KR102638149B1 - 근적외선 글루코스 센서 - Google Patents

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비아차슬라우 버나트
알렉스 쿠티아빈
제이콥 윌리엄 클레어리
술로리트 프라한
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프로퓨사 인코퍼레이티드
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Abstract

글루코스-센싱 발광 염료, 중합체 및 센서가 제공된다. 추가적으로, 센서를 포함하는 시스템, 및 이들 센서 및 시스템의 사용 방법이 제공된다.

Description

근적외선 글루코스 센서
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 12월 27일에 제출된 미국 가출원 번호 62/439,363 및 2016년 12월 27일에 제출된 미국 가출원 번호 62/439,364의 이익을 청구하며, 그의 각각의 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
발명의 분야
개시내용은 발광 염료, 중합체 및 바이오센서의 기술분야에 관한 것이다.
당뇨병 및 특정 대사 장애의 진단, 치료 및 관리는 혈액 중 글루코스 농도를 모니터링하는 것을 요구한다. 최소한의 침습적 혈액 글루코스 모니터링의 많은 진전에도 불구하고, 현재 사용되는 방법은 고가이고, 번거롭고, 시간 소모적이며, 정확한 실시간의 혈액 글루코스 농도 정보를 제공하지 않는다. 따라서, 보다 장기간 동안 최소한의 침습적 글루코스-모니터링 시스템에 대한 필요가 존재한다. 따라서 최소한의 사용자 유지에 의해 비-침습적으로 행하는 것이 본질적이고, 수일 내지 수개월의 센서 수명이 실제 사용자 환경에서 중요하다.
이러한 혈액 중 글루코스 농도의 실시간의 연속적 측정은 조직에 삽입 또는 이식된 센서를 사용하고, 체외에 위치된 디바이스로 센서에 의해 생성된 신호를 측정함으로써 달성될 수 있다. 발광은 이러한 센서의 설계에 유용한 도구를 제공한다. 피부를 통해 광학적으로 모니터링되는 센서는, 피부의 근적외선 (NIR) 광학창에서의 여기 및 방출 스펙트럼을 갖는 고도로 안정한 염료를 요구한다. 이들 염료 특성은 조직에 깊게 이식될 수 있는 발광 센서의 성공적 설계에 중요하다. 피부를 통해 비-침습적으로 모니터링하는 것은 광 산란 및 흡광도를 최소로 하고, 높은 신호-대-잡음 비를 달성하기 위해 피부의 광학창 내의 여기 및 방출 파장 (대략 550 내지 1100 nm)을 갖는 염료의 사용을 요구한다. 현재 사용되는 염료는 피부 및 기저 조직에 의해 주로 흡수되는 광에 의한 여기를 요구한다. 추가적으로, 현재 이용가능한 센서는 이들이 이식된 조직의 기계적 특성과 크게 상이한 강성 물질로 이루어지고, 부피가 크고 불편하며, 이식 시 일련의 생물학적 이벤트를 유도하여 궁극적으로는 이를 신체로부터 에워싸는 섬유성 피막을 형성시킨다.
특히 생체내에서 근적외선-검출가능하고 장기간 동안 조직 내로의 최소한의 침습적 이식에 적합한 글루코스-센싱 조성물에 대한 필요가 존재한다.
발광 염료, 상기 염료를 포함하는 중합체, 및 중합체를 포함하는 센서가 본원에 기재된다.
한 측면은 화합물 화학식 I 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염에 관한 것이다:
Figure 112019075851628-pct00001
여기서 점선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재인 경우에, R15는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각 경우에 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Z는 R11, R12, R14, 및 L2R13으로 임의로 치환된 C6-C14 아릴렌이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13, 및 R14는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이고;
L1, L2, 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 링커 기이고;
화합물은 1개 이상의 NIR 염료 모이어티 및 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IA, IB, 또는 IC의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00002
본원에 개시된 화합물의 일부 실시양태에서, 전자-끄는 기는 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, NHC(O)R', C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 실시양태에서, 전자-주는 기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐, 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RN1, RN2, 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, L1은 결합이거나 또는 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬로부터 선택된 링커 기이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이다.
특정 실시양태에서, L2는 결합이거나 또는 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬로부터 선택된 링커 기이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, L3은 결합이거나 또는 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬로부터 선택된 링커 기이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 C5-C10 헤테로아릴렌이다.
특정 실시양태에서, L1은 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 및 아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시양태에서, L2는 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 및 아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 포함한다.
일부 실시양태에서, L3은 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 및 아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 특정 실시양태에서, 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2, 및 -CHCH2로부터 선택되고, 여기서 R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시양태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이다.
본원에 개시된 화합물의 다른 실시양태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
본원에 개시된 화합물의 예시적인 NIR 염료 모이어티는 시아닌, 헤미시아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비스인돌릴말레이미드, 보론-디피로메텐, 보론-아자-디피로메텐, 카르보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 착물, 란타나이드 착물, 벤조크산테늄, 크산텐, 플루오레세인, 스쿠아레인, 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센, 및 피렌 염료로부터 선택된다.
일부 예에서, NIR 염료 모이어티는 하기로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00003
여기서 RN1 및 RN2는 독립적으로 1개 이상의 술포 또는 카르복실산 기로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고, 파상선은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다.
다른 실시양태에서, NIR 염료 모이어티는 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00004
여기서 R'는 각 경우에 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
다른 실시양태에서, NIR 염료 모이어티는 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00005
여기서 Y1은 O, P(O)R', SiR'R", 및 NR'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R22 및 R25는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R26 및 R27은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R26 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, Y1은 SiMe2이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 임의로 치환된 페닐렌 또는 안트라세닐렌이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00006
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L1, L2 및 L3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 화합물은 1개 이상의 NIR 염료 모이어티 및 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 구조를 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00007
여기서 점선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재인 경우에, R15는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각 경우에 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, 및 R14는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자 끄는 기, 또는 전자 주는 기이고;
R9, R10, 및 R13은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
L1, L2, 및 L3은 독립적으로 링커 기이거나 또는 부재하고;
여기서 화합물은 1개 이상의 NIR 염료 모이어티 및 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIF의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00008
여기서 점선은 각 경우에 독립적으로 결합 또는 결합의 부재를 나타내고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재인 경우에, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬로부터 선택된 링커 기이고;
L2는 결합, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬; -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, 아미도, 아미노, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
Y1은 O, P(O)R', SiR'R", 및 NR'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R22 및 R25는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R26 및 R27은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R26 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
화합물은 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
일부 실시양태에서, L2는 결합, 임의로 치환된 페닐렌,
Figure 112019075851628-pct00009
또는 -C6H4-O-이다.
특정 실시양태에서, Y1은 SiMe2이다.
일부 실시양태에서, R10은 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
특정 실시양태에서, R9는 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시양태에서, NIR 염료 모이어티는 규소 로사민 염료 모이어티이다.
특정 실시양태에서, L1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, L3은 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R11, R14, 및 R12는 H이다. 다른 실시양태에서, R22, R25, R26, 및 R27은 H이다.
일부 실시양태에서, 여기서 둘 다의 R15는 H이고, R1은 각 경우에 독립적으로, H; 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, NHC(O)R', C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 전자-끄는 기 (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 및 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐, 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택된 전자-주는 기 (여기서 RN1, RN2, 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면은 단량체 반복 단위로서 화학식 I-IIIH의 화합물의 잔기를 포함하는 중합체에 관한 것이다. 본원에 제공된 중합체는 발광 생체적합성 히드로겔일 수 있다.
추가 측면은 분석물, 예를 들어, 생체내 또는 시험관내 글루코스를 검출하기 위한, 본원에 제공된 중합체를 포함하는 다양한 발광 센서에 관한 것이다. 센서는 분말, 직물 (예를 들어, 붕대), 바늘, 막대, 원반의 형태, 또는 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 발광 센서는 조직-통합성이거나, 또는 조직-통합성 스캐폴드를 포함하고, 분석물의 존재 하에 검출가능한 신호를 생성하며, 예를 들어, 센서가 대상체의 조직에 배치 (예를 들어, 이식)되는 경우 분석물의 검출을 제공한다. 본원에 기재된 조직-통합성 센서는 분석물(들)의 장기간 검출을 제공할 수 있다.
도 1은 돼지의 피하 조직에 이식된 예시적인 화합물 (화합물 21)의 공중합에 의해 제조된 글루코스 센서의 성능을 도시한다.
도 2는 돼지의 피하 조직에 이식된 예시적인 화합물 (화합물 21)의 공중합에 의해 제조된 2종의 글루코스 센서의 장기 안정성 및 성능을 도시한다.
중합체로의 도입에 유용한 중합성 발광 염료, 및 공유 부착된 염료의 잔기를, 예를 들어 단량체 단위로서 포함하는 중합체가 본원에 기재된다. 염료 및 중합체는 예를 들어 생체내 글루코스의 정확하고 임의로는 장기간인 측정을 제공하기 위한 센싱 및 영상화 용도에 유용하다.
추가적으로, 본원에 기재된 중합체를 포함하는 센서가 본원에 기재된다. 센서는, 임의로 이식가능한 임의의 유형의 하드웨어 및/또는 효소적 및 전기화학적 검출 방법의 사용 없이, 대상체의 조직에 이식되고, 다양한 생화학적 분석물의 데이터의 장기간 또는 단기간의 연속적 및 반연속적 수집에 사용된다. 한 측면에서, 센서는 조직 통합성이며, 예를 들어 모세관을 센서의 모든 영역 (예를 들어, 표면 및 내부)에 대해 근접하게 성장되도록 하여, 장기간 측정을 포함한 정확한 분석물 측정을 생성한다.
본원에 제공된 염료 및 발광 중합체의 이점은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: (1) 피부의 광학창에서의 여기 및 방출 파장 (대략 550 nm 내지 1100 nm)에 의해 조직 또는 기관 내로 깊게 분석물의 검출이 가능함; (2) 높은 신호-대-잡음 비; (3) 큰 스토크스 시프트 (Stokes shift) 및 방출; (4) 광안정성, 예를 들어, 염료 및/또는 중합체는 급속한 광표백을 겪지 않음.
본원에 기재된 센서의 이점은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: (1) 장기간 (예를 들어, 1주 초과, 10일 초과, 15일 초과, 20일 초과, 1개월 초과, 2개월 초과, 3개월 초과, 또는 6개월 초과)에 걸쳐 안정적 신호를 생성하는 디바이스를 제공함, (2) 대상체의 조직 (예를 들어, 성장 중인 조직 및/또는 모세관)에 배치되거나 또는 이식되어 그에 통합되는 디바이스를 제공함; (3) 시린지 주입 또는 투관침 주입을 통해 이식될 수 있는 디바이스를 제공하며, 이는 신체의 위치에 센싱 매체를 두는데 어떠한 수술도 요구되지 않음을 의미함; (4) 신체 내에 센서 전자장치를 포함하지 않는 디바이스를 제공함; (5) 장기간 (예를 들어, 1주, 수주, 수개월 또는 수년 초과) 동안 분석물 (예를 들어, 글루코스) 농도를 정확하게 평가하는 디바이스를 제공함, 및/또는 (6) 환자에서 편안하고 양호한 신체의 수용성을 증가시키는 소형의 디바이스를 제공함.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 내용이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수 언급대상을 포함함에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "센싱 모이어티"를 포함하는 센서에 대한 언급은 2종 이상의 센싱 모이어티를 포함하는 디바이스를 포함한다. 마찬가지로, "분석물"에 대한 언급은 2종 이상 분석물도 지칭한다.
정의
용어 "조직 통합성"은 살아있는 조직으로 통합된 경우, 조직의 혈관 (예를 들어, 모세관)에 근접하게 유지되는 물질 (예를 들어, 스캐폴드)를 지칭한다.
"장기간"이란, 이식물이 분석물을 약 7일 초과, 약 4주 초과, 약 1주 이상 초과, 약 6주 초과, 약 1개월 이상 초과, 약 100일 초과, 또는 약 1년 이상 초과 동안 센싱하는 것을 의미한다.
"생분해성" 또는 "생흡수성"이란, 물질이 대상체의 신체에 의해 수일 내지 수주 내지 수개월 또는 수년의 범위에 있는 장기간에 걸쳐 분해될 수 있는 것을 의미한다.
"히드로겔"이란, 용매 (예를 들어 물)를 흡수하고, 식별가능한 용해 없이 빠른 팽창을 거치고, 가역적 변형이 가능한 3차원 네트워크를 유지하는 물질을 의미한다.
용어 "자극-반응성"은 자신이 속한 환경에 따라 또는 외부 자극에 노출되는 경우 그의 물리적 상태를 변경하는, 예를 들어, 상 전이를 겪는 물질, 예를 들어, 중합체를 지칭한다. 이러한 중합체의 비제한적 예는 "스마트 중합체"이다 (Kumar A. et al., Smart polymers: Physical forms and bioengineering applications. Prog. Polym. Sci. 32 (2007) 1205-1237).
본원에 사용된 전자-끄는 기 또는 EWG는 통상적으로 공명 또는 유도성 효과에 의해, 그 자체에 이웃 원자로부터 전자 밀도를 끌어당기는 모이어티, 예를 들어 원자 또는 기이다. 전자-주는 기 또는 EDG는 통상적으로 공명 또는 유도성 효과에 의해, 그 자체로부터 이웃 원자에 전자 밀도를 방출하는 모이어티, 예를 들어 원자 또는 기이다. EWG의 비제한적 예는 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, NHC(O)R', C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 알킬 암모늄 및 NO2이며, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. EDG의 비제한적 예는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐 및 비닐이며, RN1, RN2, 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본원에 사용된 "링커 기" 또는 "링커"는 분자 내에 n개의 다른 모이어티를 연결시키는 n-원자가 모이어티이다. 전형적으로, 링커 기는 분자 내에 2종의 다른 모이어티를 연결시키는 2가 모이어티이다.
본원에 사용된 용어 "아실"은, 형태 -C(O)R의 기를 지칭하며, 여기서 R은 H이거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 1가 히드로카르빌 라디칼, 및 이들의 조합을 포함하며, 이들이 비치환되는 경우 오직 C 및 H만을 함유한다. 예로는 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등을 포함한다. 각각의 이러한 기 내의 탄소 원자의 총수는 때때로 본원에 기재되고, 예를 들어 기가 최대 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 경우에, 이는 1-10C, C1-C10, C1-C10 또는 C1-10으로서 나타내어질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 1개 이상의 쇄 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 상응하는 탄화수소를 의미한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, S 및 P를 포함한다. 헤테로원자가 예를 들어 헤테로알킬 기에서 탄소 원자를 대체할 수 있는 경우에는, 기에 기재되는 수는, 예를 들어 C1-C10으로서 씌여 있긴 하지만, 기재되는 고리 또는 쇄 내의 탄소 원자에 대한 대체물로서 포함되는 고리 또는 쇄 내의 탄소 원자의 수 + 이러한 헤테로원자의 수의 합계를 나타낸다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 치환기는 1-10개의 탄소 원자 (알킬) 또는 2-10개의 탄소 원자 (알케닐 또는 알키닐)를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 이들은 1-8개의 탄소 원자 (알킬) 또는 2-8개의 탄소 원자 (알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 때때로 이들은 1-6개의 탄소 원자 (알킬) 또는 2-6개의 탄소 원자 (알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 때때로 이들은 1-4개의 탄소 원자 (알킬) 또는 2-4개의 탄소 원자 (알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 단일 기는 1종 초과의 유형의 다중 결합, 또는 1종 초과의 다중 결합을 포함할 수 있고; 이러한 기는 이들이 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 경우에는 용어 "알케닐"의 정의 내에 포함되고, 이들이 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 경우에는 용어 "알키닐"의 정의 내에 포함된다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 이러한 치환이 화학적으로 타당한 정도로 임의로 치환될 수 있다. 치환기는 할로겐 (F, Cl, Br, I), =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRC(O)OR, NRC(O)R, CN, C(O)OR, C(O)NR2, OC(O)R, C(O)R, 및 NO2를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 R은 할로겐 (F, Cl, Br, I), =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'C(O)OR', NR'C(O)R', CN, C(O)OR', C(O)NR'2, OC(O)R', C(O)R', 및 NO2로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 특정한 기에 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알킬"은 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 기를 포함하는데, 용어 "시클로알킬"은 본원에서 고리 탄소 원자를 통해 연결된 카르보시클릭 비-방향족을 기재하는데 사용되고, "시클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 분자에 연결된 카르보시클릭 비-방향족을 기재하는데 사용된다. 유사하게, "헤테로시클릴"은, 고리원으로서 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 분자에 연결된 비-방향족 시클릭 기를 확인하는데 사용될 수 있고; "헤테로시클릴알킬"은 알킬렌 링커를 통해 또 다른 분자에 연결된 이러한 기를 기재하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 이들 용어는 또한 고리가 방향족이 아닌 한, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 고리를 포함한다.
"방향족" 또는 "아릴" 치환기 또는 모이어티는 방향족성의 널리 공지된 특징을 갖는 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 융합된 트리시클릭 또는 융합된 테트라시클릭 모이어티를 지칭하고; 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. 유사하게, "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 고리원으로서 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 이러한 방향족 고리계를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 그의 함유가 5-원 고리 뿐만 아니라 6-원 고리에서 방향족성을 허용하는 N, O 및 S를 포함한다. 헤테로 방향족계는 모노시클릭 C5-C6 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 이미다졸릴; 및 이들 모노시클릭 기 중의 1개를 페닐 고리와 융합시키거나 또는 헤테로방향족 모노시클릭 기 중의 임의의 것과 융합시켜 C8-C10 비시클릭 기를 형성함으로써 형성된 융합된 비시클릭 모이어티, 예컨대 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 등을 포함한다. 고리계 전반에 걸친 전자 분포의 관점에서 방향족성의 특징을 갖는 임의의 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 고리계가 상기 정의에 포함된다. 이는 또한, 적어도 분자의 나머지 부분에 직접 부착되는 고리가 방향족성의 특징을 갖는 비시클릭 기를 포함한다. 전형적으로, 모노시클릭 헤테로아릴은 5-6개의 고리원을 함유하고, 비시클릭 헤테로아릴은 8-10개의 고리원을 함유한다.
아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C12 아릴, C1-C8 아실 및 이들의 헤테로형태를 포함하는 다양한 치환기로 치환될 수 있고, 이들 각각은 그 자체로 추가로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴 모이어티에 대한 다른 치환기는 할로겐 (F, Cl, Br, I), OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRC(O)OR, NRC(O)R, CN, C(O)OR, C(O)NR2, OC(O)R, C(O)R, 및 NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R은 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아릴 또는 헤테로아릴 기 상의 치환기 기는 물론 이러한 치환기의 각 유형에 대해 또는 치환기의 각 성분에 대해 적합한 경우 본원에 기재된 기로 더 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 아릴알킬 치환기는 아릴기에 대해 전형적인, 본원에 기재된 치환기로 아릴 부분 상에 치환될 수 있고, 이는 알킬 기에 대해 전형적이거나 또는 적합한, 본원에 기재된 치환기로 알킬 부분 상에 더 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"은 기재되는 특정한 기가 비-수소 치환기로 대체된 1개 이상의 수소 치환기를 가질 수 있음을 나타낸다. 일부 임의로 치환된 기 또는 모이어티에서, 모든 수소 치환기는 비-수소 치환기로 대체된다. 달리 명시되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기의 총수는, 기재되는 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의적인 치환기가 이중 결합, 예컨대 카르보닐 산소 또는 옥소 (=O)를 통해 부착되는 경우, 상기 기는 2개의 이용가능한 원자가를 차지하므로, 포함될 수 있는 치환기의 총수는 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소될 수 있다.
A. NIR 염료 모이어티 및 1종 이상의 중합성 기를 포함하는 발광 화합물
한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염에 관한 것이다:
Figure 112019075851628-pct00010
여기서 점선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고, R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재인 경우에, R15는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각 경우에 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 및 전자-주는 기로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Z는 R11, R12, R14, 및 L2R13으로 임의로 치환된 C6-C14 아릴렌이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13, 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자 끄는 기, 및 전자 주는 기로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 및 NIR 염료로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
L1, L2, 및 L3은 독립적으로 링커 기이거나 또는 부재하고;
점선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고,
여기서 화합물은 1개 이상의 NIR 염료 모이어티 및 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IA, IB, 또는 IC의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00011
여기서 모든 치환기는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 다른 실시양태에서, 화합물은 1개의 NIR 염료 모이어티를 포함한다. 화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 다른 실시양태에서, 화합물은 1개의 중합성 모이어티를 포함한다. 화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 2개의 중합성 모이어티를 포함한다. 화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 특정 실시양태에서, 중합성 모이어티는 동일한 구조를 갖는다. 화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 다른 실시양태에서, 중합성 모이어티는 상이한 구조를 갖는다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 일부 실시양태에서, 전자-끄는 기는 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, NHC(O)R', C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 다른 실시양태에서, 전자-주는 기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐, 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RN1, RN2, 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 다른 실시양태에서, L1은 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로아릴렌, 및 그의 조합으로부터 선택된 링커 기이다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 다른 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로아릴렌, 및 그의 조합으로부터 선택된 링커 기이다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 특정 실시양태에서, L3은 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로아릴렌, 및 그의 조합으로부터 선택된 링커 기이다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 다른 실시양태에서, L1, L2, 및 L3은 독립적으로 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 아미노 기, 및 그의 조합으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 또 다른 실시양태에서, L1, L2, 및 L3은 독립적으로 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 및 아미노 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 포함한다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 일부 실시양태에서, L1, L2, 및 L3은 독립적으로, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌- Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 임의로 치환된 페닐렌 또는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴렌이다. 상기 실시양태의 일부에서, 링커 기 중 1개 이상은 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 아미노 기, 및 그의 조합으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 특정한 실시양태에서, 1개 이상의 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2, 및 -CHCH2로부터 선택된 기를 포함하고, 여기서 R은 H 또는 C1-C3 알킬이다. 화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 특정 실시양태에서, 1개 이상의 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2, 및 -CHCH2로부터 선택되고, 여기서 R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 일부 실시양태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 다른 실시양태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 일부 실시양태에서, 1개 이상의 NIR 염료 모이어티는 시아닌, 헤미시아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비스인돌릴말레이미드, 보론-디피로메텐, 보론-아자-디피로메텐, 카르보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 착물, 란타나이드 착물, 벤조크산테늄, 크산텐, 플루오레세인, 스쿠아레인, 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 또는 피렌 염료 잔기이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시양태에서, NIR 염료는 피부의 광학창 내의 여기 및 방출 파장을 갖는다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시양태에서, NIR 염료는 흡수 최대 약 500 nm 내지 약 900 nm, 약 600 nm 내지 약 1000 nm, 및 약 500 nm 내지 약 1000 nm를 갖는다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 또 다른 실시양태에서, NIR 염료는 방출 최대 약 550 nm 내지 약 900 nm, 약 600 nm 내지 약 1000 nm, 및 약 550 nm 내지 약 1100 nm를 갖는다. 화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 특정 실시양태에서, 화합물 자체는 NIR 염료이고, 방출 최대 약 550 nm 내지 약 1000 nm 및 흡수 최대 약 600 nm 내지 약 1100 nm를 갖는다. 흡수 최대 500 nm 초과, 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과. 화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 특정 실시양태에서, 화합물 자체는 NIR 염료이고, 흡수 최대 500 nm 초과, 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과를 갖는다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시양태에서, 화합물 자체는 NIR 염료이고, 방출 최대 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과, 800 nm 초과, 900 nm 초과, 1000 nm 초과, 1100 nm 초과를 갖는다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시양태에서, Z는 임의로 치환된 페닐렌이다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00012
