc.2012,134(11),5029−5031)に記載されているように、49−1と同様に市販の出発物質から合成した。
化合物48を一般的手順X、XIV、及びXVに従って、シラキサントン48−1及びブロモアントラセン19−5から合成した。HPLC−MS:m/z1194.3(Mについての計算値1193.7)。UV/Vis:λmax=740nm。
化合物56の調製
Figure 2021529160

中間体56−1を文献(Koide,Y.;Urano,Y.;Hanaoka,K.;Piao,W.;Kusakabe,M.;Saito,N.;Terai,T.;Okabe,T.;Nagano,T.J.Am.Chem.Soc.2012,134(11),5029−5031)に記載されているように、49−1と同様に市販の出発物質から合成した。
一般的手順XVI.t−BuLi及びTMEDAでのリチウム−ハロゲン交換によるケイ素ロサミンフルオロフォアの調製.化合物56−2の調製.
無水THF(4mL)中の臭化アリール19−5(142mg、0.26mmol)及びTMEDA(0.02mL、0.13mmol)の溶液をアルゴン下で−78℃に冷却した。ペンタン中のtert−ブチルリチウムの溶液(c=1.52M、0.19mL、0.29mmol)を滴下添加し、混合物を−78℃で5〜15分間撹拌し、続いて無水THF中の溶液(c=0.075M、2.65mL、0.20mmol)としてシラキサントン56−1を急速添加した。混合物を−78℃で5〜30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。1時間後、反応物を半飽和NHClでクエンチし、0.1MのHCl(1mL)で酸性化し、水層が無色になるまで広範にDCMで抽出した。組み合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から25%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、ビス−TBDMSジエーテル56−2(83mg、27%の収率、56%のb.r.s.m.)を暗青色の固体として生成した。
一般的手順XVII−A.TBDMSジエーテルの二重アミノ化.化合物56−3の調製.
無水DCM(9mL)中の中間体56−2(83mg、0.09mmol)の溶液をDCM中の1Mの塩化チオニル(0.5mL、0.5mmol)で16時間室温で処理した。次いで溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下で徹底的に乾燥させて微量の塩化チオニルを除去した。これを無水MeCN(5mL)に溶解し、室温で少なくとも24時間事前撹拌した無水MeCN(50mL)中のAPMA・HCl(330mg、1.85mmol)及びKCO(511mg、3.7mmol)のスラリーに移した。懸濁液にNaI(8mg、0.05mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中5%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。収率:青色の油として9mg(10%)。
化合物56を一般的手順XVに従って中間体56−3から合成した。HPLC−MS:m/z1114.3(Mについての計算値1113.6)。UV/Vis:λmax=665nm。
化合物36の調製
Figure 2021529160
化合物36−1の調製.
脱気ジオキサン(200mL)中のメチル2−ブロモ−3−メチルベンゾエート(10g、43mmol)、ピナコルボラン(9.7mL、66mmol)、トリエチルアミン(19mL、131mmol)、S−Phos(1.4g、3.5mmol)、及びPd(MeCN)Cl(15.7mg、0.9mmol)の混合物を60℃でアルゴン下で16時間加熱した。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0%から100%のDCMの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物36−1(11.2g、94%の収率)を白色の固体として得た。
化合物36−2の調製.
1,2−ジクロロエタン(180mL)中の中間体36−1(11.2g、40mmol)、N−ブロモスクシンイミド(7.8g、44mmol)、AIBN(10mg、0.06mmol)の混合物を16時間還流した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を低温(4℃)EtOAcで精製し、不溶性固体を廃棄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0%から100%のDCMの勾配で溶離)によって精製した。これにより標記化合物36−2(10.2g、72%の収率)を白色の固体として得た。
化合物36−3の調製.
トルエン(25mL)中の中間体36−2(5.0g、14mmol)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(c=THF中1M、29.5mL、29.5mmol)を30分かけて滴下添加した。混合物を分離し、水層をEtOAcで徹底的に抽出した。組み合わせた有機層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0%から10%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。これにより標記化合物36−3(2.2g、69%)を無色の油として得た。
化合物36を一般的手順Vに従って中間体21−2及び36−3から調製した。HPLC−MS:m/z1086.4(Mについての計算値1085.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物37の調製
Figure 2021529160
中間体37−1を公開された手順(Colvin,A.E.et al.,PCT Int.Appl.(2008),WO2008066921 A2 Jun 05,2008)に従って合成した。
化合物37を一般的手順Vに従って中間体21−2及び37−1から調製した。HPLC−MS:m/z1326.2(Mについての計算値1325.5)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物46、47、51、52、53、55、57、58、60の調製
Figure 2021529160
一般的手順XVIII.ネオペンチルグリコールでのボロン酸の保護.化合物51−1の調製
無水トルエン(10mL)中の4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸(906mg、5.6mmol)、2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール(641mg、6.15mmol)及び3Åモレキュラーシーブ(1g)の混合物を120℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中20%から60%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。収率:黄色がかった固体として1.054g(82%)。
一般的手順XIX.ラジカルブロモ化.化合物51−2の調製.
CCl(20mL)中の4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸ネオペンチルグリコールエステル51−1(229mg、1.0mmol)、N−ブロモスクシンイミド(208mg、1.17mmol)、及びAIBN(22mg、0.13mmol)の混合物を20〜30分間還流した。進行をTLC(DCM:ヘキサン=6:4)によってモニターした。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0%から50%のEtOAcで溶離)によって精製し、標記化合物51−2(312mg、定量的)を不透明の油として得、これは室温で保存すると徐々に結晶化した。
化合物51を一般的手順Vに従って中間体21−2及び51−2から調製した。ネオペンチルグリコール保護基を逆相クロマトグラフィー精製中に自然発生的に除去した。HPLC−MS:m/z1112.2(Mについての計算値1111.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.53 (m, J = 9.4 Hz, 2 H), 8.29 − 8.40 (m, 1 H), 7.68 − 7.78 (m, 2 H), 7.48 − 7.67 (m, 8 H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.25 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 4.96 (br. s., 2 H), 4.23 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.12 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.88 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2 H), 2.71 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 2 H), 1.91 − 2.08 (m, 4 H), 1.77 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.82 (br. s., 3 H), 0.63 (s, 3 H)。
化合物46、47、52、53、55、57、58、60を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVIII、XIX、及びVに従って中間体21−2及び対応するボロン酸またはネオペンチルグリコールボロネートから調製した。
化合物46の場合:HPLC−MS:m/z1098.3(Mについての計算値1097.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物47の場合:HPLC−MS:m/z1268.0(Mについての計算値1267.3)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物52の場合:HPLC−MS:m/z1198.2(Mについての計算値1197.5)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.82 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.79 − 7.88 (m, 1 H), 7.67 − 7.78 (m, 2 H), 7.45 − 7.67 (m, 6 H), 7.39 − 7.45 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.03 (br. s, 2 H), 4.25 (br. s., 2 H), 4.07 (br. s., 2 H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 (s, 12 H), 2.72 − 2.83 (m, 2 H), 2.67 (dd, J = 9.3, 7.2 Hz, 2 H), 1.99 − 2.08 (m, 2 H), 1.80 (s, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H)。
化合物53の場合:HPLC−MS:m/z1276.2(Mについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.47 (br. s., 1 H), 8.14 − 8.26 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 − 7.73 (m, 6 H), 7.48 − 7.54 (m, 2 H), 7.36 − 7.47 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.25 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.21 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.29 (br. s, 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.95 (s, 12 H), 2.76 − 2.84 (m, 2 H), 2.65 − 2.73 (m, 2 H), 2.64 (s, 6 H), 2.48 (s, 6 H), 2.00 − 2.11 (m, 2 H), 1.82 − 1.90 (m, 2 H), 1.79 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H)。
化合物55の場合:HPLC−MS:m/z1276.1(Mについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.83 (br. s., 1 H), 8.54 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.79 − 7.87 (m, 2 H), 7.67 − 7.77 (m, 2 H), 7.51 − 7.59 (m, 3 H), 7.32 − 7.51 (m, 3 H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 4.64 (br. s., 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.08 − 3.19 (m, 2 H), 2.95 (s, 6 H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.57 − 2.66 (m, 4 H), 2.54 (s, 6 H), 1.90 − 2.10 (m, 2 H), 1.80 − 1.90 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.80 (br. s., 3 H), 0.66 (s, 3 H)。
化合物57の場合:HPLC−MS:m/z1198.1(Mについての計算値1197.5)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.50 − 8.60 (m, 2 H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.28 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.58 − 7.75 (m, 5 H), 7.50 − 7.57 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.36 − 7.49 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.12 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 4.19 (br. s., 2 H), 4.01 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.74 − 2.83 (m, 2 H), 2.61 − 2.74 (m, 2 H), 1.87 − 2.03 (m, 2 H), 1.73 − 1.82 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.88 (br. s., 3 H), 0.64 (s, 3 H)。
化合物58の場合:HPLC−MS:m/z1152.3(Mについての計算値1151.5)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.85 (br. s., 1 H), 8.28 − 8.40 (m, 2 H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.69 − 7.75 (m, 1 H), 7.53 − 7.63 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.34 − 7.52 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.94 (br. s, 4 H, CDOHシグナルと重なる), 4.27 (br. s, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 (s, 12 H), 2.90 − 2.97 (m, 2 H), 2.75 − 2.86 (m, 2 H), 2.66 − 2.75 (m, 2 H), 2.00 − 2.12 (m, 2 H), 1.78 − 1.90 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H)。
化合物60の場合:HPLC−MS:m/z1122.2(Mについての計算値1121.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.50 − 8.61 (m, 2 H), 8.39 − 8.50 (m, 1 H), 7.58 − 7.69 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.36 − 7.49 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.15 (m, J = 8.4 Hz, 3 H), 6.84 − 6.93 (m, 2 H), 6.75 − 6.83 (m, 2 H), 6.65 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.21 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.54 (br. s., 2 H), 3.87 (br. s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.68 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.65 − 2.71 (m, 2 H), 2.57 − 2.65 (m, 2 H), 1.84 − 1.94 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 − 1.74 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 0.87 (br. s, 3 H), 0.63 (s, 3 H)。
化合物39、40、43、44の調製
Figure 2021529160
一般的手順XX.PEGモノメタクリレート.化合物43−1の調製.
クロロホルム(30mL)中のモノBoc保護PEGジアミン(1.0g、2.97mmol)の溶液に、無水メタクリル酸(0.55mL、3.46mmol)及びトリエチルアミン(0.55mL、3.95mmol)を順次添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)に取った。溶液を1NのHCl(2×40mL)、飽和NaHCO(40mL)、及びブライン(40mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望の中間体(553mg、46%の収率)を無色の油として得た。精製した油(553mg、1.37mmol)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(1mL)で室温で3時間処理し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、所望のPEG−モノ−メタクリルアミド43−1(750mg、定量的、TFA塩)を琥珀色の油として生成した。中間体39−1、40−1、及び44−1を一般的手順XXに従って対応するモノBoc保護オリゴ(エチレングリコール)ジアミンから調製した。
化合物39、40、43、及び44を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、対応するアミン39−1、40−1、43−1、及び44−1、ならびに共通の中間体ジオール21−1から調製した。
化合物39の場合:HPLC−MS:m/z1210.5(Mについての計算値1209.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 8.41 − 8.54 (m, 2 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.60 − 7.67 (m, 1 H), 7.51 − 7.60 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.17 − 7.43 (m, 7 H), 6.91 − 7.17 (m, 4 H), 6.71 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2 H), 5.52 − 5.59 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.18 − 5.29 (m, 2 H), 4.67 (br. s., 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 3.94 (br. s., 2 H), 3.76 (br. s., 2 H), 3.31 − 3.38 (m, 8 H), 3.29 (s, 12 H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.12 − 3.19 (m, 8 H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.69 − 2.77 (m, 2 H), 2.58 − 2.64 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 0.69 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H)。
化合物40の場合:HPLC−MS:m/z1297.7(Mについての計算値1298.5)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物43の場合:HPLC−MS:m/z1386.5(Mについての計算値1385.8)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物44の場合:HPLC−MS:m/z1474.4(Mについての計算値1473.8)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物50の調製
Figure 2021529160
中間体50−1を他の場所に記載されているように調製した(Suri,Jeff T.PCT国際出願2008014280,31 Jan 2008)。
化合物50を一般的手順XVII−A及びVに従って、中間体21−1及び50−1から調製した。最終化合物をさらに逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、10mMの水性NHHCO中のMeCNの勾配で溶離)で精製した。HPLC−MS:m/z1385.0(M+Naについての計算値1385.5)。UV/Vis:λmax=655nm。
化合物23の調製
Figure 2021529160

化合物23を上記スキームに概説されているように一般的手順VII及びVの組み合わせに従ってアルデヒド14−9から合成した。HPLC−MS:m/z1057.0(Mについての計算値1057.6)。UV/Vis:λmax=560nm。
化合物22の調製
Figure 2021529160
スキーム2.化合物22の調製
5−ブロモ−2,3,3−トリメチルインドレニン22−9の調製
無水EtOH(160mL)、及び濃HSO(5mL)中の4−ブロモフェニルヒドラジン(10g、44.7mmol)、3−メチル−2−ブタノン(9.6mL、89.5mmol)の溶液をアルゴン下で1時間還流した。次いで反応混合物を真空中で80mLまで濃縮し、DCMで希釈し、分離漏斗に移した。水層を廃棄し、有機層を飽和NaHCO、水、及びブラインで3回洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物(5.1g、48%)を生成した。
5−ブロモ−1,2,3,3−テトラメチル−3H−インドリウムヨウ化物22−10の調製
アセトニトリル(40mL)中の中間体22−9(5.1g、21.4mmol)及びヨードメタン(3.96mL、64.3mmol)の混合物を圧力フラスコ内で80℃に16時間加熱し、淡黄色の沈殿物を生成した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、次いで−78℃に冷却した。生成物を濾過によって収集し、低温ジエチルエーテルですすぎ、標記生成物22−10(7.51g、93%)を生成した。
1,3,3−トリメチル−2−[4−(フェニルアミノ)−1,3−ブタジエン−1−イル]−3H−インドリウムヨウ化物22−12の調製
無水酢酸(40mL)中のN−(3−フェニルイミノ−1−プロペン−1−イル)アニリン塩酸塩(1.61g、6.2mmol)及び1,2,3,3−テトラメチル−3H−インドリウムヨウ化物(750mg、2.49mmol)の混合物をアルゴン下で20分間80℃に加熱した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、分離漏斗に移した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製し、標記生成物22−12(439mg、41%)を生成した。
5−ブロモ−2−[(5−(1,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ペンタジエン−1−イル]−1,3,3−トリメチル−3H−インドリウムヨウ化物22−13の調製
無水酢酸(16mL)中の酢酸ナトリウム(750mg、9.1mmol)、中間体22−12(430mg、0.911mmol)及び22−10(1.03gmg、2.72mmol)、及びピリジン(2mL)の混合物を1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCOで中和した。次いで混合物を分離し、DCM層をブライン2回で洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製し、標記生成物22−13(311mg、58%)を得た。
5−{[9,10−ビス(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントル−2−イル}−2−[(5−(1,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ペンタジエン−1−イル]−1,3,3−トリメチル−3H−インドリウムヨウ化物22−14の調製
脱気EtOH(15mL)及び水(1mL)中の中間体35−7(200mg、0.339mmol)、22−13(215mg、0.406mmol)、及び炭酸セシウム(331mg、1.01mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(7.6mg、0.034mmol)及びトリフェニルホスフィン(36mg、0.136mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下で16時間還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄した。DCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HClの勾配で溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いで組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物22−14(92mg、27%)を生成した。
化合物22の調製
無水アセトニトリル(6mL)及び無水DCM(4mL)中の中間体22−14(85mg、0.085mmol)及びKCO(118mg、0.85mmol)の混合物に、2−ブロモメチルフェニルボロン酸(55mg、0.256mmol)を添加した。反応物をアルゴン下で室温で40時間撹拌し、次いでさらに2−ブロモメチルフェニルボロン酸(36mg、0.168mmol)を無水MeOH(2mL)と共に添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で10mLまで濃縮し、濾過した。沈殿物をさらにDCMで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HClの勾配で溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いで組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。標記化合物22をヘキサンによって沈殿させ、真空中で乾燥させた(55mg、51%)。HPLC−MS:m/z1135.3(Mについての計算値1135.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物80の調製
Figure 2021529160
化合物80を上記スキームに概説されているように、一般的手順III、XII、III、及びXVに従って、中間体35−7及び22−13から合成した。HPLC−MS:m/z1212.4(M+Hについての計算値1211.7)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物24の調製
Figure 2021529160
化合物24を一般的手順III及びVに従って、最後の工程における塩基としてDIPEAの代わりにKCOを用いて中間体2−2及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1352.6(M+Hについての計算値1351.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, DMSO−d;いくつかの積分がブロード化し、分解しなかった) δ ppm 8.66 (s, 2 H), 8.59 (br. s., 1 H), 8.55 (br. s., 2 H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.36 (m, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.58 − 7.67 (m, 4 H), 7.55 (m, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.46 − 7.53 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.30 − 7.41 (m, 6 H), 7.20 − 7.30 (m, 3 H), 7.09 − 7.20 (m, 2 H), 5.43 (br. s, 1 H), 5.39 (br. s, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 4 H), 3.95 (br. s., 2 H), 3.78 (br. s., 2 H), 2.80 (m, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.19 (br. s., 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 − 1.83 (m, 20 H), 1.62 (s, 3 H)。
化合物78の調製
Figure 2021529160
化合物78を上記スキームに概説されているように、一般的手順III、XV、及びVIIIに従って中間体35−7、3−ブロモフェノール、及びIR−780から合成した。HPLC−MS:m/z1350.7(Mについての計算値1349.8)。UV/Vis:λmax=780nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.71 (br. s., 1 H), 8.43 − 8.55 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.11 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.54 − 7.66 (m, 4 H), 7.46 − 7.54 (m, 2 H), 7.40 − 7.45 (m, 1 H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.26 (m, J = 7.9 Hz, 5 H), 7.20 − 7.24 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.04 − 7.14 (m, 2 H), 6.22 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.78 (br. s., 2 H), 4.20 (br. s., 2 H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.84 (br. s., 2 H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 2.71 − 2.78 (m, 2 H), 2.63 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 2 H), 2.09 (quin, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.79 − 1.94 (m, 8 H), 1.66 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.40 (s, 12 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 6 H)。
化合物79の調製
Figure 2021529160
化合物79を上記スキームに概説されているように、一般的手順VIIIに従って中間体78−2及びIR−783から合成した。HPLC−MS:m/z769.5([M+H]2+についての計算値769.4)。UV/Vis:λmax=785nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;Cy7の余剰セットがスペクトルに存在した) δ ppm 8.65 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.38 − 8.47 (m, 1 H), 8.44 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 8.14 − 8.26 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.52 − 7.61 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.45 − 7.49 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.34 − 7.40 (m, 3 H), 7.22 − 7.34 (m, 11 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 6.33 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.97 (br. s., 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 4 H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.88 (s, 12 H), 2.79 − 2.83 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 2.67 (m, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.02 − 2.13 (m, 2 H), 1.81 − 2.02 (m, 22 H), 1.71 − 1.77 (m, 12 H), 1.65 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.39 (s, 12 H)
化合物84の調製
Figure 2021529160
アザ−BODIPYモノフェノール84−1を他の場所(Jokic,T.;Borisov,S.M.;Saf,R.;Nielsen,D.A.;Kuhl,M.;Klimant,I.Anal.Chem.2012,84(15),6723−6730)に記載されているように調製した。
一般的手順XXI.フェノール類の芳香族トリフレートへの変換.化合物84−2の調製.
無水DCM(8mL)中のアザ−BODIPYフェノール84−1(250mg、0.49mmol)及びピリジン(0.08mL、1.0mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−30℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.11mL、0.66mmol)を添加し、反応混合物を−30℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物を0.1MのHCl(5mL)及び飽和NHCl(5mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、追加のDCM(20mL)で分離した。水層を廃棄した。有機抽出物を半飽和NHCl(20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中10%から40%のDCMの勾配で溶離)によって精製した。所望のトリフレート84−2(228mg、72%の収率)を暗紫色の固体として得た。
一般的手順XXII.芳香族トリフレートでの鈴木・宮浦カップリング.化合物84−3の調製.
脱気無水THF(20mL)中のアザ−BODIPYトリフレート84−2(68mg、0.105mmol)、アントラセンボロン酸35−7(173mg、0.33mmol)、KPO(134mg、0.63mmol)、Pd(OAc)(5.6mg、0.025mmol)、及びXantPhos(15mg、0.026mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で16時間還流した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却し、(MeOHで洗浄した)セライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中60%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。所望の生成物(11.6mg、11%)を暗青色の固体として得た。
化合物84を一般的手順XVに従って、中間体84−3から調製した。HPLC−MS:m/z1251.4(M+Hについての計算値1250.6)。UV/Vis:λmax=665nm。
化合物85の調製
Figure 2021529160
アザ−BODIPYモノフェノール85−1を他の場所(Jokic,T.;Borisov,S.M.;Saf,R.;Nielsen,D.A.;Kuhl,M.;Klimant,I.Anal.Chem.2012,84(15),6723−6730)に記載されているように調製した。
化合物85を化合物85の調製と同様に、上記のスキームに概説されているように、一般的手順XXI、XXII、及びXVに従って85−1から調製した。HPLC−MS:m/z1251.4(M+Hについての計算値1250.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物26の調製
Figure 2021529160
化合物26を上記スキームに概説されているように一般的手順X、III、及びVを介して1,4−ジブロモベンゼンならびに中間体11−3及び35−7から調製した。HPLC−MS:m/z1138.5(Mについての計算値1137.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物27の調製
Figure 2021529160
化合物27を上記スキームに概説されているように一般的手順X、III、及びVを介して1,4−ジブロモ−2,5−ジメチルベンゼンならびに中間体11−3及び35−7から調製した。HPLC−MS:m/z1166.5(Mについての計算値1165.6)。UV/Vis:λmax=655nm。
化合物28の調製
Figure 2021529160
化合物28−1の調製.
ニートトリフルオロメタンスルホン酸(2mL)中の6−ジエチルアミノナフト−1−オール(174mg、0.81mmol)及び4−ブロモベンズアルデヒド(75mg、0.0.41mmol)の混合物を密閉バイアル内で105℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、DCM:水=1:1(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をさらにDCM(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中80%MeOHで溶離)によって精製した。収率:暗青色の粉末として50mg(8.5%)。
化合物28を上記スキームに概説されているように一般的手順III及びXVに従って中間体28−1及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1252.3(Mについての計算値1251.7)。UV/Vis:λmax=685nm。
化合物33の調製
Figure 2021529160

中間体33−1を文献(Cherevatskaya,M.et al.Angew.Chem.Int.Ed.,51(17),4062−4066,2012)に記載されているように合成した。
化合物33を上記スキームに概説されているように、一般的手順III及びVに従って、中間体33−1及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1200.4(Mについての計算値1199.6)。UV/Vis:λmax=585nm。H NMR (400 MHz, CDCl) δ ppm 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 − 7.85 (m, 3 H), 7.59 − 7.68 (m, 4 H), 7.51 − 7.58 (m, 2 H), 7.31 − 7.51 (m, 8 H), 7.20 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.58 (br. s., 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.94 (br. s., 2 H), 3.58 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.54 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.39 − 3.42 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.00 (quin, J = 6.0 Hz, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.56 − 1.64 (m, 2 H), 1.45 − 1.54 (m, 2 H), 1.21 − 1.31 (m, 4 H)。
化合物42の調製
Figure 2021529160

化合物42を上記スキームに概説されているように、一般的手順X、III、及びXVに従って1,3−ジヨードベンゼン及び中間体11−3から合成した。HPLC−MS:m/z1138.3(Mについての計算値1137.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.22 − 8.33 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71 − 7.84 (m, 2 H), 7.52 − 7.70 (m, 5 H), 7.25 − 7.47 (m, 11 H), 7.08 − 7.25 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.4 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.79 (s, 4 H), 4.15 (br. s., 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.33 (s, 12 H), 2.65 − 2.75 (m, 2 H), 2.58 (m, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.74 − 1.89 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 6 H)。
化合物59の調製
Figure 2021529160

化合物59を一般的手順Vに従って中間体42−2及び51−2から合成した。HPLC−MS:m/z1188.2(Mについての計算値1187.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物61の調製
Figure 2021529160

化合物61を上記スキームに概説されているように、一般的手順X、III、及びXVに従って1,3−ジヨードベンゼンならびに中間体49−1及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1162.2(Mについての計算値1161.6)。UV/Vis:λmax=705nm。
化合物62の調製
Figure 2021529160

化合物62を上記スキームに概説されているように、一般的手順X、III、及びXVに従って1,3−ジヨードベンゼンならびに中間体45−1及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1190.3(Mについての計算値1189.6)。UV/Vis:λmax=680nm。
化合物54及び71の調製
Figure 2021529160
化合物54−1の調製
無水THF(100mL)中の臭化アリール19−5(6.0g、11mmol)及びTMEDA(0.8mL、5.3mmol)の溶液をアルゴン下で−78℃に冷却した。この溶液にtert−BuLi(c=ペンタン中1.52M、8mL、12mmol)を5分かけて滴下添加し、混合物を−78℃で5分間撹拌し、続いてトリメチルボレート(1.6mL、14.4mmol)を急速添加した。反応混合物を室温まで温め、次いでMeOH(5mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中5%から20%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。所望のボロン酸54−1を淡黄色の固体(4.87g、87%の収率)として得た。
一般的手順XXIII.脱保護されたボロン酸での鈴木−宮浦カップリング.化合物54−2の調製
脱気EtOH(80mL)中のアントラセンボロン酸54−1(1.0g、2.0mmol)及び2,4−ジブロモチオフェン(0.17mL、1.5mmol)の懸濁液をすべての固体が溶解するまでアルゴン下で還流した。Pd(PPh(50mg、0.043mmol)及び2Mの水性NaCO(2.1mL、4.2mmol)を添加し、還流をアルゴン下で4時間継続した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(50mL)に溶解し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中10%から40%のDCMの勾配溶離)によって精製した。標記化合物54−2を山吹色の固体として得た(565mg、60%の収率)。
化合物54を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVに従って中間体54−2及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1144.1(Mについての計算値1143.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.58 − 7.64 (m, 2 H), 7.53 − 7.58 (m, 4 H), 7.46 − 7.53 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.38 − 7.44 (m, 2 H), 7.29 − 7.38 (m, 4 H), 7.16 − 7.24 (m, 1 H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.17 (quin, J = 1.3 Hz, 2 H), 4.68 (br. s, 2 H), 4.65 (br. s, 2 H), 4.09 (br. s., 2 H), 3.91 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.92 − 2.99 (m, 2 H), 2.65 − 2.74 (m, 2 H), 2.53 − 2.65 (m, 2 H), 1.77 − 1.89 (m, 2 H), 1.67 − 1.76 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 0.65 (s, 6 H)。
化合物71を化合物54について概説されたものと同じ反応順序に従って、中間体54−1及び2,4−ジブロモ−5−メチルチオフェンから調製した。HPLC−MS:m/z1158.2(Mについての計算値1157.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 7.47 − 7.60 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.37 − 7.43 (m, 1 H), 7.28 − 7.37 (m, 4 H), 7.17 − 7.25 (m, 2 H), 7.10 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.17 (quin, J = 1.3 Hz, 2 H), 4.70 (br. s., 4 H), 4.09 (br. s., 2 H), 3.92 (br. s, 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 − 3.00 (m, 2 H), 2.65 − 2.72 (m, 2 H), 2.62 (m, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.81 − 1.89 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 1.65 − 1.75 (m, 2 H), 0.66 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H)。
化合物96の調製
Figure 2021529160
化合物96を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って、化合物54−4及び53−2から調製した。HPLC−MS:m/z1358.2(Mについての計算値1357.6)。UV/Vis:λmax=662nm。
化合物63の調製
Figure 2021529160
化合物63を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って2−ブロモ−4−ヨードトルエンならびに中間体54−1、及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1152.3(Mについての計算値1151.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) d ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.14 − 8.30 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 − 7.51 (m, 5 H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.15 − 7.23 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.03 − 7.15 (m, 3 H), 6.70 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.29 (quin, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.22 (quin, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.02 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.58 (br. s, 2 H), 4.54 (br. s, 2 H), 3.98 (br. s., 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.23 (s, 12 H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.51 − 2.62 (m, 2 H), 2.37 − 2.49 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.65 − 1.76 (m, 4 H), 1.63 (m, J = 1.5, 0.7 Hz, 3 H), 1.55 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.54 (s, 3 H), 0.53 (s, 3 H)。
化合物64の調製
Figure 2021529160

化合物64を一般的手順Vに従って中間体63−3及び53−2から調製した。HPLC−MS:m/z1366.3(Mについての計算値1365.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (600 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.12 − 8.31 (m, 2 H), 7.86 − 8.03 (m, 3 H), 7.71 − 7.77 (m, 2 H), 7.60 − 7.71 (m, 6 H), 7.53 − 7.60 (m, 3 H), 7.47 − 7.53 (m, 1 H), 7.36 − 7.44 (m, 2 H), 7.30 − 7.36 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.70 (br. s, 4 H), 3.36 (s, 12 H), 3.08 (br. s., 2 H), 2.96 (br. s., 2 H), 2.69 − 2.77 (m, 4 H), 2.67 − 2.69 (m, 4 H), 2.65 (br. s, 6 H), 2.48 (br. s, 6 H), 1.87 − 1.98 (m, 2 H), 1.79 − 1.85 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H)。
化合物65の調製
Figure 2021529160

