CN112601491A - 近红外葡萄糖传感器 - Google Patents

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CN112601491A CN201980056421.7A CN201980056421A CN112601491A CN 112601491 A CN112601491 A CN 112601491A CN 201980056421 A CN201980056421 A CN 201980056421A CN 112601491 A CN112601491 A CN 112601491A
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V·贝尔纳特
A·库蒂亚文
J·W·克拉里
S·普拉丹
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Abstract

提供了葡萄糖传感发光染料、聚合物和传感器。另外，提供了包括所述传感器的系统以及使用这些传感器和系统的方法。

Description

近红外葡萄糖传感器
相关申请
本申请要求2018年6月27日提交的美国临时申请第62/690,657号的优先权，所述美国临时申请的内容据此出于所有目的通过引用以它们的整体并入本文。本申请与2016年12月27日提交的美国临时专利申请第62/439,363号和2016年12月27日提交的美国临时专利申请第62/439,364号、2017年12月27日提交的美国专利申请第15/855,555号、以及2017年12月27日提交的国际专利申请第PCT/US17/68531号相关，所述专利中的每一者的内容通过引用以它们的整体并入本文。
技术领域
本公开属于发光染料、聚合物和生物传感器的领域。
背景技术
对糖尿病和某些代谢病症的诊断、治疗和管理需要监测血液中的葡萄糖浓度。尽管在微创血糖监测方面取得了许多进步，但当前使用的方法是昂贵的、麻烦的、耗时的，并且不提供准确实时血糖浓度信息。因此，存在对更好的长期微创葡萄糖监测系统的需要。在最小程度的用户维护下以非侵袭性方式进行此举是必要的，并且在实际用户环境中，数天至数月的传感器寿命是至关重要的。
对血液中的葡萄糖浓度的这种实时连续测量可通过使用插入或植入至组织中的传感器，以及通过位于身体外部的装置测量由传感器产生的信号来实现。发光提供了一种用于设计这类传感器的有用工具。通过皮肤来以光学方式监测的传感器需要激发和发射光谱在皮肤的近红外(NIR)光学窗口中的高度稳定染料。这些染料性质对于成功设计可被深度植入至组织中的发光传感器是至关重要的。通过皮肤来以非侵袭性方式进行监测需要使用激发和发射波长在皮肤的光学窗口(约550至1100nm)中的染料以使光散射和吸收最小化，并且实现高信噪比。当前使用的染料需要用大部分被皮肤和下伏组织吸收的光激发。另外，当前可用的传感器由与它们被植入其中的组织的机械性质极大不同的刚性材料制得，是庞大的和不方便的，并且会在植入后诱导一系列生物事件，所述生物事件最终导致形成将传感器与身体隔开的纤维囊。
存在对特别是在体内可近红外检测，并且适于长期微创植入至组织中的葡萄糖传感组合物的需要。
发明内容
本文公开了发光染料、包括所述染料的聚合物、以及包括所述聚合物的传感器。
一个方面涉及如本文公开的式I-IIIH化合物和组合物。
一个方面涉及如本文公开的式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物和组合物。
在一个方面，本公开涉及一种式IV-I化合物：
Figure BDA0002953252320000031
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基，其中R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”连同氮原子一起形成任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子的5或6元杂环；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与10之间的整数；
L2是键；任选取代的亚苯基；任选取代的-亚烷基-亚苯基-；任选取代的-亚苯基-亚烷基-；或任选取代的5或6元亚杂芳基；
Y1选自-P(O)(Rd)-、-Ge(Rd)(Re)-或-Si(Rd)(Re)-，其中Rd和Re各自是H、-OH、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
在式(IV-I)化合物的一实施方案中，Y1是-P(O)(Rd)-。在一实施方案中，Y1是-P(O)(Rd)-，并且Rd是–OH或C1-C6烷氧基。
在式(IV-I)化合物的一实施方案中，Y1是-Ge(Rd)(Re)-或-Si(Rd)(Re)-，其中Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基。
在式(IV-I)化合物的一些实施方案中，化合物不是表1的化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82和83。
在式(IV-I)化合物的一些实施方案中，化合物具有式(IV-IA)结构：
Figure BDA0002953252320000051
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基；
R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”可连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，其中所述杂环任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子；
Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与5之间的整数；
L2是键；任选取代的亚苯基；任选取代的-亚烷基-亚苯基-；任选取代的-亚苯基-亚烷基-；或任选取代的5或6元亚杂芳基；
R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
在式(IV-I)化合物的一些实施方案中，化合物具有式(IV-IB)结构：
Figure BDA0002953252320000061
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基；
R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或任选地，-SO2NR’R”中的R’和R”可连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，其中所述杂环任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子；
Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与5之间的整数；
L2是键；任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素的取代基取代的亚苯基；任选取代的–C1-C3亚烷基-亚苯基-；任选取代的-亚苯基-C1-C3亚烷基-；
Figure BDA0002953252320000071
R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
其中当L2是键时，R20、R21、R23和R24中的至少一者是任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
前提是化合物不是化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82和83。
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物的一实施方案中，L2选自键、任选取代的亚苯基、任选取代的-亚烷基-亚苯基-、任选取代的-亚苯基-亚烷基-或任选取代的5或6元亚杂芳基；其中任选的取代基是卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。在一实施方案中，L2选自键、
Figure BDA0002953252320000081
Figure BDA0002953252320000082
Figure BDA0002953252320000083
在一实施方案中，L2是
Figure BDA0002953252320000084
Figure BDA0002953252320000085
各自任选地被取代。
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物的一实施方案中，L2是键、任选取代的亚苯基或任选取代的5或6元亚杂芳基。
在式IV-I、IV-IA、IV和/或IVA化合物的一实施方案中，L2是键、任选取代的亚苯基或任选取代的5或6元亚杂芳基。
在式IV-I、IV-IB、IV和/或IVB化合物的一实施方案中，L2是键；任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素的取代基取代的亚苯基；
Figure BDA0002953252320000091
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一实施方案中，Rd和Re各自是甲基。
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一实施方案中，R10是-NHC(O)C(CH3)CH2。在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一些实施方案中，R9是-NHC(O)C(CH3)CH2。
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一实施方案中，L1是C1-C10亚烷基、C2-C20亚杂烷基、-(CH2CH2O)nCH2-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-或-(CH2CH2O)n-。在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一些实施方案中，L3是C1-C10亚烷基、C2-C20亚杂烷基、-CH2(CH2CH2O)n-、-CH2CH2-(CH2CH2O)n、-(CH2CH2O)nCH2-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-或-(CH2CH2O)n-。在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一些实施方案中，L1和L3是–CH2-CH2-CH2-或-(CH2CH2O)4CH2CH2-。
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一实施方案中，R11、R14和R12是H。在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一些实施方案中，R22、R25、R26和R27是H。
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一实施方案中，R3、R4、R7和R8选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-SO2NR’R”、-CN和-NO2。在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一些实施方案中，R3、R4、R7和R8中的至少一者选自甲基、-CF3、甲氧基、卤素、-SO2N(Me)2、-SO2NHMe、-CN、-NO2和
Figure BDA0002953252320000101
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一些实施方案中，R2和R15各自是H。
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一实施方案中，R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C4烷基；C2-C4烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；或替代地，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一实施方案中，R20、R21、R23和R24各自独立地是H、C1-C6烷基或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基。
在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物的一实施方案中，化合物选自表1。在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物的一实施方案中，化合物选自表2。在式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物的一实施方案中，化合物选自表3。
在一个方面，本公开涉及一种包含式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物的组合物。
本文公开的化合物的示例性NIR染料部分选自花青、半花青、荧光酮、噁嗪、啡啶、若丹明(rhodamine)、罗萨明(rosamine)、吲哚鎓、喹啉鎓、苯并吩噁嗪、苯并吡喃鎓、双吲哚基顺丁烯二酰亚胺、硼-二吡咯亚甲基、硼-氮杂-二吡咯亚甲基、卡波派洛宁(carbopyronin)、苝、卟啉、钌络合物、镧系络合物、苯并呫吨鎓、呫吨、荧光素、方酸菁、香豆素、蒽、并四苯、并五苯和芘染料。
在一些情况下，NIR染料部分具有选自以下的结构：
Figure BDA0002953252320000111
其中RN1和RN2独立地是任选地被一个或多个磺基或羧酸基团取代的C1-C10烷基，并且波形线表示与L2的连接点。
在其他实施方案中，NIR染料部分具有以下结构：
Figure BDA0002953252320000112
其中R’在每次出现时独立地是H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基或任选取代的C2-C20杂烷基。
在其他实施方案中，NIR染料部分具有以下结构：
Figure BDA0002953252320000113
其中Y1选自O、P(O)R’、SiR’R”和NR’，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；
R20和R21独立地是H、C1-C6烷基，或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R23和R24独立地是H、C1-C6烷基，或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R22和R25独立地是H、C1-C6烷基，或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成6或5元环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成6或5元环；并且
R26和R27独立地是H、C1-C6烷基，或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成6或5元环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成6或5元环。
在某些实施方案中，Y1是SiMe2。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，Z是任选取代的亚苯基或亚蒽基。
另一方面涉及一种包括式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的残基作为单体重复单元的聚合物。本文提供的聚合物可为发光生物可相容水凝胶。
另一方面涉及用于在体内或在体外检测分析物例如葡萄糖的包括本文提供的聚合物的各种发光传感器。传感器可呈粉末、织物(例如绷带)、针、杆、圆盘形式或任何其他适合形式。
在一些实施方案中，本文提供的发光传感器是组织整合的，或包括组织整合骨架，并且在分析物存在下产生可检测信号，例如当放置(例如植入)至受试者的组织中时，传感器提供对分析物的检测。如本文所述的组织整合传感器可提供对一种或多种分析物的长期检测。
在一些实施方案中，式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物具有在哺乳动物皮肤的NIR光学窗口中的激发和发射光谱。在一些实施方案中，式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物具有在哺乳动物皮肤的NIR光学窗口中的激发和发射波长。
在式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一些实施方案中，化合物具有在约500nm与约900nm之间的最大吸收以及在约600nm或约1000nm之间的最大发射。
在一个方面，本公开涉及一种包含聚合物的用于检测分析物的传感器，其中所述聚合物包含式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的一个或多个残基。在一个实施方案中，化合物的残基以约0.01mM至约20mM、约0.1mM至约20mM、约0.5mM至约10mM、约1mM至约20mM、约5mM至约20mM或约5mM至约10mM的浓度存在。在其他实施方案中，化合物的残基以约1mM、约5mM、约10mM或约20mM的浓度存在。
在如本文公开的传感器的一个实施方案中，聚合物是水凝胶。在一些实施方案中，聚合物还包含甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、N,N–二甲基丙烯酰胺或聚乙二醇二丙烯酰胺的残基。在其他实施方案中，聚合物还包含[2-(丙烯酰基氧基)乙基]三甲基氯化铵、丙烯酸2-羧乙酯或聚乙二醇二丙烯酰胺的残基。在一个实施方案中，聚合物还包含残基N,N–二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺或聚乙二醇二丙烯酰胺。
在如本文公开的传感器的一个实施方案中，分析物是葡萄糖。在一些实施方案中，当放置在哺乳动物受试者的皮肤下时，传感器产生可检测的发光信号。在其他实施方案中，当放置在哺乳动物受试者的皮肤下多达约5mm深度时，传感器产生可检测的发光信号。在一些实施方案中，当放置在哺乳动物受试者的皮肤下大于1mm深度时，传感器产生可检测的发光信号。
在如本文公开的传感器的一个实施方案中，哺乳动物受试者是人。
在如本文公开的传感器的一个实施方案中，传感器在哺乳动物组织中稳定长于1周、长于2周、长于一个月、长于2个月、长于3个月或长于1年。
在如本文公开的传感器的一个实施方案中，传感器是组织整合的。在一些实施方案中，传感器还包含过氧化氢酶。
附图说明
图1描绘植入猪的皮下组织中的通过示例性化合物(化合物21)的共聚合来制备的葡萄糖传感器的性能。
图2A至图2D描绘植入猪的皮下组织中的通过示例性化合物(化合物21)的共聚合来制备的两种葡萄糖传感器的长期稳定性和性能。图2A描绘在第28天时的稳定性。图2B描绘在第50天时的稳定性。图2C描绘在第57天时的稳定性。图2D描绘在第109天时的稳定性。
具体实施方式
本文描述可用于并入至聚合物中的可聚合发光染料以及包括染料的例如作为单体单元共价连接的残基的聚合物。染料和聚合物可用于传感和成像应用，例如用以提供对体内葡萄糖的准确且任选长期的测量。
另外，本文描述包括本文所述的聚合物的传感器。传感器可植入至受试者的组织中，并且用于长期或短期连续以及半连续收集各种生物化学分析物的数据，任选地在不使用任何类型的可植入硬件和/或酶和电化学检测方法的情况下。在一个方面，传感器是组织整合的，例如允许毛细血管紧密邻近于传感器的所有区域(例如在表面上以及在内部)生长，此导致准确分析物测量，包括长期准确分析物测量。
本文提供的染料和发光聚合物的优势包括但不限于：(1)激发和发射波长在皮肤的光学窗口(约550nm至1100nm)中，从而允许检测在组织或器官内深处的分析物；(2)高信噪比；(3)大的斯托克斯位移(Stokes shift)和发射；(4)光稳定性，例如染料和/或聚合物不经受快速光漂白。
本文所述的传感器的优势包括但不限于：(1)提供了历经长久时期(例如大于1周、大于10天、大于15天、大于20天、大于1个月、大于2个月、大于3个月或大于6个月)产生稳定信号的装置，(2)提供了放置或植入并且整合至受试者的组织中(例如通过组织和/或毛细血管向内生长)装置；(3)提供了可通过注射器注射或套针注射来植入的装置，这意味着不需要手术来将传感介质放置在身体中的适当位置；(4)提供了不在身体中包括传感器电子仪器的装置；(5)提供了持续长久时期(例如大于1周、数周、数月或数年)准确评估分析物(例如葡萄糖)浓度的装置，和/者(6)提供了将导致增加的患者舒适性和更好的身体接受性的小尺寸装置。
必须注意，除非内容另外明确规定，否则如本说明书和随附权利要求中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“这个(种)(the)”包括复数个(种)指示物。因此，举例来说，提及包括“一个(种)传感部分”的传感器包括包含两个(种)或更多个(种)传感部分的装置。同样地，提及“一个(种)分析物”涉及两个(种)或更多个(种)分析物。
定义
术语“组织整合”是指材料(例如骨架)在整合至活组织中时保持与组织的血管(例如毛细血管)紧密邻近。
就“长期”来说，其意指植入物持续大于约7天、大于约四周、大于约一周或多周、大于约六周、大于约一个月或多个月、大于约100天或大于约一年或多年对分析物进行传感。
就“生物可降解”或“生物可吸收”来说，其意指材料能够历经在数天至数周至数月或数年的范围内的一段时期由受试者的身体所分解。
就“水凝胶”来说，它意指吸收溶剂(例如水)，在无可辨别溶解的情况下经受快速溶胀，并且维持能够可逆变形的三维网状结构的材料。
术语“刺激响应性”是指物质例如聚合物在暴露于外部刺激时或根据它们所处的环境改变它们的物理状态，例如经受相变。这类聚合物的非限制性实例是“智能聚合物”(Kumar A.等人,Smart polymers:Physical forms and bioengineeringapplications.Prog.Polym.Sci.32(2007)1205–1237)。
如本文所用，吸电子基团或EWG是通常通过共振或诱导效应来将电子密度从相邻原子朝向它自身进行拖拉的部分例如原子或基团。给电子基团或EDG是通常通过共振或诱导效应来将电子密度从它自身释放至相邻原子的部分例如原子或基团。EWG的非限制性实例是卤素、C(O)R’、COOR’、C(O)NH2、NHC(O)R’、C(O)NR’R”、CF3、CN、SO3H、SO2CF3、SO2R’、SO2NR’R”、烷基铵和NO2，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基。EDG的非限制性实例是NRN1RN2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
如本文所用，“接头基团”或“接头”是将分子内n个其他部分进行连接的n价部分。通常，接头基团是将分子内两个其他部分进行连接的二价部分。
如本文所用的术语“酰基”是指具有形式-C(O)R的基团，其中R是H或任选取代的选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括当它们未被取代时仅含有C和H的直链、支链和环状单价烃基以及这些烃基的组合。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。每个这种基团中碳原子的总数有时在本文中加以描述，例如当基团可含有多达十个碳原子时，它可被表示为1-10C、C1-C10、C1-C10或C1-10。如本文所用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”意指其中一个或多个链碳原子已被杂原子置换的相应烃。示例性杂原子包括N、O、S和P。当使杂原子置换碳原子时，例如在杂烷基中，描述基团的数目尽管仍然书写成例如C1-C10，但表示环或链中碳原子的数目加上作为对碳原子的置换物包括在所描述的环或链中的这类杂原子的数目的总和。
烷基、烯基和炔基取代基可含有1-10个碳原子(烷基)或2-10个碳原子(烯基或炔基)。在一实施方案中，它们含有1-8个碳原子(烷基)或2-8个碳原子(烯基或炔基)。有时，它们含有1-6个碳原子(烷基)或2-6个碳原子(烯基或炔基)。有时，它们含有1-4个碳原子(烷基)或2-4个碳原子(烯基或炔基)。单一基团可包括超过一种类型的多重键或超过一个多重键；这类基团在它们含有至少一个碳-碳双键时包括在术语“烯基”的定义内，并且在它们含有至少一个碳-碳三键时包括在术语“炔基”内。
烷基、烯基和炔基可在取代有化学意义的程度上任选地被进行这种取代。取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br、I)、＝O、＝N--CN、＝N--OR、＝NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRC(O)OR、NRC(O)R、CN、C(O)OR、C(O)NR2、OC(O)R、C(O)R和NO2，其中每个R独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，并且每个R任选地被卤素(F、Cl、Br、I)、＝O、＝N--CN、＝N—OR'、＝NR'、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR'SO2R'、NR'CONR'2、NR'C(O)OR'、NR'C(O)R'、CN、C(O)OR'、C(O)NR'2、OC(O)R'、C(O)R'和NO2取代，其中每个R'独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基。烷基、烯基和炔基还可被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基取代，所述取代基中的每一者可被适合于特定基团的取代基取代。
尽管如本文所用的“烷基”包括环烷基和环烷基烷基，但术语“环烷基”在本文中用于描述通过环碳原子连接的碳环非芳族基团，并且“环烷基烷基”用于描述通过烷基接头来连接于分子的碳环非芳族基团。类似地，“杂环基”用于标识含有至少一个杂原子作为环成员，并且通过可为C或N的环原子来连接于分子的非芳族环状基团；并且“杂环基烷基”可用于描述通过亚烷基接头来连接于另一分子的这种基团。如本文所用，这些术语还包括含有一个双键或两个双键的环，只要环不是芳族的即可。
如本文所用的“全氟烃基”包括其中所有氢都被氟置换的烷基。非限制性实例包括–CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3和-CF2CF2CF2CF3。
尽管可从本文所述的各种式加以了解，但一些基团是二价的，诸如L1、L2和L3。本领域技术人员将了解，在这类实施方案中，诸如“烷基”的基团将是二价的，并且通过两个连接点来连接于分子的其余部分。如本文所用，诸如“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”的术语意图分别表示二价烷基、烯基和炔基。
“芳族”或“芳基”取代基或部分是指具有熟知芳香性特征的单环、稠合双环、稠合三环或稠合四环部分；实例包括苯基、萘基和蒽基。类似地，“杂芳族”和“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子作为环成员的这类芳族环系统。适合杂原子包括N、O和S，对所述杂原子的包括容许达成5元环以及6元环中的芳香性。杂芳族系统包括单环5至6元杂芳基诸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基和咪唑基，以及通过使这些单环基团中的一者与苯基环或与任何杂芳族单环基团稠合以形成C8-C10双环基团来形成的稠合双环部分诸如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。就遍及环系统的电子分布而言具有芳香性特征的任何单环或稠环双环系统都被包括在这个定义中。它还包括其中至少直接连接于分子的其余部分的环具有芳香性特征的双环基团。通常，单环杂芳基含有5-6个环成员，并且双环杂芳基含有8-10个环成员。
芳基和杂芳基部分可被多种取代基取代，所述取代基包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基以及这些取代基的含杂原子形式，所述取代基中的每一者可自身进一步被取代；用于芳基和杂芳基部分的其他取代基包括卤素(F、Cl、Br、I)、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRC(O)OR、NRC(O)R、CN、C(O)OR、C(O)NR2、OC(O)R、C(O)R和NO2，其中每个R独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C7-C12芳基烷基或(5至10元杂芳基)(C1-C3烷基)-，并且每个R如上对于烷基所述任选地被取代。芳基或杂芳基上的取代基团当然可进一步被如适于这类取代基的每种类型或取代基的每个组分的本文所述的基团取代。因此，举例来说，芳基烷基取代基可在芳基部分上被如典型用于芳基的本文所述的取代基取代，并且它可在烷基部分上被如典型用于或适于烷基的本文所述的取代基进一步取代。
如本文所用的“任选地被取代”指示所描述的特定基团的一个或多个氢取代基可被非氢取代基置换。在一些任选取代的基团或部分中，所有氢取代基都被非氢取代基置换。如果不另外指定，那么可存在的这类取代基的总数等于存在于所描述基团的未被取代形式上的H原子的数目。当任选的取代基通过双键来连接时，诸如羰基氧或氧代基(＝O)，基团占用两个可用化合价，因此根据可用化合价的数目，可被包括的取代基的总数降低。
A.包括NIR染料部分和一个或多个可聚合基团的发光化合物
一个方面涉及一种式I化合物：
Figure BDA0002953252320000201
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线表示键或不存在键；
当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15在每次出现时独立地是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
Z是任选地被R11、R12、R14或L2R13取代的C6-C14亚芳基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13和R14独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分；
L1、L2和L3独立地是键或接头基团；并且
所述化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
在式I的某些实施方案中，化合物具有式IA、IB或IC结构：
Figure BDA0002953252320000211
或其异构体、互变异构体或盐，其中所有取代基都如上对于式I所限定。
在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，化合物包括1个NIR染料部分。本文公开的化合物的示例性NIR染料部分选自花青、半花青、荧光酮、噁嗪、啡啶、若丹明、罗萨明、吲哚鎓、喹啉鎓、苯并吩噁嗪、苯并吡喃鎓、双吲哚基顺丁烯二酰亚胺、硼-二吡咯亚甲基、硼-氮杂-二吡咯亚甲基、卡波派洛宁、苝、卟啉、钌络合物、镧系络合物、苯并呫吨鎓、呫吨、荧光素、方酸菁、香豆素、蒽、并四苯、并五苯和芘染料。
在一些情况下，NIR染料部分具有选自以下的结构：
Figure BDA0002953252320000221
其中RN1和RN2独立地是任选地被一个或多个磺基或羧酸基团取代的C1-C10烷基，并且波形线表示与L2的连接点。
在其他实施方案中，NIR染料部分具有以下结构：
Figure BDA0002953252320000222
其中R’在每次出现时独立地是H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基或任选取代的C2-C20杂烷基。
在其他实施方案中，NIR染料部分具有以下结构：
Figure BDA0002953252320000231
其中Y1选自O、P(O)R’、SiR’R”和NR’，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；
R20和R21独立地是H、C1-C6烷基，或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R23和R24独立地是H、C1-C6烷基，或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R22和R25独立地是H、C1-C6烷基，或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成6或5元环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成6或5元环；并且
R26和R27独立地是H、C1-C6烷基，或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成6或5元环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成6或5元环。
在某些实施方案中，Y1是SiMe2。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，Z是任选取代的亚苯基或亚蒽基。
在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，化合物包括1个可聚合部分。在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，化合物包括2个可聚合部分。在式I、IA、IB或IC的某些实施方案中，可聚合部分具有相同结构。在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，可聚合部分具有不同结构。
在式I、IA、IB或IC的一些实施方案中，吸电子基团选自由以下组成的组：卤素、C(O)R’、COOR’、C(O)NH2、C(O)NR’R”、CF3、CN、SO3H、SO2CF3、SO2R’、SO2NR’R”、铵、烷基铵和NO2，并且其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基。
在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，给电子基团选自由以下组成的组：NRN1RN2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，L1是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的-C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，L2是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-(CH2)mC6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-、-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-、-Ar-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基以及任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，m是整数0、1或2，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基，以及它们的组合。
在式I、IA、IB或IC的某些实施方案中，L3是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基，以及它们的组合。
在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，L1、L2和L3独立地任选地被一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵、氨基以及它们的组合的基团取代。
在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，L1、L2和L3独立地包括一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
在式I、IA、IB或IC的一些实施方案中，L1、L2和L3独立地是任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、-(CH2CH2O)n-，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是任选取代的亚苯基或任选取代的5元亚杂芳基。在一些以上实施方案中，一个或多个接头基团任选地被一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵、氨基以及它们的组合的基团取代。
在式I、IA、IB或IC的特定实施方案中，一个或多个可聚合部分包括选自以下的基团：-NH(CO)C(R)CH2、-O(CO)C(R)CH2和–CHCH2，其中R是H或C1-C3烷基。在式I、IA、IB或IC的某些实施方案中，一个或多个可聚合部分选自-NH(CO)C(R)CH2、-O(CO)C(R)CH2和–CHCH2，其中R是H或C1-C3烷基。
在式I、IA、IB或IC的一些实施方案中，R13是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分。
在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，R13是NIR染料部分。
在式I、IA、IB或IC的一些实施方案中，一个或多个NIR染料部分是花青、半花青、荧光酮、噁嗪、啡啶、若丹明、罗萨明、吲哚鎓、喹啉鎓、苯并吩噁嗪、苯并吡喃鎓、双吲哚基顺丁烯二酰亚胺、硼-二吡咯亚甲基、硼-氮杂-二吡咯亚甲基、卡波派洛宁、苝、卟啉、钌络合物、镧系络合物、苯并呫吨鎓、呫吨、荧光素、方酸菁、香豆素、蒽、并四苯、并五苯或芘染料残基。
在式I、IA、IB或IC的某些实施方案中，NIR染料具有在皮肤的光学窗口中的激发和发射波长。在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，NIR染料具有在约500nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间以及在约500nm与约1000nm之间的最大吸收。在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，NIR染料具有在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间以及在约550nm与约1100nm之间的最大发射。在式I、IA、IB或IC的某些实施方案中，化合物自身是NIR染料，并且具有在约550nm与约1000nm之间的最大吸收和在约600nm与约1100nm之间的最大发射。大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm的最大吸收。在式I、IA、IB或IC的某些实施方案中，化合物自身是NIR染料，并且具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm的最大吸收。在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，化合物自身是NIR染料，并且具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm、大于1100nm的最大发射。
在式I、IA、IB或IC的特定实施方案中，Z是任选取代的亚苯基。
在式I、IA、IB或IC的其他实施方案中，化合物具有式II结构：
Figure BDA0002953252320000271
或其异构体、互变异构体或盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L1、L2和L3如对于式I、IA、IB或IC化合物所限定，并且其中化合物包括一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
在式II的其他实施方案中，R3、R5、R6和R8是H。
在式II的一些实施方案中，化合物具有式IIA结构：
Figure BDA0002953252320000281
在式II或IIA的某些实施方案中，L2是不存在的，并且R13是H。在式II或IIA的其他实施方案中，R4、R7、R11、R12和R14是H。在式II或IIA的其他实施方案中，L3是任选取代的C1-C6亚烷基。在式II或IIA的特定实施方案中，R9是–NHC(O)CCH3CH2。
在式II或IIA的某些实施方案中，R1与O之间的点线是不存在键，R15是不存在的，并且R1和R2是H。
在式II或IIA的一些实施方案中，R13是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分。
在式II或IIA的其他实施方案中，R13是NIR染料部分。
在式II或IIA的某些实施方案中，化合物具有式IIB结构：
Figure BDA0002953252320000291
在式II、IIA或IIB的一些实施方案中，化合物选自表1的化合物1、2、3、4、5、6或7。
在式I、IA、IB或IC的某些实施方案中，化合物具有式III结构：
Figure BDA0002953252320000292
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线表示键或不存在键；
当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15在每次出现时独立地是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
R9、R10和R13独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分或NIR染料；
L1、L2和L3独立地是接头基团或键；并且
其中化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
在式III的特定实施方案中，吸电子基团选自由以下组成的组：卤素、C(O)R’、COOR’、C(O)NH2、C(O)NR’R”、CF3、CN、SO3H、SO2CF3、SO2R’、铵、烷基铵和NO2，并且其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基。在式III的其他实施方案中，给电子基团选自由以下组成的组：NRN1RN2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
在式III的其他实施方案中，L1是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基，以及它们的组合。
在式III的某些实施方案中，其中L2是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-(CH2)mC6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-、-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-、-Ar-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，m是0、1或2，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基，以及它们的组合。
在式III的一些实施方案中，L3是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基，以及它们的组合。
在式III的某些实施方案中，接头基团包括选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。在式III的某些实施方案中，可聚合部分选自-NH(CO)C(R)CH2、-O(CO)C(R)CH2和–CHCH2，其中R是H或C1-C3烷基。
在式III的一些实施方案中，NIR染料部分是花青、半花青、荧光酮、噁嗪、啡啶、若丹明、罗萨明、吲哚鎓、喹啉鎓、苯并吩噁嗪、苯并吡喃鎓、双吲哚基顺丁烯二酰亚胺、硼-二吡咯亚甲基、硼-氮杂-二吡咯亚甲基、卡波派洛宁、苝、卟啉、钌络合物、镧系络合物、苯并呫吨鎓、呫吨、荧光素、方酸菁、香豆素、蒽、并四苯、并五苯或芘染料残基。
在式III的一些实施方案中，R13是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分。
在式III的其他实施方案中，R13是NIR染料部分。