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L1, L2 및 L3은 화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 화합물은 1개 이상의 NIR 염료 모이어티 및 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 II의 다른 실시양태에서, R3, R5, R6, 및 R8은 H이다.
화학식 II의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIA의 구조를 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00013
화학식 II 또는 IIA의 특정 실시양태에서, L2는 부재하고, R13은 H이다. 화학식 II 또는 IIA의 다른 실시양태에서, R4, R7, R11, R12, 및 R14는 H이다. 화학식 II 또는 IIA의 다른 실시양태에서, L3은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 II 또는 IIA의 특정 실시양태에서, R9는 -NHC(O)CH3CH2이다.
화학식 II 또는 IIA의 특정 실시양태에서, R1 및 O 사이의 점선은 결합의 부재이고, R15는 부재하고, R1 및 R2는 H이다.
화학식 II 또는 IIA의 일부 실시양태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 II 또는 IIA의 다른 실시양태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 II 또는 IIA의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIB의 구조를 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00014
화학식 II, IIA, 또는 IIB의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7로부터 선택된다.
화학식 I, IA, IB, 또는 IC의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00015
여기서 점선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재인 경우에, R15는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자 끄는 기, 또는 전자 주는 기로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Z는 R11, R12, R14, 및 L2R13으로 임의로 치환된 C6-C14 아릴렌이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13, 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
L1, L2, 및 L3은 독립적으로 링커 기이거나 또는 부재하고;
점선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고,
여기서 화합물은 1개 이상의 NIR 염료 모이어티 및 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 III의 특정한 실시양태에서, 전자-끄는 기는 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, NHC(O)R', C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', 암모늄, 알킬 암모늄, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 III의 다른 실시양태에서, 전자-주는 기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐, 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RN1, RN2, 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 III의 다른 실시양태에서, L1은 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로아릴렌, 및 그의 조합으로부터 선택된 링커 기이다. 화학식 III의 특정 실시양태에서, 여기서 L2는 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로아릴렌, 및 그의 조합으로부터 선택된 링커 기이다. 화학식 III의 일부 실시양태에서, L3은 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로아릴렌, 및 그의 조합으로부터 선택된 링커 기이다. 화학식 III의 특정 실시양태에서, 링커 기는 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 및 아미노 기로부터 선택된 치환기를 포함한다. 화학식 III의 특정 실시양태에서, 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2, 및 -CHCH2로부터 선택되고, 여기서 R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, NIR 염료 모이어티는 시아닌, 헤미시아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비스인돌릴말레이미드, 보론-디피로메텐, 보론-아자-디피로메텐, 카르보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 착물, 란타나이드 착물, 벤조크산테늄, 크산텐, 플루오레세인, 스쿠아레인, 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센, 또는 피렌 염료 잔기이다.
화학식 III의 일부 실시양태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, NIR 염료 모이어티는 피부의 광학창 내의 여기 및 방출 파장을 갖는다. 특히 화학식 III의 실시양태에서, NIR 염료 모이어티는 흡수 최대 약 500 nm 내지 약 900 nm, 약 600 nm 내지 약 1000 nm, 및 약 500 nm 내지 약 1000 nm를 갖는다. 화학식 III의 다른 실시양태에서, NIR 염료는 방출 최대 약 550 nm 내지 약 900 nm, 약 600 nm 내지 약 1000 nm, 및 약 550 nm 내지 약 1100 nm를 갖는다. 화학식 III의 특정 실시양태에서, 화합물 자체는 NIR 발광 염료이고, 흡수 최대 약 550 nm 내지 약 1000 nm 및 방출 최대 약 600 nm 내지 약 1100 nm를 갖는다. 흡수 최대 500 nm 초과, 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과. 화학식 III의 다른 실시양태에서, 화합물은 흡수 최대 500 nm 초과, 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과를 갖는다. 화학식 III의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 방출 최대 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과, 800 nm 초과, 900 nm 초과, 1000 nm 초과, 1100 nm 초과를 갖는다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, R3, R5, R6, 및 R8은 H이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIA의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00016
화학식 III 또는 IIIA의 특정 실시양태에서, L2는 부재하고 R13은 H이다. 화학식 III 또는 IIIA의 다른 실시양태에서, R4, R7, R11, R12, 및 R14는 H이다. 화학식 III 또는 IIIA의 일부 실시양태에서, L3은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 III 또는 IIIA의 또 다른 실시양태에서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2이다. 화학식 III 또는 IIIA의 특정 실시양태에서, R1 및 O를 연결하는 점선은 결합의 부재를 나타내고, R1 및 R2는 H이다.
화학식 IIIA의 일부 실시양태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 IIIA의 다른 실시양태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 III 또는 IIIA의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIB의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00017
화학식 IIIB의 특정 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13으로부터 선택된다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIC의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00018
화학식 IIIC의 일부 실시양태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 IIIC의 다른 실시양태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 III 또는 IIIC의 일부 실시양태에서, L2는 -CHCH-이고, R13은 NIR 염료 모이어티이다. 화학식 III 또는 IIIC의 다른 실시양태에서, R4 및 R7은 H이다.
화학식 IIIC의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물 14, 15, 16, 17, 또는 18이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIID의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00019
여기서
R1 및 O를 연결하는 점선은 결합 또는 결합의 부재이고;
R1은 H 또는 CX1X2이고;
R15는 H이거나 또는 부재하고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L1, L2, 및 L3은 결합, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬; -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 아미도, 아미노, 및 페닐렌으로부터 독립적으로 선택된 링커 모이어티이고;
R3, R4, 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
R13은 NIR 염료 모이어티이고;
R10 및 R9는 H 또는 중합성 모이어티이다.
화학식 III 또는 IIID의 일부 실시양태에서, L1 및 L2는 독립적으로 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 III 또는 IIID의 다른 실시양태에서, R10 및 R9는 NHC(O)C(CH3)CH2이다. 화학식 III 또는 IIID의 다른 실시양태에서, R3, R4, 및 R14는 H이다. 화학식 III 또는 IIID의 특정 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIE의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00020
여기서
R1 및 O를 연결하는 점선은 결합 또는 결합의 부재이고;
R1은 H 또는 CX1X2이고;
R15는 H이거나 또는 부재하고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L1 및 L3은 결합, 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌, -O-, 임의로 치환된 C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 아미노, 및 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌으로부터 독립적으로 선택된 링커 모이어티이고;
R3, R4, 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 전자-끄는 기, 및 전자-주는 기로부터 선택되고;
R13은 NIR 염료 모이어티이고;
R10 및 R9는 H 또는 중합성 모이어티이다.
화학식 IIIE의 특정한 실시양태에서, R10 및 R9는 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 IIIE의 특정 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물 36, 37, 38, 39, 40, 또는 41이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIF의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00021
여기서 점선은 독립적으로 결합 또는 결합의 부재를 나타내고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재인 경우에, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
L1 및 L3은 독립적으로, 결합이거나 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬로부터 선택된 링커 기이고;
L2는 결합, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬; -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 아미도, 아미노, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
A-는 반대이온이고;
Y1은 O, P(O)R', SiR'R", 및 NR'로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R22 및 R25는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R26 및 R27은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R26 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
화합물은 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 IIIF의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물 42-77, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 또는 88이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIG의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00022
여기서 점선은 독립적으로 결합 또는 결합의 부재를 나타내고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재인 경우에, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
L1 및 L3은 독립적으로, 결합이거나 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬로부터 선택된 링커 기이고;
L2는 결합, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬; -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 아미도, 아미노, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴렌이고;
R'는 각 경우에 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고;
여기서 화합물은 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIH의 구조 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 갖는다:
Figure 112019075851628-pct00023
여기서 점선은 독립적으로 결합 또는 결합의 부재를 나타내고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재인 경우에, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
L1 및 L3은 독립적으로, 결합이거나 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬로부터 선택된 링커 기이고;
L2는 결합, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬; -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 아미도, 아미노, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 임의로 치환된 C6-C10 헤테로아릴렌이고;
R13은 하기로부터 선택된 임의로 치환된 염료 모이어티이며,
Figure 112019075851628-pct00024
여기서 RN1 및 RN2는 독립적으로 H이거나 또는 1개 이상의 술포 또는 카르복실산 기로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고, 파상선은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 IIIF-IIIH의 일부 실시양태에서, L2는 결합, 임의로 치환된 페닐렌,
Figure 112019075851628-pct00025
또는 -C6H4-O-이다.
화학식 IIIF-IIIH의 화합물의 일부 실시양태에서, R10은 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 IIIF-IIIH의 화합물의 특정 실시양태에서, R9는 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 IIIF-IIIH의 화합물의 일부 실시양태에서, NIR 염료 모이어티는 규소 로사민 염료 모이어티이다. 화학식 IIIF-IIIH의 화합물의 특정 실시양태에서, Y1은 SiMe2이다.
화학식 IIIF-IIIH의 화합물의 특정 실시양태에서, L1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, L3은 임의로 치환된 C1-C10 알킬 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
화학식 IIIF-IIIH의 화합물의 일부 실시양태에서, R11, R14, 및 R12는 H이다. 화학식 IIIF의 화합물의 특정 실시양태에서, R22, R25, R26, 및 R27은 H이다.
일부 실시양태에서, 여기서 둘 다의 R15는 H이고, R1은 각 경우에 독립적으로, H; 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, NHC(O)R', C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 전자-끄는 기 (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 및 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐, 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택된 전자-주는 기 (여기서 RN1, RN2, 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I-IIIH의 화합물은 근적외선 발광 염료이다. 한 실시양태에서, 화학식 I-IIIH의 화합물은 흡수 최대 약 500 nm 내지 약 1000 nm, 약 550 nm 내지 약 700 nm, 약 550 nm 내지 약 800 nm, 약 550 nm 내지 약 900 nm, 약 600 nm 내지 약 800 nm, 약 600 nm 내지 약 900 nm, 또는 약 600 nm 내지 약 1000 nm를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IIIH의 화합물은 방출 최대 550 내지 1100 nm, 약 600 nm 내지 약 1100 nm, 약 700 nm 내지 약 1100 nm, 약 600 nm 내지 약 900 nm, 약 600 nm 내지 약 800 nm, 또는 약 600 nm 내지 약 1000 nm를 갖는다. 한 실시양태에서, 화학식 I-IIIH의 화합물은 광안정성이고, 피부의 NIR 광학창에서의 여기 및 방출 스펙트럼을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I-IIIH의 화합물은 흡수 최대 500 nm 초과, 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm초과, 700 nm를 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I-IIIH의 화합물은 방출 최대 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과, 800 nm 초과, 900 nm 초과, 1000 nm 초과, 1100 nm 초과를 갖는다.
일부 실시양태에서, 염료는 고체의 산소-불투과성 나노구체 내에 캡슐화된다. 나노구체는 발광성 비-산소 감수성 적용에 사용될 수 있다.
화합물은 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 화합물 합성의 비-제한적인 예는 하기에 상세히 기재된다.
B. 중합체
형광 염료는 중합성 모이어티, 예를 들어, 아크릴산 또는 메타크릴산의 잔기를 포함하고, 다른 단량체와 공중합되어 근적외선 발광 기를 포함하는 중합체를 제공할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 중합성 모이어티를 갖는 경우, 다른 단량체와의 그의 공중합으로부터 수득된 중합체는 가교될 수 있다. 대안적으로, 또 다른 가교 단량체가 중합 혼합물에 첨가되어 생성된 중합체의 보다 높은 가교도를 달성할 수 있다.
본원에 기재된 중합체는 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 본원에 제공된 중합체를 제조하는데 사용된 적합한 합성 방법은, 비제한적인 예로, 양이온성, 음이온성 및 자유 라디칼 중합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중합체 합성은 임의의 적합한 용매에서 또는 순수하게 수행된다. 적합한 용매는 펜탄, 헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 물, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, DMSO 또는 디메틸 포름아미드 (DMF)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 중합체 합성은 예를 들어 임의의 적합한 반응 온도, 예컨대, 예를 들어 약 -50℃ 내지 약 100℃, 또는 약 0℃ 내지 약 70℃에서 수행된다.
한 실시양태에서, 중합체는 자유 라디칼 중합에 의해 제조된다. 자유 라디칼 중합 공정이 사용되는 경우, (i) 단량체, (ii) 임의로 공단량체(들) 및 (iii) 자유 라디칼의 임의적인 공급원이 자유 라디칼 중합 공정을 촉발시키기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 일부 단량체가 고온에서 가열시 자기-개시할 수 있기 때문에 자유 라디칼의 공급원은 임의적이다. 특정 예에서, 중합 혼합물의 형성 후, 혼합물이 중합 조건에 적용된다. 이러한 조건은 임의의 적합한 수준으로 임의로 변경되고, 비제한적인 예로서, 온도, 압력, 광, 분위기, 중합 혼합물에서 사용된 출발 성분의 비 및 반응 시간을 포함한다. 중합은, 예를 들어 용액, 분산, 현탁, 유화 또는 벌크를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 수행된다.
일부 실시양태에서는, 개시제가 반응 혼합물에 존재한다. 본원에 기재된 중합 공정에서 유용한 경우 임의의 적합한 개시제가 임의로 사용된다. 이러한 개시제는, 비제한적인 예로서, 알킬 퍼옥시드, 치환된 알킬 퍼옥시드, 아릴 퍼옥시드, 치환된 아릴 퍼옥시드, 아실 퍼옥시드, 알킬 히드로퍼옥시드, 치환된 알킬 히드로퍼옥시드, 아릴 히드로퍼옥시드, 치환된 아릴 히드로퍼옥시드, 헤테로알킬 퍼옥시드, 치환된 헤테로알킬 퍼옥시드, 헤테로알킬 히드로퍼옥시드, 치환된 헤테로알킬 히드로퍼옥시드, 헤테로아릴 퍼옥시드, 치환된 헤테로아릴 퍼옥시드, 헤테로아릴 히드로퍼옥시드, 치환된 헤테로아릴 히드로퍼옥시드, 알킬 퍼에스테르, 치환된 알킬 퍼에스테르, 아릴 퍼에스테르, 치환된 아릴 퍼에스테르, 또는 아조 화합물 중 1종 이상이 포함된다. 특정한 실시양태에서, 벤조일퍼옥시드 (BPO) 및/또는 AIBN이 개시제로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 중합 공정은 제어된 (리빙) 방식으로 수행된다. 제어된 (리빙) 중합 공정의 비제한적 예로는 가역적 첨가-단편화 사슬 전달 (RAFT) 중합 공정 및 원자 전달 라디칼 중합 (ATRP)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 중합체는 히드로겔일 수 있다. 예를 들어, 히드로겔은 히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA)를 반응시켜 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), pHEMA를 형성함으로써 제조될 수 있다. 게다가, 다양한 공단량체가 조합으로 사용되어 히드로겔 (예를 들어 PEG, NVP, MAA)의 친수성, 기계적 및 팽윤 특성을 변경할 수 있다. 중합체의 비제한적 예로는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, N-비닐피롤리돈, N,N-디메틸아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메타크릴레이트 (다양한 분자량의 것), 디에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트 및 그의 조합을 포함한다. 가교제의 비제한적 예로는 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)(n)디아크릴레이트 (다양한 분자량의 것), 에톡실화 트리메틸롤프로판 트리아크릴레이트, 비스아크릴아미드 및 그의 조합을 포함한다. 개시제의 비제한적 예로는 이르가큐어 시리즈 (UV), 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) (열), 과황산암모늄 (APS) (열)을 포함한다.
한 실시양태에서, 중합체는 HEMA 및 화학식 I-IIIH의 화합물의 공중합에 의해 제조된 발광 히드로겔이다.
예시적 실시양태에서, 중합체는 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]디히드로클로라이드의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어, DMSO 및 물의 혼합물에서 DMA (N,N - 디메틸아크릴아미드), AAm (아크릴아미드), PEGDAAm (폴리-에틸렌 글리콜 디아크릴아미드), 및 화학식 I-IIIH의 화합물의 공중합에 의해 제조된다.
또 다른 예시적인 실시양태에서, 중합체는 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]디히드로클로라이드의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어, DMSO 및 물의 혼합물에서 AETACI ([2-(아크릴로일옥시)에틸]트리메틸암모늄 클로라이드), PEGDAAm (폴리-에틸렌 글리콜 디아크릴아미드), 화학식 I-IIIH의 화합물의 공중합에 의해 제조된다.
또 다른 예시적 실시양태에서, 중합체는 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]디히드로클로라이드의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어, DMSO 및 물의 혼합물에서 HEMA (2-히드록시에틸 메타크릴레이트) (44.1 uL), DMA (N,N - 디메틸아크릴아미드) (29.4 uL), PEGDAAm (폴리-에틸렌 글리콜 디아크릴아미드), 화학식 I-IIIH의 화합물의 공중합체에 의해 제조된다.
중합체는 신체에 의해 (생분해성) 또는 외부 개시제 (예를 들어, UV, 초음파, 고주파, 온도 또는 분해를 개시하는 다른 외인성 공급원)의 적용에 의해 분해 과정을 시작하거나 또는 가속화하는 분해성일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 생분해성 또는 생체재흡수성일 수 있거나, 또는 임의의 생분해성 또는 생체재흡수성 세그먼트 예컨대 비제한적으로 알기네이트, 폴리(락트산), 폴리(비닐 알콜), 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 미세다공성 폴리에스테르, 미세다공성 폴리에테르 및 가교 콜라겐의 분해성 형태를 포함할 수 있다. 하나의 구체적 예는 폴리(에틸렌 글리콜)-디아크릴레이트 및 아크릴화 프로테아제-분해성 펩티드의 UV-광중합 및 문헌 [Phelps, et al. (2010) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 107(8):3323-3328]에 기재된 바와 같은 VEGF이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 중합체는 생체적합성이다. 또 다른 측면에서, 중합체는 생분해성이다. 분해성 히드로겔은 원자 전달 라디칼 중합 (ATRP)를 사용하여 HEMA와 본원에 기재된 중합성 발광 염료의 공중합을 통해 합성될 수 있다. 비-분해성 및 분해성 글루코스-센싱 히드로겔을 기반으로 하는 다공성 센서 스캐폴드는 구체-주형 제작 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 분해성 및 비-분해성 HEMA 시약 및 중합성 염료는 주형 마이크로구체에서 중합될 수 있고, 이는 후속적으로 용매로 용해되어 바람직한 비-분해성 및 분해성 스캐폴드를 생성할 것이다. 간략하게, 제어된 ATRP를 사용하여, HEMA는 이중-관능 분해성 PCL-기반 ATRP 개시제 및 가교제의 존재 하에 중합될 것이다. 이 합성 반응식에서, pHEMA 쇄는 분해성 개시제의 둘 다의 측부로부터 동일한 속도로 성장하여 모 중합체 분자량의 절반인 분자량 (MW)을 갖는 분해 산물을 생성한다. 모 중합체의 MW 및 개시제 및/또는 가교제 중의 PEG 및 PCL 단위를 제어하여, 중합체의 분해 속도가 달라질 수 있다. 모 중합체의 MW를 10 kDa로 제한하는 것은 히드로겔의 기계적 강도는 여전히 보존하면서 신체에 의해 소거될 수 있는 분해 산물 및 증가된 분해 속도를 생성한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 중합체는 자극-반응성, 예를 들어, 온도 또는 pH-감수성 중합체이다. 이러한 자극-반응성 중합체의 하나의 비제한적 예는 NIPAM의 공중합으로부터 유도된 온도-감수성 중합체이다. 이러한 중합체는 센서의 이식에 유용하며, 체온보다 더 낮은 온도에서 주입에 적합한 매체에 중합체를 먼저 용해시키고, 이어서 생성된 용액을 신체의 목적하는 조직에 및/또는 위치에 주입함으로써 조직 내의 목적하는 위치에 상기 중합체를 포함시킨다. 중합체는 더 높은 온도 (예를 들어, 체온)에 적용되므로, 이는 분석물의 모니터링이 요구되는 주입 부위에서 또는 그 근접 부위에서 침전한다.
C. 센서
일부 실시양태에서, 중합체는 분석물의 검출에 유용한 센서에 도입될 수 있다. 분석물의 검출은 시험관내 또는 생체내일 수 있다. 중합체는 화학식 I-IIIH의 분자 및 임의로 중합체 백본에 공유 결합된 다른 중합성 단량체를 가질 수 있다. 화학식 I-IIIE의 분자는 나노입자 담체 또는 마이크로입자 담체, 또는 중합체에 부착되거나 또는 그 내에 함유되는 다른 담체에, 예를 들어 공유 결합 또는 다른 수단을 통해, 부착되거나 또는 그 내에 함유될 수 있다. 이러한 담체는 중합체 백본에 공유 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단어 "중합체"는 용어 "센서"와 상호교환가능하게 사용된다.
한 실시양태에서, 센서는 카탈라제를 포함할 수 있다. US 6,858,403에 기재되고 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 바와 같이, 카탈라제는 히드로겔-기반 센서에서 과산화수소를 제거하는데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 센서는 슬래브, 원반, 막대, 원기둥, 입자 또는 분말의 형태일 수 있는 고체 물질일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 센서는 막대 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 센서는 원기둥 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 센서는 원반 형태이다.
또 다른 실시양태에서, 중합체는 조직-통합성 스캐폴드일 수 있거나, 또는 그에 도입되어 조직-통합성 센서를 제공할 수 있다 (미국 특허 출원 2012/0265034에 기재된 바와 같으며, 이는 본원에 참조로 포함됨). 한 실시양태에서, 조직-통합성 스캐폴드는 스캐폴드가 조직-통합 및/또는 혈관화를 촉진시키도록 하는 물질 및/또는 마이크로-아키텍처로 구성될 수 있다. 예를 들어, 다공성 스캐폴드는 조직 생체적합물질 고정을 제공하고, 세공 전반에 성장을 촉진한다. 조직 성장의 생성된 "통로" 또는 "채널" 패턴은 시간에 걸쳐 지속하고 숙주 세포 통합을 촉진하는 유익한 공간-충전 물질이다. 본원에 기재된 생체적합물질의 대부분 또는 모든 세공은 서로 상호연결 (공-연속)될 수 있다. 생체적합물질의 공-연속 세공 구조는 이식물에서 세포의 성장 중인 공간-충전을 촉진하여, 차례로 이물 반응을 제한하고, 센서로서 작용하는 이식물의 능력의 장기 (1주 초과 최대 수년) 지속성으로 이어진다. 조직 통합성 스캐폴드를 제공하는 대안적 구조는 섬유 (예를 들어, 직경 1 내지 10 마이크로미터 이상 예컨대 5, 6, 7, 8, 9, 10 마이크로미터 이상)를 포함하며, 이는 비-무작위 또는 무작위 형상으로 배열될 수 있다. 조직-통합성 스캐폴드 (임의의 형상으로)는 또한 다광자 중합 기술에 의해 형성될 수 있다. 문헌 [Kaehr et al. (2008) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 105(26):8850-8854; Nielson et al. (2009) Small 1:120-125; Kasprzak, Doctoral Dissertation, Georgia Institute of Technology, May 2009].
조직-통합성 스캐폴드 형태일 수 있는 중합체는 화학식 I-IIIH의 화합물과 조합하여 임의의 물질, 예컨대 비제한적으로 합성 중합체, 자연 발생 물질 또는 그의 혼합물을 포함한다. 예시적인 합성 중합체로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 실리콘 고무, 폴리([엡실론]-카프로락톤) 디메틸아크릴레이트, 폴리술폰, (폴리)메틸메타크릴레이트 (PMMA), 가용성 테플론-AF, (폴리) 에틸렌테트라프탈레이트 (PET, 다크론(Dacron)), 나일론, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 및 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 자연 발생 물질은 섬유상 또는 구상 단백질, 복합 탄수화물, 글리코사미노글리칸, 세포외 매트릭스 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 중합체 스캐폴드는 모든 유형의 콜라겐, 엘라스틴, 히알루론산, 알긴산, 데스민, 베르시칸, 기질세포 단백질 예컨대 SPARC (오스테오넥틴), 오스테오폰틴, 트롬보스폰딘 1 및 2, 피브린, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 알부민, 키토산 등을 포함할 수 있다. 천연 중합체는 스캐폴드로서 또는 첨가제로서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 중합체는 히드로겔을 포함한다. 예를 들어, 중합체는 예를 들어 히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 및 화학식 I-IIE의 화합물과 1종 이상의 공단량체를 반응시켜 폴리 (히드록시에틸 메타크릴레이트), pHEMA-공중합체를 형성함으로써 히드로겔을 포함할 수 있다. 다양한 공단량체는 조합으로 사용되어 히드로겔 (예를 들어 PEG, NVP, MAA)의 친수성, 기계적 및 팽윤 특성을 변경할 수 있다. 중합체의 비제한적 예로는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, N-비닐피롤리돈, N,N-디메틸아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메타크릴레이트 (다양한 분자량의 것), 디에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트 및 그의 조합을 포함한다. 가교제의 비제한적 예로는 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) (n) 디아크릴레이트 (다양한 분자량의 것), 에톡실화 트리메틸롤프로판 트리아크릴레이트, 비스아크릴아미드 및 그의 조합을 포함한다. 개시제의 비제한적 예로는 이르가큐어 시리즈 (UV), 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) (열), 과황산암모늄 (APS) (열)을 포함한다.