化合物65を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体63−2及び43−1から調製した。HPLC−MS:m/z1476.3(Mについての計算値1475.8)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物69の調製
Figure 2021529160
化合物69を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVに従って、中間体63−1及び56−1から調製した。HPLC−MS:m/z1204.3(Mについての計算値1203.7)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.15 − 8.44 (m, 2 H), 7.94 − 8.05 (m, 1 H), 7.85 − 7.94 (m, 2 H), 7.78 − 7.85 (m, 1 H), 7.69 − 7.78 (m, 3 H), 7.54 − 7.69 (m, 8 H), 7.27 − 7.38 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 5.28 (br. s, 1 H), 5.29 (br. s, 1 H), 5.14 (br. s, 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 3.18 − 3.27 (m, 2 H), 3.23 (s, 6 H), 3.00 − 3.16 (m, 8 H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.06 − 2.15 (m, 4 H), 1.90 − 2.06 (m, 2 H), 1.74 − 1.90 (m, 2 H), 1.58 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H)。
化合物82の調製
Figure 2021529160
ビス−アリルシラキサントン82−1を文献(Umezawa,K.;Yoshida,M.;Kamiya,M.;Yamasoba,T.;Urano,Y.Nat.Chem.2016,9(3),279−286)に記載されているように調製した。
中間体82−2を一般的手順XVIに従って中間体63−1及び82−1から調製した。
一般的手順XXIV.Si−キサンテンの二重脱アリル化.化合物82−3の調製
ケイ素で置換されたキサンテン色素の脱アリル化の一般的方法は、文献(Umezawa,K.;Yoshida,M.;Kamiya,M.;Yamasoba,T.;Urano,Y.Nat.Chem.2016,9(3),279−286)に記載された。この方法に従って、ビス−アリル中間体82−2(158mg、0.166mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、色が黄色−緑色になるまで過剰の固体NaBHで処理した(NaBHを添加するとガスが放出された)。混合物をさらに10分間撹拌し、次いで混合物を水でクエンチし、得られたスラリーをEtOAcで分離した。水層を廃棄し、有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を脱気DCM(10mL)に溶解した。1,3−ジメチルバルビツール酸(DMBA;245mg、1.57mmol)及びPd(PPh(43mg、0.037mmol)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いでクロラニル(49mg、0.20mmol)を添加し、20分の撹拌後、反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から30%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。所望の中間体82−3を暗青色の固体(150mg、定量的収率)として得た。
化合物82を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体82−3から調製した。HPLC−MS:m/z1123.9(M+Hについての計算値1123.6)。UV/Vis:λmax=624nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.63 (br. s., 1 H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 − 7.55 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21 − 7.33 (m, 7 H), 7.07 − 7.17 (m, 3 H), 6.65 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.02 − 3.11 (m, 6 H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.65 − 2.73 (m, 2 H), 2.52 − 2.61 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.78 − 1.88 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.59 (s, 6 H)。
化合物104の調製
Figure 2021529160
化合物82の合成中に化合物104を副生成物として一般的手順XVに従って150mgのスケールで単離した。HPLC−MS:m/z1258.0(M+Hについての計算値1257.6)。UV/Vis:λmax=639nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.44 (m, J=9.7, 9.7 Hz, 2 H), 8.23 − 8.32 (m, 1 H), 7.84 − 8.00 (m, 2 H), 7.67 (br. s., 1 H), 7.50 − 7.63 (m, 4 H), 7.39 − 7.48 (m, 2 H), 7.09 − 7.37 (m, 11 H), 7.03 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.75 − 6.89 (m, 2 H), 6.63 (dd, J=6.9, 3.0 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 4.20 (br. s., 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.34 − 3.43 (m, 4 H), 3.03 (br. s., 6 H), 2.90 (br. s., 2 H), 2.69 − 2.83 (m, 4 H), 2.55 − 2.66 (m, 2 H), 2.11 − 2.19 (m, 3 H), 1.87 (br. s., 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.50 (br. s, 6 H)。
化合物83、117、118、及び119の調製
Figure 2021529160
化合物117−2及び118−2を一般的手順XVIII及びXIXに従ってそれぞれ3−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸及び5−フルオロ−2−メチルフェニルボロンから調製した。
化合物83、117、118、及び119を一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体82−4ならびにベンジル臭化物51−2、117−2、118−2、及び57−2から調製した。ネオペンチルグリコール保護基を逆相クロマトグラフィー精製中に自然発生的に除去した。
化合物83の場合:HPLC−MS:m/z1174.1(M+Hについての計算値1173.6)。UV/Vis:λmax=625nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.66 (br. s., 1 H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.96 (m, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.47 − 7.73 (m, 7 H), 7.32 − 7.46 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.27 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.59 (br. s, 2 H), 4.29 (br. s., 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 6 H), 3.04 − 3.12 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.83 − 2.92 (m, 2 H), 2.72 − 2.83 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.87 − 1.98 (m, 4 H), 1.79 (s, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H)。
化合物117の場合:HPLC−MS:m/z1160.2(M+Hについての計算値1159.6)。UV/Vis:λmax=624nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.54 (br. s., 1 H), 8.38 − 8.49 (m, 2 H), 8.16 − 8.24 (m, 1 H), 7.96 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.65 − 7.74 (m, 2 H), 7.57 − 7.65 (m, 2 H), 7.36 − 7.51 (m, 3 H), 7.14 − 7.31 (m, 7 H), 6.65 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 5.14 − 5.20 (m, 3 H), 5.11 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.53 (br. s, 2 H), 4.37 (br. s., 2 H), 3.06 (br. s., 6 H), 2.88 − 3.04 (m, 8 H), 2.17 (s, 3 H), 1.83 − 1.97 (m, 4 H), 1.65 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.60 (br. s., 3 H), 0.59 (br. s., 3 H)。
化合物118の場合:HPLC−MS:m/z1160.3(M+Hについての計算値1159.6)。UV/Vis:λmax=624nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.43 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.12 − 8.24 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.81 − 7.87 (m, 1 H), 7.70 − 7.76 (m, 1 H), 7.60 − 7.66 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=1.9 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.24 (br. s., 5 H), 7.12 − 7.19 (m, 2 H), 6.66 (dd, J=9.6, 2.3 Hz, 2 H), 5.29 − 5.36 (m, 4 H), 5.25 (br. s, 2 H), 5.18 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 2 H), 4.44 (br. s., 2 H), 3.07 (br. s., 6 H), 3.01 − 3.11 (m, 4 H), 2.92 − 3.01 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 1.82 − 1.97 (m, 4 H), 1.65 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.59 (s, 3 H)。
化合物119の場合:HPLC−MS:m/z1260.2(M+Hについての計算値1259.6)。UV/Vis:λmax=624nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.57 (br. s., 1 H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 − 7.91 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 − 7.73 (m, 4 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.57 − 7.62 (m, 2 H), 7.24 (br. s., 4 H), 6.65 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 5.19 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.17 (br. s., 2 H), 5.13 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 2 H), 4.32 (br. s., 2 H), 3.07 (br. s, 6 H), 3.01 − 3.12 (m, 4 H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.87 − 3.00 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.86 − 1.98 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.59 (s, 3 H)。
化合物101の調製
Figure 2021529160
化合物101を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体82−3及び43−1から調製した。HPLC−MS:m/z1448.1(M+Hについての計算値1447.8)。UV/Vis:λmax=626nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つのメチレン基のシグナルはCDOHシグナルと重なった) δ ppm 8.80 − 8.97 (m, 1 H), 8.37 − 8.66 (m, 3 H), 7.87 − 8.04 (m, 2 H), 7.50 − 7.64 (m, 4 H), 7.32 − 7.43 (m, 2 H), 7.13 − 7.31 (m, 8 H), 7.02 − 7.11 (m, 2 H), 6.64 (dd, J=9.5, 2.7 Hz, 2 H), 5.64 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.63 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 3.58 − 3.69 (m, 6 H), 3.34 − 3.55 (m, 32 H), 3.21 (s, 3 H), 3.05 − 3.10 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.91 (br. s., 2 H), 2.73 − 2.84 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.88 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.87 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.53 − 0.61 (m, 3 H), 0.57 (s, 3 H)。
化合物105及び106の調製
Figure 2021529160
化合物105及び106を一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体101−1及びベンジル臭化物51−2または57−2から調製した。
化合物105の場合:HPLC−MS:m/z1498.7(M+Hについての計算値1497.8)。UV/Vis:λmax=624nm。
化合物106の場合:HPLC−MS:m/z1583.7(M+Hについての計算値1584.7)。UV/Vis:λmax=624nm。
化合物109の調製
Figure 2021529160
化合物109を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVに従って、中間体54−2及び82−1から調製した。HPLC−MS:m/z1116.3(計算値1115.5)。UV/Vis:λmax=628nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;TFA−dで酸性化) δ ppm 8.74 (br. s., 1 H), 8.39 − 8.52 (m, 2 H), 8.34 (br. s., 1 H), 7.40 − 7.70 (m, 8 H), 7.15 − 7.38 (m, 8 H), 7.05 − 7.13 (m, 1 H), 6.71 (d, J=9.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.99 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.99 (br. s., 2 H), 3.08 (s, 6 H), 2.99 − 3.06 (m, 4 H), 2.77 (br. s., 2 H), 2.70 (br. s., 2 H), 1.85 − 1.96 (m, 4 H), 1.70 (s, 6 H), 0.59 (s, 6 H)。
化合物89の調製
Figure 2021529160
化合物89を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVに従って、中間体19−5及び82−1から調製した。予期されたジボロン酸の代わりにテトラボロン酸を主生成物として得た。HPLC−MS:m/z1302.2(Mについての計算値1301.7)。UV/Vis:λmax=664nm。
化合物66の調製
Figure 2021529160
化合物66を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って、2−ブロモ−6−ヨードトルエンならびに中間体54−1及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1152.3(Mについての1151.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.40 − 8.47 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.50 − 7.65 (m, 6 H), 7.36 − 7.45 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 7.21 − 7.36 (m, 5 H), 7.31 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 7.17 (m, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.18 (m, J = 1.7, 1.7, 1.7, 1.7 Hz, 2 H), 4.94 (br. s, 2 H), 4.82 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s, 2 H), 3.95 (br. s, 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.73 − 2.82 (m, 2 H), 2.57 − 2.71 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.88 − 1.97 (m, 2 H), 1.79 − 1.88 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 0.65 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H)。
化合物67の調製
Figure 2021529160
化合物67を一般的手順Vに従って中間体66−3及び53−2から調製した。HPLC−MS:m/z1366.4(Mについての計算値1365.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物73の調製
Figure 2021529160
化合物73を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って、3−ブロモ−5−ヨードトルエンならびに中間体54−1及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1152.3(Mについての1151.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.25 − 8.39 (m, 2 H), 8.07 − 8.20 (m, 2 H), 7.75 − 7.84 (m, 2 H), 7.61 (m, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.47 − 7.54 (m, 1 H), 7.39 − 7.46 (m, 3 H), 7.37 (m, J = 3.2 Hz, 3 H), 7.26 − 7.34 (m, 3 H), 7.18 − 7.25 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.17 − 5.21 (m, 1 H), 5.11 − 5.16 (m, 1 H), 4.61 (br. s., 4 H), 4.06 (br. s, 2 H), 3.83 (br. s, 2 H), 2.97 − 3.03 (m, 2 H), 2.90 − 2.95 (m, 12 H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.63 − 2.70 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.49 − 2.59 (m, 2 H), 1.78 − 1.85 (m, 2 H), 1.73 − 1.78 (m, 2 H), 1.65 − 1.69 (m, 6 H), 0.63 (s, 6 H)。
化合物74の調製
Figure 2021529160
化合物74を一般的手順Vに従って中間体73−3及び53−2から調製した。HPLC−MS:m/z1366.6(Mについての計算値1365.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.16 − 8.26 (m, 1 H), 8.06 − 8.15 (m, 1 H), 7.96 − 8.06 (m, 1 H), 7.52 − 7.79 (m, 11 H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.45 (s, 1 H), 5.34 (br. s., 1 H), 5.24 (s, 1 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.48 − 4.70 (m, 4 H), 4.38 (br. s, 2 H), 3.91 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95 − 3.05 (m, 2 H), 2.85 − 2.95 (m, 2 H), 2.65 − 2.74 (m, 4 H), 2.63 (br. s., 6 H), 2.47 (br. s, 6 H), 1.84 − 1.94 (m, 2 H), 1.77 (s, 3 H), 1.72 − 1.84 (m, 2 H), 1.66 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H)。
化合物102の調製
Figure 2021529160
化合物102を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVに従って、中間体73−1及び82−1から調製した。HPLC−MS:m/z1123.9(M+Hについての1123.6)。UV/Vis:λmax=623nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.23 − 8.45 (m, 2 H), 7.94 − 8.21 (m, 3 H), 7.53 − 7.69 (m, 2 H), 7.39 − 7.46 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.33 − 7.39 (m, 1 H), 7.25 − 7.33 (m, 4 H), 7.15 − 7.25 (m, 4 H), 6.86 (d, J=2.6 Hz, 2 H), 6.67 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 2 H), 5.32 (br. s., 1 H), 5.29 (br. s, 1 H), 5.15 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 4.50 − 4.69 (m, 4 H), 4.36 − 4.50 (m, 2 H), 4.09 (br. s., 2 H), 2.86 − 3.01 (m, 4 H), 2.78 (s, 6 H), 2.57 − 2.70 (m, 2 H), 2.45 − 2.55 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.72 − 1.81 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.56 (s, 3 H), 0.52 (s, 3 H)。
化合物75の調製
Figure 2021529160
化合物75を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って、1,5−ジブロモ−2,4−ジメチルベンゼンならびに中間体54−1及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1166.4(Mについての計算値1165.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.45 − 8.53 (m, 2 H), 8.25 − 8.44 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.52 − 7.60 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.17 − 7.31 (m, 4 H), 7.06 − 7.17 (m, 3 H), 6.84 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.36 (br. s., 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.75 (br. s., 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.83 (br. s, 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 2 H), 2.58 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.84 − 1.96 (m, 2 H), 1.75 − 1.84 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H)。
化合物76、94、及び95の調製.
Figure 2021529160
化合物95−2を一般的手順XVIII及びXIXに従って、2−メチル−4−(モルホリノスルホニル)フェニルボロン酸から調製した。
化合物76、94、及び95を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体75−3ならびにベンジル臭化物53−2、68−2、及び95−2から調製した。
化合物76の場合:HPLC−MS:m/z1380.4(Mについての計算値1379.6)。UV/VisUV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.46 (br. s., 1 H), 8.34 − 8.41 (m, 1 H), 8.22 − 8.30 (m, 1 H), 7.74 − 7.78 (m, 1 H), 7.63 − 7.72 (m, 3 H), 7.47 − 7.62 (m, 6 H), 7.44 (s, 1 H), 7.35 − 7.38 (m, 2 H), 7.30 − 7.35 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.08 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.77 − 2.86 (m, 2 H), 2.68 − 2.73 (m, 2 H), 2.55 (s, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.47 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 1.80 − 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 0.61 (s, 6 H)。
化合物94の場合:HPLC−MS:m/z1256.1(Mについての計算値1255.6)。UV/Vis:λmax=651nm。
化合物95の場合:HPLC−MS:m/z1464.2(Mについての計算値1463.7)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物77の調製
Figure 2021529160
化合物77を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って、2−ブロモ−4−ヨードアニソールならびに中間体54−1及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1168.4(Mについての計算値1167.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 − 8.49 (m, 2 H), 8.26 (m, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.62 − 7.69 (m, 1 H), 7.49 − 7.62 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (m, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26 − 7.39 (m, 4 H), 7.17 − 7.24 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.94 (br. s., 4 H), 4.29 (br. s., 2 H), 4.02 (s, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.02 − 3.0 (m, 4 H), 2.93 (s, 12 H), 2.79 − 2.86 (m, 2 H), 2.70 − 2.78 (m, 2 H), 1.98 − 2.08 (m, 2 H), 1.90 − 1.96 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.45 (s, 3 H)。
化合物92、93、97、及び116の調製
Figure 2021529160
化合物92、93、97、及び116を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体77−3ならびにベンジル臭化物53−2、95−2、60−2、及び117−2から調製した。
化合物92:HPLC−MS:m/z1382.1(Mについての計算値1381.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物93:HPLC−MS:m/z1466.3(Mについての計算値1465.6)。UV/Vis:λmax=651nm。
化合物97:HPLC−MS:m/z1228.3(Mについての計算値1227.6)。UV/Vis:λmax=651nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;回転異性体の混合物) δ ppm 8.75 − 8.83 (m, 1 H), 8.35 − 8.47 (m, 2 H), 7.93 − 8.03 (m, 1 H), 7.92 − 8.07 (m, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.42 − 7.56 (m, 3 H), 7.31 − 7.37 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=2.7 Hz, 2 H), 6.86 (br. s., 1 H), 6.72 − 6.82 (m, 5 H), 6.68 (m, J=8.9, 2.7, 2.7 Hz, 1 H), 5.33 − 5.38 (m, 2 H), 5.13 − 5.20 (m, 2 H), 4.59 − 4.72 (m, 4 H), 3.81 − 3.83 (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.55 − 3.63 (m, 4 H), 3.16 (s, 3 H), 3.00 − 3.10 (m, 4 H), 2.92 (s, 12 H), 2.66 (s, 4 H), 1.67 − 1.75 (m, 3 H), 1.67 − 1.75 (m, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.45 (s, 3 H)。
化合物116:HPLC−MS:m/z1204.2(Mについての計算値1203.6)。UV/Vis:λmax=655nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.48 (br. s., 1 H), 8.41 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 7.59 − 7.72 (m, 3 H), 7.45 − 7.52 (m, 2 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.22 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 5.21 (br. s., 2 H), 5.16 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.12 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 4.56 (br. s, 2 H), 4.42 (br. s., 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.35 (s, 12 H), 3.01 − 3.10 (m, 4 H), 2.96 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 4 H), 1.85 − 1.98 (m, 4 H), 1.64 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
化合物98の調製
Figure 2021529160
化合物98を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体77−2及び43−1から調製した。HPLC−MS:m/z1492.4(Mについての計算値1491.8)。UV/Vis:λmax=652nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.87 (br. s., 1 H), 8.58 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.52 − 7.61 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 − 7.37 (m, 4 H), 7.20 − 7.25 (m, 3 H), 7.03 − 7.17 (m, 3 H), 6.78 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.64 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.62 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.31 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.00 (br. s., 2 H), 4.97 (br. s., 2 H), 4.08 (br. s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 (br. s, 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 3.46 − 3.58 (m, 13 H), 3.34 − 3.45 (m, 15 H), 3.33 (s, 12 H), 3.24 − 3.29 (m, 2 H), 3.17 − 3.23 (m, 4 H), 2.94 (br. s, 2 H), 2.79 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 1.88 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.86 (dd, J=1.5, 0.9 Hz, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H)。
化合物99の調製
Figure 2021529160
化合物99を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVに従って、中間体77−1及び82−1から調製した。HPLC−MS:m/z1140.0(M+Hについての計算値1139.6)。UV/Vis:λmax=627nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体) δ ppm 8.62 (br. s., 1 H), 8.39 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.61 − 7.68 (m, 2 H), 7.47 − 7.58 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.31 − 7.37 (m, 2 H), 7.26 − 7.31 (m, 3 H), 7.18 − 7.23 (m, 2 H), 7.10 − 7.17 (m, 2 H), 6.63 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.74 (br. s., 2 H), 4.16 (br. s., 2 H), 3.86 (br. s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.04 (s, 6 H), 3.02 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.70 − 2.76 (m, 2 H), 2.55 − 2.63 (m, 2 H), 1.80 − 1.90 (m, 4 H), 1.73 − 1.75 (m, 3 H), 1.65 − 1.67 (m, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H)。
化合物100の調製
Figure 2021529160
化合物100を一般的手順Vに従って、中間体99−4及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1276.0(M+Hについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=625nm。
化合物110の調製
Figure 2021529160
Ge−キサントン110−1を文献(A.N.Butkevich,et al.,Chem.−A Eur.J.2017,23,12114−12119)に記載されているように調製した。
化合物110を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVに従って、中間体63−1及び110−1から調製した。HPLC−MS:m/z1198.4(Mについての計算値1197.6)。UV/Vis:λmax=639nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.68 (br. s., 1 H), 8.31 − 8.43 (m, 2 H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.43 − 7.58 (m, 4 H), 7.35 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 7.24 − 7.32 (m, 2 H), 7.29 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 7.10 − 7.23 (m, 4 H), 6.77 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.22 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.77 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 4.14 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.32 (s, 12 H), 3.02 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.69 − 2.76 (m, 2 H), 2.53 − 2.60 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.84 (s, 4 H), 1.74 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.66 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H)。
化合物111〜113の調製
Figure 2021529160
化合物111、112及び113を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体110−3ならびにベンジル臭化物53−2、57−2、及び60−2から調製した。
化合物111:HPLC−MS:m/z1412.3(Mについての計算値1411.6)。UV/Vis:λmax=638nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.69 (br. s., 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.16 (br. s, 1 H), 7.92 − 8.02 (m, 2 H), 7.72 − 7.80 (m, 2 H), 7.65 − 7.71 (m, 2 H), 7.57 − 7.63 (m, 3 H), 7.49 − 7.57 (m, 3 H), 7.33 − 7.40 (m, 5 H), 6.87 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.26 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.61 − 4.75 (m, 4 H), 4.37 (br. s., 2 H), 3.91 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 12 H), 2.98 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.87 − 2.93 (m, 2 H), 2.67 − 2.74 (m, 4 H), 2.63 (br. s., 6 H), 2.35 (br. s., 6 H), 2.16 (s, 3 H), 1.89 − 1.99 (m, 2 H), 1.74 − 1.82 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。
化合物112:HPLC−MS:m/z1334.3(Mについての計算値1333.5)。UV/Vis:λmax=638nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.73 (br. s., 1 H), 8.44 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.64 − 7.72 (m, 3 H), 7.51 − 7.63 (m, 3 H), 7.48 − 7.51 (m, 1 H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.23 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.94 (br. s., 4 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.78 − 2.85 (m, 2 H), 2.67 − 2.74 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 − 1.94 (m, 4 H), 1.76 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。
化合物113:HPLC−MS:m/z1258.3(Mについての計算値1257.6)。UV/Vis:λmax=638nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.69 (br. s., 1 H), 8.41 (br. s., 2 H), 8.29 (br. s., 1 H), 7.89 − 7.97 (m, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.41 − 7.56 (m, 3 H), 7.34 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.83 − 6.88 (m, 1 H), 6.80 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 6.72 − 6.77 (m, 1 H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.63 (br. s, 2 H), 4.59 (br. s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.68 (br. s., 2 H), 3.59 (br. s., 3 H), 3.32 (br. s, 12 H), 3.04 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.60 − 2.69 (m, 2 H), 2.49 − 2.56 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.77 − 1.87 (m, 4 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H)。
化合物120の調製
Figure 2021529160
化合物120を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVに従って、中間体77−1及び110−1から調製した。HPLC−MS:m/z1214.1(Mについての計算値1213.6)。UV/Vis:λmax=644nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;1:0.29の比の回転異性体の混合物) δ ppm 8.66 (br. s., 1 H), 8.40 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.47 − 7.58 (m, 3 H), 7.38 − 7.43 (m, 2 H), 7.36 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.23 − 7.30 (m, 2 H), 7.08 − 7.22 (m, 4 H), 6.76 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.34 (quin, J=0.9 Hz, 1 H), 5.21 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 4.83 (br. s., 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.85 (br. s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.31 (s, 12 H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.71 − 2.78 (m, 2 H), 2.55 − 2.63 (m, 2 H), 1.80 − 1.91 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H)。
化合物121の調製
Figure 2021529160
化合物121を一般的手順Vに従って、中間体120−2及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1350.2(Mについての計算値1349.5)。UV/Vis:λmax=644nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.64 − 8.73 (m, 1 H), 8.43 (br. s., 2 H), 8.33 (m, J=18.6 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.64 − 7.74 (m, 3 H), 7.45 − 7.62 (m, 7 H), 7.37 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 6.75 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.11 − 5.15 (m, 1 H), 4.91 (br. s., 4 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 (s, 12 H), 3.01 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.75 − 2.83 (m, 2 H), 2.64 − 2.73 (m, 2 H), 1.82 − 1.91 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H)。
化合物86の調製
Figure 2021529160
化合物86−1の調製
無水DCM(20mL)中の3−ブロモ−5−ヨード安息香酸(6.0g、18.4mmol)の懸濁液に塩化オキサリル(6.5mL、75.8mmol)を滴下添加し、続いて触媒量のDMF(5滴;DMFの添加直後にガス放出が観察された)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、その後、懸濁液は透明な橙色の溶液になった。溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で広範に乾燥させ、次いで無水DCM(30mL)に再溶解し、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(5.05g、56.7mmol)及び無水DCM(20mL)の混合物に滴下添加し、その間、反応混合物を氷/水浴(0℃)で冷却した。反応混合物を周囲温度に到達させ、3時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、白色の沈殿物をDCM(30mL)でさらに洗浄した。組み合わせた濾液及び洗浄物を減圧下で濃縮して粗アミド中間体を赤色の油として得た。これをニート塩化チオニル(13mL)に溶解し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中5%から10%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。生成物(6.16g、89%の収率)を白色の結晶固体として得た。
化合物86−3を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、及びXVIに従って(後者についてはTMEDAを添加しなかった)オキサゾリン86−1、アントラセンボロン酸54−1、及びシラキサントン11−3から得た。
一般的手順XVII−B.TBDMSジエーテルの二重アミノ化.化合物86−4の調製
無水DCM(2mL)中のビス−TBDMSエーテル86−3(40mg、0.041mmol)の溶液をDCM(0.25mL、0.25mmol)中の1MのSOClで周囲温度で16時間処理した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で広範に乾燥させた。粗残渣を無水DCM(2mL)に溶解し、無水DMF(3mL)中の2−(メチルアミノメチル)フェニルボロン酸(110mg、0.67mmol)、KCO(100g、0.72mmol)、及びNaI(6mg、0.04mmol)の混合物に滴下添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中5%から75%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。標記化合物(24mg、52%の収率)を暗青色の油として得た。
化合物86−5の調製
オキサゾリン86−4(24mg、0.021mmol)を6NのHCl(5mL)に溶解し、混合物を80℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を飽和NHClで希釈し、25%NH(水性)でpH約3〜4に中和した。水性混合物をDCMで抽出し、組み合わせた抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中5%から75%のMeOHの勾配で溶離)によってさらに精製し、標記化合物(11.7mg、52%の収率)を暗青色の固体として生成した。
化合物86の調製
無水DMF(1mL)中のカルボン酸86−5(11.7mg、0.011mmol)、EDC・HCl(7.5mg、0.04mmol)、HOBt水和物(2.15mg、0.014mmol)、APMA・HCl(6.5mg、0.036mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.11mmol)の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、TFAで酸性化し、フラッシュクロマトグラフィー精製(水+0.05%TFA中5%から100%のMeOHの勾配で溶離)のためにC18 SiOカラムに直接装填した。標記化合物(8.2mg、62%の収率)を暗青色の非晶質固体として得た。HPLC−MS:m/z1084.1(Mについての計算値1083.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.35 (br. s., 2 H), 8.02 − 8.15 (m, 2 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.84 − 7.93 (m, 2 H), 7.72 − 7.82 (m, 2 H), 7.67 (m, J = 6.1 Hz, 3 H), 7.56 − 7.63 (m, 3 H), 7.46 − 7.56 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.22 − 7.36 (m, 1 H), 6.84 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 5.59 (br. s, 2 H), 5.55 (br. s, 2 H), 5.35 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.81 (br. s, 2 H), 4.84 (br. s, 2 H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.36 (s, 12 H), 2.83 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 − 1.95 (m, 2 H), 1.92 (s, 3 H), 0.66 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H)。
化合物25の調製
Figure 2021529160
中間体25−1を一般的手順Xに従って1−ブロモ−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼン及び中間体11−3から調製し、続いて基礎的後処理をした。
一般的手順XXV.薗頭カップリング.化合物25−2の調製.
脱気THF(15mL)中のアリールアルキン25−1(250mg、0.61mmol)、臭化アリール35−6(374mg、0.73mmol)、Pd(PPhCl(43mg、0.06mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg、0.06mmol)、及びトリエチルアミン(2mL)の混合物をアルゴン下で16時間還流した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOHに溶解し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を再度濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.25%HCl中のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物25−2(78mg、15%)を茶色の油として得た。
化合物25を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って中間体25−2から調製した。HPLC−MS:m/z1162.4(Mについての計算値1161.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物81の調製
Figure 2021529160
中間体81−1を一般的手順XXIIIに従って中間体54−1及びエチル5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレートから調製した。中間体81−3を公開された手順(Grimm,J.B.;Brown,T.A.;Tkachuk,A.N.;Lavis,L.D.ACS Cent.Sci.2017,3(9),975−985)に従って調製した。
一般的手順XXVI−A.化合物81−4の調製.
文献(Grimm,J.B.;Brown,T.A.;Tkachuk,A.N.;Lavis,L.D.ACS Cent.Sci.2017,3(9),975−985)に記載されている一般的方法に従って、無水THF(3mL)中の中間体81−3(46.7mg、0.10mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。その溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.52M、0.29mL、0.44mmol)を滴下添加した。山吹色の反応混合物を−78℃で3分間撹拌し、次いで−20℃に温めた。無水THF(3mL)中のエチルエステル81−1(140mg、0.225mmol)の溶液を徐々に添加し、反応混合物を周囲温度に温め、16時間撹拌した。反応物を半飽和NHClでクエンチし、暗緑色になるまで1MのHClで酸性化し、DCMで徹底的に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から25%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望の生成物(28mg、32%)を暗緑色の固体として生成した。
化合物81を一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体81−4から調製した。HPLC−MS:m/z1144.1(Mについての計算値1143.6)。UV/Vis:λmax=670nm。
化合物90の調製
Figure 2021529160
中間体90−1を一般的手順XXIIIに従って、中間体54−1及びエチル2−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートから調製した。
一般的手順XXVI−B.化合物90−2の調製.
TMEDA(0.05mL、0.33mmol)及びビス−(2−ブロモ−5−[N,N−ジメチルアミノ]フェニル)ジメチルシラン81−3(無水THF中0.10M、3mL、0.30mmol)のストック溶液の混合物をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。その溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.52M、0.87mL、1.32mmol)を滴下添加した。山吹色の反応混合物を−78℃で3分間撹拌し、次いで−20℃まで温めた。5分後、MgBrの溶液(無水THF中0.20M、MgBr・EtOから調製、3.3mL、0.66mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。次いで無水THF中の90−1の溶液(0.10M、2.6mL、0.26mmol)を迅速に添加した。反応混合物はすぐに暗赤色になった。それを周囲温度まで温め、30分間撹拌した。次いで反応物を飽和NHClでクエンチし、暗緑色になるまで1MのHClで酸性化し、徹底的にDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2から20%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望の生成物(59mg、25%)を暗緑色の固体として生成した。
化合物90を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体90−2から調製した。HPLC−MS:m/z1145.1(Mについての計算値1144.6)。UV/Vis:λmax=667nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.38 (s, 2 H), 8.19 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 − 7.70 (m, 5 H), 7.46 − 7.53 (m, 3 H), 7.44 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.37 − 7.42 (m, 2 H), 7.28 − 7.36 (m, 1 H), 7.32 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J=9.9, 2.8 Hz, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.31 (br. s., 1 H), 5.17 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.16 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.09 (br. s., 2 H), 5.05 (br. s., 2 H), 4.38 (br. s., 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.38 (s, 12 H), 3.09 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.95 − 3.04 (m, 4 H), 2.84 (br. s., 2 H), 1.91 (br. s., 4 H), 1.66 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.66 (s, 6 H)。
化合物103の調製
Figure 2021529160
中間体103−1を一般的手順XXIIIに従って、中間体54−1及びメチル5−ブロモ−2−フルオロベンゾエートから調製した。
化合物103を一般的手順XXVI−B、XVII−A、及びXVに従って、中間体103−1及び81−3から調製した。HPLC−MS:m/z1156.0(Mについての計算値1155.6)。UV/Vis:λmax=662nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.76 (br. s, 1 H), 8.72 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 4 H), 7.46 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.28 − 7.37 (m, 4 H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=11.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=9.9, 2.7 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.25 (br. s., 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.03 − 3.10 (m, 4 H), 2.95 (s, 12 H), 2.76 − 2.83 (m, 2 H), 2.68 − 2.76 (m, 2 H), 1.96 − 2.06 (m, 2 H), 1.85 − 1.94 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 0.51 (s, 3 H), 0.48 (s, 3 H)。
化合物107の調製
Figure 2021529160
中間体107−1を一般的手順XXIIIに従って、中間体54−1及びメチル5−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルベンゾエートから合成した。
一般的手順XXVI−C.化合物107−2の調製
中間体81−3(無水THF中0.2M、3mL、0.60mmol)及びTMEDA(0.20mL、1.33mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。その溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.57M、1.6mL、2.5mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、無水THF(5mL)中のメチルエステル107−1(320mg、0.51mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、30分間撹拌した。反応物を半飽和NHClでクエンチし、暗青色になるまで1MのHClで酸性化し、DCMで徹底的に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から25%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望の生成物(259mg、55%)を暗青色の固体として生成した。
化合物107を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体107−2及び81−3から調製した。HPLC−MS:m/z1170.1(Mについての計算値1169.6)。UV/Vis:λmax=661nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2:3の比の回転異性体についての2セットのシグナル、1セットのシグナルが列挙されている) δ ppm 8.73 (br. s, 1 H), 8.44 (t, J=9.4 Hz, 2 H), 8.22 − 8.33 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 7.47 − 7.63 (m, 4 H), 7.40 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.37 − 7.42 (m, 1 H), 7.32 (m, J=6.5 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 7.25 − 7.29 (m, 1 H), 7.09 − 7.23 (m, 3 H), 6.83 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.14 (br. s., 2 H), 3.87 (br. s, 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.00 − 3.08 (m, 2 H), 2.86 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.68 − 2.81 (m, 2 H), 2.53 − 2.63 (m, 2 H), 2.07 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.80 − 1.91 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
化合物108の調製
Figure 2021529160
化合物108を一般的手順Vに従って、中間体107−3及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1306.3(Mについての計算値1305.6)。UV/Vis:λmax=661nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.76 (br. s., 1 H), 8.46 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.51 − 7.72 (m, 6 H), 7.47 (m, J=6.3 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.22 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.95 (br. s., 2 H), 4.28 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.77 − 2.84 (m, 2 H), 2.66 − 2.74 (m, 2 H), 2.07 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.83 − 1.93 (m, 4 H), 1.74 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.67 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.63 (s, 6 H)。
化合物114の調製
Figure 2021529160
中間体114−1を一般的手順XXIIIに従って、中間体54−1及びメチル4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレートから調製した。
化合物114を一般的手順XXVI−C、XVII−A、及びXVに従って、中間体114−1及び81−3から調製した。HPLC−MS:m/z1144.2(Mについての計算値1143.6)。UV/Vis:λmax=673nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.26 − 8.40 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.04 (br. s., 1 H), 7.68 − 7.80 (m, 4 H), 7.60 − 7.67 (m, 3 H), 7.57 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.54 − 7.60 (m, 1 H), 7.42 − 7.48 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.23 − 7.33 (m, 1 H), 6.89 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.29 (br. s., 2 H), 5.24 (s, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.64 (br. s., 4 H), 3.40 (s, 12 H), 3.02 − 3.19 (m, 6 H), 2.98 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 1.92 − 2.01 (m, 2 H), 1.75 − 1.88 (m, 2 H), 1.63 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 0.67 (s, 6 H)。
化合物115の調製
Figure 2021529160
化合物108を一般的手順Vに従って、中間体107−3及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1279.9(Mについての計算値1279.5)。UV/Vis:λmax=673nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.60 (br. s., 1 H), 8.46 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.76 − 7.83 (m, 2 H), 7.69 − 7.74 (m, 2 H), 7.64 − 7.68 (m, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.60 (d, J=9.9 Hz, 2 H), 7.52 − 7.56 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.18 (br. s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.05 (br. s., 2 H), 4.39 (br. s., 2 H), 4.35 (br. s., 2 H), 3.39 (s, 12 H), 3.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 2.84 − 2.95 (m, 4 H), 1.82 − 1.97 (m, 4 H), 1.70 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.65 (s, 6 H)。
化合物91の調製
Figure 2021529160
中間体91−1の合成を公開された手順(J.B.Grimm,T.A.et al.,ACS Cent.Sci.2017,3,975−985)に従って実施した。
化合物91−2の調製
中間体91−2を改変したGrimmらの方法(J.B.Grimm,T.A.et al.,ACS Cent.Sci.2017,3,975−985)に従って合成した。無水THF(4.6mL、0.46mmol)中のTMEDA(0.20mL、1.33mmol)及び0.1Mのジアリールシラン91−1の混合物をアルゴン下で−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.52M、1.4mL、2.13mmol)を滴下添加し、混合物を5分間激しく撹拌した。次いで反応物を−20℃の冷却浴に移し、10分間平衡化した。次いで臭化マグネシウム(無水THF中0.2M、MgBr・EtOから調製、5.1mL、1.02mmol)及び塩化リチウム(無水THF中0.5M、2.0mL、1.0mmol)の溶液を添加し、混合物を−20℃で10分間撹拌した。メチル5−ブロモ−2−メチルベンゾエートの溶液(無水THF中1M、0.46mL、0.46mmol)を迅速に注入し、反応混合物を周囲温度まで一晩温めた。次いで反応物を飽和NHCl(50mL)でクエンチし、1MのHCl(5mL)で酸性化し、DCM(3×30mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。暗青色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から25%のMeOHの勾配)によって精製した。収率:暗青色の固体として51mg(21%)。
化合物91を一般的手順III及びXVに従って中間体91−2から合成した。HPLC−MS:m/z1175.9(Mについての計算値1175.6)。UV/Vis:λmax=652nm。
化合物68の調製
Figure 2021529160
化合物68−1の調製
無水THF(4mL)中の臭化アリール19−6(555mg、1.02mmol)及びTMEDA(0.17mL、1.14mmol)の溶液をアルゴン下で−78℃に冷却した。この溶液にt−BuLi(c=シクロヘキサン中1.52M、0.74mL、1.12mmol)を滴下添加した。5分後、トシルアジド(トルエン中13.6%w/w、1.6mL、0.99mmol)を2分かけて滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで水(10mL)によってクエンチし、室温まで温めた。飽和NHCl(10mL)及びDCM(15mL)を激しい撹拌下で添加し、次いで層を分離した。水層を廃棄し、有機層を飽和NaHCO及びブラインでさらに洗浄した。次いで溶液を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中2%から30%のDCMの勾配で溶離)によって精製し、2−アジドアントラセン68−1(442mg、85%の収率)を黄色の固体として得た。生成物を暗所でアルゴン下で−20℃で保存した。
一般的手順XXVII.銅触媒によるアルキン−アジド環化付加.化合物68−2の調製.
無水DMF(10mL)中のアリールアルキン25−1(86mg、0.19mmol)、アリールアジド68−1(97mg、0.19mmol)、硫酸銅(II)五水和物(9.5mg、0.038mmol)、TBTA(20mg、0.038mmol)、及びナトリウム(L)−アスコルベート(15mg、0.075mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水性NHCl(水で1:10に希釈した飽和溶液、100mL)、5%w/w水性LiCl(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から10%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。これにより標記中間体68−2(78mg、43%の収率)を暗青色の固体として得た。
化合物68を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って中間体68−2から調製した。HPLC−MS:m/z1205.3(Mについての計算値1204.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物29の調製
Figure 2021529160
中間体29−1を一般的手順XXVに従って中間体35−6及びエチニルトリメチルシランから調製し、続いて基礎的後処理をした。
化合物29を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXV及びVに従って中間体29−1及び2−2から調製した。HPLC−MS:m/z1376.6(M+Hについての計算値1375.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物70の調製
Figure 2021529160
中間体70−1の調製を類似化合物について報告された手順(Bertozzi,C.R.;Shieh,P.米国特許9410958)に基づいて達成した。
化合物70−1の調製
無水THF(30mL)中の3−ブロモ−4−メチルアニリン(1.10g、5.9mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。LiHMDS(THF中1.05M、11.8mL、12.4mmol)を10分かけて滴下添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、15分間撹拌し、次いでアルゴン雰囲気下で冷却して−78℃に戻した。クロロトリメチルシラン(1.6mL、12.6mmol)を10分かけて滴下添加し、反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をヘキサンに懸濁し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物70−1(1.85g、95%の収率)を高真空下で完全に乾燥させた後、茶色−橙色の液体として得た。生成物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
化合物70−2の調製
粗TMS保護アニリン70−1(1.85g、5.6mmol)を無水THF(15mL)に溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。tert−BuLi(ペンタン中1.52M、4.5mL、6.84mmol)を滴下添加し、溶液を−78℃で30分間撹拌した。次いでシラキサントン11−3の溶液(THF中0.075M、55mL、4.13mmol)を迅速に添加し、反応混合物を周囲温度まで温めた。1時間の撹拌後、反応物を1MのHCl(16mL)でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO(100mL)で中和し、次いで水性スラリーをDCM(5×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2から20%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望のSi−ローダミン70−2(0.75g、40%の収率)を青色の固体として得た。
化合物70−3の調製
氷酢酸及び水の2:1(v/v)の混合物中のアニリン70−2(0.20g、0.44mmol)の溶液を0℃に冷却した。この混合物にNaNO(46mg、0.67mmol)を固体として添加し、混合物を0℃で5分間撹拌し、続いてNaN(60mg、0.92mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間かけて周囲温度まで温め、この時点で反応が完了した。反応混合物を20%(w/v)水性NaCO(100mL)に徐々に注ぎ、得られたスラリーをDCMで抽出した(3回)。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物70−3を精製せずに暗青色の固体として得た(190mg、86%)。
化合物70を上記スキームに概説されているように一般的手順XXVII及びXVに従って中間体70−3及び29−1から調製した。HPLC−MS:1219.3(Mについての計算値1218.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 9.05 (br. s., 1 H), 8.62 (br. s., 1 H), 8.04 − 8.32 (m, 4 H), 7.85 − 8.02 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 − 7.50 (m, 3 H), 7.37 − 7.42 (m, 3 H), 7.26 − 7.37 (m, 5 H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.42 − 4.71 (m, 4 H), 4.00 (br. s., 4 H), 3.33 (s, 12 H), 2.92 − 3.03 (m, 2 H), 2.84 − 2.92 (m, 2 H), 2.60 − 2.68 (m, 2 H), 2.54 − 2.60 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.77 − 1.84 (m, 2 H), 1.75 (s, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H)。
化合物72の調製
Figure 2021529160
化合物72を化合物70について記載された同じ工程を介して4−ブロモアニリンならびに中間体11−3及び29−1から開始して合成した(上記スキーム参照)。HPLC−MS:1205.5(Mについての計算値1204.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物32の調製
Figure 2021529160

化合物32を上記スキームに概説されているように、一般的手順VII、XXV、及びVに従って4−ヨードベンズアルデヒド、2,4−ジメチルピロール、及び中間体29−1から調製した。HPLC−MS:m/z1102.0(M+Hについての計算値1101.6)。UV/Vis:λmax=500nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48 − 7.63 (m, 4 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 − 7.48 (m, 3 H), 7.20 − 7.36 (m, 4 H), 6.09 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.16 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.51 − 4.76 (m, 4 H), 4.04 (br. s., 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.56 − 2.63 (m, 2 H), 2.51 (s, 6 H), 1.74 − 1.90 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H)。
化合物34の調製
Figure 2021529160
化合物34を上記スキームに概説されているように、一般的手順III(2回)及びVに従って、ベンゼン−1,4−ジボロン酸ならびに中間体1−2及び35−6から調製した。HPLC−MS:m/z1212.6(Mについての計算値1211.7)。UV/Vis:λmax=635nm。H NMR (400 MHz, CDCl) δ ppm 8.14 − 8.44 (m, 5 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.95 (br. s., 1 H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 3 H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 − 7.51 (m, 15 H), 7.07 − 7.15 (m, 3 H), 5.86 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.11 (br. s, 2 H), 5.09 (br. s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.94 (br. s, 3 H), 3.92 (br. s, 3 H), 3.39 − 3.43 (m, 2 H), 2.88 − 2.93 (m, 2 H), 2.46 − 2.62 (m, 4 H), 1.82 (s, 12 H), 1.69 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.52 − 1.63 (m, 4 H)。
化合物30の調製
Figure 2021529160