在式III的其他实施方案中，NIR染料部分具有在皮肤的光学窗口中的激发和发射波长。在式III的特定实施方案中，NIR染料部分具有在约500nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间以及在约500nm与约1000nm之间的最大吸收。在式III的其他实施方案中，NIR染料具有在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间以及在约550nm与约1100nm之间的最大发射。在式III的某些实施方案中，化合物自身是NIR发光染料，并且具有在约550nm与约1000nm之间的最大吸收和在约600nm与约1100nm之间的最大发射。大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm的最大吸收。在式III的其他实施方案中，化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm的最大吸收。在式III的其他实施方案中，化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm、大于1100nm的最大发射。
在式III的某些实施方案中，R3、R5、R6和R8是H。
在式III的某些实施方案中，化合物具有式IIIA结构：
Figure BDA0002953252320000331
或其异构体、互变异构体或盐。
在式III或IIIA的某些实施方案中，L2是不存在的，并且R13是H。在式III或IIIA的其他实施方案中，R4、R7、R11、R12和R14是H。在式III或IIIA的一些实施方案中，L3是任选取代的C1-C6亚烷基。在式III或IIIA的其他实施方案中，R9是–NHC(O)C(CH3)CH2。在式III或IIIA的某些实施方案中，连接R1和O的点线表示不存在键，并且R1和R2是H。
在式IIIA的一些实施方案中，R13是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分。
在式IIIA的其他实施方案中，R13是NIR染料部分。
在式III或IIIA的某些实施方案中，化合物具有式IIIB结构：
Figure BDA0002953252320000341
或其异构体、互变异构体或盐。
在式IIIB的某些实施方案中，化合物选自表1的化合物8、9、10、11、12或13。
在式III的某些实施方案中，化合物具有式IIIC结构：
Figure BDA0002953252320000342
或其异构体、互变异构体或盐。
在式IIIC的一些实施方案中，R13是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分。
在式IIIC的其他实施方案中，R13是NIR染料部分。
在式III或IIIC的一些实施方案中，L2是–CHCH-，并且R13是NIR染料部分。在式III或IIIC的其他实施方案中，R4和R7是H。
在式IIIC的一些实施方案中，化合物是表1的化合物14、15、16、17或18。
在式III的某些实施方案中，化合物具有式IIID结构：
Figure BDA0002953252320000351
或其异构体、互变异构体或盐，其中
连接R1和O的点线是键或不存在键；
R1是H或CX1X2；
R15是H或是不存在的；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
L1、L2和L3是独立地选自以下的接头部分：键、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基；-CH2C6H4O-、C2-C20PEG接头、酰胺基、氨基和亚苯基；
R3、R4和R7独立地是H、C1-C6烷基、吸电子基团或给电子基团；
R13是NIR染料部分；并且
R10和R9是H或可聚合部分。
在式III或IIID的一些实施方案中，L1和L2独立地是C1-C6亚烷基。在式III或IIID的其他实施方案中，R10和R9是NHC(O)C(CH3)CH2。在式III或IIID的其他实施方案中，R3、R4和R14是H。在式III或IIID的某些实施方案中，化合物是表1的化合物19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35。
在式III的某些实施方案中，化合物具有式IIIE结构：
Figure BDA0002953252320000361
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线在每次出现时独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基；
L1、L2和L3是独立地选自以下的接头部分：键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基、任选取代的C2-C6亚炔基、-O-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的C2-C20 PEG接头、任选取代的酰胺基、任选取代的氨基以及任选取代的C6-C10亚芳基，其中n是在1与10之间的整数；
R3、R4和R7独立地选自H、C1-C6烷基、吸电子基团和给电子基团；
R13是NIR染料部分；并且
R10和R9是H或可聚合部分。
在式IIIE的特定实施方案中，R10和R9是NHC(O)C(CH3)CH2。
在式IIIE的具体实施方案中，化合物是表1的化合物36、37、38、39、40或41。
在式III的某些实施方案中，化合物具有式IIIF结构：
Figure BDA0002953252320000381
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线在每次出现时独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与10之间的整数；
L2是键、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基；-O-、任选取代的–(CH2)mC6H4O-、酰胺基、氨基、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-或-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-；其中m是0、1或2；
Y1选自-O-、-P(O)(R’)-、-Si(R’)(R”)-或-NR’-，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；
R20和R21独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R23和R24独立地是H或C1-C6烷基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
化合物包含一个或多个可聚合部分。
在式IIIF的一些实施方案中，化合物是表1的化合物42-77、81、82、83、84、85、86、87或88。
在式IIIF的一些实施方案中，L2是键或任选取代的选自以下的基团：亚苯基、
Figure BDA0002953252320000401
或–C6H4-O-。
在式IIIF的一些实施方案中，Y1是–Si(Me)2–。在式IIIF的一些实施方案中，R10是-NHC(O)C(CH3)CH2。在式IIIF的一些实施方案中，R9是-NHC(O)C(CH3)CH2。
在式IIIF的一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。在式IIIF的一些实施方案中，L3是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。
在式IIIF的一些实施方案中，R11、R14和R12是H。在式IIIF的一些实施方案中，R22、R25、R26和R27是H。
在式IIIF的一些实施方案中，每个R15是H，并且R1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H；吸电子基团，所述吸电子基团选自卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、铵、烷基铵和NO2，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；以及给电子基团，所述给电子基团选自-NRN1RN2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基
在式III的某些实施方案中，化合物具有式IIIG结构：
Figure BDA0002953252320000411
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基；
L2是键、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基；-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、酰胺基、氨基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
R’在每次出现时独立地是H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基或任选取代的C2-C20杂烷基；并且
其中化合物包括一个或多个可聚合部分。
在式III的某些实施方案中，化合物具有式IIIH结构：
Figure BDA0002953252320000421
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基；
L2是键、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基；-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、酰胺基、氨基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
R13是任选取代的选自以下的染料部分：
Figure BDA0002953252320000431
其中RN1和RN2独立地是H或任选地被一个或多个磺基或羧酸基团取代的C1-C10烷基，并且波形线表示与L2的连接点。
在式IIIF-IIIH的一些实施方案中，L2是键或任选取代的选自以下的基团：亚苯基、
Figure BDA0002953252320000432
或–C6H4-O-。
在式IIIF-IIIH化合物的一些实施方案中，R10是NHC(O)C(CH3)CH2。
在式IIIF-IIIH化合物的某些实施方案中，R9是NHC(O)C(CH3)CH2。
在式IIIF-IIIH化合物的一些实施方案中，NIR染料部分是硅罗萨明染料部分。在式IIIF-IIIH化合物的某些实施方案中，Y1是SiMe2。
在式IIIF-IIIH化合物的某些实施方案中，L1是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。在某些实施方案中，L3是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。
在式IIIF-IIIH化合物的一些实施方案中，R11、R14和R12是H。在式IIIF化合物的某些实施方案中，R22、R25、R26和R27是H。
在一些实施方案中，其中两个R15均是H，并且R1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H；吸电子基团，所述吸电子基团选自由卤素、C(O)R’、COOR’、C(O)NH2、C(O)NR’R”、CF3、CN、SO3H、SO2CF3、SO2R’、SO2NR’R”、铵、烷基铵和NO2组成的组，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；以及给电子基团，所述给电子基团选自由NRN1RN2、OR’、NHC(O)R’、OC(O)R’、苯基和乙烯基组成的组，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
在式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG或IIIH的其他实施方案中，NIR染料部分具有在皮肤的光学窗口中的激发和发射波长。在式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG或IIIH的特定实施方案中，NIR染料部分具有在约500nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间以及在约500nm与约1000nm之间的最大吸收。在式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG或IIIH的其他实施方案中，NIR染料具有在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间以及在约550nm与约1100nm之间的最大发射。在式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG或IIIH的某些实施方案中，化合物自身是NIR发光染料，并且具有在约550nm与约1000nm之间的最大吸收和在约600nm与约1100nm之间的最大发射。大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm的最大吸收。在式III、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG或IIIH的其他实施方案中，化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm的最大吸收。在式III的其他实施方案中，化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm、大于1100nm的最大发射。
在本文公开的式(例如式I-IIIF)中的任一者的一些实施方案中，一个或多个NIR染料部分具有选自以下的结构：
Figure BDA0002953252320000451
Figure BDA0002953252320000452
或其异构体、互变异构体或盐，其中RN1和RN2独立地是任选地被一个或多个选自–SO3H、-SO3 –、–CO2H或–CO2 –的基团取代的C1-C10烷基，并且
Figure BDA0002953252320000453
表示与L2的连接点。
在式I、IA、IB或IC的一些实施方案中，一个或多个NIR染料部分具有以下结构：
Figure BDA0002953252320000454
其中Y1是-O-、-P(O)(R’)-、-Si(R’)(R”)-或-NR’-，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；
R20和R21独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R23和R24独立地是H或C1-C6烷基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
在一些实施方案中，Y1是-Si(Me)2-。
在一个实施方案中，式I-IIIH化合物是近红外发光染料。在一个实施方案中，式I-IIIH化合物具有在约500nm与约1000nm之间、在约550nm与约700nm之间、在约550nm与约800nm之间、在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约800nm之间、在约600nm与约900nm之间或在约600nm与约1000nm之间的最大吸收。在一些实施方案中，式I-IIIH化合物具有在550与1100nm之间、在约600nm与约1100nm之间、在约700nm与约1100nm之间、在约600nm与约900nm之间、在约600nm与约800nm之间或在约600nm与约1000nm之间的最大发射。在一个实施方案中，式I-IIIH化合物是光稳定的，并且具有在皮肤的NIR光学窗口中的激发和发射光谱。在一个实施方案中，式I-IIIH化合物是光稳定的，并且具有在皮肤的NIR光学窗口中的激发和发射波长。
在某些实施方案中，式I-IIIH化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm的最大吸收。在其他实施方案中，式I-IIIH化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm、大于1100nm的最大发射。
在一些实施方案中，染料被囊封至氧不可渗透的固体纳米球体中。纳米球体可用于发光非氧敏感性应用。
在一个方面，本公开涉及一种式AI化合物：
Figure BDA0002953252320000471
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线表示键或不存在键；
当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15在每次出现时独立地是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
Z是任选地被R11、R12、R14或L2R13取代的C6-C14亚芳基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13和R14独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分；
L1、L2和L3独立地是键或接头基团；并且
所述化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
在式AI化合物的一些实施方案中，化合物具有式AIA、AIB或AIC结构：
Figure BDA0002953252320000481
或其异构体、互变异构体或盐。
在式AI化合物的一些实施方案中，化合物具有式AII结构：
Figure BDA0002953252320000491
或其异构体、互变异构体或盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L1、L2和L3如对于式AI化合物所限定，并且其中化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
在式AI、AIA、AIB、AIC或AII化合物的一些实施方案中，R3、R5、R6和R8是H。
在式AII化合物的一些实施方案中，化合物具有式AIIA结构：
Figure BDA0002953252320000501
或其异构体、互变异构体或盐。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII或AIIA化合物的一些实施方案中，L2是键，并且R13是H。在一些实施方案中，R4、R7、R11、R12和R14是H。在其他实施方案中，L3是任选取代的C1-C6亚烷基。在一个实施方案中，R9是–NHC(O)C(CH3)CH2。
在式AIIA化合物的一些实施方案中，R1与O之间的两条点线均是不存在键，两个R15均是不存在的，并且R1和R2中的每一者是H。
在式AII化合物的一些实施方案中，化合物具有式AIIB结构：
Figure BDA0002953252320000502
或其异构体、互变异构体或盐。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA或AIIB化合物的一些实施方案中，化合物选自表1的化合物1、2、3、4、5、6或7。在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA或AIIB化合物的一些实施方案中，化合物选自表1或表2。在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA或AIIB化合物的一些实施方案中，化合物选自表1、表2和/或表3。
在式AI化合物的一些实施方案中，化合物具有式AIII结构：
Figure BDA0002953252320000511
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线表示键或不存在键；
当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15在每次出现时独立地是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
R9、R10和R13独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分或NIR染料；
L1、L2和L3独立地是接头基团或键；并且
其中化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物的一些实施方案中，吸电子基团选自由以下组成的组：卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CH2F、-CHF2、C1-C6全氟烷基、-OCF3、-SCF3、-N(CF3)2、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-P(O)RaRbRc、铵、烷基铵和-NO2，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”连同氮原子一起形成任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子的3、4、5、6、7或8元杂环；并且其中Ra、Rb和Rc各自独立地是C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物的一些实施方案中，给电子基团选自由以下组成的组：-NRN1RN2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物的一些实施方案中，L1是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的-C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基以及任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。在一些实施方案中，L1包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物的一些实施方案中，L2是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的–(CH2)mC6H4O-、C2-C20PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-、-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-、-Ar-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，m是整数0、1或2，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。在一些实施方案中，L2包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物的一些实施方案中，L2是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。在一些实施方案中，L3包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物的一些实施方案中，可聚合部分选自-NH(C＝O)C(R)＝CH2、-O(C＝O)C(R)＝CH2和–CH＝CH2，其中R是H或C1-C3烷基。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物的一些实施方案中，NIR染料部分是花青、半花青、荧光酮、噁嗪、啡啶、若丹明、罗萨明、吲哚鎓、喹啉鎓、苯并吩噁嗪、苯并吡喃鎓、双吲哚基顺丁烯二酰亚胺、硼-二吡咯亚甲基、硼-氮杂-二吡咯亚甲基、卡波派洛宁、苝、卟啉、钌络合物、镧系络合物、苯并呫吨鎓、呫吨、荧光素、方酸菁、香豆素、蒽、并四苯、并五苯或芘染料残基。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII中的任一者的一些实施方案中，一个或多个NIR染料部分具有选自以下的结构：
Figure BDA0002953252320000551
或其异构体、互变异构体或盐，其中RN1和RN2独立地是任选地被一个或多个选自–SO3H、-SO3 –、–CO2H或–CO2 –的基团取代的C1-C10烷基，并且
Figure BDA0002953252320000552
表示与L2的连接点。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII中的任一者的一些实施方案中，一个或多个NIR染料部分具有选自以下的结构：
Figure BDA0002953252320000553
Figure BDA0002953252320000561
或其异构体、互变异构体或盐，其中
Figure BDA0002953252320000562
表示与L2的连接点。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII中的任一者的一些实施方案中，一个或多个NIR染料部分具有以下结构：
Figure BDA0002953252320000563
其中R’在每次出现时独立地是H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基或任选取代的C2-C20杂烷基。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII中的任一者的一些实施方案中，NIR染料部分具有以下结构：
Figure BDA0002953252320000564
其中Y1是-Ge(Rd)(Re)-、-O-、-P(O)(Rd)-、-Si(Rd)(Re)-或–NRd-，其中Rd和Re独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R20和R21独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R23和R24独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物的一些实施方案中，Y1是–Si(Me)2-或–Ge(Me)2–。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB或AIII化合物的一些实施方案中，Z是任选取代的亚苯基或亚蒽基。
在式AI化合物的一些实施方案中，化合物具有式AIIIF结构：
Figure BDA0002953252320000581
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线在每次出现时独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与10之间的整数；
L2是键、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基；-O-、任选取代的–(CH2)mC6H4O-、酰胺基、氨基、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-、-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-，其中m是0、1或2；
Y1是-Ge(Rd)(Re)-、-O-、-P(O)(Rd)-、-Si(Rd)(Re)-或-NRd-，其中Rd和Re独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R20和R21独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R23和R24独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
化合物包含一个或多个可聚合部分
在式AIIIF化合物的一些实施方案中，L2是键或任选取代的选自以下的基团：亚苯基、
Figure BDA0002953252320000601
Figure BDA0002953252320000602
或–C6H4-O-。
在式AIIIF化合物的一些实施方案中，Y1是–Si(Me)2–或–Ge(Me)2–。在式AIIIF化合物的一些实施方案中，R10是-NHC(O)C(CH3)CH2。在式AIIIF化合物的一些实施方案中，R9是-NHC(O)C(CH3)CH2。
在式AIIIF化合物的一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。在式AIIIF化合物的一些实施方案中，L3是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。
在式AIIIF化合物的一些实施方案中，R11、R14和R12是H。在式AIIIF化合物的一些实施方案中，R22、R25、R26和R27是H。在式AIIIF化合物的一些实施方案中，R15各自是H，并且R1在每次出现时独立地选自H；吸电子基团，所述吸电子基团选自由卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CH2F、-CHF2、C1-C6全氟烷基、-OCF3、-SCF3、-N(CF3)2、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-P(O)RaRbRc、铵、烷基铵和-NO2组成的组，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”连同氮原子一起形成任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子的3、4、5、6、7或8元杂环；并且其中Ra、Rb和Rc各自独立地是C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；或给电子基团，所述给电子基团选自由-NRN1RN2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’、苯基和乙烯基组成的组，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
在式AI化合物的一些实施方案中，化合物具有式AIIIE结构：
Figure BDA0002953252320000611
或其异构体、互变异构体或盐，
其中：
点线在每次出现时独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基；
L1、L2和L3是独立地选自以下的接头部分：键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基、任选取代的C2-C6亚炔基、-O-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C2-C20 PEG接头、任选取代的酰胺基、任选取代的氨基以及任选取代的C6-C10亚芳基，其中n是在1与10之间的整数；
R3、R4和R7独立地选自H、C1-C6烷基、吸电子基团和给电子基团；
R13是NIR染料部分；并且
R10和R9是H或可聚合部分。
在式AIIIE化合物的一些实施方案中，R9和R10是-NHC(O)C(CH3)CH2。
在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE化合物的一个实施方案中，化合物选自表1。在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE化合物的一个实施方案中，化合物选自表2。在式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE化合物的一实施方案中，化合物选自表3。
在一个实施方案中，式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE化合物是近红外发光染料。在一个实施方案中，式I-IIIH化合物具有在约500nm与约1000nm之间、在约550nm与约700nm之间、在约550nm与约800nm之间、在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约800nm之间、在约600nm与约900nm之间或在约600nm与约1000nm之间的最大吸收。在一些实施方案中，式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE化合物具有在550与1100nm之间、在约600nm与约1100nm之间、在约700nm与约1100nm之间、在约600nm与约900nm之间、在约600nm与约800nm之间或在约600nm与约1000nm之间的最大发射。在一个实施方案中，式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE化合物是光稳定的，并且具有在皮肤的NIR光学窗口中的激发和发射光谱。在一个实施方案中，式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE化合物是光稳定的，并且具有在皮肤的NIR光学窗口中的激发和发射波长。
在某些实施方案中，式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm的最大吸收。在其他实施方案中，式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm、大于1100nm的最大发射。
在一些实施方案中，染料被囊封至氧不可渗透的固体纳米球体中。纳米球体可用于发光非氧敏感性应用。
在一个方面，本公开涉及一种式IV-I化合物：
Figure BDA0002953252320000631
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基，其中R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”连同氮原子一起形成任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子的5或6元杂环；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与10之间的整数；
L2是键、任选取代的亚苯基、任选取代的-亚烷基-亚苯基-、任选取代的-亚苯基-亚烷基-或任选取代的5或6元亚杂芳基；
Y1选自-P(O)(Rd)-、-Ge(Rd)(Re)-或-Si(Rd)(Re)-，其中Rd和Re各自是H、-OH、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
在式(IV-I)化合物的一实施方案中，Y1是-P(O)(Rd)-。在一实施方案中，Y1是-P(O)(Rd)-，并且Rd是C1-C6烷氧基。在一实施方案中，Y1是-P(O)(Rd)-，并且Rd是–OH、甲氧基或乙氧基。
在式(IV-I)化合物的一实施方案中，Y1是-Ge(Rd)(Re)-或-Si(Rd)(Re)-，其中Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基。
在式(IV-I)化合物的一些实施方案中，化合物具有式(IV-IA)结构：
Figure BDA0002953252320000651
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基；
R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”可连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，其中所述杂环任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子；
Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与5之间的整数；
L2是键、任选取代的亚苯基、任选取代的-亚烷基-亚苯基-、任选取代的-亚苯基-亚烷基-或任选取代的5或6元亚杂芳基；
R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
在式(IV-I)化合物的一些实施方案中，化合物具有式(IV-IB)结构：
Figure BDA0002953252320000671
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基；
R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或任选地，-SO2NR’R”中的R’和R”可连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，其中所述杂环任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子；
Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与5之间的整数；
L2是键；任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素的取代基取代的亚苯基；任选取代的–C1-C3亚烷基-亚苯基-；任选取代的-亚苯基-C1-C3亚烷基-；
Figure BDA0002953252320000681
R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
其中当L2是键时，R20、R21、R23和R24中的至少一者是任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
前提是化合物不是化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82和83。
在式(IV-I)、(IV-IA)和/或(IV-IB)化合物的一实施方案中，R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C4烷基；C2-C4烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；或替代地，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。在一实施方案中，R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C3烷基；或C2-C3烯基；或替代地，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。在一实施方案中，R20、R21、R23和R24各自独立地是H,甲基、乙基或-CH2CH＝CH2，或替代地，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。在一实施方案中，R20、R21、R23和R24各自独立地是H、甲基、乙基或-CH2CH＝CH2。
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一实施方案中，R20、R21、R23和R24各自独立地是H、C1-C6烷基或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基。
在式(IV-I)、(IV-IA)和/或(IV-IB)化合物的一实施方案中，L2是键、任选取代的亚苯基、任选取代的-亚烷基-亚苯基-、任选取代的-亚苯基-亚烷基-或任选取代的5或6元亚杂芳基；其中任选的取代基是卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。在一实施方案中，L2是键、任选取代的亚苯基、任选取代的-亚烷基-亚苯基-、任选取代的-亚苯基-亚烷基-或任选取代的5或6元亚杂芳基；其中任选的取代基是卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在式(IV-I)、(IV-IA)和/或(IV-IB)化合物的一实施方案中，L2是任选取代的–C1-C3亚烷基-亚苯基-或任选取代的-亚苯基-C1-C3亚烷基-。
在一实施方案中，L2是
Figure BDA0002953252320000691
Figure BDA0002953252320000692
各自任选地被取代。
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一实施方案中，L2是键、任选取代的亚苯基或任选取代的5或6元亚杂芳基。
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV)和/或(IVA)化合物的一实施方案中，L2是键、任选取代的亚苯基或任选取代的5或6元亚杂芳基。
在式(IV-I)、(IV-IB)、(IV)和/或(IVB)化合物的一实施方案中，L2是键；任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素的取代基取代的亚苯基；
Figure BDA0002953252320000701
在一个方面，本公开涉及一种式IV化合物：
Figure BDA0002953252320000702
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基，其中R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”连同氮原子一起形成任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子的5或6元杂环；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与10之间的整数；
L2是键、任选取代的亚苯基或任选取代的5或6元亚杂芳基；
Y1选自-Ge(Rd)(Re)-或-Si(Rd)(Re)-，其中Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R20、R21、R23和R24各自独立地是H、C1-C6烷基、任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
在式(IV)和/或(IV-I)化合物的一些实施方案中，化合物不是表1的化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82和83。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，化合物具有式(IVA)结构：
Figure BDA0002953252320000721
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基；
R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”可连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，其中所述杂环任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子；
Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与5之间的整数；
L2是键、任选取代的亚苯基或任选取代的5或6元亚杂芳基；
R20、R21、R23和R24各自独立地是H、C1-C6烷基、任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，化合物具有式(IVB)结构：
Figure BDA0002953252320000731
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基；
R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或任选地，-SO2NR’R”中的R’和R”可连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，其中所述杂环任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子；
Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与5之间的整数；
L2是键；任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素的取代基取代的亚苯基；
Figure BDA0002953252320000741
R20、R21、R23和R24各自独立地是H、C1-C6烷基、任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
其中当L2是键时，R20、R21、R23和R24中的至少一者是任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
前提是化合物不是化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82和83。
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一个方面，L2选自键、
Figure BDA0002953252320000751