중합체는, 예를 들어 래트너 (Ratner) 등의 미국 특허 공개 번호 2008/0075752에 기재되고 본원에 참조로 포함되는 바와 같이, 구체-주형 히드로겔, 예를 들어 역상 콜로이드 결정 또는 다른 조직 통합성 물질일 수 있다.
중합체는 신체에 의해 (생분해성) 또는 외부 개시제 (예를 들어 UV, 초음파, 고주파 또는 분해를 개시하는 다른 외인성 공급원)의 적용에 의해 분해 과정을 시작하거나 또는 가속화하는 분해성일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 임의의 생분해성 또는 생체재흡수성 중합체, 예컨대 비제한적으로 알기네이트, 폴리(락트산), 폴리(비닐 알콜), 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 미세다공성 폴리에스테르, 미세다공성 폴리에테르 및 가교 콜라겐의 분해성 형태가 포함될 수 있다. 하나의 구체적 예는 폴리(에틸렌 글리콜)-디아크릴레이트 및 아크릴화 프로테아제-분해성 펩티드의 UV-광중합 및 문헌 [Phelps, et al. (2010) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 107(8):3323-3328]에 기재된 바와 같은 VEGF이다.
다른 구체적 예는, 문헌 [Kloxin et al. (2009) Science 324:59-63] 및 미국 특허 번호 6,013,122에 의해 기재된 중합체 (여기서 그의 분해는 외인성 에너지 형태로의 노출을 통해 제어됨), 뿐만 아니라 문헌 [Alexeev et al. (2003) Anal. Chem. 75:2316-2323; Badylak et al. (2008) Seminars in Immunology 20:109-116; Bridges et al. (2010) 94(1):252-258; Isenhath et al. (2007) Research 83A:915-922; Marshall et al. (2004) Polymer Preprints, American Chemical Society, Division of Polymer Chemistry 45:100-101; Phelps et al. (2010) Proc Nat'l Acad Sci U S A. 107(8):3323-8; Ostendorf and Chichkov (2006) Two Photon Polymerization: A New Approach to MicroMachining, Photonics Spectra; Ozdemir et al. (2005) Experimental and Clinical Research, Plast. Reconstr. Surg. 115:183; U.S. Patent Publication number 20080075752; Sanders et al. (2003) Journal of Biomedical Materials Research Part A 67A(4):1181-1187; Sanders et al. (2002) Journal of Biomedical Materials Research 62(2):222-227; Sanders et al. (2003) Journal of Biomedical Materials Research 65(4):462-467; Sanders et al. (2005) Biomaterials 26:813-818; Sanders et al. (2005) Journal of Biomedical Materials Research Part A 72(3):335-342; Sanders (2003) Journal of Biomedical Materials Research 67(4):1412-1416; Sanders et al. (2000) Journal of Biomedical Materials Research 52(1):231-237; 및 Young Min Ju et al. (2008) J Biomed Mater Res 87A:136-146]에 의해 기재된 중합체이다.
게다가, 중합체는 중공인 도관, 세공 또는 포켓을 갖도록 구성되거나, 또는 분해성, 혈관신생 또는 다른 물질 (예를 들어 줄기 세포)로 충전될 수 있다. 상기에 주목된 바와 같이, 신체에서, 도관, 세공 또는 포켓을 충전한 물질의 생분해는 모세관을 비롯한 조직에 대한 공간을 생성하여 물질과 통합시킨다. 도관, 세공 또는 포켓을 초기에 충전한 분해성 물질은 스캐폴드 내의 혈관 성장 또는 조직 성장을 향상시킬 수 있다. 이러한 아키텍처는 신규 혈관 형성을 촉진하고, 이식물 내 및 그 주위에 건강한 생존성 조직을 유지한다.
중합체는 관심있는 분석물에 투과성이도록 구성될 수 있다 (예를 들어, 글루코스는 히드로겔 스캐폴드 내로 확산하고, 히드로겔 매트릭스 내에 내장된 센싱 모이어티에 도달할 수 있음).
중합체는 블록형 (또는 임의의 두께), 정육면체형, 원반형, 원기둥형, 타원형, 원형, 섬유의 임의적 또는 비-임의적 형상 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 형태일 수 있다. 특정 실시양태에서, 센서는 1종 이상의 섬유를 포함하며, 이는 비-임의적 방식 (예를 들어, 그리드, 층상 그리드 등) 또는 임의적 방식으로 조직될 수 있다.
본원에 기재된 중합체는 센싱 모이어티와 조합하여 (또는 그를 사용하여) 1종 이상의 분석물을 검출할 수 있다. 한 실시양태에서, 센싱 모이어티는 히드로겔 스캐폴드에 도입된 화학식 I-IIIH의 화합물의 잔기이다.
또 다른 실시양태에서, 조직-통합성 스캐폴드 형태일 수 있는 중합체는, 화학식 I-IIIH의 제1 화합물의 잔기 뿐만 아니라, 제2 센싱 모이어티를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 센싱 모이어티는 화학식 I-IIIH의 제2 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 중합체는 검출되고 보고된 2종 이상의 분석물 중 하나가 글루코스인, 예를 들어 조직-통합성 스캐폴드 형태의 다중-분석물 센서일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 중합체는 또 다른 물질의 검출을 위한 제2 센싱 모이어티 및 글루코스의 검출을 위한 화학식 I-IIIH의 화합물의 잔기를 포함한다. 센싱 모이어티에 의해 검출될 수 있는 분석물의 비제한적 예로는 산소, 반응성 산소 종, 글루코스, 락테이트, 피루베이트, 코르티솔, 크레아티닌, 우레아, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 바소프레신, 호르몬 (예를 들어, 황체형성 호르몬), pH, 시토카인, 케모카인, 에이코사노이드, 인슐린, 렙틴, 소분자 약물, 에탄올, 미오글로빈, 핵산 (RNA, DNA), 단편, 폴리펩티드, 단일 아미노산 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 센싱 모이어티, 예를 들어, 중합체는 가역적 발광 결합 분자인 화학식 I-IIIH의 화합물의 잔기를 포함할 수 있다. 조직에서 분석물 예컨대 글루코스를 측정하기 위해, 중합체는 이식물 위의 피부 상부의 패치 판독기로부터 이식물의 장기간 수명에 걸쳐 바람직한 간격 (예를 들어, 90일 이상의 기간에 걸쳐 5-60분마다)으로, 피부를 투과할 수 있는 파장의 광, 예를 들어, 650 nm 광으로 조명된다. 검출된 발광 신호 (예를 들어, 발광 분자로부터임)의 양은 조직에서 분석물 (예를 들어 글루코스)의 농도에 비례한다.
또 다른 실시양태에서, 내부 참조 대조 물질이 사용되어 조직 광학 변이에 대해 보정하는 것을 용이하게 할 수 있다. 이식된 바이오센서는 피부의 표면 아래 1-6 mm, 2-6, mm, 3-6 mm, 3-4 mm, 또는 3-5 mm에 존재할 수 있다. 근적외선 범위 내에서 피부에서의 여기 광 및 방출된 형광 광은 고도로 산란되어, 광이 판독기 패치와 이식물 사이의 조직을 횡단하는 것은 널리 알려져 있다. 흡수 및 산란의 정도는 물리적 특성 예컨대 온도에 의해 또는 조직 조성물, 예컨대 비제한적으로 혈액 관류, 수화 및 멜라닌 농도의 변화에 의해 영향을 받는다. 피부 변화는 사용자 간에 또는 단일 환자에 대해 상이한 시점 사이에 일어나고, 이들 변화는 형광 여기 및 방출 신호에 영향을 미쳐 분석물-특이적 신호에 대한 정확한 신호를 유발한다. 따라서, 분석물-특이적 발광으로부터 식별할 수 있는 방출 스펙트럼을 갖는 개별 발광 분자가 스캐폴드 내에 고정화될 수 있다. 분자로부터의 발광은 분석물-특이적 발광으로부터 개별적으로 측정되어 조직 조성물의 변화에 대해 정보화하는 신호를 측정할 수 있다. 이 목적을 위해 선택된 제2 염료는 분석물-특이적 염료로서 조직 변화에 대해 유사한 반응을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 센서는 현행 이용가능한 이식물과 비교하여, 이물 반응을 제거하거나 또는 크게 감소시킨 1개 이상의 원기둥형 요소 (예를 들어, 섬유)를 포함하는 조직-통합성 센서일 수 있다. 더욱이, 모세관 공급부에서 센싱 매체의 모든 부분에의 평균 확산 거리는 다른 공지된 센서와 달리, 천연 조직에 필적할 만한다.
센싱 매체 (이식가능한 센서)의 전체 치수는 대상체 및/또는 측정될 분석물(들)에 따라 변경한다. 이식물은 약 0.001 mm 내지 약 2 mm의 두께 (또는 그 사이의 임의의 값) 및 약 1 mm 내지 약 1 cm의 직경 (또는 비-원형의 등가의 단면적, 예를 들어 길이/폭) 및 15 mm 이하의 길이, 예를 들어, 2 mm 이하의 두께 및 10 mm 이하의 직경인 원반형 센서이다. 특정 실시양태에서, 대략의 센서 크기는 대략 100-1000 마이크로미터의 직경이고, 0.25 mm 내지 10 mm의 길이를 갖는다. 원반 형태의 조직-통합성 센싱 매체의 크기는 2 mm 이하의 두께 및 10 mm 이하의 직경일 수 있다.
또 다른 측면은 포유동물 신체 내에서 반연속적, 연속적 및/또는 장기간 사용을 위한 조직-통합성 바이오센서 시스템이다.
본원에 기재된 중합체 및 센서의 하나의 유리한 특성은 그의 안정성이다. 한 측면에서, 센서는 장기간의 시간, 예를 들어, 1주 초과, 1개월 초과, 2개월 초과, 6개월 초과 동안 포유동물 조직에서 안정적이다.
실시예
NMR 분광학적 데이터는 실온에서 400 MHz 기기로 기록하였다. NMR 스펙트럼은 중수소화 DMSO-d6, MeOH-d4 또는 CDCl3의 용매 신호에 대해 보정하였다. 하기 약어를 사용하여 신호 다중도를 나타냈다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quin (오중선), br (넓음), m (다중선). 분석 HPLC-MS 데이터는 전기분무 이온화 (ESI) 질량 분광계에 결합된 C18 역상 실리카 겔 칼럼이 장착된 HPLC 시스템으로 기록하였다. 기록된 UV/Vis 흡광도 최대치는 용리액 시스템 (아세토니트릴/물 + 0.1% HCOOH)에서 HPLC DAD에 의해 기록하였다. 상업적으로 입수가능한 단량체 및 화학 빌딩 블록은 폴리사이언시스(Polysciences), 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), VWR, 콤비 블록스(Combi-Blocks), 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 오크우드 케미칼(Oakwood Chemical), AK 사이언티픽(Scientific) 및 스트렘 케미칼스(Strem Chemicals)로부터 구입하였다. 진보된 중간체의 일부는 바이오듀로(BioDuro)에 의해 합성되었다.
화학식 I-IIIH의 예시적인 화합물의 합성
화합물 1의 합성
반응식 5. 화합물 1의 합성
일반적 절차 I. N-[2-브로모-3-(페닐아미노)-2-프로페닐리덴]-벤젠암모늄 브로마이드 1-1의 제조
무수 EtOH (25 mL) 중 아닐린 (17.7 mL, 194 mmol)의 용액을 무수 EtOH (75 mL) 중 뮤코브로민 (25 g, 97 mmol)의 사전에 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 50 mL로 농축시켰다. 4℃에 3일 동안 저장 후, 생성물을 농축 용액으로부터 결정화하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세톤 및 차가운 EtOH로 헹구어 표제 화합물 1-1을 오렌지색/황색 고체 (24.2 g, 83%)로서 수득하였다.
일반적 절차 II. 펜타메틴 시아닌 형광단 (Cy5)의 제조. 2-[3-브로모-5-(1,3-디히드로-1,3,3-트리메틸-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-펜타디엔-1-일]-1,3,3-트리메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 1-2의 제조.
아세트산 무수물 (40 mL) 중 화합물 1-1 (1.01 g, 2.65 mmol), 1,2,3,3-테트라메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 (4.0 g, 13.3 mmol), 및 아세트산나트륨 (2.16 g, 26.5 mmol)의 용액을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 및 MeOH을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 표제 생성물 1-2 (758 mg, 48%)를 수득하였다.
일반적 절차 III. 피나콜 보레이트와의 스즈키-미야우라 교차-커플링. 2-[3-(4-아미노메틸페닐)-5-(1,3-디히드로-1,3,3-트리메틸-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-펜타디엔-1-일]-1,3,3-트리메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 1-3의 제조
화염 건조 플라스크에서, 중간체 1-2 (758 mg, 1.28 mmol), 4-아미노메틸페닐보론산 피나콜 에스테르 히드로클로라이드 (600 mg, 2.57 mmol), 및 탄산세슘 (1.25 g, 3.85 mmol)을 EtOH (50 mL) 및 물 (25 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 건조 아르곤을 버블링함으로써 탈기하였다. 이어서, 아세트산팔라듐(II) (60 mg, 0.128 mmol) 및 트리페닐포스핀 (200 mg, 0.514 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 4-아미노메틸페닐보론산 피나콜 에스테르 히드로클로라이드 (90 mg, 0.386 mmol), 아세트산팔라듐(II) (60 mg, 0.128 mmol), 및 트리페닐포스핀 (200 mg, 0.514 mmol)을 첨가하고, 반응물을 Ar 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH 및 DCM 중 0.09% HCl로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 3회 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물 1-3 (258 mg, 41%)을 수득하였다.
N-{3-[(4-포르밀페닐)메틸아미노]프로필}메타크릴아미드 1-4의 제조
무수 MeOH (10 mL) 중 N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (APMA·HCl; 4.47 g, 25.1 mmol) 및 K2CO3 (13.8 g, 100.5 mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 무수 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 4-브로모메틸-벤즈알데히드 (2 g, 10.0 mmol) 및 트리에틸아민 (5 mL, 35.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 소량의 4-메톡시페놀 (MEHQ, 중합 억제제)을 여과물에 첨가하고, 이것을 진공 하에 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1-4를 백색 고체 (3.25 g, 124%)로서 수득하였다.
일반적 절차 IV. 환원성 아미노화. 화합물 1-6의 제조
무수 MeOH (15 mL) 및 무수 DCE (5 mL) 중 아민 1-3 (258 mg, 0.419 mmol), 빙초산 (0.15 mL, 2.50 mmol), 및 알데히드 1-4 (319 mg, 1.20 mmol)의 용액을 분자체 (3 Å, 200 mg) 상에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (400 mg, 1.88 mmol)를 3 부분으로 10분 간격으로 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 슬러리를 여과하고, 여과물을 진공 하에 대략 5 mL로 농축시켰다. 농축물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 및 MeOH 중 0.05% HCl로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 1-6 (198 mg, 55%)을 수득하였다.
일반적 절차 V. 비보호된 2-브로모메틸페닐보론산과의 알킬화. 화합물 1의 제조
무수 DCM (15 mL) 및 무수 DMF (2 mL), K2CO3 (257 mg, 1.86 mmol), 2-브로모메틸페닐보론산 (300 mg, 1.4 mmol) 중 디아민 1-6 (198 mg, 0.23 mmol)의 용액에, 및 DIPEA (0.4 mL, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 2-브로모메틸페닐보론산 (150 mg, 0.697 mmol) 및 DIPEA (0.081 mL, 0.465 mmol)의 첨가를 반복하였다. 1시간 후, 2-브로모메틸페닐보론산 (450mg, 2.8 mmol)의 새로운 부분을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 헥산으로 침전시키고, 원심분리에 의해 수집하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 및 MeOH 중 0.05% HCl로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 화합물 1 (78 mg, 30% 수율)을 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1000.7 (M+에 대한 계산치 1000.6); λmax = 650 nm.
화합물 2의 제조
일반적 절차 VI. 2,3,3-트리메틸-3H-인돌과 술톤의 알킬화.
화합물 2-1의 제조.
무수 MeCN (150 mL) 중 2,3,3-트리메틸-3H-인돌 (9.90 g, 62.3 mmol) 및 1,3-프로판술톤 (11.4 g, 93.4 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 격렬한 교반 하에 디에틸 에테르 (500 mL)에 부은 다음, 여과하였다. 고체 생성물을 고진공 하에 건조시켜 중간체 2-1을 분홍색 고체 (15 g, 86% 수율)로서 수득하였다.
화합물 2를 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 II, III, IV, 및 V에 따라 중간체 2-1로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z = 1217.1 (M+에 대한 계산치 1216.5); λmax = 650 nm.
화합물 3의 제조
화합물 3-1의 제조
DCM (120 mL) 중 2,4-디메틸피롤 (5.7 g, 60 mmol)의 교반 용액에, p-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (5.67 g, 30 mmo)를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc = 8:1로 용리함)에 의해 정제하여 중간체 3-1 (3.0 g, 27% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
화합물 3-2의 제조
DMF (60 mL) 중 화합물 3-1 (3.75 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 아지드화나트륨 (0.98 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한 다음, 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3-2 (2.6 g, 75% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 3-3의 제조
THF (100 mL) 중 화합물 3-2 (2.05 g, 5.78 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (2.07 g, 7.09 mmol) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/EtOAc = 1:1에 이어서 DCM/MeOH = 10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 3-4 (1.5 g, 81% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 3을 일반적 절차 IV 및 V에 따라 중간체 3-3으로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 867.2 (M+H+에 대한 계산치 866.5); λmax = 502 nm.
화합물 4의 제조
일반적 절차 VII. 알데히드 및 피롤로부터의 바디피 형광단의 제조. 화합물 4-1의 제조.
무수 DCM (300 mL) 중 4-니트로벤즈알데히드 (1.20 g, 7.9 mmol), 2,4-디메틸피롤 (1.6 mL, 15.9 mmol), 및 TFA (0.12 mL, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (1.80 g, 7.9 mmol)을 첨가하고, 어두워진 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 후속적으로 트리에틸아민 (11 mL, 79 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (12.7 mL, 103 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (2 x 500 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%에서 30% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 0.60 g (21%).
화합물 4-2의 제조.
THF (75 mL), 0.5 M 메탄올성 HCl (20 mL), 및 물 (5 mL) 중 중간체 4-1 (1.23 g, 3.3 mmol), 및 철 분말 (3.53 g, 63.3 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 재용해시키고, 여과하고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%에서 30% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-2 (0.85 g, 76% 수율)를 적색-오렌지색 고체로서 수득하였다.
화합물 4를 일반적 절차 IV 및 V에 따라 중간체 4-2 및 1-4로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 852.5 (M+H+에 대한 계산치 852.4); λmax = 500 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4 + NaOD) δ ppm 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 4 H), 6.96 - 7.13 (m, 4 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 5.25 (q, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.09 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 3.83 (br. s., 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.82 (q, J = 1.1 Hz, 3 H), 1.73 (quin, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.50 (s, 6 H). 바디피로부터의 6개의 메틸 양성자는 용매 피크와 중첩되었다.
화합물 6의 제조
반응식 4. 화합물 6의 제조
일반적 절차 VIII. Cy7 형광단에서의 친핵성 치환. 2-(2-{2-클로로-3-[(1,3-디히드로-3,3-디메틸-1-프로필-2H-인돌-2-일리덴)에틸리덴]-2-(4-tert-부틸카르바메이트 아미노메틸페녹시)-1-시클로헥센-1-일}에테닐)-3,3-디메틸-1-프로필인돌륨 아이오다이드 6-2의 제조
무수 DCM (50 mL) 중 tert-부틸 (4-히드록시페닐메틸)카르바메이트 (348 mg, 1.5 mmol), IR-780 (6-1) (500 mg, 0.75 mmol), 및 탄산세슘 (487 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 40℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 및 MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 표제 생성물 6-2 (1.3 g, 정량적)를 수득하였다.
일반적 절차 IX. Boc 탈보호. 2-(2-{2-클로로-3-[(1,3-디히드로-3,3-디메틸-1-프로필-2H-인돌-2-일리덴)에틸리덴]-2-(4-아미노메틸페녹시)-1-시클로헥센-1-일}에테닐)-3,3-디메틸-1-프로필인돌륨 아이오다이드 6-3의 제조
중간체 6-2 (625 mg, 0.73 mmol)를 0℃에서 순수한 TFA (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 아르곤 하에 5분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 및 MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 순수 생성물 6-3 (466 mg, 88 %)을 수득하였다.
화합물 6-4의 제조
무수 MeOH (분자체 (3 Å, 500 mg에 걸쳐 40 mL)) 중 중간체 6-3 (895 mg, 1.19 mmol)의 용액에, 빙초산 (0.35 mL, 6.0 mmol) 및 중간체 1-4 (752 mg, 1.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(3 x 277 mg, 3.90 mmol)를 10분 간격으로 조금씩 첨가하였다. 마지막 첨가 후 15분 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 및 MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-4 (415 mg, 35 %)를 수득하였다.
화합물 6의 제조
무수 DMF (4 mL) 중 중간체 6-4 (400 mg, 0.40 mmol)의 용액에, 2-브로모메틸페닐보론산 (600 mg, 2.8 mmol) 및 K2CO3 (1.35 g, 10.0 mmol)을 3 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH 및 DCM 중 0.05% HCl로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 DCM 중에 녹이고, 포화 NaHCO3으로 3회 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 6 (90 mg, 18 %)을 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 1138.5 (M+에 대한 계산치 1138.7); λmax = 775 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.96 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 6 H), 7.32 (m, J = 7.6, 7.6 Hz, 3 H), 7.23 - 7.29 (m, 3 H), 7.15 - 7.22 (m, 7 H), 7.12 (m, J = 7.3, 7.3 Hz, 4 H), 6.14 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 3.65 (br. s., 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.50 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.54 - 2.68 (m, 2 H), 2.04 (quin, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.86 - 1.96 (m, 2 H), 1.80 (m, J = 7.7, 7.7, 7.7 Hz, 4 H), 1.76 (s, 3 H), 1.25 (s, 12 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
화합물 5의 제조
2-[2-(3-{2-[1,3-디히드로-3,3-디메틸-1-(4-술포부틸)-2H-인돌-2일리덴]에틸리덴}-2-(4-아미노메틸페녹시)-1-시클로헥센-1-일)에테닐]-3,3-디메틸-1-(4-술포부틸)-3H-인돌륨, 일나트륨 염 (5-2)의 제조
무수 DCM (100 mL) 중 IR-783 (5-1) (4 g, 5.54 mmol), tert-부틸 (4-히드록시페닐메틸)카르바메이트 (2.47 g, 11.1 mmol), 및 탄산세슘 (3.6 g, 11.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 중간체를 TFA (25 mL) 중에 용해시키고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, MeOH 중 0.09% HCl의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획을 포화 NaHCO3로 염기성화시키고, 이어서 DCM으로 삼중 추출하여 순수 생성물을 단리시켰다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 10-2 (5.4 g, 정량적)를 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 1326.0 (계산치 1326.6); λmax = 775 nm.
화합물 7의 제조
화합물 6과 유사하게, 화합물 7을 일반적 절차 VIII, IX, IV, 및 V에 따라 IR-780 및 4-N-Boc-아미노페놀로부터 제조하였다.
HPLC-MS: m/z 1124.5 (계산치 1124.7); λmax = 775 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.97 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 5 H), 7.20 - 7.33 (m, 11 H), 7.13 - 7.20 (m, 3 H), 6.92 (s, 4 H), 6.11 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.16 (br. s., 2 H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 4.00 (br. s, 2 H), 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.75 (br. s, 2 H), 2.00 (m, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.72 - 1.89 (m, 9 H), 1.30 (s, 12 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
화합물 10의 제조
반응식 3. 화합물 10의 제조
10-[(3-메타크릴아미도프로프-1-일)아미노메틸]-9-안트라센카르복스알데히드 10-2의 제조
무수 MeOH (5 mL) 중 N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (1.00 g, 5.78 mmol)의 용액에, 무수 DCM (10 mL) 중 안트라센-9,10-디카르복스알데히드 (2.7 g, 11.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 무수 THF (150 mL) 및 아세트산 (0.52 mL, 8.6 mmol)으로 희석하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.45 g, 11.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.2 g, 5.75 mmol)의 제2 부분을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH 및 DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 10-2 (424 mg, 20 %)를 수득하였다.
화합물 10-3의 제조
무수 MeOH (10 mL) 및 DCE (5 mL) 중 중간체 5-2 (294 mg, 0.351), 분자체 (3 Å), 빙초산 (200 μL, 1.4 mmol), 및 중간체 10-2 (190 mg, 0.528 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (112 mg, 0.528 mmol)를 첨가한 다음, 20시간에 걸쳐 첨가를 추가로 3회 반복하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 대략 2 mL로 농축시키고 포화 NaHCO3로 염기성화시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 0.1% TFA 함유 물 및 MeOH의 구배로 용리시킴) 3회로 정제하여 순수한 표제 생성물 10-3 (105 mg, 21.7 %)을 수득하였다.
화합물 10의 제조
무수 DCM (8 mL) 중 중간체 10-3 (90 mg, 0.065 mmol) 및 DIPEA (42.2 mg, 0.327 mmol)의 용액을 10분 동안 교반하고, 이어서 2-브로모메틸페닐 보론산 (58.5 mg, 0.327 mmol)을 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고 원심분리하였다. 침전물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 및 MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 농축 DCM 용액으로부터 디에틸 에테르로 침전시켜 순수한 표제 화합물 10 (61 mg, 64 %)을 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1428.6 (M+H+에 대한 계산치 1426.7); λmax = 760 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 7.34 - 7.59 (m, 9 H), 7.16 - 7.34 (m, 9 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.94 - 7.06 (m, 4 H), 6.15 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.41 (br. s., 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.60 (br. s., 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.66 - 2.80 (m, 6 H), 2.04 (quin, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.81 - 1.97 (m, 10 H), 1.70 (s, 3 H), 1.16 (s, 12 H). 1개의 벤질릭 CH2 기는 용매 신호와 중첩되었다.
화합물 8의 제조
화합물 8-1의 제조
중간체 10-3과 유사하게, 안트라센카르복스알데히드 10-2 (272 mg, 0.76 mmol)를 트리아세톡시보로히드라이드 (726 mg, 3.4 mmol) 및 아세트산 (124 mg, 2.1 mmol)의 처리 하에 Cy5-벤질아민 2-3 (500 mg, 0.69 mmol)과 커플링시켰다. 목적 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH - 물 + 0.25 % HCl)에 의해 정제한 후 청색 고체 (13 mg, 2 % 수율)로서 단리시켰다.
화합물 8의 제조
화합물 10의 합성 절차와 유사하게, 디아민 8-2 (13 mg, 0.012 mmol)를 2-브로모메틸페닐보론산 (6.5 mg, 0.030 mmol)과 알킬화시켜 목적 생성물 (7 mg, 44 % 수율)을 암청색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1317.5 (M+H+에 대한 계산치 1316.6); λmax = 640 nm.
화합물 9의 제조
중간체 9-1을 일반적 절차 VI, II, 및 III (참조: 중간체 2-3)에 따라 1,1,2-트리메틸-1H-벤조[e]인돌로부터 제조하였다. 이어서, 화합물 9를 화합물 8에 대해 기재된 바와 같은 유사한 경로에 따라, 일반적 절차 IV 및 V에 따라 중간체 10-2 및 9-1로부터 합성하였다. HPLC-MS: 1417.5 m/z (M+H+에 대한 계산치 1416.6); λmax = 630, 685 nm.
화합물 11의 제조
화합물 11-1의 제조
포름알데히드 (63.52 g, 0.807 mol, 물 중 38%로서임), 아세트산 (1500 mL), 및 3-브로모-N,N-디메틸아닐린 (323 g, 1.615 mol)을 합하고, 아르곤 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 용리액: DCM/헥산 1:5)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 중간체 11-1 (216 g, 65% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