化合物30を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXV、III、及びVに従って4−エチニルフェニルボロン酸ならびに中間体2−2及び35−6から調製した。HPLC−MS:m/z1452.0(M+Hについての計算値1451.7)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.45 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 7.90 − 8.04 (m, 3 H), 7.72 − 7.75 (m, 1 H), 7.60 − 7.70 (m, 3 H), 7.37 − 7.59 (m, 13 H), 7.16 − 7.37 (m, 7 H), 6.78 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.17 (br. s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.40 − 4.53 (m, 4 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 2.41 (quin, J = 7.7 Hz, 4 H), 1.68 − 1.72 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.26 − 1.33 (m, 16 H)。
化合物31の調製
Figure 2021529160
中間体31−1を一般的手順XIXに従って中間体14−4から調製した。
化合物31−2の調製
無水DMF(40mL)中のビス−ブロモメチルアントラセン31−1(520mg、1.33mmol)、APMA・HCl(711mg、4.0mmol)、及び炭酸カリウム(1.57g、8.0mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を最小量のMeOHに再懸濁し、濾過した。濾液を0.1MのHClで希釈し、逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.25%HCl中のMeOHの勾配)によって精製した。これにより中間体31−2(118mg、17%)を黄色の油として得た。
中間体31−3を一般的手順Vに従って31−2から調製した。
化合物31の調製
無水DCM(4mL)中のカルボン酸31−3(11mg、0.014mmol)、Cy5アミン2−3(11mg、0.015mmol)、HOBt(2mg、0.015mmol)、EDC(3mg、0.016mmol)、及びトリエチルアミン(3mg、0.03mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水中10%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。これにより化合物31(15mg、70%の収率)を暗青色の固体として得た。HPLC−MS:m/z1487.9(M+Hについての計算値1484.7)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物38の調製
Figure 2021529160
化合物38−1の調製
無水DCM(200mL)中の2−ブロモ−9,10−ジメチルアントラセン35−2(2.5g、8.8mmol)、塩化アセチル(0.89mL、13.7mmol)、及び無水塩化アルミニウム(1.68g、12.6mmol)の混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで水(200mL)を添加し、層を分離した。水層をDCM(4×100mL)でさらに抽出した。組み合わせた抽出物を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0から100%のDCMの勾配で溶離)によって精製した。生成物を山吹色の固体;6−アセチル及び7−アセチル位置異性体の約1:5の混合物(2.74g、95%)として得た。
化合物38−2の調製
中間体38−1(2.74g、9.6mmol)、N−ブロモスクシンイミド(3.76g、21mmol)、及びAIBN(5mg、0.03mmol)の混合物を無水CCl(120mL)中で3時間還流した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(200mL)で精製した。収集した固体を高真空下で乾燥させて所望の生成物38−2(3.27g、70%)を黄色−橙色の粉末として生成した。
化合物38−3の調製
周囲温度で3時間事前撹拌した無水DCM及びMeCNの混合物(1:1v/v、200mL)中のAPMA・HCl(9.9g、56mmol)及びKCO(21g、155mmol)の懸濁液に、固体中間体38−2(3.0g、6.2mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、0.1%HCl中0から25%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。収率:黄色の固体として2.2g(59%)の遊離塩基;約8:3の位置異性体の混合物。
化合物38を上記スキームに概説されているように、一般的手順XII、III、及びVに従って38−3及び26−1から調製した。HPLC−MS:m/z1180.2(Mについての計算値1179.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物41の調製
Figure 2021529160
化合物41−1の調製
無水DMSO(300mL)中の2,6−ジブロモアントラキノン(5.24g、14.4mmol)及びCsF(2.40g、15.8mmol)の混合物を140℃で密閉バイアル内でアルゴン雰囲気下で6時間加熱し、次いで混合物を周囲温度に冷却した。ジエチルアミン(3.0mL、2.1mmol)及びKCO(3.98g、28.8mmol)を添加し、反応物を50℃で48時間継続した。次いで反応混合物を水(1.5L)で希釈し、DCM(5×200mL)で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0から100%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。生成物41−1を赤色の固体(1.63g、32%)として得た。
化合物41−2の調製
無水THF(100mL)中のアントラキノン41−1(1.63g、5.68mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。MeLi(1.6M、7.8mL、12.5mmol)を10分かけて滴下添加し、反応物を−78℃で1時間継続した。次いで反応混合物を室温まで温め、飽和NHClでクエンチした。スラリーを水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から25%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。精製した中間体ジオールをTHF(30mL)に溶解し、周囲温度の1MのHCl(20mL)及びジエチルエーテル(100mL)中のSnCl(9.48g、42mmol)の混合物に滴下添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで水(100mL)で希釈し、1MのNaOHでpH約4まで塩基性化した。層を分離し、水層をDCMでさらに抽出した。組み合わせたエーテル層及びDCM抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0%から20%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。収率:橙色の固体として118mg(6%)。
化合物41を上記スキームに概説されているように、一般的手順XIX、XI、XIII、X、XIV、及びXVの順序に従って、中間体41−2から合成した。HPLC−MS:m/z1133.4(Mについての計算値1132.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物87及び88の調製
Figure 2021529160
シラキサントン87−2を文献(Myochin,T.;Hanaoka,K.;Iwaki,S.;Ueno,T.;Komatsu,T.;Terai,T.;Nagano,T.;Urano,Y.J.Am.Chem.Soc.2015,137(14),4759−4765)に記載されている方法に従ってジヨードシラキサントン87−1及び1−Boc−ピペラジンから合成した。
中間体87−3を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI及びXVII−Bに従って、ブロモアントラセン19−5、シラキサントン87−2、及び2−(アミノメチルアミノ)フェニルボロン酸から合成した。
化合物87−4の調製
DCM(2mL)中のビスBoc保護中間体87−3(66.4mg、0.054mmol)の溶液をTFA(0.5mL)で周囲温度で1時間処理した。次いで溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を高真空下で広範に乾燥させた。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
化合物87の調製
無水DMF(3mL)中の粗中間体87−4(0.025mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の溶液を塩化アクリロイル(0.01mL、0.12mmol)で周囲温度でアルゴン雰囲気下で処理した。2時間後、反応混合物を半飽和水性NaHCOに注ぎ、混合物をDCMで抽出した。組み合わせた抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18 SiO2、水+0.05%TFA中5%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。標記生成物を暗青色の固体として得た(12mg、42%の収率)。HPLC−MS:m/z1030.1(Mについての計算値1029.5)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物88の調製
無水DMF(3mL)中の粗中間体87−4(0.025mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の溶液をメタクリル酸無水物(0.02mL、0.13mmol)で周囲温度でアルゴン雰囲気下で処理した。2時間後、反応混合物を半飽和水性NaHCOに注ぎ、混合物をDCMで抽出した。組み合わせた抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中5%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。標記生成物を暗青色の固体として得た(8.5mg、29%の収率)。HPLC−MS:m/z1058.1(Mについての計算値1057.5)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物122及び123の調製
Figure 2021529160
化合物122及び123を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XXIV、XVII−A、及びVの順序に従って、それぞれ3−ブロモ−5−ヨードアニソールならびに中間体54−1、82−1、及び57−2または52−2のいずれかから調製した。
化合物122:HPLC−MS:m/z1276.2(M+Hについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=623nm。
化合物123:HPLC−MS:m/z1276.2(M+Hについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=623nm。
化合物124及び125の調製
Figure 2021529160
シラキサントン124−1を公開された手順(T.Nagano et al.,PCT国際出願(2014)WO2014106957 A1 Jul 10,2014)に従って調製した。
中間体124−3を手順XVI及びXXIVの一般的順序に従ってシラキサントン124−1及び中間体77−1から調製した。
化合物124−4の調製
無水DCM(20mL)中の中間体124−3(112mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(0.02mL、0.14mmol)を添加し、混合物を周囲温度まで温めた。この混合物に、塩化チオニル(0.08mL、1.1mmol)を添加し、混合物を周囲温度で5日間撹拌した。次いで溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を高真空下で2時間乾燥させた。得られた固体を無水MeCN(20mL、少しずつ)に再懸濁し、周囲温度で24時間事前撹拌した無水MeCN(40mL)中のAPMA・HCl(0.47g、2.63mmol)及びKCO(0.69g、5mmol)の混合物に移した。NaI(2当量)を添加し、続いて得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をMeOHで洗浄した。濾液をTFAで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.1%TFA中15%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。標記化合物124−4(107mg、二重TFA塩として69%の収率)を飽和NaHCOで塩基性化した純粋な部分からの逆抽出と、その次のTFAでの再酸性化によって単離した。
中間体124−5を一般的手順Vに従って124−4及び57−2から調製した。トリフルオロアセトアミド基の部分的脱保護が反応中に観察されたので、粗124−5をさらなる精製をせずに次の手順で使用した。
無水MeCN(3mL)中の中間体124−5(0.08mmol)を含有する粗反応混合物に、NaI(20mg、0.13mmol)及びNHCl(20mg、0.4mmol)を水性MeCN(10%水、1mL)に添加し、続いてエチレンジアミン(0.02mL、0.3mmol)を添加した。混合物を80℃でアルゴン雰囲気下で加熱した。中間体124−5は4時間で完全に消費され、化合物124(副成分)及び125(主成分)の混合物を生成した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中の0.1%TFAで希釈し、成分を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.1%TFA中10%MeOHから100%MeOHの勾配で溶離)によって分離した。標記化合物124(6.6mg)及び125(20mg)を凍結乾燥によって回収した。
化合物124:HPLC−MS:m/z1276.2(M+Hについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=628nm。
化合物125:HPLC−MS:m/z1319.2(M+Hについての計算値1318.6)。UV/Vis:λmax=636nm。
化合物126の調製
Figure 2021529160
N,N’−ビスベンジルシラキサントン126−1をビスアリルアナログ82−1の合成に類似する経路を介して調製した。
化合物126を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVの順序に従って、臭化アリール63−1及びシラキサントン126−1から調製した。HPLC−MS:m/z1304.4(Mについての計算値1303.7)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.54 (br. s., 1 H), 8.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 7.91 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.60 − 7.68 (m, 3 H), 7.52 − 7.60 (m, 3 H), 7.39 − 7.46 (m, 5 H), 7.32 − 7.38 (m, 5 H), 7.18 − 7.31 (m, 10 H), 6.90 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.17 (quin, J=1.2 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.02 (br. s., 4 H), 4.97 (s, 4 H), 4.34 (br. s., 2 H), 4.11 (br. s., 2 H), 3.43 (s, 6 H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.83 − 2.96 (m, 4 H), 2.76 (br. s., 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.86 − 1.97 (m, 2 H), 1.81 (br. s., 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.51 (br. s., 6 H)。
化合物127の調製
Figure 2021529160
化合物127を一般的手順Vに従って、ジアミン中間体126−3及び57−2から合成した。HPLC−MS:m/z1440.5(Mについての計算値1439.7)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.71 (s, 1 H), 8.44 (t, J=10.2 Hz, 2 H), 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.66 − 7.70 (m, 2 H), 7.56 − 7.63 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 7.41 − 7.45 (m, 3 H), 7.31 − 7.38 (m, 4 H), 7.21 − 7.31 (m, 9 H), 6.90 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.99 (br. s., 4 H), 4.96 (br. s, 4 H), 4.33 (br. s, 2 H), 4.04 (br. s, 2 H), 3.42 (s, 6 H), 3.04 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.80 − 2.88 (m, 2 H), 2.69 − 2.76 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 − 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.50 (s, 6 H)。
化合物128の調製
Figure 2021529160
化合物128を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体19−6及び126−1から合成した。HPLC−MS:m/z1214.2(Mについての計算値1213.6)。UV/Vis:λmax=662nm。
化合物129の調製
Figure 2021529160
化合物129を一般的手順Vに従って、中間体128−2及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1350.2(Mについての計算値1349.6)。UV/Vis:λmax=662nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.52 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 2 H), 8.45 (br. s., 1 H), 7.65 − 7.72 (m, 3 H), 7.58 − 7.64 (m, 2 H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.43 − 7.51 (m, 5 H), 7.33 − 7.39 (m, 4 H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 5 H), 6.76 (dd, J=9.7, 2.6 Hz, 2 H), 5.31 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.09 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.96 (br. s., 6 H), 4.22 (s, 2 H), 4.15 (br. s., 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.42 (s, 6 H), 3.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.75 − 2.83 (m, 2 H), 2.63 − 2.70 (m, 2 H), 1.87 − 1.97 (m, 2 H), 1.69 (s, 2 H), 1.66 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 0.63 (br. s., 3 H), 0.53 (s, 3 H)。
化合物130の調製
Figure 2021529160
化合物130を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体77−1及び126−1から合成した。HPLC−MS:m/z 1320.6(Mについて計算値1319.7)UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.84 (br. s., 1 H), 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.69 − 7.80 (m, 3 H), 7.58 − 7.63 (m, 6 H), 7.53 − 7.57 (m, 4 H), 7.48 − 7.53 (m, 4 H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 6 H), 7.30 − 7.38 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.41 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.34 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.16 (s, 4 H), 5.03 (br. s., 2 H), 4.97 (br. s, 2 H), 4.37 (br. s., 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.62 (s, 6 H), 3.24 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.08 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.91 − 2.99 (m, 2 H), 2.75 − 2.84 (m, 2 H), 1.97 − 2.13 (m, 4 H), 1.94 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 0.72 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H)。
化合物131の調製
Figure 2021529160
化合物131を一般的手順Vに従って、中間体130−2及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1456.7(Mについての計算値1455.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.38 − 8.48 (m, 2 H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.65 − 7.74 (m, 4 H), 7.54 − 7.62 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 7.38 − 7.42 (m, 4 H), 7.31 − 7.37 (m, 5 H), 7.22 − 7.29 (m, 6 H), 6.88 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 4 H), 4.95 (s, 4 H), 4.33 (s, 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.41 (s, 6 H), 3.04 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.80 − 2.86 (m, 2 H), 2.68 − 2.76 (m, 2 H), 1.84 − 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.50 (s, 3 H), 0.46 (s, 3 H)。
化合物132の調製
Figure 2021529160
N,N’−ジアリルゲルマナキサントン132−1をN,N’−ジアリルシラキサントン82−1と同様に調製した。
化合物132を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体63−1及び132−1から調製した。HPLC−MS:m/z1170.1(M+Hについての計算値1169.5)。UV/Vis:λmax=614nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.21 − 8.34 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.75 (br. s., 4 H), 7.55 − 7.69 (m, 8 H), 7.27 (br. s., 2 H), 7.21 (br. s., 3 H), 6.65 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 2 H), 5.45 (br. s., 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.27 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.76 (br. s., 4 H), 3.22 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 3.08 (s, 6 H), 3.02 − 3.15 (m, 4 H), 2.95 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 (br. s, 2 H), 1.57 (s, 6 H), 0.78 (br. s., 3 H), 0.76 (br. s., 3 H)。
化合物133及び134の調製
Figure 2021529160
化合物133及び134を一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体132−4及び57−2または118−2のいずれかから合成した。
化合物133:HPLC−MS:m/z1306.1(M+Hについての計算値1305.5)。UV/Vis:λmax=614nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.54 (br. s., 1 H), 8.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.82 − 7.89 (m, 2 H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.61 − 7.73 (m, 7 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.26 (br. s., 2 H), 7.19 (br. s., 2 H), 6.62 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 5.19 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.16 (br. s., 2 H), 5.13 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.52 (br. s, 2 H), 4.34 (br. s., 2 H), 3.01 − 3.11 (m, 4 H), 3.06 (s, 6 H), 2.98 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.90 − 2.95 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.87 − 1.99 (m, 4 H), 1.69 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.76 (br. s., 3 H), 0.75 (br. s., 3 H)。
化合物134:HPLC−MS:m/z1206.2(M+Hについての計算値1205.5)。UV/Vis:λmax=614nm。H NMR (400 MHz, メタノール−d) δ ppm 8.43 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.13 (br. s., 1 H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.71 − 7.78 (m, 1 H), 7.66 − 7.71 (m, 2 H), 7.62 − 7.66 (m, 2 H), 7.54 − 7.61 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.27 (br. s., 3 H), 7.15 − 7.22 (m, 3 H), 7.10 (br. s., 1 H), 6.64 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 2 H), 5.36 (br. s., 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.28 (br. s, 2 H), 5.18 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.59 (br. s., 2 H), 4.50 (br. s., 2 H), 3.07 (br. s., 6 H), 3.04 − 3.12 (m, 4 H), 2.99 − 3.04 (m, 2 H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92 − 2.00 (m, 2 H), 1.82 − 1.92 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.75 (s, 6 H)。
化合物135の調製
Figure 2021529160
N,N’−ジベンジルシラキサントン135−1を文献(J.B.Grimm,et al.,Angew.Chemie Int.Ed.2016,55,1723−1727.)に記載されているように調製した。
化合物135−2の調製
MeOH(100mL)中のシラキサントン135−1(400mg、0.76mmol)、ギ酸アンモニウム(0.5g、7.9mmol)及びPd/C(130mg、5重量%Pd)の懸濁液をアルゴン雰囲気下で6時間還流した。出発物質の完全な消費をTLC(ヘキサン:DCM4:6)によって確認した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収率:269mg(定量的)。
化合物135−3の調製
無水MeCN(30mL)中のシラキサントン135−2(244mg、0.7mmol)及び炭酸カリウム(0.97g、7mmol、10当量)の混合物に、臭化アリル(0.18mL、2.1mmol、3当量)を滴下添加した。混合物を2日間還流し、臭化アリルの同じアリコートの添加をLCMSによって進行をモニターしながらさらに6回繰り返した。所望のジアリルシラキサントンは、反応混合物の>90%を構成し、反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCMで溶離)によって精製し、純粋な標記化合物135−3(158mg、52%)を生成した。
化合物135の調製
化合物135を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体63−1及び135−3から調製した。HPLC−MS:m/z1176.4(M+Hについての計算値1175.6)。UV/Vis:λmax=646nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.68 (br. s., 1 H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.48 − 7.67 (m, 6 H), 7.31 − 7.43 (m, 4 H), 7.23 (br. s., 2 H), 7.05 (s, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.20 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.11 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.00 (br. s., 2 H), 4.94 (br. s., 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.42 − 3.55 (m, 4 H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.87 (br. s., 2 H), 2.72 (br. s., 2 H), 2.51 (ddt, J=22.8, 16.9, 6.0, 6.0 Hz, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.79 − 1.93 (m, 8 H), 1.71 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.52 (s, 3 H), 0.51 (s, 3 H)。
化合物136の調製
Figure 2021529160
化合物136を一般的手順Vに従って、中間体135−6及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1312.6(M+Hについての計算値1311.6)。UV/Vis:λmax=646nm。
化合物137の調製
Figure 2021529160
化合物137を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XXIV、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体54−1、82−1、及び2−ブロモ−5−ヨードトルエンから調製した。HPLC−MS:m/z1124.2(M+Hについての計算値1123.6)。UV/Vis:λmax=622nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (br. s., 1 H), 7.73 − 7.82 (m, 5 H), 7.66 − 7.72 (m, 3 H), 7.54 − 7.65 (m, 5 H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=2.2 Hz, 2 H), 7.21 − 7.34 (m, 2 H), 6.70 (dd, J=9.4, 2.5 Hz, 2 H), 5.40 (br. s, 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.74 (br. s., 4 H), 3.21 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.10 (s, 6 H), 3.03 − 3.16 (m, 4 H), 2.95 (br. s., 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 − 2.06 (m, 2 H), 1.83 (br. s., 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H)。
化合物138の調製
Figure 2021529160
化合物138を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XXVI−C、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体54−1、81−3及びメチル3−ブロモ−5,6−ジメトキシベンゾエートから調製した。HPLC−MS:m/z1198.2(Mについての計算値1197.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.32 (br. s., 2 H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.85 (br. s., 1 H), 7.71 − 7.78 (m, 2 H), 7.56 − 7.70 (m, 5 H), 7.49 − 7.55 (m, 2 H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.36 − 7.42 (m, 3 H), 7.27 (br. s., 1 H), 6.86 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.48 (br. s, 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.31 (s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.37 (s, 12 H), 3.22 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.09 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.01 − 3.07 (m, 2 H), 2.95 (br. s., 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 (br. s., 2 H), 1.60 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H)。
化合物139の調製
Figure 2021529160
5−(2−ブロモエチル)−2−メチル安息香酸メチルエステルを文献の手順(S.R.Kasibhatla et al.,J.Med.Chem.2000,43,1508−1518.)に従って調製した。
化合物139−2の調製
アリール−アルキルカップリングを公開された方法論(D.A.Everson,D.T.George,D.J.Weix,Org.Synth.2013,90,200−2014.)を採用することにより実施した:DMPU(3.5mL)中の臭化アリール19−6(300mg、0.55mmol)、NiI・xHO(x=CoA当たり6.6、12mg、0.028mmol、0.05当量)、4,4’−ジメトキシ−2,2’−ビピリジン(6mg、0.028mmol、0.05当量)、及びヨウ化ナトリウム(27mg、0.18mmol、0.33当量)の混合物を、すべての固体が溶解するまで60℃で乾燥アルゴンガスに通過させることによって脱気した。次いでピリジン(1滴)及び臭化アルキル138−1(155mg、0.60mmol、1.1当量)を添加し、混合物を色が茶色−緑色になるまで65℃でアルゴン雰囲気下で加熱した。次いで亜鉛粉末(75mg、1.15mmol、2.1当量)を添加し、65℃での加熱を4時間継続した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル(50mL)に注ぎ、セライトを通して濾過した。濾液を希釈した水性NHCl(1/6の飽和)で分離し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出した。組み合わせたエーテル層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中20%から60%のDCMの勾配)によって精製した。標記化合物を淡黄色の固体として得た(140mg、40%)。
化合物139を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXVI−C、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体81−3及び139−2から調製した。HPLC−MS:m/z1180.2(Mについての計算値1179.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.30 (br. s., 1 H), 8.10 (br. s., 2 H), 7.78 (br. s., 1 H), 7.57 − 7.73 (m, 6 H), 7.53 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.47 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.36 − 7.44 (m, 2 H), 7.26 − 7.36 (m, 3 H), 6.92 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 6.89 (br. s., 1 H), 6.48 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.21 (br. s., 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.06 − 5.14 (m, 2 H), 4.55 (br. s., 4 H), 3.24 (s, 12 H), 3.10 − 3.16 (m, 2 H), 2.99 − 3.09 (m, 8 H), 2.96 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 1.90 − 1.99 (m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.79 − 1.89 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.56 (s, 3 H)。
化合物140の調製
Figure 2021529160
ホスフィネート140−1を公開された手順(X.Zhou et al.,Chem.Commun.2016,52,12290−12293)に従って合成した。
化合物140−2の調製
無水THF(10mL)中の臭化アリール63−1(260mg、0.40mmol)及びTMEDA(0.02mL、0.13mmol、0.33当量)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.68M、0.26mL、0.44mmol、1.1当量)を滴下添加し、混合物を5分間撹拌した。次いでそれをカニューレを介して無水THF(30mL)中のホスフィネート140−1(91mg、0.25mmol、0.63当量)の溶液に移し、アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。次いで反応物を半飽和NHClによってクエンチし、暗緑色になるまで1MのHClで酸性化し、DCMで徹底的に抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から25%のMeOHの勾配)によって精製した。標記化合物(51mg、21%)を暗緑色の固体として得た。
化合物140−3の調製
無水THF(3mL)中のTBSジエーテル140−2(62mg、0.066mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.04M、0.13mL、2.05当量)を添加した。得られた茶色の反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで濃縮し、高真空下で乾燥させた。茶色の残渣を無水DCM(5mL)に溶解し、塩化チオニル(DCM中0.413M、0.34mL、0.14mmol、2.1当量)で周囲温度で1時間処理した。次いで溶媒を乾燥アルゴン流下で除去し、残渣を高真空下で2時間乾燥させた。得られた固体を無水MeCN(10mL)に再懸濁し、周囲温度で24時間事前撹拌した無水MeCN(20mL)中のAPMA・HCl(20当量)及びKCO(30当量)のスラリーに移した。得られた混合物に、NaI(2当量)を添加し、反応物を16時間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した後、濾液をTFAで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.1%TFA中20%から100%のMeOHの勾配)によって精製した。標記化合物(23.5mg、28%)を暗緑色の固体として得た。
化合物140を一般的手順XVに従って、140−3から調製した。メタノールでのホスフィネート基の部分的再エステル化をMIDA脱保護工程中に観察した。化合物を特性化し、適切な1:2の比のメチル及びエチルエステルの混合物として研究した。HPLC−MS:m/z1186.4及び1172.1(エチル及びメチルMについてのそれぞれの計算値1185.6及び1171.6)。UV/Vis:λmax=700nm。H NMRスペクトルは、2つのエステル及びジアステレオマー性配座異性体の存在により複雑であった。
化合物140の重合後、得られたグルコース感知ヒドロゲルのλmaxは670nmにシフトし、これはホスフィネートエステルの完全な加水分解を示唆している(対応するホスフィン酸のλmaxは666nmであった、X.Zhou et al.,Chem.Commun.2016,52,12290−12293参照)。
化合物141の調製
Figure 2021529160
化合物141を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体19−6及び82−1から調製した。HPLC−MS:m/z1114.2(Mについての計算値1113.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 7.70 − 7.82 (m, 2 H), 7.65 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.40 − 7.58 (m, 7 H), 7.26 (br. s., 1 H), 7.09 (br. s., 4 H), 6.65 (dd, J=9.7, 2.6 Hz, 2 H), 5.85 − 6.01 (m, 2 H), 5.26 − 5.36 (m, 3 H), 5.14 − 5.25 (m, 6 H), 5.12 (br. s., 1 H), 5.05 (br. s., 2 H), 4.47 (br. s., 2 H), 4.36 (br. s., 4 H), 4.37 (br. s, 2 H), 3.36 (s, 6 H), 2.94 − 3.11 (m, 8 H), 1.92 − 2.02 (m, 2 H), 1.82 − 1.91 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.56 (br. s., 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H)。
化合物142の調製
Figure 2021529160
アルゴン雰囲気下の無水脱気イソプロパノール(3mL)中の化合物141(28.5mg、0.026mmol)及び無水RhCl(3.76mg、0.018mmol、0.7当量)を90℃で密閉バイアル内で16時間加熱した。次いで0.2MのHClを添加し(1mL)、混合物を95℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却し、水性NaHCOで中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.1%TFA中20%から100%のMeOHの勾配)によって精製した。標記化合物を暗青色の固体として得た(18mg、50%−三重TFA塩として)。HPLC−MS:m/z1034.2(M+Hについての計算値1033.5)。UV/Vis:λmax=629nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.71 − 7.84 (m, 2 H), 7.66 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.48 − 7.58 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 − 7.38 (m, 4 H), 6.97 − 7.21 (m, 3 H), 6.48 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 5.31 (s, 1 H), 5.24 (br. s., 1 H), 5.18 (br. s., 1 H), 5.15 − 5.22 (m, 2 H), 5.11 (br. s., 1 H), 5.04 − 5.15 (m, 2 H), 4.53 (br. s., 4 H), 2.95 − 3.20 (m, 14 H), 1.95 − 2.04 (m, 2 H), 1.84 − 1.94 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.54 (br. s., 3 H), 0.81 (br. s., 3 H), 0.60 (s, 3 H)。
化合物143の調製
Figure 2021529160
化合物143を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XXVI−C、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体54−1、81−3及びメチル3−ブロモ−5−メトキシ−6−メチルベンゾエートから調製した。HPLC−MS:m/z1182.3(Mについての計算値1181.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.72 (br. s., 1 H), 8.44 (dd, J=14.2, 8.9 Hz, 2 H), 8.25 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.49 − 7.63 (m, 5 H), 7.43 − 7.49 (m, 1 H), 7.27 − 7.41 (m, 8 H), 7.15 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.95 (br. s., 2 H), 4.89 (br. s., 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.05 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.78 − 2.85 (m, 2 H), 2.60 − 2.71 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.79 − 1.95 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
化合物144及び145の調製
Figure 2021529160
化合物144及び145を一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体143−3及び57−2または118−2のいずれかから合成した。
化合物144:HPLC−MS:m/z1318.3(Mについての計算値1317.6)。UV/Vis:λmax=648nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.72 (br. s., 1 H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 − 7.69 (m, 3 H), 7.54 (s, 1 H), 7.42 − 7.52 (m, 3 H), 7.35 − 7.41 (m, 2 H), 7.27 − 7.35 (m, 3 H), 6.80 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.08 (br. s., 4 H), 4.40 (br. s., 2 H), 4.09 (s, 3 H), 4.08 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.89 − 2.98 (m, 4 H), 2.79 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.86 − 1.97 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H)。
化合物145:HPLC−MS:m/z1218.3(Mについての計算値1217.6)。UV/Vis:λmax=649nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.64 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.65 (dq, J=8.8, 7.0 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 − 7.51 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.36 − 7.38 (m, 1 H), 7.26 − 7.35 (m, 5 H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=8.3, 2.9 Hz, 1 H), 6.75 − 6.87 (m, 1 H), 6.83 (dd, J=9.6, 2.9 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.23 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.17 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.13 (br. s, 4 H), 4.44 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 4.10 (s, 3 H), 3.36 (s, 12 H), 3.05 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.86 − 2.97 (m, 2 H), 2.75 − 2.83 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.83 − 1.97 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
化合物146の調製
Figure 2021529160
化合物146を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びVの順序に従って、中間体82−2及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1340.4(Mについての計算値1339.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.57 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 − 7.72 (m, 7 H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=9.7, 2.7 Hz, 2 H), 5.85 − 5.99 (m, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.16 (br. s., 2 H), 5.14 (s, 4 H), 4.50 (br. s., 2 H), 4.34 (d, J=3.7 Hz, 4 H), 4.31 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 6 H), 3.06 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.99 − 3.04 (m, 2 H), 2.95 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.86 − 2.93 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.93 (m, J=6.5 Hz, 4 H), 1.70 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
ヒドロゲルH(DMA/PEGDAAm/AAm)の合成
DMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)(23.6uL)、AAm(アクリルアミド)(23.6mg)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)(20.3mg)、2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリド(0.75mg)、色素(16.7uLのDMSO中の90mMストック溶液)、及び水(65.1uL)を均質な溶液が得られるまで一緒に混合した。いくつかの場合では、DMSOの代わりにいくらかの水を用いて溶解性を増大させた。モノマーミックスをアルゴンで1分間パージして酸素を除去した。次いで溶液を0.01’’〜0.02’’厚さのテフロンスペーサーによって隔てられた2枚のガラス板の間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次いで充填されたプレート(ヒドロゲルモールド)をデシケーター内に配置し、アルゴンで2回真空パージした(各サイクルについて1分間真空パージした)。次いでヒドロゲルモールドをアルゴンパージされたオーブン内で45℃で4時間加熱した。得られたヒドロゲルをモールドから除去し、pH7.4のPBSで洗浄した。洗浄工程は、約50mLのPBS中でゲルを(環状振盪機で)2時間振盪することからなり、その間、PBSを3回交換した。5mmの直径の円盤状物を生検パンチを使用してゲルスラブから切り出し、150uLのPBSを含有する96ウェルプレート内に配置した。吸光度及び発光スキャンを蛍光光度計を使用してゲル円盤状物から取得した。
ヒドロゲルA(AETACI/CEA/PEGDAAm)の合成
AETACI([2−(アクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウムクロリド)(28.5uLのH2O中の80重量%溶液)、CEA(2−カルボキシエチルアクリレート)(39uL)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)(7.5mg)、2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリド(0.75mg)、色素(16.7uLのDMSO中の90mMストック溶液)、DMSO(15uL)及び水(42.6uL)を均質な溶液が得られるまで一緒に混合した。モノマーミックスをアルゴンで1分間パージして酸素を除去した。次いで溶液を0.01’’〜0.02’’厚さのテフロンスペーサーによって隔てられた2枚のガラス板の間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次いで充填されたプレート(ヒドロゲルモールド)をデシケーター内に配置し、アルゴンで2回真空パージした(各サイクルについて1分間真空パージした)。次いでヒドロゲルモールドをアルゴンパージされたオーブン内で45℃で4時間加熱した。得られたヒドロゲルをモールドから除去し、pH7.4のPBSで洗浄した。洗浄工程は、約50mLのPBS中でゲルを(環状振盪機で)2時間振盪することからなり、その間、PBSを3回交換した。5mmの直径の円盤状物を生検パンチを使用してゲルスラブから切り出し、150uLのPBSを含有する96ウェルプレート内に配置した。吸光度及び発光スキャンを蛍光光度計を使用してゲル円盤状物から取得した。
ヒドロゲルB(HEMA/DMA/PEGDAAm)の合成
HEMA(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)(44.1uL)、DMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)(29.4uL)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)(1.5mg)、2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリド(0.75mg)、色素(16.7uLのDMSO中の90mMストック溶液)、DMSO(15uL)及び水(42.6uL)を均質な溶液が得られるまで一緒に混合した。モノマーミックスをアルゴンで1分間パージして酸素を除去した。次いで溶液を0.01’’〜0.02’’厚さのテフロンスペーサーによって隔てられた2枚のガラス板の間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次いで充填されたプレート(ヒドロゲルモールド)をデシケーター内に配置し、アルゴンで2回真空パージした(各サイクルについて1分間真空パージした)。次いでヒドロゲルモールドをアルゴンパージされたオーブン内で45℃で4時間加熱した。得られたヒドロゲルをモールドから除去し、pH7.4のPBSで洗浄した。洗浄工程は、約50mLのPBS中でゲルを(環状振盪機で)2時間振盪することからなり、その間、PBSを3回交換した。5mmの直径の円盤状物を生検パンチを使用してゲルスラブから切り出し、150uLのPBSを含有する96ウェルプレート内に配置した。吸光度及び発光スキャンを蛍光光度計を使用してゲル円盤状物から取得した。
ヒドロゲルC(DMA/PEGDAAm/AAm/カタラーゼ/参照色素)の合成
DMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)(31.5uL)、AAm(アクリルアミド)(31.5mg)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)(27mg)、2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリド(1mg)、色素#21(16uLのDMSO中の50mMのストック溶液)、CF750−SE(15mMのトリエチルアミン、及び20mMのアミノプロピルメタクリルアミドを有する14.6uLのDMSO中の13.73mMの溶液)、カタラーゼ(7mg)、及び水(70uL)を均質な溶液が得られるまで一緒に混合した。モノマーミックスをアルゴンで1分間パージして酸素を除去した。次いで溶液を0.015’’厚さのテフロンスペーサーによって隔てられた2枚のガラス板の間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次いで充填されたプレート(ヒドロゲルモールド)をデシケーター内に配置し、アルゴンで5回真空パージした(各サイクルについて1分間真空パージした)。次いでヒドロゲルモールドをアルゴンパージされたオーブン内で45℃で4時間加熱した。得られたヒドロゲルをモールドから除去し、pH7.4のPBSで洗浄した。洗浄工程は、約50mLのPBS中でゲルを(環状振盪機で)2時間振盪することからなり、その間にPBSを3回交換した。長さ5mm×幅0.75mmのストリップをカミソリの刃を使用してゲルスラブから取り出した。
in vitroでのグルコースの測定
グルコースセンサーを上述したように調製した(センサー、A、B、C、またはH)。5mmの直径のヒドロゲルの円盤状物を、透明底の96ウェルプレートのウェル内に配置した。そのウェルに150uLのPBSを添加し、プレートを蛍光光度計に挿入し、37℃に温めた。37℃において、ゲルの蛍光発光を1分毎に収集した(底読み取りカイネティックモード)。グルコース溶液をインジェクターモジュールを介してウェルに30分毎に分注して50、100、200、及び400mg/dLのグルコースの最終濃度を達成した。各グルコースレベルに応じたゲルの発光の蛍光強度を測定した。
組織におけるグルコースの測定
グルコースセンサーを上述したように調製し(センサーC)、およそ5mm×0.75mm×0.65mmの寸法の棒状物に切断した。センサー棒状物を麻酔下のブタの皮下組織内に18Gの針で挿入した。図1は、組織内への埋め込みから28日後の生存ブタにおけるセンサーの連続的なグルコース感知性能を示している。比較のため、参照血中グルコース測定値を市販のグルコメーターを用いて5分毎に取得した。示されたセンサーデータは、LED励起源及び蛍光光検出器を含有するカスタム光学リーダーで経皮的に収集した。図2は、麻酔されたブタの皮下組織内に埋め込まれた2つのセンサー(両方とも代表的な化合物である化合物#21を含有する)の蛍光シグナルのプロットを示している。センサーシグナルを28、50、57、及び109日のin vivo埋め込み時間後のブタの皮膚を通して読み取った。実際の血中グルコース参照値のものと比較した、センサーによって報告されたグルコース値の平均絶対相対差(MARD)を計算した。データは、センサーが哺乳動物の皮下組織に埋め込まれた場合に長期安定性を示すことを実証している。
本明細書で挙げられたすべての特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示は、理解の明確性の目的のため、図示及び例示の方法である程度詳細に提供されているが、様々な変更及び改変が、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、前述の記載及び例は、限定的なものとして解釈されるべきではない。
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*TFAO及びTFAは、トリフルオロアセテートを示すために互換的に使用される。
**化合物は、ここで使用した条件下ではヒドロゲルを形成しなかった。

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本明細書で挙げられた特許及び刊行物は、当該技術分野における一般的知識を記載しており、すべての目的のために、かつ、各々が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度まで参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。引用された文献と本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。本出願の実施形態を説明する際には、明確性の目的のために特定の用語が採用されている。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の用語に限定されることは意図されていない。本明細書のいずれも、本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきではない。提示されたすべての例は、代表的であり、非限定的である。上述した実施形態は、上記の教示に照らして当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなく、改変または変更され得る。したがって、特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載された以外の手段で実施され得ることを理解されたい。
関連出願
本出願は、2018年6月27日に出願された米国仮出願第62/690,657号に対する優先権を主張し、その内容は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、2016年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/439,363号及び2016年12月27日に出願された米国仮特許出願第62/439,364号、2017年12月27日に出願された米国特許出願第15/855,555号、ならびに2017年12月27日に出願された国際特許出願第PCT/US17/68531号に関し、これらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、発光色素、ポリマー及びバイオセンサーの分野にある。
糖尿病及び所定の代謝障害の診断、治療、及び管理は、血液中のグルコース濃度のモニタリングを必要とする。侵襲が最小限の血中グルコースモニタリングにおける多くの進歩にもかかわらず、現在使用されている方法は、高価で、煩雑で、時間がかかり、正確でリアルタイムの血中グルコース濃度情報を提供しない。よって、より長期的で侵襲が最小限のグルコースモニタリングシステムに対する必要性が存在する。最小限のユーザーメンテナンスでそのように非侵襲的に行うことが肝心であり、数日から数ヶ月のセンサー長寿命化が実際のユーザー環境では重要である。
血中のグルコース濃度のそのようなリアルタイムの連続的測定は、組織内に挿入または埋め込まれたセンサーを使用し、センサーによって生成されたシグナルを体外に配置されたデバイスによって測定することによって達成され得る。発光は、そのようなセンサーの設計に有用なツールを提供する。皮膚を通して光学的にモニターされるセンサーは、皮膚の近赤外(NIR)光学ウインドウにおける励起及び発光スペクトルを有する高安定性の色素を必要とする。これらの色素特性は、組織内に深く埋め込まれ得る発光センサーの設計の成功のために重要である。皮膚を介して非侵襲的にモニターするには、光散乱及び吸光度を最小限にするために、及び高いシグナル対ノイズ比を達成するために、皮膚の光学ウインドウ(約550〜1100nm)における励起及び発光波長を有する色素の使用が必要となる。現在使用されている色素は、主に皮膚及び下にある組織によって吸収される光での励起を必要とする。また、現在利用可能なセンサーは、硬質材料から作製され、これは、埋め込まれる組織の機械的特性とは大きく異なり、嵩高く、不都合であり、埋め込まれた際に一連の生物学的事象を誘発し、これは最終的に身体からそれを遮断する繊維状のカプセルが形成する結果となる。
特にin vivoで近赤外線で検出可能であり、組織内への長期的で侵襲が最小限の埋め込みに好適なグルコース感知組成物に対する必要性が存在する。
本明細書には、発光色素、前記色素を含むポリマー、及びそのポリマーを含むセンサーが開示されている。
一態様は、本明細書に開示される式I〜IIIHの化合物及び組成物に関する。
一態様は、本明細書に開示される式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物及び組成物に関する。
一態様では、本開示は、式IV−Iの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニル(式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5または6員複素環を形成する)であり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;任意に置換されたフェニレン;任意に置換された−アルキレン−フェニレン−;任意に置換された−フェニレン−アルキレン−;または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
は、−P(O)(R)−、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、−OH、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)から選択され;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)に関する。
式(IV−I)の化合物の実施形態では、Yは、−P(O)(R)−である。一実施形態では、Yは、−P(O)(R)−であり、Rは、−OHまたはC〜Cアルコキシである。
式(IV−I)の化合物の実施形態では、Yは、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)である。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IV−IA)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;任意に置換されたフェニレン;任意に置換された−アルキレン−フェニレン−;任意に置換された−フェニレン−アルキレン−;または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)を有する。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IV−IB)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;または任意に−SONR’R”におけるR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;任意に置換された−C〜Cアルキレン−フェニレン−;任意に置換された−フェニレン−C〜Cアルキレン−;
Figure 2021529160

であり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
が結合である場合、R20、R21、R23、及びR24のうちの少なくとも1つは、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
但し、化合物は、化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない)を有する。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンから選択され;任意の置換基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシである。一実施形態では、Lは、結合、
Figure 2021529160

から選択される。一実施形態では、Lは、
Figure 2021529160

であり、各々は、任意に置換されている。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである。
式IV−I、IV−IA、IV、及び/またはIVAの化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである。
式IV−I、IV−IB、IV、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、Lは、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;
Figure 2021529160

である。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R及びRは、それぞれ、メチルである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R10は、−NHC(O)C(CH)CHである。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、Lは、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−CH(CHCHO)−、−CHCH−(CHCHO)、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、L及びLは、−CH−CH−CH−または−(CHCHO)CHCH−である。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R、R、R、及びRは、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、−SONR’R”、−CN、及び−NOから選択される。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、R、R、R、及びRのうちの少なくとも1つは、メチル、−CF、メトキシ、ハロゲン、−SON(Me)、−SONHMe、−CN、−NO、及び
Figure 2021529160

から選択される。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、R及びR15は、それぞれ、Hである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;または代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、または−B(ORで任意に置換されたベンジルである。
式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、化合物は、表1から選択される。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、化合物は、表2から選択される。式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の実施形態では、化合物は、表3から選択される。
一態様では、本開示は、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物を含む組成物に関する。
本明細書に開示される化合物の例示的なNIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、及びピレン色素から選択される。
いくつかの場合では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、RN1及びRN2は、独立して、1つ以上のスルホまたはカルボン酸基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、波線は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
他の実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)の構造を有する。
さらに他の実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、Yは、O、P(O)R’、SiR’R”、及びNR’(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)であり;
20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
22及びR25は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し;
26及びR27は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成する)の構造を有する。
所定の実施形態では、Yは、SiMeである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、Zは、任意に置換されたフェニレンまたはアントラセニレンである。
他の態様は、モノマー繰り返し単位として、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の残基を含むポリマーに関する。本明細書で提供されるポリマーは、発光生体適合性ヒドロゲルであり得る。
さらなる態様は、in vivoまたはin vitroで分析物、例えば、グルコースを検出するための本明細書で提供されるポリマーを含む様々な発光センサーに関する。センサーは、粉末、布(例えば、包帯)、針、棒状物、円盤状物、または任意の他の好適な形態であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される発光センサーは、組織統合型であるか、または組織統合型骨格を含み、分析物の存在下で検出可能なシグナルを生成し、例えば、センサーは、対象の組織内に配置された(例えば、埋め込まれた)場合、分析物の検出を提供する。本明細書に記載されている組織統合型センサーは、分析物(複数可)の長期検出を提供し得る。
いくつかの実施形態では、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物は、哺乳動物の皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光スペクトルを有する。いくつかの実施形態では、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物は、哺乳動物の皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。
式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、約500nm〜約900nmの吸収極大及び約600nm〜約1000nmの発光極大を有する。
一態様では、本開示は、ポリマーを含む分析物を検出するためのセンサーであって、そのポリマーは、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の1つ以上の残基を含む、センサーに関する。一実施形態では、化合物の残基は、約0.01mM〜約20mM、約0.1mM〜約20mM、約0.5mM〜約10mM、約1mM〜約20mM、約5mM〜約20mM、または約5mM〜約10mMの濃度で存在する。他の実施形態では、化合物の残基は、約1mM、約5mM、約10mM、または約20mMの濃度で存在する。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、ポリマーは、ヒドロゲルである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、N,N−ジメチルアクリルアミド、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む。他の実施形態では、ポリマーは、[2−(アクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウムクロリド、2−カルボキシエチルアクリレート、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む。一実施形態では、ポリマーは、N,N−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、分析物は、グルコースである。いくつかの実施形態では、センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する。他の実施形態では、センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に最大約5mmの深さで配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する。いくつかの実施形態では、センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に1mmを超える深さで配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、哺乳動物の対象は、ヒトである。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、センサーは、1週間より長い間、2週間より長い間、1ヶ月より長い間、2ヶ月より長い間、3ヶ月より長い間、または1年より長い間、哺乳動物の組織において安定である。
本明細書に開示されるセンサーの一実施形態では、センサーは、組織統合型である。いくつかの実施形態では、センサーは、カタラーゼをさらに含む。
ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製されたグルコースセンサーの性能を示している。 ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製された2つのグルコースセンサーの長期安定性及び性能を示している。28日目における安定性を示している。 ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製された2つのグルコースセンサーの長期安定性及び性能を示している。50日目における安定性を示している。 ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製された2つのグルコースセンサーの長期安定性及び性能を示している。57日目における安定性を示している。 ブタの皮下組織に埋め込まれた例示的な化合物(化合物21)の共重合によって調製された2つのグルコースセンサーの長期安定性及び性能を示している。109日目における安定性を示している。
本明細書には、ポリマーへの組み込みに有用な重合性発光色素及び共有結合した、例えば、モノマー単位としての色素の残基を含むポリマーが記載されている。その色素及びポリマーは、例えば、in vivoでのグルコースの正確で任意に長期的な測定結果を提供するために、感知及び画像化用途に有用である。
また、本明細書には、本明細書に記載のポリマーを含むセンサーが記載されている。センサーは、対象の組織内に埋め込まれ、任意の種類の埋め込み可能なハードウェア及び/または酵素的及び電気化学的検出方法を任意に用いずに、様々な生化学的分析物の長期または短期の連続的及び半連続的なデータ収集のために使用され得る。一態様では、センサーは、組織統合型であり、例えば、毛細血管がセンサーの全領域に近接して(例えば、表面上及び内部で)成長することを可能にし、これにより、長期を含む正確な分析物測定結果が得られる。
本明細書で提供される色素及び発光ポリマーの利点には、(1)組織または器官内の深くで分析物を検出することを可能にする皮膚の光学ウインドウ(約550nm〜1100nm)における励起及び発光波長;(2)高いシグナル対ノイズ比;(3)大きなストークスシフト及び発光;(4)光安定性、例えば、色素及び/またはポリマーが急速な光退色を受けないことが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書に記載のセンサーの利点には、(1)長期間(例えば、1週間を超え、10日を超え、15日を超え、20日を超え、1ヶ月を超え、2ヶ月を超え、3ヶ月を超え、または6ヶ月を超える)にわたって安定したシグナルを生成するデバイスを提供すること、(2)配置または埋め込まれ、(例えば、組織及び/または毛細血管内方成長を介して)対象の組織に統合するデバイスを提供すること;(3)シリンジ注入またはトロカール注入を介して(感知媒体を体内の所定の場所に配置するために手術が必要とされないことを意味する)埋め込まれ得るデバイスを提供すること;(4)体内にセンサー電子機器を含まないデバイスを提供すること;(5)長期間(例えば、1週間を超え、数週間、数か月、または数年)にわたって分析物(例えば、グルコース)濃度を正確に評価するデバイスを提供すること及び/または(6)患者の快適性の増加及び身体によるより良好な受容性をもたらす小さな寸法のデバイスを提供することが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、内容が別段明らかに示さない限り、複数の言及を含むことに留意しなければならない。よって、例えば、「感知部位」を含むセンサーに対する言及は、2つ以上の感知部位を含むデバイスを含む。同様に、「分析物」に対する言及は、2つ以上の分析物を指す。
定義
用語「組織統合型」は、生存組織内に統合された場合、組織の血管(例えば、毛細血管)に近接して保持される物質(例えば、骨格)を指す。
「長期」とは、約7日を超え、約4週を超え、約1週以上を超え、約6週を超え、約1ヶ月以上を超え、約100日を超え、または約1年以上を超える間、埋込物が分析物を感知することを意味する。
「生分解性」または「生体吸収性」とは、数日から数週間から数ヶ月または数年の範囲の期間にわたって物質が対象の身体によって分解されることが可能であることを意味する。
「ヒドロゲル」とは、溶媒(例えば、水)を吸収し、認識可能な溶解を伴わずに急速に膨潤し、可逆的な変形が可能な三次元ネットワークを維持する物質を意味する。
用語「刺激反応性」は、外部刺激に曝露された場合、またはそれらが置かれている環境に応じて、それらの物理的状態を変化させる、例えば、相転移を起こす物質、例えば、ポリマーを指す。そのようなポリマーの非限定的な例は、「スマートポリマー」(Kumar A.et al.,Smart polymers:Physical forms and bioengineering applications.Prog.Polym.Sci.32(2007)1205−1237)である。
本明細書で使用される場合、電子求引基またはEWGは、通常は共鳴または誘導効果によって、隣接する原子からそれ自体に向かって電子密度を引き寄せる部位、例えば、原子または基である。電子供与基またはEDGは、通常は共鳴または誘導効果によって、それ自体から隣接する原子に向かって電子密度を放出する部位、例えば、原子または基である。EWGの非限定的な例は、ハロゲン、C(O)R’、COOR’、C(O)NH、NHC(O)R’、C(O)NR’R”、CF、CN、SOH、SOCF、SOR’、SONR’R”、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)である。EDGの非限定的な例は、NRN1N2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)である。
本明細書で使用される場合、「リンカー基」または「リンカー」は、分子内のn個の他の部位を接続させるn価部位である。典型的には、リンカー基は、分子内の2個の他の部位を接続させる二価部位である。
用語「アシル」は、本明細書で使用される場合、形態−C(O)Rの基(式中、Rは、H、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基である)を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」には、直鎖、分岐鎖及び環状一価ヒドロカルビルラジカル、及びこれらの組み合わせであって、それらが非置換である場合、C及びHのみを含有するものが含まれる。例には、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2−プロペニル、3−ブチニルなどが含まれる。そのような各基における炭素原子の総数は、時に本明細書に記載されており、例えば、基が最大で10個の炭素原子を含有し得る場合、それは1〜10C、C〜C10、C1〜C10、またはC1〜10として表され得る。用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」は、本明細書で使用される場合、1個以上の鎖炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられている対応する炭化水素を意味する。例示的なヘテロ原子には、N、O、S、及びPが含まれる。例えば、ヘテロアルキル基において、ヘテロ原子が炭素原子に置き換わることが可能な場合、基を記載している数は、例えば、C1〜C10として依然として記述されるが、環または鎖内の炭素原子の数に、記載されている環または鎖内の炭素原子に置き換わるものとして含まれるそのようなヘテロ原子の数を加えた合計を表す。
アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基は、1〜10個の炭素原子(アルキル)または2〜10個の炭素原子(アルケニルまたはアルキニル)を含有し得る。一実施形態では、それらは、1〜8個の炭素原子(アルキル)または2〜8個の炭素原子(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。時には、それらは、1〜6個の炭素原子(アルキル)または2〜6個の炭素原子(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。時には、それらは、1〜4個の炭素原子(アルキル)または2〜4個の炭素原子(アルケニルまたはアルキニル)を含有する。単一の基は、複数種類の多重結合、または複数個の多重結合を含み得;そのような基は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する場合、用語「アルケニル」の定義内に含まれ、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有する場合、用語「アルキニル」内に含まれる。
アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、そのような置換が化学的に意味をなす程度まで任意に置換されていてもよい。置換基には、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、=O、=N−−CN、=N−−OR、=NR、OR、NR、SR、SOR、SONR、NRSOR、NRCONR、NRC(O)OR、NRC(O)R、CN、C(O)OR、C(O)NR、OC(O)R、C(O)R、及びNO(式中、各Rは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C6〜C10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、それぞれのRは、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、=O、=N−−CN、=N−OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SOR’、SONR’、NR’SOR’、NR’CONR’、NR’C(O)OR’、NR’C(O)R’、CN、C(O)OR’、C(O)NR’、OC(O)R’、C(O)R’、及びNOで任意に置換されており、各R’は、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである)が含まれるがこれらに限定されない。アルキル、アルケニル及びアルキニル基はまた、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらの各々は、特定の基にとって適切な置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用される「アルキル」は、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基を含むが、用語「シクロアルキル」は、環炭素原子を介して接続された炭素環式非芳香族基を記述するために本明細書で使用され、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子に接続された炭素環式非芳香族基を記述するために使用される。同様に、「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のヘテロ原子を環員として含有し、かつCまたはNであり得る環原子を介して分子に接続されている非芳香族環状基を特定するために使用され;「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキレンリンカーを介して別の分子に接続されているそのような基を記載するために使用され得る。本明細書で使用される場合、これらの用語はまた、環が非芳香族でない限り、1つの二重結合または2つの二重結合を含有する環を含む。
本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」には、すべての水素がフッ素で置き換えられたアルキル基が含まれる。非限定的な例には、−CF、−CFCF、−CFCFCF、及び−CFCFCFCFが含まれる。
本明細書に記載の様々な式から理解され得るが、いくつかの基は、L、L及びLなどの二価である。当業者は、そのような実施形態では、「アルキル」などの基が二価であり、分子の残部に2つの結合点によって接続することを理解するであろう。本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」などの用語は、それぞれ二価のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を表すことを意味する。
「芳香族」または「アリール」置換基または部位は、よく知られている芳香族性の特徴を有する単環式、縮合二環式、縮合三環式、または縮合四環式部位を指し;例には、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルが含まれる。同様に、「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロアリール」は、1個以上のヘテロ原子を環員として含有するそのような芳香族環系を指す。好適なヘテロ原子には、N、O、及びSが含まれ、これらを含むことにより、5員環及び6員環において芳香族性が与えられる。ヘテロ芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリルなどの単環式5〜6員ヘテロアリール、ならびにこれらの単環式基のうちの1つをフェニル環またはヘテロ芳香族単環式基のいずれかと縮合させてインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルなどのC8〜C10二環式基を形成することによって形成された縮合二環式部位が含まれる。環系全体にわたる電子分布の観点から芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合環二環式系はこの定義に含まれる。それにはまた、少なくとも分子の残部に直接結合している環が芳香族性の特徴を有する二環式基が含まれる。典型的には、単環式ヘテロアリールは、5〜6個の環員を含有し、二環式ヘテロアリールは、8〜10個の環員を含有する。
アリール及びヘテロアリール部位は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C12アリール、C1〜C8アシル、及びこれらのヘテロ形式(これらの各々自体が、さらに置換されていてもよい)を含む様々な置換基で置換されていてもよく;アリール及びヘテロアリール部位のための他の置換基には、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、OR、NR、SR、SOR、SONR、NRSOR、NRCONR、NRC(O)OR、NRC(O)R、CN、C(O)OR、C(O)NR、OC(O)R、C(O)R、及びNO(式中、各Rは、独立して、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、または(5〜10員ヘテロアリール)(C〜Cアルキル)−であり、各Rは、アルキル基について上述したように任意に置換されている)が含まれる。アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、当然ながら、そのような置換基の各種類または置換基の各成分について好適な本明細書に記載の基でさらに置換されていてもよい。よって、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール部分上でアリール基にとって典型的な本明細書に記載の置換基で置換されていてもよく、それは、アルキル部分上でアルキル基にとって典型的または好適な本明細書に記載の置換基でさらに置換されていてもよい。
「任意に置換された」は、本明細書で使用される場合、記載されている特定の基が、非水素置換基によって置き換えられた1個以上の水素置換基を有し得ることを示す。いくつかの任意に置換された基または部位において、すべての水素置換基は、非水素置換基によって置き換えられている。別段特定されていない場合、存在し得るそのような置換基の総数は、記載されている基の非置換形態に存在するH原子の数に等しい。任意の置換基がカルボニル酸素またはオキソ(=O)などの二重結合を介して結合している場合、その基は2つの利用可能な原子価をとるので、含まれ得る置換基の総数は、利用可能な原子価の数に応じて減少する。
A.NIR色素部位及び1つ以上の重合性基を含む発光化合物
一態様は、式Iの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
Zは、R11、R12、R14、またはL13で任意に置換されたC〜C14アリーレンであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、R13、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
、L、及びLは、独立して、結合またはリンカー基であり;
化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)に関する。
式Iの所定の実施形態では、化合物は、式IA、IB、またはICの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、すべての置換基は、式Iについて上記で定義されたとおりである)を有する。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、化合物は、1つのNIR色素部位を含む。本明細書に開示される化合物の例示的なNIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、及びピレン色素から選択される。
いくつかの場合では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、RN1及びRN2は、独立して、1つ以上のスルホまたはカルボン酸基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、波線は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
他の実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)の構造を有する。
さらに他の実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160
(式中、Yは、O、P(O)R’、SiR’R”、及びNR’(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)であり;
20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
22及びR25は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し;
26及びR27は、独立して、H、C〜Cアルキルであり、またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、6または5員環を形成する)の構造を有する。
所定の実施形態では、Yは、SiMeである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、Zは、任意に置換されたフェニレンまたはアントラセニレンである。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、化合物は、1つの重合性部位を含む。式I、IA、IB、またはICのなおも他の実施形態では、化合物は、2つの重合性部位を含む。式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、重合性部位は、同じ構造を有する。式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、重合性部位は、異なる構造を有する。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、電子求引基は、ハロゲン、C(O)R’、COOR’、C(O)NH、C(O)NR’R”、CF、CN、SOH、SOCF、SOR’、SONR’R”、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、電子供与基は、NRN1N2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、及び任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、ならびにそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、ならびにそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、L、L、及びLは、独立して、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、アミノ基、及びそれらの組み合わせから選択される1つ以上の基で任意に置換されている。
式I、IA、IB、またはICのなおも他の実施形態では、L、L、及びLは、独立して、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、L、L、及びLは、独立して、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C1〜C6アルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、−(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、任意に置換されたフェニレンまたは任意に置換された5員ヘテロアリーレンである)である。上記の実施形態のいくつかでは、リンカー基のうちの1つ以上は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、アミノ基、及びそれらの組み合わせから選択される1つ以上の基で任意に置換されている。
式I、IA、IB、またはICの特定の実施形態では、1つ以上の重合性部位は、−NH(CO)C(R)CH、−O(CO)C(R)CH、及び−CHCH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される基を含む。式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、1つ以上の重合性部位は、−NH(CO)C(R)CH、−O(CO)C(R)CH、及び−CHCH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である。
式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、NIR色素は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、NIR色素は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する。式I、IA、IB、またはICのさらに他の実施形態では、NIR色素は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約550nm〜約1100nmの発光極大を有する。式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、化合物自体がNIR色素であり、約550nm〜約1000nmの吸収極大及び約600nm〜約1100nmの発光極大を有する。500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大。式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、化合物自体がNIR色素であり、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、化合物自体がNIR色素であり、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
式I、IA、IB、またはICの特定の実施形態では、Zは、任意に置換されたフェニレンである。
式I、IA、IB、またはICの他の実施形態では、化合物は、式IIの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L、L及びLは、式I、IA、IB、またはICの化合物について定義されたとおりであり、化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式IIの他の実施形態では、R、R、R、及びRは、Hである。
式IIのいくつかの実施形態では、化合物は、式IIAの構造:
Figure 2021529160

を有する。
式IIまたはIIAの所定の実施形態では、Lは、非存在であり、R13は、Hである。式IIまたはIIAの他の実施形態では、R、R、R11、R12、及びR14は、Hである。式IIまたはIIAのさらに他の実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜Cアルキレンである。式IIまたはIIAの特定の実施形態では、Rは、−NHC(O)CCHCHである。
式IIまたはIIAの所定の実施形態では、RとOとの間の点線は、結合の非存在であり、R15は、非存在であり、R及びRは、Hである。
式IIまたはIIAのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式IIまたはIIAの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式IIまたはIIAの所定の実施形態では、化合物は、式IIBの構造:
Figure 2021529160

を有する。
式II、IIA、またはIIBのいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物1、2、3、4、5、6、または7から選択される。
式I、IA、IB、またはICの所定の実施形態では、化合物は、式IIIの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
、R10、及びR13は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
、L、及びLは、独立して、リンカー基または結合であり;
化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式IIIの特定の実施形態では、電子求引基は、ハロゲン、C(O)R’、COOR’、C(O)NH、C(O)NR’R”、CF、CN、SOH、SOCF、SOR’、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。式IIIの他の実施形態では、電子供与基は、NRN1N2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。
式IIIのさらに他の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、及びそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式IIIの所定の実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、及びそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式IIIのいくつかの実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)、及びそれらの組み合わせから選択されるリンカー基である。
式IIIの所定の実施形態では、リンカー基は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される置換基を含む。式IIIの所定の実施形態では、重合性部位は、−NH(CO)C(R)CH、−O(CO)C(R)CH、及び−CHCH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される。
式IIIのいくつかの実施形態では、NIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である。
式IIIのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式IIIの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式IIIの他の実施形態では、NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。式IIIの特定の実施形態では、NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する。式IIIの他の実施形態では、NIR色素は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約550nm〜約1100nmの発光極大を有する。式IIIの所定の実施形態では、化合物自体がNIR発光色素であり、約550nm〜約1000nmの吸収極大及び約600nm〜約1100nmの発光極大を有する。500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大。式IIIの他の実施形態では、化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。式IIIのさらに他の実施形態では、化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
式IIIの所定の実施形態では、R、R、R、及びRは、Hである。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIAの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式IIIまたはIIIAの所定の実施形態では、Lは、非存在であり、R13は、Hである。式IIIまたはIIIAの他の実施形態では、R、R、R11、R12、及びR14は、Hである。式IIIまたはIIIAのいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜Cアルキレンである。式IIIまたはIIIAのなおも他の実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。式IIIまたはIIIAの所定の実施形態では、R及びOを接続させる点線は、結合の非存在を示し、R及びRは、Hである。
式IIIAのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式IIIAの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式IIIまたはIIIAの所定の実施形態では、化合物は、式IIIBの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式IIIBの所定の実施形態では、化合物は、表1の化合物8、9、10、11、12、または13から選択される。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIICの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式IIICのいくつかの実施形態では、R13は、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位である。
式IIICの他の実施形態では、R13は、NIR色素部位である。
式IIIまたはIIICのいくつかの実施形態では、Lは、−CHCH−であり、R13は、NIR色素部位である。式IIIまたはIIICの他の実施形態では、R及びRは、Hである。
式IIICのいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物14、15、16、17、または18である。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIDの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中
及びOを接続させる点線は、結合または結合の非存在であり;
は、HまたはCXであり;
15は、Hまたは非存在であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
、L、及びLは、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−CHO−、C〜C20PEGリンカー、アミド、アミノ、及びフェニレンから独立して選択されるリンカー部位であり;
、R、及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、電子求引基、または電子供与基であり;
13は、NIR色素部位であり;
10及びRは、Hまたは重合性部位である)を有する。
式IIIまたはIIIDのいくつかの実施形態では、L及びLは、独立して、C〜Cアルキレンである。式IIIまたはIIIDの他の実施形態では、R10及びRは、NHC(O)C(CH)CHである。式IIIまたはIIIDのさらに他の実施形態では、R、R、及びR14は、Hである。式IIIまたはIIIDの所定の実施形態では、化合物は、表1の化合物19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、または35である。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIEの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、L、及びLは、結合、任意に置換されたC〜Cアルキレン、任意に置換されたC〜Cアルケニレン、任意に置換されたC〜Cアルキニレン、−O−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C20PEGリンカー、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアミノ、及び任意に置換されたC〜C10アリーレン(式中、nは、1〜10の整数である)から独立して選択されるリンカー部位であり;
、R、及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、電子求引基、及び電子供与基から選択され;
13は、NIR色素部位であり;
10及びRは、Hまたは重合性部位である)を有する。
式IIIEの特定の実施形態では、R10及びRは、NHC(O)C(CH)CHである。
式IIIEの特定の実施形態では、化合物は、表1の化合物36、37、38、39、40、または41である。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIFの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−(CHO−、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、または−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−(式中、mは、0、1、または2である)であり;
は、−O−、−P(O)(R’)−、−Si(R’)(R”)−、または−NR’−(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択され;
20及びR21は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
23及びR24は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
化合物は、1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式IIIFのいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物42〜77、81、82、83、84、85、86、87、または88である。
式IIIFのいくつかの実施形態では、Lは、結合、またはフェニレン、
Figure 2021529160