Figure BDA0002953252320000752
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一个方面，L2是被0、1或2个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代的亚苯基。
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，L2选自键、
Figure BDA0002953252320000753
Figure BDA0002953252320000761
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，Rd和Re各自是甲基。
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，R10是-NHC(O)C(CH3)CH2。在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，R9是-NHC(O)C(CH3)CH2。
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，L1是C1-C10亚烷基、C2-C20亚杂烷基、-(CH2CH2O)nCH2-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-或-(CH2CH2O)n-。在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，L3是C1-C10亚烷基、C2-C20亚杂烷基、-CH2(CH2CH2O)n-、-CH2CH2-(CH2CH2O)n、-(CH2CH2O)nCH2-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-或-(CH2CH2O)n-。在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，L1和L3是–CH2-CH2-CH2-或-(CH2CH2O)4CH2CH2-。
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，R11、R14和R12是H。在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，R22、R25、R26和R27是H。
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，R3、R4、R7和R8选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-SO2NR’R”、-CN和-NO2。在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，R3、R4、R7和R8中的至少一者选自甲基、-CF3、甲氧基、卤素、-SO2N(Me)2、-SO2NHMe、-CN、-NO2和
Figure BDA0002953252320000771
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，R2和R15各自是H。
在式(IV-IA)和/或(IVA)化合物的一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000772
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐。
在式(IV-IA)和/或(IVA)化合物的一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000781
在式(IV-IA)和/或(IVA)化合物的一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000782
Figure BDA0002953252320000791
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐。
在式(IV-IA)和/或(IVA)化合物的一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000792
在式(IV-IB)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000801
Figure BDA0002953252320000811
Figure BDA0002953252320000821
Figure BDA0002953252320000822
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐。
在式(IV-IB)和/或(IVB)化合物的一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000831
Figure BDA0002953252320000841
Figure BDA0002953252320000851
Figure BDA0002953252320000861
在式(IV-IB)和/或(IVB)化合物的一个方面，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000862
Figure BDA0002953252320000871
Figure BDA0002953252320000881
Figure BDA0002953252320000882
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐。
在式(IV-IB)和/或(IVB)化合物的一个方面，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000883
Figure BDA0002953252320000891
Figure BDA0002953252320000901
在式(IV-IB)和/或(IVB)化合物的一个方面，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000911
Figure BDA0002953252320000912
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐。
在式(IV-IB)和/或(IVB)化合物的一个方面，化合物选自：
Figure BDA0002953252320000913
在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一个方面，化合物选自表1、表2和/或表3，或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐。在式(IV-I)、(IV-IA)、(IV-IB)、(IV)、(IVA)和/或(IVB)化合物的一个方面，化合物选自表1、表2和/或表3。
在一个方面，本公开涉及一种包含式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物的组合物。
在一些实施方案中，对于式I-IIIH所述的各种实施方案可应用于式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB。在一些实施方案中，对于式AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF或AIIIE所述的各种实施方案可应用于式IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB。
化合物可使用本领域中已知的技术来合成。以下详细描述化合物的非限制性实例的合成。
B.聚合物
荧光染料包括可聚合部分，例如丙烯酸或甲基丙烯酸的残基，并且可与其他单体共聚合以提供包括近红外发光基团的聚合物。当化合物具有2个或更多个可聚合部分时，由它们与其他单体的共聚合获得的聚合物可为交联的。或者，可将另一交联单体添加至聚合混合物中以实现所得聚合物的更高交联度。
本文所述的聚合物可以任何适合方式制备。非限制性地举例来说，用于产生本文提供的聚合物的适合合成方法包括阳离子、阴离子和自由基聚合。在某些实施方案中，单纯地或在任何适合溶剂中进行聚合物合成。适合溶剂包括但不限于戊烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、水、乙二醇、丙二醇、DMSO或二甲基甲酰胺(DMF)。在某些实施方案中，聚合物合成在包括例如约-50℃至约100℃或约0℃至约70℃的任何适合反应温度下进行。
在一实施方案中，聚合物借助于自由基聚合来制备。当使用自由基聚合过程时，提供(i)单体，(ii)任选的一种或多种共聚单体，和(iii)任选的自由基来源以触发自由基聚合过程。在一些实施方案中，自由基的来源是任选的，因为一些单体可在高温下加热后自引发。在某些情况下，在形成聚合混合物之后，使混合物经受聚合条件。这类条件任选地变化以达到任何适合水平，并且非限制性地举例来说，包括温度、压力、光、气氛、聚合混合物中使用的起始组分的比率以及反应时间。聚合以任何适合方式进行，包括例如以溶液、分散液、悬浮液、乳液或本体形式。
在一些实施方案中，引发剂存在于反应混合物中。如果可用于本文所述的聚合过程中，那么任选地利用任何适合引发剂。非限制性地举例来说，这类引发剂包括以下中的一者或多者：烷基过氧化物、经取代烷基过氧化物、芳基过氧化物、经取代芳基过氧化物、酰基过氧化物、烷基氢过氧化物、经取代烷基氢过氧化物、芳基氢过氧化物、经取代芳基氢过氧化物、杂烷基过氧化物、经取代杂烷基过氧化物、杂烷基氢过氧化物、经取代杂烷基氢过氧化物、杂芳基过氧化物、经取代杂芳基过氧化物、杂芳基氢过氧化物、经取代杂芳基氢过氧化物、烷基过酸酯、经取代烷基过酸酯、芳基过酸酯、经取代芳基过酸酯或偶氮化合物。在具体实施方案中，过氧化苯甲酰(BPO)和/或AIBN用作引发剂。
在一些实施方案中，聚合过程以受控(活性)模式进行。受控(活性)聚合过程的非限制性实例包括可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合过程和原子转移自由基聚合(ATRP)。
在某些实施方案中，聚合物可为水凝胶。举例来说，水凝胶可通过使甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)反应以形成聚(甲基丙烯酸羟乙酯)pHEMA来制备。此外，各种共聚单体可以组合形式用于改变水凝胶的亲水性、机械和溶胀性质(例如PEG、NVP、MAA)。聚合物的非限制性实例包括甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯(具有不同分子量)、二乙二醇甲基丙烯酸酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、甘油单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸2,3-二羟丙酯以及它们的组合。交联剂的非限制性实例包括四乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)(n)二丙烯酸酯(具有不同分子量)、乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、双丙烯酰胺以及它们的组合。引发剂的非限制性实例包括Ingacure系列(紫外)、偶氮基双异丁腈(AIBN)(热)、过硫酸铵(APS)(热)。
在一个实施方案中，聚合物是通过HEMA和式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物的共聚合来制备的发光水凝胶。
在一示例性实施方案中，聚合物通过在适合溶剂例如DMSO和水的混合物中，在2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐存在下，DMA(N,N-二甲基丙烯酰胺)、AAm(丙烯酰胺)、PEGDAAm(聚乙二醇二丙烯酰胺)和式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的共聚合来制备。
在另一示例性实施方案中，聚合物通过在适合溶剂例如DMSO和水的混合物中，在2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐存在下，AETACI([2-(丙烯酰基氧基)乙基]三甲基氯化铵)、PEGDAAm(聚乙二醇二丙烯酰胺)、式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的共聚合来制备。
在其他示例性实施方案中，聚合物通过在适合溶剂例如DMSO和水的混合物中，在2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐存在下，HEMA(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(44.1uL)、DMA(N,N-二甲基丙烯酰胺)(29.4uL)、PEGDAAm(聚乙二醇二丙烯酰胺)、式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的共聚合来制备。
聚合物可为可由身体降解的(生物可降解)，或可通过施加用以使降解过程起始或加速的外部引发因素(例如用以引发降解的紫外线、超声波、射频、温度或其他外部源)而降解的。举例来说，聚合物可为生物可降解的或生物可吸收的，或可包括任何生物可降解或生物可吸收区段，包括但不限于可降解形式的海藻酸盐、聚(乳酸)、聚(乙烯醇)、聚酐、聚(乙醇酸)、微孔聚酯、微孔聚醚和交联胶原。一个具体实例是聚(乙二醇)-二丙烯酸酯与丙烯酸化蛋白酶可降解肽和VEGF的紫外光聚合，如由Phelps等人(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA107(8):3323-3328所述。
在一个实施方案中，本文提供的聚合物是生物可相容的。在另一方面，聚合物是生物可降解的。可降解水凝胶可通过HEMA与本文所述的可聚合发光染料的共聚合，使用原子转移自由基聚合(ATRP)来合成。基于非可降解和可降解葡萄糖传感水凝胶的多孔传感器骨架可通过使用球体模板制造技术来产生。可降解和非可降解HEMA试剂和可聚合染料将在模板微球体上聚合，所述微球体随后用溶剂溶解去除以产生合乎需要的非可降解和可降解骨架。简要来说，使用受控ATRP，HEMA将在双官能、可降解、基于PCL的ATRP引发剂和交联剂存在下聚合。在这个合成流程中，pHEMA链在相同速率下从可降解引发剂的两侧增长，从而产生分子量(MW)是母体聚合物的分子量的一半的降解产物。通过控制母体聚合物的MW以及引发剂和/或交联剂中的PEG和PCL单元，可改变聚合物的降解速率。将母体聚合物的MW限于10kDa会产生可由身体清除的降解产物以及增加的降解速率，同时仍然保持水凝胶的机械强度。
在某些实施方案中，本文提供的聚合物是刺激响应性的，例如温度或pH敏感性聚合物。这种刺激响应性聚合物的一个非限制性实例是由NIPAM的共聚合获得的温度敏感性聚合物。这类聚合物可用于通过以下方式来在组织内的所需位置中植入包括所述聚合物的传感器：首先在低于体温下将聚合物溶解于适于注射的介质中，接着将所得溶液注射至身体的组织中和/者注射在身体的所需位置处。当聚合物经受较高(例如身体)温度时，它在需要监测分析物所处的注射部位中或附近沉淀。
C.传感器
在一些实施方案中，聚合物可被并入至可用于检测分析物的传感器中。对分析物的检测可在体外或在体内。聚合物可具有共价结合至聚合物骨架的式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB分子以及任选的其他可聚合单体。式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB分子可例如通过共价键或其他手段来连接于与聚合物连接或含于聚合物内的纳米粒子载体或微粒载体或其他载体，或含于所述纳米粒子载体或微粒载体或其他载体内。这类载体可共价结合至聚合物骨架。在一些实施方案中，词语“聚合物”可与词语“传感器”互换使用。
在一实施方案中，传感器可包括过氧化氢酶。如US 6,858,403中所述(所述专利据此通过引用以它的整体并入本文)，过氧化氢酶可用于移除基于水凝胶的传感器中的过氧化氢。
在一个实施方案中，传感器可为可呈平板、圆盘、杆、圆柱体、粒子或粉末形式的固体材料。在一具体实施方案中，传感器呈杆形式。在另一实施方案中，传感器呈圆柱体形式。在其他实施方案中，传感器呈圆盘形式。
在另一实施方案中，聚合物可为组织整合骨架，或可被并入至组织整合骨架中以提供组织整合传感器(如通过引用并入本文的美国专利申请2012/0265034中所述)。在一实施方案中，组织整合骨架可用使得骨架促进组织整合和/或血管化的材料和/或微构造加以构建。举例来说，多孔骨架提供组织生物材料锚定，并且促进遍及孔的向内生长。所得“过道”或“通道”组织生长样式是随时间持续存在，并且促进宿主细胞整合的健康的间隙填充团块。本文所述的生物材料的大多数或全部孔可为互相连通的(共连续的)。生物材料的共连续孔结构促进细胞在植入物中的间隙填充性向内生长，此转而限制异体应答，并且导致植入物充当传感器的能力长期(大于一周，并且多达数年)持续存在。提供组织整合骨架的替代性结构包括可以非无规或无规构型加以排列的纤维(例如直径是1至10或更大微米，诸如5、6、7、8、9、10或更大微米)。组织整合骨架(呈任何构型)还可通过多光子聚合技术来形成。Kaehr等人(2008)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 105(26):8850-8854；Nielson等人(2009)Small 1:120-125；Kasprzak,Doctoral Dissertation,Georgia Institute ofTechnology,2009年5月。
可呈组织整合骨架形式的聚合物可包括与式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物组合的任何材料，包括但不限于合成聚合物、天然存在的物质或它们的混合物。示例性合成聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、硅酮橡胶、聚([ε]-己内酯)二甲基丙烯酸酯、聚砜、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、可溶性特氟龙-AF(Teflon-AF)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET，涤纶(Dacron))、尼龙(Nylon)、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚氨酯以及它们的混合物。示例性的天然存在材料包括但不限于纤维状或球状蛋白质、复合碳水化合物、糖胺聚糖、细胞外基质或它们的混合物。因此，聚合物骨架可包括所有类型的胶原、弹性蛋白(elastin)、透明质酸、海藻酸、结蛋白(desmin)、多功能蛋白聚糖(versican)、基质细胞蛋白诸如SPARC(骨粘连蛋白(osteonectin))、骨桥蛋白(osteopontin)、血栓反应素(thrombospondin)1和2、纤维蛋白(fibrin)、纤连蛋白(fibronectin)、玻连蛋白(vitronectin)、白蛋白、壳聚糖等。天然聚合物可被用作骨架或添加剂。
在某些实施方案中，聚合物包括水凝胶。举例来说，聚合物可包括水凝胶，例如通过使甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物与一种或多种共聚单体反应以形成聚(甲基丙烯酸羟乙酯)pHEMA-共聚物。各种共聚单体可以组合形式用于改变水凝胶的亲水性、机械和溶胀性质(例如PEG、NVP、MAA)。聚合物的非限制性实例包括甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯(具有不同分子量)、二乙二醇甲基丙烯酸酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、甘油单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸2,3-二羟丙酯以及它们的组合。交联剂的非限制性实例包括四乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)(n)二丙烯酸酯(具有不同分子量)、乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、双丙烯酰胺以及它们的组合。引发剂的非限制性实例包括irgacure系列(紫外)、偶氮基双异丁腈(AIBN)(热)、过硫酸铵(APS)(热)。
聚合物可为球体模板化水凝胶，例如反胶体晶体，例如如属于Ratner等人的通过引用并入本文的美国专利公布第2008/0075752号中所述；或其他组织整合材料。
聚合物可为可由身体降解的(生物可降解)，或可通过施加用以使降解过程起始或加速的外部引发因素(例如用以引发降解的紫外线、超声波、射频或其他外部源)而降解的。举例来说，聚合物可包括任何生物可降解或生物可吸收聚合物，包括但不限于可降解形式的海藻酸盐、聚(乳酸)、聚(乙烯醇)、聚酐、聚(乙醇酸)、微孔聚酯、微孔聚醚和交联胶原。一个具体实例是聚(乙二醇)-二丙烯酸酯与丙烯酸化蛋白酶可降解肽和VEGF的紫外光聚合，如由Phelps等人(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8):3323-3328所述。
其他具体实例是由Kloxin等人(2009)Science 324:59-63和美国专利第6,013,122号描述的其降解通过暴露于外源性能量形式来控制的聚合物，以及由Alexeev等人(2003)Anal.Chem.75:2316–2323；Badylak等人(2008)Seminars in Immunology 20:109–116；Bridges等人(2010)94(1):252-258；Isenhath等人(2007)Research 83A:915-922；Marshall等人(2004)Polymer Preprints,American Chemical Society,Division ofPolymer Chemistry 45:100-101；Phelps等人(2010)Proc Nat’l Acad Sci U S A.107(8):3323-8；Ostendorf和Chichkov(2006)Two Photon Polymerization:A New Approachto MicroMachining,Photonics Spectra；Ozdemir等人(2005)Experimental andClinical Research,Plast.Reconstr.Surg.115:183；美国专利公布第20080075752号；Sanders等人(2003)Journal of Biomedical Materials Research Part A 67A(4):1181-1187；Sanders等人(2002)Journal of Biomedical Materials Research 62(2):222-227；Sanders等人(2003)Journal of Biomedical Materials Research 65(4):462-467；Sanders等人(2005)Biomaterials 26:813-818；Sanders等人(2005)Journal ofBiomedical Materials Research Part A 72(3):335-342；Sanders(2003)Journal ofBiomedical Materials Research 67(4):1412-1416；Sanders等人(2000)Journal ofBiomedical Materials Research 52(1):231-237；以及Young Min Ju等人(2008)JBiomed Mater Res 87A:136–146描述的聚合物。
此外，可构建聚合物以使它具有是中空的或用可降解物质、血管生成性物质或其他物质(例如干细胞)填充的管道、孔或口袋。如上所指示，一旦在身体中，填充管道、孔或口袋的材料的生物降解为包括毛细血管的组织与材料整合创建间隙。初始填充管道、孔或口袋的可降解材料可增强骨架内的血管生长或组织生长。这个构造促进新血管形成，并且维持植入物内部以及周围的健康活组织。
可构建聚合物以使它可为目标分析物所渗透(例如葡萄糖可扩散至水凝胶骨架中，并且到达埋置在水凝胶基质内的传感部分)。
聚合物可具有任何适合形式，包括但不限于块样(或任何厚度)、立方体样、圆盘形、圆柱形、卵形、圆形、纤维的无规或非无规构型等。在某些实施方案中，传感器包括一个或多个可以非无规方式(例如格栅、分层格栅等)或以无规方式加以组织的纤维。
本文所述的聚合物可与检测一种或多种分析物的传感部分组合(或由所述传感部分组成)。在一个实施方案中，传感部分是并入至水凝胶骨架中的式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物的残基。
在另一实施方案中，除第一式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物之外，可呈组织整合骨架形式的聚合物还包括第二传感部分。在一个实施方案中，第二传感部分是第二式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA和/或IVB化合物。
在另一实施方案中，例如呈组织整合骨架形式的聚合物可为多分析物传感器，其中葡萄糖是检测和报告的两种或更多种分析物中的一者。在这个实施方案中，聚合物包括用于检测葡萄糖的式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的残基，以及用于检测另一物质的第二传感部分。可通过传感部分来检测的分析物的非限制性实例包括氧、反应性氧类、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、皮质醇、肌酸酐、脲、钠、镁、钙、钾、血管加压素(vasopressin)、激素(例如促黄体生成激素)、pH、细胞因子、趋化因子、类花生酸、胰岛素、瘦素(leptin)、小分子药物、乙醇、肌红蛋白、核酸(RNA、DNA)、片段、多肽、单一氨基酸等。
在一些实施方案中，传感部分例如聚合物可包括是可逆发光结合分子的式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV-IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的残基。为测量组织中的分析物诸如葡萄糖，历经植入物的长期寿命，在所需间隔下(例如历经90天或更久的时期，每5-60分钟)，从贴片读取器用可穿透皮肤的具有某一波长的光，例如用650nm光，在植入物上方的皮肤上对聚合物进行照射。检测到的发光信号(例如来自发光分子)的量与组织中分析物(例如葡萄糖)的浓度成比例。
在另一实施方案中，可采用有助于修正组织光学偏差的内部参考对照材料。植入的生物传感器可驻留在皮肤的表面下1-6mm、2-6、mm、3-6mm、3-4mm或3-5mm。熟知的是，当光穿过读取器贴片与植入物之间的组织时，处于近红外范围内的皮肤激发光和发射荧光是高度散射的。吸收和散射的程度受物理性质诸如温度或受组织组成的影响，所述组织组成包括但不限于血液灌注、水化和黑色素浓度的变化。皮肤变化可存在于用户之间或在单一患者的情况下存在于不同时间点之间，并且这些变化可影响荧光激发和发射信号，从而导致用于获得分析物特异性信号的信号不准确。因此，发射光谱可与分析物特异性发光区分的单独发光分子可被固定至骨架中。来自分子的发光可与分析物特异性发光分开测量以测量告知组织组成变化的信号。出于这个目的加以选择的第二染料可具有与分析物特异性染料类似的对组织变化的响应。
在一些实施方案中，传感器可为包括一个或多个圆柱形元件(例如纤维)的组织整合传感器，相较于当前可用植入物，所述组织整合传感器消除或极大降低异体应答。此外，不同于其他已知传感器，从毛细血管供给至传感介质的所有部分的平均扩散距离与天然组织类似。
传感介质(可植入传感器)的总体尺寸根据待测量的受试者和/或一种或多种分析物而变化。植入物在厚度方面在约.001mm至约2mm之间(或介于其之间的任何值)，并且在直径方面在约1mm与约1cm之间(或非圆形形状的相等横截面积，例如长度/宽度)，并且在长度方面是15mm或更小，例如厚度是2mm或更小，并且直径是10mm或更小的圆盘形传感器。在某些实施方案中，近似传感器尺寸是直径是约100-1000微米，并且具有在0.25mm与10mm之间的长度。呈圆盘形式的组织整合传感介质的尺寸可为厚度是2mm，并且直径是10mm或更小。
另一方面是一种供在哺乳动物身体内半连续、连续和/者长期使用的组织整合生物传感器系统。
本文所述的聚合物和传感器的一个有利性质是它们的稳定性。在一个方面，传感器在哺乳动物组织中稳定长久时期，例如长于1周、长于1个月、长于2个月、长于6个月。
实施例
NMR谱数据在室温下在400MHz仪器上记录。NMR谱相对于氘化DMSO-d6、MeOH-d4或CDCl3的溶剂信号加以校正。以下缩写用于指示信号多重性：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quin(五重峰)，br(宽峰)，m(多重峰)。在与电喷雾离子化(ESI)质谱仪联用的采用C18反相硅胶柱的HPLC系统上记录分析型HPLC-MS数据。列出的UV/Vis吸收最大值于洗脱剂体系(乙腈/水+0.1％HCOOH)中通过HPLC DAD记录。可商购获得的单体和化学构筑嵌段购自Polysciences、Sigma-Aldrich、VWR、Combi-Blocks、Acros Organics、OakwoodChemical、AK Scientific和Strem Chemicals。一些高级中间体由BioDuro合成。
示例性式I-IIIH、AI、AIA、AIB、AIC、AII、AIIA、AIIB、AIII、AIIIF、AIIIE、IV-I、IV- IA、IV-IB、IV、IVA或IVB化合物的合成
化合物1的合成
Figure BDA0002953252320001031
流程5.化合物1的合成
一般性程序I.N-[2-溴-3-(苯基氨基)-2-亚丙烯基]-苯溴化铵1-1的制备
将苯胺(17.7mL,194mmol)于无水EtOH(25mL)中的溶液逐滴添加至粘溴酸(25g,97mmol)于无水EtOH(75mL)中的预冷却(0℃)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，接着在真空中浓缩至50mL。在4℃下储存3天后，产物从浓缩溶液结晶。通过过滤收集晶体，并且用丙酮和冷EtOH冲洗以产生呈橙色/黄色固体状的标题化合物1-1(24.2g,83％)。
一般性程序II.五甲炔花青荧光团(Cy5)的制备。2-[3-溴-5-(1,3-二氢-1,3,3-三甲基-2H-吲哚-2-亚基)-1,3-戊二烯-1-基]-1,3,3-三甲基-3H-吲哚鎓碘化物1-2的制备
在80℃下将化合物1-1(1.01g,2.65mmol)、1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚鎓碘化物(4.0g,13.3mmol)和乙酸钠(2.16g,26.5mmol)于乙酸酐(40mL)中的溶液加热20分钟。接着将反应用DCM稀释，并且用水和盐水洗涤。接着将DCM层经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用DCM和MeOH洗脱)来纯化以提供标题产物1-2(758mg,48％)。
一般性程序III.与频哪醇硼酸酯的铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶联。2-[3-(4-氨基甲基苯基)-5-(1,3-二氢-1,3,3-三甲基-2H-吲哚-2-亚基)-1,3-戊二烯-1-基]-1,3,3-三甲基-3H-吲哚鎓碘化物1-3的制备
在经火焰干燥烧瓶中，使中间体1-2(758mg,1.28mmol)、4-氨基甲基苯基硼酸频哪醇酯盐酸盐(600mg,2.57mmol)和碳酸铯(1.25g,3.85mmol)与EtOH(50mL)和水(25mL)混合。通过在60℃下鼓泡干燥氩气1小时来将混合物脱气。接着添加乙酸钯(II)(60mg,0.128mmol)和三苯基膦(200mg,0.514mmol)，并且在60℃下在氩气下将反应混合物搅拌16小时。接着添加另外的4-氨基甲基苯基硼酸频哪醇酯盐酸盐(90mg,0.386mmol)、乙酸钯(II)(60mg,0.128mmol)和三苯基膦(200mg,0.514mmol)，并且在60℃下在Ar下将反应搅拌16小时。接着将反应混合物在真空中浓缩，用DCM稀释，并且经
Figure BDA0002953252320001041
过滤。将滤液用水和盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0.09％于MeOH中的HCl和DCM洗脱)来纯化。将纯净产物溶解于DCM中，并且用饱和NaHCO3洗涤3次。接着将DCM部分经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生产物1-3(258mg,41％)。
N-{3-[(4-甲酰基苯基)甲基氨基]丙基}甲基丙烯酰胺1-4的制备
将N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(APMA·HCl；4.47g,25.1mmol)和K2CO3(13.8g,100.5mmol)于无水MeOH(10mL)中的混合物搅拌15分钟，接着用无水DCM(100mL)稀释。添加4-溴甲基-苯甲醛(2g,10.0mmol)和三乙胺(5mL,35.8mmol)，并且将反应混合物搅拌16小时。接着将混合物过滤，将少量4-甲氧基苯酚(MEHQ，聚合抑制剂)添加至滤液中，并且将它在真空中浓缩。在高真空下干燥提供了呈白色固体状的标题化合物1-4(3.25g,124％)。
一般性程序IV.还原性胺化。化合物1-6的制备
将胺1-3(258mg,0.419mmol)、冰乙酸(0.15mL,2.50mmol)和醛1-4(319mg,1.20mmol)于无水MeOH(15mL)和无水DCE(5mL)中的溶液在分子筛(
Figure BDA0002953252320001051
200mg)之上搅拌15分钟。接着以10分钟间隔分三份添加三乙酰氧基硼氢化钠(400mg,1.88mmol)。在反应完成后，过滤浆液，并且将滤液在真空中浓缩至约5mL。将浓缩物用DCM稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用DCM和0.05％于MeOH中的HCl洗脱)来纯化。将纯化产物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3洗涤3次，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生标题产物1-6(198mg,55％)。
一般性程序V.用游离2-溴甲基苯基硼酸或相应新戊二醇酯进行的烷基化。化合物1的制备
向二胺1-6(198mg,0.23mmol)于无水DCM(15mL)和无水DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(257mg,1.86mmol)、2-溴甲基苯基硼酸(300mg,1.4mmol)和DIPEA(0.4mL,2.3mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并且重复添加2-溴甲基苯基硼酸(150mg,0.697mmol)和DIPEA(0.081mL,0.465mmol)。在1小时之后，添加一份新鲜2-溴甲基苯基硼酸(450mg,2.8mmol)，并且将混合物搅拌16小时。通过己烷来使粗产物沉淀，通过离心来收集，并且通过快速色谱法(SiO2，用DCM和0.05％于MeOH中的HCl洗脱)来纯化。将纯净产物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3洗涤3次，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生标题产物化合物1(78mg,30％产率)。HPLC-MS：m/z 1000.7(对于M+的计算值：1000.6)；λmax＝650nm。
化合物2的制备
Figure BDA0002953252320001061
一般性程序VI.用磺内酯对2,3,3-三甲基-3H-吲哚的烷基化。化合物2-1的制备。
在90℃下在密封容器中将2,3,3-三甲基-3H-吲哚(9.90g,62.3mmol)和1,3-丙烷磺内酯(11.4g,93.4mmol)于无水MeCN(150mL)中的混合物加热过夜。接着在剧烈搅拌下将混合物倾倒至乙醚(500mL)中，然后过滤。将固体产物在高真空下干燥以提供呈粉红色固体状的中间体2-1(15g,86％产率)。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序II、III、IV和V，从中间体2-1制备化合物2。HPLC-MS：m/z＝1217.1(对于M+的计算值：1216.5)；λmax＝650nm。
化合物3的制备
Figure BDA0002953252320001071
化合物3-1的制备
在室温下以及在氮气气氛下，向2,4-二甲基吡咯(5.7g,60mmol)于DCM(120mL)中的搅拌溶液中逐滴添加对(氯甲基)苯甲酰氯(5.67g,30mmol)。将混合物搅拌12小时。添加三乙胺(20mL)，在室温下再搅拌反应混合物1小时，随后添加三氟化硼乙醚(20mL)。将反应混合物搅拌2小时，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，用己烷/EtOAc＝8:1洗脱)来纯化以产生呈橙色固体状的中间体3-1(3.0g,27％产率)。
化合物3-2的制备
在室温下，向化合物3-1(3.75g,10.0mmol)于DMF(60mL)中的混合物中添加叠氮化钠(0.98g,15.0mmol)。在40℃下将所得混合物搅拌过夜，接着用水(500mL)稀释，并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机层合并，用盐水(3×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以产生呈棕色固体状的化合物3-2(2.6g,75％产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
化合物3-3的制备
在室温下，向化合物3-2(2.05g,5.78mmol,1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中添加三苯基膦(2.07g,7.09mmol)和水(10mL)。在50℃下在氮气气氛下将所得混合物搅拌过夜。接着将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，依次用DCM/EtOAc＝1:1和DCM/MeOH＝10:1洗脱)来纯化以提供呈棕色固体状的化合物3-4(1.5g,81％产率)。
遵循一般性程序IV和V，从中间体3-3制备化合物3。HPLC-MS：m/z 867.2(对于M+H+的计算值：866.5)；λmax＝502nm。
化合物4的制备
Figure BDA0002953252320001081
一般性程序VII.从醛和吡咯制备BODIPY荧光团。化合物4-1的制备。
在室温下将4-硝基苯甲醛(1.20g,7.9mmol)、2,4-二甲基吡咯(1.6mL,15.9mmol)和TFA(0.12mL,1.6mmol)于无水DCM(300mL)中的混合物搅拌3小时。接着添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(1.80g,7.9mmol)，并且将颜色变深的反应混合物搅拌1小时。随后添加三乙胺(11mL,79mmol)和三氟化硼乙醚(12.7mL,103mmol)，并且将混合物搅拌1小时。接着将反应混合物用水(2×500mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0％至30％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱)来纯化。产量：0.60g(21％)。
化合物4-2的制备。
使中间体4-1(1.23g,3.3mmol)和铁粉(3.53g,63.3mmol)于THF(75mL)、0.5M HCl甲醇溶液(20mL)和水(5mL)中的混合物回流2小时。接着将反应混合物在真空中浓缩，将残余物再溶解于DCM(100mL)中，过滤，并且再次浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0％至30％于己烷中的EtOAc的梯度洗脱)来纯化，从而产生呈红橙色固体状的标题化合物4-2(0.85g,76％产率)。
遵循一般性程序IV和V，从中间体4-2和1-4制备化合物4。HPLC-MS：m/z 852.5(对于M+H+的计算值：852.4)；λmax＝500nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4+NaOD)δppm 7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.23-7.33(m,4H),6.96-7.13(m,4H),6.91-6.96(m,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H),6.00(s,2H),5.49(s,1H),5.25(q,J＝1.1Hz,1H),5.09(br.s.,2H),4.70(br.s.,2H),3.83(br.s.,2H),3.58(br.s.,2H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),1.82(q,J＝1.1Hz,3H),1.73(quin,J＝6.7Hz,2H),1.50(s,6H)。来自BODIPY的六个甲基质子与溶剂峰重叠。
化合物6的制备
Figure BDA0002953252320001101
流程4.化合物6的制备
一般性程序VIII.在Cy7荧光团处进行的亲核取代。2-(2-{2-氯-3-[(1,3-二氢-3, 3-二甲基-1-丙基-2H-吲哚-2-亚基)亚乙基]-2-(4-氨基甲酸叔丁酯氨基甲基苯氧基)-1- 环己烯-1-基}乙烯基)-3,3-二甲基-1-丙基吲哚鎓碘化物6-2的制备
在40℃下在氩气下搅拌(4-羟基苯基甲基)氨基甲酸叔丁酯(348mg,1.5mmol)、IR-780(6-1)(500mg,0.75mmol)和碳酸铯(487mg,1.5mmol)于无水DCM(50mL)中的混合物。在1小时之后，将反应混合物经
Figure BDA0002953252320001102
过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO2，用DCM和MeOH洗脱)来纯化以产生标题产物6-2(1.3g,定量)。
一般性程序IX.Boc脱保护。2-(2-{2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2H- 吲哚-2-亚基)亚乙基]-2-(4-氨基甲基苯氧基)-1-环己烯-1-基}乙烯基)-3,3-二甲基-1- 丙基吲哚鎓碘化物6-3的制备
在0℃下将中间体6-2(625mg,0.73mmol)溶解于纯TFA(10mL)中。在氩气下搅拌的同时，使反应混合物历经5分钟升温至室温。接着将溶液在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(SiO2，用DCM和MeOH洗脱)来纯化以提供纯净产物6-3(466mg,88％)。
化合物6-4的制备
向在分子筛(
Figure BDA0002953252320001111
500mg)之上的中间体6-3(895mg,1.19mmol)于无水MeOH(40mL)中的溶液中添加冰乙酸(0.35mL,6.0mmol)和中间体1-4(752mg,1.49mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟，随后以10分钟间隔逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(3×277mg,3.90mmol)。在末次添加之后15分钟，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。接着将残余物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。接着将DCM层经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(SiO2，用DCM和MeOH洗脱)来纯化，从而产生标题化合物6-4(415mg,35％)。
化合物6的制备