화합물 11-2의 제조
-78℃로 냉각시킨 무수 THF (200 mL) 중 중간체 11-1 (30 g, 73 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.3 M, 168 mL, 218 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로디메틸 실란 (16.9 g, 131.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 1 M HCl로 켄칭하고, pH를 NaOH를 사용하여 8로 조정하고, 혼합물을 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 11-2 (28 g)를 녹색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 11-3의 제조.
조 화합물 11-2 (28 g, 이론상 73 mmol)를 아세톤 (300 mL) 중에 용해시키고, -15℃로 냉각시켰다. 이 용액에 KMnO4 (42.5 g에, 271 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 아세톤으로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 용리액: DCM)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 화합물 11-3 (8 g, 26% 수율)을 황색-녹색 고체로서 수득하였다.
화합물 11-4의 제조
무수 DCM (50 mL) 중 4-브로모벤질아민 (1.0 g, 5.4 mmol), 트리에틸아민 (1.50 mL, 10.7 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (20 mL) 중 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (1.16 g, 5.4 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 헥산 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 X. sec-BuLi과의 리튬-할로겐 교환을 통한 규소 로사민 형광단의 제조. 화합물 11-5의 제조.
아르곤 분위기 하에, -78℃로 냉각시킨 무수 THF (20 mL) 중 아릴브로마이드 11-4 (이론상 5.4 mmol)의 용액에 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 c = 1.4 M, 5.76 mL, 8.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF (10 mL) 중 실라크산톤 11-3 (0.17 g, 0.5 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 1 M HCl (10 mL)로 켄칭하고, 30분 내지 3시간 동안 교반하였다 (진행을 LCMS에 의해 모니터링함). pH를 NaOH를 사용하여 8로 조정하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 구배 MeOH 중 0.25% HCl (수성)로 구배 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 암청색 고체로서 250 mg (정량적).
화합물 11을 중간체 11-5 및 10-2로부터 일반적 절차 IV 및 V에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1027.1 (M+에 대한 계산치 1026.5); λmax = 650 nm.
화합물 12의 제조
화합물 12를 중간체 3-3 및 10-2로부터 일반적 절차 IV 및 V에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 967.4 (M+H+에 대한 계산치 966.5); λmax = 500 nm.
화합물 13의 제조
화합물 13-1의 제조.
THF (20 mL) 중 아민 10-2 (0.61 g, 1.69 mmol), 트리에틸아민 (0.55 mL, 3.9 mmol), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.70 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0에서 10% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수율: 황색 발포체로서의 209 mg (27 %).
화합물 13을 중간체 7-2, 및 13-1로부터 일반적 절차 IV, IX, 및 V에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1225.3 (계산치 1224.7); λmax = 780 nm.
화합물 14의 제조
반응식 6. 화합물 14의 제조
6-히드라지닐-2-나프탈렌술폰산 히드로클로라이드 14-1의 제조
수성 HCl (12 M, 100 mL) 중 6-아미노-2-나프탈렌술폰산 1수화물 (15.2 g, 68.1 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에, 물 (25 mL) 중 NaNO2의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 0℃에서 유지하면서 HCl (12 M, 25 mL) 중 SnCl2의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 아세톤으로 연화처리하였다. 침전물을 아세톤으로 헹구어 표제 화합물 14-1을 담분홍색 고체 (17 g, 90%)로서 수득하였다.
포타슘 1,1,2-트리메틸-1H-벤즈[e]인돌-7-술포네이트 14-2의 제조
AcOH (200 mL) 중 중간체 14-1 (12 g, 68.1 mmol), KOAc (6.39 g, 65.1 mmol), 및 이소프로필메틸 케톤 (8.41 g, 10.5 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 아세톤 중에 현탁시키고, 여과하였다. 불용성 고체 물질을 EtOH로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 14-2 (7.5 g, 34 %)를 수득하였다.
포타슘 1,1,2-트리메틸-3-(3-술포프로필)-1H-벤즈[e]인돌륨-7-술포네이트 14-3의 제조
무수 DMF (120 mL) 중 중간체 14-2 (5.7 g, 17.4 mmol)의 용액에, 1,3-프로판술톤 (4.47 mL, 50.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 14-3을 오렌지색 발포체 (3.1 g, 40 %)로서 수득하였다.
2-아세틸-9,10-디메틸안트라센 14-X의 제조
이황화탄소 (300 mL) 중 9,10-디메틸 안트라센 (10.0 g, 48.5 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (4.9 mL, 75.6 mmol)에 이어서 삼염화알루미늄 (9.3 g, 69.8 mmol)을 첨가하였다. 적색빛 갈색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 (50 g), 진한 HCl (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (200 mL)을 모든 흑색 고체가 용해될 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가적으로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 황색 고체 6.7 g로서의 표제 생성물 (56%)을 수득하였다.
9,10-디메틸-2-안트라센카르복실산, 14-4의 제조
디옥산 (150 mL) 중 9,10-디메틸-2-아세틸안트라센 (7.6 g, 30.6 mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, NaOCl (14.5%, 80 mL) 및 NaOH (6.7%, 50 mL)의 용액에 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, HCl (1 M)로 pH 1까지 산성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체 생성물을 물로 광범위하게 세척하여 화합물 14-4를 황색 고체 (6.3 g, 84 %)로서 수득하였다.
9,10-디메틸-2-안트라센카르복실산 메틸 에스테르, 14-5의 제조
MeOH (100 mL) 중 화합물 14-4 (6.3 g, 25.1 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (8.7 g, 50.3 mmol)의 용액을 22시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 1 M NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 14-5를 황색 고체 (6.13 g, 92 %)로서 수득하였다.
9,10-디메틸-2-히드록시메틸안트라센, 14-6의 제조
무수 THF (100 mL) 중 LiAlH4 (2.63 g, 69.4 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 무수 THF (100 mL) 중 화합물 14-5 (6.12 g, 23.1 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응물을 0℃에서 물 (12 mL) 및 NaOH (15%, 3 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (150 mL)로 희석하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 세척하고, 진공 하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 14-6을 황색 고체 (4.6 g, 86 %)로서 수득하였다.
9,10-디메틸-2-안트라센카르복스알데히드, 14-7의 제조
화염 건조 500 mL 3구 플라스크에, 아르곤 하에 포타슘 클로로크로메이트 (5.48 g, 25.4 mmol)를 무수 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중에 현탁시켰다. 무수 1,2-디클로로에탄 (150 mL) 중 화합물 14-6 (4.62 mg, 19.5 mmol)의 용액을 슬러리에 20분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 플러그를 DCM으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 14-7을 황색 고체 (720 mg, 15 %)로서 수득하였다.
9,10-비스(브로모메틸)-2-안트라센카르복스알데히드, 14-8의 제조
무수 CCl4 (50 mL) 중 화합물 14-7 (720 mg, 3.1 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (1.20 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔 (100 mL)으로 희석하고, -20℃로 3일 동안 냉각시켰다. 생성된 황색 결정을 여과에 의해 단리시키고, MeOH로 세척하여 화합물 14-8을 황색 고체 (830 mg, 69 %)로서 수득하였다.
화합물 14-9의 제조
무수 DCM 중 N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (1.54 g, 8.6 mmol), 트리에틸아민 (1.25 mL, 8.67 mmol), 및 화합물 14-8의 혼합물 (75 mL)을 아르곤 하에 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0에서 100% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 14-9를 호박색 오일 (812 mg, 73 %)로서 수득하였다.
화합물 14-10의 제조
무수 아세토니트릴 (25 mL) 및 무수 DMF (3 mL) 중 화합물 14-9의 용액에, K2CO3 (821 mg, 4.39 mmol) 및 2-브로모메틸페닐보론산 (519 mg, 2.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 진공 하에 제거하여 DMF의 제거를 보조하고, 희석-증발을 2회 반복하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, MeCN 중 0.1% TFA로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획을 포화 NaHCO3로 염기성화시키고, 이어서 DCM으로 삼중 추출하여 순수 생성물을 단리시켰다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 14-10을 황색 잔류물 (280 mg, 32 %)로서 수득하였다.
화합물 14의 제조
에탄올 (50 mL) 중 화합물 14-10 (260 mg, 0.33 mmol) 및 14-3 (448 mg, 0.99 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, MeCN 및 물로 용리시킴)에 의해 2회 정제하였다. 순수 생성물을 동결건조 후에 분홍색/적색 고체 (125 mg, 28 %)로서 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1176.9 (M+H+에 대한 계산치 1176.5); λmax = 655, 687 nm.
화합물 15의 제조
반응식 9. 화합물 15의 제조.
7-(디에틸아미노)-2-페닐-4H-1-벤조피란-4-온 (15-1)의 제조
N,N-디에틸-3-아미노페놀 (4.0 g, 24.2 mmol) 및 에틸 벤조일아세테이트 (9.30 g, 48.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 180℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 에틸 벤조일아세테이트 (2.0 mL, 11 mmol)를 반응 혼합물 내로 도입하고, 이를 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 이어서 헥산을 첨가하고, 침전물이 생성되었다. 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 0.05 M HCl로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 화합물 15-1을 담황색 고체 (773 mg, 10 %)로서 수득하였다.
7-(디에틸아미노)-4-메틸-2-페닐-1-벤조피릴륨 테트라플루오로보레이트 (15-2)의 제조
무수 THF (10 mL) 중 화합물 15-1 (773 mg, 2.6 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (1.2 mL, 3.6 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 플라스크를 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 48% 테트라플루오로붕산 (1.4 mL, 10.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 및 MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 MeOH을 제거하였다. 이어서, 수성 잔류물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 15-2를 마젠타색 고체 (625 mg, 60 %)로서 수득하였다.
화합물 15의 제조
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 화합물 14-10 (100 mg, 0.12 mmol) 및 15-2 (53.3 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 실리카 상에 흡착시켰다. 고체를 DCM 중 MeOH의 혼합물로 세척하여 불순물을 제거하였다. 이어서, DMSO 중 실리카를 초음파처리하고 여과하여 생성물을 회수하였다. 여과물을 동결건조시켜 순수한 화합물 15 (10 mg, 7 %)를 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1056 (M+에 대한 계산치 1056.6); λmax = 530 nm (넓음).
화합물 17의 제조
반응식 7. 화합물 17의 제조.
(4-히드라지닐페닐)아세트산 히드로클로라이드 (17-1)의 제조
4-아미노페닐아세트산 (6.86 g, 45.3 mmol) 및 HCl (12 M, 100 mL)의 혼합물을 15분 동안 환류하였다. 가열한 후, 용액을 -5℃로 냉각시키고, 수성 NaNO2 (25 mL)를 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 온도를 0℃에서 유지하면서 HCl 중 SnCl2 (12 M, 50 mL)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한 후, 이를 여과하고, 침전물을 냉수 (100 mL), 차가운 에탄올 (200 mL), 및 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 고체를 고진공 하에 건조시켜 화합물 17-1을 베이지색 고체 (6.68 g, 73 %)로서 수득하였다.
2,3,3-트리메틸-3H-인돌-5-아세트산 (17-2)의 제조
화합물 17-1 (6.6 g, 32.5 mmol), 아세트산 (80 mL), 아세트산칼륨 (6.39 g, 65.1 mmol), 및 이소프로필메틸 케톤 (8.41 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0에서 15 % MeOH의 구배)에 의해 정제하여 담분홍색 고체 (4.9 g, 59 %)로서 화합물 17-2를 수득하였다.
화합물 17-3의 제조
DCM (30 mL) 중 화합물 17-2 (2.0 g, 7.8 mmol), N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (1.67 g, 9.39 mmol), HOBt (1.26 g, 9.39 mmol), EDC (2.25 g, 11.7 mmol), 및 트리에틸아민 (3.39 mL, 23.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH 및 DCM로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 17-3 (3.0 g, 정량적)을 수득하였다.
화합물 17-4의 제조
무수 아세토니트릴 (50 mL) 중 화합물 17-3 (3.0 g, 8.7 mmol) 및 1,3-프로판술톤 (7.7 mL, 87.8 mmol)의 용액을 50℃로 4일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 10 mL로 농축시켰다. 이어서, 농축물을 에테르/아세톤 (40 mL)으로 희석하여 다량의 침전물이 생성되었다. 슬러리를 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 고체를 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 17-4를 자주색 발포체 (3.5 g, 85 %)로서 수득하였다.
화합물 17-10의 제조
DCM (40 mL) 및 DMF (8 mL) 중 알데히드 14-8 (250 mg, 0.63 mmol), 2-[(메틸아미노)메틸]페닐보론산 (420.8 mg, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.367 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척하였다. DCM 층을 실리카 칼럼 상에 로딩하고, DCM 중 0-15% MeOH의 구배로 용리시켰다. 생성물 17-10을 조 황색 오일 (320 mg, 89 %)로서 수득하였다.
화합물 17의 제조
에탄올 (50 mL) 중 화합물 17-10 (318 mg, 0.56 mmol) 및 17-4 (637 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, MeOH 중 0.25% HCl (수성)의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 순수한 분획을 포화 NaHCO3로 염기성화시키고, 이어서 DCM으로 삼중 추출하여 생성물을 단리시켰다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 디에틸 에테르 (150 mg, 26 %)로 연화처리 후 표제 화합물 17을 암적색 고체로서 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 1006.6 (M+H+에 대한 계산치 1006.5); λmax = 525 nm (넓음).
화합물 18의 제조
반응식 8. 화합물 18의 제조.
1-(5-카르복시펜틸)-4-메틸퀴놀리늄 브로마이드 (18-1)의 제조
레피딘 (2.0 mL, 14.7 mmol) 및 6-브로모헥산산 (4.33 g, 22.2 mmol)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 15분 동안 아세톤으로 초음파처리하였다. 상청액을 가만히 따르고, 고체 잔류물을 초음파처리 하에 추가적으로 새로운 아세톤으로 2회 세척하여 미세 회색 고체 (2.4 g, 76 %)로서 화합물 18-1을 수득하였다.
화합물 18-2의 제조
건조 100 mL-플라스크에 화합물 18-1 (1.0 g, 2.9 mmol)을 3:1 DCM/DMF (50 mL) 중에 용해시키고, 이어서 N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (633 mg, 3.5 mmol), HOBt (598 mg, 4.4 mmol), EDC (849 mg, 4.4 mmol), 및 트리에틸아민 (0.857 mL, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 고체 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH 및 DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 화합물 18-2를 분홍색-적색 무정형 고체 (884 mg, 65 %)로서 수득하였다.
화합물 18의 제조
에탄올 (10 mL) 중 화합물 17-10 (100 mg, 0.17 mmol) 및 18-2 (200 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 MeOH의 0에서 30% 구배, 이어서 0.1% TFA 함유 100% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성된 황색 오일을 동일한 방법에 의해 재정제하였다. 순수 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 순수한 화합물 18을 오렌지색 무정형 고체 (9 mg, 5 %)로서 수득하였다.
HPLC-MS: m/z 924.8 (M+에 대한 계산치 924.5); λmax = 380 nm (넓음).
화합물 35의 제조
반응식 1. 화합물 35의 제조
2-브로모-9,10-디메틸안트라센 (35-2)의 제조
4구 10 L 플라스크에서, 2-브로모안트라퀴논 (화합물 35-1, 500 g, 1.74 mol)을 무수 THF (6.5 L) 중에 용해시켰다. 용액을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시키고, MeLi (2.39 L, 3.83 mol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 어두워진 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음 밤새 실온이 되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (1.5 L)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, H2O로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 황색 고체를 MTBE (3.4 L) 중에 용해시켰다. 진한 HCl (1.67 L) 중 SnCl2·2H2O (2.12 kg, 9.40 mol)의 용액을 빙조로 냉각시키면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 분리 깔때기로 옮기고, H2O로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액: 석유 에테르/DCM 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 35-2 (220 g, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다.
2-브로모-9,10-비스(브로모메틸)안트라센 35-3의 제조
1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 2-브로모-9,10-디메틸안트라센 35-2 (6.89 g, 24.6 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (9.46 g, 53.15 mmol, 2.2 당량)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (100 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 메탄올로 완전히 헹구고, 건조시켜 화합물 35-3을 황색빛 오렌지색 고체 (10.14 g, 95%)로서 수득하였다.
일반적 절차 XI. 비스-(브로모메틸)안트라센의 가수분해.
2-브로모-9,10-비스(히드록시메틸)안트라센 35-4의 제조
2:1 1,4-디옥산/H2O (250 mL) 중 2-브로모-9,10-비스(브로모메틸)안트라센 35-3 (22.9 g, 51.7 mmol) 및 무수 탄산칼슘 (31.02 g, 310.2 mmol, 6 당량)의 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜 디옥산을 제거하고, 1 M HCl (50 mL)으로 산성화하고, 여과하였다. 수집된 고체를 물 (3 x 50 mL)로 헹구고, 고진공 하에 건조시켜 생성물 35-4를 오렌지색-황색 고체 (15.0 g, 92%)로서 수득하였다.
2-브로모안트라센-9,10-디카르브알데히드 35-5의 제조
데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.3 g, 7.88 mmol)을 1:1 THF/DCM (250 mL) 중 35-4 (1 g, 3.15 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 여과하고, 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 용리액: 100 % DCM)에 의해 정제하여 35-5를 오렌지색 고체 (440 mg, 44%)로서 수득하였다.
2-브로모-9,10-비스[(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트라센 35-6의 제조
1 L 화염 건조 플라스크에서, 무수 THF (500 mL) 중 APMA·HCl (5.75 g, 33.3 mmol) 및 DIPEA (5.8 mL, 33.3 mmol)의 혼합물을 30분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 무수 DMSO (약 20 mL)을 투명한 용액이 수득될 때까지 첨가하였다. 빙초산 (0.48 mL, 8.3 mmol) 및 디알데히드 35-5 (1.3 g, 4.2 mmol)를 용액에 첨가하고, 이어서 실온에서 45분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (9.3 g, 44.4 mmol)를 동등한 4 부분으로 2시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3으로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 DCM으로 5회 추출하였다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, MeOH 중 0.25% HCl(수성)의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 연황색 고체 (0.29 g, 11%)로서 동결건조에 의해 수득하였다.
일반적 절차 XII. 아릴 브로민화물의 Pd-촉매된 보릴화. {2-[9,10-비스(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트라센}보론산 35-7의 제조
디아민 35-6 (2 g, 3.53 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.8 g, 7.07 mmol), 아세트산칼륨 (2.1 g, 21.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2의 혼합물을 건조 아르곤으로 5회 퍼징하였다. 이어서, 무수 DMSO (120 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 DCM (350 mL) 및 물 (350 mL)로 희석하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 버리고, 수성 층을 추가적으로 DCM으로 4회 세척하였다. 잔류 수성 층을 진공 하에 농축시키고 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, MeOH 중 0.09% HCl(aq)의 구배로 용리시킴)에 사용하였다. 순수 생성물을 동결건조에 의해 수집하여 보론산 35-7을 황색빛 오렌지색 고체 (558 mg, 30%)로서 수득하였다.
4-{[9,10-비스(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트르-2-일}-2,2'-비피리딘 35-8의 제조
응축기가 장착된 화염 건조 50-mL 3구 플라스크에, EtOH (15 mL) 및 물 (2 mL) 중 안트라센보론산 35-7 (522 mg, 0.985 mmol), 4-브로모-2,2'-비피리딘 (154 mg, 0.657 mmol), 및 탄산세슘 (640 mg, 1.97 mmol)의 혼합물을 아르곤 스트림 하에 75분 동안 환류하여 탈기시켰다. 이어서, Pd(OAc)2 (29.7 mg, 0.131 mmol) 및 PPh3 (138 mg, 0.526 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응이 완결 될 때까지 90분 동안 아르곤 하에 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 여과하고; 고체 잔류물을 DCM 및 MeOH로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, MeOH 중 0.09 % HCl의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획을 고체 NaHCO3 (200 mg)로 염기성화시키고, 이어서 DCM으로 2회 추출하여 순수 생성물을 단리시켰다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체 (316 mg, 50%)로서 수득하였다.
비스(2,2'-비피리딘)-4-{[9,10-비스(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트르-2-일}-2,2'-비피리딘루테늄 비스(헥사플루오로포스페이트) 35-9의 제조
EtOH (20 mL) 중 디아민 35-8 (75 mg, 0.117 mmol)의 탈기된 용액에, Ru(bpy)2Cl2·2H2O (57 mg, 0.117 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 스트림 하에 80℃에서 20시간 동안 환류하였고, 이 시점에서 반응이 완결되었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 아세토니트릴 중 0.09 % HCl (수성)의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 포함하는 합한 분획을 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 이어서, 생성물을 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (0.25 mL)의 포화 용액의 첨가에 의해 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 하에 건조시켰다. 수율: 159 mg (정량적).
화합물 35의 제조
무수 DMF (4 mL) 중 중간체 35-9 (409 mg, 0.30 mmol) 및 K2CO3 (415 mg, 3 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모메틸페닐보론산 (259 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 아세토니트릴 중 0.09% HCl (aq)의 구배로 용리시킴)에 의해 분리하였다. 순수 생성물을 포함하는 합한 분획을 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 이어서, 수용액에 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (0.25 mL)의 포화 용액을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 원심분리에 의해 수집하였다. 상청액을 폐기하고, 침전물을 추가적으로 디에틸 에테르로 3회 세척하여 표제 화합물 (123 mg, 65 %)을 오렌지색-적색 내지 암적색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS: m/z 661.7 (M+2에 대한 계산치 668.8); λmax = 465 nm (넓음).
화합물 19의 제조
중간체 19-4를 공개된 프로토콜 (Cui, J.; Jin, J.; Hsieh, Y.-H.; Yang, H.; Ke, B.; Damera, K.; Tai, P. C.; Wang, B. ChemMedChem 2013, 8 (8), 1384-1393)에 따라 합성하였다.
일반적 절차 XIII. TBDMS 보호. 화합물 19-5의 제조.
무수 DCM (900 mL) 중 디올 35-4 (81 g, 0.256 mol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (154 g, 1.02 mol), 및 이미다졸 (69.5 g, 1.02 mol)의 용액을 아르곤 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 ~200 mL로 농축시켰다. 농축물을 실리카 플러그 (용리액: EtOAc/헥산 = 1:1)에 통과시켰다. 주요 생성물을 함유하는 분획 (TLC에 의해 평가됨)을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가적으로 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 용리액: 헥산 중 0에서 10% DCM의 구배)에 의해 정제하여 중간체 19-5 (60 g, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 19-6을 중간체 19-4 및 19-5로부터 일반적 절차 X에 따라 합성하였다.
일반적 절차 XIV. 디브로마이드 형성을 통한 안트라센 디올의 이중 아미노화. 화합물 19-7의 제조.
무수 DCM (100 mL) 중 디올 19-6 (560 mg, 1.11 mmol)의 용액에 삼브로민화인 (0.27 mL, 2.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 무수 MeCN (10 mL) 중에 재현탁시키고, 실온에서 적어도 24시간 동안 사전교반된 무수 MeCN 및 DCM 1:1 (30 mL)의 혼합물 중 APMA·HCl (597 mg, 3.3 mmol) 및 K2CO3 (1.32 g, 6.7 mmol)의 슬러리에 옮겼다. 반응 혼합물을 2 - 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.25% HCl 중 MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 19-7 (134 mg, 22% 수율)을 수득하였다.
화합물 19를 중간체 19-7로부터 일반적 절차 V에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1020.5 (M+에 대한 계산치 1019.5); λmax = 565 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.62 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.49 - 7.59 (m, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 8 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.92 - 1.97 (m, 2 H), 1.88 - 1.92 (m, 2 H), 1.73 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 3 H), 1.65 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 3 H).
화합물 20의 제조
중간체 20-2를 공지된 절차 (Cui, J.; Jin, J.; Hsieh, Y.-H.; Yang, H.; Ke, B.; Damera, K.; Tai, P. C.; Wang, B. ChemMedChem 2013, 8 (8), 1384-1393)와 유사하게 제조하였다.
화합물 20을 중간체 20-2 및 19-5로부터 일반적 절차 X, XIV, 및 V에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1066.1 (M+에 대한 계산치 1065.5); λmax = 700 nm.
화합물 21의 제조
중간체 21-2를 중간체 19-5 및 11-3로부터 일반적 절차 X 및 XIV에 따라 합성하였다.
일반적 절차 XV. MIDA 보로네이트와의 알킬화에 이은 탈보호. 화합물 21의 제조.