もしくは−C−O−から選択される任意に置換された基である。
式IIIFのいくつかの実施形態では、Yは、−Si(Me)−である。式IIIFのいくつかの実施形態では、R10は、−NHC(O)C(CH)CHである。式IIIFのいくつかの実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式IIIFのいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。式IIIFのいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。
式IIIFのいくつかの実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式IIIFのいくつかの実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。
式IIIFのいくつかの実施形態では、各R15は、Hであり、Rは、各存在において、独立して、H;ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される電子求引基;及び−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される電子供与基からなる群から選択される。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIGの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンから選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、または任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレンであり;
R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルであり;
化合物は、1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式IIIの所定の実施形態では、化合物は、式IIIHの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンから選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、または任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレンであり;
13は、
Figure 2021529160

(式中、RN1及びRN2は、独立して、H、または1つ以上のスルホまたはカルボン酸基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、波線は、Lへの結合点を示す)から選択される任意に置換された色素部位である)を有する。
式IIIF〜IIIHのいくつかの実施形態では、Lは、結合、またはフェニレン、
Figure 2021529160

もしくは−C−O−から選択される任意に置換された基である。
式IIIF〜IIIHの化合物のいくつかの実施形態では、R10は、NHC(O)C(CH)CHである。
式IIIF〜IIIHの化合物の所定の実施形態では、Rは、NHC(O)C(CH)CHである。
式IIIF〜IIIHの化合物のいくつかの実施形態では、NIR色素部位は、ケイ素ロサミン色素部位である。式IIIF〜IIIHの化合物の所定の実施形態では、Yは、SiMeである。
式IIIF〜IIIHの化合物の所定の実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。所定の実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。
式IIIF〜IIIHの化合物のいくつかの実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式IIIFの化合物の所定の実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。
いくつかの実施形態では、両方のR15は、Hであり、Rは、各存在において、独立して、H;ハロゲン、C(O)R’、COOR’、C(O)NH、C(O)NR’R”、CF、CN、SOH、SOCF、SOR’、SONR’R”、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される電子求引基;及びNRN1N2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される電子供与基からなる群から選択される。
式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの他の実施形態では、NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの特定の実施形態では、NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する。式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの他の実施形態では、NIR色素は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、及び約550nm〜約1100nmの発光極大を有する。式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの所定の実施形態では、化合物自体がNIR発光色素であり、約550nm〜約1000nmの吸収極大及び約600nm〜約1100nmの発光極大を有する。500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大。式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、またはIIIHの他の実施形態では、化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。式IIIのさらに他の実施形態では、化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
本明細書に開示される式(例えば、式I〜IIIF)のいずれか1つのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、RN1及びRN2は、独立して、−SOH、−SO 、−COH、または−CO から選択される1つ以上の基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、
Figure 2021529160

は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
式I、IA、IB、またはICのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

(式中、Yは、−O−、−P(O)(R’)−、−Si(R’)(R”)−、または−NR’−(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)であり;
20及びR21は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
23及びR24は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Yは、−Si(Me)−である。
一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、近赤外線発光色素である。一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、約500nm〜約1000nm、約550nm〜約700nm、約550nm〜約800nm、約550nm〜約900nm、約600nm〜約800nm、約600nm〜約900nm、または約600nm〜約1000nmの吸収極大を有する。いくつかの実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、550〜1100nm、約600nm〜約1100nm、約700nm〜約1100nm、約600nm〜約900nm、約600nm〜約800nm、または約600nm〜約1000nmの発光極大を有する。一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、光安定性であり、皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光スペクトルを有する。一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、光安定性であり、皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。
所定の実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。他の実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
いくつかの実施形態では、色素は、固体の酸素非透過性ナノスフェア内に封入される。そのナノスフェアは、発光性の非酸素感受性用途に使用され得る。
一態様では、本開示は、式AIの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
Zは、R11、R12、R14、またはL13で任意に置換されたC〜C14アリーレンであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、R13、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
、L、及びLは、独立して、結合またはリンカー基であり;
化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)に関する。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIA、AIB、またはAICの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L、L及びLは、式AIの化合物について定義されたとおりであり、化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、またはAIIの化合物のいくつかの実施形態では、R、R、R、及びRは、Hである。
式AIIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIAの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、またはAIIAの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合であり、R13は、Hである。いくつかの実施形態では、R、R、R11、R12、及びR14は、Hである。他の実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜Cアルキレンである。一実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式AIIAの化合物のいくつかの実施形態では、RとOとの間の両方の点線は、結合の非存在であり、両方のR15は、非存在であり、R及びRの各々は、Hである。
式AIIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIBの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、またはAIIBの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物1、2、3、4、5、6、または7から選択される。式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、またはAIIBの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1または表2から選択される。式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、またはAIIBの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1、表2、及び/または表3から選択される。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIIの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
、R10、及びR13は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
、L、及びLは、独立して、リンカー基または結合であり;
化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、電子求引基は、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CHF、−CHF、C〜Cパーフルオロアルキル、−OCF、−SCF、−N(CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−P(O)R、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及び−NO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する3、4、5、6、7、または8員複素環を形成し;R、R、及びRは、それぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)からなる群から選択される。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、電子供与基は、−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、及び任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である。いくつかの実施形態では、Lは、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である。いくつかの実施形態では、Lは、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である。いくつかの実施形態では、Lは、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、重合性部位は、−NH(C=O)C(R)=CH、−O(C=O)C(R)=CH、及び−CH=CH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、NIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIのいずれか1つのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、RN1及びRN2は、独立して、−SOH、−SO 、−COH、または−CO から選択される1つ以上の基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、
Figure 2021529160

は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIのいずれか1つのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、
Figure 2021529160

は、Lへの結合点を示す)から選択される構造を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIのいずれか1つのいくつかの実施形態では、1つ以上のNIR色素部位は、
Figure 2021529160

(式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)の構造を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIのいずれか1つのいくつかの実施形態では、NIR色素部位は、
Figure 2021529160

(式中、Yは、−Ge(R)(R)−、−O−、−P(O)(R)−、−Si(R)(R)−、または−NR−(式中、R及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)であり;
20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)の構造を有する。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Yは、−Si(Me)−または−Ge(Me)−である。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、またはAIIIの化合物のいくつかの実施形態では、Zは、任意に置換されたフェニレンまたはアントラセニレンである。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIIFの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中、点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−(CHO−、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−(式中、mは、0、1、または2である)であり;
は、−Ge(R)(R)−、−O−、−P(O)(R)−、−Si(R)(R)−、または−NR−(式中、R及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)であり;
20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
化合物は、1つ以上の重合性部位を含む)を有する。
式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、またはフェニレン、
Figure 2021529160

もしくは−C−O−から選択される任意に置換された基である。
式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Yは、−Si(Me)−または−Ge(Me)−である。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、R10は、−NHC(O)C(CH)CHである。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、Lは、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである。
式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。式AIIIFの化合物のいくつかの実施形態では、R15は、それぞれ、Hであり、Rは、各存在において、独立して、H;ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CHF、−CHF、C〜Cパーフルオロアルキル、−OCF、−SCF、−N(CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−P(O)R、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及び−NO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する3、4、5、6、7、または8員複素環を形成し;R、R、及びRは、それぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)からなる群から選択される電子求引基;または−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される電子供与基から選択される。
式AIの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式AIIIEの構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
(式中:
点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
、L、及びLは、結合、任意に置換されたC〜Cアルキレン、任意に置換されたC〜Cアルケニレン、任意に置換されたC〜Cアルキニレン、−O−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C20PEGリンカー、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアミノ、及び任意に置換されたC〜C10アリーレン(式中、nは、1〜10の整数である)から独立して選択されるリンカー部位であり;
、R、及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、電子求引基、及び電子供与基から選択され;
13は、NIR色素部位であり;
10及びRは、Hまたは重合性部位である)を有する。
式AIIIEの化合物のいくつかの実施形態では、R及びR10は、−NHC(O)C(CH)CHである。
式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物の一実施形態では、化合物は、表1から選択される。式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物の一実施形態では、化合物は、表2から選択される。式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物の実施形態では、化合物は、表3から選択される。
一実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、近赤外線発光色素である。一実施形態では、式I〜IIIHの化合物は、約500nm〜約1000nm、約550nm〜約700nm、約550nm〜約800nm、約550nm〜約900nm、約600nm〜約800nm、約600nm〜約900nm、または約600nm〜約1000nmの吸収極大を有する。いくつかの実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、550〜1100nm、約600nm〜約1100nm、約700nm〜約1100nm、約600nm〜約900nm、約600nm〜約800nm、または約600nm〜約1000nmの発光極大を有する。一実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、光安定性であり、皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光スペクトルを有する。一実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、光安定性であり、皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する。
所定の実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超える吸収極大を有する。他の実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEの化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、1100nmを超える発光極大を有する。
いくつかの実施形態では、色素は、固体の酸素非透過性ナノスフェア内に封入される。そのナノスフェアは、発光性の非酸素感受性用途に使用され得る。
一態様では、本開示は、式IV−Iの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニル(式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5または6員複素環を形成する)であり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
は、−P(O)(R)−、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、−OH、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)から選択され;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)に関する。
式(IV−I)の化合物の実施形態では、Yは、−P(O)(R)−である。一実施形態では、Yは、−P(O)(R)−であり、Rは、C〜Cアルコキシである。一実施形態では、Yは、−P(O)(R)−であり、Rは、−OH、メトキシまたはエトキシである。
式(IV−I)の化合物の実施形態では、Yは、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)である。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IV−IA)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)を有する。
式(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IV−IB)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;または任意に−SONR’R”におけるR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;任意に置換された−C〜Cアルキレン−フェニレン−;任意に置換された−フェニレン−C〜Cアルキレン−;
Figure 2021529160

であり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
が結合である場合、R20、R21、R23、及びR24のうちの少なくとも1つは、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
但し、化合物は、化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない)を有する。
式(IV−I)、(IV−IA)、及び/または(IV−IB)の化合物の実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;または代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。一実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;またはC〜Cアルケニルであり;または代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。一実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、または−CHCH=CHであり、または代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。一実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、または−CHCH=CHである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の実施形態では、R20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、または−B(ORで任意に置換されたベンジルである。
式(IV−I)、(IV−IA)、及び/または(IV−IB)の化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;任意の置換基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシである。一実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;任意の置換基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシである。
式(IV−I)、(IV−IA)、及び/または(IV−IB)の化合物の実施形態では、Lは、任意に置換された−C〜Cアルキレン−フェニレン−または任意に置換された−フェニレン−C〜Cアルキレン−である。一実施形態では、Lは、
Figure 2021529160

であり、各々は、任意に置換されている。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV)、及び/または(IVA)の化合物の実施形態では、Lは、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである。
式(IV−I)、(IV−IB)、(IV)、及び/または(IVB)の化合物の実施形態では、Lは、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;
Figure 2021529160

である。
一態様では、本開示は、式IVの化合物:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニル(式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5または6員複素環を形成する)であり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
は、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)から選択され;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)に関する。
式(IV)及び/または(IV−I)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない。
式(IV)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IVA)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)を有する。
式(IV)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式(IVB)の構造:
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;または任意に−SONR’R”におけるR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、その複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
は、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;
Figure 2021529160

であり;
20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
が結合である場合、R20、R21、R23、及びR24のうちの少なくとも1つは、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
但し、化合物は、化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない)を有する。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の一態様では、Lは、結合、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の一態様では、Lは、ハロゲン、メチル、またはメトキシから選択される0、1、または2個の置換基で置換されたフェニレンである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、Lは、結合、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R及びRは、それぞれ、メチルである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R10は、−NHC(O)C(CH)CHである。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、Rは、−NHC(O)C(CH)CHである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、Lは、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、Lは、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−CH(CHCHO)−、−CHCH−(CHCHO)、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、L及びLは、−CH−CH−CH−または−(CHCHO)CHCH−である。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R11、R14、及びR12は、Hである。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R22、R25、R26、及びR27は、Hである。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R、R、R、及びRは、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、−SONR’R”、−CN、及び−NOから選択される。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R、R、R、及びRのうちの少なくとも1つは、メチル、−CF、メトキシ、ハロゲン、−SON(Me)、−SONHMe、−CN、−NO、及び
Figure 2021529160

から選択される。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、R及びR15は、それぞれ、Hである。
式(IV−IA)及び/または(IVA)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IA)及び/または(IVA)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−IA)及び/または(IVA)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IA)及び/または(IVA)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、

Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、

Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160

またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、

Figure 2021529160


Figure 2021529160


Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、
Figure 2021529160
またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。
式(IV−IB)及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、
Figure 2021529160

から選択される。
式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、表1、2、及び/または3、またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される。式(IV−I)、(IV−IA)、(IV−IB)、(IV)、(IVA)、及び/または(IVB)の化合物の一態様では、化合物は、表1、2、及び/または3から選択される。
一態様では、本開示は、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物を含む組成物に関する。
いくつかの実施形態では、式I〜IIIHについて記載されている様々な実施形態は、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBに適用され得る。いくつかの実施形態では、式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、またはAIIIEについて記載されている様々な実施形態は、式IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBに適用され得る。
化合物は、当業者に知られている技術を使用して合成され得る。化合物の非限定的な例の合成を以下に詳細に記載する。
B.ポリマー
蛍光色素は、重合性部位、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸の残基を含み、他のモノマーと共重合して近赤外発光基を含むポリマーを提供し得る。化合物が2つ以上の重合性部位を有する場合、他のモノマーとのそれらの共重合によって得られるポリマーは架橋され得る。代替的に、得られるポリマーのより高い架橋度を達成するために、別の架橋性モノマーが重合混合物に添加され得る。
本明細書に記載のポリマーは、任意の好適な手法で調製され得る。本明細書で提供されるポリマーを生成するために使用される好適な合成方法には、非限定的な例として、カチオン重合、アニオン重合、及びフリーラジカル重合が含まれる。所定の実施形態では、ポリマー合成は、ニートまたは任意の好適な溶媒中で実施される。好適な溶媒には、ペンタン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、水、エチレングリコール、プロピレングリコール、DMSOまたはジメチルホルムアミド(DMF)が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、ポリマー合成は、例えば、約−50℃〜約100℃、または約0℃〜約70℃を含む任意の好適な反応温度で実施される。
一実施形態では、ポリマーは、フリーラジカル重合を用いて調製される。フリーラジカル重合プロセスが使用される場合、(i)モノマー、(ii)任意に、コモノマー(複数可)、及び(iii)任意のフリーラジカル源がフリーラジカル重合プロセスを誘発するために提供される。いくつかの実施形態では、いくつかのモノマーは、高温での加熱時に自己開始し得るので、フリーラジカル源は任意である。所定の例では、重合混合物を形成した後、その混合物を重合条件に供する。そのような条件は、任意に好適なレベルまで任意に変化し、非限定的な例として、温度、圧力、光、雰囲気、重合混合物に使用される出発成分の比及び反応時間を含む。重合は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、エマルションまたはバルク中を含む任意の好適な手法で行われる。
いくつかの実施形態では、開始要素は、反応混合物中に存在する。任意の好適な開始要素は、本明細書に記載の重合プロセスに有用である場合、任意に利用される。好適な開始要素には、非限定的な例として、アルキルパーオキシド、置換されたアルキルパーオキシド、アリールパーオキシド、置換されたアリールパーオキシド、アシルパーオキシド、アルキルヒドロパーオキシド、置換されたアルキルヒドロパーオキシド、アリールヒドロパーオキシド、置換されたアリールヒドロパーオキシド、ヘテロアルキルパーオキシド、置換されたヘテロアルキルパーオキシド、ヘテロアルキルヒドロパーオキシド、置換されたヘテロアルキルヒドロパーオキシド、ヘテロアリールパーオキシド、置換されたヘテロアリールパーオキシド、ヘテロアリールヒドロパーオキシド、置換されたヘテロアリールヒドロパーオキシド、アルキルパーエステル、置換されたアルキルパーエステル、アリールパーエステル、置換されたアリールパーエステル、またはアゾ化合物のうちの1つ以上が含まれる。特定の実施形態では、ベンゾイルパーオキシド(BPO)及び/またはAIBNが開始要素として使用される。
いくつかの実施形態では、重合プロセスは、制御された(リビング)モードで実施される。制御された(リビング)重合プロセスの非限定的な例には、可逆的付加−断片化連鎖移動(RAFT)重合プロセス及び原子移動ラジカル重合(ATRP)が含まれる。
所定の実施形態では、ポリマーは、ヒドロゲルであり得る。例えば、ヒドロゲルは、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)を反応させて、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、すなわち、pHEMAを形成することによって調製され得る。さらに、様々なコモノマーを組み合わせて使用して、ヒドロゲルの親水性、機械的及び膨潤特性を変化させ得る(例えば、PEG、NVP、MAA)。ポリマーの非限定的な例には、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、N−ビニルピロリドン、N,N−ジメチルアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメタクリレート(様々な分子量のもの)、ジエチレングリコールメタクリレート、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、2,3−ジヒドロキシプロピルメタクリレート及びそれらの組み合わせが含まれる。架橋剤の非限定的な例には、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ポリ(エチレングリコール)(n)ジアクリレート(様々な分子量のもの)、エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、ビスアクリルアミド、及びそれらの組み合わせが含まれる。開始要素の非限定的な例には、Ingacureシリーズ(UV)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(熱)、過硫酸アンモニウム(APS)(熱)が含まれる。
一実施形態では、ポリマーは、HEMA及び式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の共重合によって調製された発光ヒドロゲルである。
例示的な実施形態では、ポリマーは、好適な溶媒、例えば、DMSO及び水の混合物中で2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリドの存在下でDMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)、AAm(アクリルアミド)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)、及び式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の共重合によって調製される。
別の例示的な実施形態では、ポリマーは、好適な溶媒、例えば、DMSO及び水の混合物中で2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリドの存在下でAETACI([2−(アクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウムクロリド)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の共重合によって調製される。
さらに他の例示的な実施形態では、ポリマーは、好適な溶媒、例えば、DMSO及び水の混合物中で2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリドの存在下でHEMA(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)(44.1uL)、DMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)(29.4uL)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の共重合によって調製される。
ポリマーは、本体によって(生分解性)または分解プロセスを開始または加速するための外因性開始要素(例えば、分解を開始させるためのUV、超音波、無線周波数、温度、または他の外因性源)の適用によって分解性であり得る。例えば、ポリマーは、生分解性または生体再吸収性であり得、または任意の生分解性または生体再吸収性セグメントを含み得、それにはアルギネート、ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、微小多孔質ポリエステル、微小多孔質ポリエーテル及び架橋コラーゲンの分解性形態が含まれるがこれらに限定されない。1つの特定の例は、Phelps,et al(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8):3323−3328によって記載されているようにポリ(エチレングリコール)−ジアクリレート及びアクリル化プロテアーゼ−分解性ペプチド及びVEGFのUV−光重合である。
一実施形態では、本明細書で提供されるポリマーは、生体適合性である。別の態様では、ポリマーは、生分解性である。分解性ヒドロゲルは、HEMAと本明細書に記載の重合性発光色素との共重合を介して原子移動ラジカル重合(ATRP)を使用して合成され得る。非分解性及び分解性のグルコース感知ヒドロゲルをベースとする多孔質センサー骨格は、球体鋳型化作製技術を使用することによって生成され得る。分解性及び非分解性のHEMA試薬及び重合性色素は、所望の非分解性及び分解性骨格を生成するために後に溶媒と共に別で溶解される鋳型化マイクロスフェア上で重合される。簡潔には、制御されたATRPを使用して、HEMAは、2官能性分解性のPCLベースのATRP開始要素及び架橋剤の存在下で重合される。この合成スキームでは、分解性開始要素の両側からpHEMA鎖が同じ速度で成長し、親ポリマーの半分の分子量(MW)を有する分解生成物が得られる。親ポリマーのMWならびに開始要素及び/または架橋剤中のPEG及びPCL単位を制御することによってポリマーの分解速度が変更され得る。親ポリマーのMWを10kDaに制限することにより、ヒドロゲルの機械的強度を依然として維持しつつ、身体によって除去され得る分解生成物が得られ、分解速度が向上する。
所定の実施形態では、本明細書で提供されるポリマーは、刺激反応性、例えば、温度またはpH感受性ポリマーである。そのような刺激反応性ポリマーの1つの非限定的な例は、NIPAMの共重合に由来する温度感受性ポリマーである。そのようなポリマーは、まず体温よりも低い温度で注入に好適な媒体にポリマーを溶解し、次いで得られた溶液を組織内及び/または身体の所望の位置に注入することによって組織内の所望の位置に前記ポリマーを含むセンサーを埋め込むのに有用である。ポリマーはより高い温度(例えば、体温)に供されると、分析物のモニタリングが必要とされる注入部位内またはその近傍で堆積する。
C.センサー
いくつかの実施形態では、ポリマーは、分析物の検出に有用なセンサーに組み込まれ得る。分析物の検出は、in vitroまたはin vivoであり得る。ポリマーは、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの分子及び任意にポリマー主鎖に共有結合した他の重合性モノマーを有し得る。式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの分子は、例えば、共有結合または他の手段を介して結合され得るか、またはポリマーに結合しているかまたはポリマー内に含有されているナノ粒子担体もしくはマイクロ粒子担体または他の担体内に含有され得る。そのような担体は、ポリマー主鎖に共有結合され得る。いくつかの実施形態では、用語「ポリマー」は、用語「センサー」と互換的に使用される。
一実施形態では、センサーは、カタラーゼを含み得る。US6,858,403(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、カタラーゼは、ヒドロゲルベースのセンサーにおいて過酸化水素を除去するために使用され得る。
一実施形態では、センサーは、スラブ、円盤状物、棒状物、円筒、粒子または粉末の形態であり得る固体物質であり得る。特定の実施形態では、センサーは、棒状物の形態である。別の実施形態では、センサーは、円筒の形態である。さらに他の実施形態では、センサーは、円盤状物の形態である。
別の実施形態では、ポリマーは、(参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願2012/0265034に記載されているように)組織統合型センサーを提供するために組織統合型骨格であり得るか、またはそれに組み込まれ得る。一実施形態では、組織統合型骨格は、骨格が組織統合及び/または血管化を促進するように物質及び/または微細構造で構築され得る。例えば、多孔質骨格は、組織生体物質の固定を提供し、細孔全体にわたる内方成長を促進する。得られる組織成長の「通路」または「チャネル」パターンは、経時的に持続し、かつ宿主細胞の統合を促進する健康な空間充填塊である。本明細書に記載の生体物質の細孔のほとんどまたはすべては、相互連結され得る(共連続)。生体物質の共連続的細孔構造は、埋込物内の細胞の空間充填内方成長を促進し、これは次に、異物反応を制限し、埋込物がセンサーとして機能する能力の長期的(1週間を超え、最大で数年)持続につながる。組織統合型骨格を提供する代替的な構造は、非ランダムまたはランダムな構成で配置され得る繊維(例えば、直径が1〜10ミクロン以上、例えば、5、6、7、8、9、10ミクロン以上)を含む。組織統合型骨格(任意の構成のもの)はまた、多光子重合技術によって形成され得る。Kaehr et al.(2008)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA105(26):8850−8854;Nielson et al.(2009)Small 1:120−125;Kasprzak,Doctoral Dissertation,Georgia Institute of Technology,May 2009。
組織統合型骨格の形態であり得るポリマーは、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物と組み合わせて、合成ポリマー、天然に存在する物質、またはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない任意の物質を含み得る。例示的な合成ポリマーには、ポリエチレングリコール(PEG)、2−ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、シリコーンゴム、ポリ([イプシロン]−カプロラクトン)ジメチルアクリレート、ポリスルホン、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)、可溶性Teflon−AF、ポリエチレンテトラフタレート(PET、Dacron)、ナイロン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、及びそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。例示的な天然に存在する物質には、繊維状または球状のタンパク質、複合炭水化物、グリコサミノグリカン、細胞外マトリックス、またはそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。よって、ポリマー骨格は、すべての種類のコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デスミン、バーシカン、マトリックス細胞性タンパク質、例えば、SPARC(オステオネクチン)、オステオポンチン、トロンボスポンジン1及び2、フィブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、アルブミン、キトサンなどを含み得る。天然ポリマーは、骨格として、または添加剤として使用され得る。
所定の実施形態では、ポリマーは、ヒドロゲルを含む。例えば、ポリマーは、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)及び式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物を1つ以上のコモノマーと反応させてポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、すなわち、pHEMA−コポリマーを形成することによるヒドロゲルを含み得る。様々なコモノマーを組み合わせて使用して、ヒドロゲルの親水性、機械的及び膨潤特性を変化させ得る(例えば、PEG、NVP、MAA)。ポリマーの非限定的な例には、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、N−ビニルピロリドン、N,N−ジメチルアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメタクリレート(様々な分子量のもの)、ジエチレングリコールメタクリレート、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、2,3−ジヒドロキシプロピルメタクリレート及びそれらの組み合わせが含まれる。架橋剤の非限定的な例には、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ポリ(エチレングリコール)(n)ジアクリレート(様々な分子量のもの)、エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、ビスアクリルアミド及びそれらの組み合わせが含まれる。開始要素の非限定的な例には、irgacureシリーズ(UV)、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(熱)、過硫酸アンモニウム(APS)(熱)が含まれる。
ポリマーは、球体鋳型化ヒドロゲル、例えば、Ratnerらの米国特許公開第2008/0075752号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているような逆コロイド結晶、または他の組織統合型物質であり得る。
ポリマーは、本体によって(生分解性)または分解プロセスを開始または加速するための外因性開始要素(例えば、分解を開始させるためのUV、超音波、無線周波数、または他の外因性源)の適用によって分解性であり得る。例えば、ポリマーは、任意の生分解性または生体再吸収性ポリマーを含み得、それにはアルギネート、ポリ(乳酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、微小多孔質ポリエステル、微小多孔質ポリエーテル及び架橋コラーゲンの分解性形態が含まれるがこれらに限定されない。1つの特定の例は、Phelps,et al(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8):3323−3328によって記載されているように、ポリ(エチレングリコール)−ジアクリレート及びアクリル化プロテアーゼ−分解性ペプチド及びVEGFのUV−光重合である。
他の特定の例は、Kloxin et al(2009)Science 324:59−63及び米国特許第6,013,122号(外因性エネルギー体に曝露することにより分解が制御される)によって、ならびにAlexeev et al.(2003)Anal.Chem.75:2316−2323;Badylak et al.(2008)Seminars in Immunology 20:109−116;Bridges et al.(2010)94(1):252−258;Isenhath et al.(2007)Research 83A:915−922;Marshall et al.(2004) Polymer Preprints,American Chemical Society,Division of Polymer Chemistry 45:100−101;Phelps et al.(2010)Proc Nat’l Acad Sci U S A.107(8):3323−8;Ostendorf and Chichkov(2006)Two Photon Polymerization:A New Approach to MicroMachining,Photonics Spectra;Ozdemir et al.(2005)Experimental and Clinical Research,Plast.Reconstr.Surg.115:183;米国特許公開第20080075752号;Sanders et al.(2003)Journal of Biomedical Materials Research Part A 67A(4):1181−1187;Sanders et al.(2002)Journal of Biomedical Materials Research 62(2):222−227;Sanders et al.(2003)Journal of Biomedical Materials Research65(4):462−467;Sanders et al.(2005)Biomaterials 26:813−818;Sanders et al.(2005)Journal of Biomedical Materials Research Part A 72(3):335−342;Sanders (2003)Journal of Biomedical Materials Research 67(4):1412−1416;Sanders et al.(2000)Journal of Biomedical Materials Research 52(1):231−237;及びYoung Min Ju et al.(2008)J Biomed Mater Res 87A:136−146によって記載されているポリマーである。
また、ポリマーは、中空であるか、または分解性、血管新生、または他の物質(例えば、幹細胞)で充填された導管、細孔またはポケットを有するように構成され得る。上記のように、導管、細孔またはポケットを充填する物質の生分解は、体内では、毛細血管を含む組織がその物質と統合するための空間を形成する。最初に導管、細孔、またはポケットを充填する分解性物質は、骨格内で血管の成長または組織の成長を強化し得る。この構造は、新たな血管形成を促進し、埋込物の中及びその周囲の健康な生存可能な組織を維持する。
ポリマーは、対象となる分析物に対して透過性であるように構成され得る(例えば、グルコースは、ヒドロゲル骨格内に拡散し、ヒドロゲルマトリックス内に埋設された感知部位に到達し得る)。
ポリマーは、ブロック状(または任意の厚さ)、キューブ状、円盤形状、円筒状、楕円形、円形、繊維のランダムまたは非ランダム構成などを含むがこれらに限定されない任意の好適な形態のものであり得る。所定の実施形態では、センサーは、1つ以上の繊維を含み、その繊維は、非ランダム様式(例えば、グリッド、層状グリッドなど)またはランダム様式で編成され得る。
本明細書に記載のポリマーは、1つ以上の分析物を検出する感知部位と組み合わされ得る(または構成され得る)。一実施形態では、感知部位は、ヒドロゲル骨格内に組み込まれた式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの化合物の残基である。
別の実施形態では、組織統合型骨格の形態であり得るポリマーは、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの第1の化合物の残基に加えて、第2の感知部位を含む。一実施形態では、第2の感知部位は、式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、及び/またはIVBの第2の化合物である。
別の実施形態では、例えば、組織統合型骨格の形態ポリマーは、グルコースが、検出及び報告される2つ以上の分析物のうちの1つである多分析物センサーであり得る。この実施形態では、ポリマーは、グルコースの検出ための式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の残基、及び別の物質の検出のための第2の感知部位を含む。感知部位によって検出され得る分析物の非限定的な例には、酸素、活性酸素種、グルコース、ラクテート、ピルベート、コルチゾール、クレアチニン、尿素、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バソプレシン、ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン)、pH、サイトカイン、ケモカイン、エイコサノイド、インスリン、レプチン、小分子薬物、エタノール、ミオグロビン、核酸(RNA、DNA)、フラグメント、ポリペプチド、単一アミノ酸などが含まれる。
いくつかの実施形態では、感知部位、例えば、ポリマーは、可逆性発光結合分子である式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの化合物の残基を含み得る。組織内のグルコースなどの分析物を測定するために、ポリマーは、埋込物の長期寿命にわたって所望の間隔で(例えば、90日以上の期間にわたって5〜60分毎に)、皮膚を透過し得る波長の光、例えば、650nmの光で、埋込物の上の皮膚上のパッチリーダーから照射される。検出される発光シグナル(例えば、発光分子からのもの)の量は、組織内の分析物(例えば、グルコース)の濃度に比例する。
別の実施形態では、組織光学的変動のための補正を容易にする内部参照制御物質が採用され得る。埋め込まれたバイオセンサーは、皮膚の表面から1〜6mm、2〜6mm、3〜6mm、3〜4mm、または3〜5mm下に存在し得る。皮膚において近赤外領域の励起光及び発光した蛍光光は、光がリーダーパッチと埋込物との間の組織を通過する際に大きく散乱することがよく知られている。吸収及び散乱の程度は、温度などの物理的特性、または血液灌流、水和、及びメラニン濃度の変動を含むがこれらに限定されない組織組成によって影響を受ける。皮膚の変動は、ユーザー間または単一の患者の異なる時点間で生じ得、これらの変動は、蛍光励起及び発光シグナルに影響を及ぼし、分析物特異的シグナルのための正確なシグナルを引き起こし得る。したがって、分析物特異的発光と区別可能な発光スペクトルを有する別個の発光分子が骨格に固定化され得る。分子からの発光は、組織組成の変動を知らせるシグナルを測定するために分析物特異的発光とは別に測定され得る。この目的のために選択された第2の色素は、分析物特異的色素と同様の組織変動に対する反応を有し得る。
いくつかの実施形態では、センサーは、現在利用可能な埋込物と比較して、異物反応を排除するか、または大幅に減少させる1つ以上の円筒形状の要素(例えば、繊維)を含む組織統合型センサーであり得る。その上、毛細血管供給から感知媒体のすべての部分への平均拡散距離は、他の既知のセンサーとは異なり、ネイティブ組織に匹敵する。
感知媒体(埋込可能なセンサー)の全体寸法は、測定される対象及び/または分析物(複数可)に応じて変わる。埋込物は、厚さが約.001mm〜約2mm(またはそれらの間の任意の値)、直径が約1mm〜約1cm(または非円形状の同等の断面積、例えば長さ/幅)及び長さが15mm以下であり、例えば、厚さが2mm以下で直径が10mm以下である円盤形状のセンサーである。所定の実施形態では、おおよそのセンサーのサイズは、直径がおよそ100〜1000ミクロであり、0.25mm〜10mmの長さを有する。円盤形態の組織統合型感知媒体のサイズは、厚さが2mm以下で直径が10mm以下であり得る。
他の態様は、哺乳動物の体内で半連続的、連続的、及び/または長期的に使用するための組織統合型バイオセンサーシステムである。
本明細書に記載のポリマー及びセンサーの1つの有利な特性は、それらの安定性である。一態様では、センサーは、長期間、例えば、1週間より長く、1ヶ月より長く、2ヶ月より長く、6ヶ月より長い間、哺乳動物の組織内で安定である。
NMRスペクトルデータは、室温で400MHzの機器で記録した。NMRスペクトルは、重水素化DMSO−d、MeOH−dまたはCDClの溶媒シグナルに対して較正した。以下の略語は、シグナル多重度を示すために使用される:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプルレット)、q(カルテット)、quin(クインテット)、br(ブロード)、m(マルチプレット)。分析HPLC−MSデータは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析計に連結されたC18逆相シリカゲルカラムを有するHPLCシステムで記録した。列挙されたUV/Vis吸光度の最大値は、溶離系(アセトニトリル/水+0.1%HCOOH)においてHPLC DADによって記録した。市販のモノマー及び化学構築ブロックは、Polysciences、Sigma−Aldrich、VWR、Combi−Blocks、Acros Organics、Oakwood Chemical、AK Scientific、及びStrem Chemicalsから購入した。進行した中間体の一部をBioDuroによって合成した。
式I〜IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV−I、IV−IA、IV−IB、IV、IVA、またはIVBの例示的化合物の合成
化合物1の合成
Figure 2021529160
スキーム5.化合物1の合成
一般的手順I.N−[2−ブロモ−3−(フェニルアミノ)−2−プロペニリデン]−ベンゼンアンモニウムブロミド1−1の調製
無水EtOH(25mL)中のアニリン(17.7mL、194mmol)の溶液を無水EtOH(75mL)中のムコブロム酸(25g、97mmol)の事前冷却された(0℃)溶液に滴下添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで真空中で50mLまで濃縮した。4℃で3日間保存すると、濃縮溶液から生成物が結晶化した。結晶を濾過によって収集し、アセトン及び低温EtOHですすいで標記化合物1−1を橙色/黄色の固体(24.2g、83%)として生成した。
一般的手順II.ペンタメチンシアニンフルオロフォア(Cy5)の調製.2−[3−ブロモ−5−(1,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ペンタジエン−1−イル]−1,3,3−トリメチル−3H−インドリウムヨウ化物1−2の調製
無水酢酸(40mL)中の化合物1−1(1.01g、2.65mmol)、1,2,3,3−テトラメチル−3H−インドリウムヨウ化物(4.0g、13.3mmol)、及び酢酸ナトリウム(2.16g、26.5mmol)の溶液を80℃で20分間加熱した。次いで反応物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄した。次いでDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製して標記生成物1−2(758mg、48%)を得た。
一般的手順III.ピナコールボレートでの鈴木−宮浦クロスカップリング.2−[3−(4−アミノメチルフェニル)−5−(1,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ペンタジエン−1−イル]−1,3,3−トリメチル−3H−インドリウムヨウ化物1−3の調製
火力乾燥したフラスコ内で、中間体1−2(758mg、1.28mmol)、4−アミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩(600mg、2.57mmol)、及び炭酸セシウム(1.25g、3.85mmol)をEtOH(50mL)及び水(25mL)と混合した。混合物を、乾燥アルゴンを60℃で1時間バブリングすることによって脱気した。次いで酢酸パラジウム(II)(60mg、0.128mmol)及びトリフェニルホスフィン(200mg、0.514mmol)を添加し、反応混合物を60℃でアルゴン下で16時間撹拌した。次いでさらなる4−アミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩(90mg、0.386mmol)、酢酸パラジウム(II)(60mg、0.128mmol)、及びトリフェニルホスフィン(200mg、0.514mmol)を添加し、反応物を60℃でアルゴン下で16時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、DCMで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH及びDCM中の0.09%HClで溶離)によって精製した。純粋な生成物をDCMに溶解し、飽和NaHCOで3回洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して生成物1−3(258mg、41%)を生成した。
N−{3−[(4−ホルミルフェニル)メチルアミノ]プロピル}メタクリルアミド1−4の調製
無水MeOH(10mL)中のN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(APMA・HCl;4.47g、25.1mmol)及びKCO(13.8g、100.5mmol)の混合物を15分間撹拌し、次いで無水DCM(100mL)で希釈した。4−ブロモメチル−ベンズアルデヒド(2g、10.0mmol)及びトリエチルアミン(5mL、35.8mmol)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、少量の4−メトキシフェノール(MEHQ、重合阻害剤)を濾液に添加し、それを真空中で濃縮した。高真空下での乾燥により、標記化合物1−4を白色の固体(3.25g、124%)として得た。
一般的手順IV.還元的アミノ化.化合物1−6の調製
無水MeOH(15mL)及び無水DCE(5mL)中のアミン1−3(258mg、0.419mmol)、氷酢酸(0.15mL、2.50mmol)、及びアルデヒド1−4(319mg、1.20mmol)の溶液をモレキュラーシーブ(3Å、200mg)上で15分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(400mg、1.88mmol)を10分間隔で3回に分けて添加した。反応が完了したら、スラリーを濾過し、濾液を真空中でおよそ5mLまで濃縮した。濃縮物をDCMで希釈し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOH中の0.05%HClで溶離)によって精製した。精製した生成物をDCMに溶解し、飽和NaHCOで3回洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物1−6(198mg、55%)を生成した。
一般的手順V.遊離2−ブロモメチルフェニルボロン酸または対応するネオペンチルグリコールエステルでのアルキル化.化合物1の調製
無水DCM(15mL)及び無水DMF(2mL)中のジアミン1−6(198mg、0.23mmol)の溶液に、KCO(257mg、1.86mmol)、2−ブロモメチルフェニルボロン酸(300mg、1.4mmol)、及びDIPEA(0.4mL、2.3mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、2−ブロモメチルフェニルボロン酸(150mg、0.697mmol)及びDIPEA(0.081mL、0.465mmol)の添加を繰り返した。1時間後、新たな部分の2−ブロモメチルフェニルボロン酸(450mg、2.8mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。粗生成物をヘキサンによって沈殿させ、遠心分離によって収集し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOH中の0.05%で溶離)によって精製した。純粋な生成物をDCMに溶解し、飽和NaHCOで3回洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物化合物1(78mg、30%の収率)を生成した。HPLC−MS:m/z1000.7(Mについての計算値1000.6);λmax=650nm。
化合物2の調製
Figure 2021529160
一般的手順VI.スルトンでの2,3,3−トリメチル−3H−インドールのアルキル化.化合物2−1の調製.
無水MeCN(150mL)中の2,3,3−トリメチル−3H−インドール(9.90g、62.3mmol)及び1,3−プロパンスルトン(11.4g、93.4mmol)の混合物を90℃で密閉容器内で一晩加熱した。次いで混合物を激しい撹拌下でジエチルエーテル(500mL)に注ぎ、次いで濾過した。固体生成物を高真空下で乾燥させて中間体2−1を桃色の固体(15g、86%の収率)として得た。
化合物2を、上記スキームに概説されているように、一般的手順II、III、IV、及びVに従って、中間体2−1から調製した。HPLC−MS:m/z1217.1(Mについての計算値1216.5);λmax=650nm。
化合物3の調製
Figure 2021529160
化合物3−1の調製
DCM(120mL)中の2,4−ジメチルピロール(5.7g、60mmol)の撹拌溶液にp−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(5.67g、30mmol)を室温で窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を12時間撹拌した。トリエチルアミン(20mL)を添加し、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(20mL)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン/EtOAc=8:1で溶離)によって精製して中間体3−1(3.0g、27%の収率)を橙色の固体として得た。
化合物3−2の調製
DMF(60mL)中の化合物3−1(3.75g、10.0mmol)の混合物にナトリウムアジド(0.98g、15.0mmol)を室温で添加した。得られた混合物を40℃で一晩撹拌し、次いで水(500mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物3−2(2.6g、75%の収率)を茶色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に直接使用した。
化合物3−3の調製
THF(100mL)中の化合物3−2(2.05g、5.78mmol、1.0当量)の溶液にトリフェニルホスフィン(2.07g、7.09mmol)及び水(10mL)を室温で添加した。得られた混合物を50℃で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM/EtOAc=1:1、次いでDCM/MeOH=10:1で溶離)によって精製して化合物3−4(1.5g、81%の収率)を茶色の固体として得た。
化合物3を一般的手順IV及びVに従って中間体3−3から調製した。HPLC−MS:m/z867.2(M+Hについての計算値866.5);λmax=502nm。
化合物4の調製
Figure 2021529160
一般的手順VII.アルデヒド及びピロールからのBODIPYフルオロフォアの調製.化合物4−1の調製.
無水DCM(300mL)中の4−ニトロベンズアルデヒド(1.20g、7.9mmol)、2,4−ジメチルピロール(1.6mL、15.9mmol)、及びTFA(0.12mL、1.6mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。次いで2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.80g、7.9mmol)を添加し、暗色化反応混合物を1時間撹拌した。トリエチルアミン(11mL、79mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(12.7mL、103mmol)を次に添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を水(2×500mL)及びブライン(250mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0%から30%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。収率:0.60g(21%)。
化合物4−2の調製.
THF(75mL)、0.5Mメタノール性HCl(20mL)、及び水(5mL)中の中間体4−1(1.23g、3.3mmol)、及び鉄粉末(3.53g、63.3mmol)の混合物を2時間還流した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(100mL)に再溶解し、濾過し、再度濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0%から30%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物4−2(0.85g、76%の収率)を赤橙色の固体として生成した。
化合物4を一般的手順IV及びVに従って中間体4−2及び1−4から調製した。HPLC−MS:m/z852.5(M+Hについての計算値852.4);λmax=500nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d + NaOD) δ ppm 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.23 − 7.33 (m, 4 H), 6.96 − 7.13 (m, 4 H), 6.91 − 6.96 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 5.25 (q, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.09 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 3.83 (br. s., 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.82 (q, J = 1.1 Hz, 3 H), 1.73 (quin, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.50 (s, 6 H)。BODIPYからの6個のメチルプロトンは、溶媒ピークと重なっていた。
化合物6の調製
Figure 2021529160
スキーム4.化合物6の調製
一般的手順VIII.Cy7フルオロフォアにおける求核置換.2−(2−{2−クロロ−3−[(1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1−プロピル−2H−インドール−2−イリデン)エチリデン]−2−(4−tert−ブチルカルバメートアミノメチルフェノキシ)−1−シクロヘキセン−1−イル}エテニル)−3,3−ジメチル−1−プロピルインドリウムヨウ化物6−2の調製
無水DCM(50mL)中のtert−ブチル(4−ヒドロキシフェニルメチル)カルバメート(348mg、1.5mmol)、IR−780(6−1)(500mg、0.75mmol)、及び炭酸セシウム(487mg、1.5mmol)の混合物を40℃でアルゴン下で撹拌した。1時間後、反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製して標記生成物6−2(1.3g、定量的)を生成した。
一般的手順IX.Boc脱保護.2−(2−{2−クロロ−3−[(1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1−プロピル−2H−インドール−2−イリデン)エチリデン]−2−(4−アミノメチルフェノキシ)−1−シクロヘキセン−1−イル}エテニル)−3,3−ジメチル−1−プロピルインドリウムヨウ化物6−3の調製
中間体6−2(625mg、0.73mmol)をニートTFA(10mL)に0℃で溶解した。反応混合物をアルゴン下で撹拌しながら室温まで5分かけて温めた。次いで溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製して純粋な生成物6−3(466mg、88%)を得た。
化合物6−4の調製
モレキュラーシーブ(3Å、500mg)上の無水MeOH(40mL)中の中間体6−3(895mg、1.19mmol)の溶液に、氷酢酸(0.35mL、6.0mmol)及び中間体1−4(752mg、1.49mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3×277mg、3.90mmol)を10分間隔で少しずつ添加した。最後の添加から15分後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄した。次いでDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製し、標記化合物6−4(415mg、35%)を生成した。
化合物6の調製
無水DMF(4mL)中の中間体6−4(400mg、0.40mmol)の溶液に2−ブロモメチルフェニルボロン酸(600mg、2.8mmol)及びKCO(1.35g、10.0mmol)を3回に分けて添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH中0.05%HCl及びDCMで溶離)によって精製した。純粋な生成物をDCMに取り、飽和NaHCOで3回洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記化合物6(90mg、18%)を生成した。HPLC−MS:m/z1138.5(Mについての計算値1138.7);λmax=775nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 7.96 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.36 − 7.44 (m, 6 H), 7.32 (m, J = 7.6, 7.6 Hz, 3 H), 7.23 − 7.29 (m, 3 H), 7.15 − 7.22 (m, 7 H), 7.12 (m, J = 7.3, 7.3 Hz, 4 H), 6.14 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 3.65 (br. s., 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.50 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.54 − 2.68 (m, 2 H), 2.04 (quin, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.86 − 1.96 (m, 2 H), 1.80 (m, J = 7.7, 7.7, 7.7 Hz, 4 H), 1.76 (s, 3 H), 1.25 (s, 12 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 6 H)。
化合物5の調製
Figure 2021529160