分三份向中间体6-4(400mg,0.40mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液中添加2-溴甲基苯基硼酸(600mg,2.8mmol)和K2CO3(1.35g,10.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，接着在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0.05％于MeOH中的HCl和DCM洗脱)来纯化。将纯净产物溶解至DCM中，并且用饱和NaHCO3洗涤三次。接着将DCM部分经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生标题化合物6(90mg,18％)。HPLC-MS：m/z 1138.5(对于M+的计算值：1138.7)；λmax＝775nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 7.96(d,J＝14.3Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.36-7.44(m,6H),7.32(m,J＝7.6,7.6Hz,3H),7.23-7.29(m,3H),7.15-7.22(m,7H),7.12(m,J＝7.3,7.3Hz,4H),6.14(d,J＝14.2Hz,2H),5.52(s,1H),5.22(s,1H),4.13(br.s.,2H),4.04(t,J＝7.4Hz,4H),4.03(s,2H),3.65(br.s.,2H),3.52(s,2H),3.50(br.s,2H),3.35(s,1H),3.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.74(t,J＝6.0Hz,4H),2.54-2.68(m,2H),2.04(quin,J＝6.0Hz,2H),1.86-1.96(m,2H),1.80(m,J＝7.7,7.7,7.7Hz,4H),1.76(s,3H),1.25(s,12H),0.99(t,J＝7.4Hz,6H)。
化合物5的制备
Figure BDA0002953252320001121
2-[2-(3-{2-[1,3-二氢-3,3-二甲基-1-(4-磺丁基)-2H-吲哚-2亚基]亚乙基}-2- (4-氨基甲基苯氧基)-1-环己烯-1-基)乙烯基]-3,3-二甲基-1-(4-磺丁基)-3H-吲哚鎓单 钠盐(5-2)的制备
在室温下将IR-783(5-1)(4g,5.54mmol)、(4-羟基苯基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.47g,11.1mmol)和碳酸铯(3.6g,11.1mmol)于无水DCM(100mL)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物经Celite过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗中间体溶解于TFA(25mL)中，将溶液搅拌5分钟，接着在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用0.09％于MeOH中的HCl梯度洗脱)来纯化。通过用饱和NaHCO3使合并和浓缩的级分碱化，随后用DCM进行三重萃取来分离纯净产物。接着将合并的DCM层经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生标题产物10-2(5.4g,定量)。HPLC-MS：m/z 1326.0(计算值：1326.6)；λmax＝775nm。
化合物7的制备
Figure BDA0002953252320001131
从化合物6类推，遵循一般性程序VIII、IX、IV和V，从IR-780和4-N-Boc-氨基苯酚制备化合物7。HPLC-MS：m/z 1124.5(计算值：1124.7)；λmax＝775nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 7.97(d,J＝14.2Hz,2H),7.60(br.s.,1H),7.34-7.42(m,5H),7.20-7.33(m,11H),7.13-7.20(m,3H),6.92(s,4H),6.11(d,J＝14.2Hz,2H),5.59(s,1H),5.33(s,1H),4.58(s,2H),4.44(s,2H),4.16(br.s.,2H),4.05(t,J＝7.4Hz,4H),4.00(br.s,2H),3.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,4H),2.75(br.s,2H),2.00(m,J＝6.4Hz,2H),1.72-1.89(m,9H),1.30(s,12H),1.01(t,J＝7.4Hz,6H)。
化合物10的制备
Figure BDA0002953252320001141
流程3.化合物10的制备
10-[(3-甲基丙烯酰胺基丙-1-基)氨基甲基]-9-蒽甲醛10-2的制备
向N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(1.00g,5.78mmol)于无水MeOH(5mL)中的溶液中添加蒽-9,10-二甲醛(2.7g,11.56mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液。将所得混合物用无水THF(150mL)和乙酸(0.52mL,8.6mmol)稀释，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.45g,11.56mmol)。在室温下搅拌混合物。在1小时之后，添加第二份三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.75mmol)，并且在室温下将反应搅拌2小时。接着将反应混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。接着将DCM部分经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(SiO2，用MeOH和DCM洗脱)来纯化以提供标题化合物10-2(424mg,20％)。
化合物10-3的制备
在室温下将中间体5-2(294mg,0.351)、分子筛
Figure BDA0002953252320001142
冰乙酸(200μL,1.4mmol)和中间体10-2(190mg,0.528mmol)于无水MeOH(10mL)和DCE(5mL)中的混合物搅拌15分钟。接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(112mg,0.528mmol)，然后历经20小时再重复添加三次。接着将反应在真空中浓缩至约2mL，并且通过饱和NaHCO3来碱化。粗产物通过进行三次反相快速色谱法(C18 SiO2，用水和具有0.1％TFA的MeOH梯度洗脱)来纯化以提供纯净标题产物10-3(105mg,21.7％)。
化合物10的制备
将中间体10-3(90mg,0.065mmol)和DIPEA(42.2mg,0.327mmol)于无水DCM(8mL)中的溶液搅拌10分钟，随后添加2-溴甲基苯基硼酸(58.5mg,0.327mmol)。在90分钟之后，将反应混合物用己烷稀释，并且离心。将沉淀通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用水和MeOH的梯度洗脱)来纯化。通过用乙醚从浓缩DCM溶液沉淀来获得纯净标题化合物10(61mg,64％)。HPLC-MS：m/z 1428.6(对于M+H+的计算值：1426.7)；λmax＝760nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.42(d,J＝8.2Hz,2H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,J＝14.2Hz,2H),7.34-7.59(m,9H),7.16-7.34(m,9H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.94-7.06(m,4H),6.15(d,J＝14.2Hz,2H),5.37(s,1H),5.18(quin,J＝1.3Hz,1H),4.41(br.s.,2H),4.13(br.s.,2H),4.06(t,J＝6.5Hz,4H),3.60(br.s.,2H),3.53(s,2H),2.99(t,J＝6.5Hz,2H),2.86(t,J＝6.8Hz,4H),2.66-2.80(m,6H),2.04(quin,J＝6.5Hz,2H),1.81-1.97(m,10H),1.70(s,3H),1.16(s,12H)。一个苯甲基CH2基团与溶剂信号重叠。
化合物8的制备
Figure BDA0002953252320001161
化合物8-1的制备
从中间体10-3类推，在三乙酰氧基硼氢化物(726mg,3.4mmol)和乙酸(124mg,2.1mmol)的处理下，使蒽甲醛10-2(272mg,0.76mmol)与Cy5-苯甲基胺2-3(500mg,0.69mmol)偶联。在通过反相快速色谱法(MeOH–水+0.25％HCl)来纯化之后，所需产物以蓝色固体形式(13mg,2％产率)被分离。
化合物8的制备
从用于化合物10的合成程序类推，用2-溴甲基苯基硼酸(6.5mg,0.030mmol)使二胺8-2(13mg,0.012mmol)烷基化，从而提供呈深蓝色固体状的目标产物(7mg,44％产率)。HPLC-MS：m/z 1317.5(对于M+H+的计算值：1316.6)；λmax＝640nm。
化合物9的制备
Figure BDA0002953252320001171
遵循一般性程序VI、II和III，从1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚制备中间体9-1(参见中间体2-3)。接着遵循一般性程序IV和V，按照与对于化合物8所述类似的途径，从中间体10-2和9-1合成化合物9。HPLC-MS:1417.5m/z(对于M+H+的计算值：1416.6)；λmax＝630,685nm。
化合物11的制备
Figure BDA0002953252320001181
化合物11-1的制备
将甲醛(63.52g,0.807mol,呈38％水溶液形式)、乙酸(1500mL)和3-溴-N,N-二甲基苯胺(323g,1.615mol)合并，并且在60℃下在氩气下搅拌2小时。接着将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，洗脱剂：1:5DCM/己烷)来纯化。这提供了呈粉红色固体状的标题中间体11-1(216g,65％产率)。
化合物11-2的制备
在氩气气氛下，向中间体11-1(30g,73mmol)于无水THF(200mL)中的冷却至–78℃的溶液中历经30分钟逐滴添加仲丁基锂(1.3M，于环己烷中，168mL,218mmol)。在78℃下将所得混合物搅拌2小时，随后添加二氯二甲基甲硅烷(16.9g,131.1mmol)。使混合物历经2小时升温至室温。接着将反应用1M HCl淬灭，用NaOH将pH调整至8，并且将混合物用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以产生呈绿色固体状的粗化合物11-2(28g)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
化合物11-3的制备。
将粗化合物11-2(28g,理论值：73mmol)溶解于丙酮(300mL)中，并且冷却至–15℃。向这个溶液中，历经30分钟逐份添加KMnO4(42.5g,271mmol)，并且在–15℃下将反应混合物搅拌2小时。接着使反应升温至室温，经
Figure BDA0002953252320001191
过滤，并且将滤饼用丙酮冲洗。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，洗脱剂：DCM)来纯化。这产生了呈黄绿色固体状的化合物11-3(8g,26％产率)。
化合物11-4的制备
在氩气气氛下使4-溴苯甲基胺(1.0g,5.4mmol)、三乙胺(1.50mL,10.7mmol)于无水DCM(50mL)中的混合物冷却至0℃。通过导管来添加1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(1.16g,5.4mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。在真空中移除溶剂，将残余物悬浮于己烷中，并且过滤。将滤液在真空中浓缩，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。
一般性程序X.通过与sec-BuLi的锂-卤素交换来制备硅罗萨明荧光团。化合物11- 5的制备。
在氩气气氛下，向芳基溴11-4(理论值：5.4mmol)于无水THF(20mL)中的冷却至–78℃的溶液中逐滴添加仲丁基锂(c＝1.4M，于环己烷中，5.76mL,8.1mmol)。在–78℃下将混合物搅拌1小时。接着通过导管来添加硅杂蒽酮11-3(0.17g,0.5mmol)于无水THF(10mL)中的溶液，并且使混合物升温至室温，过夜。将反应用1M HCl(10mL)淬灭，并且搅拌30分钟至3小时(通过LCMS来监测进展)。用NaOH将pH调整至8，并且将混合物用DCM萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用0.25％于MeOH中的HCl(水溶液)进行梯度洗脱)来纯化。产量：250mg(定量)，呈深蓝色固体状。
遵循一般性程序IV和V，从中间体11-5和10-2合成化合物11。HPLC-MS：m/z 1027.1(对于M+的计算值：1026.5)；λmax＝650nm。
化合物12的制备
Figure BDA0002953252320001201
遵循一般性程序IV和V，从中间体3-3和10-2合成化合物12。HPLC-MS：m/z 967.4(对于M+H+的计算值：966.5)；λmax＝500nm。
化合物13的制备
Figure BDA0002953252320001211
化合物13-1的制备。
在室温下将胺10-2(0.61g,1.69mmol)、三乙胺(0.55mL,3.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.70g,3.2mmol)于THF(20mL)中的混合物搅拌过夜。将溶剂在真空中移除，并且将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0至10％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化。产量：209mg(27％)，呈黄色泡沫状。
遵循一般性程序IV、IX和V，从中间体7-2和13-1合成化合物13。HPLC-MS：m/z1225.3(计算值：1224.7)；λmax＝780nm。
化合物14的制备
Figure BDA0002953252320001221
流程6.化合物14的制备
6-肼基-2-萘磺酸盐酸盐14-1的制备
向6-氨基-2-萘磺酸单水合物(15.2g,68.1mmol)于HCl水溶液(12M,100mL)中的冷(0℃)溶液中历经10分钟逐滴添加NaNO2于水中的溶液(25mL)，并且在0℃下将反应混合物搅拌45分钟。接着在保持温度处于0℃的情况下，历经1小时逐滴添加SnCl2于HCl中的溶液(12M,25mL)。在0℃下将反应混合物搅拌45分钟，接着在室温下搅拌1.5小时。将混合物在真空中浓缩，并且将所得固体用丙酮湿磨。将沉淀用丙酮冲洗以产生呈淡粉红色固体状的标题化合物14-1(17g,90％)。
1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚-7-磺酸钾14-2的制备
在90℃下将中间体14-1(12g,68.1mmol)、KOAc(6.39g,65.1mmol)和异丙基甲基酮(8.41g,10.5mmol)于AcOH(200mL)中的溶液加热16小时，接着使其冷却至室温。接着将反应混合物在真空中浓缩至干燥，将残余物悬浮于丙酮中，并且过滤。将不溶性固体物质用EtOH洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用水中的乙腈梯度洗脱)来纯化，从而产生标题化合物14-2(7.5g,34％)。
1,1,2-三甲基-3-(3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚鎓-7-磺酸钾14-3的制备
向中间体14-2(5.7g,17.4mmol)于无水DMF(120mL)中的溶液中添加1,3-丙烷磺内酯(4.47mL,50.9mmol)，并且在100℃下将反应混合物搅拌5小时，接着在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用水洗脱)来纯化，从而产生呈橙色泡沫状的标题化合物14-3(3.1g,40％)。
2-乙酰基-9,10-二甲基蒽14-X的制备
向9,10-二甲基蒽(10.0g,48.5mmol)于二硫化碳(300mL)中的溶液中依次添加乙酰氯(4.9mL,75.6mmol)和三氯化铝(9.3g,69.8mmol)。在室温下将红棕色反应混合物搅拌过夜，接着在45℃下搅拌4小时。将反应通过添加冰(50g)、浓HCl(1mL)来淬灭，并且搅拌30分钟。接着添加DCM(200mL)直至所有黑色固体都溶解。分离各层，并且将水层另外用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，并且经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(SiO2，用DCM洗脱)来纯化。获得了6.7g呈黄色固体状的标题产物(56％)。
9,10-二甲基-2-蒽甲酸14-4的制备
在80℃下将9,10-二甲基-2-乙酰基蒽(7.6g,30.6mmol)于二噁烷(150mL)中的溶液加热，添加至NaOCl(14.5％,80mL)和NaOH(6.7％,50mL)的溶液中，并且在80℃下搅拌16小时。接着将反应混合物用水(100mL)稀释，并且用HCl(1M)酸化直至pH 1。将悬浮液过滤，并且将固体产物用水充分洗涤以提供呈黄色固体状的化合物14-4(6.3g,84％)。
9,10-二甲基-2-蒽甲酸甲酯14-5的制备
使化合物14-4(6.3g,25.1mmol)和对甲苯磺酸(8.7g,50.3mmol)于MeOH(100mL)中的溶液回流22小时。接着将反应在真空中浓缩，用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3、1M NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的化合物14-5(6.13g,92％)。
9,10-二甲基-2-羟甲基蒽14-6的制备
使LiAlH4(2.63g,69.4mmol)于无水THF(100mL)中的悬浮液冷却至0℃。历经15分钟逐滴添加化合物14-5(6.12g,23.1mmol)于无水THF(100mL)中的溶液。在0℃下搅拌45分钟之后，在0℃下用水(12mL)和NaOH(15％,3mL)淬灭反应。接着将反应混合物用乙醚(150mL)稀释，并且过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤液在真空中浓缩，接着将残余物溶解于乙酸乙酯中，并且用盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的化合物14-6(4.6g,86％)。
9,10-二甲基-2-蒽甲醛14-7的制备
在经火焰干燥的500mL 3颈烧瓶中，在氩气下，将氯铬酸钾(5.48g,25.4mmol)悬浮于无水1,2-二氯乙烷(100mL)中。历经20分钟将化合物14-6(4.62mg,19.5mmol)于无水1,2-二氯乙烷(150mL)中的溶液逐滴添加至浆液中。在室温下搅拌6小时之后，将反应混合物经Celite过滤，并且将填塞柱用DCM冲洗。将滤液在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的化合物14-7(720mg,15％)。
9,10-双(溴甲基)-2-蒽甲醛14-8的制备
使化合物14-7(720mg,3.1mmol)和N-溴丁二酰亚胺(1.20g,6.7mmol)于无水CCl4(50mL)中的混合物回流1小时。接着将反应混合物用甲苯(100mL)稀释，并且冷却至–20℃，持续3天。通过过滤来分离所得黄色晶体，并且用MeOH洗涤以产生呈黄色固体状的化合物14-8(830mg,69％)。
化合物14-9的制备
使N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(1.54g,8.6mmol)、三乙胺(1.25mL,8.67mmol)和化合物14-8于无水DCM(75mL)中的混合物在氩气下回流16小时。接着将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0至10％于DCM中的MeOH的梯度洗脱)来纯化。产物14-9以琥珀色油状物形式获得(812mg,73％)。
化合物14-10的制备
向化合物14-9于无水乙腈(25mL)和无水DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(821mg,4.39mmol)和2-溴甲基苯基硼酸(519mg,2.41mmol)。在室温下将反应搅拌4天，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。接着将甲苯添加至残余物中，并且在真空中移除以有助于移除DMF，重复稀释-蒸发两次。将残余物在高真空下干燥，接着通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用0.1％于MeCN中的TFA洗脱)来纯化。通过用饱和NaHCO3使合并和浓缩的级分碱化，随后用DCM进行三重萃取来分离纯净产物。接着将DCM部分经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以提供呈黄色残余物状的标题化合物14-10(280mg,32％)。
化合物14的制备
使化合物14-10(260mg,0.33mmol)和14-3(448mg,0.99mmol)于乙醇(50mL)中的溶液回流2小时。接着使反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用MeCN和水洗脱)来纯化两次。在冻干之后，获得了呈粉红色/红色固体状的纯净产物(125mg,28％)。HPLC-MS：m/z 1176.9(对于M+H+的计算值：1176.5)；λmax＝655,687nm。
化合物15的制备
Figure BDA0002953252320001261
流程9.化合物15的制备。
7-(二乙基氨基)-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(15-1)的制备
在180℃下在氩气下将N,N-二乙基-3-氨基苯酚(4.0g,24.2mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(9.30g,48.4mmol)的混合物加热16小时。接着将另外的苯甲酰乙酸乙酯(2.0mL,11mmol)引入至反应混合物中，并且将它搅拌3小时，随后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，随后添加己烷，此产生沉淀。将悬浮液离心，并且将上清液用0.05M HCl洗涤三次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用乙酸乙酯和己烷洗脱)来纯化以提供呈淡黄色固体状的化合物15-1(773mg,10％)。
7-(二乙基氨基)-4-甲基-2-苯基-1-苯并吡喃鎓四氟硼酸盐(15-2)的制备
在氩气下使化合物15-1(773mg,2.6mmol)于无水THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。历经15分钟逐滴添加甲基溴化镁(1.2mL,3.6mmol)。使烧瓶升温至室温，并且搅拌24小时。接着添加48％四氟硼酸(1.4mL,10.7mmol)，并且将混合物搅拌15分钟。接着将溶液用DCM稀释，并且用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(C18 SiO2，用水和MeOH洗脱)来纯化。将含有纯净产物的级分合并，并且在真空中浓缩以移除MeOH。接着将残余物水溶液用DCM萃取三次。将合并的DCM层经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈紫红色固体状的化合物15-2(625mg,60％)。
化合物15的制备
在75℃下将化合物14-10(100mg,0.12mmol)和15-2(53.3mg,0.14mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的混合物加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且在二氧化硅上加以吸附。通过用MeOH于DCM中的混合物洗涤固体来移除杂质。接着通过于DMSO中对二氧化硅进行声波处理，随后进行过滤来回收产物。将滤液冻干以提供纯净化合物15(10mg,7％)。HPLC-MS：m/z 1056(对于M+的计算值：1056.6)；λmax＝530nm(宽)。
化合物17的制备
Figure BDA0002953252320001271
流程7.化合物17的制备。
(4-肼基苯基)乙酸盐酸盐(17-1)的制备
使4-氨基苯基乙酸(6.86g,45.3mmol)和HCl(12M,100mL)的混合物回流15分钟。在加热之后，使溶液冷却至–5℃，并且在0℃下历经10分钟逐滴添加NaNO2水溶液(25mL)。在将反应混合物搅拌20分钟之后，在保持温度低于0℃的情况下，历经10分钟逐滴添加SnCl2的HCl溶液(12M,50mL)。接着将反应混合物再搅拌2小时，随后将它过滤，并且将沉淀用冷水(100mL)、冷乙醇(200mL)和乙醚(50mL)洗涤。接着将固体在高真空下干燥以产生呈米色固体状的化合物17-1(6.68g,73％)。
2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-乙酸(17-2)的制备
使化合物17-1(6.6g,32.5mmol)、乙酸(80mL)、乙酸钾(6.39g,65.1mmol)和异丙基甲基酮(8.41g,10.5mmol)的混合物回流3小时，接着冷却至室温。接着将溶液在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中，并且用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将所得固体通过快速色谱法(SiO2，用0至15％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化，从而产生呈淡粉红色固体状的化合物17-2(4.9g,59％)。
化合物17-3的制备
在室温下将化合物17-2(2.0g,7.8mmol)、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(1.67g,9.39mmol)、HOBt(1.26g,9.39mmol)、EDC(2.25g,11.7mmol)和三乙胺(3.39mL,23.5mmol)于DCM(30mL)中的混合物搅拌16小时，接着在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用MeOH和DCM洗脱)来纯化，从而提供化合物17-3(3.0g,定量)。
化合物17-4的制备
将化合物17-3(3.0g,8.7mmol)和1,3-丙烷磺内酯(7.7mL,87.8mmol)于无水乙腈(50mL)中的溶液加热至50℃，持续4天。接着将反应混合物在真空中浓缩至10mL。接着将浓缩物用乙醚/丙酮(40mL)稀释，从而产生大量沉淀。将浆液离心，并且丢弃上清液。将固体用丙酮洗涤，并且在真空中干燥以产生呈紫色泡沫状的化合物17-4(3.5g,85％)。
化合物17-10的制备
将醛14-8(250mg,0.63mmol)、2-[(甲基氨基)甲基]苯基硼酸(420.8mg,2.5mmol)和三乙胺(0.367mL,2.5mmol)于DCM(40mL)和DMF(8mL)中的混合物加热至回流，持续3天。将反应混合物用水洗涤三次。将DCM层上样于二氧化硅柱上，并且用0-15％于DCM中的MeOH的梯度洗脱。产物17-10以粗制黄色油状物形式获得(320mg,89％)。
化合物17的制备
使化合物17-10(318mg,0.56mmol)和17-4(637mg,1.4mmol)于乙醇(50mL)中的混合物回流16小时。接着将反应在真空中浓缩，并且将残余物通过反相快速色谱法(C18SiO2，用0.25％于MeOH中的HCl(水溶液)进行梯度洗脱)来纯化。通过用饱和NaHCO3使合并和浓缩的纯净级分碱化，随后用DCM进行三重萃取来分离产物。接着将DCM部分经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以提供在用乙醚湿磨之后呈深红色固体状的标题化合物17(150mg,26％)。HPLC-MS：m/z 1006.6(对于M+H+的计算值：1006.5)；λmax＝525nm(宽)。
化合物18的制备
Figure BDA0002953252320001301
流程8.化合物18的制备。
1-(5-羧基戊基)-4-甲基喹啉鎓溴化物(18-1)的制备
在120℃下将4-甲基喹啉(lepidine)(2.0mL,14.7mmol)和6-溴己酸(4.33g,22.2mmol)的混合物加热5小时，接着在130℃下加热16小时。接着使反应混合物冷却至室温，并且与丙酮一起加以声波处理15分钟。将上清液轻轻倒出，并且在声波处理下将固体残余物另外用新鲜丙酮洗涤两次，从而产生呈精细灰色固体状的化合物18-1(2.4g,76％)。
化合物18-2的制备
在干燥100mL烧瓶中，将化合物18-1(1.0g,2.9mmol)溶解于3:1DCM/DMF(50mL)中，随后添加N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(633mg,3.5mmol)、HOBt(598mg,4.4mmol)、EDC(849mg,4.4mmol)和三乙胺(0.857mL,5.9mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，随后用乙醚稀释。将所得悬浮液离心，并且丢弃上清液。将固体残余物通过快速色谱法(SiO2，用MeOH和DCM洗脱)来纯化，从而提供呈粉红色非晶固体状的目标化合物18-2(884mg,65％)。
化合物18的制备
使化合物17-10(100mg,0.17mmol)和18-2(200mg,0.43mmol)于乙醇(10mL)中的混合物回流5小时。接着使反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，依次用DCM中MeOH的0至30％梯度和100％的具有0.1％TFA的MeOH洗脱)来纯化。用相同方法对所得黄色油状物进行再纯化。将纯净产物溶解于DCM中，并且将溶液用饱和NaHCO3洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。纯净化合物18以橙色非晶固体形式获得(9mg,5％)。HPLC-MS：m/z 924.8(对于M+的计算值：924.5)；λmax＝380nm(宽)。
化合物35的制备
Figure BDA0002953252320001311
流程1.化合物35的制备
2-溴-9,10-二甲基蒽(35-2)的制备
在4颈10L烧瓶中，将2-溴蒽醌(化合物35-1,500g,1.74摩尔)溶解于无水THF(6.5L)中。在氮气气氛下使溶液冷却至-78℃，并且历经2小时逐滴添加MeLi(2.39L,3.83摩尔)。在-78℃下将颜色变深的反应混合物再搅拌1小时，接着使其达到室温，过夜。将反应用饱和NH4Cl(1.5L)淬灭。分离有机层，用H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。接着将所得黄色固体溶解于MTBE(3.4L)中。历经30分钟在冰浴冷却下添加SnCl2·2H2O(2.12kg,9.40摩尔)于浓HCl(1.67L)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌3小时，接着转移至分液漏斗中，用H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，洗脱剂：20:1石油醚/DCM)来纯化以产生呈黄色固体状的标题化合物35-2(220g,44％)。
2-溴-9,10-双(溴甲基)蒽35-3的制备
使2-溴-9,10-二甲基蒽35-2(6.89g,24.6mmol)和N-溴丁二酰亚胺(9.46g,53.15mmol,2.2当量)于1,2-二氯乙烷(100mL)中的混合物回流2小时。将溶剂在真空中移除，并且将残余物用甲醇(100mL)湿磨，过滤，用甲醇充分冲洗，并且干燥以产生呈黄橙色固体状的化合物35-3(10.14g,95％)。
一般性程序XI.双-(溴甲基)蒽的水解。2-溴-9,10-双(羟甲基)蒽35-4的制备
在回流下将2-溴-9,10-双(溴甲基)蒽35-3(22.9g,51.7mmol)和无水碳酸钙(31.02g,310.2mmol,6当量)于2:1 1,4-二噁烷/H2O(250mL)中的混合物搅拌20小时。接着将反应浓缩以移除二噁烷，用1M HCl(50mL)酸化，并且过滤。将收集的固体用水(3×50mL)冲洗，并且在高真空下干燥，从而产生呈橙黄色固体状的产物35-4(15.0g,92％)。
2-溴蒽-9,10-二甲醛35-5的制备
在0℃下在氮气下，将戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷(3.3g,7.88mmol)添加至35-4(1g,3.15mmol)于1:1THF/DCM(250mL)中的溶液中。在室温下将溶液搅拌3小时，接着过滤，并且用饱和NaHCO3稀释。将所得混合物转移至分液漏斗中，并且用DCM萃取三次。将合并的DCM层经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，洗脱剂：100％DCM)来纯化，从而提供呈橙色固体状的35-5(440mg,44％)。
2-溴-9,10-双[(3-甲基丙烯酰胺基丙基)氨基甲基]蒽35-6的制备
在1L经火焰干燥烧瓶中，对APMA·HCl(5.75g,33.3mmol)和DIPEA(5.8mL,33.3mmol)于无水THF(500mL)中的混合物进行声波处理30分钟。接着添加无水DMSO直至获得澄清溶液(约20mL)。将冰乙酸(0.48mL,8.3mmol)和二醛35-5(1.3g,4.2mmol)添加至溶液中，随后在室温下搅拌45分钟。历经2小时分四等份添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.3g,44.4mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。接着将反应混合物在真空中浓缩，用DCM和饱和NaHCO3稀释，并且转移至分液漏斗中。将水层用DCM萃取5次。接着将合并的DCM层经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用0.25％于MeOH中的HCl(水溶液)进行梯度洗脱)来纯化。通过冻干来获得呈浅黄色固体状的纯净产物(0.29g,11％)。
一般性程序XII.Pd催化的对芳基溴的硼化。{2-[9,10-双(3-甲基丙烯酰胺基丙基)氨基甲基]蒽}硼酸35-7的制备
将二胺35-6(2g,3.53mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.8g,7.07mmol)、乙酸钾(2.1g,21.2mmol)和Pd(dppf)Cl2的混合物用干燥氩气吹扫5次。接着添加无水DMSO(120mL)，并且在50℃下在氩气下将反应混合物搅拌16小时。在起始物料消耗之后，将反应混合物用DCM(350mL)和水(350mL)稀释，在室温下搅拌20分钟，随后转移至分液漏斗中。丢弃有机层，并且将水层另外用DCM洗涤4次。将剩余水层在真空中浓缩，并且用于反相快速色谱法(C18SiO2，用0.09％于MeOH中的HCl(水溶液)的梯度洗脱)。通过冻干来收集纯净产物以产生呈黄橙色固体状的硼酸35-7(558mg,30％)。
4-{[9,10-双(3-甲基丙烯酰胺基丙基)氨基甲基]蒽-2-基}-2,2’-联吡啶35-8的制备
在经火焰干燥的配备有冷凝器的50-mL 3颈烧瓶中，在氩气流下，通过回流75分钟来将蒽硼酸35-7(522mg,0.985mmol)、4-溴-2,2'-联吡啶(154mg,0.657mmol)和碳酸铯(640mg,1.97mmol)于EtOH(15mL)和水(2mL)中的混合物脱气。接着一次性添加Pd(OAc)2(29.7mg,0.131mmol)和PPh3(138mg,0.526mmol)。继续在氩气下回流直至反应在90分钟内完成。接着使反应混合物冷却至室温，并且过滤；将固体残余物用DCM和MeOH冲洗。将滤液在真空中浓缩，并且将所得残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用0.09％于MeOH中HCl的梯度洗脱)来纯化。通过用固体NaHCO3(200mg)使合并和浓缩的级分碱化，随后用DCM萃取两次来分离纯净产物。接着将合并的DCM层经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的产物(316mg,50％)。
双(2,2’-联吡啶)-4-{[9,10-双(3-甲基丙烯酰胺基丙基)氨基甲基]蒽-2-基}-2,2’-联吡啶钌双(六氟磷酸盐)35-9的制备
向二胺35-8(75mg,0.117mmol)于EtOH(20mL)中的脱气溶液中添加Ru(bpy)2Cl2·2H2O(57mg,0.117mmol)，并且在80℃下在氩气流下使反应回流20小时，此时反应完成。将溶剂在真空中移除，并且将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用0.09％于乙腈中HCl(水溶液)的梯度洗脱)来纯化。将具有纯净产物的合并级分在真空中浓缩以移除乙腈。接着通过添加饱和六氟磷酸铵溶液(0.25mL)来使产物沉淀，通过过滤收集，用水和乙醚冲洗，并且在真空中干燥。产量：159mg(定量)。
化合物35的制备
在室温下在氩气下将中间体35-9(409mg,0.30mmol)和K2CO3(415mg,3mmol)于无水DMF(4mL)中的混合物搅拌16小时。接着添加2-溴甲基苯基硼酸(259mg,1.2mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用反相快速色谱法(C18 SiO2，用0.09％于乙腈中HCl(水溶液)的梯度洗脱)分离。将具有纯净产物的合并级分在真空中浓缩以移除乙腈。接着通过将饱和六氟磷酸铵溶液(0.25mL)添加至水溶液中来使产物沉淀，并且通过离心来收集。丢弃上清液，并且将沉淀另外用乙醚洗涤三次，从而提供呈橙红色至深红色固体状的标题化合物(123mg,65％)。HPLC-MS：m/z 661.7(对于M+2的计算值：668.8)；λmax＝465nm(宽)。
化合物19的制备
Figure BDA0002953252320001351
遵循公开方案(Cui,J.；Jin,J.；Hsieh,Y.-H.；Yang,H.；Ke,B.；Damera,K.；Tai,P.C.；Wang,B.ChemMedChem 2013,8(8),1384–1393)，合成中间体19-4。
一般性程序XIII.TBDMS保护。化合物19-5的制备。
在氩气下将二醇35-4(81g,0.256mol)、叔丁基二甲基氯甲硅烷(154g,1.02mol)和咪唑(69.5g,1.02mol)于无水DCM(900mL)中的溶液搅拌3小时。接着将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩至约200mL。使浓缩物穿过二氧化硅填塞柱(洗脱剂：EtOAc/己烷＝1:1)。收集含有主产物的级分(通过TLC来评估)，并且在减压下浓缩。将残余物另外通过快速色谱法(SiO2，洗脱剂：己烷中0至10％DCM的梯度)来纯化以提供呈黄色固体状的中间体19-5(60g,43％)。
遵循一般性程序X，从中间体19-4和19-5合成化合物19-6。
一般性程序XIV.通过二溴化物形成来使蒽二醇双重胺化。化合物19-7的制备。
向二醇19-6(560mg,1.11mmol)于无水DCM(100mL)中的溶液中添加三溴化磷(0.27mL,2.8mmol)，并且在室温下将混合物搅拌15分钟。接着将溶剂在减压下移除。将残余物再悬浮于无水MeCN(10mL)中，并且转移至APMA·HCl(597mg,3.3mmol)和K2CO3(1.32g,6.7mmol)于无水MeCN和DCM的1:1混合物(30mL)中的浆液中，所述浆液在室温下预搅拌至少24小时。将反应混合物搅拌2–16小时，接着过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用水中的MeOH+0.25％HCl的梯度洗脱)来纯化，从而提供标题化合物19-7(134mg,22％产率)。
遵循一般性程序V，从中间体19-7合成化合物19。HPLC-MS：m/z 1020.5(对于M+的计算值：1019.5)；λmax＝565nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.62(d,J＝9.7Hz,1H),8.56(t,J＝8.0Hz,1H),8.32(dd,J＝7.1,2.9Hz,1H),7.63-7.72(m,2H),7.49-7.59(m,2H),7.23-7.33(m,8H),7.17-7.23(m,2H),7.10(d,J＝2.3Hz,2H),7.00(dd,J＝9.6,2.2Hz,2H),5.37(s,1H),5.26(s,1H),5.20(quin,J＝1.5Hz,1H),5.13(quin,J＝1.5Hz,1H),4.80(br.s.,2H),4.73(br.s.,2H),4.59(s,2H),4.00(s,2H),3.79(s,2H),3.36(s,12H),3.06(t,J＝6.7Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(t,J＝7.4Hz,2H),1.92-1.97(m,2H),1.88-1.92(m,2H),1.73(dd,J＝1.6,1.0Hz,3H),1.65(dd,J＝1.6,1.0Hz,3H)。
化合物20的制备
Figure BDA0002953252320001371
从公开程序(Cui,J.；Jin,J.；Hsieh,Y.-H.；Yang,H.；Ke,B.；Damera,K.；Tai,P.C.；Wang,B.ChemMedChem 2013,8(8),1384–1393)类推来制备中间体20-2。
遵循一般性程序X、XIV和V，从中间体20-2和19-5合成化合物20。HPLC-MS：m/z1066.1(对于M+的计算值：1065.5)；λmax＝700nm。
化合物21的制备
Figure BDA0002953252320001381
遵循一般性程序X和XIV，从中间体19-5和11-3合成中间体21-2。
一般性程序XV.用MIDA硼酸酯进行烷基化，随后脱保护。化合物21的制备。
在环境温度下将二胺21-2(1.5g,1.65mmol)、DIPEA(0.99mL,5.68mmol)和2-(溴甲基)苯基硼酸MIDA酯(1.7g,5.1mmol)于无水DCM和乙腈的混合物(20mL:20mL)中的溶液搅拌1小时。接着将溶剂在减压下移除，将残余物溶解于MeOH(25mL)中，并且用2M Na2CO3水溶液(15mL)处理。将混合物剧烈搅拌2小时。接着将悬浮液过滤，并且用MeOH(150mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物分配于饱和NaHCO3(100mL)与DCM(50mL)之间。分离各层，并且将水层另外用DCM(3×30mL)萃取。将合并的DCM层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用35％至100％于水中的MeOH+0.05％TFA的梯度洗脱)来纯化。产量：747mg(39％产率，呈单TFA盐形式)，呈深蓝色固体状。HPLC-MS：m/z 1062.4(对于M+的计算值：1061.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm0.67(s,3H)0.86(br.s.,3H)1.67(s,3H)1.69-1.73(m,2H)1.74(s,3H)1.85-2.00(m,2H)2.61(t,J＝7.18Hz,2H)2.70-2.78(m,2H)2.93(t,J＝7.10Hz,2H)3.08(t,J＝6.51Hz,2H)3.37(s,12H)3.86(br.s.,2H)4.06(br.s.,2H)4.56(br.s.,2H)4.84(br.s.,2H)5.15(s,1H)5.21(s,1H)5.29(s,1H)5.38(s,1H)6.67(dd,J＝9.50,2.50Hz,2H)6.83-6.97(m,1H)7.10(m,J＝9.60Hz,1H)7.19(d,J＝9.40Hz,2H)7.24(d,J＝7.91Hz,1H)7.26-7.34(m,4H)7.37(d,J＝8.64Hz,1H)7.42(d,J＝7.06Hz,1H)7.47(d,J＝2.50Hz,2H)7.51(br.s.,1H)7.61-7.70(m,2H)8.43(d,J＝9.01Hz,1H)8.48-8.60(m,2H)。
化合物49的制备
Figure BDA0002953252320001391
遵循公开程序[参考：Koide等人J.Am.Chem.Soc.,134(11),5029–5031]合成中间体49-1。