무수 DCM 및 아세토니트릴 (20 mL: 20 mL)의 혼합물 중 디아민 21-2 (1.5 g, 1.65 mmol), DIPEA (0.99 mL, 5.68 mmol), 및 2-(브로모메틸)페닐보론산 MIDA 에스테르 (1.7 g, 5.1 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (25 mL) 중에 용해시키고, 2M 수성 Na2CO3 (15 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, MeOH (150 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (100 mL)과 DCM (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가적으로 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 MeOH 35%에서 100% 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수율: 암청색 고체로서 747 mg (모노-TFA 염으로서 39% 수율). HPLC-MS: m/z 1062.4 (M+에 대한 계산치 1061.6). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0.67 (s, 3 H) 0.86 (br. s., 3 H) 1.67 (s, 3 H) 1.69 - 1.73 (m, 2 H) 1.74 (s, 3 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.61 (t, J = 7.18 Hz, 2 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.93 (t, J = 7.10 Hz, 2 H) 3.08 (t, J = 6.51 Hz, 2 H) 3.37 (s, 12 H) 3.86 (br. s., 2 H) 4.06 (br. s., 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 4.84 (br. s., 2 H) 5.15 (s, 1 H) 5.21 (s, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 6.67 (dd, J = 9.50, 2.50 Hz, 2 H) 6.83 - 6.97 (m, 1 H) 7.10 (m, J = 9.60 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 9.40 Hz, 2 H) 7.24 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 4 H) 7.37 (d, J = 8.64 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 7.06 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 2.50 Hz, 2 H) 7.51 (br. s., 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H) 8.43 (d, J = 9.01 Hz, 1 H) 8.48 - 8.60 (m, 2 H).
화합물 49의 제조
중간체 49-1을 공지된 절차 [ref: Koide, et al. J. Am. Chem. Soc., 134(11), 5029-5031]에 따라 합성하였다.
화합물 49를 중간체 49-1 및 19-5로부터 일반적 절차 X, XIV, 및 XV에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1086.2 (M+에 대한 계산치 1085.6). UV/Vis: λmax = 705 nm.
화합물 45의 제조
중간체 45-1을 문헌 [Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Piao, W.; Kusakabe, M.; Saito, N.; Terai, T.; Okabe, T.; Nagano, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134 (11), 5029-5031]에 기재된 바와 같이 49-1과 유사하게 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성하였다.
화합물 45를 중간체 45-1 및 19-5로부터 일반적 절차 X, XIV, 및 XV에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1114.3 (M+에 대한 계산치 1113.6). UV/Vis: λmax = 690 nm.
화합물 48의 제조
실라크산톤 48-1을 문헌 (Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Piao, W.; Kusakabe, M.; Saito, N.; Terai, T.; Okabe, T.; Nagano, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134 (11), 5029-5031)에 기재된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 49-1과 유사하게 합성하였다.
화합물 48을 실라크산톤 48-1 및 브로모안트라센 19-5로부터 일반적 절차 X, XIV, 및 XV에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1194.3 (M+에 대한 계산치 1193.7). UV/Vis: λmax = 740 nm.
화합물 56의 제조
중간체 56-1을 문헌 (Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Piao, W.; Kusakabe, M.; Saito, N.; Terai, T.; Okabe, T.; Nagano, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134 (11), 5029-5031)에 기재된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 49-1과 유사하게 합성하였다.
일반적 절차 XVI. t-BuLi 및 TMEDA과의 리튬-할로겐 교환을 통한 규소 로사민 형광단의 제조. 화합물 56-2의 제조.
무수 THF (4 mL) 중 아릴 브로마이드 19-5 (142 mg, 0.26 mmol) 및 TMEDA (0.02 mL, 0.13 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 펜탄 (c = 1.52 M, 0.19 mL, 0.29 mmol) 중 tert-부틸리튬의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 5 - 15분 동안 교반하고, 이어서 무수 THF (c = 0.075 M, 2.65 mL, 0.20 mmol) 중 용액으로서 실라크산톤 56-1을 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5 - 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응물을 반포화 NH4Cl로 켄칭하고, 0.1 M HCl (1 mL)로 산성화하고, 수성 층이 무색일 때까지 DCM으로 광범위하게 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 2%에서 25% MeOH 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 비스-TBDMS 디에테르 56-2 (83 mg, 27% 수율, 56% b. r. s. m.)를 암청색 고체로서 수득하였다.
일반적 절차 XVIIA. TBDMS 디에테르의 이중 아미노화. 화합물 56-3의 제조.
무수 DCM (9 mL) 중 중간체 56-2 (83 mg, 0.09 mmol)의 용액을 DCM 중 1 M 티오닐 클로라이드 (0.5 mL, 0.5 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 격렬히 건조시켜 미량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 이를 무수 MeCN (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 적어도 24시간 동안 사전교반된 무수 MeCN (50 mL) 중 APMA·HCl (330 mg, 1.85 mmol) 및 K2CO3 (511 mg, 3.7 mmol)의 슬러리로 옮겼다. 현탁액에 NaI (8 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 5%에서 100% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수율: 청색 오일로서 9 mg (10%). 화합물 56을 중간체 56-3로부터 일반적 절차 XV에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1114.3 (M+에 대한 계산치 1113.6). UV/Vis: λmax = 665 nm.
화합물 36의 제조
화합물 36-1의 제조.
탈기된 디옥산 (200 mL) 중 메틸 2-브로모-3-메틸벤조에이트 (10 g, 43 mmol), 피나콜보란 (9.7 mL, 66 mmol), 트리에틸아민 (19 mL, 131 mmol), S-Phos (1.4 g, 3.5 mmol), 및 Pd(MeCN)Cl2 (15.7 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%에서 100% DCM의 구배로 용리시킴)에 의해 백색 고체로서 표제 화합물 36-1 (11.2 g, 94% 수율)을 수득하였다.
화합물 36-2의 제조.
1,2-디클로로에탄 (180 mL) 중 중간체 36-1 (11.2 g, 40 mmol), N-브로모숙신이미드 (7.8 g, 44 mmol), AIBN (10 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 차가운 (4℃) EtOAc로 연화처리하고, 불용성 고체를 폐기하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%에서 100% DCM의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36-2 (10.2 g, 72% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 36-3의 제조.
톨루엔 (25 mL) 중 중간체 36-2 (5.0 g, 14 mmol)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (THF 중 c = 1 M, 29.5 mL, 29.5 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0%에서 10% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 36-3 (2.2 g, 69%)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 36을 중간체 21-2 및 36-3으로부터 일반적 절차 V에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1086.4 (M+에 대한 계산치 1085.6). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 37의 제조
중간체 37-1을 공지된 절차 (Colvin, et al., PCT Int. Appl. (2008), WO 2008066921 A2 Jun 05, 2008)에 따라 합성하였다.
화합물 37을 일반적 절차 V에 따라 중간체 21-2 및 37-1로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1326.2 (M+에 대한 계산치 1325.5). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 46, 47, 51, 52, 53, 55, 57, 58, 60의 제조
일반적 절차 XVIII. 네오펜틸 글리콜을 사용한 보론산의 보호. 화합물 51-1의 제조
무수 톨루엔 (10 mL) 중 4-시아노-2-메틸페닐보론산 (906 mg, 5.6 mmol), 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 (641 mg, 6.15 mmol) 및 3 Å 분자체 (1 g)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 20%에서 60% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수율: 황색빛 고체로서의 1.054 g (82%).
일반적 절차 XIX. 라디칼 브로민화. 화합물 51-2의 제조.
CCl4 (20 mL) 중 4-시아노-2-메틸페닐보론산 네오펜틸 글리콜 에스테르 51-1 (229 mg, 1.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (208 mg, 1.17 mmol), 및 AIBN (22 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 20 - 30분 동안 환류하였다. 진행을 TLC (DCM: 헥산 = 6:4)에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0%에서 50% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 51-2 (312 mg, 정량적)를 혼탁한 오일로서 수득하였고, 이는 실온에 저장시 천천히 결정화되었다.
화합물 51을 중간체 21-2 및 51-2로부터 일반적 절차 V에 따라 제조하였다. 네오펜틸 글리콜 보호기는 역상 정제 동안 자발적으로 제거되었다. HPLC-MS: m/z 1112.2 (M+에 대한 계산치 1111.6). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.53 (m, J = 9.4 Hz, 2 H), 8.29 - 8.40 (m, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 2 H), 7.48 - 7.67 (m, 8 H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.25 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 4.96 (br. s., 2 H), 4.23 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.12 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.88 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2 H), 2.71 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 2 H), 1.91 - 2.08 (m, 4 H), 1.77 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.82 (br. s., 3 H), 0.63 (s, 3 H).
화합물 46, 47, 52, 53, 55, 57, 58, 60을 상기 반응식에 요약된 중간체 21-2 및 상응하는 보론산 또는 네오펜틸 글리콜 보로네이트로부터 일반적 절차 XVIII, XIX, 및 V에 따라 제조하였다.
화합물 46의 경우: HPLC-MS: m/z 1098.3 (M+에 대한 계산치 1097.6). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 47의 경우: HPLC-MS: m/z 1268.0 (M+에 대한 계산치 1267.3). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 52의 경우: HPLC-MS: m/z 1198.2 (M+에 대한 계산치 1197.5). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.82 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 2 H), 7.45 - 7.67 (m, 6 H), 7.39 - 7.45 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.03 (br. s, 2 H), 4.25 (br. s., 2 H), 4.07 (br. s., 2 H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 (s, 12 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 2.67 (dd, J = 9.3, 7.2 Hz, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 1.80 (s, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H).
화합물 53의 경우: HPLC-MS: m/z 1276.2 (M+에 대한 계산치 1275.6). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.47 (br. s., 1 H), 8.14 - 8.26 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 6 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.25 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.21 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.29 (br. s, 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.95 (s, 12 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.64 (s, 6 H), 2.48 (s, 6 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 1.79 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H).
화합물 55의 경우: HPLC-MS: m/z 1276.1 (M+에 대한 계산치 1275.6). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.83 (br. s., 1 H), 8.54 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.51 - 7.59 (m, 3 H), 7.32 - 7.51 (m, 3 H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 4.64 (br. s., 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 2.95 (s, 6 H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.57 - 2.66 (m, 4 H), 2.54 (s, 6 H), 1.90 - 2.10 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.80 (br. s., 3 H), 0.66 (s, 3 H).
화합물 57의 경우: HPLC-MS: m/z 1198.1 (M+에 대한 계산치 1197.5). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.50 - 8.60 (m, 2 H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.28 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.75 (m, 5 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.12 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 4.19 (br. s., 2 H), 4.01 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.74 - 2.83 (m, 2 H), 2.61 - 2.74 (m, 2 H), 1.87 - 2.03 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.88 (br. s., 3 H), 0.64 (s, 3 H).
화합물 58의 경우: HPLC-MS: m/z 1152.3 (M+에 대한 계산치 1151.5). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.85 (br. s., 1 H), 8.28 - 8.40 (m, 2 H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.34 - 7.52 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.94 (br. s, 4 H, CD3OH 신호와 중첩됨), 4.27 (br. s, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 (s, 12 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H).
화합물 60의 경우: HPLC-MS: m/z 1122.2 (M+에 대한 계산치 1121.6). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.50 - 8.61 (m, 2 H), 8.39 - 8.50 (m, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.15 (m, J = 8.4 Hz, 3 H), 6.84 - 6.93 (m, 2 H), 6.75 - 6.83 (m, 2 H), 6.65 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.21 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.54 (br. s., 2 H), 3.87 (br. s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.68 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.65 - 2.71 (m, 2 H), 2.57 - 2.65 (m, 2 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 - 1.74 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 0.87 (br. s, 3 H), 0.63 (s, 3 H).
화합물 39, 40, 43, 44의 제조
일반적 절차 XX. PEG 모노메타크릴레이트. 화합물 43-1의 제조.
클로로포름 (30 mL) 중 모노-Boc-보호된 PEG4 디아민 (1.0 g, 2.97 mmol)의 용액에, 메타크릴산 무수물 (0.55 mL, 3.46 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 mL, 3.95 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (40 mL) 중에 녹였다. 용액을 1 N HCl (2 x 40 mL), 포화 NaHCO3 (40 mL), 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 무색 오일로서 목적 중간체 (553 mg, 46% 수율)를 수득하였다. 정제된 오일 (553 mg, 1.37 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 TFA (1 mL)로 3시간 동안 처리한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 목적 PEG4-모노-메타크릴아미드 43-1 (750 mg, 정량적, TFA 염)을 호박색 오일로서 수득하였다. 중간체 39-1, 40-1, 및 44-1을 상응하는 모노-Boc-보호된 올리고(에틸렌글리콜)디아민으로부터 일반적 절차 XX에 따라 제조하였다.
화합물 39, 40, 43, 및 44를 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 XVIIA 및 XV에 따라 상응하는 아민 39-1, 40-1, 43-1, 및 44-1, 및 공통 중간체 디올 21-1로부터 제조하였다.
화합물 39의 경우: HPLC-MS: m/z 1210.5 (M+에 대한 계산치 1209.6). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 - 8.54 (m, 2 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.17 - 7.43 (m, 7 H), 6.91 - 7.17 (m, 4 H), 6.71 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2 H), 5.52 - 5.59 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.18 - 5.29 (m, 2 H), 4.67 (br. s., 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 3.94 (br. s., 2 H), 3.76 (br. s., 2 H), 3.31 - 3.38 (m, 8 H), 3.29 (s, 12 H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.12 - 3.19 (m, 8 H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.58 - 2.64 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 0.69 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H).
화합물 40의 경우: HPLC-MS: m/z 1297.7 (M+에 대한 계산치 1298.5). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 43의 경우: HPLC-MS: m/z 1386.5 (M+에 대한 계산치 1385.8). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 44의 경우: HPLC-MS: m/z 1474.4 (M+에 대한 계산치 1473.8). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 50의 제조
중간체 50-1을 다른 곳 (Suri, Jeff T. PCT Int. Appl., 2008014280, 31 Jan 2008)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 50을 중간체 21-1 및 50-1로부터 일반적 절차 XVIIA 및 V에 따라 제조하였다. 최종 화합물로을 추가적으로 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 10 mM 수성 NH4HCO3 중 MeCN의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. HPLC-MS: m/z 1385.0 (M+Na+에 대한 계산치 1385.5). UV/Vis: λmax = 655 nm.
화합물 23의 제조
화합물 23을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 일반적 절차 VII 및 V의 조합에 따라 알데히드 14-9로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1057.0 (M+에 대한 계산치 1057.6). UV/Vis: λmax = 560 nm.
화합물 22의 제조
반응식 2. 화합물 22의 제조
5-브로모-2,3,3-트리메틸인돌레닌 22-9의 제조
무수 EtOH (160 mL), 및 진한 H2SO4 (5 mL) 중 4-브로모페닐 히드라진 (10 g, 44.7 mmol), 3-메틸-2-부타논 (9.6 mL, 89.5 mmol)의 용액을 아르곤 하에 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 80 mL로 농축시키고, DCM으로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 버리고, 유기 층을 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 3회 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 (5.1 g, 48 %)을 수득하였다.
5-브로모-1,2,3,3-테트라메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 22-10의 제조
아세토니트릴 (40 mL) 중 중간체 22-9 (5.1 g, 21.4 mmol) 및 아이오도메탄 (3.96 mL, 64.3 mmol)의 혼합물을 압력 플라스크에서 80℃로 16시간 동안 가열하여 담황색 침전물이 생성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 디에틸 에테르로 희석한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 디에틸 에테르로 헹구어 표제 생성물 22-10 (7.51 g, 93 %)을 수득하였다.
1,3,3-트리메틸-2-[4-(페닐아미노)-1,3-부타디엔-1-일]-3H-인돌륨 아이오다이드 22-12의 제조
아세트산 무수물 (40 mL) 중 N- (3-페닐이미노-1-프로펜-1-일)아닐린 히드로클로라이드 (1.61 g, 6.2 mmol) 및 1,2,3,3-테트라메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 (750 mg, 2.49 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80℃로 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 및 MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물 22-12 (439 mg, 41 %)를 수득하였다.
5-브로모-2-[(5-(1,3-디히드로-1,3,3-트리메틸-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-펜타디엔-1-일]-1,3,3-트리메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 22-13의 제조
아세트산 무수물 (16 mL) 중 아세트산나트륨 (750 mg, 9.1 mmol), 중간체 22-12 (430 mg, 0.911 mmol) 및 22-10 (1.03 g mg, 2.72 mmol), 및 피리딘 (2 mL)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 분배하고, DCM 층을 염수로 2회 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 및 MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물 22-13 (311 mg, 58 %)을 수득하였다.
5-{[9,10-비스(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트르-2-일}-2-[(5-(1,3-디히드로-1,3,3-트리메틸-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-펜타디엔-1-일]-1,3,3-트리메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 22-14의 제조
탈기된 EtOH (15 mL) 및 물 (1 mL) 중 중간체 35-7 (200 mg, 0.339 mmol), 22-13 (215 mg, 0.406 mmol), 및 탄산세슘 (331 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에, 아세트산팔라듐 (II) (7.6 mg, 0.034 mmol) 및 트리페닐포스핀 (36 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 16시간 동안 환류한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, MeOH 중 0.09% HCl의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획을 포화 NaHCO3로 염기성화시키고, 이어서 DCM으로 삼중 추출하여 순수 생성물을 단리시켰다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 22-14 (92 mg, 27 %)를 수득하였다.
화합물 22의 제조
무수 아세토니트릴 (6 mL) 및 무수 DCM (4 mL) 중 중간체 22-14 (85 mg, 0.085 mmol) 및 K2CO3 (118 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에, 2-브로모메틸페닐보론산 (55 mg, 0.256 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 추가의 2-브로모메틸페닐보론산 (36 mg, 0.168 mmol)을 무수 MeOH (2 mL)과 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 10 mL로 농축시키고, 여과하였다. 침전물을 추가적으로 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, MeOH 중 0.09% HCl의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획을 포화 NaHCO3로 염기성화시키고, 이어서 DCM으로 삼중 추출하여 순수 생성물을 단리시켰다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 22를 헥산에 의해 침전시키고, 진공 하에 건조시켰다 (55 mg, 51 %). HPLC-MS: m/z 1135.3 (M+에 대한 계산치 1135.6). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 80의 제조
화합물 80을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 중간체 35-7 및 22-13으로부터 일반적 절차 III, XII, III, 및 XV에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1212.4 (M+H+에 대한 계산치 1211.7). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 24의 제조
화합물 24를 중간체 2-2 및 35-7로부터, 최종 단계에서 염기로서 DIPEA 대신 K2CO3를 사용하여 일반적 절차 III 및 V에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1352.6 (M+H+에 대한 계산치 1351.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 일부 적분은 넓어져 분해되지 않았다) δ ppm 8.66 (s, 2 H), 8.59 (br. s., 1 H), 8.55 (br. s., 2 H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.36 (m, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 4 H), 7.55 (m, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 6 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 5.43 (br. s, 1 H), 5.39 (br. s, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 4 H), 3.95 (br. s., 2 H), 3.78 (br. s., 2 H), 2.80 (m, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.19 (br. s., 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 - 1.83 (m, 20 H), 1.62 (s, 3 H).
화합물 78의 제조
화합물 78을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 중간체 35-7, 3-브로모페놀, 및 IR-780로부터 일반적 절차 III, XV, 및 VIII에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1350.7 (M+에 대한 계산치 1349.8). UV/Vis: λmax = 780 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.71 (br. s., 1 H), 8.43 - 8.55 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.11 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 4 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.26 (m, J = 7.9 Hz, 5 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 6.22 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.78 (br. s., 2 H), 4.20 (br. s., 2 H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.84 (br. s., 2 H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 2.71 - 2.78 (m, 2 H), 2.63 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 2 H), 2.09 (quin, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.79 - 1.94 (m, 8 H), 1.66 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.40 (s, 12 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
화합물 79의 제조
화합물 79를 상기 반응식에 요약된 바와 같이 중간체 78-2 및 IR-783로부터 일반적 절차 VIII에 따라 합성하였다.