2−[2−(3−{2−[1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1−(4−スルホブチル)−2H−インドール−2イリデン]エチリデン}−2−(4−アミノメチルフェノキシ)−1−シクロヘキセン−1−イル)エテニル]−3,3−ジメチル−1−(4−スルホブチル)−3H−インドリウム、一ナトリウム塩(5−2)の調製
無水DCM(100mL)中のIR−783(5−1)(4g、5.54mmol)、tert−ブチル(4−ヒドロキシフェニルメチル)カルバメート(2.47g、11.1mmol)、及び炭酸セシウム(3.6g、11.1mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗中間体をTFA(25mL)に溶解し、溶液を5分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HClの勾配で溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いで組み合わされたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物10−2(5.4g、定量的)を生成した。HPLC−MS:m/z1326.0(計算値1326.6);λmax=775nm。
化合物7の調製
Figure 2021529160
化合物6と同様に、化合物7を一般的手順VIII、IX、IV、及びVに従ってIR−780及び4−N−Boc−アミノフェノールから調製した。HPLC−MS:m/z1124.5(計算値1124.7);λmax=775nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 7.97 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.34 − 7.42 (m, 5 H), 7.20 − 7.33 (m, 11 H), 7.13 − 7.20 (m, 3 H), 6.92 (s, 4 H), 6.11 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.16 (br. s., 2 H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 4.00 (br. s, 2 H), 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.75 (br. s, 2 H), 2.00 (m, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.72 − 1.89 (m, 9 H), 1.30 (s, 12 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 6 H)。
化合物10の調製
Figure 2021529160

スキーム3.化合物10の調製
10−[(3−メタクリルアミドプロプ−1−イル)アミノメチル]−9−アントラセンカルボキシアルデヒド10−2の調製
無水MeOH(5mL)中のN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(1.00g、5.78mmol)の溶液に、無水DCM(10mL)中のアントラセン−9,10−ジカルボキシアルデヒド(2.7g、11.56mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を無水THF(150mL)及び酢酸(0.52mL、8.6mmol)で希釈し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.45g、11.56mmol)を添加した。混合物を室温で撹拌した。1時間後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.2g、5.75mmol)の第2の部分を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH及びDCMで溶離)によって精製して標記化合物10−2(424mg、20%)を得た。
化合物10−3の調製
無水MeOH(10mL)及びDCE(5mL)中の中間体5−2(294mg、0.351)、モレキュラーシーブ(3Å)、氷酢酸(200μL、1.4mmol)、及び中間体10−2(190mg、0.528mmol)の混合物を室温で15分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(112mg、0.528mmol)を添加し、次いで添加を20時間かけてさらに3回繰り返した。次いで反応物を真空中でおよそ2mLまで濃縮し、飽和NaHCOによって塩基性化した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、0.1%TFAを有する水及びMeOHの勾配で溶離)によって3回精製して純粋な標記生成物10−3(105mg、21.7%)を得た。
化合物10の調製
無水DCM(8mL)中の中間体10−3(90mg、0.065mmol)及びDIPEA(42.2mg、0.327mmol)の溶液を10分間撹拌し、続いて2−ブロモメチルフェニルボロン酸(58.5mg、0.327mmol)を添加した。90分後、反応混合物をヘキサンで希釈し、遠心分離した。沈殿物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水及びMeOHの勾配で溶離)によって精製した。純粋な標記化合物10をジエチルエーテルを用いて濃縮したDCM溶液から沈殿させることによって得た(61mg、64%)。HPLC−MS:m/z1428.6(M+Hについての計算値1426.7);λmax=760nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 7.34 − 7.59 (m, 9 H), 7.16 − 7.34 (m, 9 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.94 − 7.06 (m, 4 H), 6.15 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.41 (br. s., 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.60 (br. s., 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.66 − 2.80 (m, 6 H), 2.04 (quin, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.81 − 1.97 (m, 10 H), 1.70 (s, 3 H), 1.16 (s, 12 H)。1つのベンジルCH基が溶媒シグナルと重なっていた。
化合物8の調製
Figure 2021529160
化合物8−1の調製
中間体10−3と同様に、アントラセンカルボキシアルデヒド10−2(272mg、0.76mmol)をトリアセトキシボロヒドリド(726mg、3.4mmol)及び酢酸(124mg、2.1mmol)の処理下でCy5−ベンジルアミン2−3(500mg、0.69mmol)とカップリングさせた。逆相フラッシュクロマトグラフィー(MeOH−水+0.25%HCl)による精製後、所望の生成物を青色の固体(13mg、2%の収率)として単離した。
化合物8の調製
化合物10についての合成手順と同様に、ジアミン8−2(13mg、0.012mmol)を2−ブロモメチルフェニルボロン酸(6.5mg、0.030mmol)でアルキル化し、標的生成物(7mg、44%の収率)を暗青色の固体として得た。HPLC−MS:m/z1317.5(M+Hについての計算値1316.6);λmax=640nm。
化合物9の調製
Figure 2021529160
中間体9−1を一般的手順VI、II、及びIIIに従って1,1,2−トリメチル−1H−ベンゾ[e]インドールから調製した(中間体2−3を参照されたい)。次いで化合物9を一般的手順IV及びVに従って、化合物8について記載されたものと類似の経路に従って中間体10−2及び9−1から合成した。HPLC−MS:1417.5m/z(M+Hについての計算値1416.6);λmax=630,685nm。
化合物11の調製
Figure 2021529160
化合物11−1の調製
ホルムアルデヒド(63.52g、0.807mol、水中38%)、酢酸(1500mL)、及び3−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(323g、1.615mol)を組み合わせ、60℃でアルゴン下で2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100mL)に溶解し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、溶離液:DCM/ヘキサン1:5)によって精製した。これにより標記中間体11−1(216g、65%の収率)を桃色の固体として得た。
化合物11−2の調製
アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却された無水THF(200mL)中の中間体11−1(30g、73mmol)の溶液に、sec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.3M、168mL、218mmol)を30分かけて滴下添加した。得られた混合物を78℃で2時間撹拌し、続いてジクロロジメチルシラン(16.9g、131.1mmol)を添加した。混合物を2時間かけて室温まで温めた。次いで反応物を1MのHClでクエンチし、pHをNaOHで8に調整し、混合物をDCM(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物11−2(28g)を緑色の固体として得た。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に直接使用した。
化合物11−3の調製.
粗化合物11−2(28g、理論値73mmol)をアセトン(300mL)に溶解し、−15℃に冷却した。この溶液にKMnO(42.5g、271mmol)を30分かけて少しずつ添加し、反応混合物を−15℃で2時間撹拌した。次いで反応物を室温まで温め、セライト(登録商標)を通して濾過し、フィルターケーキをアセトンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、溶離液:DCM)によって精製した。これにより化合物11−3(8g、26%の収率)を黄緑色の固体として得た。
化合物11−4の調製
無水DCM(50mL)中の4−ブロモベンジルアミン(1.0g、5.4mmol)、トリエチルアミン(1.50mL、10.7mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。無水DCM(20mL)中の1,2−ビス(クロロジメチルシリル)エタン(1.16g、5.4mmol)の溶液をカニューレを介して添加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサンに懸濁し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。
一般的手順X.sec−BuLiでのリチウム−ハロゲン交換によるケイ素ロサミンフルオロフォアの調製.化合物11−5の調製.
アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却された無水THF(20mL)中の臭化アリール11−4(理論値5.4mmol)の溶液に、sec−ブチルリチウム(c=シクロヘキサン中1.4M、5.76mL、8.1mmol)を滴下添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで無水THF(10mL)中のシラキサントン11−3(0.17g、0.5mmol)の溶液をカニューレを介して添加し、混合物を一晩で室温まで温めた。反応物を1MのHCl(10mL)でクエンチし、30分〜3時間撹拌した(LCMSによって進行をモニターした)。pHをNaOHで8に調整し、混合物をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.25%HCl(水性)での勾配溶離)によって精製した。収率:暗青色の固体として250mg(定量的)。
化合物11を一般的手順IV及びVに従って中間体11−5及び10−2から合成した。HPLC−MS:m/z1027.1(Mについての計算値1026.5);λmax=650nm。
化合物12の調製
Figure 2021529160
化合物12を一般的手順IV及びVに従って、中間体3−3及び10−2から合成した。HPLC−MS:m/z967.4(M+Hについての計算値966.5);λmax=500nm。
化合物13の調製
Figure 2021529160
化合物13−1の調製.
THF(20mL)中のアミン10−2(0.61g、1.69mmol)、トリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)、及びジ−tert−ブチルジカーボネート(0.70g、3.2mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から10%の勾配のMeOHで溶離)によって精製した。収率:黄色の発泡体として209mg(27%)。
化合物13を一般的手順IV、IX、及びVに従って中間体7−2、及び13−1から合成した。HPLC−MS:m/z1225.3(計算値1224.7);λmax=780nm。
化合物14の調製
Figure 2021529160
スキーム6.化合物14の調製
6−ヒドラジニル−2−ナフタレンスルホン酸塩酸塩14−1の調製
水性HCl(12M、100mL)中の6−アミノ−2−ナフタレンスルホン酸一水和物(15.2g、68.1mmol)の低温(0℃)溶液に水(25mL)中のNaNOの溶液を10分かけて滴下添加し、反応混合物を0℃で45分間撹拌した。次いでHCl(12M、25mL)中のSnClの溶液を温度を0℃で維持しながら1時間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で45分間、次いで室温で1.5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた固体をアセトンで精製した。沈殿物をアセトンですすいで標記化合物14−1を淡桃色の固体(17g、90%)として得た。
カリウム1,1,2−トリメチル−1H−ベンズ[e]インドール−7−スルホネート14−2の調製
AcOH(200mL)中の中間体14−1(12g、68.1mmol)、KOAc(6.39g、65.1mmol)、及びイソプロピルメチルケトン(8.41g、10.5mmol)の溶液を90℃で16時間加熱し、次いで室温まで温めた。次いで反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣をアセトンに懸濁し、濾過した。不溶性の固体物質をEtOHで洗浄した。組み合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水中のアセトニトリルの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物14−2(7.5g、34%)を生成した。
カリウム1,1,2−トリメチル−3−(3−スルホプロピル)−1H−ベンズ[e]インドリウム−7−スルホネート14−3の調製
無水DMF(120mL)中の中間体14−2(5.7g、17.4mmol)の溶液に1,3−プロパンスルトン(4.47mL、50.9mmol)を添加し、反応混合物を100℃で5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水で溶離)によって精製し、標記化合物14−3を橙色の発泡体(3.1g、40%)として生成した。
2−アセチル−9,10−ジメチルアントラセン14−Xの調製
二硫化炭素(300mL)中の9,10−ジメチルアントラセン(10.0g、48.5mmol)の溶液に、塩化アセチル(4.9mL、75.6mmol)を添加し、続いて三塩化アルミニウム(9.3g、69.8mmol)を添加した。赤みがかった茶色の反応混合物を室温で一晩、次いで45℃で4時間撹拌した。反応物を氷(50g)、濃HCl(1mL)の添加によってクエンチし、30分間撹拌した。次いでDCM(200mL)をすべての黒色の固体が溶解するまで添加した。層を分離し、水層をDCMでさらに抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCMで溶離)によって精製した。6.7gの標記生成物を黄色の固体(56%)として得た。
9,10−ジメチル−2−アントラセンカルボン酸、14−4の調製
ジオキサン(150mL)中の9,10−ジメチル−2−アセチルアントラセン(7.6g、30.6mmol)の溶液を80℃で加熱し、NaOCl(14.5%、80mL)及びNaOH(6.7%、50mL)の溶液に添加し、80℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(100mL)で希釈し、pH1までHCl(1M)で酸性化した。懸濁液を濾過し、固体生成物を水で広範に洗浄して化合物14−4を黄色の固体(6.3g、84%)として得た。
9,10−ジメチル−2−アントラセンカルボン酸メチルエステル、14−5の調製
MeOH(100mL)中の化合物14−4(6.3g、25.1mmol)及びp−トルエンスルホン酸(8.7g、50.3mmol)の溶液を22時間還流した。次いで反応物を真空中で濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO、1MのNaHCO、及びブラインで洗浄した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して化合物14−5を黄色の固体(6.13g、92%)として生成した。
9,10−ジメチル−2−ヒドロキシメチルアントラセン、14−6の調製
無水THF(100mL)中のLiAlH(2.63g、69.4mmol)の懸濁液を0℃に冷却した。無水THF(100mL)中の化合物14−5(6.12g、23.1mmol)の溶液を15分かけて滴下添加した。0℃で45分間撹拌した後、反応物を水(12mL)及びNaOH(15%、3mL)によって0℃でクエンチした。次いで反応混合物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。組み合わせた濾液及び洗浄物を真空中で濃縮し、次いで残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して化合物14−6を黄色の固体(4.6g、86%)として生成した。
9,10−ジメチル−2−アントラセンカルボキシアルデヒド、14−7の調製
火力乾燥した500mLの3口フラスコ内で、カリウムクロロクロメート(5.48g、25.4mmol)をアルゴン下で無水1,2−ジクロロエタン(100mL)に懸濁した。無水1,2−ジクロロエタン(150mL)中の化合物14−6(4.62mg、19.5mmol)の溶液を20分かけてスラリーに滴下添加した。室温で6時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、プラグをDCMですすいだ。濾液を真空中で濃縮して化合物14−7を黄色の固体(720mg、15%)として生成した。
9,10−ビス(ブロモメチル)−2−アントラセンカルボキシアルデヒド、14−8の調製
無水CCl(50mL)中の化合物14−7(720mg、3.1mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(1.20g、6.7mmol)の混合物を1時間還流した。次いで反応混合物をトルエン(100mL)で希釈し、3日間−20℃に冷却した。得られた黄色の結晶を濾過によって単離し、MeOHで洗浄して化合物14−8を黄色の固体(830mg、69%)として生成した。
化合物14−9の調製
無水DCM(75mL)中のN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(1.54g、8.6mmol)、トリエチルアミン(1.25mL、8.67mmol)、及び化合物14−8の混合物をアルゴン下で16時間還流した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。生成物14−9を琥珀色の油(812mg、73%)として得た。
化合物14−10の調製
無水アセトニトリル(25mL)及び無水DMF(3mL)中の化合物14−9の溶液に、KCO(821mg、4.39mmol)及び2−ブロモメチルフェニルボロン酸(519mg、2.41mmol)を添加した。反応物を室温で4日間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いでトルエンを残渣に添加し、真空中で除去してDMFの除去を補助し、希釈−蒸発を2回繰り返した。残渣を高真空下で乾燥させ、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeCN中0.1%TFAで溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記化合物14−10を黄色の残渣(280mg、32%)として得た。
化合物14の調製
エタノール(50mL)中の化合物14−10(260mg、0.33mmol)及び14−3(448mg、0.99mmol)の溶液を2時間還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeCN及び水で溶離)によって2回精製した。純粋な生成物を凍結乾燥後に桃色/赤色の固体(125mg、28%)として得た。HPLC−MS:m/z1176.9(M+Hについての計算値1176.5);λmax=655,687nm。
化合物15の調製
Figure 2021529160
スキーム9.化合物15の調製.
7−(ジエチルアミノ)−2−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン(15−1)の調製
N,N−ジエチル−3−アミノフェノール(4.0g、24.2mmol)及びベンゾイル酢酸エチル(9.30g、48.4mmol)の混合物を180℃でアルゴン下で16時間加熱した。次いで追加のベンゾイル酢酸エチル(2.0mL、11mmol)を反応混合物に導入し、それを3時間撹拌し、続いて室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、続いてヘキサンを添加し、これにより沈殿物が生成した。懸濁液を遠心分離し、上清を0.05MのHClで3回洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、酢酸エチル及びヘキサンで溶離)によって精製して化合物15−1を淡黄色の固体(773mg、10%)として得た。
7−(ジエチルアミノ)−4−メチル−2−フェニル−1−ベンゾピリリウムテトラフルオロボレート(15−2)の調製
無水THF(10mL)中の化合物15−1(773mg、2.6mmol)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(1.2mL、3.6mmol)を15分かけて滴下添加した。フラスコを室温まで温め、24時間撹拌した。次いで48%テトラフルオロホウ酸(1.4mL、10.7mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで溶液をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水及びMeOHで溶離)によって精製した。純粋な生成物を含有する部分を組み合わせ、真空中で濃縮してMeOHを除去した。次いで水性残渣をDCMで3回抽出した。組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して化合物15−2をマゼンタ色の固体(625mg、60%)として生成した。
化合物15の調製
酢酸エチル(5mL)中の化合物14−10(100mg、0.12mmol)及び15−2(53.3mg、0.14mmol)の混合物を75℃で16時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカに吸着させた。不純物を、DCM中のMeOHの混合物で固体を洗浄することによって除去した。次いで生成物をDMSO中のシリカを超音波処理し、続いて濾過することによって回収した。濾液を凍結乾燥させて純粋な化合物15(10mg、7%)を得た。HPLC−MS:m/z1056(Mについての計算値1056.6);λmax=530nm(ブロード)。
化合物17の調製
Figure 2021529160
スキーム7.化合物17の調製.
(4−ヒドラジニルフェニル)酢酸塩酸塩(17−1)の調製
4−アミノフェニル酢酸(6.86g、45.3mmol)及びHCl(12M、100mL)の混合物を15分間還流した。撹拌後、溶液を−5℃に冷却し、水性NaNO(25mL)を10分かけて0℃で滴下添加した。反応混合物を20分間撹拌した後、HCl中のSnCl(12M、50mL)を、温度を0℃未満に維持しながら10分かけて滴下添加した。次いで反応混合物をさらに2時間撹拌してから濾過し、沈殿物を低温水(100mL)、低温エタノール(200mL)、及びジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。次いで固体を高真空下で乾燥させて化合物17−1をベージュ色の固体(6.68g、73%)として生成した。
2,3,3−トリメチル−3H−インドール−5−酢酸(17−2)の調製
化合物17−1(6.6g、32.5mmol)、酢酸(80mL)、酢酸カリウム(6.39g、65.1mmol)、及びイソプロピルメチルケトン(8.41g、10.5mmol)の混合物を3時間還流し、次いで室温に冷却した。次いで溶液を真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、ブラインで洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から15%の勾配のMeOHで溶離)によって精製し、化合物17−2を淡桃色の固体(4.9g、59%)として生成した。
化合物17−3の調製
DCM(30mL)中の化合物17−2(2.0g、7.8mmol)、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(1.67g、9.39mmol)、HOBt(1.26g、9.39mmol)、EDC(2.25g、11.7mmol)、及びトリエチルアミン(3.39mL、23.5mmol)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH及びDCMで溶離)によって精製し、化合物17−3(3.0g、定量的)を得た。
化合物17−4の調製
無水アセトニトリル(50mL)中の化合物17−3(3.0g、8.7mmol)及び1,3−プロパンスルトン(7.7mL、87.8mmol)の溶液を4日間50℃に加熱した。次いで反応混合物を真空中で10mLまで濃縮した。次いで濃縮物をエーテル/アセトン(40mL)で希釈し、多量の沈殿物を生成した。スラリーを遠心分離し、上清を廃棄した。固体をアセトンで洗浄し、真空中で乾燥させて化合物17−4を紫色の発泡体(3.5g、85%)として生成した。
化合物17−10の調製
DCM(40mL)及びDMF(8mL)中のアルデヒド14−8(250mg、0.63mmol)、2−[(メチルアミノ)メチル]フェニルボロン酸(420.8mg、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.367mL、2.5mmol)の混合物を加熱して3日間還流した。反応混合物を水で3回洗浄した。DCM層をシリカカラムに装填し、DCM中0〜15%のMeOHの勾配を用いて溶出させた。生成物17−10を粗製の黄色の油(320mg、89%)として得た。
化合物17の調製
エタノール(50mL)中の化合物17−10(318mg、0.56mmol)及び17−4(637mg、1.4mmol)の混合物を16時間還流した。次いで反応物を真空中で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.25%HCl(水性)での勾配溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された純粋な部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって生成物を単離した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記化合物17をジエチルエーテルでの精製後に暗赤色の固体として得た(150mg、26%)。HPLC−MS:m/z1006.6(M+Hについての計算値1006.5);λmax=525nm(ブロード)。
化合物18の調製
Figure 2021529160
スキーム8.化合物18の調製.
1−(5−カルボキシペンチル)−4−メチルキノリニウムブロミド(18−1)の調製
レピジン(2.0mL、14.7mmol)及び6−ブロモヘキサン酸(4.33g、22.2mmol)の混合物を120℃で5時間、次いで130℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、アセトンを用いて15分間超音波処理した。上清を移し、固体残渣を超音波下で新たなアセトンでさらに2回洗浄し、化合物18−1を微細な灰色の固体(2.4g、76%)として生成した。
化合物18−2の調製
乾燥した100mLのフラスコ内で、化合物18−1(1.0g、2.9mmol)を3:1のDCM/DMF(50mL)に溶解し、続いてN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(633mg、3.5mmol)、HOBt(598mg、4.4mmol)、EDC(849mg、4.4mmol)、及びトリエチルアミン(0.857mL、5.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いてジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を遠心分離し、上清を廃棄した。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOH及びDCMで溶離)によって精製し、標的化合物18−2を桃色−赤色の非晶質固体(884mg、65%)として得た。
化合物18の調製
エタノール(10mL)中の化合物17−10(100mg、0.17mmol)及び18−2(200mg、0.43mmol)の混合物を5時間還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から30%の勾配のMeOH、続いて0.1%TFAを有する100%MeOHで溶離)によって精製した。得られた黄色の油を同じ方法で再精製した。純粋な生成物をDCMに溶解し、溶液を飽和NaHCOで洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。純粋な化合物18を橙色の非晶質固体(9mg、5%)として得た。HPLC−MS:m/z924.8(Mについての計算値924.5);λmax=380nm(ブロード)。
化合物35の調製
Figure 2021529160

スキーム1.化合物35の調製
2−ブロモ−9,10−ジメチルアントラセン(35−2)の調製
10Lの4口フラスコ内で、2−ブロモアントラキノン(化合物35−1、500g、1.74モル)を無水THF(6.5L)に溶解した。溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却し、MeLi(2.39L、3.83モル)を2時間にわたって滴下添加した。暗色化反応混合物をさらに1時間−78℃で撹拌し、次いで一晩で室温に到達させた。反応物を飽和NHCl(1.5L)でクエンチした。有機層を分離し、HOで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで得られた黄色の固体をMTBE(3.4L)に溶解した。濃HCl(1.67L)中のSnCl・2HO(2.12kg、9.40モル)の溶液を30分かけて氷浴冷却下で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで分離漏斗に移し、HOで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、溶離液:石油エーテル/DCM20:1)によって精製して標記化合物35−2(220g、44%)を黄色の固体として得た。
2−ブロモ−9,10−ビス(ブロモメチル)アントラセン35−3の調製
1,2−ジクロロエタン(100mL)中の2−ブロモ−9,10−ジメチルアントラセン35−2(6.89g、24.6mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(9.46g、53.15mmol、2.2当量)の混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール(100mL)で精製し、濾過し、メタノールで完全にすすぎ、乾燥させて化合物35−3を黄色−橙色の固体(10.14g、95%)として得た。
一般的手順XI.ビス−(ブロモメチル)アントラセンの加水分解.2−ブロモ−9,10−ビス(ヒドロキシメチル)アントラセン35−4の調製
2:1の1,4−ジオキサン/HO(250mL)中の2−ブロモ−9,10−ビス(ブロモメチル)アントラセン35−3(22.9g、51.7mmol)及び無水炭酸カルシウム(31.02g、310.2mmol、6当量)の混合物を還流下で20時間撹拌した。次いで反応物を濃縮してジオキサンを除去し、1MのHCl(50mL)で酸性化し、濾過した。収集した固体を水(3×50mL)ですすぎ、高真空下で乾燥させ、生成物35−4を橙色−黄色の固体(15.0g、92%)として生成した。
2−ブロモアントラセン−9,10−ジカルバルデヒド35−5の調製
デス−マーチンペルヨージナン(3.3g、7.88mmol)を1:1のTHF/DCM(250mL)中の35−4(1g、3.15mmol)の溶液に0℃で窒素下で添加した。溶液を室温で3時間撹拌し、次いで濾過し、飽和NaHCOで希釈した。得られた混合物を分離漏斗に移し、DCMで3回抽出した。組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、溶離液:100%DCM)によって精製し、35−5を橙色の固体(440mg、44%)として得た。
2−ブロモ−9,10−ビス[(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントラセン35−6の調製
火力乾燥した1Lのフラスコ内で、無水THF(500mL)中のAPMA・HCl(5.75g、33.3mmol)及びDIPEA(5.8mL、33.3mmol)の混合物を30分間超音波処理した。次いで無水DMSOを、透明な溶液が得られるまで添加した(約20mL)。氷酢酸(0.48mL、8.3mmol)及びジアルデヒド35−5(1.3g、4.2mmol)をその溶液に添加し、続いて室温で45分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.3g、44.4mmol)を2時間かけて4つの等量部分に分けて添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、DCM及び飽和NaHCOで希釈し、分離漏斗に移した。水層をDCMで5回抽出した。次いで組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.25%HCl(水性)での勾配溶離)によって精製した。純粋な生成物を凍結乾燥によって淡黄色の固体として得た(0.29g、11%)。
一般的手順XII.臭化アリールのPd触媒によるホウ素化.{2−[9,10−ビス(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントラセン}ボロン酸35−7の調製
ジアミン35−6(2g、3.53mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.8g、7.07mmol)、酢酸カリウム(2.1g、21.2mmol)、及びPd(dppf)Clの混合物を乾燥アルゴンで5回パージした。次いで無水DMSO(120mL)を添加し、反応混合物を50℃でアルゴン下で16時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物をDCM(350mL)及び水(350mL)で希釈し、室温で20分間撹拌してから、分離漏斗に移した。有機層を廃棄し、水層をさらにDCMで4回洗浄した。残存している水層を真空中で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HCl(水性)の勾配で溶離)に使用した。純粋な生成物を凍結乾燥によって収集してボロン酸35−7を黄色−橙色の固体(558mg、30%)として生成した。
4−{[9,10−ビス(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントル−2−イル}−2,2’−ビピリジン35−8の調製
凝縮器が装着された火力乾燥した50mLの3口フラスコ内で、EtOH(15mL)及び水(2mL)中のアントラセンボロン酸35−7(522mg、0.985mmol)、4−ブロモ−2,2’−ビピリジン(154mg、0.657mmol)、及び炭酸セシウム(640mg、1.97mmol)の混合物をアルゴン流下で75分間還流することによって脱気した。次いでPd(OAc)(29.7mg、0.131mmol)及びPPh(138mg、0.526mmol)を一度に添加した。アルゴン下での還流を、反応が90分で完了するまで継続した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、濾過し;固体残渣をDCM及びMeOHですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HClの勾配で溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の固体NaHCO(200mg)での塩基性化と、それに続くDCMでの2回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いで組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して生成物を黄色の固体(316mg、50%)として生成した。
ビス(2,2’−ビピリジン)−4−{[9,10−ビス(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントル−2−イル}−2,2’−ビピリジンルテニウムビス(ヘキサフルオロホスフェート)35−9の調製
EtOH(20mL)中のジアミン35−8(75mg、0.117mmol)の脱気溶液に、Ru(bpy)Cl・2HO(57mg、0.117mmol)を添加し、反応物をアルゴン流下で80℃で20時間還流し、この時点で反応が完了した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、アセトニトリル中0.09%HCl(水性)の勾配で溶離)によって精製した。純粋な生成物を有する組み合わせた部分を真空中で濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで生成物をアンモニウムヘキサフルオロホスフェート(0.25mL)の飽和溶液の添加によって沈殿させ、濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルですすぎ、真空中で乾燥させた。収率:159mg(定量的)。
化合物35の調製
無水DMF(4mL)中の中間体35−9(409mg、0.30mmol)及びKCO(415mg、3mmol)の混合物を室温でアルゴン下で16時間撹拌した。次いで2−ブロモメチルフェニルボロン酸(259mg、1.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、アセトニトリル中0.09%HCl(水性)の勾配で溶離)で分離した。純粋な生成物を有する組み合わせた部分を真空中で濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで生成物を、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(0.25mL)の飽和溶液の水溶液への添加によって沈殿させ、遠心分離によって収集した。上清を廃棄し、沈殿物をさらにジエチルエーテルで3回洗浄し、標記化合物を橙色−赤色〜暗赤色の固体(123mg、65%)として生成した。HPLC−MS:m/z661.7(M+2についての計算値668.8);λmax=465nm(ブロード)。
化合物19の調製
Figure 2021529160
以下の公開されたプロトコル(Cui,J.;Jin,J.;Hsieh,Y.−H.;Yang,H.;Ke,B.;Damera,K.;Tai,P.C.;Wang,B.ChemMedChem 2013,8(8),1384−1393)に従って中間体19−4を合成した。
一般的手順XIII.TBDMS保護.化合物19−5の調製.
無水DCM(900mL)中のジオール35−4(81g、0.256mol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(154g、1.02mol)、及びイミダゾール(69.5g、1.02mol)の溶液をアルゴン下で3時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で約200mLまで濃縮した。濃縮物をシリカプラグ(溶離液:EtOAc/ヘキサン=1:1)に通した。主生成物を含有する部分(TLCによって評価した)を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、溶離液:ヘキサン中0から10%のDCMの勾配)によって精製して中間体19−5(60g、43%)を黄色の固体として得た。
化合物19−6を一般的手順Xに従って、中間体19−4及び19−5から合成した。
一般的手順XIV.二臭化物形成を介するアントラセンジオールの二重アミノ化.化合物19−7の調製.
無水DCM(100mL)中のジオール19−6(560mg、1.11mmol)の溶液に、三臭化リン(0.27mL、2.8mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水MeCN(10mL)に再懸濁し、室温で少なくとも24時間事前撹拌した無水MeCN及びDCMの1:1混合物(30mL)中のAPMA・HCl(597mg、3.3mmol)及びKCO(1.32g、6.7mmol)のスラリーに移した。反応混合物を2〜16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.25%HCl中のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物19−7(134mg、22%の収率)を得た。
化合物19を一般的手順Vに従って中間体19−7から合成した。HPLC−MS:m/z1020.5(Mについての計算値1019.5);λmax=565nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.62 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.63 − 7.72 (m, 2 H), 7.49 − 7.59 (m, 2 H), 7.23 − 7.33 (m, 8 H), 7.17 − 7.23 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.92 − 1.97 (m, 2 H), 1.88 − 1.92 (m, 2 H), 1.73 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 3 H), 1.65 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 3 H)。
化合物20の調製
Figure 2021529160
公開された手順(Cui,J.;Jin,J.;Hsieh,Y.−H.;Yang,H.;Ke,B.;Damera,K.;Tai,P.C.;Wang,B.ChemMedChem 2013,8(8),1384−1393)と同様に中間体20−2を調製した。
化合物20を一般的手順X、XIV、及びVに従って、中間体20−2及び19−5から合成した。HPLC−MS:m/z1066.1(Mについての計算値1065.5);λmax=700nm。
化合物21の調製
Figure 2021529160
中間体21−2を一般的手順X及びXIVに従って中間体19−5及び11−3から合成した。
一般的手順XV.MIDAボロネートでのアルキル化と、それに続く脱保護.化合物21の調製.
無水DCM及びアセトニトリル(20mL:20mL)の混合物中のジアミン21−2(1.5g、1.65mmol)、DIPEA(0.99mL、5.68mmol)、及び2−(ブロモメチル)フェニルボロン酸MIDAエステル(1.7g、5.1mmol)の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(25mL)に溶解し、2Mの水性NaCO(15mL)で処理した。混合物を2時間激しく撹拌した。次いで懸濁液を濾過し、MeOH(150mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO(100mL)及びDCM(50mL)の間で分離した。層を分離し、水層をさらにDCM(3×30mL)で抽出した。組み合わせたDCM層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中35%から100%の勾配のMeOHで溶離)によって精製した。収率:暗青色の固体として747mg(一TFA塩として39%の収率)。HPLC−MS:m/z1062.4(Mについての計算値1061.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 0.67 (s, 3 H) 0.86 (br. s., 3 H) 1.67 (s, 3 H) 1.69 − 1.73 (m, 2 H) 1.74 (s, 3 H) 1.85 − 2.00 (m, 2 H) 2.61 (t, J = 7.18 Hz, 2 H) 2.70 − 2.78 (m, 2 H) 2.93 (t, J = 7.10 Hz, 2 H) 3.08 (t, J = 6.51 Hz, 2 H) 3.37 (s, 12 H) 3.86 (br. s., 2 H) 4.06 (br. s., 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 4.84 (br. s., 2 H) 5.15 (s, 1 H) 5.21 (s, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 6.67 (dd, J = 9.50, 2.50 Hz, 2 H) 6.83 − 6.97 (m, 1 H) 7.10 (m, J = 9.60 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 9.40 Hz, 2 H) 7.24 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) 7.26 − 7.34 (m, 4 H) 7.37 (d, J = 8.64 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 7.06 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 2.50 Hz, 2 H) 7.51 (br. s., 1 H) 7.61 − 7.70 (m, 2 H) 8.43 (d, J = 9.01 Hz, 1 H) 8.48 − 8.60 (m, 2 H)。
化合物49の調製
Figure 2021529160

中間体49−1を公開された手順[参考文献:Koide,et al.J.Am.Chem.Soc.,134(11),5029−5031]に従って合成した。
化合物49を一般的手順X、XIV、及びXVの順序に従って、中間体49−1及び19−5から合成した。HPLC−MS:m/z1086.2(Mについての計算値1085.6)。UV/Vis:λmax=705nm。
化合物45の調製
Figure 2021529160

中間体45−1を文献(Koide,Y.;Urano,Y.;Hanaoka,K.;Piao,W.;Kusakabe,M.;Saito,N.;Terai,T.;Okabe,T.;Nagano,T.J.Am.Chem.Soc.2012,134(11),5029−5031)に記載されているように、49−1と同様に市販の出発物質から合成した。
化合物45を一般的手順X、XIV、及びXVに従って、中間体45−1及び19−5から合成した。HPLC−MS:m/z1114.3(Mについての計算値1113.6)。UV/Vis:λmax=690nm。
化合物48の調製
Figure 2021529160

シラキサントン48−1を文献(Koide,Y.;Urano,Y.;Hanaoka,K.;Piao,W.;Kusakabe,M.;Saito,N.;Terai,T.;Okabe,T.;Nagano,T.J.Am.Chem.Soc.2012,134(11),5029−5031)に記載されているように、49−1と同様に市販の出発物質から合成した。
化合物48を一般的手順X、XIV、及びXVに従って、シラキサントン48−1及びブロモアントラセン19−5から合成した。HPLC−MS:m/z1194.3(Mについての計算値1193.7)。UV/Vis:λmax=740nm。
化合物56の調製
Figure 2021529160

中間体56−1を文献(Koide,Y.;Urano,Y.;Hanaoka,K.;Piao,W.;Kusakabe,M.;Saito,N.;Terai,T.;Okabe,T.;Nagano,T.J.Am.Chem.Soc.2012,134(11),5029−5031)に記載されているように、49−1と同様に市販の出発物質から合成した。
一般的手順XVI.t−BuLi及びTMEDAでのリチウム−ハロゲン交換によるケイ素ロサミンフルオロフォアの調製.化合物56−2の調製.
無水THF(4mL)中の臭化アリール19−5(142mg、0.26mmol)及びTMEDA(0.02mL、0.13mmol)の溶液をアルゴン下で−78℃に冷却した。ペンタン中のtert−ブチルリチウムの溶液(c=1.52M、0.19mL、0.29mmol)を滴下添加し、混合物を−78℃で5〜15分間撹拌し、続いて無水THF中の溶液(c=0.075M、2.65mL、0.20mmol)としてシラキサントン56−1を急速添加した。混合物を−78℃で5〜30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。1時間後、反応物を半飽和NHClでクエンチし、0.1MのHCl(1mL)で酸性化し、水層が無色になるまで広範にDCMで抽出した。組み合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から25%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、ビス−TBDMSジエーテル56−2(83mg、27%の収率、56%のb.r.s.m.)を暗青色の固体として生成した。
一般的手順XVII−A.TBDMSジエーテルの二重アミノ化.化合物56−3の調製.
無水DCM(9mL)中の中間体56−2(83mg、0.09mmol)の溶液をDCM中の1Mの塩化チオニル(0.5mL、0.5mmol)で16時間室温で処理した。次いで溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下で徹底的に乾燥させて微量の塩化チオニルを除去した。これを無水MeCN(5mL)に溶解し、室温で少なくとも24時間事前撹拌した無水MeCN(50mL)中のAPMA・HCl(330mg、1.85mmol)及びKCO(511mg、3.7mmol)のスラリーに移した。懸濁液にNaI(8mg、0.05mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中5%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。収率:青色の油として9mg(10%)。
化合物56を一般的手順XVに従って中間体56−3から合成した。HPLC−MS:m/z1114.3(Mについての計算値1113.6)。UV/Vis:λmax=665nm。
化合物36の調製
Figure 2021529160
化合物36−1の調製.
脱気ジオキサン(200mL)中のメチル2−ブロモ−3−メチルベンゾエート(10g、43mmol)、ピナコルボラン(9.7mL、66mmol)、トリエチルアミン(19mL、131mmol)、S−Phos(1.4g、3.5mmol)、及びPd(MeCN)Cl(15.7mg、0.9mmol)の混合物を60℃でアルゴン下で16時間加熱した。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0%から100%のDCMの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物36−1(11.2g、94%の収率)を白色の固体として得た。
化合物36−2の調製.
1,2−ジクロロエタン(180mL)中の中間体36−1(11.2g、40mmol)、N−ブロモスクシンイミド(7.8g、44mmol)、AIBN(10mg、0.06mmol)の混合物を16時間還流した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を低温(4℃)EtOAcで精製し、不溶性固体を廃棄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0%から100%のDCMの勾配で溶離)によって精製した。これにより標記化合物36−2(10.2g、72%の収率)を白色の固体として得た。
化合物36−3の調製.
トルエン(25mL)中の中間体36−2(5.0g、14mmol)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(c=THF中1M、29.5mL、29.5mmol)を30分かけて滴下添加した。混合物を分離し、水層をEtOAcで徹底的に抽出した。組み合わせた有機層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0%から10%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。これにより標記化合物36−3(2.2g、69%)を無色の油として得た。
化合物36を一般的手順Vに従って中間体21−2及び36−3から調製した。HPLC−MS:m/z1086.4(Mについての計算値1085.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物37の調製
Figure 2021529160
中間体37−1を公開された手順(Colvin,A.E.et al.,PCT Int.Appl.(2008),WO2008066921 A2 Jun 05,2008)に従って合成した。
化合物37を一般的手順Vに従って中間体21−2及び37−1から調製した。HPLC−MS:m/z1326.2(Mについての計算値1325.5)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物46、47、51、52、53、55、57、58、60の調製
Figure 2021529160
一般的手順XVIII.ネオペンチルグリコールでのボロン酸の保護.化合物51−1の調製
無水トルエン(10mL)中の4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸(906mg、5.6mmol)、2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール(641mg、6.15mmol)及び3Åモレキュラーシーブ(1g)の混合物を120℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中20%から60%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。収率:黄色がかった固体として1.054g(82%)。
一般的手順XIX.ラジカルブロモ化.化合物51−2の調製.
CCl(20mL)中の4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸ネオペンチルグリコールエステル51−1(229mg、1.0mmol)、N−ブロモスクシンイミド(208mg、1.17mmol)、及びAIBN(22mg、0.13mmol)の混合物を20〜30分間還流した。進行をTLC(DCM:ヘキサン=6:4)によってモニターした。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0%から50%のEtOAcで溶離)によって精製し、標記化合物51−2(312mg、定量的)を不透明の油として得、これは室温で保存すると徐々に結晶化した。
化合物51を一般的手順Vに従って中間体21−2及び51−2から調製した。ネオペンチルグリコール保護基を逆相クロマトグラフィー精製中に自然発生的に除去した。HPLC−MS:m/z1112.2(Mについての計算値1111.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.53 (m, J = 9.4 Hz, 2 H), 8.29 − 8.40 (m, 1 H), 7.68 − 7.78 (m, 2 H), 7.48 − 7.67 (m, 8 H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.25 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 4.96 (br. s., 2 H), 4.23 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.12 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.88 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2 H), 2.71 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 2 H), 1.91 − 2.08 (m, 4 H), 1.77 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.82 (br. s., 3 H), 0.63 (s, 3 H)。
化合物46、47、52、53、55、57、58、60を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVIII、XIX、及びVに従って中間体21−2及び対応するボロン酸またはネオペンチルグリコールボロネートから調製した。
化合物46の場合:HPLC−MS:m/z1098.3(Mについての計算値1097.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物47の場合:HPLC−MS:m/z1268.0(Mについての計算値1267.3)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物52の場合:HPLC−MS:m/z1198.2(Mについての計算値1197.5)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.82 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.79 − 7.88 (m, 1 H), 7.67 − 7.78 (m, 2 H), 7.45 − 7.67 (m, 6 H), 7.39 − 7.45 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.03 (br. s, 2 H), 4.25 (br. s., 2 H), 4.07 (br. s., 2 H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 (s, 12 H), 2.72 − 2.83 (m, 2 H), 2.67 (dd, J = 9.3, 7.2 Hz, 2 H), 1.99 − 2.08 (m, 2 H), 1.80 (s, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H)。
化合物53の場合:HPLC−MS:m/z1276.2(Mについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.47 (br. s., 1 H), 8.14 − 8.26 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 − 7.73 (m, 6 H), 7.48 − 7.54 (m, 2 H), 7.36 − 7.47 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.25 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.21 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.29 (br. s, 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.95 (s, 12 H), 2.76 − 2.84 (m, 2 H), 2.65 − 2.73 (m, 2 H), 2.64 (s, 6 H), 2.48 (s, 6 H), 2.00 − 2.11 (m, 2 H), 1.82 − 1.90 (m, 2 H), 1.79 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H)。
化合物55の場合:HPLC−MS:m/z1276.1(Mについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.83 (br. s., 1 H), 8.54 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.79 − 7.87 (m, 2 H), 7.67 − 7.77 (m, 2 H), 7.51 − 7.59 (m, 3 H), 7.32 − 7.51 (m, 3 H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 4.64 (br. s., 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.08 − 3.19 (m, 2 H), 2.95 (s, 6 H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.57 − 2.66 (m, 4 H), 2.54 (s, 6 H), 1.90 − 2.10 (m, 2 H), 1.80 − 1.90 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.80 (br. s., 3 H), 0.66 (s, 3 H)。
化合物57の場合:HPLC−MS:m/z1198.1(Mについての計算値1197.5)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.50 − 8.60 (m, 2 H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.28 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.58 − 7.75 (m, 5 H), 7.50 − 7.57 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.36 − 7.49 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.12 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 4.19 (br. s., 2 H), 4.01 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.74 − 2.83 (m, 2 H), 2.61 − 2.74 (m, 2 H), 1.87 − 2.03 (m, 2 H), 1.73 − 1.82 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.88 (br. s., 3 H), 0.64 (s, 3 H)。
化合物58の場合:HPLC−MS:m/z1152.3(Mについての計算値1151.5)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.85 (br. s., 1 H), 8.28 − 8.40 (m, 2 H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.69 − 7.75 (m, 1 H), 7.53 − 7.63 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.34 − 7.52 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.94 (br. s, 4 H, CDOHシグナルと重なる), 4.27 (br. s, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 (s, 12 H), 2.90 − 2.97 (m, 2 H), 2.75 − 2.86 (m, 2 H), 2.66 − 2.75 (m, 2 H), 2.00 − 2.12 (m, 2 H), 1.78 − 1.90 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H)。
化合物60の場合:HPLC−MS:m/z1122.2(Mについての計算値1121.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.50 − 8.61 (m, 2 H), 8.39 − 8.50 (m, 1 H), 7.58 − 7.69 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.36 − 7.49 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.15 (m, J = 8.4 Hz, 3 H), 6.84 − 6.93 (m, 2 H), 6.75 − 6.83 (m, 2 H), 6.65 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.21 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.54 (br. s., 2 H), 3.87 (br. s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.68 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.65 − 2.71 (m, 2 H), 2.57 − 2.65 (m, 2 H), 1.84 − 1.94 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 − 1.74 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 0.87 (br. s, 3 H), 0.63 (s, 3 H)。
化合物39、40、43、44の調製
Figure 2021529160
一般的手順XX.PEGモノメタクリレート.化合物43−1の調製.
クロロホルム(30mL)中のモノBoc保護PEGジアミン(1.0g、2.97mmol)の溶液に、無水メタクリル酸(0.55mL、3.46mmol)及びトリエチルアミン(0.55mL、3.95mmol)を順次添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)に取った。溶液を1NのHCl(2×40mL)、飽和NaHCO(40mL)、及びブライン(40mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望の中間体(553mg、46%の収率)を無色の油として得た。精製した油(553mg、1.37mmol)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(1mL)で室温で3時間処理し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、所望のPEG−モノ−メタクリルアミド43−1(750mg、定量的、TFA塩)を琥珀色の油として生成した。中間体39−1、40−1、及び44−1を一般的手順XXに従って対応するモノBoc保護オリゴ(エチレングリコール)ジアミンから調製した。
化合物39、40、43、及び44を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、対応するアミン39−1、40−1、43−1、及び44−1、ならびに共通の中間体ジオール21−1から調製した。
化合物39の場合:HPLC−MS:m/z1210.5(Mについての計算値1209.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 8.41 − 8.54 (m, 2 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.60 − 7.67 (m, 1 H), 7.51 − 7.60 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.17 − 7.43 (m, 7 H), 6.91 − 7.17 (m, 4 H), 6.71 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2 H), 5.52 − 5.59 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.18 − 5.29 (m, 2 H), 4.67 (br. s., 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 3.94 (br. s., 2 H), 3.76 (br. s., 2 H), 3.31 − 3.38 (m, 8 H), 3.29 (s, 12 H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.12 − 3.19 (m, 8 H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.69 − 2.77 (m, 2 H), 2.58 − 2.64 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 0.69 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H)。
化合物40の場合:HPLC−MS:m/z1297.7(Mについての計算値1298.5)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物43の場合:HPLC−MS:m/z1386.5(Mについての計算値1385.8)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物44の場合:HPLC−MS:m/z1474.4(Mについての計算値1473.8)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物50の調製
Figure 2021529160
中間体50−1を他の場所に記載されているように調製した(Suri,Jeff T.PCT国際出願2008014280,31 Jan 2008)。
化合物50を一般的手順XVII−A及びVに従って、中間体21−1及び50−1から調製した。最終化合物をさらに逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、10mMの水性NHHCO中のMeCNの勾配で溶離)で精製した。HPLC−MS:m/z1385.0(M+Naについての計算値1385.5)。UV/Vis:λmax=655nm。
化合物23の調製
Figure 2021529160