遵循一般性程序X、XIV和XV的顺序，从中间体49-1和19-5合成化合物49。HPLC-MS：m/z 1086.2(对于M+的计算值：1085.6)。UV/Vis：λmax＝705nm。
化合物45的制备
Figure BDA0002953252320001401
如文献(Koide,Y.；Urano,Y.；Hanaoka,K.；Piao,W.；Kusakabe,M.；Saito,N.；Terai,T.；Okabe,T.；Nagano,T.J.Am.Chem.Soc.2012,134(11),5029–5031)中所述，从49-1类推，从可商购获得的起始物料合成中间体45-1。
遵循一般性程序X、XIV和XV，从中间体45-1和19-5合成化合物45。HPLC-MS：m/z1114.3(对于M+的计算值：1113.6)。UV/Vis：λmax＝690nm。
化合物48的制备
Figure BDA0002953252320001411
如文献(Koide,Y.；Urano,Y.；Hanaoka,K.；Piao,W.；Kusakabe,M.；Saito,N.；Terai,T.；Okabe,T.；Nagano,T.J.Am.Chem.Soc.2012,134(11),5029–5031)中所述，从49-1类推，从可商购获得的起始物料合成中间体硅杂蒽酮48-1。
遵循一般性程序X、XIV和XV，从硅杂蒽酮48-1和溴蒽19-5合成化合物48。HPLC-MS：m/z 1194.3(对于M+的计算值：1193.7)。UV/Vis：λmax＝740nm。
化合物56的制备
Figure BDA0002953252320001421
如文献(Koide,Y.；Urano,Y.；Hanaoka,K.；Piao,W.；Kusakabe,M.；Saito,N.；Terai,T.；Okabe,T.；Nagano,T.J.Am.Chem.Soc.2012,134(11),5029–5031)中所述，从49-1类推，从可商购获得的起始物料合成中间体56-1。
一般性程序XVI.通过与t-BuLi和TMEDA的锂-卤素交换来制备硅罗萨明荧光团。化 合物56-2的制备。
在氩气下使芳基溴19-5(142mg,0.26mmol)和TMEDA(0.02mL,0.13mmol)于无水THF(4mL)中的溶液冷却至–78℃。逐滴添加叔丁基锂于戊烷中的溶液(c＝1.52M,0.19mL,0.29mmol)，并且在–78℃下将混合物搅拌5–15分钟，随后快速添加呈于无水THF中的溶液形式的硅杂蒽酮56-1(c＝0.075M,2.65mL,0.20mmol)。在–78℃下将混合物搅拌5–30分钟，接着使其升温至室温。在1小时之后，将反应用半饱和NH4Cl淬灭，用0.1M HCl(1mL)酸化，并且用DCM充分萃取直至水层是无色的。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用2％至25％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化，从而产生呈深蓝色固体状的双-TBDMS二醚56-2(83mg,27％产率,56％b.r.s.m.)。
一般性程序XVII-A.TBDMS二醚的双重胺化。化合物56-3的制备。
在室温下将中间体56-2(83mg,0.09mmol)于无水DCM(9mL)中的溶液用1M亚硫酰氯的DCM溶液(0.5mL,0.5mmol)处理16小时。接着将溶剂在真空中移除，并且将残余物在高真空下严格地干燥以移除痕量的亚硫酰氯。将这个残余物溶解于无水MeCN(5mL)中，并且转移至APMA·HCl(330mg,1.85mmol)和K2CO3(511mg,3.7mmol)于无水MeCN(50mL)中的浆液中，所述浆液在室温下预搅拌至少24小时。向悬浮液中添加NaI(8mg,0.05mmol)，并且在室温下将混合物搅拌2小时，接着过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用5％至100％于水中的MeOH+0.05％TFA梯度洗脱)来纯化。产量：9mg(10％)，呈蓝色油状。
遵循一般性程序XV，从中间体56-3合成化合物56。HPLC-MS：m/z 1114.3(对于M+的计算值：1113.6)。UV/Vis：λmax＝665nm。
化合物36的制备
Figure BDA0002953252320001431
化合物36-1的制备。
在60℃下在氩气下将2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(10g,43mmol)、频哪醇硼烷(9.7mL,66mmol)、三乙胺(19mL,131mmol)、S-Phos(1.4g,3.5mmol)和Pd(MeCN)Cl2(15.7mg,0.9mmol)于脱气二噁烷(200mL)中的混合物加热16小时。接着将反应混合物过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0％至100％于己烷中的DCM梯度洗脱)来纯化，从而提供呈白色固体状的标题化合物36-1(11.2g,94％产率)。
化合物36-2的制备。
使中间体36-1(11.2g,40mmol)、N-溴丁二酰亚胺(7.8g,44mmol)、AIBN(10mg,0.06mmol)于1,2-二氯乙烷(180mL)中的混合物回流16小时。接着在减压下浓缩反应混合物。将残余物用冷(4℃)EtOAc湿磨，并且丢弃不溶性固体。将溶剂在减压下移除，并且将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0％至100％于己烷中的DCM的梯度洗脱)来纯化。这提供了呈白色固体状的标题化合物36-2(10.2g,72％产率)。
化合物36-3的制备。
在氩气下使中间体36-2(5.0g,14mmol)于甲苯(25mL)中的溶液冷却至0℃。历经30分钟，逐滴添加二异丁基氢化铝(c＝1M，于THF中，29.5mL,29.5mmol)。将混合物进行分配，并且将水层用EtOAc彻底萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0％至10％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化。这提供了呈无色油状的标题化合物36-3(2.2g,69％)。
遵循一般性程序V，从中间体21-2和36-3制备化合物36。HPLC-MS：m/z 1086.4(对于M+的计算值：1085.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。
化合物37的制备
Figure BDA0002953252320001451
遵循公开程序(Colvin,A.E.等人,PCT国际申请(2008)，WO2008066921A2 2008年6月05日)合成中间体37-1。
遵循一般性程序V，从中间体21-2和37-1制备化合物37。HPLC-MS：m/z 1326.2(对于M+的计算值：1325.5)。UV/Vis：λmax＝660nm。
化合物46、47、51、52、53、55、57、58、60的制备
Figure BDA0002953252320001461
一般性程序XVIII.用新戊二醇对硼酸进行保护。化合物51-1的制备
在120℃下将4-氰基-2-甲基苯基硼酸(906mg,5.6mmol)、2,2-二甲基-1,3-丙二醇(641mg,6.15mmol)和
Figure BDA0002953252320001462
分子筛(1g)于无水甲苯(10mL)中的混合物加热1小时，接着使其冷却至室温。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用20％至60％于己烷中的EtOAc梯度洗脱)来纯化。产量：1.054g(82％)，呈浅黄色固体状。
一般性程序XIX.自由基溴化。化合物51-2的制备。
使4-氰基-2-甲基苯基硼酸新戊二醇酯51-1(229mg,1.0mmol)、N-溴丁二酰亚胺(208mg,1.17mmol)和AIBN(22mg,0.13mmol)于CCl4(20mL)中的混合物回流20–30分钟。通过TLC(DCM:己烷＝6:4)来监测进展。接着将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0％至50％于己烷中的EtOAc洗脱)来纯化，从而提供呈混浊油状的标题化合物51-2(312mg,定量)，其在室温下储存后缓慢结晶。
遵循一般性程序V，从中间体21-2和51-2制备化合物51。在反相色谱纯化期间，新戊二醇保护基自发地移除。HPLC-MS：m/z 1112.2(对于M+的计算值：1111.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm 8.53(m,J＝9.4Hz,2H),8.29-8.40(m,1H),7.68-7.78(m,2H),7.48-7.67(m,8H),7.46(d,J＝2.7Hz,2H),7.18(d,J＝9.1Hz,2H),6.70(dd,J＝9.7,2.8Hz,2H),5.43(s,1H),5.33(s,1H),5.25(quin,J＝1.3Hz,1H),5.18(quin,J＝1.3Hz,1H),5.06(br.s.,2H),4.96(br.s.,2H),4.23(br.s.,2H),4.03(br.s.,2H),3.37(s,12H),3.12(t,J＝6.1Hz,2H),2.98(t,J＝6.2Hz,2H),2.88(dd,J＝8.0,6.6Hz,2H),2.71(dd,J＝8.2,6.6Hz,2H),1.91-2.08(m,4H),1.77(s,3H),1.69(s,3H),0.82(br.s.,3H),0.63(s,3H)。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVIII、XIX和V，从中间体21-2和相应硼酸或新戊二醇硼酸酯制备化合物46、47、52、53、55、57、58、60。
对于化合物46：HPLC-MS：m/z 1098.3(对于M+的计算值：1097.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。
对于化合物47：HPLC-MS：m/z 1268.0(对于M+的计算值：1267.3)。UV/Vis：λmax＝660nm。
对于化合物52：HPLC-MS：m/z 1198.2(对于M+的计算值：1197.5)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm 8.82(s,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.79-7.88(m,1H),7.67-7.78(m,2H),7.45-7.67(m,6H),7.39-7.45(m,3H),6.98(d,J＝2.7Hz,2H),6.78(dd,J＝9.3,2.7Hz,2H),5.44(s,1H),5.36(s,1H),5.22(quin,J＝1.3Hz,1H),5.18(quin,J＝1.3Hz,1H),5.03(br.s,2H),4.25(br.s.,2H),4.07(br.s.,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),3.06(t,J＝6.6Hz,2H),2.94(s,12H),2.72-2.83(m,2H),2.67(dd,J＝9.3,7.2Hz,2H),1.99-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.75(s,3H),1.69(s,3H),0.60(s,3H),0.55(s,3H)。
对于化合物53：HPLC-MS：m/z 1276.2(对于M+的计算值：1275.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm 8.83(s,1H),8.47(br.s.,1H),8.14-8.26(m,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.73(m,6H),7.48-7.54(m,2H),7.36-7.47(m,3H),6.98(d,J＝2.8Hz,2H),6.81(d,J＝7.2Hz,2H),5.48(s,1H),5.41(s,1H),5.25(quin,J＝1.3Hz,1H),5.21(quin,J＝1.3Hz,1H),4.92(br.s.,2H),4.76(br.s.,2H),4.29(br.s,2H),4.17(br.s.,2H),3.16(t,J＝6.6Hz,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),2.95(s,12H),2.76-2.84(m,2H),2.65-2.73(m,2H),2.64(s,6H),2.48(s,6H),2.00-2.11(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.79(s,3H),1.73(s,3H),0.61(s,3H),0.55(s,3H)。
对于化合物55：HPLC-MS：m/z 1276.1(对于M+的计算值：1275.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm 8.83(br.s.,1H),8.54(d,J＝9.1Hz,1H),8.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.79-7.87(m,2H),7.67-7.77(m,2H),7.51-7.59(m,3H),7.32-7.51(m,3H),7.42(d,J＝2.7Hz,2H),7.18(d,J＝9.7Hz,2H),6.66(dd,J＝9.7,2.5Hz,2H),5.42(s,1H),5.28(s,1H),5.23(s,1H),5.15(s,1H),5.06(br.s.,2H),4.64(br.s.,2H),4.31(br.s.,2H),4.03(br.s.,2H),3.34(s,12H),3.08-3.19(m,2H),2.95(s,6H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.57-2.66(m,4H),2.54(s,6H),1.90-2.10(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.75(s,3H),1.65(s,3H),0.80(br.s.,3H),0.66(s,3H)。
对于化合物57：HPLC-MS：m/z 1198.1(对于M+的计算值：1197.5)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm 8.50-8.60(m,2H),8.47(d,J＝9.1Hz,1H),8.28(t,J＝9.6Hz,1H),7.58-7.75(m,5H),7.50-7.57(m,2H),7.47(d,J＝2.7Hz,2H),7.36-7.49(m,2H),7.14(d,J＝9.5Hz,2H),6.65(dd,J＝9.5,2.7Hz,2H),5.35(s,1H),5.27(s,1H),5.19(quin,J＝1.2Hz,1H),5.12(quin,J＝1.2Hz,1H),4.92(br.s.,2H),4.60(br.s.,2H),4.19(br.s.,2H),4.01(br.s.,2H),3.36(s,12H),3.07(t,J＝6.6Hz,2H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H),2.74-2.83(m,2H),2.61-2.74(m,2H),1.87-2.03(m,2H),1.73-1.82(m,2H),1.71(s,3H),1.64(s,3H),0.88(br.s.,3H),0.64(s,3H)。
对于化合物58：HPLC-MS：m/z 1152.3(对于M+的计算值：1151.5)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm 8.85(br.s.,1H),8.28-8.40(m,2H),8.24(dd,J＝8.4,2.7Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.69-7.75(m,1H),7.53-7.63(m,2H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.34-7.52(m,3H),6.98(d,J＝2.7Hz,2H),6.78(dd,J＝9.0,2.7Hz,2H),5.46(s,1H),5.39(s,1H),5.22(quin,J＝1.3Hz,1H),5.19(quin,J＝1.3Hz,1H),4.94(br.s,4H,与CD3OH信号重叠),4.27(br.s,2H),4.13(br.s.,2H),3.17(t,J＝6.6Hz,2H),2.94(s,12H),2.90-2.97(m,2H),2.75-2.86(m,2H),2.66-2.75(m,2H),2.00-2.12(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.76(s,3H),1.71(s,3H),0.60(s,3H),0.55(s,3H)。
对于化合物60：HPLC-MS：m/z 1122.2(对于M+的计算值：1121.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm 8.50-8.61(m,2H),8.39-8.50(m,1H),7.58-7.69(m,2H),7.45(d,J＝2.7Hz,2H),7.36-7.49(m,2H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(m,J＝8.4Hz,3H),6.84-6.93(m,2H),6.75-6.83(m,2H),6.65(dd,J＝9.7,2.3Hz,2H),5.38(s,1H),5.29(s,1H),5.21(quin,J＝1.3Hz,1H),5.14(quin,J＝1.3Hz,1H),4.73(br.s.,2H),4.54(br.s.,2H),3.87(br.s,2H),3.75(s,3H),3.68(br.s,2H),3.35(s,12H),3.08(t,J＝6.5Hz,2H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H),2.93(s,3H),2.65-2.71(m,2H),2.57-2.65(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.75(s,3H),1.69-1.74(m,2H),1.67(s,3H),0.87(br.s,3H),0.63(s,3H)。
化合物39、40、43、44的制备
Figure BDA0002953252320001501
一般性程序XX.PEG单甲基丙烯酸酯。化合物43-1的制备。
向单Boc保护的PEG4二胺(1.0g 2.97mmol)于氯仿(30mL)中的溶液中相继添加甲基丙烯酸酐(0.55mL,3.46mmol)和三乙胺(0.55mL,3.95mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌过夜。接着将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶解至EtOAc(40mL)中。将溶液用1N HCl(2×40mL)、饱和NaHCO3(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用水中的MeOH+0.05％TFA的梯度洗脱)来纯化，从而提供呈无色油状的所需中间体(553mg,46％产率)。将纯化油状物(553mg,1.37mmol)溶解于DCM(5mL)中，并且在室温下用TFA(1mL)处理3小时，接着将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在高真空下干燥，从而产生呈琥珀色油状的所需PEG4-单甲基丙烯酰胺43-1(750mg,定量，TFA盐)。遵循一般性程序XX，从相应单Boc保护的寡(乙二醇)二胺制备中间体39-1、40-1和44-1。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVII-A和XV，从相应胺39-1、40-1、43-1和44-1以及共同中间体二醇21-1制备化合物39、40、43和44。
对于化合物39：HPLC-MS：m/z 1210.5(对于M+的计算值：1209.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41-8.54(m,2H),8.19(br.s.,1H),7.60-7.67(m,1H),7.51-7.60(m,2H),7.47(d,J＝2.8Hz,2H),7.17-7.43(m,7H),6.91-7.17(m,4H),6.71(dd,J＝9.8,2.7Hz,2H),5.52-5.59(m,1H),5.54(s,1H),5.18-5.29(m,2H),4.67(br.s.,2H),4.60(br.s.,2H),3.94(br.s.,2H),3.76(br.s.,2H),3.31-3.38(m,8H),3.29(s,12H),3.22(t,J＝6.5Hz,2H),3.12-3.19(m,8H),3.10(t,J＝6.5Hz,2H),2.69-2.77(m,2H),2.58-2.64(m,2H),1.75(s,3H),1.74(s,3H),0.69(s,3H),0.61(s,3H)。
对于化合物40：HPLC-MS：m/z 1297.7(对于M+的计算值：1298.5)。UV/Vis：λmax＝660nm。
对于化合物43：HPLC-MS：m/z 1386.5(对于M+的计算值：1385.8)。UV/Vis：λmax＝660nm。
对于化合物44：HPLC-MS：m/z 1474.4(对于M+的计算值：1473.8)。UV/Vis：λmax＝660nm。
化合物50的制备
Figure BDA0002953252320001521
如在其他地方(Suri,Jeff T.PCT国际申请,2008014280,2008年1月31日)所述制备中间体50-1。
遵循一般性程序XVII-A和V，从中间体21-1和50-1制备化合物50。将最终化合物另外用反相快速色谱法(C18 SiO2，用10mM NH4HCO3水溶液中的MeCN的梯度洗脱)纯化。HPLC-MS：m/z 1385.0(对于M+Na+的计算值：1385.5)。UV/Vis：λmax＝655nm。
化合物23的制备
Figure BDA0002953252320001531
如以上流程中所概述，遵循一般性程序VII和V的组合，从醛14-9合成化合物23。HPLC-MS：m/z 1057.0(对于M+的计算值：1057.6)。UV/Vis：λmax＝560nm。
化合物22的制备
Figure BDA0002953252320001532
流程2.化合物22的制备
5-溴-2,3,3-三甲基假吲哚22-9的制备
在氩气下使4-溴苯基肼(10g,44.7mmol)、3-甲基-2-丁酮(9.6mL,89.5mmol)于无水EtOH(160mL)和浓H2SO4(5mL)中的溶液回流1小时。接着将反应混合物在真空中浓缩至80mL，用DCM稀释，并且转移至分液漏斗中。丢弃水层，并且将有机层用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤三次。接着将DCM部分经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生标题产物(5.1g,48％)。
5-溴-1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚鎓碘化物22-10的制备
在耐压烧瓶中将中间体22-9(5.1g,21.4mmol)和碘代甲烷(3.96mL,64.3mmol)于乙腈(40mL)中的混合物加热至80℃，持续16小时，从而产生淡黄色沉淀。使反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，接着冷却至-78℃。通过过滤收集产物，并且用冷乙醚冲洗，从而产生标题产物22-10(7.51g,93％)。
1,3,3-三甲基-2-[4-(苯基氨基)-1,3-丁二烯-1-基]-3H-吲哚鎓碘化物22-12的制备
在氩气下将N-(3-苯基亚氨基-1-丙烯-1-基)苯胺盐酸盐(1.61g,6.2mmol)和1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚鎓碘化物(750mg,2.49mmol)于乙酸酐(40mL)中的混合物加热至80℃，持续20分钟。接着将反应混合物用DCM稀释，并且转移至分液漏斗中。将有机层用水和盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(SiO2，用DCM和MeOH洗脱)来纯化，从而产生标题产物22-12(439mg,41％)。
5-溴-2-[(5-(1,3-二氢-1,3,3-三甲基-2H-吲哚-2-亚基)-1,3-戊二烯-1-基]-1,3,3-三甲基-3H-吲哚鎓碘化物22-13的制备
将乙酸钠(750mg,9.1mmol)、中间体22-12(430mg,0.911mmol)和22-10(1.03g mg,2.72mmol)以及吡啶(2mL)于乙酸酐(16mL)中的混合物搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3中和。接着将混合物进行分配，并且将DCM层用盐水洗涤2次。接着将DCM部分经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(SiO2，用DCM和MeOH洗脱)来纯化，从而提供标题产物22-13(311mg,58％)。
5-{[9,10-双(3-甲基丙烯酰胺基丙基)氨基甲基]蒽-2-基}-2-[(5-(1,3-二氢-1,3,3-三甲基-2H-吲哚-2-亚基)-1,3-戊二烯-1-基]-1,3,3-三甲基-3H-吲哚鎓碘化物22-14的制备
向中间体35-7(200mg,0.339mmol)、22-13(215mg,0.406mmol)和碳酸铯(331mg,1.01mmol)于脱气EtOH(15mL)和水(1mL)中的混合物中添加乙酸钯(II)(7.6mg,0.034mmol)和三苯基膦(36mg,0.136mmol)。在氩气下使反应混合物回流16小时，接着在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将DCM层经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用0.09％于MeOH中的HCl的梯度洗脱)来纯化。通过用饱和NaHCO3使合并和浓缩的级分碱化，随后用DCM进行三重萃取来分离纯净产物。接着将合并的DCM层经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生标题产物22-14(92mg,27％)。
化合物22的制备
向中间体22-14(85mg,0.085mmol)和K2CO3(118mg,0.85mmol)于无水乙腈(6mL)和无水DCM(4mL)中的混合物中添加2-溴甲基苯基硼酸(55mg,0.256mmol)。在室温下在氩气下将反应搅拌40分钟，接着与无水MeOH(2mL)一起再添加2-溴甲基苯基硼酸(36mg,0.168mmol)，并且将所得混合物搅拌2小时。接着将反应混合物在真空中浓缩至10mL，并且过滤。将沉淀另外用DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过反相快速色谱法(C18SiO2，用0.09％于MeOH中的HCl的梯度洗脱)来纯化。通过用饱和NaHCO3使合并和浓缩的级分碱化，随后用DCM进行三重萃取来分离纯净产物。接着将合并的DCM层经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。通过己烷来使标题化合物22沉淀，并且在真空中干燥(55mg,51％)。HPLC-MS：m/z 1135.3(对于M+的计算值：1135.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。
化合物80的制备
Figure BDA0002953252320001561
如以上流程中所概述，遵循一般性程序III、XII、III和XV，从中间体35-7和22-13合成化合物80。HPLC-MS：m/z 1212.4(对于M+H+的计算值：1211.7)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物24的制备
Figure BDA0002953252320001571
遵循一般性程序III和V，在最后步骤中以K2CO3替代DIPEA作为碱，从中间体2-2和35-7合成化合物24。HPLC-MS：m/z 1352.6(对于M+H+的计算值：1351.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6；一些积分增宽，并且未得以分辨)δppm 8.66(s,2H),8.59(br.s.,1H),8.55(br.s.,2H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),8.36(m,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.58-7.67(m,4H),7.55(m,J＝8.3Hz,1H),7.46-7.53(m,2H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.30-7.41(m,6H),7.20-7.30(m,3H),7.09-7.20(m,2H),5.43(br.s,1H),5.39(br.s,1H),5.14(quin,J＝1.5Hz,1H),5.10(quin,J＝1.5Hz,1H),4.50(br.s.,4H),3.95(br.s.,2H),3.78(br.s.,2H),2.80(m,J＝6.9Hz,4H),2.19(br.s.,4H),1.68(s,3H),1.63-1.83(m,20H),1.62(s,3H)。
化合物78的制备
Figure BDA0002953252320001581
如以上流程中所概述，遵循一般性程序III、XV和VIII，从中间体35-7、3-溴苯酚和IR-780合成化合物78。HPLC-MS：m/z 1350.7(对于M+的计算值：1349.8)。UV/Vis：λmax＝780nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.71(br.s.,1H),8.43-8.55(m,1H),8.38(d,J＝7.2Hz,2H),8.11(d,J＝14.4Hz,2H),7.76(d,J＝9.4Hz,1H),7.54-7.66(m,4H),7.46-7.54(m,2H),7.40-7.45(m,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(d,J＝7.4Hz,2H),7.26(m,J＝7.9Hz,5H),7.20-7.24(m,2H),7.18(t,J＝7.1Hz,2H),7.04-7.14(m,2H),6.22(d,J＝14.2Hz,2H),5.35(s,1H),5.31(s,1H),5.14(quin,J＝1.3Hz,1H),5.15(quin,J＝1.3Hz,1H),4.91(br.s.,2H),4.78(br.s.,2H),4.20(br.s.,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,4H),3.84(br.s.,2H),3.01(t,J＝6.5Hz,2H),3.04(t,J＝6.7Hz,2H),2.80(t,J＝6.1Hz,4H),2.71-2.78(m,2H),2.63(dd,J＝9.1,6.1Hz,2H),2.09(quin,J＝5.7Hz,2H),1.79-1.94(m,8H),1.66(s,3H),1.67(s,3H),1.40(s,12H),1.01(t,J＝7.4Hz,6H)。
化合物79的制备
Figure BDA0002953252320001591
如以上流程中所概述，遵循一般性程序VIII，从中间体78-2和IR-783合成化合物79。HPLC-MS：m/z 769.5(对于[M+H]2+的计算值：769.4)。UV/Vis：λmax＝785nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；一组另外的Cy7信号存在于波谱中)δppm 8.65(br.s.,1H),8.49(d,J＝8.6Hz,1H),8.38-8.47(m,1H),8.44(d,J＝14.1Hz,2H),8.14-8.26(m,1H),8.10(d,J＝14.1Hz,2H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),7.52-7.61(m,4H),7.51(d,J＝7.3Hz,2H),7.45-7.49(m,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.34-7.40(m,3H),7.22-7.34(m,11H),7.16(t,J＝7.4Hz,4H),6.33(d,J＝14.1Hz,2H),6.26(d,J＝14.1Hz,2H),5.33(s,1H),5.31(s,1H),5.13(s,1H),5.11(s,1H),4.97(br.s.,2H),4.31(br.s.,2H),4.22(t,J＝7.1Hz,4H),4.14(t,J＝6.3Hz,4H),3.92(br.s.,2H),3.35(s,3H),3.04(t,J＝6.2Hz,2H),3.01(t,J＝6.6Hz,2H),2.88(s,12H),2.79-2.83(m,4H),2.76(t,J＝5.6Hz,4H),2.67(m,J＝8.4Hz,2H),2.02-2.13(m,2H),1.81-2.02(m,22H),1.71-1.77(m,12H),1.65(s,3H),1.64(s,3H),1.39(s,12H)
化合物84的制备
Figure BDA0002953252320001601
如在其他地方(Jokic,T.；Borisov,S.M.；Saf,R.；Nielsen,D.A.；Kühl,M.；Klimant,I.Anal.Chem.2012,84(15),6723–6730)所述制备氮杂-BODIPY单苯酚84-1。
一般性程序XXI.使酚转化成芳族三氟甲磺酸酯。化合物84-2的制备。
在氩气气氛下使氮杂-BODIPY苯酚84-1(250mg,0.49mmol)和吡啶(0.08mL,1.0mmol)于无水DCM(8mL)中的溶液冷却至–30℃。添加三氟甲磺酸酐(0.11mL,0.66mmol)，并且在–30℃下将反应混合物搅拌30分钟。接着将反应混合物用0.1M HCl(5mL)和饱和NH4Cl(5mL)淬灭，用水(10mL)稀释，并且用另外的DCM(20mL)进行分配。丢弃水层。将有机萃取物用半饱和NH4Cl(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤、并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用10％至40％于己烷中的DCM梯度洗脱)来纯化。获得了呈深紫色固体状的所需三氟甲磺酸酯84-2(228mg,72％产率)。
一般性程序XXII.与芳族三氟甲磺酸酯的铃木-宫浦偶联。化合物84-3的制备。
在氩气气氛下使氮杂-BODIPY三氟甲磺酸酯84-2(68mg,0.105mmol)、蒽硼酸35-7(173mg,0.33mmol),K3PO4(134mg,0.63mmol),Pd(OAc)2(5.6mg,0.025mmol)和XantPhos(15mg,0.026mmol)于脱气无水THF(20mL)中的混合物回流16小时。接着使反应混合物冷却至环境温度，经
Figure BDA0002953252320001612
过滤(用MeOH洗涤)，将滤液浓缩，并且将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用60％至100％于水中的MeOH+0.05％TFA梯度洗脱)来纯化。获得了呈深蓝色固体状的所需产物(11.6mg,11％)。
遵循一般性程序XV，从中间体84-3制备化合物84。HPLC-MS：m/z 1251.4(对于M+H+的计算值：1250.6)。UV/Vis：λmax＝665nm。
化合物85的制备
Figure BDA0002953252320001611
如在其他地方(Jokic,T.；Borisov,S.M.；Saf,R.；Nielsen,D.A.；Kühl,M.；Klimant,I.Anal.Chem.2012,84(15),6723–6730)所述制备氮杂-BODIPY单苯酚85-1。
从化合物85的制备类推，如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXI、XXII和XV，从85-1制备化合物85。HPLC-MS：m/z 1251.4(对于M+H+的计算值：1250.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。
化合物26的制备
Figure BDA0002953252320001621
如以上流程中所概述，通过一般性程序X、III和V，从1,4-二溴苯以及中间体11-3和35-7制备化合物26。HPLC-MS：m/z 1138.5(对于M+的计算值：1137.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物27的制备
Figure BDA0002953252320001622
如以上流程中所概述，通过一般性程序X、III和V，从1,4-二溴-2,5-二甲基苯以及中间体11-3和35-7制备化合物27。HPLC-MS：m/z 1166.5(对于M+的计算值：1165.6)。UV/Vis：λmax＝655nm。
化合物28的制备
Figure BDA0002953252320001631
化合物28-1的制备。
在105℃下在密闭小瓶中将6-二乙基氨基萘-1-酚(174mg,0.81mmol)和4-溴苯甲醛(75mg,0.0.41mmol)于纯三氟甲磺酸(2mL)中的混合物加热2小时。接着使反应混合物冷却至室温，并且用DCM:水＝1:1(50mL)稀释。分离各层，并且将水层另外用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用80％于水中的MeOH+0.05％TFA洗脱)来纯化。产量：50mg(8.5％)，呈深蓝色粉末状。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序III和XV，从中间体28-1和35-7合成化合物28。HPLC-MS：m/z 1252.3(对于M+的计算值：1251.7)。UV/Vis：λmax＝685nm。
化合物33的制备
Figure BDA0002953252320001641
如文献(Cherevatskaya,M.等人Angew.Chem.Int.Ed.,51(17),4062-4066,2012)中所述合成中间体33-1。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序III和V，从中间体33-1和35-7合成化合物33。HPLC-MS：m/z 1200.4(对于M+的计算值：1199.6)。UV/Vis：λmax＝585nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.35(d,J＝9.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.85(m,3H),7.59-7.68(m,4H),7.51-7.58(m,2H),7.31-7.51(m,8H),7.20(s,2H),5.37(s,1H),5.34(s,1H),5.13(s,1H),5.11(s,1H),4.58(br.s.,2H),4.53(s,2H),3.94(br.s.,2H),3.58(t,J＝5.5Hz,4H),3.54(t,J＝5.5Hz,4H),3.39-3.42(m,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,4H),2.82(t,J＝5.8Hz,4H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),2.15(quin,J＝6.0Hz,4H),2.00(quin,J＝6.0Hz,4H),1.72(s,3H),1.70(s,3H),1.56-1.64(m,2H),1.45-1.54(m,2H),1.21-1.31(m,4H)。
化合物42的制备
Figure BDA0002953252320001651
如以上流程中所概述，遵循一般性程序X、III和XV，从1,3-二碘苯和中间体11-3合成化合物42。HPLC-MS：m/z 1138.3(对于M+的计算值：1137.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.7Hz,1H),8.22-8.33(m,2H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.71-7.84(m,2H),7.52-7.70(m,5H),7.25-7.47(m,11H),7.08-7.25(m,3H),6.97(d,J＝2.9Hz,1H),6.79(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.38(s,1H),5.34(s,1H),5.20(quin,J＝1.4Hz,1H),5.14(quin,J＝1.4Hz,1H),4.79(s,4H),4.15(br.s.,2H),3.89(br.s.,2H),3.33(s,12H),2.65-2.75(m,2H),2.58(m,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.89(m,4H),1.72(s,3H),1.67(s,3H),0.63(s,6H)。
化合物59的制备
Figure BDA0002953252320001652
遵循一般性程序V，从中间体42-2和51-2合成化合物59。HPLC-MS：m/z 1188.2(对于M+的计算值：1187.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物61的制备
Figure BDA0002953252320001661
如以上流程中所概述，遵循一般性程序X、III和XV，从1,3-二碘苯以及中间体49-1和35-7合成化合物61。HPLC-MS：m/z 1162.2(对于M+的计算值：1161.6)。UV/Vis：λmax＝705nm。
化合物62的制备
Figure BDA0002953252320001662
如以上流程中所概述，遵循一般性程序X、III和XV，从1,3-二碘苯以及中间体45-1和35-7合成化合物62。HPLC-MS：m/z 1190.3(对于M+的计算值：1189.6)。UV/Vis：λmax＝680nm。
化合物54和71的制备
Figure BDA0002953252320001671
化合物54-1的制备
在氩气下使芳基溴19-5(6.0g,11mmol)和TMEDA(0.8mL,5.3mmol)于无水THF(100mL)中的溶液冷却至–78℃。向这个溶液中历经5分钟逐滴添加tert-BuLi(c＝1.52M，于戊烷中，8mL,12mmol)，并且在–78℃下将混合物搅拌5分钟，随后快速添加硼酸三甲酯(1.6mL,14.4mmol)。使反应混合物升温至室温，接着用MeOH(5mL)淬灭。将溶剂在减压下移除，并且将残余物通过快速色谱法(SiO2，用5％至20％于己烷中的EtOAc梯度洗脱)来纯化。所需硼酸54-1以浅黄色固体形式获得(4.87g,87％产率)。
一般性程序XXIII.与未保护的硼酸的铃木-宫浦偶联。化合物54-2的制备
在氩气下使蒽硼酸54-1(1.0g,2.0mmol)和2,4-二溴噻吩(0.17mL,1.5mmol)于脱气EtOH(80mL)中的悬浮液回流直至所有固体都溶解。添加Pd(PPh3)4(50mg,0.043mmol)和2MNa2CO3水溶液(2.1mL,4.2mmol)，并且继续在氩气下回流4小时。接着将溶剂在减压下移除，将残余物溶解于DCM(50mL)中，并且经
Figure BDA0002953252320001681
过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(SiO2，10％至40％于己烷中的DCM梯度洗脱)来纯化。标题化合物54-2以亮黄色固体形式获得(565mg,60％产率)。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XVII-A和XV，从中间体54-2和11-3制备化合物54。HPLC-MS：m/z 1144.1(对于M+的计算值：1143.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.58-7.64(m,2H),7.53-7.58(m,4H),7.46-7.53(m,1H),7.41(d,J＝2.8Hz,2H),7.38-7.44(m,2H),7.29-7.38(m,4H),7.16-7.24(m,1H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.86(dd,J＝9.8,2.9Hz,2H),5.35(s,1H),5.36(s,1H),5.17(quin,J＝1.3Hz,2H),4.68(br.s,2H),4.65(br.s,2H),4.09(br.s.,2H),3.91(br.s.,2H),3.36(s,12H),3.02(t,J＝6.5Hz,2H),2.92-2.99(m,2H),2.65-2.74(m,2H),2.53-2.65(m,2H),1.77-1.89(m,2H),1.67-1.76(m,2H),1.70(s,6H),0.65(s,6H)。