HPLC-MS: m/z 769.5 ([M+H]2+에 대한 계산치 769.4). UV/Vis: λmax = 785 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; Cy7 신호의 가외 세트가 스펙트럼 중에 존재했음) δ ppm 8.65 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.38 - 8.47 (m, 1 H), 8.44 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 8.14 - 8.26 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 3 H), 7.22 - 7.34 (m, 11 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 6.33 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.97 (br. s., 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 4 H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.88 (s, 12 H), 2.79 - 2.83 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 2.67 (m, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 1.81 - 2.02 (m, 22 H), 1.71 - 1.77 (m, 12 H), 1.65 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.39 (s, 12 H)
화합물 84의 제조
아자-바디피 모노페놀 84-1을 다른 곳 (Jokic, T.; Borisov, S. M.; Saf, R.; Nielsen, D. A.; Kuehl, M.; Klimant, I. Anal. Chem. 2012, 84 (15), 6723-6730)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
일반적 절차 XXI. 페놀의 방향족 트리플레이트로의 전환.
화합물 84-2의 제조.
무수 DCM (8 mL) 중 아자-바디피 페놀 84-1 (250 mg, 0.49 mmol) 및 피리딘 (0.08 mL, 1.0 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -30℃로 냉각시켰다. 트리플산 무수물 (0.11 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0.1 M HCl (5 mL) 및 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 물 (10 mL)로 희석하고, 추가의 DCM (20 mL)을 사용하여 분배하였다. 수성 층을 폐기하였다. 유기 추출물을 반포화 NH4Cl (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 10%에서 40% DCM의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 암자주색 고체로서 목적 트리플레이트 84-2 (228 mg, 72% 수율)를 수득하였다.
일반적 절차 XXII. 방향족 트리플레이트와의 스즈키-미야우라 커플링. 화합물 84-3의 제조.
탈기된 무수 THF (20 mL) 중 아자-바디피 트리플레이트 84-2 (68 mg, 0.105 mmol), 안트라센 보론산 35-7 (173 mg, 0.33 mmol), K3PO4 (134 mg, 0.63 mmol), Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol), 및 XantPhos (15 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®로 여과하고 (MeOH로 세척됨), 여과물을 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 60%에서 100% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 암청색 고체로서 목적 생성물 (11.6 mg, 11%)을 수득하였다.
화합물 84를 중간체 84-3으로부터 일반적 절차 XV에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1251.4 (M+H+에 대한 계산치 1250.6). UV/Vis: λmax = 665 nm.
화합물 85의 제조
아자-바디피 모노페놀 85-1을 다른 곳 (Jokic, T.; Borisov, S. M.; Saf, R.; Nielsen, D. A.; Kuehl, M.; Klimant, I. Anal. Chem. 2012, 84 (15), 6723-6730)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 85를 85-1로부터, 상기 반응식에 요약된 바와 같이 화합물 85의 제조와 유사하게 일반적 절차 XXI, XXII, 및 XV에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1251.4 (M+H+에 대한 계산치 1250.6). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 26의 제조
화합물 26을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 1,4-디브로모벤젠 및 중간체 11-3 및 35-7로부터 일반적 절차 X, III, 및 V에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1138.5 (M+에 대한 계산치 1137.6). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 27의 제조
화합물 27을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 1,4-디브로모-2,5-디메틸벤젠 및 중간체 11-3 및 35-7로부터 일반적 절차 X, III, 및 V에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1166.5 (M+에 대한 계산치 1165.6). UV/Vis: λmax = 655 nm.
화합물 28의 제조
화합물 28-1의 제조.
순수한 트리플산 (2 mL) 중 6-디에틸아미노나프트-1-올 (174 mg, 0.81 mmol) 및 4-브로모벤즈알데히드 (75 mg, 0.0.41 mmol)의 혼합물을 밀폐된 바이알에서 105℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM:물 = 1:1 (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가적으로 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 80% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수율: 암청색 분말로서의 50 mg (8.5%).
화합물 28을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 중간체 28-1 및 35-7로부터 일반적 절차 III 및 XV에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1252.3 (M+에 대한 계산치 1251.7). UV/Vis: λmax = 685 nm.
화합물 33의 제조
중간체 33-1을 문헌 (Cherevatskaya, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed., 51(17), 4062-4066, 2012)에 기재된 바와 같이 합성하였다.
화합물 33을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 중간체 33-1 및 35-7로부터 일반적 절차 III 및 V에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1200.4 (M+에 대한 계산치 1199.6). UV/Vis: λmax = 585 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 - 7.85 (m, 3 H), 7.59 - 7.68 (m, 4 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.31 - 7.51 (m, 8 H), 7.20 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.58 (br. s., 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.94 (br. s., 2 H), 3.58 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.54 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.39 - 3.42 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.00 (quin, J = 6.0 Hz, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.21 - 1.31 (m, 4 H).
화합물 42의 제조
화합물 42을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 1,3-디아이오도벤젠 및 중간체 11-3으로부터 일반적 절차 X, III, 및 XV에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1138.3 (M+에 대한 계산치 1137.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.22 - 8.33 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71 - 7.84 (m, 2 H), 7.52 - 7.70 (m, 5 H), 7.25 - 7.47 (m, 11 H), 7.08 - 7.25 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.4 Hz, 1 H), 5.14 (quin, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.79 (s, 4 H), 4.15 (br. s., 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.33 (s, 12 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.58 (m, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.74 - 1.89 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 6 H).
화합물 59의 제조
화합물 59를 중간체 42-2 및 51-2로부터 일반적 절차 V에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1188.2 (M+에 대한 계산치 1187.6). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 61의 제조
화합물 61을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 1,3-디아이오도벤젠 및 중간체 49-1 및 35-7로부터 일반적 절차 X, III, 및 XV에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1162.2 (M+에 대한 계산치 1161.6). UV/Vis: λmax = 705 nm.
화합물 62의 제조
화합물 62을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 1,3-디아이오도벤젠 및 중간체 45-1 및 35-7로부터 일반적 절차 X, III, 및 XV에 따라 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1190.3 (M+에 대한 계산치 1189.6). UV/Vis: λmax = 680 nm.
화합물 54 및 71의 제조
화합물 54-1의 제조
무수 THF (100 mL) 중 아릴 브로마이드 19-5 (6.0 g, 11 mmol) 및 TMEDA (0.8 mL, 5.3 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 tert-BuLi (펜탄 중 c = 1.52 M, 8 mL, 12 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 트리메틸보레이트 (1.6 mL, 14.4 mmol)를 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 5%에서 20% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 보론산 54-1을 연황색 고체 (4.87 g, 87% 수율)로서 수득하였다.
일반적 절차 XXIII. 디할로아렌과의 스즈키-미야우라 커플링. 화합물 54-2의 제조
탈기된 EtOH (80 mL) 중 안트라센 보론산 54-1 (1.0 g, 2.0 mmol) 및 2,4-디브로모티오펜 (0.17 mL, 1.5 mmol)의 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 아르곤 하에 환류하였다. Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.043 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (2.1 mL, 4.2 mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에 4시간 동안 환류를 계속하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 10%에서 40% DCM의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 54-2를 밝은 황색 고체 (565 mg, 60% 수율)로서 수득하였다.
화합물 54를 상기 반응식에 요약된 바와 같이 중간체 54-2 및 11-3로부터 일반적 절차 XVI, XVIIA, 및 XV에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1144.1 (M+에 대한 계산치 1143.6). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 4 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 4 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.17 (quin, J = 1.3 Hz, 2 H), 4.68 (br. s, 2 H), 4.65 (br. s, 2 H), 4.09 (br. s., 2 H), 3.91 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.92 - 2.99 (m, 2 H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 1.77 - 1.89 (m, 2 H), 1.67 - 1.76 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 0.65 (s, 6 H).
화합물 71을 화합물 54에 대해 요약된 바와 같은 반응과 동일한 순서에 따라, 중간체 54-1 및 2,4-디브로모-5-메틸티오펜으로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1158.2 (M+에 대한 계산치 1157.6). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 7.47 - 7.60 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 4 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.10 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.17 (quin, J = 1.3 Hz, 2 H), 4.70 (br. s., 4 H), 4.09 (br. s., 2 H), 3.92 (br. s, 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 2.62 (m, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 2 H), 0.66 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H).
화합물 63의 제조
화합물 63을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 2-브로모-4-아이오도톨루엔 및 중간체 54-1, 및 11-3로부터 일반적 절차 XXIII, XVI, XVIIA, 및 XV에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1152.3 (M+에 대한 계산치 1151.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.14 - 8.30 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.51 (m, 5 H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.03 - 7.15 (m, 3 H), 6.70 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.29 (quin, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.22 (quin, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.02 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.58 (br. s, 2 H), 4.54 (br. s, 2 H), 3.98 (br. s., 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.23 (s, 12 H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.65 - 1.76 (m, 4 H), 1.63 (m, J = 1.5, 0.7 Hz, 3 H), 1.55 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.54 (s, 3 H), 0.53 (s, 3 H).
화합물 64의 제조
화합물 64를 일반적 절차 V에 따라 중간체 63-3 및 53-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1366.3 (M+에 대한 계산치 1365.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (600 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.12 - 8.31 (m, 2 H), 7.86 - 8.03 (m, 3 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.60 - 7.71 (m, 6 H), 7.53 - 7.60 (m, 3 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.70 (br. s, 4 H), 3.36 (s, 12 H), 3.08 (br. s., 2 H), 2.96 (br. s., 2 H), 2.69 - 2.77 (m, 4 H), 2.67 - 2.69 (m, 4 H), 2.65 (br. s, 6 H), 2.48 (br. s, 6 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 1.79 - 1.85 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H), 0.64 (s, 3 H).
화합물 65의 제조
화합물 65를 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 XVIIA 및 XV에 따라 중간체 63-2 및 43-1로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1476.3 (M+에 대한 계산치 1475.8). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 69의 제조
화합물 69를 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 XVI, XVIIA, 및 XV에 따라 중간체 63-1 및 56-1로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1204.3 (M+에 대한 계산치 1203.7). UV/Vis: λmax = 660 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.15 - 8.44 (m, 2 H), 7.94 - 8.05 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 2 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 3 H), 7.54 - 7.69 (m, 8 H), 7.27 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 5.28 (br. s, 1 H), 5.29 (br. s, 1 H), 5.14 (br. s, 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.23 (s, 6 H), 3.00 - 3.16 (m, 8 H), 2.94 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.06 - 2.15 (m, 4 H), 1.90 - 2.06 (m, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 2 H), 1.58 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H).
화합물 82의 제조
실라크산톤 82-1을 문헌 (Umezawa, K.; Yoshida, M.; Kamiya, M.; Yamasoba, T.; Urano, Y. Nat. Chem. 2016, 9 (3), 279-286)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 82-2를 중간체 63-1 및 82-1로부터 일반적 절차 XVI에 따라 제조하였다.
화합물 82-3의 제조
규소-치환된 크산텐 염료의 탈알릴화의 일반적 방법은 문헌 (Umezawa, K.; Yoshida, M.; Kamiya, M.; Yamasoba, T.; Urano, Y. Nat. Chem. 2016, 9 (3), 279-286)에 기재되어 있다. 이 방법에 따라, 비스-알릴 중간체 82-2 (158 mg, 0.166 mmol)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 색이 황색-녹색으로 변할 때까지 과량의 고체 NaBH4로 처리하였다 (첨가 시 NaBH4의 기체가 방출됨). 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성된 슬러리를 EtOAc을 사용하여 분배하였다. 수성 층을 폐기하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 탈기된 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 1,3-디메틸바르비투르산 (DMBA; 245 mg, 1.57 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (43 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로라닐 (49 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 교반 20분 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 2%에서 30% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 목적 중간체 82-3을 암청색 고체 (150 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
화합물 82를 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 XVIIA 및 XV에 따라 중간체 82-3로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1124.1 (M+H+에 대한 계산치 1123.6). UV/Vis: λmax = 625 nm.
화합물 83의 제조
화합물 83을 중간체 82-4 및 51-2로부터 일반적 절차 V에 따라 제조하였다. 네오펜틸 글리콜 보호기는 역상 정제 동안 자발적으로 제거되었다. HPLC-MS: m/z 1174.1 (M+H+에 대한 계산치 1173.6). UV/Vis: λmax = 625 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.66 (br. s., 1 H), 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.96 (m, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.47 - 7.73 (m, 7 H), 7.32 - 7.46 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.27 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.59 (br. s, 2 H), 4.29 (br. s., 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 6 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 4 H), 1.79 (s, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H).
화합물 66의 제조
화합물 66을 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 XXIII, XVI, XVIIA, 및 XV에 따라 2-브로모-6-아이오도톨루엔 및 중간체 54-1 및 11-3로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1152.3 (M+에 대한 계산치 1151.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 6 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 7.21 - 7.36 (m, 5 H), 7.31 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 7.17 (m, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.18 (m, J = 1.7, 1.7, 1.7, 1.7 Hz, 2 H), 4.94 (br. s, 2 H), 4.82 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s, 2 H), 3.95 (br. s, 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.73 - 2.82 (m, 2 H), 2.57 - 2.71 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.88 - 1.97 (m, 2 H), 1.79 - 1.88 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 0.65 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H).
화합물 67의 제조
화합물 67을 일반적 절차 V에 따라 중간체 66-3 및 53-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1366.4 (M+에 대한 계산치 1365.6). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 73의 제조
화합물 73을 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 XXIII, XVI, XVIIA, 및 XV에 따라 3-브로모-5-아이오도톨루엔 및 중간체 54-1 및 11-3로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1152.3 (M+에 대한 계산치 1151.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.25 - 8.39 (m, 2 H), 8.07 - 8.20 (m, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 2 H), 7.61 (m, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 3 H), 7.37 (m, J = 3.2 Hz, 3 H), 7.26 - 7.34 (m, 3 H), 7.18 - 7.25 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.17 - 5.21 (m, 1 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 4.61 (br. s., 4 H), 4.06 (br. s, 2 H), 3.83 (br. s, 2 H), 2.97 - 3.03 (m, 2 H), 2.90 - 2.95 (m, 12 H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.49 - 2.59 (m, 2 H), 1.78 - 1.85 (m, 2 H), 1.73 - 1.78 (m, 2 H), 1.65 - 1.69 (m, 6 H), 0.63 (s, 6 H).
화합물 74의 제조
화합물 74를 일반적 절차 V에 따라 중간체 73-3 및 53-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1366.6 (M+에 대한 계산치 1365.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.16 - 8.26 (m, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 1 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 7.52 - 7.79 (m, 11 H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.45 (s, 1 H), 5.34 (br. s., 1 H), 5.24 (s, 1 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.48 - 4.70 (m, 4 H), 4.38 (br. s, 2 H), 3.91 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95 - 3.05 (m, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.65 - 2.74 (m, 4 H), 2.63 (br. s., 6 H), 2.47 (br. s, 6 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 1.77 (s, 3 H), 1.72 - 1.84 (m, 2 H), 1.66 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H).
화합물 75의 제조
화합물 75를 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 XXIII, XVI, XVIIA, 및 XV에 따라 1,5-디브로모-2,4-디메틸벤젠 및 중간체 54-1 및 11-3로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1166.4 (M+에 대한 계산치 1165.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4; 2종의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.45 - 8.53 (m, 2 H), 8.25 - 8.44 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.17 - 7.31 (m, 4 H), 7.06 - 7.17 (m, 3 H), 6.84 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.36 (br. s., 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.75 (br. s., 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.83 (br. s, 2 H), 3.34 (s, 12 H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 2 H), 2.58 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H).
화합물 76의 제조
화합물 76을 일반적 절차 V에 따라 중간체 75-3 및 53-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1380.4 (M+에 대한 계산치 1379.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.46 (br. s., 1 H), 8.34 - 8.41 (m, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 3 H), 7.47 - 7.62 (m, 6 H), 7.44 (s, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.08 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 2.68 - 2.73 (m, 2 H), 2.55 (s, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.47 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 0.61 (s, 6 H).
화합물 77의 제조
화합물 77을 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 XXIII, XVI, XVIIA, 및 XV에 따라 2-브로모-4-아이오도아니솔 및 중간체 54-1 및 11-3로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1168.4 (M+에 대한 계산치 1167.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 - 8.49 (m, 2 H), 8.26 (m, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 7.49 - 7.62 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (m, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 4 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.94 (br. s., 4 H), 4.29 (br. s., 2 H), 4.02 (s, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.02 - 3.10 (m, 4 H), 2.93 (s, 12 H), 2.79 - 2.86 (m, 2 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 1.90 - 1.96 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.45 (s, 3 H).
화합물 86의 제조
화합물 86-1의 제조
무수 DCM (20 mL) 중 3-브로모-5-아이오도벤조산 (6.0 g, 18.4 mmol)의 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (6.5 mL, 75.8 mmol)를 적가하고, 이어서 촉매량의 DMF (5 방울; DMF의 첨가 직후 기체 방출이 관찰됨). 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 후 현탁액은 투명한 오렌지색 용액이 되었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 광범위하게 건조시키고, 무수 DCM (30 mL) 중에 재용해시키고, 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시키면서 (0℃) 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (5.05 g, 56.7 mmol) 및 무수 DCM (20 mL)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 백색 침전물을 추가적으로 DCM (30 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척을 감압 하에 농축시켜 조 아미드 중간체를 적색 오일로서 수득하였다. 이를 순수한 티오닐 클로라이드 (13 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 5%에서 10% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 (6.16 g, 89% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
화합물 86-3을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 옥사졸린 86-1, 안트라센 보론산 54-1, 및 실라크산톤 11-3로부터 일반적 절차 XXIII, 및 XVI에 따라 수득하였다 (TMEDA는 나중을 위해 첨가하지 않음).
일반적 절차 XVIIB. TBDMS 디에테르의 이중 아미노화. 화합물 86-4의 제조
무수 DCM (2 mL) 중 비스-TBDMS 에테르 86-3 (40 mg, 0.041 mmol)의 용액을 DCM (0.25 mL, 0.25 mmol) 중 1 M SOCl2로 주위 온도에서 16시간 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 광범위하게 건조시켰다. 조 잔류물을 무수 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 무수 DMF (3 mL) 중 2-(메틸아미노메틸)페닐보론산 (110 mg, 0.67 mmol), K2CO3 (100 g, 0.72 mmol), 및 NaI (6 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 적가하였다.
혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 5%에서 75% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (24 mg, 52% 수율)을 암청색 오일로서 수득하였다.
화합물 86-5의 제조