化合物23を上記スキームに概説されているように一般的手順VII及びVの組み合わせに従ってアルデヒド14−9から合成した。HPLC−MS:m/z1057.0(Mについての計算値1057.6)。UV/Vis:λmax=560nm。
化合物22の調製
Figure 2021529160
スキーム2.化合物22の調製
5−ブロモ−2,3,3−トリメチルインドレニン22−9の調製
無水EtOH(160mL)、及び濃HSO(5mL)中の4−ブロモフェニルヒドラジン(10g、44.7mmol)、3−メチル−2−ブタノン(9.6mL、89.5mmol)の溶液をアルゴン下で1時間還流した。次いで反応混合物を真空中で80mLまで濃縮し、DCMで希釈し、分離漏斗に移した。水層を廃棄し、有機層を飽和NaHCO、水、及びブラインで3回洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物(5.1g、48%)を生成した。
5−ブロモ−1,2,3,3−テトラメチル−3H−インドリウムヨウ化物22−10の調製
アセトニトリル(40mL)中の中間体22−9(5.1g、21.4mmol)及びヨードメタン(3.96mL、64.3mmol)の混合物を圧力フラスコ内で80℃に16時間加熱し、淡黄色の沈殿物を生成した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、次いで−78℃に冷却した。生成物を濾過によって収集し、低温ジエチルエーテルですすぎ、標記生成物22−10(7.51g、93%)を生成した。
1,3,3−トリメチル−2−[4−(フェニルアミノ)−1,3−ブタジエン−1−イル]−3H−インドリウムヨウ化物22−12の調製
無水酢酸(40mL)中のN−(3−フェニルイミノ−1−プロペン−1−イル)アニリン塩酸塩(1.61g、6.2mmol)及び1,2,3,3−テトラメチル−3H−インドリウムヨウ化物(750mg、2.49mmol)の混合物をアルゴン下で20分間80℃に加熱した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、分離漏斗に移した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製し、標記生成物22−12(439mg、41%)を生成した。
5−ブロモ−2−[(5−(1,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ペンタジエン−1−イル]−1,3,3−トリメチル−3H−インドリウムヨウ化物22−13の調製
無水酢酸(16mL)中の酢酸ナトリウム(750mg、9.1mmol)、中間体22−12(430mg、0.911mmol)及び22−10(1.03gmg、2.72mmol)、及びピリジン(2mL)の混合物を1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCOで中和した。次いで混合物を分離し、DCM層をブライン2回で洗浄した。次いでDCM部分をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM及びMeOHで溶離)によって精製し、標記生成物22−13(311mg、58%)を得た。
5−{[9,10−ビス(3−メタクリルアミドプロピル)アミノメチル]アントル−2−イル}−2−[(5−(1,3−ジヒドロ−1,3,3−トリメチル−2H−インドール−2−イリデン)−1,3−ペンタジエン−1−イル]−1,3,3−トリメチル−3H−インドリウムヨウ化物22−14の調製
脱気EtOH(15mL)及び水(1mL)中の中間体35−7(200mg、0.339mmol)、22−13(215mg、0.406mmol)、及び炭酸セシウム(331mg、1.01mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(7.6mg、0.034mmol)及びトリフェニルホスフィン(36mg、0.136mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下で16時間還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO及びブラインで洗浄した。DCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HClの勾配で溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いで組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して標記生成物22−14(92mg、27%)を生成した。
化合物22の調製
無水アセトニトリル(6mL)及び無水DCM(4mL)中の中間体22−14(85mg、0.085mmol)及びKCO(118mg、0.85mmol)の混合物に、2−ブロモメチルフェニルボロン酸(55mg、0.256mmol)を添加した。反応物をアルゴン下で室温で40時間撹拌し、次いでさらに2−ブロモメチルフェニルボロン酸(36mg、0.168mmol)を無水MeOH(2mL)と共に添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で10mLまで濃縮し、濾過した。沈殿物をさらにDCMで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、MeOH中0.09%HClの勾配で溶離)によって精製した。組み合わされ、濃縮された部分の飽和NaHCOでの塩基性化と、それに続くDCMでの3回の抽出によって純粋な生成物を単離した。次いで組み合わせたDCM層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。標記化合物22をヘキサンによって沈殿させ、真空中で乾燥させた(55mg、51%)。HPLC−MS:m/z1135.3(Mについての計算値1135.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物80の調製
Figure 2021529160
化合物80を上記スキームに概説されているように、一般的手順III、XII、III、及びXVに従って、中間体35−7及び22−13から合成した。HPLC−MS:m/z1212.4(M+Hについての計算値1211.7)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物24の調製
Figure 2021529160
化合物24を一般的手順III及びVに従って、最後の工程における塩基としてDIPEAの代わりにKCOを用いて中間体2−2及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1352.6(M+Hについての計算値1351.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, DMSO−d;いくつかの積分がブロード化し、分解しなかった) δ ppm 8.66 (s, 2 H), 8.59 (br. s., 1 H), 8.55 (br. s., 2 H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.36 (m, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.58 − 7.67 (m, 4 H), 7.55 (m, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.46 − 7.53 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.30 − 7.41 (m, 6 H), 7.20 − 7.30 (m, 3 H), 7.09 − 7.20 (m, 2 H), 5.43 (br. s, 1 H), 5.39 (br. s, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 4 H), 3.95 (br. s., 2 H), 3.78 (br. s., 2 H), 2.80 (m, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.19 (br. s., 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 − 1.83 (m, 20 H), 1.62 (s, 3 H)。
化合物78の調製
Figure 2021529160
化合物78を上記スキームに概説されているように、一般的手順III、XV、及びVIIIに従って中間体35−7、3−ブロモフェノール、及びIR−780から合成した。HPLC−MS:m/z1350.7(Mについての計算値1349.8)。UV/Vis:λmax=780nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.71 (br. s., 1 H), 8.43 − 8.55 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.11 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.54 − 7.66 (m, 4 H), 7.46 − 7.54 (m, 2 H), 7.40 − 7.45 (m, 1 H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.26 (m, J = 7.9 Hz, 5 H), 7.20 − 7.24 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.04 − 7.14 (m, 2 H), 6.22 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.78 (br. s., 2 H), 4.20 (br. s., 2 H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.84 (br. s., 2 H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 2.71 − 2.78 (m, 2 H), 2.63 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 2 H), 2.09 (quin, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.79 − 1.94 (m, 8 H), 1.66 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.40 (s, 12 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 6 H)。
化合物79の調製
Figure 2021529160
化合物79を上記スキームに概説されているように、一般的手順VIIIに従って中間体78−2及びIR−783から合成した。HPLC−MS:m/z769.5([M+H]2+についての計算値769.4)。UV/Vis:λmax=785nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;Cy7の余剰セットがスペクトルに存在した) δ ppm 8.65 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.38 − 8.47 (m, 1 H), 8.44 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 8.14 − 8.26 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.52 − 7.61 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.45 − 7.49 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.34 − 7.40 (m, 3 H), 7.22 − 7.34 (m, 11 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 6.33 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.97 (br. s., 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 4 H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.88 (s, 12 H), 2.79 − 2.83 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 2.67 (m, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.02 − 2.13 (m, 2 H), 1.81 − 2.02 (m, 22 H), 1.71 − 1.77 (m, 12 H), 1.65 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.39 (s, 12 H)
化合物84の調製
Figure 2021529160
アザ−BODIPYモノフェノール84−1を他の場所(Jokic,T.;Borisov,S.M.;Saf,R.;Nielsen,D.A.;Kuhl,M.;Klimant,I.Anal.Chem.2012,84(15),6723−6730)に記載されているように調製した。
一般的手順XXI.フェノール類の芳香族トリフレートへの変換.化合物84−2の調製.
無水DCM(8mL)中のアザ−BODIPYフェノール84−1(250mg、0.49mmol)及びピリジン(0.08mL、1.0mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−30℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.11mL、0.66mmol)を添加し、反応混合物を−30℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物を0.1MのHCl(5mL)及び飽和NHCl(5mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、追加のDCM(20mL)で分離した。水層を廃棄した。有機抽出物を半飽和NHCl(20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中10%から40%のDCMの勾配で溶離)によって精製した。所望のトリフレート84−2(228mg、72%の収率)を暗紫色の固体として得た。
一般的手順XXII.芳香族トリフレートでの鈴木・宮浦カップリング.化合物84−3の調製.
脱気無水THF(20mL)中のアザ−BODIPYトリフレート84−2(68mg、0.105mmol)、アントラセンボロン酸35−7(173mg、0.33mmol)、KPO(134mg、0.63mmol)、Pd(OAc)(5.6mg、0.025mmol)、及びXantPhos(15mg、0.026mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で16時間還流した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却し、(MeOHで洗浄した)セライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中60%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。所望の生成物(11.6mg、11%)を暗青色の固体として得た。
化合物84を一般的手順XVに従って、中間体84−3から調製した。HPLC−MS:m/z1251.4(M+Hについての計算値1250.6)。UV/Vis:λmax=665nm。
化合物85の調製
Figure 2021529160
アザ−BODIPYモノフェノール85−1を他の場所(Jokic,T.;Borisov,S.M.;Saf,R.;Nielsen,D.A.;Kuhl,M.;Klimant,I.Anal.Chem.2012,84(15),6723−6730)に記載されているように調製した。
化合物85を化合物85の調製と同様に、上記のスキームに概説されているように、一般的手順XXI、XXII、及びXVに従って85−1から調製した。HPLC−MS:m/z1251.4(M+Hについての計算値1250.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物26の調製
Figure 2021529160
化合物26を上記スキームに概説されているように一般的手順X、III、及びVを介して1,4−ジブロモベンゼンならびに中間体11−3及び35−7から調製した。HPLC−MS:m/z1138.5(Mについての計算値1137.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物27の調製
Figure 2021529160
化合物27を上記スキームに概説されているように一般的手順X、III、及びVを介して1,4−ジブロモ−2,5−ジメチルベンゼンならびに中間体11−3及び35−7から調製した。HPLC−MS:m/z1166.5(Mについての計算値1165.6)。UV/Vis:λmax=655nm。
化合物28の調製
Figure 2021529160
化合物28−1の調製.
ニートトリフルオロメタンスルホン酸(2mL)中の6−ジエチルアミノナフト−1−オール(174mg、0.81mmol)及び4−ブロモベンズアルデヒド(75mg、0.0.41mmol)の混合物を密閉バイアル内で105℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、DCM:水=1:1(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をさらにDCM(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中80%MeOHで溶離)によって精製した。収率:暗青色の粉末として50mg(8.5%)。
化合物28を上記スキームに概説されているように一般的手順III及びXVに従って中間体28−1及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1252.3(Mについての計算値1251.7)。UV/Vis:λmax=685nm。
化合物33の調製
Figure 2021529160

中間体33−1を文献(Cherevatskaya,M.et al.Angew.Chem.Int.Ed.,51(17),4062−4066,2012)に記載されているように合成した。
化合物33を上記スキームに概説されているように、一般的手順III及びVに従って、中間体33−1及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1200.4(Mについての計算値1199.6)。UV/Vis:λmax=585nm。H NMR (400 MHz, CDCl) δ ppm 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 − 7.85 (m, 3 H), 7.59 − 7.68 (m, 4 H), 7.51 − 7.58 (m, 2 H), 7.31 − 7.51 (m, 8 H), 7.20 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.58 (br. s., 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.94 (br. s., 2 H), 3.58 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.54 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.39 − 3.42 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.00 (quin, J = 6.0 Hz, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.56 − 1.64 (m, 2 H), 1.45 − 1.54 (m, 2 H), 1.21 − 1.31 (m, 4 H)。
化合物42の調製
Figure 2021529160

化合物42を上記スキームに概説されているように、一般的手順X、III、及びXVに従って1,3−ジヨードベンゼン及び中間体11−3から合成した。HPLC−MS:m/z1138.3(Mについての計算値1137.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.22 − 8.33 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71 − 7.84 (m, 2 H), 7.52 − 7.70 (m, 5 H), 7.25 − 7.47 (m, 11 H), 7.08 − 7.25 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.4 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.79 (s, 4 H), 4.15 (br. s., 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.33 (s, 12 H), 2.65 − 2.75 (m, 2 H), 2.58 (m, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.74 − 1.89 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 6 H)。
化合物59の調製
Figure 2021529160

化合物59を一般的手順Vに従って中間体42−2及び51−2から合成した。HPLC−MS:m/z1188.2(Mについての計算値1187.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物61の調製
Figure 2021529160

化合物61を上記スキームに概説されているように、一般的手順X、III、及びXVに従って1,3−ジヨードベンゼンならびに中間体49−1及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1162.2(Mについての計算値1161.6)。UV/Vis:λmax=705nm。
化合物62の調製
Figure 2021529160

化合物62を上記スキームに概説されているように、一般的手順X、III、及びXVに従って1,3−ジヨードベンゼンならびに中間体45−1及び35−7から合成した。HPLC−MS:m/z1190.3(Mについての計算値1189.6)。UV/Vis:λmax=680nm。
化合物54及び71の調製
Figure 2021529160
化合物54−1の調製
無水THF(100mL)中の臭化アリール19−5(6.0g、11mmol)及びTMEDA(0.8mL、5.3mmol)の溶液をアルゴン下で−78℃に冷却した。この溶液にtert−BuLi(c=ペンタン中1.52M、8mL、12mmol)を5分かけて滴下添加し、混合物を−78℃で5分間撹拌し、続いてトリメチルボレート(1.6mL、14.4mmol)を急速添加した。反応混合物を室温まで温め、次いでMeOH(5mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中5%から20%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。所望のボロン酸54−1を淡黄色の固体(4.87g、87%の収率)として得た。
一般的手順XXIII.脱保護されたボロン酸での鈴木−宮浦カップリング.化合物54−2の調製
脱気EtOH(80mL)中のアントラセンボロン酸54−1(1.0g、2.0mmol)及び2,4−ジブロモチオフェン(0.17mL、1.5mmol)の懸濁液をすべての固体が溶解するまでアルゴン下で還流した。Pd(PPh(50mg、0.043mmol)及び2Mの水性NaCO(2.1mL、4.2mmol)を添加し、還流をアルゴン下で4時間継続した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(50mL)に溶解し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中10%から40%のDCMの勾配溶離)によって精製した。標記化合物54−2を山吹色の固体として得た(565mg、60%の収率)。
化合物54を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVに従って中間体54−2及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1144.1(Mについての計算値1143.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.58 − 7.64 (m, 2 H), 7.53 − 7.58 (m, 4 H), 7.46 − 7.53 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.38 − 7.44 (m, 2 H), 7.29 − 7.38 (m, 4 H), 7.16 − 7.24 (m, 1 H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.17 (quin, J = 1.3 Hz, 2 H), 4.68 (br. s, 2 H), 4.65 (br. s, 2 H), 4.09 (br. s., 2 H), 3.91 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.92 − 2.99 (m, 2 H), 2.65 − 2.74 (m, 2 H), 2.53 − 2.65 (m, 2 H), 1.77 − 1.89 (m, 2 H), 1.67 − 1.76 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 0.65 (s, 6 H)。
化合物71を化合物54について概説されたものと同じ反応順序に従って、中間体54−1及び2,4−ジブロモ−5−メチルチオフェンから調製した。HPLC−MS:m/z1158.2(Mについての計算値1157.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 7.47 − 7.60 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.37 − 7.43 (m, 1 H), 7.28 − 7.37 (m, 4 H), 7.17 − 7.25 (m, 2 H), 7.10 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.17 (quin, J = 1.3 Hz, 2 H), 4.70 (br. s., 4 H), 4.09 (br. s., 2 H), 3.92 (br. s, 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 − 3.00 (m, 2 H), 2.65 − 2.72 (m, 2 H), 2.62 (m, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.81 − 1.89 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 1.65 − 1.75 (m, 2 H), 0.66 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H)。
化合物96の調製
Figure 2021529160
化合物96を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って、化合物54−4及び53−2から調製した。HPLC−MS:m/z1358.2(Mについての計算値1357.6)。UV/Vis:λmax=662nm。
化合物63の調製
Figure 2021529160
化合物63を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って2−ブロモ−4−ヨードトルエンならびに中間体54−1、及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1152.3(Mについての計算値1151.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) d ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.14 − 8.30 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 − 7.51 (m, 5 H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.15 − 7.23 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.03 − 7.15 (m, 3 H), 6.70 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.29 (quin, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.22 (quin, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.02 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.58 (br. s, 2 H), 4.54 (br. s, 2 H), 3.98 (br. s., 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.23 (s, 12 H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.51 − 2.62 (m, 2 H), 2.37 − 2.49 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.65 − 1.76 (m, 4 H), 1.63 (m, J = 1.5, 0.7 Hz, 3 H), 1.55 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.54 (s, 3 H), 0.53 (s, 3 H)。
化合物64の調製
Figure 2021529160

化合物64を一般的手順Vに従って中間体63−3及び53−2から調製した。HPLC−MS:m/z1366.3(Mについての計算値1365.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (600 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.12 − 8.31 (m, 2 H), 7.86 − 8.03 (m, 3 H), 7.71 − 7.77 (m, 2 H), 7.60 − 7.71 (m, 6 H), 7.53 − 7.60 (m, 3 H), 7.47 − 7.53 (m, 1 H), 7.36 − 7.44 (m, 2 H), 7.30 − 7.36 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.70 (br. s, 4 H), 3.36 (s, 12 H), 3.08 (br. s., 2 H), 2.96 (br. s., 2 H), 2.69 − 2.77 (m, 4 H), 2.67 − 2.69 (m, 4 H), 2.65 (br. s, 6 H), 2.48 (br. s, 6 H), 1.87 − 1.98 (m, 2 H), 1.79 − 1.85 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H)。
化合物65の調製
Figure 2021529160

化合物65を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体63−2及び43−1から調製した。HPLC−MS:m/z1476.3(Mについての計算値1475.8)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物69の調製
Figure 2021529160
化合物69を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVに従って、中間体63−1及び56−1から調製した。HPLC−MS:m/z1204.3(Mについての計算値1203.7)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.15 − 8.44 (m, 2 H), 7.94 − 8.05 (m, 1 H), 7.85 − 7.94 (m, 2 H), 7.78 − 7.85 (m, 1 H), 7.69 − 7.78 (m, 3 H), 7.54 − 7.69 (m, 8 H), 7.27 − 7.38 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 5.28 (br. s, 1 H), 5.29 (br. s, 1 H), 5.14 (br. s, 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 3.18 − 3.27 (m, 2 H), 3.23 (s, 6 H), 3.00 − 3.16 (m, 8 H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.06 − 2.15 (m, 4 H), 1.90 − 2.06 (m, 2 H), 1.74 − 1.90 (m, 2 H), 1.58 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H)。
化合物82の調製
Figure 2021529160
ビス−アリルシラキサントン82−1を文献(Umezawa,K.;Yoshida,M.;Kamiya,M.;Yamasoba,T.;Urano,Y.Nat.Chem.2016,9(3),279−286)に記載されているように調製した。
中間体82−2を一般的手順XVIに従って中間体63−1及び82−1から調製した。
一般的手順XXIV.Si−キサンテンの二重脱アリル化.化合物82−3の調製
ケイ素で置換されたキサンテン色素の脱アリル化の一般的方法は、文献(Umezawa,K.;Yoshida,M.;Kamiya,M.;Yamasoba,T.;Urano,Y.Nat.Chem.2016,9(3),279−286)に記載された。この方法に従って、ビス−アリル中間体82−2(158mg、0.166mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、色が黄色−緑色になるまで過剰の固体NaBHで処理した(NaBHを添加するとガスが放出された)。混合物をさらに10分間撹拌し、次いで混合物を水でクエンチし、得られたスラリーをEtOAcで分離した。水層を廃棄し、有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を脱気DCM(10mL)に溶解した。1,3−ジメチルバルビツール酸(DMBA;245mg、1.57mmol)及びPd(PPh(43mg、0.037mmol)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いでクロラニル(49mg、0.20mmol)を添加し、20分の撹拌後、反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から30%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。所望の中間体82−3を暗青色の固体(150mg、定量的収率)として得た。
化合物82を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体82−3から調製した。HPLC−MS:m/z1123.9(M+Hについての計算値1123.6)。UV/Vis:λmax=624nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.63 (br. s., 1 H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 − 7.55 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21 − 7.33 (m, 7 H), 7.07 − 7.17 (m, 3 H), 6.65 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.02 − 3.11 (m, 6 H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.65 − 2.73 (m, 2 H), 2.52 − 2.61 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.78 − 1.88 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.59 (s, 6 H)。
化合物104の調製
Figure 2021529160
化合物82の合成中に化合物104を副生成物として一般的手順XVに従って150mgのスケールで単離した。HPLC−MS:m/z1258.0(M+Hについての計算値1257.6)。UV/Vis:λmax=639nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.44 (m, J=9.7, 9.7 Hz, 2 H), 8.23 − 8.32 (m, 1 H), 7.84 − 8.00 (m, 2 H), 7.67 (br. s., 1 H), 7.50 − 7.63 (m, 4 H), 7.39 − 7.48 (m, 2 H), 7.09 − 7.37 (m, 11 H), 7.03 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.75 − 6.89 (m, 2 H), 6.63 (dd, J=6.9, 3.0 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 4.20 (br. s., 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.34 − 3.43 (m, 4 H), 3.03 (br. s., 6 H), 2.90 (br. s., 2 H), 2.69 − 2.83 (m, 4 H), 2.55 − 2.66 (m, 2 H), 2.11 − 2.19 (m, 3 H), 1.87 (br. s., 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.50 (br. s, 6 H)。
化合物83、117、118、及び119の調製
Figure 2021529160
化合物117−2及び118−2を一般的手順XVIII及びXIXに従ってそれぞれ3−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸及び5−フルオロ−2−メチルフェニルボロンから調製した。
化合物83、117、118、及び119を一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体82−4ならびにベンジル臭化物51−2、117−2、118−2、及び57−2から調製した。ネオペンチルグリコール保護基を逆相クロマトグラフィー精製中に自然発生的に除去した。
化合物83の場合:HPLC−MS:m/z1174.1(M+Hについての計算値1173.6)。UV/Vis:λmax=625nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.66 (br. s., 1 H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.96 (m, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.47 − 7.73 (m, 7 H), 7.32 − 7.46 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.27 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.59 (br. s, 2 H), 4.29 (br. s., 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 6 H), 3.04 − 3.12 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.83 − 2.92 (m, 2 H), 2.72 − 2.83 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.87 − 1.98 (m, 4 H), 1.79 (s, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H)。
化合物117の場合:HPLC−MS:m/z1160.2(M+Hについての計算値1159.6)。UV/Vis:λmax=624nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.54 (br. s., 1 H), 8.38 − 8.49 (m, 2 H), 8.16 − 8.24 (m, 1 H), 7.96 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.65 − 7.74 (m, 2 H), 7.57 − 7.65 (m, 2 H), 7.36 − 7.51 (m, 3 H), 7.14 − 7.31 (m, 7 H), 6.65 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 5.14 − 5.20 (m, 3 H), 5.11 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.53 (br. s, 2 H), 4.37 (br. s., 2 H), 3.06 (br. s., 6 H), 2.88 − 3.04 (m, 8 H), 2.17 (s, 3 H), 1.83 − 1.97 (m, 4 H), 1.65 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.60 (br. s., 3 H), 0.59 (br. s., 3 H)。
化合物118の場合:HPLC−MS:m/z1160.3(M+Hについての計算値1159.6)。UV/Vis:λmax=624nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.43 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.12 − 8.24 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.81 − 7.87 (m, 1 H), 7.70 − 7.76 (m, 1 H), 7.60 − 7.66 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=1.9 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.24 (br. s., 5 H), 7.12 − 7.19 (m, 2 H), 6.66 (dd, J=9.6, 2.3 Hz, 2 H), 5.29 − 5.36 (m, 4 H), 5.25 (br. s, 2 H), 5.18 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 2 H), 4.44 (br. s., 2 H), 3.07 (br. s., 6 H), 3.01 − 3.11 (m, 4 H), 2.92 − 3.01 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 1.82 − 1.97 (m, 4 H), 1.65 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.59 (s, 3 H)。
化合物119の場合:HPLC−MS:m/z1260.2(M+Hについての計算値1259.6)。UV/Vis:λmax=624nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.57 (br. s., 1 H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 − 7.91 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 − 7.73 (m, 4 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.57 − 7.62 (m, 2 H), 7.24 (br. s., 4 H), 6.65 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 5.19 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.17 (br. s., 2 H), 5.13 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 2 H), 4.32 (br. s., 2 H), 3.07 (br. s, 6 H), 3.01 − 3.12 (m, 4 H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.87 − 3.00 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.86 − 1.98 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.59 (s, 3 H)。
化合物101の調製
Figure 2021529160
化合物101を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体82−3及び43−1から調製した。HPLC−MS:m/z1448.1(M+Hについての計算値1447.8)。UV/Vis:λmax=626nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つのメチレン基のシグナルはCDOHシグナルと重なった) δ ppm 8.80 − 8.97 (m, 1 H), 8.37 − 8.66 (m, 3 H), 7.87 − 8.04 (m, 2 H), 7.50 − 7.64 (m, 4 H), 7.32 − 7.43 (m, 2 H), 7.13 − 7.31 (m, 8 H), 7.02 − 7.11 (m, 2 H), 6.64 (dd, J=9.5, 2.7 Hz, 2 H), 5.64 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.63 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 3.58 − 3.69 (m, 6 H), 3.34 − 3.55 (m, 32 H), 3.21 (s, 3 H), 3.05 − 3.10 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.91 (br. s., 2 H), 2.73 − 2.84 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.88 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.87 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.53 − 0.61 (m, 3 H), 0.57 (s, 3 H)。
化合物105及び106の調製
Figure 2021529160
化合物105及び106を一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体101−1及びベンジル臭化物51−2または57−2から調製した。
化合物105の場合:HPLC−MS:m/z1498.7(M+Hについての計算値1497.8)。UV/Vis:λmax=624nm。
化合物106の場合:HPLC−MS:m/z1583.7(M+Hについての計算値1584.7)。UV/Vis:λmax=624nm。
化合物109の調製
Figure 2021529160
化合物109を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVに従って、中間体54−2及び82−1から調製した。HPLC−MS:m/z1116.3(計算値1115.5)。UV/Vis:λmax=628nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;TFA−dで酸性化) δ ppm 8.74 (br. s., 1 H), 8.39 − 8.52 (m, 2 H), 8.34 (br. s., 1 H), 7.40 − 7.70 (m, 8 H), 7.15 − 7.38 (m, 8 H), 7.05 − 7.13 (m, 1 H), 6.71 (d, J=9.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.99 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.99 (br. s., 2 H), 3.08 (s, 6 H), 2.99 − 3.06 (m, 4 H), 2.77 (br. s., 2 H), 2.70 (br. s., 2 H), 1.85 − 1.96 (m, 4 H), 1.70 (s, 6 H), 0.59 (s, 6 H)。
化合物89の調製
Figure 2021529160
化合物89を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVに従って、中間体19−5及び82−1から調製した。予期されたジボロン酸の代わりにテトラボロン酸を主生成物として得た。HPLC−MS:m/z1302.2(Mについての計算値1301.7)。UV/Vis:λmax=664nm。
化合物66の調製
Figure 2021529160
化合物66を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って、2−ブロモ−6−ヨードトルエンならびに中間体54−1及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1152.3(Mについての1151.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.40 − 8.47 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.50 − 7.65 (m, 6 H), 7.36 − 7.45 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 7.21 − 7.36 (m, 5 H), 7.31 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 7.17 (m, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.18 (m, J = 1.7, 1.7, 1.7, 1.7 Hz, 2 H), 4.94 (br. s, 2 H), 4.82 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s, 2 H), 3.95 (br. s, 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.73 − 2.82 (m, 2 H), 2.57 − 2.71 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.88 − 1.97 (m, 2 H), 1.79 − 1.88 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 0.65 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H)。
化合物67の調製
Figure 2021529160
化合物67を一般的手順Vに従って中間体66−3及び53−2から調製した。HPLC−MS:m/z1366.4(Mについての計算値1365.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物73の調製
Figure 2021529160
化合物73を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って、3−ブロモ−5−ヨードトルエンならびに中間体54−1及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1152.3(Mについての1151.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.25 − 8.39 (m, 2 H), 8.07 − 8.20 (m, 2 H), 7.75 − 7.84 (m, 2 H), 7.61 (m, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.47 − 7.54 (m, 1 H), 7.39 − 7.46 (m, 3 H), 7.37 (m, J = 3.2 Hz, 3 H), 7.26 − 7.34 (m, 3 H), 7.18 − 7.25 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.17 − 5.21 (m, 1 H), 5.11 − 5.16 (m, 1 H), 4.61 (br. s., 4 H), 4.06 (br. s, 2 H), 3.83 (br. s, 2 H), 2.97 − 3.03 (m, 2 H), 2.90 − 2.95 (m, 12 H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.63 − 2.70 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.49 − 2.59 (m, 2 H), 1.78 − 1.85 (m, 2 H), 1.73 − 1.78 (m, 2 H), 1.65 − 1.69 (m, 6 H), 0.63 (s, 6 H)。
化合物74の調製
Figure 2021529160
化合物74を一般的手順Vに従って中間体73−3及び53−2から調製した。HPLC−MS:m/z1366.6(Mについての計算値1365.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.16 − 8.26 (m, 1 H), 8.06 − 8.15 (m, 1 H), 7.96 − 8.06 (m, 1 H), 7.52 − 7.79 (m, 11 H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.45 (s, 1 H), 5.34 (br. s., 1 H), 5.24 (s, 1 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.48 − 4.70 (m, 4 H), 4.38 (br. s, 2 H), 3.91 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95 − 3.05 (m, 2 H), 2.85 − 2.95 (m, 2 H), 2.65 − 2.74 (m, 4 H), 2.63 (br. s., 6 H), 2.47 (br. s, 6 H), 1.84 − 1.94 (m, 2 H), 1.77 (s, 3 H), 1.72 − 1.84 (m, 2 H), 1.66 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H)。
化合物102の調製
Figure 2021529160
化合物102を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVに従って、中間体73−1及び82−1から調製した。HPLC−MS:m/z1123.9(M+Hについての1123.6)。UV/Vis:λmax=623nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.23 − 8.45 (m, 2 H), 7.94 − 8.21 (m, 3 H), 7.53 − 7.69 (m, 2 H), 7.39 − 7.46 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.33 − 7.39 (m, 1 H), 7.25 − 7.33 (m, 4 H), 7.15 − 7.25 (m, 4 H), 6.86 (d, J=2.6 Hz, 2 H), 6.67 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 2 H), 5.32 (br. s., 1 H), 5.29 (br. s, 1 H), 5.15 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 4.50 − 4.69 (m, 4 H), 4.36 − 4.50 (m, 2 H), 4.09 (br. s., 2 H), 2.86 − 3.01 (m, 4 H), 2.78 (s, 6 H), 2.57 − 2.70 (m, 2 H), 2.45 − 2.55 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.72 − 1.81 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.56 (s, 3 H), 0.52 (s, 3 H)。
化合物75の調製
Figure 2021529160
化合物75を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って、1,5−ジブロモ−2,4−ジメチルベンゼンならびに中間体54−1及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1166.4(Mについての計算値1165.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体の混合物) δ ppm 8.45 − 8.53 (m, 2 H), 8.25 − 8.44 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.52 − 7.60 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.17 − 7.31 (m, 4 H), 7.06 − 7.17 (m, 3 H), 6.84 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.36 (br. s., 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.75 (br. s., 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.83 (br. s, 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 2 H), 2.58 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.84 − 1.96 (m, 2 H), 1.75 − 1.84 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H)。
化合物76、94、及び95の調製.
Figure 2021529160
化合物95−2を一般的手順XVIII及びXIXに従って、2−メチル−4−(モルホリノスルホニル)フェニルボロン酸から調製した。
化合物76、94、及び95を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体75−3ならびにベンジル臭化物53−2、68−2、及び95−2から調製した。
化合物76の場合:HPLC−MS:m/z1380.4(Mについての計算値1379.6)。UV/VisUV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.46 (br. s., 1 H), 8.34 − 8.41 (m, 1 H), 8.22 − 8.30 (m, 1 H), 7.74 − 7.78 (m, 1 H), 7.63 − 7.72 (m, 3 H), 7.47 − 7.62 (m, 6 H), 7.44 (s, 1 H), 7.35 − 7.38 (m, 2 H), 7.30 − 7.35 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.08 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.77 − 2.86 (m, 2 H), 2.68 − 2.73 (m, 2 H), 2.55 (s, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.47 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 1.80 − 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 0.61 (s, 6 H)。
化合物94の場合:HPLC−MS:m/z1256.1(Mについての計算値1255.6)。UV/Vis:λmax=651nm。
化合物95の場合:HPLC−MS:m/z1464.2(Mについての計算値1463.7)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物77の調製
Figure 2021529160
化合物77を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XVII−A、及びXVに従って、2−ブロモ−4−ヨードアニソールならびに中間体54−1及び11−3から調製した。HPLC−MS:m/z1168.4(Mについての計算値1167.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 − 8.49 (m, 2 H), 8.26 (m, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.62 − 7.69 (m, 1 H), 7.49 − 7.62 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (m, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26 − 7.39 (m, 4 H), 7.17 − 7.24 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.94 (br. s., 4 H), 4.29 (br. s., 2 H), 4.02 (s, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.02 − 3.0 (m, 4 H), 2.93 (s, 12 H), 2.79 − 2.86 (m, 2 H), 2.70 − 2.78 (m, 2 H), 1.98 − 2.08 (m, 2 H), 1.90 − 1.96 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.45 (s, 3 H)。
化合物92、93、97、及び116の調製
Figure 2021529160
化合物92、93、97、及び116を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体77−3ならびにベンジル臭化物53−2、95−2、60−2、及び117−2から調製した。
化合物92:HPLC−MS:m/z1382.1(Mについての計算値1381.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物93:HPLC−MS:m/z1466.3(Mについての計算値1465.6)。UV/Vis:λmax=651nm。
化合物97:HPLC−MS:m/z1228.3(Mについての計算値1227.6)。UV/Vis:λmax=651nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;回転異性体の混合物) δ ppm 8.75 − 8.83 (m, 1 H), 8.35 − 8.47 (m, 2 H), 7.93 − 8.03 (m, 1 H), 7.92 − 8.07 (m, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.42 − 7.56 (m, 3 H), 7.31 − 7.37 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=2.7 Hz, 2 H), 6.86 (br. s., 1 H), 6.72 − 6.82 (m, 5 H), 6.68 (m, J=8.9, 2.7, 2.7 Hz, 1 H), 5.33 − 5.38 (m, 2 H), 5.13 − 5.20 (m, 2 H), 4.59 − 4.72 (m, 4 H), 3.81 − 3.83 (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.55 − 3.63 (m, 4 H), 3.16 (s, 3 H), 3.00 − 3.10 (m, 4 H), 2.92 (s, 12 H), 2.66 (s, 4 H), 1.67 − 1.75 (m, 3 H), 1.67 − 1.75 (m, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.45 (s, 3 H)。
化合物116:HPLC−MS:m/z1204.2(Mについての計算値1203.6)。UV/Vis:λmax=655nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.48 (br. s., 1 H), 8.41 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 7.59 − 7.72 (m, 3 H), 7.45 − 7.52 (m, 2 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.22 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 5.21 (br. s., 2 H), 5.16 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.12 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 4.56 (br. s, 2 H), 4.42 (br. s., 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.35 (s, 12 H), 3.01 − 3.10 (m, 4 H), 2.96 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 4 H), 1.85 − 1.98 (m, 4 H), 1.64 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
化合物98の調製
Figure 2021529160
化合物98を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体77−2及び43−1から調製した。HPLC−MS:m/z1492.4(Mについての計算値1491.8)。UV/Vis:λmax=652nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.87 (br. s., 1 H), 8.58 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.52 − 7.61 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 − 7.37 (m, 4 H), 7.20 − 7.25 (m, 3 H), 7.03 − 7.17 (m, 3 H), 6.78 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.64 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.62 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.31 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.00 (br. s., 2 H), 4.97 (br. s., 2 H), 4.08 (br. s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 (br. s, 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 3.46 − 3.58 (m, 13 H), 3.34 − 3.45 (m, 15 H), 3.33 (s, 12 H), 3.24 − 3.29 (m, 2 H), 3.17 − 3.23 (m, 4 H), 2.94 (br. s, 2 H), 2.79 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 1.88 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.86 (dd, J=1.5, 0.9 Hz, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H)。
化合物99の調製
Figure 2021529160
化合物99を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVに従って、中間体77−1及び82−1から調製した。HPLC−MS:m/z1140.0(M+Hについての計算値1139.6)。UV/Vis:λmax=627nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2つの回転異性体) δ ppm 8.62 (br. s., 1 H), 8.39 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.61 − 7.68 (m, 2 H), 7.47 − 7.58 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.31 − 7.37 (m, 2 H), 7.26 − 7.31 (m, 3 H), 7.18 − 7.23 (m, 2 H), 7.10 − 7.17 (m, 2 H), 6.63 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.74 (br. s., 2 H), 4.16 (br. s., 2 H), 3.86 (br. s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.04 (s, 6 H), 3.02 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.70 − 2.76 (m, 2 H), 2.55 − 2.63 (m, 2 H), 1.80 − 1.90 (m, 4 H), 1.73 − 1.75 (m, 3 H), 1.65 − 1.67 (m, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H)。
化合物100の調製
Figure 2021529160
化合物100を一般的手順Vに従って、中間体99−4及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1276.0(M+Hについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=625nm。
化合物110の調製
Figure 2021529160
Ge−キサントン110−1を文献(A.N.Butkevich,et al.,Chem.−A Eur.J.2017,23,12114−12119)に記載されているように調製した。
化合物110を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVに従って、中間体63−1及び110−1から調製した。HPLC−MS:m/z1198.4(Mについての計算値1197.6)。UV/Vis:λmax=639nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.68 (br. s., 1 H), 8.31 − 8.43 (m, 2 H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.43 − 7.58 (m, 4 H), 7.35 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 7.24 − 7.32 (m, 2 H), 7.29 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 7.10 − 7.23 (m, 4 H), 6.77 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.22 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.77 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 4.14 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.32 (s, 12 H), 3.02 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.69 − 2.76 (m, 2 H), 2.53 − 2.60 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.84 (s, 4 H), 1.74 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.66 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H)。
化合物111〜113の調製
Figure 2021529160
化合物111、112及び113を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体110−3ならびにベンジル臭化物53−2、57−2、及び60−2から調製した。
化合物111:HPLC−MS:m/z1412.3(Mについての計算値1411.6)。UV/Vis:λmax=638nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.69 (br. s., 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.16 (br. s, 1 H), 7.92 − 8.02 (m, 2 H), 7.72 − 7.80 (m, 2 H), 7.65 − 7.71 (m, 2 H), 7.57 − 7.63 (m, 3 H), 7.49 − 7.57 (m, 3 H), 7.33 − 7.40 (m, 5 H), 6.87 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.26 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.61 − 4.75 (m, 4 H), 4.37 (br. s., 2 H), 3.91 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 12 H), 2.98 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.87 − 2.93 (m, 2 H), 2.67 − 2.74 (m, 4 H), 2.63 (br. s., 6 H), 2.35 (br. s., 6 H), 2.16 (s, 3 H), 1.89 − 1.99 (m, 2 H), 1.74 − 1.82 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。
化合物112:HPLC−MS:m/z1334.3(Mについての計算値1333.5)。UV/Vis:λmax=638nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.73 (br. s., 1 H), 8.44 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.64 − 7.72 (m, 3 H), 7.51 − 7.63 (m, 3 H), 7.48 − 7.51 (m, 1 H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.23 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.94 (br. s., 4 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.78 − 2.85 (m, 2 H), 2.67 − 2.74 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 − 1.94 (m, 4 H), 1.76 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。
化合物113:HPLC−MS:m/z1258.3(Mについての計算値1257.6)。UV/Vis:λmax=638nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.69 (br. s., 1 H), 8.41 (br. s., 2 H), 8.29 (br. s., 1 H), 7.89 − 7.97 (m, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.41 − 7.56 (m, 3 H), 7.34 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.83 − 6.88 (m, 1 H), 6.80 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 6.72 − 6.77 (m, 1 H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.63 (br. s, 2 H), 4.59 (br. s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.68 (br. s., 2 H), 3.59 (br. s., 3 H), 3.32 (br. s, 12 H), 3.04 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.60 − 2.69 (m, 2 H), 2.49 − 2.56 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.77 − 1.87 (m, 4 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H)。
化合物120の調製
Figure 2021529160
化合物120を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVに従って、中間体77−1及び110−1から調製した。HPLC−MS:m/z1214.1(Mについての計算値1213.6)。UV/Vis:λmax=644nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;1:0.29の比の回転異性体の混合物) δ ppm 8.66 (br. s., 1 H), 8.40 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.47 − 7.58 (m, 3 H), 7.38 − 7.43 (m, 2 H), 7.36 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.23 − 7.30 (m, 2 H), 7.08 − 7.22 (m, 4 H), 6.76 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.34 (quin, J=0.9 Hz, 1 H), 5.21 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 4.83 (br. s., 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.85 (br. s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.31 (s, 12 H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.71 − 2.78 (m, 2 H), 2.55 − 2.63 (m, 2 H), 1.80 − 1.91 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H)。
化合物121の調製
Figure 2021529160
化合物121を一般的手順Vに従って、中間体120−2及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1350.2(Mについての計算値1349.5)。UV/Vis:λmax=644nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.64 − 8.73 (m, 1 H), 8.43 (br. s., 2 H), 8.33 (m, J=18.6 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.64 − 7.74 (m, 3 H), 7.45 − 7.62 (m, 7 H), 7.37 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 6.75 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.11 − 5.15 (m, 1 H), 4.91 (br. s., 4 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 (s, 12 H), 3.01 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.75 − 2.83 (m, 2 H), 2.64 − 2.73 (m, 2 H), 1.82 − 1.91 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H)。
化合物86の調製
Figure 2021529160
化合物86−1の調製
無水DCM(20mL)中の3−ブロモ−5−ヨード安息香酸(6.0g、18.4mmol)の懸濁液に塩化オキサリル(6.5mL、75.8mmol)を滴下添加し、続いて触媒量のDMF(5滴;DMFの添加直後にガス放出が観察された)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、その後、懸濁液は透明な橙色の溶液になった。溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で広範に乾燥させ、次いで無水DCM(30mL)に再溶解し、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(5.05g、56.7mmol)及び無水DCM(20mL)の混合物に滴下添加し、その間、反応混合物を氷/水浴(0℃)で冷却した。反応混合物を周囲温度に到達させ、3時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、白色の沈殿物をDCM(30mL)でさらに洗浄した。組み合わせた濾液及び洗浄物を減圧下で濃縮して粗アミド中間体を赤色の油として得た。これをニート塩化チオニル(13mL)に溶解し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中5%から10%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。生成物(6.16g、89%の収率)を白色の結晶固体として得た。
化合物86−3を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、及びXVIに従って(後者についてはTMEDAを添加しなかった)オキサゾリン86−1、アントラセンボロン酸54−1、及びシラキサントン11−3から得た。
一般的手順XVII−B.TBDMSジエーテルの二重アミノ化.化合物86−4の調製
無水DCM(2mL)中のビス−TBDMSエーテル86−3(40mg、0.041mmol)の溶液をDCM(0.25mL、0.25mmol)中の1MのSOClで周囲温度で16時間処理した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で広範に乾燥させた。粗残渣を無水DCM(2mL)に溶解し、無水DMF(3mL)中の2−(メチルアミノメチル)フェニルボロン酸(110mg、0.67mmol)、KCO(100g、0.72mmol)、及びNaI(6mg、0.04mmol)の混合物に滴下添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中5%から75%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。標記化合物(24mg、52%の収率)を暗青色の油として得た。
化合物86−5の調製
オキサゾリン86−4(24mg、0.021mmol)を6NのHCl(5mL)に溶解し、混合物を80℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を飽和NHClで希釈し、25%NH(水性)でpH約3〜4に中和した。水性混合物をDCMで抽出し、組み合わせた抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中5%から75%のMeOHの勾配で溶離)によってさらに精製し、標記化合物(11.7mg、52%の収率)を暗青色の固体として生成した。
化合物86の調製
無水DMF(1mL)中のカルボン酸86−5(11.7mg、0.011mmol)、EDC・HCl(7.5mg、0.04mmol)、HOBt水和物(2.15mg、0.014mmol)、APMA・HCl(6.5mg、0.036mmol)、及びDIPEA(0.02mL、0.11mmol)の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、TFAで酸性化し、フラッシュクロマトグラフィー精製(水+0.05%TFA中5%から100%のMeOHの勾配で溶離)のためにC18 SiOカラムに直接装填した。標記化合物(8.2mg、62%の収率)を暗青色の非晶質固体として得た。HPLC−MS:m/z1084.1(Mについての計算値1083.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.35 (br. s., 2 H), 8.02 − 8.15 (m, 2 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.84 − 7.93 (m, 2 H), 7.72 − 7.82 (m, 2 H), 7.67 (m, J = 6.1 Hz, 3 H), 7.56 − 7.63 (m, 3 H), 7.46 − 7.56 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.22 − 7.36 (m, 1 H), 6.84 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 5.59 (br. s, 2 H), 5.55 (br. s, 2 H), 5.35 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.81 (br. s, 2 H), 4.84 (br. s, 2 H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.36 (s, 12 H), 2.83 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 − 1.95 (m, 2 H), 1.92 (s, 3 H), 0.66 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H)。
化合物25の調製
Figure 2021529160
中間体25−1を一般的手順Xに従って1−ブロモ−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼン及び中間体11−3から調製し、続いて基礎的後処理をした。
一般的手順XXV.薗頭カップリング.化合物25−2の調製.
脱気THF(15mL)中のアリールアルキン25−1(250mg、0.61mmol)、臭化アリール35−6(374mg、0.73mmol)、Pd(PPhCl(43mg、0.06mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg、0.06mmol)、及びトリエチルアミン(2mL)の混合物をアルゴン下で16時間還流した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOHに溶解し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を再度濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.25%HCl中のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、標記化合物25−2(78mg、15%)を茶色の油として得た。
化合物25を上記スキームに概説されているように、一般的手順Vに従って中間体25−2から調製した。HPLC−MS:m/z1162.4(Mについての計算値1161.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物81の調製
Figure 2021529160
中間体81−1を一般的手順XXIIIに従って中間体54−1及びエチル5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレートから調製した。中間体81−3を公開された手順(Grimm,J.B.;Brown,T.A.;Tkachuk,A.N.;Lavis,L.D.ACS Cent.Sci.2017,3(9),975−985)に従って調製した。
一般的手順XXVI−A.化合物81−4の調製.
文献(Grimm,J.B.;Brown,T.A.;Tkachuk,A.N.;Lavis,L.D.ACS Cent.Sci.2017,3(9),975−985)に記載されている一般的方法に従って、無水THF(3mL)中の中間体81−3(46.7mg、0.10mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。その溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.52M、0.29mL、0.44mmol)を滴下添加した。山吹色の反応混合物を−78℃で3分間撹拌し、次いで−20℃に温めた。無水THF(3mL)中のエチルエステル81−1(140mg、0.225mmol)の溶液を徐々に添加し、反応混合物を周囲温度に温め、16時間撹拌した。反応物を半飽和NHClでクエンチし、暗緑色になるまで1MのHClで酸性化し、DCMで徹底的に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から25%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望の生成物(28mg、32%)を暗緑色の固体として生成した。
化合物81を一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体81−4から調製した。HPLC−MS:m/z1144.1(Mについての計算値1143.6)。UV/Vis:λmax=670nm。
化合物90の調製
Figure 2021529160
中間体90−1を一般的手順XXIIIに従って、中間体54−1及びエチル2−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートから調製した。
一般的手順XXVI−B.化合物90−2の調製.
TMEDA(0.05mL、0.33mmol)及びビス−(2−ブロモ−5−[N,N−ジメチルアミノ]フェニル)ジメチルシラン81−3(無水THF中0.10M、3mL、0.30mmol)のストック溶液の混合物をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。その溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.52M、0.87mL、1.32mmol)を滴下添加した。山吹色の反応混合物を−78℃で3分間撹拌し、次いで−20℃まで温めた。5分後、MgBrの溶液(無水THF中0.20M、MgBr・EtOから調製、3.3mL、0.66mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。次いで無水THF中の90−1の溶液(0.10M、2.6mL、0.26mmol)を迅速に添加した。反応混合物はすぐに暗赤色になった。それを周囲温度まで温め、30分間撹拌した。次いで反応物を飽和NHClでクエンチし、暗緑色になるまで1MのHClで酸性化し、徹底的にDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2から20%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望の生成物(59mg、25%)を暗緑色の固体として生成した。
化合物90を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体90−2から調製した。HPLC−MS:m/z1145.1(Mについての計算値1144.6)。UV/Vis:λmax=667nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.38 (s, 2 H), 8.19 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 − 7.70 (m, 5 H), 7.46 − 7.53 (m, 3 H), 7.44 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.37 − 7.42 (m, 2 H), 7.28 − 7.36 (m, 1 H), 7.32 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J=9.9, 2.8 Hz, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.31 (br. s., 1 H), 5.17 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.16 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.09 (br. s., 2 H), 5.05 (br. s., 2 H), 4.38 (br. s., 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.38 (s, 12 H), 3.09 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.95 − 3.04 (m, 4 H), 2.84 (br. s., 2 H), 1.91 (br. s., 4 H), 1.66 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.66 (s, 6 H)。
化合物103の調製
Figure 2021529160
中間体103−1を一般的手順XXIIIに従って、中間体54−1及びメチル5−ブロモ−2−フルオロベンゾエートから調製した。
化合物103を一般的手順XXVI−B、XVII−A、及びXVに従って、中間体103−1及び81−3から調製した。HPLC−MS:m/z1156.0(Mについての計算値1155.6)。UV/Vis:λmax=662nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.76 (br. s, 1 H), 8.72 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 4 H), 7.46 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.28 − 7.37 (m, 4 H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=11.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=9.9, 2.7 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.25 (br. s., 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.03 − 3.10 (m, 4 H), 2.95 (s, 12 H), 2.76 − 2.83 (m, 2 H), 2.68 − 2.76 (m, 2 H), 1.96 − 2.06 (m, 2 H), 1.85 − 1.94 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 0.51 (s, 3 H), 0.48 (s, 3 H)。
化合物107の調製
Figure 2021529160
中間体107−1を一般的手順XXIIIに従って、中間体54−1及びメチル5−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルベンゾエートから合成した。
一般的手順XXVI−C.化合物107−2の調製
中間体81−3(無水THF中0.2M、3mL、0.60mmol)及びTMEDA(0.20mL、1.33mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。その溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.57M、1.6mL、2.5mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、無水THF(5mL)中のメチルエステル107−1(320mg、0.51mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、30分間撹拌した。反応物を半飽和NHClでクエンチし、暗青色になるまで1MのHClで酸性化し、DCMで徹底的に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から25%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望の生成物(259mg、55%)を暗青色の固体として生成した。
化合物107を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って、中間体107−2及び81−3から調製した。HPLC−MS:m/z1170.1(Mについての計算値1169.6)。UV/Vis:λmax=661nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d;2:3の比の回転異性体についての2セットのシグナル、1セットのシグナルが列挙されている) δ ppm 8.73 (br. s, 1 H), 8.44 (t, J=9.4 Hz, 2 H), 8.22 − 8.33 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 7.47 − 7.63 (m, 4 H), 7.40 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.37 − 7.42 (m, 1 H), 7.32 (m, J=6.5 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 7.25 − 7.29 (m, 1 H), 7.09 − 7.23 (m, 3 H), 6.83 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.14 (br. s., 2 H), 3.87 (br. s, 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.00 − 3.08 (m, 2 H), 2.86 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.68 − 2.81 (m, 2 H), 2.53 − 2.63 (m, 2 H), 2.07 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.80 − 1.91 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
化合物108の調製
Figure 2021529160
化合物108を一般的手順Vに従って、中間体107−3及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1306.3(Mについての計算値1305.6)。UV/Vis:λmax=661nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.76 (br. s., 1 H), 8.46 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.51 − 7.72 (m, 6 H), 7.47 (m, J=6.3 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.22 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.95 (br. s., 2 H), 4.28 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.77 − 2.84 (m, 2 H), 2.66 − 2.74 (m, 2 H), 2.07 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.83 − 1.93 (m, 4 H), 1.74 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.67 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.63 (s, 6 H)。
化合物114の調製
Figure 2021529160
中間体114−1を一般的手順XXIIIに従って、中間体54−1及びメチル4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレートから調製した。
化合物114を一般的手順XXVI−C、XVII−A、及びXVに従って、中間体114−1及び81−3から調製した。HPLC−MS:m/z1144.2(Mについての計算値1143.6)。UV/Vis:λmax=673nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.26 − 8.40 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.04 (br. s., 1 H), 7.68 − 7.80 (m, 4 H), 7.60 − 7.67 (m, 3 H), 7.57 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.54 − 7.60 (m, 1 H), 7.42 − 7.48 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.23 − 7.33 (m, 1 H), 6.89 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.29 (br. s., 2 H), 5.24 (s, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.64 (br. s., 4 H), 3.40 (s, 12 H), 3.02 − 3.19 (m, 6 H), 2.98 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 1.92 − 2.01 (m, 2 H), 1.75 − 1.88 (m, 2 H), 1.63 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 0.67 (s, 6 H)。
化合物115の調製
Figure 2021529160
化合物108を一般的手順Vに従って、中間体107−3及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1279.9(Mについての計算値1279.5)。UV/Vis:λmax=673nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d中1%TFA−d) δ ppm 8.60 (br. s., 1 H), 8.46 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.76 − 7.83 (m, 2 H), 7.69 − 7.74 (m, 2 H), 7.64 − 7.68 (m, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.60 (d, J=9.9 Hz, 2 H), 7.52 − 7.56 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.18 (br. s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.05 (br. s., 2 H), 4.39 (br. s., 2 H), 4.35 (br. s., 2 H), 3.39 (s, 12 H), 3.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 2.84 − 2.95 (m, 4 H), 1.82 − 1.97 (m, 4 H), 1.70 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.65 (s, 6 H)。
化合物91の調製
Figure 2021529160
中間体91−1の合成を公開された手順(J.B.Grimm,T.A.et al.,ACS Cent.Sci.2017,3,975−985)に従って実施した。
化合物91−2の調製
中間体91−2を改変したGrimmらの方法(J.B.Grimm,T.A.et al.,ACS Cent.Sci.2017,3,975−985)に従って合成した。無水THF(4.6mL、0.46mmol)中のTMEDA(0.20mL、1.33mmol)及び0.1Mのジアリールシラン91−1の混合物をアルゴン下で−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.52M、1.4mL、2.13mmol)を滴下添加し、混合物を5分間激しく撹拌した。次いで反応物を−20℃の冷却浴に移し、10分間平衡化した。次いで臭化マグネシウム(無水THF中0.2M、MgBr・EtOから調製、5.1mL、1.02mmol)及び塩化リチウム(無水THF中0.5M、2.0mL、1.0mmol)の溶液を添加し、混合物を−20℃で10分間撹拌した。メチル5−ブロモ−2−メチルベンゾエートの溶液(無水THF中1M、0.46mL、0.46mmol)を迅速に注入し、反応混合物を周囲温度まで一晩温めた。次いで反応物を飽和NHCl(50mL)でクエンチし、1MのHCl(5mL)で酸性化し、DCM(3×30mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。暗青色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から25%のMeOHの勾配)によって精製した。収率:暗青色の固体として51mg(21%)。
化合物91を一般的手順III及びXVに従って中間体91−2から合成した。HPLC−MS:m/z1175.9(Mについての計算値1175.6)。UV/Vis:λmax=652nm。
化合物68の調製
Figure 2021529160
化合物68−1の調製
無水THF(4mL)中の臭化アリール19−6(555mg、1.02mmol)及びTMEDA(0.17mL、1.14mmol)の溶液をアルゴン下で−78℃に冷却した。この溶液にt−BuLi(c=シクロヘキサン中1.52M、0.74mL、1.12mmol)を滴下添加した。5分後、トシルアジド(トルエン中13.6%w/w、1.6mL、0.99mmol)を2分かけて滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで水(10mL)によってクエンチし、室温まで温めた。飽和NHCl(10mL)及びDCM(15mL)を激しい撹拌下で添加し、次いで層を分離した。水層を廃棄し、有機層を飽和NaHCO及びブラインでさらに洗浄した。次いで溶液を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中2%から30%のDCMの勾配で溶離)によって精製し、2−アジドアントラセン68−1(442mg、85%の収率)を黄色の固体として得た。生成物を暗所でアルゴン下で−20℃で保存した。
一般的手順XXVII.銅触媒によるアルキン−アジド環化付加.化合物68−2の調製.
無水DMF(10mL)中のアリールアルキン25−1(86mg、0.19mmol)、アリールアジド68−1(97mg、0.19mmol)、硫酸銅(II)五水和物(9.5mg、0.038mmol)、TBTA(20mg、0.038mmol)、及びナトリウム(L)−アスコルベート(15mg、0.075mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水性NHCl(水で1:10に希釈した飽和溶液、100mL)、5%w/w水性LiCl(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から10%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。これにより標記中間体68−2(78mg、43%の収率)を暗青色の固体として得た。
化合物68を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びXVに従って中間体68−2から調製した。HPLC−MS:m/z1205.3(Mについての計算値1204.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物29の調製
Figure 2021529160
中間体29−1を一般的手順XXVに従って中間体35−6及びエチニルトリメチルシランから調製し、続いて基礎的後処理をした。
化合物29を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXV及びVに従って中間体29−1及び2−2から調製した。HPLC−MS:m/z1376.6(M+Hについての計算値1375.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物70の調製
Figure 2021529160
中間体70−1の調製を類似化合物について報告された手順(Bertozzi,C.R.;Shieh,P.米国特許9410958)に基づいて達成した。
化合物70−1の調製
無水THF(30mL)中の3−ブロモ−4−メチルアニリン(1.10g、5.9mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。LiHMDS(THF中1.05M、11.8mL、12.4mmol)を10分かけて滴下添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、15分間撹拌し、次いでアルゴン雰囲気下で冷却して−78℃に戻した。クロロトリメチルシラン(1.6mL、12.6mmol)を10分かけて滴下添加し、反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をヘキサンに懸濁し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物70−1(1.85g、95%の収率)を高真空下で完全に乾燥させた後、茶色−橙色の液体として得た。生成物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
化合物70−2の調製
粗TMS保護アニリン70−1(1.85g、5.6mmol)を無水THF(15mL)に溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。tert−BuLi(ペンタン中1.52M、4.5mL、6.84mmol)を滴下添加し、溶液を−78℃で30分間撹拌した。次いでシラキサントン11−3の溶液(THF中0.075M、55mL、4.13mmol)を迅速に添加し、反応混合物を周囲温度まで温めた。1時間の撹拌後、反応物を1MのHCl(16mL)でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO(100mL)で中和し、次いで水性スラリーをDCM(5×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2から20%のMeOHの勾配で溶離)によって精製し、所望のSi−ローダミン70−2(0.75g、40%の収率)を青色の固体として得た。
化合物70−3の調製
氷酢酸及び水の2:1(v/v)の混合物中のアニリン70−2(0.20g、0.44mmol)の溶液を0℃に冷却した。この混合物にNaNO(46mg、0.67mmol)を固体として添加し、混合物を0℃で5分間撹拌し、続いてNaN(60mg、0.92mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間かけて周囲温度まで温め、この時点で反応が完了した。反応混合物を20%(w/v)水性NaCO(100mL)に徐々に注ぎ、得られたスラリーをDCMで抽出した(3回)。組み合わせた有機抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物70−3を精製せずに暗青色の固体として得た(190mg、86%)。
化合物70を上記スキームに概説されているように一般的手順XXVII及びXVに従って中間体70−3及び29−1から調製した。HPLC−MS:1219.3(Mについての計算値1218.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 9.05 (br. s., 1 H), 8.62 (br. s., 1 H), 8.04 − 8.32 (m, 4 H), 7.85 − 8.02 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 − 7.50 (m, 3 H), 7.37 − 7.42 (m, 3 H), 7.26 − 7.37 (m, 5 H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.42 − 4.71 (m, 4 H), 4.00 (br. s., 4 H), 3.33 (s, 12 H), 2.92 − 3.03 (m, 2 H), 2.84 − 2.92 (m, 2 H), 2.60 − 2.68 (m, 2 H), 2.54 − 2.60 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.77 − 1.84 (m, 2 H), 1.75 (s, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H)。
化合物72の調製
Figure 2021529160
化合物72を化合物70について記載された同じ工程を介して4−ブロモアニリンならびに中間体11−3及び29−1から開始して合成した(上記スキーム参照)。HPLC−MS:1205.5(Mについての計算値1204.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物32の調製
Figure 2021529160