遵循与对于化合物54概述的反应顺序相同的反应顺序，从中间体54-1和2,4-二溴-5-甲基噻吩制备化合物71。HPLC-MS：m/z 1158.2(对于M+的计算值：1157.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.35(d,J＝8.9Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(d,J＝9.4Hz,1H),7.49(d,J＝9.8Hz,2H),7.47-7.60(m,4H),7.41(d,J＝2.8Hz,2H),7.37-7.43(m,1H),7.28-7.37(m,4H),7.17-7.25(m,2H),7.10(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.6,2.8Hz,2H),5.36(s,2H),5.17(quin,J＝1.3Hz,2H),4.70(br.s.,4H),4.09(br.s.,2H),3.92(br.s,2H),3.37(s,12H),3.02(t,J＝6.6Hz,2H),2.94-3.00(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.62(m,J＝5.6Hz,2H),2.28(s,3H),1.81-1.89(m,2H),1.70(s,6H),1.65-1.75(m,2H),0.66(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物96的制备
Figure BDA0002953252320001691
如以上流程中所概述，遵循一般性程序V，从化合物54-4和53-2制备化合物96。HPLC-MS：m/z 1358.2(对于M+的计算值：1357.6)。UV/Vis：λmax＝662nm。
化合物63的制备
Figure BDA0002953252320001692
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII、XVI、XVII-A和XV，从2-溴-4-碘甲苯以及中间体54-1和11-3制备化合物63。HPLC-MS：m/z 1152.3(对于M+的计算值：1151.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)d ppm 8.47(br.s.,1H),8.14-8.30(m,2H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.51(m,5H),7.29(d,J＝2.8Hz,2H),7.15-7.23(m,2H),7.18(d,J＝9.6Hz,2H),7.03-7.15(m,3H),6.70(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.29(quin,J＝0.8Hz,1H),5.22(quin,J＝0.8Hz,1H),5.10(quin,J＝1.3Hz,1H),5.02(quin,J＝1.3Hz,1H),4.58(br.s,2H),4.54(br.s,2H),3.98(br.s.,2H),3.74(s,2H),3.23(s,12H),2.89(t,J＝6.6Hz,2H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H),2.51-2.62(m,2H),2.37-2.49(m,2H),2.05(s,3H),1.65-1.76(m,4H),1.63(m,J＝1.5,0.7Hz,3H),1.55(dd,J＝1.5,1.0Hz,3H),0.54(s,3H),0.53(s,3H)。
化合物64的制备
Figure BDA0002953252320001701
遵循一般性程序V，从中间体63-3和53-2制备化合物64。HPLC-MS：m/z 1366.3(对于M+的计算值：1365.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(600MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm 8.12-8.31(m,2H),7.86-8.03(m,3H),7.71-7.77(m,2H),7.60-7.71(m,6H),7.53-7.60(m,3H),7.47-7.53(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.30-7.36(m,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),5.47(s,1H),5.35(s,1H),5.26(s,1H),5.14(s,1H),4.70(br.s,4H),3.36(s,12H),3.08(br.s.,2H),2.96(br.s.,2H),2.69-2.77(m,4H),2.67-2.69(m,4H),2.65(br.s,6H),2.48(br.s,6H),1.87-1.98(m,2H),1.79-1.85(m,2H),1.78(s,3H),1.71(s,3H),1.66(s,3H),0.68(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物65的制备
Figure BDA0002953252320001711
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVII-A和XV，从中间体63-2和43-1制备化合物65。HPLC-MS：m/z 1476.3(对于M+的计算值：1475.8)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物69的制备
Figure BDA0002953252320001712
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XVII-A和XV，从中间体63-1和56-1制备化合物69。HPLC-MS：m/z 1204.3(对于M+的计算值：1203.7)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.15-8.44(m,2H),7.94-8.05(m,1H),7.85-7.94(m,2H),7.78-7.85(m,1H),7.69-7.78(m,3H),7.54-7.69(m,8H),7.27-7.38(m,1H),7.19(d,J＝10.3Hz,2H),6.75(d,J＝9.7Hz,2H),5.28(br.s,1H),5.29(br.s,1H),5.14(br.s,1H),5.10(br.s.,1H),4.80(br.s.,2H),3.69(t,J＝6.1Hz,4H),3.18-3.27(m,2H),3.23(s,6H),3.00-3.16(m,8H),2.94(t,J＝6.6Hz,2H),2.18(s,3H),2.06-2.15(m,4H),1.90-2.06(m,2H),1.74-1.90(m,2H),1.58(s,3H),1.59(s,3H),0.80(s,3H),0.80(s,3H)。
化合物82的制备
Figure BDA0002953252320001721
如文献(Umezawa,K.；Yoshida,M.；Kamiya,M.；Yamasoba,T.；Urano,Y.Nat.Chem.2016,9(3),279–286)中所述制备双-烯丙基硅杂蒽酮82-1。
遵循一般性程序XVI，从中间体63-1和82-1制备中间体82-2。
一般性程序XXIV.Si-呫吨的双重脱烯丙基化。化合物82-3的制备
使硅取代的呫吨染料脱烯丙基化的一般性方法描述于文献(Umezawa,K.；Yoshida,M.；Kamiya,M.；Yamasoba,T.；Urano,Y.Nat.Chem.2016,9(3),279–286)中。根据这个方法，将双-烯丙基中间体82-2(158mg,0.166mmol)溶解于MeOH(5mL)中，并且用过量固体NaBH4处理直至颜色变成黄绿色(在添加NaBH4后有气体释放)。将混合物再搅拌10分钟，接着将混合物用水淬灭，并且将所得浆液用EtOAc进行分配。丢弃水层，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物溶解于脱气DCM(10mL)中。添加1,3-二甲基巴比妥酸(DMBA；245mg,1.57mmol)和Pd(PPh3)4(43mg,0.037mmol)，并且在环境温度下将混合物搅拌16小时。接着添加四氯苯醌(49mg,0.20mmol)，并且在搅拌20分钟之后，将反应混合物经
Figure BDA0002953252320001731
过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(SiO2，用2％至30％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化。所需中间体82-3以深蓝色固体形式获得(150mg,定量产率)。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVII-A和XV，从中间体82-3制备化合物82。HPLC-MS：m/z 1123.9(对于M+H+的计算值：1123.6)。UV/Vis：λmax＝624nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.63(br.s.,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.55(m,3H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.21-7.33(m,7H),7.07-7.17(m,3H),6.65(dd,J＝9.4,2.2Hz,2H),5.40(s,1H),5.33(s,1H),5.21(s,1H),5.12(s,1H),4.73(br.s.,2H),4.65(br.s.,2H),4.13(br.s.,2H),3.80(s,2H),3.02-3.11(m,6H),3.01(t,J＝6.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.6Hz,2H),2.65-2.73(m,2H),2.52-2.61(m,2H),2.16(s,3H),1.78-1.88(m,4H),1.74(s,3H),1.66(s,3H),0.59(s,6H)。
化合物104的制备
Figure BDA0002953252320001741
化合物104作为在按照一般性程序XV以150mg规模合成化合物82期间的副产物加以分离。HPLC-MS：m/z 1258.0(对于M+H+的计算值：1257.6)。UV/Vis：λmax＝639nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.44(m,J＝9.7,9.7Hz,2H),8.23-8.32(m,1H),7.84-8.00(m,2H),7.67(br.s.,1H),7.50-7.63(m,4H),7.39-7.48(m,2H),7.09-7.37(m,11H),7.03(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),6.75-6.89(m,2H),6.63(dd,J＝6.9,3.0Hz,1H),5.39(s,1H),5.32(s,1H),5.20(s,1H),5.12(br.s.,1H),4.20(br.s.,2H),3.89(br.s.,2H),3.34-3.43(m,4H),3.03(br.s.,6H),2.90(br.s.,2H),2.69-2.83(m,4H),2.55-2.66(m,2H),2.11-2.19(m,3H),1.87(br.s.,4H),1.73(s,3H),1.65(s,3H),0.50(br.s,6H)。
化合物83、117、118和119的制备
Figure BDA0002953252320001751
遵循一般性程序XVIII和XIX，分别从3-氟-2-甲基苯基硼酸和5-氟-2-甲基苯基硼制备化合物117-2和118-2。
遵循一般性程序V，分别从共同中间体82-4以及苯甲基溴51-2、117-2、118-2和57-2制备化合物83、117、118和119。在反相色谱纯化期间，新戊二醇保护基自发地移除。
对于化合物83：HPLC-MS：m/z 1174.1(对于M+H+的计算值：1173.6)。UV/Vis：λmax＝625nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.66(br.s.,1H),8.41(d,J＝9.5Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.96(m,J＝8.7Hz,2H),7.47-7.73(m,7H),7.32-7.46(m,3H),7.23(d,J＝2.3Hz,2H),6.66(dd,J＝9.4,2.3Hz,2H),5.48(s,1H),5.41(s,1H),5.27(quin,J＝1.3Hz,1H),5.20(quin,J＝1.3Hz,1H),4.98(br.s.,2H),4.59(br.s,2H),4.29(br.s.,2H),4.05(br.s.,2H),3.35(s,6H),3.04-3.12(m,2H),2.99(t,J＝6.5Hz,2H),2.83-2.92(m,2H),2.72-2.83(m,2H),2.16(s,3H),1.87-1.98(m,4H),1.79(s,3H),1.72(s,3H),0.60(s,3H),0.58(s,3H)。
对于化合物117：HPLC-MS：m/z 1160.2(对于M+H+的计算值：1159.6)。UV/Vis：λmax＝624nm。1H NMR(400MHz,1％TFA-d的MeOH-d4溶液)δppm 8.54(br.s.,1H),8.38-8.49(m,2H),8.16-8.24(m,1H),7.96(d,J＝10.1Hz,1H),7.65-7.74(m,2H),7.57-7.65(m,2H),7.36-7.51(m,3H),7.14-7.31(m,7H),6.65(d,J＝9.6Hz,2H),5.32(s,1H),5.29(s,1H),5.22(br.s.,2H),5.14-5.20(m,3H),5.11(quin,J＝1.5Hz,1H),4.53(br.s,2H),4.37(br.s.,2H),3.06(br.s.,6H),2.88-3.04(m,8H),2.17(s,3H),1.83-1.97(m,4H),1.65(s,3H),1.61(s,3H),0.60(br.s.,3H),0.59(br.s.,3H)。
对于化合物118：HPLC-MS：m/z 1160.3(对于M+H+的计算值：1159.6)。UV/Vis：λmax＝624nm。1H NMR(400MHz,1％TFA-d的MeOH-d4溶液)δppm 8.43(d,J＝8.9Hz,2H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.12-8.24(m,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.81-7.87(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.68(d,J＝1.9Hz,2H),7.38(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),7.24(br.s.,5H),7.12-7.19(m,2H),6.66(dd,J＝9.6,2.3Hz,2H),5.29-5.36(m,4H),5.25(br.s,2H),5.18(quin,J＝1.3Hz,1H),5.14(quin,J＝1.3Hz,1H),4.55(br.s.,2H),4.44(br.s.,2H),3.07(br.s.,6H),3.01-3.11(m,4H),2.92-3.01(m,4H),2.18(s,3H),1.82-1.97(m,4H),1.65(s,3H),1.62(s,3H),0.60(s,3H),0.59(s,3H)。
对于化合物119：HPLC-MS：m/z 1260.2(对于M+H+的计算值：1259.6)。UV/Vis：λmax＝624nm。1H NMR(400MHz,1％TFA-d的MeOH-d4溶液)δppm 8.57(br.s.,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝9.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.84-7.91(m,2H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.66-7.73(m,4H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.57-7.62(m,2H),7.24(br.s.,4H),6.65(dd,J＝9.5,2.5Hz,2H),5.37(s,1H),5.32(s,1H),5.22(br.s.,2H),5.19(quin,J＝1.5Hz,1H),5.17(br.s.,2H),5.13(quin,J＝1.5Hz,1H),4.51(br.s.,2H),4.32(br.s.,2H),3.07(br.s,6H),3.01-3.12(m,4H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H),2.87-3.00(m,2H),2.17(s,3H),1.86-1.98(m,4H),1.68(s,3H),1.63(s,3H),0.61(s,3H),0.59(s,3H)。
化合物101的制备
Figure BDA0002953252320001771
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVII-A和XV，从中间体82-3和43-1制备化合物101。HPLC-MS：m/z 1448.1(对于M+H+的计算值：1447.8)。UV/Vis：λmax＝626nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两个亚甲基的信号与CD3OH信号重叠)δppm 8.80-8.97(m,1H),8.37-8.66(m,3H),7.87-8.04(m,2H),7.50-7.64(m,4H),7.32-7.43(m,2H),7.13-7.31(m,8H),7.02-7.11(m,2H),6.64(dd,J＝9.5,2.7Hz,2H),5.64(quin,J＝1.0Hz,1H),5.63(quin,J＝1.0Hz,1H),5.30(quin,J＝1.5Hz,1H),5.30(quin,J＝1.5Hz,1H),3.58-3.69(m,6H),3.34-3.55(m,32H),3.21(s,3H),3.05-3.10(m,2H),3.05(s,3H),2.91(br.s.,2H),2.73-2.84(m,2H),2.16(s,3H),1.88(dd,J＝1.5,1.0Hz,3H),1.87(dd,J＝1.5,1.0Hz,3H),0.53-0.61(m,3H),0.57(s,3H)。
化合物105和106的制备
Figure BDA0002953252320001772
遵循一般性程序V，分别从共同中间体101-1以及苯甲基溴51-2或57-2制备化合物105和106。
对于化合物105：HPLC-MS：m/z 1498.7(对于M+H+的计算值：1497.8)。UV/Vis：λmax＝624nm。
对于化合物106：HPLC-MS：m/z 1583.7(对于M+H+的计算值：1584.7)。UV/Vis：λmax＝624nm。
化合物109的制备
Figure BDA0002953252320001781
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XXIV、XVII-A和XV，从中间体54-2和82-1制备化合物109。HPLC-MS：m/z 1116.3(计算值：1115.5)。UV/Vis：λmax＝628nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；用TFA-d酸化)δppm 8.74(br.s.,1H),8.39-8.52(m,2H),8.34(br.s.,1H),7.40-7.70(m,8H),7.15-7.38(m,8H),7.05-7.13(m,1H),6.71(d,J＝9.9Hz,2H),5.36(s,2H),5.18(s,2H),4.99(br.s.,2H),4.17(br.s.,2H),3.99(br.s.,2H),3.08(s,6H),2.99-3.06(m,4H),2.77(br.s.,2H),2.70(br.s.,2H),1.85-1.96(m,4H),1.70(s,6H),0.59(s,6H)。
化合物89的制备
Figure BDA0002953252320001791
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XXIV、XVII-A和XV，从中间体19-5和82-1制备化合物89。四硼酸作为主要产物获得，而非预期的二硼酸。HPLC-MS：m/z 1302.2(对于M+的计算值：1301.7)。UV/Vis：λmax＝664nm。
化合物66的制备
Figure BDA0002953252320001792
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII、XVI、XVII-A和XV，从2-溴-6-碘甲苯以及中间体54-1和11-3制备化合物66。HPLC-MS：m/z 1152.3(对于M+的计算值：1151.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.51(s,1H),8.40-8.47(m,1H),8.38(d,J＝10.0Hz,1H),7.50-7.65(m,6H),7.36-7.45(m,2H),7.40(d,J＝3.2Hz,2H),7.21-7.36(m,5H),7.31(d,J＝9.5Hz,2H),7.17(m,J＝6.7Hz,2H),6.87(dd,J＝9.8,2.7Hz,2H),5.37(s,1H),5.34(s,1H),5.18(m,J＝1.7,1.7,1.7,1.7Hz,2H),4.94(br.s,2H),4.82(br.s.,2H),4.17(br.s,2H),3.95(br.s,2H),3.37(s,12H),3.04(t,J＝6.9Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.73-2.82(m,2H),2.57-2.71(m,2H),2.04(s,3H),1.88-1.97(m,2H),1.79-1.88(m,2H),1.70(s,6H),0.65(s,3H),0.61(s,3H)。
化合物67的制备
Figure BDA0002953252320001801
遵循一般性程序V，从中间体66-3和53-2制备化合物67。HPLC-MS：m/z 1366.4(对于M+的计算值：1365.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物73的制备
Figure BDA0002953252320001811
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII、XVI、XVII-A和XV，从3-溴-5-碘甲苯以及中间体54-1和11-3制备化合物73。HPLC-MS：m/z 1152.3(对于M+的计算值：1151.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm 8.25-8.39(m,2H),8.07-8.20(m,2H),7.75-7.84(m,2H),7.61(m,J＝5.0Hz,2H),7.47-7.54(m,1H),7.39-7.46(m,3H),7.37(m,J＝3.2Hz,3H),7.26-7.34(m,3H),7.18-7.25(m,3H),7.15(d,J＝5.6Hz,1H),6.78(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.36(s,1H),5.34(s,1H),5.17-5.21(m,1H),5.11-5.16(m,1H),4.61(br.s.,4H),4.06(br.s,2H),3.83(br.s,2H),2.97-3.03(m,2H),2.90-2.95(m,12H),2.85(t,J＝6.3Hz,2H),2.63-2.70(m,2H),2.61(s,3H),2.49-2.59(m,2H),1.78-1.85(m,2H),1.73-1.78(m,2H),1.65-1.69(m,6H),0.63(s,6H)。
化合物74的制备
Figure BDA0002953252320001812
遵循一般性程序V，从中间体73-3和53-2制备化合物74。HPLC-MS：m/z 1366.6(对于M+的计算值：1365.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.23(s,1H),8.16-8.26(m,1H),8.06-8.15(m,1H),7.96-8.06(m,1H),7.52-7.79(m,11H),7.41(d,J＝3.0Hz,2H),7.45(d,J＝9.9Hz,2H),7.25(s,1H),6.89(d,J＝9.3Hz,2H),5.45(s,1H),5.34(br.s.,1H),5.24(s,1H),5.13(br.s.,1H),4.48-4.70(m,4H),4.38(br.s,2H),3.91(br.s.,2H),3.36(s,12H),3.00(s,3H),2.95-3.05(m,2H),2.85-2.95(m,2H),2.65-2.74(m,4H),2.63(br.s.,6H),2.47(br.s,6H),1.84-1.94(m,2H),1.77(s,3H),1.72-1.84(m,2H),1.66(s,3H),0.68(s,3H),0.65(s,3H)。
化合物102的制备
Figure BDA0002953252320001821
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XXIV、XVII-A和XV，从中间体73-1和82-1制备化合物102。HPLC-MS：m/z 1123.9(对于M+H+的计算值：1123.6)。UV/Vis：λmax＝623nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.23-8.45(m,2H),7.94-8.21(m,3H),7.53-7.69(m,2H),7.39-7.46(m,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.33-7.39(m,1H),7.25-7.33(m,4H),7.15-7.25(m,4H),6.86(d,J＝2.6Hz,2H),6.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),5.32(br.s.,1H),5.29(br.s,1H),5.15(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.50-4.69(m,4H),4.36-4.50(m,2H),4.09(br.s.,2H),2.86-3.01(m,4H),2.78(s,6H),2.57-2.70(m,2H),2.45-2.55(m,2H),2.38(s,3H),1.72-1.81(m,4H),1.68(s,3H),1.61(s,3H),0.56(s,3H),0.52(s,3H)。
化合物75的制备
Figure BDA0002953252320001831
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII、XVI、XVII-A和XV，从1,5-二溴-2,4-二甲基苯以及中间体54-1和11-3制备化合物75。HPLC-MS：m/z 1166.4(对于M+的计算值：1165.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体的混合物)δppm8.45-8.53(m,2H),8.25-8.44(m,2H),7.63(d,J＝9.3Hz,1H),7.52-7.60(m,2H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.40(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.9Hz,2H),7.33(d,J＝9.7Hz,2H),7.17-7.31(m,4H),7.06-7.17(m,3H),6.84(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.36(br.s.,1H),5.35(s,1H),5.19(quin,J＝1.3Hz,1H),5.15(quin,J＝1.3Hz,1H),4.91(br.s.,2H),4.75(br.s.,2H),4.18(br.s.,2H),3.83(br.s,2H),3.34(s,12H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.76(dd,J＝9.0,6.7Hz,2H),2.58(dd,J＝8.5,6.7Hz,2H),2.49(s,3H),2.11(s,3H),1.84-1.96(m,2H),1.75-1.84(m,2H),1.72(s,3H),1.68(s,3H),0.61(s,3H),0.58(s,3H)。
化合物76、94和95的制备。
Figure BDA0002953252320001841
遵循一般性程序XVIII和XIX，从2-甲基-4-(吗啉代磺酰基)苯基硼酸制备化合物95-2。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序V，分别从共同中间体75-3以及苯甲基溴53-2、68-2和95-2制备化合物76、94和95。
对于化合物76：HPLC-MS：m/z 1380.4(对于M+的计算值：1379.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.46(br.s.,1H),8.34-8.41(m,1H),8.22-8.30(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.63-7.72(m,3H),7.47-7.62(m,6H),7.44(s,1H),7.35-7.38(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.34(s,1H),7.28(br.s,1H),6.88(dd,J＝9.6,2.7Hz,2H),5.40(s,1H),5.40(s,1H),5.22(quin,J＝1.3Hz,1H),5.18(quin,J＝1.3Hz,1H),4.91(br.s.,2H),4.27(br.s.,2H),4.08(br.s.,2H),3.36(s,12H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H),2.77-2.86(m,2H),2.68-2.73(m,2H),2.55(s,6H),2.52(s,3H),2.47(s,6H),2.12(s,3H),1.80-1.95(m,4H),1.73(s,3H),1.71(s,3H),0.61(s,6H)。
对于化合物94：HPLC-MS：m/z 1256.1(对于M+的计算值：1255.6)。UV/Vis：λmax＝651nm。
对于化合物95：HPLC-MS：m/z 1464.2(对于M+的计算值：1463.7)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物77的制备
Figure BDA0002953252320001851
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII、XVI、XVII-A和XV，从2-溴-4-碘苯甲醚以及中间体54-1和11-3制备化合物77。HPLC-MS：m/z 1168.4(对于M+的计算值：1167.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.38-8.49(m,2H),8.26(m,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝9.5Hz,1H),7.62-7.69(m,1H),7.49-7.62(m,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(m,J＝8.7Hz,1H),7.26-7.39(m,4H),7.17-7.24(m,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝2.9Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(dd,J＝8.6,2.9Hz,2H),5.38(s,2H),5.18(s,2H),4.94(br.s.,4H),4.29(br.s.,2H),4.02(s,2H),3.20(s,3H),3.02-3.0(m,4H),2.93(s,12H),2.79-2.86(m,2H),2.70-2.78(m,2H),1.98-2.08(m,2H),1.90-1.96(m,2H),1.71(s,3H),1.70(s,3H),0.57(s,3H),0.45(s,3H)。
化合物92、93、97和116的制备
Figure BDA0002953252320001861
如以上流程中所概述，遵循一般性程序V，分别从共同中间体77-3以及苯甲基溴53-2、95-2、60-2和117-2制备化合物92、93、97和116。
对于化合物92：HPLC-MS：m/z 1382.1(对于M+的计算值：1381.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。
对于化合物93：HPLC-MS：m/z 1466.3(对于M+的计算值：1465.6)。UV/Vis：λmax＝651nm。
对于化合物97：HPLC-MS：m/z 1228.3(对于M+的计算值：1227.6)。UV/Vis：λmax＝651nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；旋转异构体的混合物)δppm 8.75-8.83(m,1H),8.35-8.47(m,2H),7.93-8.03(m,1H),7.92-8.07(m,1H),7.65(br.s.,1H),7.42-7.56(m,3H),7.31-7.37(m,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝2.7Hz,2H),6.86(br.s.,1H),6.72-6.82(m,5H),6.68(m,J＝8.9,2.7,2.7Hz,1H),5.33-5.38(m,2H),5.13-5.20(m,2H),4.59-4.72(m,4H),3.81-3.83(m,3H),3.80(s,3H),3.55-3.63(m,4H),3.16(s,3H),3.00-3.10(m,4H),2.92(s,12H),2.66(s,4H),1.67-1.75(m,3H),1.67-1.75(m,3H),0.57(s,3H),0.45(s,3H)。
对于化合物116：HPLC-MS：m/z 1204.2(对于M+的计算值：1203.6)。UV/Vis：λmax＝655nm。1H NMR(400MHz,1％TFA-d的MeOH-d4溶液)δppm 8.48(br.s.,1H),8.41(d,J＝10.1Hz,1H),8.39(d,J＝10.7Hz,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.96(d,J＝9.3Hz,2H),7.59-7.72(m,3H),7.45-7.52(m,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝2.8Hz,2H),7.34(d,J＝9.7Hz,2H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),7.11(t,J＝9.1Hz,1H),6.80(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.32(s,1H),5.30(s,1H),5.25(br.s.,2H),5.21(br.s.,2H),5.16(quin,J＝1.3Hz,1H),5.12(quin,J＝1.3Hz,1H),4.56(br.s,2H),4.42(br.s.,2H),3.85(s,3H),3.35(s,12H),3.01-3.10(m,4H),2.96(m,J＝6.6,6.6Hz,4H),1.85-1.98(m,4H),1.64(s,3H),1.61(s,3H),0.64(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物98的制备
Figure BDA0002953252320001871
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVII-A和XV，从中间体77-2和43-1制备化合物98。HPLC-MS：m/z 1492.4(对于M+的计算值：1491.8)。UV/Vis：λmax＝652nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.87(br.s.,1H),8.58(d,J＝9.5Hz,1H),8.54(d,J＝9.4Hz,1H),8.50(d,J＝7.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.52-7.61(m,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.34-7.37(m,4H),7.20-7.25(m,3H),7.03-7.17(m,3H),6.78(dd,J＝9.7,2.8Hz,2H),5.64(quin,J＝1.0Hz,1H),5.62(quin,J＝1.0Hz,1H),5.31(quin,J＝1.5Hz,1H),5.30(quin,J＝1.5Hz,1H),5.00(br.s.,2H),4.97(br.s.,2H),4.08(br.s,2H),3.83(s,3H),3.84(br.s,2H),3.67(br.s.,2H),3.46-3.58(m,13H),3.34-3.45(m,15H),3.33(s,12H),3.24-3.29(m,2H),3.17-3.23(m,4H),2.94(br.s,2H),2.79(t,J＝4.9Hz,2H),1.88(dd,J＝1.5,1.0Hz,3H),1.86(dd,J＝1.5,0.9Hz,3H),0.63(s,3H),0.58(s,3H)。
化合物99的制备
Figure BDA0002953252320001881
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XXIV、XVII-A和XV，从中间体77-1和82-1制备化合物99。HPLC-MS：m/z 1140.0(对于M+H+的计算值：1139.6)。UV/Vis：λmax＝627nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；两种旋转异构体)δppm 8.62(br.s.,1H),8.39(d,J＝8.6Hz,1H),8.34(d,J＝9.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝9.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.61-7.68(m,2H),7.47-7.58(m,3H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.37(m,2H),7.26-7.31(m,3H),7.18-7.23(m,2H),7.10-7.17(m,2H),6.63(dd,J＝9.5,2.6Hz,2H),5.39(s,1H),5.34(s,1H),5.21(quin,J＝1.5Hz,1H),5.13(quin,J＝1.5Hz,1H),4.80(br.s.,2H),4.74(br.s.,2H),4.16(br.s.,2H),3.86(br.s,2H),3.84(s,3H),3.04(s,6H),3.02(t,J＝5.6Hz,2H),2.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.70-2.76(m,2H),2.55-2.63(m,2H),1.80-1.90(m,4H),1.73-1.75(m,3H),1.65-1.67(m,3H),0.60(s,3H),0.55(s,3H)。
化合物100的制备
Figure BDA0002953252320001891
遵循一般性程序V，从中间体99-4和57-2制备化合物100。HPLC-MS：m/z 1276.0(对于M+H+的计算值：1275.6)。UV/Vis：λmax＝625nm。
化合物110的制备
Figure BDA0002953252320001892
如文献(A.N.Butkevich等人,Chem.-A Eur.J.2017,23,12114–12119)中所述制备Ge-呫吨酮110-1。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XVII-A和XV，从中间体63-1和110-1制备化合物110。HPLC-MS：m/z 1198.4(对于M+的计算值：1197.6)。UV/Vis：λmax＝639nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.68(br.s.,1H),8.31-8.43(m,2H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.43-7.58(m,4H),7.35(d,J＝2.9Hz,2H),7.24-7.32(m,2H),7.29(d,J＝9.6Hz,2H),7.10-7.23(m,4H),6.77(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.40(s,1H),5.34(s,1H),5.22(quin,J＝1.5Hz,1H),5.13(quin,J＝1.5Hz,1H),4.77(br.s.,2H),4.70(br.s.,2H),4.14(br.s.,2H),3.83(s,2H),3.32(s,12H),3.02(t,J＝6.5Hz,2H),2.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.69-2.76(m,2H),2.53-2.60(m,2H),2.15(s,3H),1.84(s,4H),1.74(dd,J＝1.5,1.0Hz,3H),1.66(dd,J＝1.5,1.0Hz,3H),0.79(s,3H),0.77(s,3H)。
化合物111–113的制备。
Figure BDA0002953252320001901
如以上流程中所概述，遵循一般性程序V，分别从共同中间体110-3以及苯甲基溴53-2、57-2和60-2制备化合物111、112和113。
对于化合物111：HPLC-MS：m/z 1412.3(对于M+的计算值：1411.6)。UV/Vis：λmax＝638nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.69(br.s.,1H),8.33(br.s.,1H),8.16(br.s,1H),7.92-8.02(m,2H),7.72-7.80(m,2H),7.65-7.71(m,2H),7.57-7.63(m,3H),7.49-7.57(m,3H),7.33-7.40(m,5H),6.87(dd,J＝9.9,2.6Hz,2H),5.47(s,1H),5.35(s,1H),5.26(quin,J＝1.5Hz,1H),5.14(quin,J＝1.5Hz,1H),4.61-4.75(m,4H),4.37(br.s.,2H),3.91(br.s.,2H),3.34(s,12H),2.98(t,J＝6.2Hz,2H),2.87-2.93(m,2H),2.67-2.74(m,4H),2.63(br.s.,6H),2.35(br.s.,6H),2.16(s,3H),1.89-1.99(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.78(s,3H),1.67(s,3H),0.83(s,3H),0.79(s,3H)。