옥사졸린 86-4 (24 mg, 0.021 mmol)를 6 N HCl (5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 25% NH3 (수성)을 사용하여 pH ~3 - 4로 중화시켰다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가적으로 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 5%에서 75% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.7 mg, 52% 수율)을 암청색 고체로서 수득하였다.
화합물 86의 제조
무수 DMF (1 mL) 중 카르복실산 86-5 (11.7 mg, 0.011 mmol), EDC·HCl (7.5 mg, 0.04 mmol), HOBt 수화물 (2.15 mg, 0.014 mmol), APMA·HCl (6.5 mg, 0.036 mmol), 및 DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, TFA로 산성화하고, 플래쉬 크로마토그래피 정제 (물 + 0.05% TFA 중 5%에서 100% MeOH의 구배로 용리시킴)를 위해 C18 SiO2 칼럼에 직접 로딩하였다. 표제 화합물 (8.2 mg, 62% 수율)을 암청색 무정형 고체로서 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1084.1 (M+에 대한 계산치 1083.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.35 (br. s., 2 H), 8.02 - 8.15 (m, 2 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 2 H), 7.72 - 7.82 (m, 2 H), 7.67 (m, J = 6.1 Hz, 3 H), 7.56 - 7.63 (m, 3 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.22 - 7.36 (m, 1 H), 6.84 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 5.59 (br. s, 2 H), 5.55 (br. s, 2 H), 5.35 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.81 (br. s, 2 H), 4.84 (br. s, 2 H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.36 (s, 12 H), 2.83 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 - 1.95 (m, 2 H), 1.92 (s, 3 H), 0.66 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H).
화합물 25의 제조
중간체 25-1을 일반적 절차 X에 이어서 염기성 후처리하여 1-브로모-4-[2-(트리메틸실릴)에티닐]벤젠 및 중간체 11-3으로부터 제조하였다.
일반적 절차 XXIV. 소노가시라 커플링. 화합물 25-2의 제조.
탈기된 THF (15 mL) 중 아릴 알킨 25-1 (250 mg, 0.61 mmol), 아릴 브로마이드 35-6 (374 mg, 0.73 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (43 mg, 0.06 mmol), 아이오딘화구리(I) (12 mg, 0.06 mmol), 및 트리에틸아민 (2 mL)의 혼합물을 아르곤 하에 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 다시 농축하고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.25% HCl 중 MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 25-2 (78 mg, 15%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 화합물 25를 상기 반응식에 요약된 바와 같이 중간체 25-2로부터 일반적 절차 V에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1162.4 (M+에 대한 계산치 1161.6). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 81의 제조
중간체 81-1을 중간체 54-1 및 에틸 5-브로모-2-티오펜카르복실레이트로부터 일반적 절차 XXIII에 따라 제조하였다. 중간체 81-3을 공지된 절차 (Grimm, J. B.; Brown, T. A.; Tkachuk, A. N.; Lavis, L. D. ACS Cent. Sci. 2017, 3 (9), 975-985)에 따라 제조하였다.
화합물 81-4의 제조.
문헌 (Grimm, J. B.; Brown, T. A.; Tkachuk, A. N.; Lavis, L. D. ACS Cent. Sci. 2017, 3 (9), 975-985)에 기재된 일반적 방법에 따라, 무수 THF (3 mL) 중 중간체 81-3 (46.7 mg, 0.10 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에, tert-BuLi (펜탄 중 1.52 M, 0.29 mL, 0.44 mmol)을 적가하였다. 밝은 황색 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, -20℃로 가온하였다. 무수 THF (3 mL) 중 에틸 에스테르 81-1 (140 mg, 0.225 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 반포화 NH4Cl로 켄칭하고, 암녹색이 될 때까지 1 M HCl로 산성화하고, DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0에서 25% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물 (28 mg, 32%)을 암녹색 고체로서 수득하였다.
화합물 81을 중간체 81-4로부터 일반적 절차 XVIIA 및 XV에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1144.1 (M+에 대한 계산치 1143.6). UV/Vis: λmax = 670 nm.
화합물 68의 제조
화합물 68-1의 제조.
무수 THF (4 mL) 중 아릴 브로마이드 19-6 (555 mg, 1.02 mmol) 및 TMEDA (0.17 mL, 1.14 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 t-BuLi (시클로헥산 중 c = 1.52 M, 0.74 mL, 1.12 mmol)을 적가하였다. 5분 후, 토실 아지드 (톨루엔 중 13.6% w/w, 1.6 mL, 0.99 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 포화 NH4Cl (10 mL) 및 DCM (15 mL)을 격렬한 교반 하에 첨가한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 버리고, 유기 층을 추가적으로 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 2%에서 30% DCM의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 2-아지도안트라센 68-1 (442 mg, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 암중에서 아르곤 하에 -20℃에 저장하였다.
일반적 절차 XXV. 구리-촉매된 알킨-아지드 고리화첨가. 화합물 68-2의 제조.
무수 DMF (10 mL) 중 아릴 알킨 25-1 (86 mg, 0.19 mmol), 아릴 아지드 68-1 (97 mg, 0.19 mmol), 황산구리(II) 5수화물 (9.5 mg, 0.038 mmol), TBTA (20 mg, 0.038 mmol), 및 소듐 (L)-아스코르베이트 (15 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 수성 NH4Cl (물과 1:10으로 희석된 포화 용액, 100 mL), 5% w/w 수성 LiCl (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 2%에서 10% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 중간체 68-2 (78 mg, 43% 수율)를 암청색 고체로서 수득하였다.
화합물 68을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 중간체 68-2로부터 일반적 절차 XVIIA 및 XV에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1205.3 (M+에 대한 계산치 1204.6). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 29의 제조
중간체 29-1을 중간체 35-6 및 에티닐트리메틸실란로부터 일반적 절차 XXIV에 따르고 이어서 염기성 후처리하여 제조하였다.
화합물 29를 상기 반응식에 요약된 바와 같이 중간체 29-1 및 2-2로부터 일반적 절차 XXIV 및 V에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1376.6 (M+H+에 대한 계산치 1375.6). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 70의 제조
중간체 70-1의 제조를 유사한 화합물에 대해 보고된 절차 (Bertozzi, C. R.; Shieh, P. US Pat. 9410958)에 기초하여 달성하였다.
화합물 70-1의 제조.
무수 THF (30 mL) 중 3-브로모-4-메틸아닐린 (1.10 g, 5.9 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS (THF 중 1.05 M, 11.8 mL, 12.4 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반한 다음 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 클로로트리메틸실란 (1.6 mL, 12.6 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중에 현탁시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 70-1 (1.85 g, 95% 수율)을 고진공 하의 완전한 건조 후에 갈색-오렌지색 액체로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 70-2의 제조.
조 TMS-보호된 아닐린 70-1 (1.85 g, 5.6 mmol)을 무수 THF (15 mL) 중에 용해시키고, 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. tert-BuLi (펜탄 중 1.52 M, 4.5 mL, 6.84 mmol)을 적가하고, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 실라크산톤 11-3 (THF 중 0.075 M, 55 mL, 4.13 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 1 M HCl (16 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 중화시킨 다음, 수성 슬러리를 DCM (5 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 2에서 20% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 Si-로다민 70-2 (0.75 g, 40% 수율)를 청색 고체로서 수득하였다.
화합물 70-3의 제조.
빙초산 및 물 2:1 (v/v)의 혼합물 중 아닐린 70-2 (0.20 g, 0.44 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, NaNO2 (46 mg, 0.67 mmol)을 고체로서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 NaN3 (60 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 1.5시간에 걸쳐 가온되도록 하였고, 이 시점에서 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 20% (w/v) 수성 Na2CO3 (100 mL)에 천천히 붓고, 생성된 슬러리를 DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 없이 목적 생성물 70-3을 암청색 고체 (190 mg, 86%)로서 수득하였다.
화합물 70을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 일반적 절차 XXV 및 XV에 따라 중간체 70-3 및 29-1로부터 제조하였다. HPLC-MS: 1219.3 (M+에 대한 계산치 1218.6). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 9.05 (br. s., 1 H), 8.62 (br. s., 1 H), 8.04 - 8.32 (m, 4 H), 7.85 - 8.02 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H), 7.37 - 7.42 (m, 3 H), 7.26 - 7.37 (m, 5 H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.42 - 4.71 (m, 4 H), 4.00 (br. s., 4 H), 3.33 (s, 12 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.54 - 2.60 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 1.75 (s, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H).
화합물 72의 제조
화합물 72을 화합물 70에 대해 기재된 동일 단계를 통해 4-브로모아닐린 및 중간체 11-3 및 29-1으로부터 출발하여 합성하였다 (상기 반응식 참조). HPLC-MS: 1205.5 (M+에 대한 계산치 1204.6). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 32의 제조
화합물 32를 상기 반응식에 요약된 바와 같이 4-아이오도벤즈알데히드, 2,4-디메틸피롤, 및 중간체 29-1로부터 일반적 절차 VII, XXIV, 및 V에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1102.0 (M+H+에 대한 계산치 1101.6). UV/Vis: λmax = 500 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48 - 7.63 (m, 4 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 - 7.48 (m, 3 H), 7.20 - 7.36 (m, 4 H), 6.09 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.16 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.51 - 4.76 (m, 4 H), 4.04 (br. s., 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.51 (s, 6 H), 1.74 - 1.90 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H).
화합물 34의 제조
화합물 34를 상기 반응식에 요약된 바와 같이, 일반적 절차 III (2회) 및 V에 따라 벤젠-1,4-디보론산 및 중간체 1-2 및 35-6로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1212.6 (M+에 대한 계산치 1211.7). UV/Vis: λmax = 635 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 - 8.44 (m, 5 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.95 (br. s., 1 H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 3 H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 - 7.51 (m, 15 H), 7.07 - 7.15 (m, 3 H), 5.86 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.11 (br. s, 2 H), 5.09 (br. s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.94 (br. s, 3 H), 3.92 (br. s, 3 H), 3.39 - 3.43 (m, 2 H), 2.88 - 2.93 (m, 2 H), 2.46 - 2.62 (m, 4 H), 1.82 (s, 12 H), 1.69 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.52 - 1.63 (m, 4 H).
화합물 30의 제조
화합물 30을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 4-에티닐페닐보론산 및 중간체 2-2 및 35-6로부터 일반적 절차 XXIV, III, 및 V에 따라 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1452.0 (M+H+에 대한 계산치 1451.7). UV/Vis: λmax = 650 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.45 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 7.90 - 8.04 (m, 3 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 3 H), 7.37 - 7.59 (m, 13 H), 7.16 - 7.37 (m, 7 H), 6.78 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.17 (br. s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.40 - 4.53 (m, 4 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 2.41 (quin, J = 7.7 Hz, 4 H), 1.68 - 1.72 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.26 - 1.33 (m, 16 H).
화합물 31의 제조
중간체 31-1을 중간체 14-4로부터 일반적 절차 XIX에 따라 제조하였다.
화합물 31-2의 제조
무수 DMF (40 mL) 중 비스-브로모메틸 안트라센 31-1 (520 mg, 1.33 mmol), APMA·HCl (711 mg, 4.0 mmol), 및 탄산칼륨 (1.57 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 최소량의 MeOH 중에 재현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 0.1 M HCl로 희석하고, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.25% HCl 중 MeOH의 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 중간체 31-2 (118 mg, 17%)를 황색 오일로서 수득하였다.
일반적 절차 V에 따라 중간체 31-3을 31-2로부터 제조하였다.
화합물 31의 제조.
무수 DCM (4 mL) 중 카르복실산 31-3 (11 mg, 0.014 mmol), Cy5 아민 2-3 (11 mg, 0.015 mmol), HOBt (2 mg, 0.015 mmol), EDC (3 mg, 0.016 mmol), 및 트리에틸아민 (3 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 중 10%에서 100% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 화합물 31 (15 mg, 70% 수율)을 암청색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1487.9 (M+H+에 대한 계산치 1484.7). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 38의 제조
화합물 38-1의 제조
무수 DCM (200 mL) 중 2-브로모-9,10-디메틸안트라센 35-2 (2.5 g, 8.8 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.89 mL, 13.7 mmol), 및 무수 염화알루미늄 (1.68 g, 12.6 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (200 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 추가적으로 DCM (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0에서 100% DCM의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 밝은 황색 고체; 6-아세틸 및 7-아세틸 위치이성질체의 ~1:5 혼합물 (2.74 g, 95%)로서 수득하였다.
화합물 38-2의 제조
중간체 38-1 (2.74 g, 9.6 mmol), N-브로모숙신이미드 (3.76 g, 21 mmol), 및 AIBN (5 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 무수 CCl4 (120 mL) 중에서 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (200 mL)로 연화처리하였다. 수집된 고체를 고진공 하에 건조시켜 목적 생성물 38-2 (3.27 g, 70%)를 황색빛 오렌지색 분말로서 수득하였다.
화합물 38-3의 제조
주위 온도에서 3시간 동안 무수 DCM 및 MeCN의 혼합물 (1:1 v/v, 200 mL) 중 APMA·HCl (9.9 g, 56 mmol) 및 K2CO3 (21 g, 155 mmol)의 현탁액에, 고체 중간체 38-2 (3.0 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18 SiO2, 0.1% HCl 중 0에서 25% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수율: 황색 고체; 위치이성질체의 약 8:3 혼합물로서 2.2 g (59%)의 유리 염기.
화합물 38을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 일반적 절차 XII, III, 및 V에 따라 38-3 및 26-1로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1180.2 (M+에 대한 계산치 1179.6). UV/Vis: λmax = 650 nm.
화합물 41의 제조
화합물 41-1의 제조
무수 DMSO (300 mL) 중 2,6-디브로모안트라퀴논 (5.24 g, 14.4 mmol) 및 CsF (2.40 g, 15.8 mmol)의 혼합물을 밀폐된 용기에서 아르곤 분위기 하에 140℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 디에틸아민 (3.0 mL, 2.1 mmol) 및 K2CO3 (3.98 g, 28.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 48시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (1.5 L)로 희석하고, DCM (5 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 41-1을 적색 고체 (1.63 g, 32%)로서 수득하였다.
화합물 41-2의 제조
무수 THF (100 mL) 중 안트라퀴논 41-1 (1.63 g, 5.68 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. MeLi (1.6 M, 7.8 mL, 12.5 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 슬러리를 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0에서 25% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 정제된 중간체 디올을 THF (30 mL) 중에 용해시키고, 1 M HCl (20 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL) 중 SnCl2 (9.48 g, 42 mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, 1 M NaOH로 pH ~ 4로 염기성화하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가적으로 DCM으로 추출하였다. 합한 에테르 층 및 DCM 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0%에서 20%의 MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수율: 오렌지색 고체로서 118 mg (6%).
화합물 41을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 일반적 절차 XIX, XI, XIII, X, XIV, 및 XV에 따라 중간체 41-2로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1133.4 (M+에 대한 계산치 1132.6). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 87 및 88의 제조
실라크산톤 87-2를 디아이오도실라크산톤 87-1 및 1-Boc-피페라진으로부터 문헌 (Myochin, T.; Hanaoka, K.; Iwaki, S.; Ueno, T.; Komatsu, T.; Terai, T.; Nagano, T.; Urano, Y. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (14), 4759-4765)에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 중간체 87-3을 상기 반응식에 요약된 바와 같이 브로모안트라센 19-5, 실라크산톤 87-2, 및 2-(아미노메틸아미노)페닐보론산으로부터 일반적 절차 XVI 및 XVIIB에 따라 합성하였다.
화합물 87-4의 제조
DCM (2 mL) 중 비스-Boc-보호된 중간체 87-3 (66.4 mg, 0.054 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 아르곤 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 광범위하게 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 87의 제조
무수 DMF (3 mL) 중 조 중간체 87-4 (0.025 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.22 mmol)의 용액을 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 아크릴로일 클로라이드 (0.01 mL, 0.12 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 반포화 수성 NaHCO3에 붓고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 5%에서 100% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 암청색 고체 (12 mg, 42% 수율)로서 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1030.1 (M+에 대한 계산치 1029.5). UV/Vis: λmax = 660 nm.
화합물 88의 제조
무수 DMF (3 mL) 중 조 중간체 87-4 (0.025 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.22 mmol)의 용액을 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 메타크릴산 무수물 (0.02 mL, 0.13 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 반포화 수성 NaHCO3에 붓고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 5%에서 100% MeOH의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 암청색 고체 (8.5 mg, 29% 수율)로서 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1058.1 (M+에 대한 계산치 1057.5). UV/Vis: λmax = 660 nm.
히드로겔 H (DMA/PEGDAAm/AAm)의 합성
DMA (N,N-디메틸아크릴아미드) (23.6 uL), AAm (아크릴아미드) (23.6 mg), PEGDAAm (폴리-에틸렌 글리콜 디아크릴아미드) (20.3 mg), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]디히드로클로라이드 (0.75 mg), 염료 (DMSO 중 90 mM 원액의 16.7 uL), 및 물 (65.1 uL)을 균질 용액이 수득될 때까지 함께 혼합하였다. 일부 경우에서, DMSO 대신 물을 사용하여 용해도를 증가시켰다. 단량체 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징하여 산소를 제거하였다. 이어서, 용액을 0.01" - 0.02" 두께의 테플론 스페이서에 의해 분리된 2개의 유리 플레이트 사이에 주입하고, 바인더 클립으로 함께 고정하였다. 이어서, 충전한 플레이트 (히드로겔 금형)를 데시케이터에 넣고, 진공을 아르곤으로 2회 퍼징하였다 (진공은 각각의 사이클 동안 1분 동안 퍼징하였다). 이어서, 히드로겔 금형을 아르곤 퍼징된 오븐에서 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 히드로겔을 금형으로부터 제거하고, pH 7.4 PBS로 세척하였다. 세척 단계는 PBS ~ 50 mL 중에 겔을 (오비탈 진탕기 상에서) 2시간 동안 진탕시키는 것으로 이루어지고 그 동안 PBS는 3회 교환하였다. 5 mm-직경 디스크를 생검 펀치를 사용하여 겔 슬래브에서 잘라내고 150 uL의 PBS를 함유하는 96-웰 플레이트 내에 두었다. 분광형광계를 사용하여 겔 디스크의 흡광도 및 방출 스캔을 수행하였다.
히드로겔 A (AETACI/CEA/PEGDAAm)의 합성
AETACI ([2-(아크릴로일옥시)에틸]트리메틸암모늄 클로라이드) (H2O 중 80 wt% 용액의 28.5 uL), CEA (2-카르복시에틸 아크릴레이트) (39 uL), PEGDAAm (폴리-에틸렌 글리콜 디아크릴아미드) (7.5 mg), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]디히드로클로라이드 (0.75 mg), 염료 (DMSO 중 90 mM 원액의 16.7 uL, DMSO (15 uL) 및 물 (42.6 uL)을 균질 용액이 수득될 때까지 함께 혼합하였다. 단량체 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징하여 산소를 제거하였다. 이어서, 용액을 0.01" - 0.02" 두께의 테플론 스페이서에 의해 분리된 2개의 유리 플레이트 사이에 주입하고, 바인더 클립으로 함께 고정하였다. 이어서, 충전한 플레이트 (히드로겔 금형)를 데시케이터에 넣고, 진공을 아르곤으로 2회 퍼징하였다 (진공은 각각의 사이클 동안 1분 동안 퍼징하였다). 이어서, 히드로겔 금형을 아르곤 퍼징된 오븐에서 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 히드로겔을 금형으로부터 제거하고, pH 7.4 PBS로 세척하였다. 세척 단계는 PBS ~ 50 mL 중에 겔을 (오비탈 진탕기 상에서) 2시간 동안 진탕시키는 것으로 이루어지고 그 동안 PBS는 3회 교환하였다. 5 mm-직경 디스크를 생검 펀치를 사용하여 겔 슬래브에서 잘라내고 150 uL의 PBS를 함유하는 96-웰 플레이트 내에 두었다. 분광형광계를 사용하여 겔 디스크의 흡광도 및 방출 스캔을 수행하였다.
히드로겔 B (HEMA/DMA/PEGDAAm)의 합성
HEMA (2-히드록시에틸 메타크릴레이트) (44.1 uL), DMA (N,N - 디메틸아크릴아미드) (29.4 uL), PEGDAAm (폴리-에틸렌 글리콜 디아크릴아미드) (1.5 mg), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]디히드로클로라이드 (0.75 mg), 염료 (DMSO 중 90 mM 원액의 16.7 uL, DMSO (15 uL) 및 물 (42.6 uL)을 균질 용액이 수득될 때까지 함께 혼합하였다. 단량체 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징하여 산소를 제거하였다. 이어서, 용액을 0.01" - 0.02" 두께의 테플론 스페이서에 의해 분리된 2개의 유리 플레이트 사이에 주입하고, 바인더 클립으로 함께 고정하였다. 이어서, 충전한 플레이트 (히드로겔 금형)를 데시케이터에 넣고, 진공을 아르곤으로 2회 퍼징하였다 (진공은 각각의 사이클 동안 1분 동안 퍼징하였다). 이어서, 히드로겔 금형을 아르곤 퍼징된 오븐에서 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 히드로겔을 금형으로부터 제거하고, pH 7.4 PBS로 세척하였다. 세척 단계는 PBS ~ 50 mL 중에 겔을 (오비탈 진탕기 상에서) 2시간 동안 진탕시키는 것으로 이루어지고 그 동안 PBS는 3회 교환하였다. 5 mm-직경 디스크를 생검 펀치를 사용하여 겔 슬래브에서 잘라내고 150 uL의 PBS를 함유하는 96-웰 플레이트 내에 두었다. 분광형광계를 사용하여 겔 디스크의 흡광도 및 방출 스캔을 수행하였다.
히드로겔 C (DMA/PEGDAAm/AAm/카탈라제/참조 염료)의 합성
DMA (N,N-디메틸아크릴아미드) (31.5 uL), AAm (아크릴아미드) (31.5 mg), PEGDAAm (폴리-에틸렌 글리콜 디아크릴아미드) (27 mg), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]디히드로클로라이드 (1 mg), 염료#21 (DMSO 중 50 mM 원액의 16 uL), CF750-SE (DMSO 중 13.73 mM 용액의 14.6 uL, 15 mM 트리에틸아민, 및 20 mM 아미노프로필메타크릴아미드 함유), 카탈라제 (7 mg), 및 물 (70 uL)을 균질 용액이 수득될 때까지 함께 혼합하였다. 단량체 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징하여 산소를 제거하였다. 이어서, 용액을 0.015" 두께의 테플론 스페이서에 의해 분리된 2개의 유리 플레이트 사이에 주입하고, 바인더 클립으로 함께 고정하였다. 이어서, 충전한 플레이트 (히드로겔 금형)를 데시케이터에 넣고, 진공을 아르곤으로 5회 퍼징하였다 (진공은 각각의 사이클 동안 1분 동안 퍼징하였다). 이어서, 히드로겔 금형을 아르곤 퍼징된 오븐에서 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 히드로겔을 금형으로부터 제거하고, pH 7.4 PBS로 세척하였다. 세척 단계는 PBS ~ 50 mL 중에 겔을 (오비탈 진탕기 상에서) 2시간 동안 진탕시키는 것으로 이루어지고 그 동안 PBS는 3회 교환하였다. 5 mm 길이 x 0.75 mm 폭의 스트립을 면도날을 사용하여 겔 슬래브에서 잘라내었다.
시험관내 글루코스의 측정
글루코스 센서를 상기 기재된 바와 같이 (센서, A, B, C, 또는 H) 제조하였다.
5 mm-직경 히드로겔 디스크를 투명-바닥 96-웰 플레이트의 웰에 넣었다. PBS 150 uL을 웰에 첨가하고, 플레이트를 분광형광계에 삽입하고, 37℃로 가온하였다. 37℃에서, 겔의 형광 방출을 매분마다 수집하였다 (저부 판독 동역학 모드). 글루코스 용액을 30분마다 주입기 모듈을 통해 웰 내로 분산시켜 50, 100, 200, 및 400 mg/dL 글루코스의 최종 농도를 달성하였다. 각각의 글루코스 수준에 반응하여 겔의 방출의 형광 강도를 측정하였다.
조직 중 글루코스의 측정
글루코스 센서를 상기 기재된 바와 같이 (센서 C) 제조하고, 대략 5 mm x 0.75 mm x 0.65 mm 크기의 막대로 잘랐다. 센서 막대를 마취 하에 돼지의 피하 조직내로 18G 바늘로 삽입하였다. 도 1은 조직 내 이식 28일 후 살아있는 돼지내 센서의 연속적 글루코스-감지 성능을 나타낸다. 비교를 위해, 참조 혈액 글루코스 측정을 5분마다 상업용 혈당측정기로 수행하였다. 제시된 센서 데이터는 LED 여기원 및 형광 광검출기를 포함하는 통상의 광학 판독기로 경피로 수집하였다. 도 2는 2개의 센서의 형광 신호의 플롯을 나타내고, 둘 다 마취된 돼지의 피하 조직내에 이식된 대표적인 화합물, 화합물 #21을 함유한다. 생체내 인식 시간의 28, 50, 57, 및 109일 후에 돼지 피부를 통해 센서 신호를 판독하였다. 실제 혈액 글루코스 참조 값 대비 센서에 의해 보고된 글루코스 값의 평균 절대 상대 차이(MARD, mean absolute relative difference)를 계산하였다. 데이터는 센서가 포유동물 피하 조직내로 이식된 경우 장기 안정성을 나타낸다는 것을 입증했다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
비록 명확성 및 이해의 목적을 위한 예 및 한 예시로서 개시내용이 일부 상세히 제공되었지만, 본 개시내용의 취지 또는 범주를 벗어나지 않고서도 다양한 변화 및 변형이 실시될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기의 기재 및 예는 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다.
표 1