化合物32を上記スキームに概説されているように、一般的手順VII、XXV、及びVに従って4−ヨードベンズアルデヒド、2,4−ジメチルピロール、及び中間体29−1から調製した。HPLC−MS:m/z1102.0(M+Hについての計算値1101.6)。UV/Vis:λmax=500nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48 − 7.63 (m, 4 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 − 7.48 (m, 3 H), 7.20 − 7.36 (m, 4 H), 6.09 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.16 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.51 − 4.76 (m, 4 H), 4.04 (br. s., 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.56 − 2.63 (m, 2 H), 2.51 (s, 6 H), 1.74 − 1.90 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H)。
化合物34の調製
Figure 2021529160
化合物34を上記スキームに概説されているように、一般的手順III(2回)及びVに従って、ベンゼン−1,4−ジボロン酸ならびに中間体1−2及び35−6から調製した。HPLC−MS:m/z1212.6(Mについての計算値1211.7)。UV/Vis:λmax=635nm。H NMR (400 MHz, CDCl) δ ppm 8.14 − 8.44 (m, 5 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.95 (br. s., 1 H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 3 H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 − 7.51 (m, 15 H), 7.07 − 7.15 (m, 3 H), 5.86 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.11 (br. s, 2 H), 5.09 (br. s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.94 (br. s, 3 H), 3.92 (br. s, 3 H), 3.39 − 3.43 (m, 2 H), 2.88 − 2.93 (m, 2 H), 2.46 − 2.62 (m, 4 H), 1.82 (s, 12 H), 1.69 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.52 − 1.63 (m, 4 H)。
化合物30の調製
Figure 2021529160

化合物30を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXV、III、及びVに従って4−エチニルフェニルボロン酸ならびに中間体2−2及び35−6から調製した。HPLC−MS:m/z1452.0(M+Hについての計算値1451.7)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.45 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 7.90 − 8.04 (m, 3 H), 7.72 − 7.75 (m, 1 H), 7.60 − 7.70 (m, 3 H), 7.37 − 7.59 (m, 13 H), 7.16 − 7.37 (m, 7 H), 6.78 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.17 (br. s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.40 − 4.53 (m, 4 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 2.41 (quin, J = 7.7 Hz, 4 H), 1.68 − 1.72 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.26 − 1.33 (m, 16 H)。
化合物31の調製
Figure 2021529160
中間体31−1を一般的手順XIXに従って中間体14−4から調製した。
化合物31−2の調製
無水DMF(40mL)中のビス−ブロモメチルアントラセン31−1(520mg、1.33mmol)、APMA・HCl(711mg、4.0mmol)、及び炭酸カリウム(1.57g、8.0mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を最小量のMeOHに再懸濁し、濾過した。濾液を0.1MのHClで希釈し、逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.25%HCl中のMeOHの勾配)によって精製した。これにより中間体31−2(118mg、17%)を黄色の油として得た。
中間体31−3を一般的手順Vに従って31−2から調製した。
化合物31の調製
無水DCM(4mL)中のカルボン酸31−3(11mg、0.014mmol)、Cy5アミン2−3(11mg、0.015mmol)、HOBt(2mg、0.015mmol)、EDC(3mg、0.016mmol)、及びトリエチルアミン(3mg、0.03mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水中10%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。これにより化合物31(15mg、70%の収率)を暗青色の固体として得た。HPLC−MS:m/z1487.9(M+Hについての計算値1484.7)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物38の調製
Figure 2021529160
化合物38−1の調製
無水DCM(200mL)中の2−ブロモ−9,10−ジメチルアントラセン35−2(2.5g、8.8mmol)、塩化アセチル(0.89mL、13.7mmol)、及び無水塩化アルミニウム(1.68g、12.6mmol)の混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで水(200mL)を添加し、層を分離した。水層をDCM(4×100mL)でさらに抽出した。組み合わせた抽出物を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0から100%のDCMの勾配で溶離)によって精製した。生成物を山吹色の固体;6−アセチル及び7−アセチル位置異性体の約1:5の混合物(2.74g、95%)として得た。
化合物38−2の調製
中間体38−1(2.74g、9.6mmol)、N−ブロモスクシンイミド(3.76g、21mmol)、及びAIBN(5mg、0.03mmol)の混合物を無水CCl(120mL)中で3時間還流した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(200mL)で精製した。収集した固体を高真空下で乾燥させて所望の生成物38−2(3.27g、70%)を黄色−橙色の粉末として生成した。
化合物38−3の調製
周囲温度で3時間事前撹拌した無水DCM及びMeCNの混合物(1:1v/v、200mL)中のAPMA・HCl(9.9g、56mmol)及びKCO(21g、155mmol)の懸濁液に、固体中間体38−2(3.0g、6.2mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、0.1%HCl中0から25%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。収率:黄色の固体として2.2g(59%)の遊離塩基;約8:3の位置異性体の混合物。
化合物38を上記スキームに概説されているように、一般的手順XII、III、及びVに従って38−3及び26−1から調製した。HPLC−MS:m/z1180.2(Mについての計算値1179.6)。UV/Vis:λmax=650nm。
化合物41の調製
Figure 2021529160
化合物41−1の調製
無水DMSO(300mL)中の2,6−ジブロモアントラキノン(5.24g、14.4mmol)及びCsF(2.40g、15.8mmol)の混合物を140℃で密閉バイアル内でアルゴン雰囲気下で6時間加熱し、次いで混合物を周囲温度に冷却した。ジエチルアミン(3.0mL、2.1mmol)及びKCO(3.98g、28.8mmol)を添加し、反応物を50℃で48時間継続した。次いで反応混合物を水(1.5L)で希釈し、DCM(5×200mL)で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中0から100%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。生成物41−1を赤色の固体(1.63g、32%)として得た。
化合物41−2の調製
無水THF(100mL)中のアントラキノン41−1(1.63g、5.68mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。MeLi(1.6M、7.8mL、12.5mmol)を10分かけて滴下添加し、反応物を−78℃で1時間継続した。次いで反応混合物を室温まで温め、飽和NHClでクエンチした。スラリーを水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0から25%のEtOAcの勾配で溶離)によって精製した。精製した中間体ジオールをTHF(30mL)に溶解し、周囲温度の1MのHCl(20mL)及びジエチルエーテル(100mL)中のSnCl(9.48g、42mmol)の混合物に滴下添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで水(100mL)で希釈し、1MのNaOHでpH約4まで塩基性化した。層を分離し、水層をDCMでさらに抽出した。組み合わせたエーテル層及びDCM抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中0%から20%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。収率:橙色の固体として118mg(6%)。
化合物41を上記スキームに概説されているように、一般的手順XIX、XI、XIII、X、XIV、及びXVの順序に従って、中間体41−2から合成した。HPLC−MS:m/z1133.4(Mについての計算値1132.6)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物87及び88の調製
Figure 2021529160
シラキサントン87−2を文献(Myochin,T.;Hanaoka,K.;Iwaki,S.;Ueno,T.;Komatsu,T.;Terai,T.;Nagano,T.;Urano,Y.J.Am.Chem.Soc.2015,137(14),4759−4765)に記載されている方法に従ってジヨードシラキサントン87−1及び1−Boc−ピペラジンから合成した。
中間体87−3を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI及びXVII−Bに従って、ブロモアントラセン19−5、シラキサントン87−2、及び2−(アミノメチルアミノ)フェニルボロン酸から合成した。
化合物87−4の調製
DCM(2mL)中のビスBoc保護中間体87−3(66.4mg、0.054mmol)の溶液をTFA(0.5mL)で周囲温度で1時間処理した。次いで溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を高真空下で広範に乾燥させた。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
化合物87の調製
無水DMF(3mL)中の粗中間体87−4(0.025mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の溶液を塩化アクリロイル(0.01mL、0.12mmol)で周囲温度でアルゴン雰囲気下で処理した。2時間後、反応混合物を半飽和水性NaHCOに注ぎ、混合物をDCMで抽出した。組み合わせた抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18 SiO2、水+0.05%TFA中5%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。標記生成物を暗青色の固体として得た(12mg、42%の収率)。HPLC−MS:m/z1030.1(Mについての計算値1029.5)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物88の調製
無水DMF(3mL)中の粗中間体87−4(0.025mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の溶液をメタクリル酸無水物(0.02mL、0.13mmol)で周囲温度でアルゴン雰囲気下で処理した。2時間後、反応混合物を半飽和水性NaHCOに注ぎ、混合物をDCMで抽出した。組み合わせた抽出物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.05%TFA中5%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。標記生成物を暗青色の固体として得た(8.5mg、29%の収率)。HPLC−MS:m/z1058.1(Mについての計算値1057.5)。UV/Vis:λmax=660nm。
化合物122及び123の調製
Figure 2021529160
化合物122及び123を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XXIV、XVII−A、及びVの順序に従って、それぞれ3−ブロモ−5−ヨードアニソールならびに中間体54−1、82−1、及び57−2または52−2のいずれかから調製した。
化合物122:HPLC−MS:m/z1276.2(M+Hについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=623nm。
化合物123:HPLC−MS:m/z1276.2(M+Hについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=623nm。
化合物124及び125の調製
Figure 2021529160
シラキサントン124−1を公開された手順(T.Nagano et al.,PCT国際出願(2014)WO2014106957 A1 Jul 10,2014)に従って調製した。
中間体124−3を手順XVI及びXXIVの一般的順序に従ってシラキサントン124−1及び中間体77−1から調製した。
化合物124−4の調製
無水DCM(20mL)中の中間体124−3(112mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)の溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(0.02mL、0.14mmol)を添加し、混合物を周囲温度まで温めた。この混合物に、塩化チオニル(0.08mL、1.1mmol)を添加し、混合物を周囲温度で5日間撹拌した。次いで溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を高真空下で2時間乾燥させた。得られた固体を無水MeCN(20mL、少しずつ)に再懸濁し、周囲温度で24時間事前撹拌した無水MeCN(40mL)中のAPMA・HCl(0.47g、2.63mmol)及びKCO(0.69g、5mmol)の混合物に移した。NaI(2当量)を添加し、続いて得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をMeOHで洗浄した。濾液をTFAで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.1%TFA中15%から100%のMeOHの勾配で溶離)によって精製した。標記化合物124−4(107mg、二重TFA塩として69%の収率)を飽和NaHCOで塩基性化した純粋な部分からの逆抽出と、その次のTFAでの再酸性化によって単離した。
中間体124−5を一般的手順Vに従って124−4及び57−2から調製した。トリフルオロアセトアミド基の部分的脱保護が反応中に観察されたので、粗124−5をさらなる精製をせずに次の手順で使用した。
無水MeCN(3mL)中の中間体124−5(0.08mmol)を含有する粗反応混合物に、NaI(20mg、0.13mmol)及びNHCl(20mg、0.4mmol)を水性MeCN(10%水、1mL)に添加し、続いてエチレンジアミン(0.02mL、0.3mmol)を添加した。混合物を80℃でアルゴン雰囲気下で加熱した。中間体124−5は4時間で完全に消費され、化合物124(副成分)及び125(主成分)の混合物を生成した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水中の0.1%TFAで希釈し、成分を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.1%TFA中10%MeOHから100%MeOHの勾配で溶離)によって分離した。標記化合物124(6.6mg)及び125(20mg)を凍結乾燥によって回収した。
化合物124:HPLC−MS:m/z1276.2(M+Hについての計算値1275.6)。UV/Vis:λmax=628nm。
化合物125:HPLC−MS:m/z1319.2(M+Hについての計算値1318.6)。UV/Vis:λmax=636nm。
化合物126の調製
Figure 2021529160
N,N’−ビスベンジルシラキサントン126−1をビスアリルアナログ82−1の合成に類似する経路を介して調製した。
化合物126を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVの順序に従って、臭化アリール63−1及びシラキサントン126−1から調製した。HPLC−MS:m/z1304.4(Mについての計算値1303.7)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.54 (br. s., 1 H), 8.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 7.91 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.60 − 7.68 (m, 3 H), 7.52 − 7.60 (m, 3 H), 7.39 − 7.46 (m, 5 H), 7.32 − 7.38 (m, 5 H), 7.18 − 7.31 (m, 10 H), 6.90 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.17 (quin, J=1.2 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.02 (br. s., 4 H), 4.97 (s, 4 H), 4.34 (br. s., 2 H), 4.11 (br. s., 2 H), 3.43 (s, 6 H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.83 − 2.96 (m, 4 H), 2.76 (br. s., 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.86 − 1.97 (m, 2 H), 1.81 (br. s., 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.51 (br. s., 6 H)。
化合物127の調製
Figure 2021529160
化合物127を一般的手順Vに従って、ジアミン中間体126−3及び57−2から合成した。HPLC−MS:m/z1440.5(Mについての計算値1439.7)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.71 (s, 1 H), 8.44 (t, J=10.2 Hz, 2 H), 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.66 − 7.70 (m, 2 H), 7.56 − 7.63 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 7.41 − 7.45 (m, 3 H), 7.31 − 7.38 (m, 4 H), 7.21 − 7.31 (m, 9 H), 6.90 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.99 (br. s., 4 H), 4.96 (br. s, 4 H), 4.33 (br. s, 2 H), 4.04 (br. s, 2 H), 3.42 (s, 6 H), 3.04 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.80 − 2.88 (m, 2 H), 2.69 − 2.76 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 − 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.50 (s, 6 H)。
化合物128の調製
Figure 2021529160
化合物128を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体19−6及び126−1から合成した。HPLC−MS:m/z1214.2(Mについての計算値1213.6)。UV/Vis:λmax=662nm。
化合物129の調製
Figure 2021529160
化合物129を一般的手順Vに従って、中間体128−2及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1350.2(Mについての計算値1349.6)。UV/Vis:λmax=662nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.52 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 2 H), 8.45 (br. s., 1 H), 7.65 − 7.72 (m, 3 H), 7.58 − 7.64 (m, 2 H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.43 − 7.51 (m, 5 H), 7.33 − 7.39 (m, 4 H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 5 H), 6.76 (dd, J=9.7, 2.6 Hz, 2 H), 5.31 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.09 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.96 (br. s., 6 H), 4.22 (s, 2 H), 4.15 (br. s., 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.42 (s, 6 H), 3.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.75 − 2.83 (m, 2 H), 2.63 − 2.70 (m, 2 H), 1.87 − 1.97 (m, 2 H), 1.69 (s, 2 H), 1.66 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 0.63 (br. s., 3 H), 0.53 (s, 3 H)。
化合物130の調製
Figure 2021529160
化合物130を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体77−1及び126−1から合成した。HPLC−MS:m/z 1320.6(Mについて計算値1319.7)UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.84 (br. s., 1 H), 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.69 − 7.80 (m, 3 H), 7.58 − 7.63 (m, 6 H), 7.53 − 7.57 (m, 4 H), 7.48 − 7.53 (m, 4 H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 6 H), 7.30 − 7.38 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.41 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.34 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.16 (s, 4 H), 5.03 (br. s., 2 H), 4.97 (br. s, 2 H), 4.37 (br. s., 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.62 (s, 6 H), 3.24 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.08 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.91 − 2.99 (m, 2 H), 2.75 − 2.84 (m, 2 H), 1.97 − 2.13 (m, 4 H), 1.94 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 0.72 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H)。
化合物131の調製
Figure 2021529160
化合物131を一般的手順Vに従って、中間体130−2及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1456.7(Mについての計算値1455.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.38 − 8.48 (m, 2 H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.65 − 7.74 (m, 4 H), 7.54 − 7.62 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 7.38 − 7.42 (m, 4 H), 7.31 − 7.37 (m, 5 H), 7.22 − 7.29 (m, 6 H), 6.88 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 4 H), 4.95 (s, 4 H), 4.33 (s, 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.41 (s, 6 H), 3.04 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.80 − 2.86 (m, 2 H), 2.68 − 2.76 (m, 2 H), 1.84 − 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.50 (s, 3 H), 0.46 (s, 3 H)。
化合物132の調製
Figure 2021529160
N,N’−ジアリルゲルマナキサントン132−1をN,N’−ジアリルシラキサントン82−1と同様に調製した。
化合物132を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体63−1及び132−1から調製した。HPLC−MS:m/z1170.1(M+Hについての計算値1169.5)。UV/Vis:λmax=614nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.21 − 8.34 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.75 (br. s., 4 H), 7.55 − 7.69 (m, 8 H), 7.27 (br. s., 2 H), 7.21 (br. s., 3 H), 6.65 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 2 H), 5.45 (br. s., 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.27 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.76 (br. s., 4 H), 3.22 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 3.08 (s, 6 H), 3.02 − 3.15 (m, 4 H), 2.95 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 (br. s, 2 H), 1.57 (s, 6 H), 0.78 (br. s., 3 H), 0.76 (br. s., 3 H)。
化合物133及び134の調製
Figure 2021529160
化合物133及び134を一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体132−4及び57−2または118−2のいずれかから合成した。
化合物133:HPLC−MS:m/z1306.1(M+Hについての計算値1305.5)。UV/Vis:λmax=614nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.54 (br. s., 1 H), 8.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.82 − 7.89 (m, 2 H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.61 − 7.73 (m, 7 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.26 (br. s., 2 H), 7.19 (br. s., 2 H), 6.62 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 5.19 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.16 (br. s., 2 H), 5.13 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.52 (br. s, 2 H), 4.34 (br. s., 2 H), 3.01 − 3.11 (m, 4 H), 3.06 (s, 6 H), 2.98 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.90 − 2.95 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.87 − 1.99 (m, 4 H), 1.69 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.76 (br. s., 3 H), 0.75 (br. s., 3 H)。
化合物134:HPLC−MS:m/z1206.2(M+Hについての計算値1205.5)。UV/Vis:λmax=614nm。H NMR (400 MHz, メタノール−d) δ ppm 8.43 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.13 (br. s., 1 H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.71 − 7.78 (m, 1 H), 7.66 − 7.71 (m, 2 H), 7.62 − 7.66 (m, 2 H), 7.54 − 7.61 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.27 (br. s., 3 H), 7.15 − 7.22 (m, 3 H), 7.10 (br. s., 1 H), 6.64 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 2 H), 5.36 (br. s., 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.28 (br. s, 2 H), 5.18 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.59 (br. s., 2 H), 4.50 (br. s., 2 H), 3.07 (br. s., 6 H), 3.04 − 3.12 (m, 4 H), 2.99 − 3.04 (m, 2 H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92 − 2.00 (m, 2 H), 1.82 − 1.92 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.75 (s, 6 H)。
化合物135の調製
Figure 2021529160
N,N’−ジベンジルシラキサントン135−1を文献(J.B.Grimm,et al.,Angew.Chemie Int.Ed.2016,55,1723−1727.)に記載されているように調製した。
化合物135−2の調製
MeOH(100mL)中のシラキサントン135−1(400mg、0.76mmol)、ギ酸アンモニウム(0.5g、7.9mmol)及びPd/C(130mg、5重量%Pd)の懸濁液をアルゴン雰囲気下で6時間還流した。出発物質の完全な消費をTLC(ヘキサン:DCM4:6)によって確認した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。収率:269mg(定量的)。
化合物135−3の調製
無水MeCN(30mL)中のシラキサントン135−2(244mg、0.7mmol)及び炭酸カリウム(0.97g、7mmol、10当量)の混合物に、臭化アリル(0.18mL、2.1mmol、3当量)を滴下添加した。混合物を2日間還流し、臭化アリルの同じアリコートの添加をLCMSによって進行をモニターしながらさらに6回繰り返した。所望のジアリルシラキサントンは、反応混合物の>90%を構成し、反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCMで溶離)によって精製し、純粋な標記化合物135−3(158mg、52%)を生成した。
化合物135の調製
化合物135を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XXIV、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体63−1及び135−3から調製した。HPLC−MS:m/z1176.4(M+Hについての計算値1175.6)。UV/Vis:λmax=646nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.68 (br. s., 1 H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.48 − 7.67 (m, 6 H), 7.31 − 7.43 (m, 4 H), 7.23 (br. s., 2 H), 7.05 (s, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.20 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.11 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.00 (br. s., 2 H), 4.94 (br. s., 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.42 − 3.55 (m, 4 H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.87 (br. s., 2 H), 2.72 (br. s., 2 H), 2.51 (ddt, J=22.8, 16.9, 6.0, 6.0 Hz, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.79 − 1.93 (m, 8 H), 1.71 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.52 (s, 3 H), 0.51 (s, 3 H)。
化合物136の調製
Figure 2021529160
化合物136を一般的手順Vに従って、中間体135−6及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1312.6(M+Hについての計算値1311.6)。UV/Vis:λmax=646nm。
化合物137の調製
Figure 2021529160
化合物137を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XVI、XXIV、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体54−1、82−1、及び2−ブロモ−5−ヨードトルエンから調製した。HPLC−MS:m/z1124.2(M+Hについての計算値1123.6)。UV/Vis:λmax=622nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (br. s., 1 H), 7.73 − 7.82 (m, 5 H), 7.66 − 7.72 (m, 3 H), 7.54 − 7.65 (m, 5 H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=2.2 Hz, 2 H), 7.21 − 7.34 (m, 2 H), 6.70 (dd, J=9.4, 2.5 Hz, 2 H), 5.40 (br. s, 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.74 (br. s., 4 H), 3.21 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.10 (s, 6 H), 3.03 − 3.16 (m, 4 H), 2.95 (br. s., 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 − 2.06 (m, 2 H), 1.83 (br. s., 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H)。
化合物138の調製
Figure 2021529160
化合物138を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XXVI−C、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体54−1、81−3及びメチル3−ブロモ−5,6−ジメトキシベンゾエートから調製した。HPLC−MS:m/z1198.2(Mについての計算値1197.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.32 (br. s., 2 H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.85 (br. s., 1 H), 7.71 − 7.78 (m, 2 H), 7.56 − 7.70 (m, 5 H), 7.49 − 7.55 (m, 2 H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.36 − 7.42 (m, 3 H), 7.27 (br. s., 1 H), 6.86 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.48 (br. s, 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.31 (s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.37 (s, 12 H), 3.22 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.09 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.01 − 3.07 (m, 2 H), 2.95 (br. s., 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 (br. s., 2 H), 1.60 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H)。
化合物139の調製
Figure 2021529160
5−(2−ブロモエチル)−2−メチル安息香酸メチルエステルを文献の手順(S.R.Kasibhatla et al.,J.Med.Chem.2000,43,1508−1518.)に従って調製した。
化合物139−2の調製
アリール−アルキルカップリングを公開された方法論(D.A.Everson,D.T.George,D.J.Weix,Org.Synth.2013,90,200−2014.)を採用することにより実施した:DMPU(3.5mL)中の臭化アリール19−6(300mg、0.55mmol)、NiI・xHO(x=CoA当たり6.6、12mg、0.028mmol、0.05当量)、4,4’−ジメトキシ−2,2’−ビピリジン(6mg、0.028mmol、0.05当量)、及びヨウ化ナトリウム(27mg、0.18mmol、0.33当量)の混合物を、すべての固体が溶解するまで60℃で乾燥アルゴンガスに通過させることによって脱気した。次いでピリジン(1滴)及び臭化アルキル138−1(155mg、0.60mmol、1.1当量)を添加し、混合物を色が茶色−緑色になるまで65℃でアルゴン雰囲気下で加熱した。次いで亜鉛粉末(75mg、1.15mmol、2.1当量)を添加し、65℃での加熱を4時間継続した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル(50mL)に注ぎ、セライトを通して濾過した。濾液を希釈した水性NHCl(1/6の飽和)で分離し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出した。組み合わせたエーテル層を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘキサン中20%から60%のDCMの勾配)によって精製した。標記化合物を淡黄色の固体として得た(140mg、40%)。
化合物139を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXVI−C、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体81−3及び139−2から調製した。HPLC−MS:m/z1180.2(Mについての計算値1179.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.30 (br. s., 1 H), 8.10 (br. s., 2 H), 7.78 (br. s., 1 H), 7.57 − 7.73 (m, 6 H), 7.53 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.47 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.36 − 7.44 (m, 2 H), 7.26 − 7.36 (m, 3 H), 6.92 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 6.89 (br. s., 1 H), 6.48 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.21 (br. s., 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.06 − 5.14 (m, 2 H), 4.55 (br. s., 4 H), 3.24 (s, 12 H), 3.10 − 3.16 (m, 2 H), 2.99 − 3.09 (m, 8 H), 2.96 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 1.90 − 1.99 (m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.79 − 1.89 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.56 (s, 3 H)。
化合物140の調製
Figure 2021529160
ホスフィネート140−1を公開された手順(X.Zhou et al.,Chem.Commun.2016,52,12290−12293)に従って合成した。
化合物140−2の調製
無水THF(10mL)中の臭化アリール63−1(260mg、0.40mmol)及びTMEDA(0.02mL、0.13mmol、0.33当量)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.68M、0.26mL、0.44mmol、1.1当量)を滴下添加し、混合物を5分間撹拌した。次いでそれをカニューレを介して無水THF(30mL)中のホスフィネート140−1(91mg、0.25mmol、0.63当量)の溶液に移し、アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。次いで反応物を半飽和NHClによってクエンチし、暗緑色になるまで1MのHClで酸性化し、DCMで徹底的に抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、DCM中2%から25%のMeOHの勾配)によって精製した。標記化合物(51mg、21%)を暗緑色の固体として得た。
化合物140−3の調製
無水THF(3mL)中のTBSジエーテル140−2(62mg、0.066mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.04M、0.13mL、2.05当量)を添加した。得られた茶色の反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで濃縮し、高真空下で乾燥させた。茶色の残渣を無水DCM(5mL)に溶解し、塩化チオニル(DCM中0.413M、0.34mL、0.14mmol、2.1当量)で周囲温度で1時間処理した。次いで溶媒を乾燥アルゴン流下で除去し、残渣を高真空下で2時間乾燥させた。得られた固体を無水MeCN(10mL)に再懸濁し、周囲温度で24時間事前撹拌した無水MeCN(20mL)中のAPMA・HCl(20当量)及びKCO(30当量)のスラリーに移した。得られた混合物に、NaI(2当量)を添加し、反応物を16時間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した後、濾液をTFAで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.1%TFA中20%から100%のMeOHの勾配)によって精製した。標記化合物(23.5mg、28%)を暗緑色の固体として得た。
化合物140を一般的手順XVに従って、140−3から調製した。メタノールでのホスフィネート基の部分的再エステル化をMIDA脱保護工程中に観察した。化合物を特性化し、適切な1:2の比のメチル及びエチルエステルの混合物として研究した。HPLC−MS:m/z1186.4及び1172.1(エチル及びメチルMについてのそれぞれの計算値1185.6及び1171.6)。UV/Vis:λmax=700nm。H NMRスペクトルは、2つのエステル及びジアステレオマー性配座異性体の存在により複雑であった。
化合物140の重合後、得られたグルコース感知ヒドロゲルのλmaxは670nmにシフトし、これはホスフィネートエステルの完全な加水分解を示唆している(対応するホスフィン酸のλmaxは666nmであった、X.Zhou et al.,Chem.Commun.2016,52,12290−12293参照)。
化合物141の調製
Figure 2021529160
化合物141を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVI、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体19−6及び82−1から調製した。HPLC−MS:m/z1114.2(Mについての計算値1113.6)。UV/Vis:λmax=660nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 7.70 − 7.82 (m, 2 H), 7.65 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.40 − 7.58 (m, 7 H), 7.26 (br. s., 1 H), 7.09 (br. s., 4 H), 6.65 (dd, J=9.7, 2.6 Hz, 2 H), 5.85 − 6.01 (m, 2 H), 5.26 − 5.36 (m, 3 H), 5.14 − 5.25 (m, 6 H), 5.12 (br. s., 1 H), 5.05 (br. s., 2 H), 4.47 (br. s., 2 H), 4.36 (br. s., 4 H), 4.37 (br. s, 2 H), 3.36 (s, 6 H), 2.94 − 3.11 (m, 8 H), 1.92 − 2.02 (m, 2 H), 1.82 − 1.91 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.56 (br. s., 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H)。
化合物142の調製
Figure 2021529160
アルゴン雰囲気下の無水脱気イソプロパノール(3mL)中の化合物141(28.5mg、0.026mmol)及び無水RhCl(3.76mg、0.018mmol、0.7当量)を90℃で密閉バイアル内で16時間加熱した。次いで0.2MのHClを添加し(1mL)、混合物を95℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却し、水性NaHCOで中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18 SiO、水+0.1%TFA中20%から100%のMeOHの勾配)によって精製した。標記化合物を暗青色の固体として得た(18mg、50%−三重TFA塩として)。HPLC−MS:m/z1034.2(M+Hについての計算値1033.5)。UV/Vis:λmax=629nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.71 − 7.84 (m, 2 H), 7.66 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.48 − 7.58 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 − 7.38 (m, 4 H), 6.97 − 7.21 (m, 3 H), 6.48 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 5.31 (s, 1 H), 5.24 (br. s., 1 H), 5.18 (br. s., 1 H), 5.15 − 5.22 (m, 2 H), 5.11 (br. s., 1 H), 5.04 − 5.15 (m, 2 H), 4.53 (br. s., 4 H), 2.95 − 3.20 (m, 14 H), 1.95 − 2.04 (m, 2 H), 1.84 − 1.94 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.54 (br. s., 3 H), 0.81 (br. s., 3 H), 0.60 (s, 3 H)。
化合物143の調製
Figure 2021529160
化合物143を上記スキームに概説されているように、一般的手順XXIII、XXVI−C、XVII−A、及びXVの順序に従って、中間体54−1、81−3及びメチル3−ブロモ−5−メトキシ−6−メチルベンゾエートから調製した。HPLC−MS:m/z1182.3(Mについての計算値1181.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.72 (br. s., 1 H), 8.44 (dd, J=14.2, 8.9 Hz, 2 H), 8.25 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.49 − 7.63 (m, 5 H), 7.43 − 7.49 (m, 1 H), 7.27 − 7.41 (m, 8 H), 7.15 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.95 (br. s., 2 H), 4.89 (br. s., 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.05 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.78 − 2.85 (m, 2 H), 2.60 − 2.71 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.79 − 1.95 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
化合物144及び145の調製
Figure 2021529160
化合物144及び145を一般的手順Vに従って、それぞれ共通の中間体143−3及び57−2または118−2のいずれかから合成した。
化合物144:HPLC−MS:m/z1318.3(Mについての計算値1317.6)。UV/Vis:λmax=648nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.72 (br. s., 1 H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 − 7.69 (m, 3 H), 7.54 (s, 1 H), 7.42 − 7.52 (m, 3 H), 7.35 − 7.41 (m, 2 H), 7.27 − 7.35 (m, 3 H), 6.80 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.21 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.08 (br. s., 4 H), 4.40 (br. s., 2 H), 4.09 (s, 3 H), 4.08 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.89 − 2.98 (m, 4 H), 2.79 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.86 − 1.97 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H)。
化合物145:HPLC−MS:m/z1218.3(Mについての計算値1217.6)。UV/Vis:λmax=649nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.64 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.65 (dq, J=8.8, 7.0 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 − 7.51 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.36 − 7.38 (m, 1 H), 7.26 − 7.35 (m, 5 H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=8.3, 2.9 Hz, 1 H), 6.75 − 6.87 (m, 1 H), 6.83 (dd, J=9.6, 2.9 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.23 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.17 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.13 (br. s, 4 H), 4.44 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 4.10 (s, 3 H), 3.36 (s, 12 H), 3.05 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.86 − 2.97 (m, 2 H), 2.75 − 2.83 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.83 − 1.97 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
化合物146の調製
Figure 2021529160
化合物146を上記スキームに概説されているように、一般的手順XVII−A及びVの順序に従って、中間体82−2及び57−2から調製した。HPLC−MS:m/z1340.4(Mについての計算値1339.6)。UV/Vis:λmax=650nm。H NMR (400 MHz, MeOH−d) δ ppm 8.57 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 − 7.72 (m, 7 H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=9.7, 2.7 Hz, 2 H), 5.85 − 5.99 (m, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.16 (br. s., 2 H), 5.14 (s, 4 H), 4.50 (br. s., 2 H), 4.34 (d, J=3.7 Hz, 4 H), 4.31 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 6 H), 3.06 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.99 − 3.04 (m, 2 H), 2.95 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.86 − 2.93 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.93 (m, J=6.5 Hz, 4 H), 1.70 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H)。
ヒドロゲルH(DMA/PEGDAAm/AAm)の合成
DMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)(23.6uL)、AAm(アクリルアミド)(23.6mg)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)(20.3mg)、2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリド(0.75mg)、色素(16.7uLのDMSO中の90mMストック溶液)、及び水(65.1uL)を均質な溶液が得られるまで一緒に混合した。いくつかの場合では、DMSOの代わりにいくらかの水を用いて溶解性を増大させた。モノマーミックスをアルゴンで1分間パージして酸素を除去した。次いで溶液を0.01’’〜0.02’’厚さのテフロンスペーサーによって隔てられた2枚のガラス板の間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次いで充填されたプレート(ヒドロゲルモールド)をデシケーター内に配置し、アルゴンで2回真空パージした(各サイクルについて1分間真空パージした)。次いでヒドロゲルモールドをアルゴンパージされたオーブン内で45℃で4時間加熱した。得られたヒドロゲルをモールドから除去し、pH7.4のPBSで洗浄した。洗浄工程は、約50mLのPBS中でゲルを(環状振盪機で)2時間振盪することからなり、その間、PBSを3回交換した。5mmの直径の円盤状物を生検パンチを使用してゲルスラブから切り出し、150uLのPBSを含有する96ウェルプレート内に配置した。吸光度及び発光スキャンを蛍光光度計を使用してゲル円盤状物から取得した。
ヒドロゲルA(AETACI/CEA/PEGDAAm)の合成
AETACI([2−(アクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウムクロリド)(28.5uLのH2O中の80重量%溶液)、CEA(2−カルボキシエチルアクリレート)(39uL)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)(7.5mg)、2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリド(0.75mg)、色素(16.7uLのDMSO中の90mMストック溶液)、DMSO(15uL)及び水(42.6uL)を均質な溶液が得られるまで一緒に混合した。モノマーミックスをアルゴンで1分間パージして酸素を除去した。次いで溶液を0.01’’〜0.02’’厚さのテフロンスペーサーによって隔てられた2枚のガラス板の間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次いで充填されたプレート(ヒドロゲルモールド)をデシケーター内に配置し、アルゴンで2回真空パージした(各サイクルについて1分間真空パージした)。次いでヒドロゲルモールドをアルゴンパージされたオーブン内で45℃で4時間加熱した。得られたヒドロゲルをモールドから除去し、pH7.4のPBSで洗浄した。洗浄工程は、約50mLのPBS中でゲルを(環状振盪機で)2時間振盪することからなり、その間、PBSを3回交換した。5mmの直径の円盤状物を生検パンチを使用してゲルスラブから切り出し、150uLのPBSを含有する96ウェルプレート内に配置した。吸光度及び発光スキャンを蛍光光度計を使用してゲル円盤状物から取得した。
ヒドロゲルB(HEMA/DMA/PEGDAAm)の合成
HEMA(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)(44.1uL)、DMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)(29.4uL)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)(1.5mg)、2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリド(0.75mg)、色素(16.7uLのDMSO中の90mMストック溶液)、DMSO(15uL)及び水(42.6uL)を均質な溶液が得られるまで一緒に混合した。モノマーミックスをアルゴンで1分間パージして酸素を除去した。次いで溶液を0.01’’〜0.02’’厚さのテフロンスペーサーによって隔てられた2枚のガラス板の間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次いで充填されたプレート(ヒドロゲルモールド)をデシケーター内に配置し、アルゴンで2回真空パージした(各サイクルについて1分間真空パージした)。次いでヒドロゲルモールドをアルゴンパージされたオーブン内で45℃で4時間加熱した。得られたヒドロゲルをモールドから除去し、pH7.4のPBSで洗浄した。洗浄工程は、約50mLのPBS中でゲルを(環状振盪機で)2時間振盪することからなり、その間、PBSを3回交換した。5mmの直径の円盤状物を生検パンチを使用してゲルスラブから切り出し、150uLのPBSを含有する96ウェルプレート内に配置した。吸光度及び発光スキャンを蛍光光度計を使用してゲル円盤状物から取得した。
ヒドロゲルC(DMA/PEGDAAm/AAm/カタラーゼ/参照色素)の合成
DMA(N,N−ジメチルアクリルアミド)(31.5uL)、AAm(アクリルアミド)(31.5mg)、PEGDAAm(ポリ−エチレングリコールジアクリルアミド)(27mg)、2,2’−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]ジヒドロクロリド(1mg)、色素#21(16uLのDMSO中の50mMのストック溶液)、CF750−SE(15mMのトリエチルアミン、及び20mMのアミノプロピルメタクリルアミドを有する14.6uLのDMSO中の13.73mMの溶液)、カタラーゼ(7mg)、及び水(70uL)を均質な溶液が得られるまで一緒に混合した。モノマーミックスをアルゴンで1分間パージして酸素を除去した。次いで溶液を0.015’’厚さのテフロンスペーサーによって隔てられた2枚のガラス板の間に注入し、バインダークリップで一緒に保持した。次いで充填されたプレート(ヒドロゲルモールド)をデシケーター内に配置し、アルゴンで5回真空パージした(各サイクルについて1分間真空パージした)。次いでヒドロゲルモールドをアルゴンパージされたオーブン内で45℃で4時間加熱した。得られたヒドロゲルをモールドから除去し、pH7.4のPBSで洗浄した。洗浄工程は、約50mLのPBS中でゲルを(環状振盪機で)2時間振盪することからなり、その間にPBSを3回交換した。長さ5mm×幅0.75mmのストリップをカミソリの刃を使用してゲルスラブから取り出した。
in vitroでのグルコースの測定
グルコースセンサーを上述したように調製した(センサー、A、B、C、またはH)。5mmの直径のヒドロゲルの円盤状物を、透明底の96ウェルプレートのウェル内に配置した。そのウェルに150uLのPBSを添加し、プレートを蛍光光度計に挿入し、37℃に温めた。37℃において、ゲルの蛍光発光を1分毎に収集した(底読み取りカイネティックモード)。グルコース溶液をインジェクターモジュールを介してウェルに30分毎に分注して50、100、200、及び400mg/dLのグルコースの最終濃度を達成した。各グルコースレベルに応じたゲルの発光の蛍光強度を測定した。
組織におけるグルコースの測定
グルコースセンサーを上述したように調製し(センサーC)、およそ5mm×0.75mm×0.65mmの寸法の棒状物に切断した。センサー棒状物を麻酔下のブタの皮下組織内に18Gの針で挿入した。図1は、組織内への埋め込みから28日後の生存ブタにおけるセンサーの連続的なグルコース感知性能を示している。比較のため、参照血中グルコース測定値を市販のグルコメーターを用いて5分毎に取得した。示されたセンサーデータは、LED励起源及び蛍光光検出器を含有するカスタム光学リーダーで経皮的に収集した。図2は、麻酔されたブタの皮下組織内に埋め込まれた2つのセンサー(両方とも代表的な化合物である化合物#21を含有する)の蛍光シグナルのプロットを示している。センサーシグナルを28、50、57、及び109日のin vivo埋め込み時間後のブタの皮膚を通して読み取った。実際の血中グルコース参照値のものと比較した、センサーによって報告されたグルコース値の平均絶対相対差(MARD)を計算した。データは、センサーが哺乳動物の皮下組織に埋め込まれた場合に長期安定性を示すことを実証している。
本明細書で挙げられたすべての特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示は、理解の明確性の目的のため、図示及び例示の方法である程度詳細に提供されているが、様々な変更及び改変が、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、前述の記載及び例は、限定的なものとして解釈されるべきではない。
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*TFAO及びTFAは、トリフルオロアセテートを示すために互換的に使用される。
**化合物は、ここで使用した条件下ではヒドロゲルを形成しなかった。