对于化合物112：HPLC-MS：m/z 1334.3(对于M+的计算值：1333.5)。UV/Vis：λmax＝638nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.73(br.s.,1H),8.44(t,J＝8.1Hz,2H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(d,J＝9.3Hz,1H),7.64-7.72(m,3H),7.51-7.63(m,3H),7.48-7.51(m,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,2H),7.28(d,J＝9.6Hz,2H),6.78(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.43(s,1H),5.35(s,1H),5.23(quin,J＝1.5Hz,1H),5.14(quin,J＝1.5Hz,1H),4.94(br.s.,4H),4.31(br.s.,2H),4.03(br.s.,2H),3.34(s,12H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.78-2.85(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.15(s,3H),1.85-1.94(m,4H),1.76(s,3H),1.67(s,3H),0.79(s,3H),0.79(s,3H)。
对于化合物113：HPLC-MS：m/z 1258.3(对于M+的计算值：1257.6)。UV/Vis：λmax＝638nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.69(br.s.,1H),8.41(br.s.,2H),8.29(br.s.,1H),7.89-7.97(m,1H),7.84(br.s.,1H),7.69(br.s.,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.56(m,3H),7.34(d,J＝2.8Hz,2H),7.29(d,J＝9.6Hz,2H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.83-6.88(m,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.75(dd,J＝9.7,2.8Hz,2H),6.72-6.77(m,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(s,1H),5.34(s,1H),5.22(s,1H),5.15(s,1H),4.63(br.s,2H),4.59(br.s,2H),3.89(s,2H),3.73(s,3H),3.68(br.s.,2H),3.59(br.s.,3H),3.32(br.s,12H),3.04(t,J＝6.0Hz,2H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.60-2.69(m,2H),2.49-2.56(m,2H),2.14(s,3H),1.77-1.87(m,4H),1.75(s,3H),1.69(s,3H),0.79(s,3H),0.78(s,3H)。
化合物120的制备
Figure BDA0002953252320001921
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XVII-A和XV，从中间体77-1和110-1制备化合物120。HPLC-MS：m/z 1214.1(对于M+的计算值：1213.6)。UV/Vis：λmax＝644nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；比率是1:0.29的旋转异构体的混合物)δppm 8.66(br.s.,1H),8.40(d,J＝9.1Hz,1H),8.36(d,J＝9.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.47-7.58(m,3H),7.38-7.43(m,2H),7.36(d,J＝9.7Hz,2H),7.31(d,J＝2.8Hz,2H),7.23-7.30(m,2H),7.08-7.22(m,4H),6.76(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.40(s,1H),5.34(quin,J＝0.9Hz,1H),5.21(quin,J＝1.3Hz,1H),5.14(quin,J＝1.3Hz,1H),4.83(br.s.,2H),4.76(br.s.,2H),4.17(br.s.,2H),3.85(br.s,2H),3.83(s,3H),3.31(s,12H),3.02(t,J＝6.6Hz,2H),2.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.71-2.78(m,2H),2.55-2.63(m,2H),1.80-1.91(m,4H),1.74(s,3H),1.66(s,3H),0.79(s,3H),0.74(s,3H)。
化合物121的制备
Figure BDA0002953252320001931
遵循一般性程序V，从中间体120-2和57-2制备化合物121。HPLC-MS：m/z 1350.2(对于M+的计算值：1349.5)。UV/Vis：λmax＝644nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.64-8.73(m,1H),8.43(br.s.,2H),8.33(m,J＝18.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.90(d,J＝9.3Hz,1H),7.64-7.74(m,3H),7.45-7.62(m,7H),7.37(d,J＝9.7Hz,2H),7.31(d,J＝2.8Hz,2H),6.75(dd,J＝9.7,2.8Hz,2H),5.41(s,1H),5.33(s,1H),5.21(s,1H),5.11-5.15(m,1H),4.91(br.s.,4H),4.31(br.s.,2H),4.05(br.s.,2H),3.82(s,3H),3.32(s,12H),3.01(t,J＝6.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.1Hz,2H),2.75-2.83(m,2H),2.64-2.73(m,2H),1.82-1.91(m,4H),1.74(s,3H),1.66(s,3H),0.79(s,3H),0.74(s,3H)。
化合物86的制备
Figure BDA0002953252320001941
化合物86-1的制备
向3-溴-5-碘苯甲酸(6.0g,18.4mmol)于无水DCM(20mL)中的悬浮液中逐滴添加草酰氯(6.5mL,75.8mmol)，随后添加催化量的DMF(5滴；在添加DMF之后不久观察到气体释放)。在环境温度下将反应混合物搅拌30分钟，此后，悬浮液变为澄清橙色溶液。将溶剂在减压下移除。将残余物在高真空下充分干燥，接着再溶解于无水DCM(30mL)中，并且在用冰/水浴(0℃)冷却反应混合物的同时，逐滴添加至2-氨基-2-甲基丙-1-醇(5.05g,56.7mmol)和无水DCM(20mL)的混合物中。使反应混合物达到环境温度，并且搅拌3小时。将所得悬浮液过滤，并且将白色沉淀另外用DCM(30mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩以提供呈红色油状的粗酰胺中间体。将这个中间体溶解于纯亚硫酰氯(13mL)中，并且在环境温度下将混合物搅拌2小时。接着将过量的亚硫酰氯在真空中移除，并且将所得残余物通过快速色谱法(SiO2，用5％至10％于己烷中的EtOAc梯度洗脱)来纯化。产物(6.16g,89％产率)以白色结晶固体形式获得。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII和XVI(对于后者不添加TMEDA)，从噁唑啉86-1、蒽硼酸54-1和硅杂蒽酮11-3获得化合物86-3。
一般性程序XVII-B.TBDMS二醚的双重胺化。化合物86-4的制备
在环境温度下，将双-TBDMS醚86-3(40mg,0.041mmol)于无水DCM(2mL)中的溶液用1M SOCl2的DCM溶液(0.25mL,0.25mmol)处理16小时。接着将溶剂在减压下移除，并且将残余物在高真空下充分干燥。将粗残余物溶解于无水DCM(2mL)中，并且逐滴添加至2-(甲基氨基甲基)苯基硼酸(110mg,0.67mmol)、K2CO3(100g,0.72mmol)和NaI(6mg,0.04mmol)于无水DMF(3mL)中的混合物中。在环境温度下将混合物搅拌16小时。接着将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用5％至75％于水中的MeOH+0.05％TFA梯度洗脱)来纯化。标题化合物(24mg,52％产率)以深蓝色油状物形式获得。
化合物86-5的制备
将噁唑啉86-4(24mg,0.021mmol)溶解于6N HCl(5mL)中，并且在80℃下将混合物加热16小时。接着，将反应混合物用饱和NH4Cl稀释，并且用25％NH3(水溶液)中和至pH约3–4。将水性混合物用DCM萃取，将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物另外通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用5％至75％于水中的MeOH+0.05％TFA梯度洗脱)来纯化，从而产生呈深蓝色固体状的标题化合物(11.7mg,52％产率)。
化合物86的制备
在环境温度下将羧酸86-5(11.7mg,0.011mmol)、EDC·HCl(7.5mg,0.04mmol)、HOBt水合物(2.15mg,0.014mmol)、APMA·HCl(6.5mg,0.036mmol)和DIPEA(0.02mL,0.11mmol)于无水DMF(1mL)中的混合物搅拌16小时。接着将反应混合物用水稀释，用TFA酸化，并且直接上样于C18 SiO2柱上以进行快速色谱法纯化(用5％至100％于水中的MeOH+0.05％TFA梯度洗脱)。标题化合物(8.2mg,62％产率)以深蓝色非晶固体形式获得。HPLC-MS：m/z 1084.1(对于M+的计算值：1083.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.35(br.s.,2H),8.02-8.15(m,2H),7.97(br.s.,1H),7.84-7.93(m,2H),7.72-7.82(m,2H),7.67(m,J＝6.1Hz,3H),7.56-7.63(m,3H),7.46-7.56(m,2H),7.43(d,J＝2.9Hz,2H),7.30(d,J＝9.7Hz,2H),7.22-7.36(m,1H),6.84(dd,J＝9.7,2.8Hz,2H),5.70(s,1H),5.59(br.s,2H),5.55(br.s,2H),5.35(quin,J＝1.3Hz,1H),4.81(br.s,2H),4.84(br.s,2H),3.56(t,J＝5.7Hz,2H),3.39(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(s,12H),2.83(s,3H),2.78(s,3H),1.91-1.95(m,2H),1.92(s,3H),0.66(s,3H),0.65(s,3H)。
化合物25的制备
Figure BDA0002953252320001961
按照一般性程序X，继之以碱性处理，从1-溴-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯和中间体11-3制备中间体25-1。
一般性程序XXV.薗头(Sonogashira)偶联。化合物25-2的制备。
在氩气下使芳基炔25-1(250mg,0.61mmol)、芳基溴35-6(374mg,0.73mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(43mg,0.06mmol)、碘化铜(I)(12mg,0.06mmol)和三乙胺(2mL)于脱气THF(15mL)中的混合物回流16小时。接着将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶解于MeOH中，并且经
Figure BDA0002953252320001971
过滤。再次将滤液浓缩，并且将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用水中的MeOH+0.25％HCl的梯度洗脱)来纯化，从而提供呈棕色油状的标题化合物25-2(78mg,15％)。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序V，从中间体25-2制备化合物25。HPLC-MS：m/z 1162.4(对于M+的计算值：1161.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物81的制备
Figure BDA0002953252320001972
遵循一般性程序XXIII，从中间体54-1和5-溴-2-噻吩甲酸乙酯制备中间体81-1。遵循公开程序(Grimm,J.B.；Brown,T.A.；Tkachuk,A.N.；Lavis,L.D.ACS Cent.Sci.2017,3(9),975–985)制备中间体81-3。
一般性程序XXVI-A.化合物81-4的制备。
根据文献(Grimm,J.B.；Brown,T.A.；Tkachuk,A.N.；Lavis,L.D.ACSCent.Sci.2017,3(9),975–985)中所述的一般性方法，在氩气气氛下使中间体81-3(46.7mg,0.10mmol)于无水THF(3mL)中的溶液冷却至–78℃。向溶液中逐滴添加叔丁基锂(1.52M，于戊烷中，0.29mL,0.44mmol)。在–78℃下将亮黄色反应混合物搅拌3分钟，接着升温至–20℃。缓慢添加乙酯81-1(140mg,0.225mmol)于无水THF(3mL)中的溶液，并且使反应混合物升温至环境温度并搅拌16小时。将反应用半饱和NH4Cl淬灭，用1M HCl酸化直至深绿色，并且用DCM彻底萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0至25％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化，从而产生呈深绿色固体状的所需产物(28mg,32％)。
遵循一般性程序XVII-A和XV，从中间体81-4制备化合物81。HPLC-MS：m/z 1144.1(对于M+的计算值：1143.6)。UV/Vis：λmax＝670nm。
化合物90的制备。
Figure BDA0002953252320001991
遵循一般性程序XXIII，从中间体54-1和2-溴噻唑-4-甲酸乙酯制备中间体90-1。
一般性程序XXVI-B.化合物90-2的制备。
在氩气气氛下使TMEDA(0.05mL,0.33mmol)和双-(2-溴-5-[N,N-二甲基氨基]苯基)二甲基甲硅烷81-3储备溶液(0.10M，于无水THF中，3mL,0.30mmol)的混合物冷却至–78℃。向溶液中逐滴添加叔丁基锂(1.52M，于戊烷中，0.87mL,1.32mmol)。在–78℃下将亮黄色反应混合物搅拌3分钟，接着使其升温至–20℃。在5分钟之后，添加MgBr2的溶液(0.20M，于无水THF中，从MgBr2·Et2O制备，3.3mL,0.66mmol)，并且将混合物搅拌20分钟。接着快速添加90-1于无水THF中的溶液(0.10M,2.6mL,0.26mmol)。反应混合物立刻变成深红色。使它升温至环境温度，并且搅拌30分钟。接着将反应用饱和NH4Cl淬灭，用1M HCl酸化直至深绿色，并且用DCM彻底萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用2至20％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化，从而产生呈深绿色固体状的所需产物(59mg,25％)。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVII-A和XV，从中间体90-2制备化合物90。HPLC-MS：m/z 1145.1(对于M+的计算值：1144.6)。UV/Vis：λmax＝667nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.38(s,2H),8.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.88(s,1H),7.57-7.70(m,5H),7.46-7.53(m,3H),7.44(d,J＝2.8Hz,2H),7.37-7.42(m,2H),7.28-7.36(m,1H),7.32(d,J＝9.6Hz,2H),6.85(dd,J＝9.9,2.8Hz,2H),5.33(s,1H),5.31(br.s.,1H),5.17(quin,J＝1.5Hz,1H),5.16(quin,J＝1.5Hz,1H),5.09(br.s.,2H),5.05(br.s.,2H),4.38(br.s.,2H),4.18(br.s.,2H),3.38(s,12H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.95-3.04(m,4H),2.84(br.s.,2H),1.91(br.s.,4H),1.66(s,3H),1.65(s,3H),0.66(s,6H)。
化合物103的制备
Figure BDA0002953252320002001
遵循一般性程序XXIII，从中间体54-1和5-溴-2-氟苯甲酸甲酯制备中间体103-1。
遵循一般性程序XXVI-B、XVII-A和XV，从中间体103-1和81-3制备化合物103。HPLC-MS：m/z 1156.0(对于M+的计算值：1155.6)。UV/Vis：λmax＝662nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.76(br.s,1H),8.72(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),8.45(d,J＝7.3Hz,2H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,4H),7.46(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-7.37(m,4H),7.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.18(d,J＝5.4Hz,2H),6.93(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H),6.84(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),6.77(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),5.38(s,2H),5.18(s,2H),4.92(br.s.,2H),4.25(br.s.,2H),3.97(s,2H),3.03-3.10(m,4H),2.95(s,12H),2.76-2.83(m,2H),2.68-2.76(m,2H),1.96-2.06(m,2H),1.85-1.94(m,2H),1.71(s,3H),1.70(s,3H),0.51(s,3H),0.48(s,3H)。
化合物107的制备
Figure BDA0002953252320002011
遵循一般性程序XXIII，从中间体54-1和5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯合成中间体107-1。
一般性程序XXVI-C.化合物107-2的制备。
在氩气气氛下使中间体81-3(0.2M，于无水THF中，3mL,0.60mmol)和TMEDA(0.20mL,1.33mmol)的溶液冷却至–78℃。向溶液中逐滴添加叔丁基锂(1.57M，于戊烷中，1.6mL,2.5mmol)。在–78℃下将反应混合物搅拌15分钟，并且缓慢添加甲酯107-1(320mg,0.51mmol)于无水THF(5mL)中的溶液。使反应混合物升温至环境温度，并且搅拌30分钟。将反应用半饱和NH4Cl淬灭，用1M HCl酸化直至深蓝色，并且用DCM彻底萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0至25％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化，从而产生呈深蓝色固体状的所需产物(259mg,55％)。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVII-A和XV，从中间体107-2和81-3制备化合物107。HPLC-MS：m/z 1170.1(对于M+的计算值：1169.6)。UV/Vis：λmax＝661nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4；关于比率是2:3的旋转异构体有两组信号，列出的是一组信号)δppm8.73(br.s,1H),8.44(t,J＝9.4Hz,2H),8.22-8.33(m,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝10.2Hz,1H),7.47-7.63(m,4H),7.40(d,J＝2.8Hz,2H),7.37-7.42(m,1H),7.32(m,J＝6.5Hz,2H),7.27(d,J＝9.6Hz,2H),7.25-7.29(m,1H),7.09-7.23(m,3H),6.83(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.39(s,1H),5.34(s,1H),5.21(quin,J＝1.5Hz,1H),5.14(quin,J＝1.5Hz,1H),4.14(br.s.,2H),3.87(br.s,2H),3.34(s,12H),3.00-3.08(m,2H),2.86(t,J＝5.8Hz,2H),2.68-2.81(m,2H),2.53-2.63(m,2H),2.07(d,J＝1.7Hz,3H),1.80-1.91(m,4H),1.73(s,3H),1.67(s,3H),0.63(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物108的制备
Figure BDA0002953252320002021
遵循一般性程序V，从中间体107-3和57-2制备化合物108。HPLC-MS：m/z 1306.3(对于M+的计算值：1305.6)。UV/Vis：λmax＝661nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.76(br.s.,1H),8.46(t,J＝7.6Hz,2H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝9.4Hz,1H),7.82(d,J＝10.5Hz,1H),7.51-7.72(m,6H),7.47(m,J＝6.3Hz,2H),7.41(d,J＝2.9Hz,2H),7.27(d,J＝9.3Hz,2H),6.82(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.41(s,1H),5.35(s,1H),5.22(quin,J＝1.5Hz,1H),5.15(quin,J＝1.5Hz,1H),4.98(br.s.,2H),4.95(br.s.,2H),4.28(br.s.,2H),4.03(br.s.,2H),3.35(s,12H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),2.77-2.84(m,2H),2.66-2.74(m,2H),2.07(d,J＝1.7Hz,3H),1.83-1.93(m,4H),1.74(dd,J＝1.5,1.0Hz,3H),1.67(dd,J＝1.5,1.0Hz,3H),0.63(s,6H)。
化合物114的制备
Figure BDA0002953252320002031
遵循一般性程序XXIII，从中间体54-1和4-溴-2-噻吩甲酸甲酯制备中间体114-1。
遵循一般性程序XXVI-C、XVII-A和XV，从中间体114-1和81-3制备化合物114。HPLC-MS：m/z 1144.2(对于M+的计算值：1143.6)。UV/Vis：λmax＝673nm。1H NMR(400MHz,1％TFA-d的MeOH-d4溶液)δppm 8.26-8.40(m,2H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),8.04(br.s.,1H),7.68-7.80(m,4H),7.60-7.67(m,3H),7.57(d,J＝9.7Hz,2H),7.54-7.60(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.45(d,J＝2.9Hz,1H),7.23-7.33(m,1H),6.89(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.49(s,1H),5.37(br.s.,2H),5.33(s,1H),5.29(br.s.,2H),5.24(s,1H),5.16(s,1H),5.11(s,1H),4.64(br.s.,4H),3.40(s,12H),3.02-3.19(m,6H),2.98(t,J＝5.9Hz,2H),1.92-2.01(m,2H),1.75-1.88(m,2H),1.63(s,3H),1.57(s,3H),0.67(s,6H)。
化合物115的制备
Figure BDA0002953252320002041
遵循一般性程序V，从中间体107-3和57-2制备化合物108。HPLC-MS：m/z 1279.9(对于M+的计算值：1279.5)。UV/Vis：λmax＝673nm。1H NMR(400MHz,1％TFA-d的MeOH-d4溶液)δppm 8.60(br.s.,1H),8.46(d,J＝9.1Hz,1H),8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(d,J＝9.1Hz,1H),7.76-7.83(m,2H),7.69-7.74(m,2H),7.64-7.68(m,2H),7.61(s,2H),7.60(d,J＝9.9Hz,2H),7.52-7.56(m,2H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝2.9Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(dd,J＝9.7,2.8Hz,2H),5.38(s,1H),5.33(s,1H),5.18(br.s,2H),5.15(s,2H),5.05(br.s.,2H),4.39(br.s.,2H),4.35(br.s.,2H),3.39(s,12H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(t,J＝6.4Hz,1H),2.84-2.95(m,4H),1.82-1.97(m,4H),1.70(s,3H),1.65(s,3H),0.65(s,6H)。
化合物91的制备
Figure BDA0002953252320002051
根据公开程序(J.B.Grimm,T.A.等人,ACS Cent.Sci.2017,3,975–985)进行中间体91-1的合成。
化合物91-2的制备
遵循经修改的Grimm等人的方法(J.B.Grimm,T.A.等人,ACS Cent.Sci.2017,3,975–985)合成中间体91-2。在氩气下使TMEDA(0.20mL,1.33mmol)和0.1M二芳基甲硅烷91-1的无水THF溶液(4.6mL,0.46mmol)的混合物冷却至–78℃。逐滴添加叔丁基锂(1.52M，于戊烷中，1.4mL,2.13mmol)，并且将混合物剧烈搅拌5分钟。接着将反应转移至–20℃冷却浴中，并且使其平衡10分钟。接着添加溴化镁的溶液(0.2M，于无水THF中，从MgBr2·Et2O制备，5.1mL,1.02mmol)和氯化锂的溶液(0.5M，于无水THF中，2.0mL,1.0mmol)，并且在–20℃下将混合物搅拌10分钟。快速注射5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的溶液(1M，于无水THF中，0.46mL,0.46mmol)，并且使反应混合物升温至环境温度，过夜。接着将反应用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用1M HCl(5mL)酸化，并且用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将深蓝色残余物通过快速色谱法(SiO2，DCM中2％至25％MeOH梯度)来纯化。产量：51mg(21％)，呈深蓝色固体状。
遵循一般性程序III和XV，从中间体91-2合成化合物91。HPLC-MS：m/z 1175.9(对于M+的计算值：1175.6)。UV/Vis：λmax＝652nm。
化合物68的制备
Figure BDA0002953252320002061
化合物68-1的制备。
在氩气下使芳基溴19-6(555mg,1.02mmol)和TMEDA(0.17mL,1.14mmol)于无水THF(4mL)中的溶液冷却至–78℃。向这个溶液中逐滴添加t-BuLi(c＝1.52M，于环己烷中，0.74mL,1.12mmol)。在5分钟之后，历经2分钟逐滴添加对甲苯磺酰叠氮(13.6％w/w，于甲苯中，1.6mL,0.99mmol)。在–78℃下将反应混合物搅拌30分钟，接着用水(10mL)淬灭，并且使其升温至室温。在剧烈搅拌下添加饱和NH4Cl(10mL)和DCM(15mL)，接着分离各层。丢弃水层，并且将有机层另外用饱和NaHCO3和盐水洗涤。接着将溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用2％至30％于己烷中的DCM梯度洗脱)来纯化，从而提供呈黄色固体状的2-叠氮基蒽68-1(442mg,85％产率)。在–20℃下在氩气下在黑暗中储存产物。
一般性程序XXVII.铜催化的炔-叠氮化物环加成。化合物68-2的制备。
在室温下将芳基炔25-1(86mg,0.19mmol)、芳基叠氮化物68-1(97mg,0.19mmol)、硫酸铜(II)五水合物(9.5mg,0.038mmol)、TBTA(20mg,0.038mmol)和(L)-抗坏血酸钠(15mg,0.075mmol)于无水DMF(10mL)中的混合物搅拌16小时。接着将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释，并且用NH4Cl水溶液(用水1:10稀释的饱和溶液，100mL)、5％w/w LiCl水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用2％至10％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化。这提供了呈深蓝色固体状的标题中间体68-2(78mg,43％产率)。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVII-A和XV，从中间体68-2制备化合物68。HPLC-MS：m/z 1205.3(对于M+的计算值：1204.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物29的制备
Figure BDA0002953252320002071
遵循一般性程序XXV，继之以碱性处理，从中间体35-6和乙炔基三甲基甲硅烷制备中间体29-1。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXV和V，从中间体29-1和2-2制备化合物29。HPLC-MS：m/z 1376.6(对于M+H+的计算值：1375.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物70的制备
Figure BDA0002953252320002081
基于对于类似化合物报道的程序(Bertozzi,C.R.；Shieh,P.美国专利9410958)来实现对中间体70-1的制备。
化合物70-1的制备。
在氩气气氛下使3-溴-4-甲基苯胺(1.10g,5.9mmol)于无水THF(30mL)中的溶液冷却至–78℃。历经10分钟逐滴添加LiHMDS(1.05M，于THF中，11.8mL,12.4mmol)。使反应混合物升温至环境温度，搅拌15分钟，接着在氩气气氛下冷却回到–78℃。历经10分钟逐滴添加氯三甲基甲硅烷(1.6mL,12.6mmol)，并且使反应混合物升温至环境温度并搅拌1小时。接着将溶剂在减压下移除。将所得残余物悬浮于己烷中，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。在高真空下充分干燥之后，粗产物70-1(1.85g,95％产率)以棕橙色液体形式获得。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
化合物70-2的制备。
将粗制经TMS保护的苯胺70-1(1.85g,5.6mmol)溶解于无水THF(15mL)中，并且在氩气气氛下使溶液冷却至–78℃。逐滴添加tert-BuLi(1.52M，于戊烷中，4.5mL,6.84mmol)，并且在–78℃下将溶液搅拌30分钟。接着快速添加硅杂蒽酮11-3的溶液(0.075M，于THF中，55mL,4.13mmol)，并且使反应混合物升温至环境温度。在搅拌1小时之后，将反应用1M HCl(16mL)淬灭，并且将混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(100mL)中和，接着将水性浆液用DCM(5×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用2至20％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化，从而提供呈蓝色固体状的所需Si-若丹明70-2(0.75g,40％产率)。
化合物70-3的制备。
使苯胺70-2(0.20g,0.44mmol)于2:1(v/v)冰乙酸和水的混合物中的溶液冷却至0℃。向这个混合物中以固体形式添加NaNO2(46mg,0.67mmol)，并且在0℃下将混合物搅拌5分钟，随后添加NaN3(60mg,0.92mmol)。历经1.5小时使反应混合物升温至环境温度，此时反应完成。将反应混合物缓慢倾倒至20％(w/v)Na2CO3水溶液(100mL)中，并且将所得浆液用DCM萃取(3×)。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。在不经纯化的情况下，所需产物70-3以深蓝色固体形式获得(190mg,86％)。
如以上流程中所概述，根据一般性程序XXVII和XV，从中间体70-3和29-1制备化合物70。HPLC-MS:1219.3(对于M+的计算值：1218.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 9.05(br.s.,1H),8.62(br.s.,1H),8.04-8.32(m,4H),7.85-8.02(m,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.42-7.50(m,3H),7.37-7.42(m,3H),7.26-7.37(m,5H),7.24(d,J＝9.6Hz,2H),7.14(t,J＝6.6Hz,1H),6.82(d,J＝9.1Hz,2H),5.36(s,1H),5.30(s,1H),5.15(quin,J＝1.3Hz,1H),5.10(quin,J＝1.2Hz,1H),4.42-4.71(m,4H),4.00(br.s.,4H),3.33(s,12H),2.92-3.03(m,2H),2.84-2.92(m,2H),2.60-2.68(m,2H),2.54-2.60(m,2H),2.18(s,3H),1.77-1.84(m,2H),1.75(s,2H),1.69(s,3H),1.64(s,3H),0.63(s,3H),0.65(s,3H)。
化合物72的制备
Figure BDA0002953252320002101
从4-溴苯胺以及中间体11-3和29-1起始，通过对于化合物70所述的相同步骤来合成化合物72(参见以上流程)。HPLC-MS:1205.5(对于M+的计算值：1204.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物32的制备
Figure BDA0002953252320002111
如以上流程中所概述，遵循一般性程序VII、XXV和V，从4-碘苯甲醛、2,4-二甲基吡咯和中间体29-1制备化合物32。HPLC-MS：m/z 1102.0(对于M+H+的计算值：1101.6)。UV/Vis：λmax＝500nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.42(d,J＝8.5Hz,2H),8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.63(m,4H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.48(m,3H),7.20-7.36(m,4H),6.09(s,2H),5.37(s,1H),5.35(s,1H),5.20(quin,J＝1.5Hz,1H),5.16(quin,J＝1.5Hz,1H),4.51-4.76(m,4H),4.04(br.s.,2H),3.97(s,2H),3.02(t,J＝7.0Hz,4H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),2.56-2.63(m,2H),2.51(s,6H),1.74-1.90(m,4H),1.72(s,3H),1.70(s,3H),1.52(s,6H)。
化合物34的制备
Figure BDA0002953252320002121
如以上流程中所概述，遵循一般性程序III(两次)和V，从苯-1,4-二硼酸以及中间体1-2和35-6制备化合物34。HPLC-MS：m/z 1212.6(对于M+的计算值：1211.7)。UV/Vis：λmax＝635nm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14-8.44(m,5H),8.08(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.83(t,J＝8.3Hz,3H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.51(m,15H),7.07-7.15(m,3H),5.86(d,J＝14.0Hz,2H),5.37(s,2H),5.34(s,1H),5.32(s,1H),5.11(br.s,2H),5.09(br.s,2H),4.54(s,2H),4.51(s,2H),3.94(br.s,3H),3.92(br.s,3H),3.39-3.43(m,2H),2.88-2.93(m,2H),2.46-2.62(m,4H),1.82(s,12H),1.69(s,3H),1.67(s,3H),1.52-1.63(m,4H)。
化合物30的制备
Figure BDA0002953252320002131
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXV、III和V，从4-乙炔基苯基硼酸以及中间体2-2和35-6制备化合物30。HPLC-MS：m/z 1452.0(对于M+H+的计算值：1451.7)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.45(d,J＝14.0Hz,2H),7.90-8.04(m,3H),7.72-7.75(m,1H),7.60-7.70(m,3H),7.37-7.59(m,13H),7.16-7.37(m,7H),6.78(d,J＝14.0Hz,2H),5.38(s,1H),5.37(s,1H),5.17(br.s,1H),5.15(s,1H),4.40-4.53(m,4H),3.09(t,J＝7.2Hz,4H),3.03(t,J＝6.6Hz,4H),2.41(quin,J＝7.7Hz,4H),1.68-1.72(m,3H),1.67(s,3H),1.26-1.33(m,16H)。
化合物31的制备
Figure BDA0002953252320002141
遵循一般性程序XIX，从中间体14-4制备中间体31-1。
化合物31-2的制备
在室温下将双-溴甲基蒽31-1(520mg,1.33mmol)、APMA·HCl(711mg,4.0mmol)和碳酸钾(1.57g,8.0mmol)于无水DMF(40mL)中的混合物搅拌5小时。接着将溶剂在减压下移除。将残余物再悬浮于最小量的MeOH中，并且过滤。将滤液用0.1M HCl稀释，并且通过反相快速色谱法(C18 SiO2，水中MeOH+0.25％HCl梯度)来纯化。这提供了呈黄色油状的中间体31-2(118mg,17％)。
遵循一般性程序V，从31-2制备中间体31-3。
化合物31的制备。
在室温下将羧酸31-3(11mg,0.014mmol)、Cy5胺2-3(11mg,0.015mmol)、HOBt(2mg,0.015mmol)、EDC(3mg,0.016mmol)和三乙胺(3mg,0.03mmol)于无水DCM(4mL)中的混合物搅拌24小时。接着将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相快速色谱法(C18SiO2，用10％至100％于水中的MeOH梯度洗脱)来纯化。这提供了呈深蓝色固体状的化合物31(15mg,70％产率)。HPLC-MS：m/z 1487.9(对于M+H+的计算值：1484.7)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物38的制备
Figure BDA0002953252320002151
化合物38-1的制备
在环境温度下将2-溴-9,10-二甲基蒽35-2(2.5g,8.8mmol)、乙酰氯(0.89mL,13.7mmol)和无水氯化铝(1.68g,12.6mmol)于无水DCM(200mL)中的混合物搅拌24小时。接着添加水(200mL)，并且分离各层。将水层另外用DCM(4×100mL)萃取。将合并的萃取物经无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0至100％于己烷中的DCM梯度洗脱)来纯化。产物以亮黄色固体形式获得；约1:5的6-乙酰基和7-乙酰基区域异构体混合物(2.74g,95％)。
化合物38-2的制备
使中间体38-1(2.74g,9.6mmol)、N-溴丁二酰亚胺(3.76g,21mmol)和AIBN(5mg,0.03mmol)的混合物在无水CCl4(120mL)中回流3小时。接着将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用MeOH(200mL)湿磨。将收集的固体在高真空下干燥以产生呈黄橙色粉末状的所需产物38-2(3.27g,70％)。
化合物38-3的制备
向APMA·HCl(9.9g,56mmol)和K2CO3(21g,155mmol)于无水DCM和MeCN的混合物(1:1v/v,200mL)中的悬浮液中添加固体中间体38-2(3.0g,6.2mmol)，所述悬浮液在环境温度下预搅拌3小时。在环境温度下将反应混合物剧烈搅拌18小时。接着将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18SiO2，用0至25％于0.1％HCl中的MeOH梯度洗脱)来纯化。产量：2.2g(59％)呈黄色固体状的游离碱；约8:3的区域异构体混合物。
如以上流程中所概述，根据一般性程序XII、III和V，从38-3和26-1制备化合物38。HPLC-MS：m/z 1180.2(对于M+的计算值：1179.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。
化合物41的制备
Figure BDA0002953252320002161
化合物41-1的制备
在140℃下在氩气气氛下在密闭容器中将2,6-二溴蒽醌(5.24g,14.4mmol)和CsF(2.40g,15.8mmol)于无水DMSO(300mL)中的混合物加热6小时，接着使混合物冷却至环境温度。添加二乙胺(3.0mL,2.1mmol)和K2CO3(3.98g,28.8mmol)，并且在50℃下继续反应48小时。接着将反应混合物用水(1.5L)稀释，并且用DCM(5×200mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0至100％于己烷中的EtOAc梯度洗脱)来纯化。产物41-1以红色固体形式获得(1.63g,32％)。
化合物41-2的制备