Claims (92)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:

    여기서 점선은 각 경우에 독립적으로 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
    R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재이고, R15 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R15는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각 경우에 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Z는 R11, R12, R14, 및 L2R13으로 임의로 치환된 C6-C14 아릴렌이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13, 및 R14는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이고;
    L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 결합이거나 또는 링커 기이고;
    화합물은 1개 이상의 NIR 염료 모이어티 및 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함하고;
    화합물은 하기로부터 선택된 구조를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함한다:

    (여기서 RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 -SO3H, -SO3 -, -CO2H 및 -CO2 -로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고, 은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다);

    (여기서 R'는 각 경우에 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고, 은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다); 또는

    (여기서 Y1은 O, P(O)R', SiR'R", 또는 NR'이고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R22 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R26 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고,
    은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IA, IB, 또는 IC의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
    Figure 112023124674654-pct00123
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 전자-끄는 기가 독립적으로 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄, 또는 NO2이고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 전자-주는 기가 독립적으로 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐, 또는 비닐이고, 여기서 RN1, RN2, 및 R'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, L1은 결합, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-, -(CH2CH2O)2-CH2CH2-, -(CH2CH2O)3-CH2CH2-, -(CH2CH2O)4-CH2CH2-, -(CH2CH2O)5-CH2CH2-, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5 내지 10원 헤테로아릴렌이고/거나;
    L3은 결합, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-, -(CH2CH2O)2-CH2CH2-, -(CH2CH2O)3-CH2CH2-, -(CH2CH2O)4-CH2CH2-, -(CH2CH2O)5-CH2CH2-, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5 내지 10원 헤테로아릴렌인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, L2는 결합, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5 내지 10원헤테로아릴렌인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  7. 삭제
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, L1 또는 L3은 독립적으로 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 및 아미노 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 포함하는 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, L2는 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 및 아미노 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 포함하는 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  10. 삭제
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 중합성 모이어티가 독립적으로 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2, 또는 -CHCH2이고, 여기서 R은 H 또는 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  12. 삭제
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로부터 선택된 구조를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:
    Figure 112023124674654-pct00124

    여기서 RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 -SO3H, -SO3 -, -CO2H 및 -CO2 -로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고, 은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:
    Figure 112023124674654-pct00125

    여기서 R'는 각 경우에 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고, 은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:
    Figure 112023124674654-pct00126

    여기서 Y1은 O, P(O)R', SiR'R", 또는 NR'이고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R22 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R26 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고,
    은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  16. 제15항에 있어서, Y1은 SiMe2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 피부의 광학창에서의 여기 및 방출 파장을 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 흡수 최대 500 nm 내지 900 nm, 600 nm 내지 1000 nm, 또는 500 nm 내지 1000 nm를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방출 최대 550 nm 내지 900 nm, 600 nm 내지 1000 nm, 또는 550 nm 내지 1100 nm를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 흡수 최대 500 nm 초과, 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 또는 700 nm 초과를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방출 최대 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과, 800 nm 초과, 900 nm 초과, 1000 nm 초과, 또는 1100 nm 초과를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z는 임의로 치환된 페닐렌 또는 안트라세닐렌인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:

    여기서 점선은 각 경우에 독립적으로 결합 또는 결합의 부재를 나타내고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L1, L2 및 L3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 화합물은 1개 이상의 NIR 염료 모이어티 및 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  24. 제23항에 있어서, R3, R5, R6, 및 R8은 H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 화학식 IIA의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서, L2는 결합이고, R13은 H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  27. 제23항 또는 제24항에 있어서, R4, R7, R11, R12, 및 R14는 H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  28. 제23항 또는 제24항에 있어서, L3은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  29. 제23항 또는 제24항에 있어서, R9는 -NHC(O)CH3CH2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  30. 제23항 또는 제24항에 있어서, R1 및 O 사이의 각각의 점선이 부재하는 경우, 각각의 R1, R2, 및 R15는 H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  31. 제23항에 있어서, 화학식 IIB의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
    Figure 112023124674654-pct00129
  32. 제23항, 제24항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:
    및
    .
  33. 제1항에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:

    여기서 점선은 각 경우에 독립적으로 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
    R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고; R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재이고, R15 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R15는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각 경우에 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, 및 R14는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자 끄는 기, 또는 전자 주는 기이고;
    R9, R10, 및 R13은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이고;
    L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 링커 기이거나 또는 결합이고;
    화합물은 1개 이상의 NIR 염료 모이어티 및 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  34. 제33항에 있어서, 각각의 전자-끄는 기가 독립적으로 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄, 또는 NO2이고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 각각의 전자-주는 기가 독립적으로 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐, 또는 비닐이고, 여기서 RN1, RN2, 및 R'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, L1은 결합, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-, -(CH2CH2O)2-CH2CH2-, -(CH2CH2O)3-CH2CH2-, -(CH2CH2O)4-CH2CH2-, -(CH2CH2O)5-CH2CH2-, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5 내지 10원 헤테로아릴렌이고/거나;
    L3은 결합, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-, -(CH2CH2O)2-CH2CH2-, -(CH2CH2O)3-CH2CH2-, -(CH2CH2O)4-CH2CH2-, -(CH2CH2O)5-CH2CH2-, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5 내지 10원 헤테로아릴렌인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  37. 제33항 또는 제34항에 있어서, L2는 결합, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌-Ar-, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌-Ar-, 임의로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5 내지 10원 헤테로아릴렌인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  38. 삭제
  39. 제33항 또는 제34항에 있어서, L1 또는 L3은 독립적으로 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 및 아미노 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 포함하는 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  40. 제33항 또는 제34항에 있어서, L2는 카르복실 기, 술폰산 기, 암모늄, 및 아미노 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 포함하는 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  41. 삭제
  42. 제33항 또는 제34항에 있어서, 각각의 중합성 모이어티가 독립적으로 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2, 또는 -CHCH2이고, 여기서 R은 H 또는 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  43. 삭제
  44. 제33항 또는 제34항에 있어서, 하기로부터 선택된 구조를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:
    Figure 112023124674654-pct00131

    여기서 RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 H이거나 또는 -SO3H, -SO3 -, -CO2H 및 -CO2 -로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C10 알킬이고, 은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  45. 제33항 또는 제34항에 있어서, 하기 구조를 갖는 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:
    Figure 112023124674654-pct00132

    여기서 R'는 각 경우에 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고, 은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  46. 제33항 또는 제34항에 있어서, 하기 구조를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:
    Figure 112023124674654-pct00133

    여기서 Y1은 O, P(O)R', SiR'R", 또는 NR'이고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R22 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R26 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고,
    은 L2에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  47. 제46항에 있어서, Y1은 SiMe2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  48. 제33항 또는 제34항에 있어서, 피부의 광학창에서의 여기 및 방출 파장을 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  49. 제33항 또는 제34항에 있어서, 흡수 최대 500 nm 내지 900 nm, 600 nm 내지 1000 nm, 또는 500 nm 내지 1000 nm를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  50. 제33항 또는 제34항에 있어서, 방출 최대 550 nm 내지 900 nm, 600 nm 내지 1000 nm, 또는 550 nm 내지 1100 nm를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  51. 제33항 또는 제34항에 있어서, 흡수 최대 500 nm 초과, 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 또는 700 nm 초과를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  52. 제33항 또는 제34항에 있어서, 방출 최대 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과, 800 nm 초과, 900 nm 초과, 1000 nm 초과, 또는 1100 nm 초과를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  53. 제1항에 있어서, 화학식 IIIF의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:
    Figure 112023124674654-pct00134

    여기서 점선은 각 경우에 독립적으로는 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
    R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고;
    R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재이고, R15 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각 경우에 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이고;
    L1 및 L3은 각각 독립적으로, 결합, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬, -(CH2CH2O)2-CH2CH2-, -(CH2CH2O)3-CH2CH2-, -(CH2CH2O)4-CH2CH2-, 또는 -(CH2CH2O)5-CH2CH2-이고;
    L2는 결합, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬; -O-, 임의로 치환된 -CH2C6H4O-, 아미도, 아미노, 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴렌이고;
    Y1은 O, P(O)R', SiR'R", 또는 NR'이고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 임의로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R22 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R26 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    화합물은 1개 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  54. 제53항에 있어서, L2는 결합, 임의로 치환된 페닐렌 또는 인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, Y1은 SiMe2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  56. 제53항 또는 제54항에 있어서, R10은 NHC(O)C(CH3)CH2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  57. 제53항 또는 제54항에 있어서, R9는 NHC(O)C(CH3)CH2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  58. 제53항 또는 제54항에 있어서, L1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬, -(CH2CH2O)2-CH2CH2-, -(CH2CH2O)3-CH2CH2-, -(CH2CH2O)4-CH2CH2-, 또는 -(CH2CH2O)5-CH2CH2-인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  59. 제53항 또는 제54항에 있어서, L3은 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C2-C20 헤테로알킬, -(CH2CH2O)2-CH2CH2-, -(CH2CH2O)3-CH2CH2-, -(CH2CH2O)4-CH2CH2-, 또는 -(CH2CH2O)5-CH2CH2-인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  60. 제53항 또는 제54항에 있어서, R11, R14, 및 R12는 H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  61. 제53항 또는 제54항에 있어서, R22, R25, R26, 및 R27은 H인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  62. 제53항 또는 제54항에 있어서, 둘 다의 R15는 H이고, R1은 각 경우에 독립적으로, H; 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 전자-끄는 기 (여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 또는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐, 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택된 전자-주는 기 (여기서 RN1, RN2, 및 R'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  63. 제53항 또는 제54항에 있어서, 피부의 광학창에서의 여기 및 방출 파장을 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  64. 제53항 또는 제54항에 있어서, 흡수 최대 500 nm 내지 900 nm, 600 nm 내지 1000 nm, 또는 500 nm 내지 1000 nm를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  65. 제53항 또는 제54항에 있어서, 방출 최대 550 nm 내지 900 nm, 600 nm 내지 1000 nm, 또는 550 nm 내지 1100 nm를 갖는 NIR 염료 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  66. 제53항 또는 제54항에 있어서, 흡수 최대 500 nm 초과, 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 또는 700 nm 초과를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  67. 제53항 또는 제54항에 있어서, 방출 최대 550 nm 초과, 600 nm 초과, 650 nm 초과, 700 nm 초과, 800 nm 초과, 900 nm 초과, 1000 nm 초과, 또는 1100 nm 초과를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  68. 제1항에 있어서, 화학식 IIIE의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:
    Figure 112023124674654-pct00136

    여기서
    점선은 각 경우에 독립적으로는 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
    R1 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R1은 CX1X2이고, R15는 부재하고;
    R1 및 O를 연결하는 점선이 결합의 부재이고, R15 및 O를 연결하는 점선이 결합인 경우에, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각 경우에 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-끄는 기, 또는 전자-주는 기이고;
    L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 결합, 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐렌, -O-, 임의로 치환된 C2-C20 PEG 링커, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 아미노, 또는 임의로 치환된 C6-C10 아릴렌이고;
    R3, R4, 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 전자 끄는 기, 또는 전자 주는 기이고;
    R13은 NIR 염료 모이어티이고;
    R10 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 중합성 모이어티이다.
  69. 제68항에 있어서, R10 및 R9는 NHC(O)C(CH3)CH2인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  70. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염:























    또는
    .
  71. 제1항, 제2항, 제23항, 제24항, 제31항, 제33항, 제34항, 제53항, 제54항 및 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염을 포함하는, 분석물을 검출하기 위한 조성물.
  72. 제1항, 제2항, 제23항, 제24항, 제31항, 제33항, 제34항, 제53항, 제54항 및 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염의 1개 이상의 잔기를 포함하는 중합체를 포함하는, 분석물을 검출하기 위한 센서.
  73. 제72항에 있어서, 중합체가 히드로겔인 센서.
  74. 제72항에 있어서, 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염이 포유동물 피부의 NIR 광학창에서의 여기 및 방출 스펙트럼을 갖는 것인 센서.
  75. 제72항에 있어서, 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염이 흡수 최대 500 nm 내지 900 nm 및 방출 최대 600 nm 내지 1000 nm를 갖는 것인 센서.
  76. 제72항에 있어서, 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염의 1개 이상의 잔기가 0.01 mM 내지 20 mM, 0.1 mM 내지 20 mM, 0.5 mM 내지 10 mM, 1 mM 내지 20 mM, 5 mM 내지 20 mM 또는 5 mM 내지 10 mM의 농도로 존재하는 것인 센서.
  77. 제76항에 있어서, 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염의 하나 이상의 잔기가 1 mM, 5 mM, 10 mM 또는 20 mM의 농도로 존재하는 것인 센서.
  78. 제72항에 있어서, 중합체가 HEMA, N,N - 디메틸아크릴아미드 및 폴리-에틸엔 글리콜 디아크릴아미드의 잔기를 추가로 포함하는 것인 센서.
  79. 제72항에 있어서, 중합체가 [2-(아크릴로일옥시)에틸]트리메틸암모늄 클로라이드, 2-카르복시에틸 아크릴레이트 및 폴리-에틸렌 글리콜 디아크릴아미드의 잔기를 추가로 포함하는 것인 센서.
  80. 제72항에 있어서, 중합체가 N,N - 디메틸아크릴아미드, 아크릴아미드 및 폴리-에틸렌 글리콜 디아크릴아미드의 잔기를 추가로 포함하는 것인 센서.
  81. 제72항에 있어서, 분석물이 글루코스인 센서.
  82. 제72항에 있어서, 포유동물 대상체의 피부 아래 배치되는 경우 검출가능한 발광 신호를 생성하는 센서.
  83. 제82항에 있어서, 포유동물 대상체의 피부 아래 최대 5 mm의 깊이에 배치되는 경우 검출가능한 발광 신호를 생성하는 센서.
  84. 제82항에 있어서, 포유동물 대상체의 피부 아래 1 mm 초과의 깊이에 배치되는 경우 검출가능한 발광 신호를 생성하는 센서.
  85. 제82항에 있어서, 포유동물 대상체가 인간인 센서.
  86. 제72항에 있어서, 포유동물 조직에서 1주 초과, 2주 초과, 1개월 초과, 2개월 초과, 3개월 초과, 또는 1년 초과 동안 안정한 센서.
  87. 제72항에 있어서, 조직-통합성인 센서.
  88. 제72항에 있어서, 카탈라제를 추가로 포함하는 센서.
  89. 삭제
  90. 제53항에 있어서, L2는 결합이거나, 또는 페닐렌, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 또는 신놀리닐로부터 선택된 임의로 치환된 기인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.
  91. 제53항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염.

    또는
    .
  92. 제72항에 있어서, 중합체가 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 염의 1개 이상의 잔기를 포함하는 것인 센서.

    또는
    .
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