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本明細書で挙げられた特許及び刊行物は、当該技術分野における一般的知識を記載しており、すべての目的のために、かつ、各々が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度まで参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。引用された文献と本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。本出願の実施形態を説明する際には、明確性の目的のために特定の用語が採用されている。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の用語に限定されることは意図されていない。本明細書のいずれも、本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきではない。提示されたすべての例は、代表的であり、非限定的である。上述した実施形態は、上記の教示に照らして当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなく、改変または変更され得る。したがって、特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載された以外の手段で実施され得ることを理解されたい。

Claims (212)

  1. 式Iの化合物:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
    及びOを接続させる前記点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる前記点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    は、HまたはC〜Cアルキルであり;
    Zは、R11、R12、R14、またはL13で任意に置換されたC〜C14アリーレンであり;
    、R、R、R、R、R、R11、R12、R13、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
    、L、及びLは、独立して、結合またはリンカー基であり;
    前記化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)。
  2. 前記化合物は、式IA、IB、またはICの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記電子求引基は、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及び−NO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  4. 電子供与基は、−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、及び任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. 前記重合性部位は、−NH(CO)C(R)CH、−O(CO)C(R)CH、及び−CHCH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
  12. 前記NIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
  13. 前記NIR色素部位は、
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、RN1及びRN2は、独立して、−SOH、−SO 、−COH、または−CO から選択される1つ以上の基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、
    Figure 2021529160

    は、Lへの結合点を示す)
    から選択される構造を有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. 前記色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)
    の構造を有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  15. 前記NIR色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、Yは、−O−、−P(O)(R’)−、−Si(R’)(R”)−、または−NR’−(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)であり;
    20及びR21は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
    23及びR24は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
    22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
    26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)
    の構造を有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  16. は、−Si(Me)−である、請求項15に記載の化合物。
  17. 前記NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
  18. 前記NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
  19. 前記NIR色素部位は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約550nm〜約1100nmの発光極大を有する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
  20. 前記化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、または700nmを超える吸収極大を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
  21. 前記化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、または1100nmを超える発光極大を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
  22. Zは、任意に置換されたフェニレンまたはアントラセニレンである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
  23. 前記化合物は、式IIの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L、L及びLは、式Iの化合物について定義されたとおりであり、前記化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  24. 、R、R、及びRは、Hである、請求項23に記載の化合物。
  25. 前記化合物は、式IIAの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩
    を有する、請求項22または請求項23に記載の化合物。
  26. は、結合であり、R13は、Hである、請求項23〜25のいずれか1項に記載の化合物。
  27. 、R、R11、R12、及びR14は、Hである、請求項23〜26のいずれか1項に記載の化合物。
  28. は、任意に置換されたC〜Cアルキレンである、請求項23〜27のいずれか1項に記載の化合物。
  29. は、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項23〜28のいずれか1項に記載の化合物。
  30. とOとの間の両方の点線は、結合の非存在であり、両方のR15は、非存在であり、R及びRの各々は、Hである、請求項23〜29のいずれか1項に記載の化合物。
  31. 前記化合物は、式IIBの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する、請求項23に記載の化合物。
  32. 前記化合物は、表1の化合物1、2、3、4、5、6、または7から選択される、請求項23〜31のいずれか1項に記載の化合物。
  33. 前記化合物は、式IIIの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
    及びOを接続させる前記点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる前記点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    は、HまたはC〜Cアルキルであり;
    、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    、R10、及びR13は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
    、L、及びLは、独立して、リンカー基または結合であり;
    前記化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  34. 前記電子求引基は、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される、請求項33に記載の化合物。
  35. 前記電子供与基は、−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される、請求項33または請求項34に記載の化合物。
  36. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項33〜35のいずれか1項に記載の化合物。
  37. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項33〜36のいずれか1項に記載の化合物。
  38. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項33〜37のいずれか1項に記載の化合物。
  39. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項33〜38のいずれか1項に記載の化合物。
  40. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項33〜39のいずれか1項に記載の化合物。
  41. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項33〜40のいずれか1項に記載の化合物。
  42. 前記重合性部位は、−NH(CO)C(R)CH、−O(CO)C(R)CH、及び−CHCH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される、請求項33〜41のいずれか1項に記載の化合物。
  43. 前記NIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である、請求項33〜42のいずれか1項に記載の化合物。
  44. 前記NIR色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、RN1及びRN2は、独立して、H、または−SOH、−SO 、−COH、もしくは−CO から選択される1つ以上の基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、
    Figure 2021529160

    は、Lへの結合点を示す)
    から選択される構造を有する、請求項33〜43のいずれか1項に記載の化合物。
  45. 前記色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)
    の構造を有する、請求項33〜43のいずれか1項に記載の化合物。
  46. 前記NIR色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、Yは、O、P(O)R’、SiR’R”、及びNR’(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)であり;
    20及びR21は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
    23及びR24は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
    22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
    26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)
    の構造を有する、請求項33〜43のいずれか1項に記載の化合物。
  47. は、−Si(Me)−である、請求項46に記載の化合物。
  48. 前記NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する、請求項33〜47のいずれか1項に記載の化合物。
  49. 前記NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の化合物。
  50. 前記NIR色素部位は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約550nm〜約1100nmの発光極大を有する、請求項33〜49のいずれか1項に記載の化合物。
  51. 前記化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、または700nmを超える吸収極大を有する、請求項33〜50のいずれか1項に記載の化合物。
  52. 前記化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、または1100nmを超える発光極大を有する、請求項33〜51のいずれか1項に記載の化合物。
  53. 前記化合物は、式IIIFの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中、点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる前記点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる前記点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    は、HまたはC〜Cアルキルであり;
    、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
    及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
    は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−(CHO−、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、または−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−(式中、mは、0、1、または2である)であり;
    は、−O−、−P(O)(R’)−、−Si(R’)(R”)−、または−NR’−(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択され;
    20及びR21は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
    23及びR24は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6または5員環を形成し;
    22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
    26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
    前記化合物は、1つ以上の重合性部位を含む)
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  54. は、結合、またはフェニレン、
    Figure 2021529160

    もしくは−C−O−から選択される任意に置換された基である、請求項53に記載の化合物。
  55. は、−Si(Me)−である、請求項53または54のいずれか1項に記載の化合物。
  56. 10は、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
  57. は、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項53〜56のいずれか1項に記載の化合物。
  58. は、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである、請求項53〜57のいずれか1項に記載の化合物。
  59. は、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである、請求項53〜58のいずれか1項に記載の化合物。
  60. 11、R14、及びR12は、Hである、請求項53〜59のいずれか1項に記載の化合物。
  61. 22、R25、R26、及びR27は、Hである、請求項53〜60のいずれか1項に記載の化合物。
  62. 各R15は、Hであり、Rは、各存在において、独立して、H;ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及びNO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される電子求引基;及び−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される電子供与基からなる群から選択される、請求項53〜61のいずれか1項に記載の化合物。
  63. 前記NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する、請求項53〜62のいずれか1項に記載の化合物。
  64. 前記NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する、請求項53〜63のいずれか1項に記載の化合物。
  65. 前記NIR色素部位は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約550nm〜約1100nmの発光極大を有する、請求項53〜64のいずれか1項に記載の化合物。
  66. 前記化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、または700nmを超える吸収極大を有する、請求項53〜65のいずれか1項に記載の化合物。
  67. 前記化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、または1100nmを超える発光極大を有する、請求項53〜66のいずれか1項に記載の化合物。
  68. 前記化合物は、式IIIEの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中:
    点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる前記点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる前記点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
    、L、及びLは、結合、任意に置換されたC〜Cアルキレン、任意に置換されたC〜Cアルケニレン、任意に置換されたC〜Cアルキニレン、−O−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C20PEGリンカー、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアミノ、及び任意に置換されたC〜C10アリーレン(式中、nは、1〜10の整数である)から独立して選択されるリンカー部位であり;
    、R、及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、電子求引基、及び電子供与基から選択され;
    13は、NIR色素部位であり;
    10及びRは、Hまたは重合性部位である)
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  69. 10及びRは、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項68に記載の化合物。
  70. 前記化合物は、表1の化合物である、請求項1に記載の化合物。
  71. 請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
  72. ポリマーを含む分析物を検出するためのセンサーであって、前記ポリマーは、請求項1〜70のいずれか1項に記載の化合物の1つ以上の残基を含む、前記センサー。
  73. 前記ポリマーは、ヒドロゲルである、請求項72に記載のセンサー。
  74. 前記化合物は、哺乳動物の皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する、請求項72または請求項73に記載のセンサー。
  75. 前記化合物は、約500nm〜約900nmの吸収極大及び約600nm〜約1000nmの発光極大を有する、請求項72〜74のいずれか1項に記載のセンサー。
  76. 前記化合物の前記残基は、約0.01mM〜約20mM、約0.1mM〜約20mM、約0.5mM〜約10mM、約1mM〜約20mM、約5mM〜約20mM、または約5mM〜約10mMの濃度で存在する、請求項72〜75のいずれか1項に記載のセンサー。
  77. 前記化合物の前記残基は、約1mM、約5mM、約10mM、または約20mMの濃度で存在する、請求項76に記載のセンサー。
  78. 前記ポリマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、N,N−ジメチルアクリルアミド、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む、請求項72〜77のいずれか1項に記載のセンサー。
  79. 前記ポリマーは、[2−(アクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウムクロリド、2−カルボキシエチルアクリレート、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む、請求項72〜78のいずれか1項に記載のセンサー。
  80. 前記ポリマーは、N,N−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む、請求項72〜79のいずれか1項に記載のセンサー。
  81. 前記分析物は、グルコースである、請求項72〜80のいずれか1項に記載のセンサー。
  82. 前記センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する、請求項72〜81のいずれか1項に記載のセンサー。
  83. 前記センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に最大約5mmの深さで配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する、請求項82に記載のセンサー。
  84. 前記センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に1mmを超える深さで配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する、請求項82に記載のセンサー。
  85. 前記哺乳動物の対象は、ヒトである、請求項81〜84のいずれか1項に記載のセンサー。
  86. 前記センサーは、1週間より長い間、2週間より長い間、1ヶ月より長い間、2ヶ月より長い間、3ヶ月より長い間、または1年より長い間、哺乳動物の組織において安定である、請求項72〜85のいずれか1項に記載のセンサー。
  87. 前記センサーは、組織統合型である、請求項72〜86のいずれか1項に記載のセンサー。
  88. カタラーゼをさらに含む、請求項72〜87のいずれか1項に記載のセンサー。
  89. 哺乳動物の対象における血中グルコース濃度を測定する方法であって:
    a)請求項72〜88のいずれか1項に記載のセンサーを哺乳動物の対象の皮下組織内に埋め込むこと;
    b)前記センサーからのグルコース濃度依存性発光シグナルにおける少なくとも1つの光の波長を検出器で測定して、検出された発光シグナルを生成すること;及び
    c)前記検出された発光シグナルを処理して、グルコース濃度を生成すること
    を含む、前記方法。
  90. 式AIの化合物:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
    及びOを接続させる前記点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる前記点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    は、HまたはC〜Cアルキルであり;
    Zは、R11、R12、R14、またはL13で任意に置換されたC〜C14アリーレンであり;
    、R、R、R、R、R、R11、R12、R13、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
    、L、及びLは、独立して、結合またはリンカー基であり;
    前記化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)。
  91. 前記化合物は、式AIA、AIB、またはAICの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する、請求項90に記載の化合物。
  92. 前記電子求引基は、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CHF、−CHF、C〜Cパーフルオロアルキル、−OCF、−SCF、−N(CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−P(O)R、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及び−NO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する3、4、5、6、7、または8員複素環を形成し;R、R、及びRは、それぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)からなる群から選択される、請求項90または91に記載の化合物。
  93. 前記電子供与基は、−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される、請求項90〜92のいずれか1項に記載の化合物。
  94. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、及び任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項90〜93のいずれか1項に記載の化合物。
  95. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項90〜94のいずれか1項に記載の化合物。
  96. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項90〜95のいずれか1項に記載の化合物。
  97. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項90〜96のいずれか1項に記載の化合物。
  98. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項90〜97のいずれか1項に記載の化合物。
  99. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項90〜98のいずれか1項に記載の化合物。
  100. 前記重合性部位は、−NH(C=O)C(R)=CH、−O(C=O)C(R)=CH、及び−CH=CH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される、請求項90〜99のいずれか1項に記載の化合物。
  101. 前記NIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である、請求項90〜99のいずれか1項に記載の化合物。
  102. 前記NIR色素部位は、
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩(式中、RN1及びRN2は、独立して、−SOH、−SO 、−COH、または−CO から選択される1つ以上の基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、
    Figure 2021529160

    は、Lへの結合点を示す)
    から選択される構造を有する、請求項90〜101のいずれか1項に記載の化合物。
  103. 前記色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)
    の構造を有する、請求項90〜101のいずれか1項に記載の化合物。
  104. 前記NIR色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、Yは、−Ge(R)(R)−、−O−、−P(O)(R)−、−Si(R)(R)−、または−NR−(式中、R及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)であり;
    20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
    23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
    22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
    26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)
    の構造を有する、請求項90〜101のいずれか1項に記載の化合物。
  105. は、−Si(Me)−または−Ge(Me)−である、請求項104に記載の化合物。
  106. 前記NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する、請求項90〜105のいずれか1項に記載の化合物。
  107. 前記NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する、請求項90〜106のいずれか1項に記載の化合物。
  108. 前記NIR色素部位は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約550nm〜約1100nmの発光極大を有する、請求項90〜107のいずれか1項に記載の化合物。
  109. 前記化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、または700nmを超える吸収極大を有する、請求項90〜105のいずれか1項に記載の化合物。
  110. 前記化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、または1100nmを超える発光極大を有する、請求項90〜105のいずれか1項に記載の化合物。
  111. Zは、任意に置換されたフェニレンまたはアントラセニレンである、請求項90〜110のいずれか1項に記載の化合物。
  112. 前記化合物は、式AIIの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L、L及びLは、式AIの化合物について定義されたとおりであり、前記化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)
    を有する、請求項90に記載の化合物。
  113. 、R、R、及びRは、Hである、請求項112に記載の化合物。
  114. 前記化合物は、式AIIAの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する、請求項112または113に記載の化合物。
  115. は、結合であり、R13は、Hである、請求項112〜114のいずれか1項に記載の化合物。
  116. 、R、R11、R12、及びR14は、Hである、請求項112〜115のいずれか1項に記載の化合物。
  117. は、任意に置換されたC〜Cアルキレンである、請求項112〜116のいずれか1項に記載の化合物。
  118. は、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項112〜117のいずれか1項に記載の化合物。
  119. とOとの間の両方の点線は、結合の非存在であり、両方のR15は、非存在であり、R及びRの各々は、Hである、請求項112〜118のいずれか1項に記載の化合物。
  120. 前記化合物は、式AIIBの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩を有する、請求項112に記載の化合物。
  121. 前記化合物は、表1の化合物1、2、3、4、5、6、または7から選択される、請求項112〜120のいずれか1項に記載の化合物。
  122. 前記化合物は、式AIIIの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中、点線は、結合または結合の非存在を示し;
    及びOを接続させる前記点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる前記点線が結合の非存在である場合、R15は、各存在において、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    は、HまたはC〜Cアルキルであり;
    、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    、R10、及びR13は、独立して、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、またはNIR色素であり;
    、L、及びLは、独立して、リンカー基または結合であり;
    前記化合物は、1つ以上のNIR色素部位及び1つ以上の重合性部位を含む)
    を有する、請求項90に記載の化合物。
  123. 前記電子求引基は、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CHF、−CHF、C〜Cパーフルオロアルキル、−OCF、−SCF、−N(CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−P(O)R、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及び−NO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する3、4、5、6、7、または8員複素環を形成し;R、R、及びRは、それぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)からなる群から選択される、請求項122に記載の化合物。
  124. 前記電子供与基は、−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される、請求項122または123に記載の化合物。
  125. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項122〜124のいずれか1項に記載の化合物。
  126. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−(CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−、−Ar−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、mは、0、1、または2であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項122〜125のいずれか1項に記載の化合物。
  127. は、結合、または任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、−O−、任意に置換された−CHO−、C〜C20PEGリンカー、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、任意に置換された−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルケニレン−Ar−、任意に置換されたC〜Cアルキニレン−Ar−、任意に置換された−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−、任意に置換された−C〜Cアルキレン−C(O)NH−C〜Cアルキレン−Ar−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、及び任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン(式中、nは、1〜10の整数であり、Arは、C〜C10アリーレンまたは5〜10員ヘテロアリーレンである)から選択されるリンカー基である、請求項122〜126のいずれか1項に記載の化合物。
  128. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項122〜127のいずれか1項に記載の化合物。
  129. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項122〜128のいずれか1項に記載の化合物。
  130. は、カルボン酸基、スルホン酸基、アンモニウム、及びアミノ基から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項122〜129のいずれか1項に記載の化合物。
  131. 前記重合性部位は、−NH(CO)C(R)CH、−O(CO)C(R)CH、及び−CHCH(式中、Rは、HまたはC〜Cアルキルである)から選択される、請求項122〜130のいずれか1項に記載の化合物。
  132. 前記NIR色素部位は、シアニン、ヘミシアニン、フルオロン、オキサジン、フェナントリジン、ローダミン、ロサミン、インドリウム、キノリニウム、ベンゾフェノキサジン、ベンゾピリリウム、ビスインドイルマレイミド、ホウ素−ジピロメタン、ホウ素−アザ−ジピロメタン、カルボピロニン、ペリレン、ポルフィリン、ルテニウム錯体、ランタノイド錯体、ベンゾキサンテニウム、キサンテン、フルオレセイン、スクアレイン、クマリン、アントラセン、テトラセン、ペンタセン、またはピレン色素残基である、請求項122〜131のいずれか1項に記載の化合物。
  133. 前記NIR色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、RN1及びRN2は、独立して、H、または−SOH、−SO 、−COH、もしくは−CO から選択される1つ以上の基で任意に置換されたC〜C10アルキルであり、
    Figure 2021529160

    は、Lへの結合点を示す)
    から選択される構造を有する、請求項122〜132のいずれか1項に記載の化合物。
  134. 前記色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、R’は、各存在において、独立して、H、任意に置換されたC〜C10アルキル、任意に置換されたC〜C10アルケニル、任意に置換されたC〜C10アルキニル、または任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキルである)
    の構造を有する、請求項122〜132のいずれか1項に記載の化合物。
  135. 前記NIR色素部位は、
    Figure 2021529160

    (式中、Yは、−Ge(R)(R)−、−O−、−P(O)(R)−、−Si(R)(R)−、または−NR−(式中、R及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)から選択され;
    20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
    23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
    22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
    26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)
    の構造を有する、請求項122〜132のいずれか1項に記載の化合物。
  136. は、−Si(Me)−または−Ge(Me)−である、請求項135に記載の化合物。
  137. 前記NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する、請求項122〜136のいずれか1項に記載の化合物。
  138. 前記NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する、請求項122〜137のいずれか1項に記載の化合物。
  139. 前記NIR色素部位は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約550nm〜約1100nmの発光極大を有する、請求項122〜138のいずれか1項に記載の化合物。
  140. 前記化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、または700nmを超える吸収極大を有する、請求項122〜139のいずれか1項に記載の化合物。
  141. 前記化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、または1100nmを超える発光極大を有する、請求項122〜140のいずれか1項に記載の化合物。
  142. 前記化合物は、式AIIIFの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中、点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる前記点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる前記点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり、Rは、各存在において、H、任意に置換されたC〜Cアルキル、任意に置換されたC〜Cアルケニル、任意に置換されたC〜Cアルキニル、任意に置換されたC〜C10ヘテロアルキル、重合性部位、NIR色素部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びXは、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    は、HまたはC〜Cアルキルであり;
    、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、独立して、H、C〜Cアルキル、重合性部位、電子求引基、または電子供与基であり;
    及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキレン、重合性部位、またはNIR色素部位であり;
    及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
    は、結合、任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン;−O−、任意に置換された−(CHO−、アミド、アミノ、任意に置換されたC〜C10アリーレン、任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン、−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−、−[任意に置換されたC〜C10アリーレン]−[任意に置換された5〜10員ヘテロアリーレン]−(式中、mは、0、1、または2である)であり;
    は、−Ge(R)(R)−、−O−、−P(O)(R)−、−Si(R)(R)−、または−NR−(式中、R及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)であり;
    20及びR21は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR21及びR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
    23及びR24は、独立して、H、C〜Cアルキル、または任意に置換された−C〜Cアルキレン−アリールであり;またはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、重合性部位で任意に置換された6、5、または4員環を形成し;
    22及びR25は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR21及びR22は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
    26及びR27は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR26及びR20は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、またはR27及びR23は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
    前記化合物は、1つ以上の重合性部位を含む)
    を有する、請求項90に記載の化合物。
  143. は、結合、またはフェニレン、
    Figure 2021529160

    もしくは−C−O−から選択される任意に置換された基である、請求項142に記載の化合物。
  144. は、−Si(Me)−または−Ge(Me)−である、請求項142または143のいずれか1項に記載の化合物。
  145. 10は、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項142〜144のいずれか1項に記載の化合物。
  146. は、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項142〜145のいずれか1項に記載の化合物。
  147. は、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである、請求項142〜146のいずれか1項に記載の化合物。
  148. は、任意に置換されたC〜C10アルキレンまたは任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレンである、請求項142〜147のいずれか1項に記載の化合物。
  149. 11、R14、及びR12は、Hである、請求項142〜148のいずれか1項に記載の化合物。
  150. 22、R25、R26、及びR27は、Hである、請求項142〜149のいずれか1項に記載の化合物。
  151. 15は、それぞれ、Hであり、Rは、各存在において、独立して、H;ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CHF、−CHF、C〜Cパーフルオロアルキル、−OCF、−SCF、−N(CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−P(O)R、アンモニウム、アルキルアンモニウム、及び−NO(式中、R’及びR”は、独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する3、4、5、6、7、または8員複素環を形成し;R、R、及びRは、それぞれ独立して、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)からなる群から選択される電子求引基;または−NRN1N2、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、フェニル、及びビニル(式中、RN1、RN2、及びR’は、独立して、HまたはC〜Cアルキルである)からなる群から選択される電子供与基から選択される、請求項142〜150のいずれか1項に記載の化合物。
  152. 前記NIR色素部位は、皮膚の光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する、請求項142〜151のいずれか1項に記載の化合物。
  153. 前記NIR色素部位は、約500nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約500nm〜約1000nmの吸収極大を有する、請求項142〜152のいずれか1項に記載の化合物。
  154. 前記NIR色素部位は、約550nm〜約900nm、約600nm〜約1000nm、または約550nm〜約1100nmの発光極大を有する、請求項142〜153のいずれか1項に記載の化合物。
  155. 前記化合物は、500nmを超え、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、または700nmを超える吸収極大を有する、請求項142〜154のいずれか1項に記載の化合物。
  156. 前記化合物は、550nmを超え、600nmを超え、650nmを超え、700nmを超え、800nmを超え、900nmを超え、1000nmを超え、または1100nmを超える発光極大を有する、請求項142〜155のいずれか1項に記載の化合物。
  157. 前記化合物は、式AIIIEの構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、もしくは塩、
    (式中:
    点線は、各存在において、独立して、結合または結合の非存在を示し;R及びOを接続させる前記点線が結合である場合、Rは、CXであり、R15は、非存在であり;R及びOを接続させる前記点線が結合の非存在である場合、R15は、HまたはC〜Cアルキルであり;
    、L、及びLは、結合、任意に置換されたC〜Cアルキレン、任意に置換されたC〜Cアルケニレン、任意に置換されたC〜Cアルキニレン、−O−、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)CHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)−、任意に置換されたC〜C20PEGリンカー、任意に置換されたアミド、任意に置換されたアミノ、及び任意に置換されたC〜C10アリーレン(式中、nは、1〜10の整数である)から独立して選択されるリンカー部位であり;
    、R、及びRは、独立して、H、C〜Cアルキル、電子求引基、及び電子供与基から選択され;
    13は、NIR色素部位であり;
    10及びRは、Hまたは重合性部位である)
    を有する、請求項90に記載の化合物。
  158. 10及びRは、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項157に記載の化合物。
  159. 前記化合物は、表1の化合物である、請求項90に記載の化合物。
  160. 前記化合物は、表2の化合物である、請求項90に記載の化合物。
  161. 式(IV−I)の化合物:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
    、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニル(式中、R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、窒素原子と一緒になって、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有する5または6員複素環を形成する)であり;
    及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
    及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜10の整数である)から選択されるリンカー基であり;
    は、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
    は、−P(O)(R)−、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、−OH、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)から選択され;
    20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
    22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
    代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)。
  162. は、−P(O)(R)−である、請求項161に記載の化合物。
  163. は、−P(O)(R)−であり、Rは、−OHまたはC〜Cアルコキシである、請求項162に記載の化合物。
  164. は、−Ge(R)(R)−または−Si(R)(R)−(式中、R及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシである)から選択される、請求項162に記載の化合物。
  165. 前記化合物は、表1の化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない、請求項161に記載の化合物。
  166. 以下の式(IV−IA)の構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
    、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
    R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;またはR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、前記複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
    及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
    及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
    及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
    は、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンであり;
    20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
    22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
    代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する)
    を有する、請求項161に記載の化合物。
  167. 以下の式(IV−IB)の構造:
    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩(式中:
    、R、R、R、R、R、R、R11、R12、及びR14は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10ヘテロアルキル、ハロゲン、−C(O)R’、−COOR’、−C(O)NH、−C(O)NR’R”、−CF、−CN、−SOH、−SOCF、−SOR’、−SONR’R”、−N(R’)、−N(R’) 、−NO、−OR’、−NHC(O)R’、−OC(O)R’、またはフェニルであり;
    R’及びR”は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;または任意に−SONR’R”におけるR’及びR”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員複素環を形成し得、前記複素環は、S、O、またはNから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意に含有し;
    及びRは、それぞれ、H、C〜Cアルキル、C〜C10アリール、C〜Cアルコキシ、またはC〜C10アリールオキシであり;
    及びR15は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    及びR10は、独立して、H、C〜Cアルキル、または−NHC(O)C(CH)CHであり;
    及びLは、独立して、結合、または任意に置換されたC〜C10アルキレン、任意に置換されたC〜C10アルケニレン、任意に置換されたC〜C10アルキニレン、任意に置換されたC〜C20ヘテロアルキレン、任意に置換された−(CHCHO)CH−、任意に置換された−CH(CHCHO)−、任意に置換された−(CHCHO)nCHCH−、任意に置換された−CHCH(CHCHO)−、任意に置換された(CHCHO)−(式中、nは、1〜5の整数である)から選択されるリンカー基であり;
    は、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;任意に置換された−C〜Cアルキレン−フェニレン−;任意に置換された−フェニレン−C〜Cアルキレン−;
    Figure 2021529160

    であり;
    20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
    22、R25、R26、及びR27は、それぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり;
    代替的に、(R21及びR20)及び/または(R23及びR24)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、6、5、または4員飽和または部分飽和環を形成し;
    代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し;
    が結合である場合、R20、R21、R23、及びR24のうちの少なくとも1つは、−B(ORで任意に置換されたベンジルであり;
    但し、前記化合物は、化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82、及び83ではない)
    を有する、請求項161に記載の化合物。
  168. は、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである、請求項161〜167のいずれか1項に記載の化合物。
  169. は、結合、任意に置換されたフェニレン、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンである、請求項161〜167のいずれか1項に記載の化合物。
  170. は、結合;C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、またはハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニレン;
    Figure 2021529160

    である、請求項161〜167のいずれか1項に記載の化合物。
  171. は、結合、任意に置換されたフェニレン、任意に置換された−アルキレン−フェニレン−、任意に置換された−フェニレン−アルキレン−、または任意に置換された5または6員ヘテロアリーレンから選択され;任意の置換基は、ハロゲン、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシである、請求項161〜167のいずれか1項に記載の化合物。
  172. は、結合、
    Figure 2021529160

    から選択される、請求項161〜167及び171のいずれか1項に記載の化合物。
  173. は、
    Figure 2021529160

    であり、各々は、任意に置換されている、請求項161〜167及び171のいずれか1項に記載の化合物。
  174. 及びRは、それぞれ、メチルである、請求項161〜173のいずれか1項に記載の化合物。
  175. 10は、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項161〜174のいずれか1項に記載の化合物。
  176. は、−NHC(O)C(CH)CHである、請求項161〜175のいずれか1項に記載の化合物。
  177. は、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である、請求項161〜176のいずれか1項に記載の化合物。
  178. は、C〜C10アルキレン、C〜C20ヘテロアルキレン、−CH(CHCHO)−、−CHCH−(CHCHO)、−(CHCHO)CH−、−(CHCHO)CHCH−、または−(CHCHO)−である、請求項161〜177のいずれか1項に記載の化合物。
  179. 及びLは、−CH−CH−CH−または−(CHCHO)CHCH−である、請求項161〜178のいずれか1項に記載の化合物。
  180. 11、R14、及びR12は、Hである、請求項161〜179のいずれか1項に記載の化合物。
  181. 22、R25、R26、及びR27は、Hである、請求項161〜180のいずれか1項に記載の化合物。
  182. 、R、及びRは、Hである、請求項161〜181のいずれか1項に記載の化合物。
  183. 、R、R、及びRのうちの少なくとも1つは、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜Cアルコキシ、ハロゲン、−SONR’R”、−CN、及び−NOから選択される、請求項161〜182のいずれか1項に記載の化合物。
  184. 、R、R、及びRのうちの少なくとも1つは、メチル、−CF、メトキシ、ハロゲン、−SON(Me)、−SONHMe、−CN、−NO、及び
    Figure 2021529160

    から選択される、請求項161〜183のいずれか1項に記載の化合物。
  185. 及びR15は、それぞれ、Hである、請求項161〜184のいずれか1項に記載の化合物。
  186. 20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H;−NHまたは−NH で任意に置換されたC〜Cアルキル;C〜Cアルケニル;または−B(ORで任意に置換されベンジルであり;または代替的に、(R21及びR22)、(R24及びR25)、(R23及びR27)、及び/または(R26及びR20)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された6または5員飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する、請求項161〜185のいずれか1項に記載の化合物。
  187. 20、R21、R23、及びR24は、それぞれ独立して、H、C〜Cアルキル、または−B(ORで任意に置換されたベンジルである、請求項161〜185のいずれか1項に記載の化合物。
  188. Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される、請求項166に記載の化合物。
  189. Figure 2021529160

    から選択される、請求項166に記載の化合物。
  190. Figure 2021529160

    Figure 2021529160


    Figure 2021529160


    Figure 2021529160


    Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される、請求項167に記載の化合物。
  191. Figure 2021529160


    Figure 2021529160


    Figure 2021529160


    Figure 2021529160


    Figure 2021529160

    から選択される、請求項167に記載の化合物。
  192. Figure 2021529160

    またはその異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは塩から選択される、請求項161に記載の化合物。
  193. Figure 2021529160

    から選択される、請求項161に記載の化合物。
  194. 請求項90〜193の化合物のいずれか1つの化合物を含む組成物。
  195. ポリマーを含む分析物を検出するためのセンサーであって、前記ポリマーは、請求項90〜193のいずれか1項に記載の化合物の1つ以上の残基を含む、前記センサー。
  196. 前記ポリマーは、ヒドロゲルである、請求項195に記載のセンサー。
  197. 前記化合物は、哺乳動物の皮膚のNIR光学ウインドウにおける励起及び発光波長を有する、請求項195または請求項196に記載のセンサー。
  198. 前記化合物は、約500nm〜約900nmの吸収極大及び約600nm〜約1000nmの発光極大を有する、請求項195〜197のいずれか1項に記載のセンサー。
  199. 前記化合物の前記残基は、約0.01mM〜約20mM、約0.1mM〜約20mM、約0.5mM〜約10mM、約1mM〜約20mM、約5mM〜約20mM、または約5mM〜約10mMの濃度で存在する、請求項195〜198のいずれか1項に記載のセンサー。
  200. 前記化合物の前記残基は、約1mM、約5mM、約10mM、または約20mMの濃度で存在する、請求項199に記載のセンサー。
  201. 前記ポリマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、N,N−ジメチルアクリルアミド、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む、請求項195〜200のいずれか1項に記載のセンサー。
  202. 前記ポリマーは、[2−(アクリロイルオキシ)エチル]トリメチルアンモニウムクロリド、2−カルボキシエチルアクリレート、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む、請求項195〜201のいずれか1項に記載のセンサー。
  203. 前記ポリマーは、N,N−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、またはポリ−エチレングリコールジアクリルアミドの残基をさらに含む、請求項195〜202のいずれか1項に記載のセンサー。
  204. 前記分析物は、グルコースである、請求項195〜203のいずれか1項に記載のセンサー。
  205. 前記センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する、請求項195〜204のいずれか1項に記載のセンサー。
  206. 前記センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に最大約5mmの深さで配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する、請求項205に記載のセンサー。
  207. 前記センサーは、哺乳動物の対象の皮膚下に1mmを超える深さで配置された場合、検出可能な発光シグナルを生成する、請求項205に記載のセンサー。
  208. 前記哺乳動物の対象は、ヒトである、請求項195〜207のいずれか1項に記載のセンサー。
  209. 前記センサーは、1週間より長い間、2週間より長い間、1ヶ月より長い間、2ヶ月より長い間、3ヶ月より長い間、または1年より長い間、哺乳動物の組織において安定である、請求項195〜208のいずれか1項に記載のセンサー。
  210. 前記センサーは、組織統合型である、請求項195〜209のいずれか1項に記載のセンサー。
  211. カタラーゼをさらに含む、請求項195〜210のいずれか1項に記載のセンサー。
  212. 哺乳動物の対象における血中グルコース濃度を測定する方法であって:
    a)請求項90〜193のいずれか1項に記載のセンサーを哺乳動物の対象の皮下組織内に埋め込むこと;
    b)前記センサーからのグルコース濃度依存性発光シグナルにおける少なくとも1つの光の波長を検出器で測定して、検出された発光シグナルを生成すること;及び
    c)前記検出された発光シグナルを処理して、グルコース濃度を生成すること
    を含む、前記方法。
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