在氩气气氛下使蒽醌41-1(1.63g,5.68mmol)于无水THF(100mL)中的溶液冷却至–78℃。历经10分钟逐滴添加MeLi(1.6M,7.8mL,12.5mmol)，并且在–78℃下继续反应1小时。接着使反应混合物升温至室温，并且用饱和NH4Cl淬灭。将浆液用水稀释，并且用乙醚萃取。将萃取物在减压下浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0至25％于DCM中的EtOAc梯度洗脱)来纯化。将纯化中间二醇溶解于THF(30mL)中，并且在环境温度下逐滴添加至SnCl2(9.48g,42mmol)于1M HCl(20mL)和乙醚(100mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌1.5小时，接着用水(100mL)稀释，用1M NaOH碱化至pH约4。分离各层，并且将水层另外用DCM萃取。将合并的乙醚层和DCM萃取物在减压下浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(SiO2，用0％至20％于DCM中的MeOH梯度洗脱)来纯化。产量：118mg(6％)，呈橙色固体状。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XIX、XI、XIII、X、XIV和XV的顺序，从中间体41-2合成化合物41。HPLC-MS：m/z 1133.4(对于M+的计算值：1132.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。
化合物87和88的制备
Figure BDA0002953252320002181
根据文献(Myochin,T.；Hanaoka,K.；Iwaki,S.；Ueno,T.；Komatsu,T.；Terai,T.；Nagano,T.；Urano,Y.J.Am.Chem.Soc.2015,137(14),4759–4765)中所述的方法，从二碘硅杂蒽酮87-1和1-Boc-哌嗪合成硅杂蒽酮87-2。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI和XVII-B，从溴蒽19-5、硅杂蒽酮87-2和2-(氨基甲基氨基)苯基硼酸合成中间体87-3。
化合物87-4的制备
在环境温度下将双Boc保护的中间体87-3(66.4mg,0.054mmol)于DCM(2mL)中的溶液用TFA(0.5mL)处理1小时。接着在氩气流下移除溶剂，并且将残余物在高真空下充分干燥。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
化合物87的制备
在环境温度下在氩气气氛下将粗中间体87-4(0.025mmol)和三乙胺(0.03mL,0.22mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液用丙烯酰氯(0.01mL,0.12mmol)处理。在2小时之后，将反应混合物倾倒至半饱和NaHCO3水溶液中，并且将混合物用DCM萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(C18 SiO2，用5％至100％于水中的MeOH+0.05％TFA梯度洗脱)来纯化。标题产物以深蓝色固体形式获得(12mg,42％产率)。HPLC-MS：m/z 1030.1(对于M+的计算值：1029.5)。UV/Vis：λmax＝660nm。
化合物88的制备
在环境温度下在氩气气氛下将粗中间体87-4(0.025mmol)和三乙胺(0.03mL,0.22mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液用甲基丙烯酸酐(0.02mL,0.13mmol)处理。在2小时之后，将反应混合物倾倒至半饱和NaHCO3水溶液中，并且将混合物用DCM萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(C18 SiO2，用5％至100％于水中的MeOH+0.05％TFA梯度洗脱)来纯化。标题产物以深蓝色固体形式获得(8.5mg,29％产率)。HPLC-MS：m/z 1058.1(对于M+的计算值：1057.5)。UV/Vis：λmax＝660nm。
化合物122和123的制备
Figure BDA0002953252320002191
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII、XVI、XXIV、XVII-A和V的顺序，分别从3-溴-5-碘苯甲醚以及中间体54-1、82-1、和57-2或52-2制备化合物122和123。
化合物122：HPLC-MS：m/z 1276.2(对于M+H+的计算值：1275.6)。UV/Vis：λmax＝623nm。
化合物123：HPLC-MS：m/z 1276.2(对于M+H+的计算值：1275.6)。UV/Vis：λmax＝623nm。
化合物124和125的制备
Figure BDA0002953252320002201
根据公开程序(T.Nagano等人,PCT国际申请(2014),WO 2014106957A1 2014年7月10日)制备硅杂蒽酮124-1。
遵循程序XVI和XXIV的一般性顺序，从硅杂蒽酮124-1和中间体77-1制备中间体124-3。
化合物124-4的制备
使中间体124-3(112mg,0.13mmol)和三乙胺(0.03mL,0.22mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃。添加三氟乙酸酐(0.02mL,0.14mmol)，并且使混合物升温至环境温度。向这个混合物中，添加亚硫酰氯(0.08mL,1.1mmol)，并且在环境温度下将混合物搅拌5天。接着在氩气流下移除溶剂，并且将残余物在高真空下干燥2小时。将所得固体再悬浮于无水MeCN(20mL，逐份)中，并且转移至APMA·HCl(0.47g,2.63mmol)和K2CO3(0.69g,5mmol)于无水MeCN(40mL)中的混合物中，所述混合物在环境温度下预搅拌24小时。随后添加NaI(2当量)，并且在环境温度下将所得混合物搅拌16小时。将浆液过滤，将固体用MeOH洗涤。将滤液用TFA酸化，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用15％至100％于水中的MeOH+0.1％TFA梯度洗脱)来纯化。通过从用饱和NaHCO3碱化的纯净级分反萃取，后续用TFA再酸化来分离标题化合物124-4(107mg,69％产率，呈双TFA盐形式)。
遵循一般性程序V，从124-4和57-2制备中间体124-5。因为在反应期间观察到三氟乙酰胺基团的部分脱保护，所以粗制124-5不经进一步纯化即用于下一程序中。
向含有处于无水MeCN(3mL)中的中间体124-5(0.08mmol)的粗反应混合物中添加处于MeCN水溶液(10％水，1mL)中的NaI(20mg,0.13mmol)和NH4Cl(20mg,0.4mmol)，随后添加乙二胺(0.02mL,0.3mmol)。在80℃下在氩气气氛下加热混合物。中间体124-5在4小时内被完全消耗，从而产生化合物124(次要组分)和125(主要组分)的混合物。使反应混合物冷却至环境温度，用0.1％TFA的水溶液稀释，并且将组分通过反相快速色谱法(C18 SiO2，用水中的10％MeOH至100％MeOH+0.1％TFA梯度洗脱)来分离。通过冻干来回收标题化合物124(6.6mg)和125(20mg)。
化合物124：HPLC-MS：m/z 1276.2(对于M+H+的计算值：1275.6)。UV/Vis：λmax＝628nm。
化合物125：HPLC-MS：m/z 1319.2(对于M+H+的计算值：1318.6)。UV/Vis：λmax＝636nm。
化合物126的制备
Figure BDA0002953252320002221
通过与双烯丙基类似物82-1的合成类似的途径来制备N,N’-双苯甲基硅杂蒽酮126-1。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XVII-A和XV的顺序，从芳基溴63-1和硅杂蒽酮126-1制备化合物126。HPLC-MS：m/z 1304.4(对于M+的计算值：1303.7)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.54(br.s.,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(br.s.,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.84(br.s.,1H),7.60-7.68(m,3H),7.52-7.60(m,3H),7.39-7.46(m,5H),7.32-7.38(m,5H),7.18-7.31(m,10H),6.90(dd,J＝9.7,2.8Hz,2H),5.34(s,1H),5.30(s,1H),5.17(quin,J＝1.2Hz,1H),5.10(quin,J＝1.5Hz,1H),5.02(br.s.,4H),4.97(s,4H),4.34(br.s.,2H),4.11(br.s.,2H),3.43(s,6H),3.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.83-2.96(m,4H),2.76(br.s.,2H),2.17(s,3H),1.86-1.97(m,2H),1.81(br.s.,2H),1.67(s,3H),1.61(s,3H),0.51(br.s.,6H)。
化合物127的制备
Figure BDA0002953252320002231
遵循一般性程序V，从二胺中间体126-3和57-2合成化合物127。HPLC-MS：m/z1440.5(对于M+的计算值：1439.7)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm8.71(s,1H),8.44(t,J＝10.2Hz,2H),8.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝9.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.66-7.70(m,2H),7.56-7.63(m,4H),7.50(s,1H),7.41-7.45(m,3H),7.31-7.38(m,4H),7.21-7.31(m,9H),6.90(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.41(s,1H),5.34(s,1H),5.21(quin,J＝1.5Hz,1H),5.13(quin,J＝1.5Hz,1H),4.99(br.s.,4H),4.96(br.s,4H),4.33(br.s,2H),4.04(br.s,2H),3.42(s,6H),3.04(t,J＝6.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.5Hz,2H),2.80-2.88(m,2H),2.69-2.76(m,2H),2.15(s,3H),1.85-1.95(m,4H),1.73(s,3H),1.65(s,3H),0.50(s,6H)。
化合物128的制备
Figure BDA0002953252320002232
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XVII-A和XV的顺序，从中间体19-6和126-1合成化合物128。HPLC-MS：m/z 1214.2(对于M+的计算值：1213.6)。UV/Vis：λmax＝662nm。
化合物129的制备
Figure BDA0002953252320002241
遵循一般性程序V，从中间体128-2和57-2制备化合物129。HPLC-MS：m/z 1350.2(对于M+的计算值：1349.6)。UV/Vis：λmax＝662nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.52(dd,J＝13.3,9.4Hz,2H),8.45(br.s.,1H),7.65-7.72(m,3H),7.58-7.64(m,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,2H),7.43-7.51(m,5H),7.33-7.39(m,4H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,5H),6.76(dd,J＝9.7,2.6Hz,2H),5.31(s,1H),5.21(s,1H),5.13(s,1H),5.09(quin,J＝1.5Hz,1H),4.96(br.s.,6H),4.22(s,2H),4.15(br.s.,2H),3.66(s,3H),3.42(s,6H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.87(t,J＝6.4Hz,2H),2.75-2.83(m,2H),2.63-2.70(m,2H),1.87-1.97(m,2H),1.69(s,2H),1.66(s,3H),1.59(s,3H),0.63(br.s.,3H),0.53(s,3H)。
化合物130的制备
Figure BDA0002953252320002251
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XVII-A和XV的顺序，从中间体77-1和126-1合成化合物130。HPLC-MS：m/z 1320.6(对于M+的计算值：1319.7)UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.84(br.s.,1H),8.63(d,J＝8.6Hz,1H),8.57(d,J＝9.1Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.69-7.80(m,3H),7.58-7.63(m,6H),7.53-7.57(m,4H),7.48-7.53(m,4H),7.45(d,J＝7.2Hz,6H),7.30-7.38(m,2H),7.10(dd,J＝9.7,2.8Hz,2H),5.60(s,1H),5.55(s,1H),5.41(quin,J＝1.5Hz,1H),5.34(quin,J＝1.5Hz,1H),5.16(s,4H),5.03(br.s.,2H),4.97(br.s,2H),4.37(br.s.,2H),4.08(s,2H),4.05(s,3H),3.62(s,6H),3.24(t,J＝6.3Hz,2H),3.08(t,J＝6.4Hz,2H),2.91-2.99(m,2H),2.75-2.84(m,2H),1.97-2.13(m,4H),1.94(s,3H),1.87(s,3H),0.72(s,3H),0.68(s,3H)。
化合物131的制备
Figure BDA0002953252320002252
遵循一般性程序V，从中间体130-2和57-2制备化合物131。HPLC-MS：m/z 1456.7(对于M+的计算值：1455.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.66(s,1H),8.38-8.48(m,2H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.65-7.74(m,4H),7.54-7.62(m,4H),7.50(s,1H),7.38-7.42(m,4H),7.31-7.37(m,5H),7.22-7.29(m,6H),6.88(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.41(s,1H),5.34(s,1H),5.21(quin,J＝1.5Hz,1H),5.13(quin,J＝1.5Hz,1H),4.98(br.s.,4H),4.95(s,4H),4.33(s,2H),4.05(br.s.,2H),3.83(s,3H),3.41(s,6H),3.04(t,J＝6.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.80-2.86(m,2H),2.68-2.76(m,2H),1.84-1.95(m,4H),1.73(s,3H),1.66(s,3H),0.50(s,3H),0.46(s,3H)。
化合物132的制备
Figure BDA0002953252320002261
从N,N’-二烯丙基硅杂蒽酮82-1类推来制备N,N’-二烯丙基锗杂蒽酮132-1。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XXIV、XVII-A和XV的顺序，从中间体63-1和132-1制备化合物132。HPLC-MS：m/z 1170.1(对于M+H+的计算值：1169.5)。UV/Vis：λmax＝614nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.21-8.34(m,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(br.s.,1H),7.75(br.s.,4H),7.55-7.69(m,8H),7.27(br.s.,2H),7.21(br.s.,3H),6.65(dd,J＝9.5,2.4Hz,2H),5.45(br.s.,2H),5.37(br.s.,2H),5.27(s,1H),5.25(s,1H),5.12(s,1H),5.09(s,1H),4.76(br.s.,4H),3.22(t,J＝7.7Hz,2H),3.08(s,6H),3.02-3.15(m,4H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.99(br.s.,2H),1.83(br.s,2H),1.57(s,6H),0.78(br.s.,3H),0.76(br.s.,3H)。
化合物133和134的制备
Figure BDA0002953252320002271
遵循一般性程序V，分别从共同中间体132-4以及57-2或118-2合成化合物133和134。
化合物133：HPLC-MS：m/z 1306.1(对于M+H+的计算值：1305.5)。UV/Vis：λmax＝614nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.54(br.s.,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝9.1Hz,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝9.3Hz,1H),7.82-7.89(m,2H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.61-7.73(m,7H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(br.s.,2H),7.19(br.s.,2H),6.62(dd,J＝9.4,2.4Hz,2H),5.37(s,1H),5.33(s,1H),5.22(br.s.,2H),5.19(quin,J＝1.5Hz,1H),5.16(br.s.,2H),5.13(d,J＝1.5Hz,1H),4.52(br.s,2H),4.34(br.s.,2H),3.01-3.11(m,4H),3.06(s,6H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),2.90-2.95(m,2H),2.17(s,3H),1.87-1.99(m,4H),1.69(s,3H),1.64(s,3H),0.76(br.s.,3H),0.75(br.s.,3H)。
化合物134：HPLC-MS：m/z 1206.2(对于M+H+的计算值：1205.5)。UV/Vis：λmax＝614nm。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.43(d,J＝9.3Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,2H),8.13(br.s.,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(br.s.,1H),7.71-7.78(m,1H),7.66-7.71(m,2H),7.62-7.66(m,2H),7.54-7.61(m,1H),7.41(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.27(br.s.,3H),7.15-7.22(m,3H),7.10(br.s.,1H),6.64(dd,J＝9.6,2.1Hz,2H),5.36(br.s.,2H),5.34(s,1H),5.33(s,1H),5.28(br.s,2H),5.18(quin,J＝1.5Hz,1H),5.14(quin,J＝1.5Hz,1H),4.59(br.s.,2H),4.50(br.s.,2H),3.07(br.s.,6H),3.04-3.12(m,4H),2.99-3.04(m,2H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H),2.18(s,3H),1.92-2.00(m,2H),1.82-1.92(m,2H),1.65(s,3H),1.63(s,3H),0.75(s,6H)。
化合物135的制备
Figure BDA0002953252320002281
如文献(J.B.Grimm等人,Angew.Chemie Int.Ed.2016,55,1723–1727.)中所述制备N,N’-二苯甲基硅杂蒽酮135-1。
化合物135-2的制备
在氩气气氛下使硅杂蒽酮135-1(400mg,0.76mmol)、甲酸铵(0.5g,7.9mmol)和Pd/C(130mg,5重量％Pd)于MeOH(100mL)中的悬浮液回流6小时。通过TLC(4:6己烷:DCM)来确认起始物料完全消耗。将反应混合物经Celite过滤，将滤液浓缩，并且在高真空下干燥。产量：269mg(定量)。
化合物135-3的制备
向硅杂蒽酮135-2(244mg,0.7mmol)和碳酸钾(0.97g,7mmol,10当量)于无水MeCN(30mL)中的混合物中逐滴添加烯丙基溴(0.18mL,2.1mmol,3当量)。使混合物回流2天，再重复添加相同烯丙基溴等分试样六次，同时通过LCMS来监测进展。当所需二烯丙基硅杂蒽酮占反应混合物的>90％时，使反应混合物冷却至环境温度，过滤，并且浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，用DCM洗脱)来纯化，从而产生纯净标题化合物135-3(158mg,52％)。
化合物135的制备
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XXIV、XVII-A和XV的顺序，从中间体63-1和135-3制备化合物135。HPLC-MS：m/z 1176.4(对于M+H+的计算值：1175.6)。UV/Vis：λmax＝646nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.68(br.s.,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(br.s.,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,2H),7.48-7.67(m,6H),7.31-7.43(m,4H),7.23(br.s.,2H),7.05(s,2H),6.89(s,2H),5.38(s,1H),5.31(s,1H),5.20(quin,J＝1.5Hz,1H),5.11(quin,J＝1.3Hz,1H),5.00(br.s.,2H),4.94(br.s.,2H),4.31(br.s.,2H),4.03(br.s.,2H),3.42-3.55(m,4H),3.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.91(t,J＝6.5Hz,2H),2.87(br.s.,2H),2.72(br.s.,2H),2.51(ddt,J＝22.8,16.9,6.0,6.0Hz,4H),2.17(s,3H),1.79-1.93(m,8H),1.71(s,3H),1.63(s,3H),0.52(s,3H),0.51(s,3H)。
化合物136的制备
Figure BDA0002953252320002301
遵循一般性程序V，从中间体135-6和57-2制备化合物136。HPLC-MS：m/z 1312.6(对于M+H+的计算值：1311.6)。UV/Vis：λmax＝646nm。
化合物137的制备
Figure BDA0002953252320002302
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII、XVI、XXIV、XVII-A和XV的顺序，从中间体54-1、82-1和2-溴-5-碘甲苯制备化合物137。HPLC-MS：m/z 1124.2(对于M+H+的计算值：1123.6)。UV/Vis：λmax＝622nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.47(br.s.,1H),8.32(br.s.,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(br.s.,1H),7.73-7.82(m,5H),7.66-7.72(m,3H),7.54-7.65(m,5H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,2H),7.21-7.34(m,2H),6.70(dd,J＝9.4,2.5Hz,2H),5.40(br.s,2H),5.37(br.s.,2H),5.34(s,1H),5.25(s,1H),5.17(s,1H),5.13(s,1H),4.74(br.s.,4H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.10(s,6H),3.03-3.16(m,4H),2.95(br.s.,2H),2.23(s,3H),1.96-2.06(m,2H),1.83(br.s.,2H),1.64(s,3H),1.58(s,3H),0.63(s,3H),0.61(s,3H)。
化合物138的制备
Figure BDA0002953252320002311
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII、XXVI-C、XVII-A和XV的顺序，从中间体54-1、81-3和3-溴-5,6-二甲氧基苯甲酸甲酯制备化合物138。HPLC-MS：m/z 1198.2(对于M+的计算值：1197.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.32(br.s.,2H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(br.s.,1H),7.71-7.78(m,2H),7.56-7.70(m,5H),7.49-7.55(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.42(m,3H),7.27(br.s.,1H),6.86(dd,J＝9.6,2.8Hz,2H),5.48(br.s,2H),5.37(br.s.,2H),5.31(s,1H),5.27(s,1H),5.13(s,2H),4.76(br.s.,2H),4.65(br.s.,2H),4.07(s,3H),3.73(s,3H),3.37(s,12H),3.22(t,J＝7.5Hz,2H),3.09(t,J＝6.2Hz,2H),3.01-3.07(m,2H),2.95(br.s.,2H),1.99(br.s.,2H),1.83(br.s.,2H),1.60(s,3H),1.58(s,3H),0.65(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物139的制备
Figure BDA0002953252320002321
根据文献程序(S.R.Kasibhatla等人,J.Med.Chem.2000,43,1508–1518.)制备5-(2-溴乙基)-2-甲基苯甲酸甲酯
化合物139-2的制备
通过修改公开方法(D.A.Everson,D.T.George,D.J.Weix,Org.Synth.2013,90,200–2014.)来进行芳基-烷基偶联：通过在60℃下通入干燥氩气来将芳基溴19-6(300mg,0.55mmol)、NiI2·xH2O(根据CoA，x＝6.6，12mg,0.028mmol,0.05当量)、4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶(6mg,0.028mmol,0.05当量)和碘化钠(27mg,0.18mmol,0.33当量)于DMPU(3.5mL)中的混合物脱气，直至所有固体都溶解。接着添加吡啶(1滴)和烷基溴138-1(155mg,0.60mmol,1.1当量)，并且在65℃下在氩气气氛下将混合物加热直至颜色变成棕绿色。接着添加锌粉(75mg,1.15mmol,2.1当量)，并且继续在65℃下加热4小时。接着使反应混合物冷却至环境温度，并且倾倒至乙醚(50mL)中，随后经Celite过滤。将滤液用稀NH4Cl水溶液(1/6饱和的)进行分配，将水层另外用乙醚萃取。将合并的乙醚层经无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，己烷中20％至60％DCM的梯度)来纯化。标题化合物以浅黄色固体形式获得(140mg,40％)。
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXVI-C、XVII-A和XV的顺序，从中间体81-3和139-2制备化合物139。HPLC-MS：m/z 1180.2(对于M+的计算值：1179.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.30(br.s.,1H),8.10(br.s.,2H),7.78(br.s.,1H),7.57-7.73(m,6H),7.53(d,J＝3.8Hz,2H),7.47(t,J＝7.1Hz,2H),7.36-7.44(m,2H),7.26-7.36(m,3H),6.92(d,J＝9.7Hz,2H),6.89(br.s.,1H),6.48(d,J＝7.4Hz,2H),5.38(s,1H),5.32(s,1H),5.21(br.s.,2H),5.15(s,2H),5.06-5.14(m,2H),4.55(br.s.,4H),3.24(s,12H),3.10-3.16(m,2H),2.99-3.09(m,8H),2.96(t,J＝7.0Hz,2H),1.90-1.99(m,2H),1.94(s,3H),1.79-1.89(m,2H),1.68(s,3H),1.63(s,3H),0.60(s,3H),0.56(s,3H)。
化合物140的制备
Figure BDA0002953252320002331
根据公开程序(X.Zhou等人,Chem.Commun.2016,52,12290–12293)合成次膦酸酯140-1。
化合物140-2的制备
在氩气气氛下使芳基溴63-1(260mg,0.40mmol)和TMEDA(0.02mL,0.13mmol,0.33当量)于无水THF(10mL)中的溶液冷却至–78℃。逐滴添加叔丁基锂(1.68M，于戊烷中，0.26mL,0.44mmol,1.1当量)，并且将混合物搅拌5分钟。接着在氩气气氛下通过导管来将它转移至次膦酸酯140-1(91mg,0.25mmol,0.63当量)于无水THF(30mL)中的冷却至–78℃的溶液中。在1小时之后，使反应混合物升温至环境温度，并且搅拌1小时。接着将反应用半饱和NH4Cl淬灭，用1M HCl酸化直至深绿色，并且用DCM彻底萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，DCM中2％至25％MeOH梯度)来纯化。标题化合物(51mg,21％)以深绿色固体形式获得。
化合物140-3的制备
向TBS二醚140-2(62mg,0.066mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(1.04M，于THF中，0.13mL,2.05当量)。在环境温度下将所得棕色反应混合物搅拌16小时，接着浓缩，并且在高真空下干燥。将棕色残余物溶解于无水DCM(5mL)中，并且在环境温度下用亚硫酰氯(0.413M，于DCM中，0.34mL,0.14mmol,2.1当量)处理1小时。接着在干燥氩气流下移除溶剂，并且将残余物在高真空下干燥2小时。将所得固体再悬浮于无水MeCN(10mL)中，并且转移至APMA·HCl(20当量)和K2CO3(30当量)于无水MeCN(20mL)中的浆液中，所述浆液在环境温度下预搅拌24小时。向所得混合物中添加NaI(2当量)，并且将反应搅拌16小时。在将反应混合物用MeOH稀释并过滤之后，将滤液用TFA酸化，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，水中20％至100％MeOH+0.1％TFA梯度)来纯化。标题化合物(23.5mg,28％)以深绿色固体形式获得。
遵循一般性程序XV，从140-3制备化合物140。在MIDA脱保护步骤期间观察到次膦酸基团与甲醇的部分再酯化。化合物被表征和研究为比率是近似1:2的甲酯和乙酯的混合物。HPLC-MS：m/z 1186.4和1172.1(分别对于乙基和甲基M+的计算值：1185.6和1171.6)。UV/Vis：λmax＝700nm。由于存在两种酯和非对映异构构象异构体，所以1H NMR谱是复杂的。
在化合物140的聚合之后，所得葡萄糖传感水凝胶的λmax转变成670nm，此表明次膦酸酯完全水解(相应次膦酸的λmax是666nm，参见X.Zhou等人,Chem.Commun.2016,52,12290–12293)。
化合物141的制备
Figure BDA0002953252320002351
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVI、XVII-A和XV的顺序，从中间体19-6和82-1制备化合物141。HPLC-MS：m/z 1114.2(对于M+的计算值：1113.6)。UV/Vis：λmax＝660nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.47(br.s.,1H),8.33(br.s.,1H),8.26(br.s.,1H),7.70-7.82(m,2H),7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.40-7.58(m,7H),7.26(br.s.,1H),7.09(br.s.,4H),6.65(dd,J＝9.7,2.6Hz,2H),5.85-6.01(m,2H),5.26-5.36(m,3H),5.14-5.25(m,6H),5.12(br.s.,1H),5.05(br.s.,2H),4.47(br.s.,2H),4.36(br.s.,4H),4.37(br.s,2H),3.36(s,6H),2.94-3.11(m,8H),1.92-2.02(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.65(s,3H),1.56(br.s.,3H),0.83(s,3H),0.63(s,3H)。
化合物142的制备
Figure BDA0002953252320002361
在90℃下在密封小瓶中将在氩气气氛下的含化合物141(28.5mg,0.026mmol)和无水RhCl3(3.76mg,0.018mmol,0.7当量)的无水脱气异丙醇(3mL)加热16小时。接着添加0.2MHCl(1mL)，并且在95℃下将混合物加热30分钟。接着使反应混合物冷却至环境温度，用NaHCO3水溶液中和，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(C18 SiO2，水中20％至100％MeOH+0.1％TFA梯度)来纯化。标题化合物以深蓝色固体形式获得(18mg,50％-呈三TFA盐形式)。HPLC-MS：m/z 1034.2(计算值：1033.5for M+H+)。UV/Vis：λmax＝629nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.47(br.s.,1H),8.32(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),7.71-7.84(m,2H),7.66(d,J＝6.3Hz,2H),7.48-7.58(m,3H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.23-7.38(m,4H),6.97-7.21(m,3H),6.48(d,J＝7.4Hz,2H),5.31(s,1H),5.24(br.s.,1H),5.18(br.s.,1H),5.15-5.22(m,2H),5.11(br.s.,1H),5.04-5.15(m,2H),4.53(br.s.,4H),2.95-3.20(m,14H),1.95-2.04(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.65(s,3H),1.54(br.s.,3H),0.81(br.s.,3H),0.60(s,3H)。
化合物143的制备
Figure BDA0002953252320002371
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XXIII、XXVI-C、XVII-A和XV的顺序，从中间体54-1、81-3和3-溴-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯制备化合物143。HPLC-MS：m/z 1182.3(对于M+的计算值：1181.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.72(br.s.,1H),8.44(dd,J＝14.2,8.9Hz,2H),8.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.93(d,J＝9.3Hz,1H),7.49-7.63(m,5H),7.43-7.49(m,1H),7.27-7.41(m,8H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),6.81(dd,J＝9.6,2.8Hz,2H),5.38(s,1H),5.34(s,1H),5.21(quin,J＝1.5Hz,1H),5.14(quin,J＝1.5Hz,1H),4.95(br.s.,2H),4.89(br.s.,2H),4.24(br.s.,2H),4.09(s,3H),3.92(br.s.,2H),3.34(s,12H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.78-2.85(m,2H),2.60-2.71(m,2H),2.00(s,3H),1.79-1.95(m,4H),1.72(s,3H),1.66(s,3H),0.63(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物144和145的制备
Figure BDA0002953252320002381
遵循一般性程序V，分别从共同中间体143-3以及57-2或118-2合成化合物144和145。
对于化合物144：HPLC-MS：m/z 1318.3(对于M+的计算值：1317.6)。UV/Vis：λmax＝648nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.72(br.s.,1H),8.47(d,J＝8.6Hz,1H),8.42(d,J＝9.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.57-7.69(m,3H),7.54(s,1H),7.42-7.52(m,3H),7.35-7.41(m,2H),7.27-7.35(m,3H),6.80(dd,J＝9.7,2.8Hz,2H),5.40(s,1H),5.35(s,1H),5.21(quin,J＝1.5Hz,1H),5.15(quin,J＝1.5Hz,1H),5.08(br.s.,4H),4.40(br.s.,2H),4.09(s,3H),4.08(br.s,2H),3.35(s,12H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.89-2.98(m,4H),2.79(d,J＝6.2Hz,2H),2.00(s,3H),1.86-1.97(m,4H),1.73(s,3H),1.66(s,3H),0.63(s,3H),0.63(s,3H)。
对于化合物145：HPLC-MS：m/z 1218.3(对于M+的计算值：1217.6)。UV/Vis：λmax＝649nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.64(br.s.,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(d,J＝9.3Hz,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝9.3Hz,1H),7.65(dq,J＝8.8,7.0Hz,2H),7.52(s,1H),7.46-7.51(m,1H),7.39(s,1H),7.36-7.38(m,1H),7.26-7.35(m,5H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(td,J＝8.3,2.9Hz,1H),6.75-6.87(m,1H),6.83(dd,J＝9.6,2.9Hz,2H),5.41(s,1H),5.37(s,1H),5.23(quin,J＝1.3Hz,1H),5.17(quin,J＝1.3Hz,1H),5.13(br.s,4H),4.44(br.s.,2H),4.17(br.s.,2H),4.10(s,3H),3.36(s,12H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H),2.86-2.97(m,2H),2.75-2.83(m,2H),2.01(s,3H),1.83-1.97(m,4H),1.73(s,3H),1.67(s,3H),0.63(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物146的制备
Figure BDA0002953252320002391
如以上流程中所概述，遵循一般性程序XVII-A和V的顺序，从中间体82-2和57-2制备化合物146。HPLC-MS：m/z 1340.4(对于M+的计算值：1339.6)。UV/Vis：λmax＝650nm。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm 8.57(br.s.,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.72(m,7H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.8Hz,2H),7.29(d,J＝9.7Hz,2H),6.83(dd,J＝9.7,2.7Hz,2H),5.85-5.99(m,2H),5.39(s,1H),5.34(s,1H),5.29(s,1H),5.26(s,1H),5.20(s,2H),5.16(br.s.,2H),5.14(s,4H),4.50(br.s.,2H),4.34(d,J＝3.7Hz,4H),4.31(br.s.,2H),3.35(s,6H),3.06(t,J＝6.3Hz,2H),2.99-3.04(m,2H),2.95(t,J＝6.3Hz,2H),2.86-2.93(m,2H),2.17(s,3H),1.93(m,J＝6.5Hz,4H),1.70(s,3H),1.64(s,3H),0.63(s,3H),0.62(s,3H)。
水凝胶H(DMA/PEGDAAm/AAm)的合成
将DMA(N,N-二甲基丙烯酰胺)(23.6uL)、AAm(丙烯酰胺)(23.6mg)、PEGDAAm(聚乙二醇二丙烯酰胺)(20.3mg)、2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(0.75mg)、染料(16.7uL于DMSO中的90mM储备溶液)和水(65.1uL)混合在一起直至获得均质溶液。在一些情况下，用一些水替代DMSO以增加溶解性。将单体混合物用氩气吹扫1分钟以移除氧气。接着将溶液注射在两个由0.01”–0.02”厚的特氟隆(Teflon)隔垫分隔并且用长尾夹固持在一起的玻璃板之间。接着将经填充板(水凝胶模具)放置在干燥器中，并且用氩气真空吹扫两次(对于每个循环，真空吹扫1分钟)。接着将水凝胶模具在经氩气吹扫的烘箱中在45℃下加热4小时。将所得水凝胶从模具移除，并且用pH 7.4PBS洗涤。洗涤步骤由将胶凝于约50mLPBS中振荡(在轨道式振荡器上)2小时组成，在此期间，更换PBS 3次。使用活检穿孔器从胶凝平板切割出5mm直径圆盘，并且放置至含有150uL PBS的96孔板中。使用分光荧光计对胶凝圆盘进行吸收和发射扫描。
水凝胶A(AETACI/CEA/PEGDAAm)的合成
将AETACI([2-(丙烯酰基氧基)乙基]三甲基氯化铵)(28.5uL 80重量％H2O溶液)、CEA(丙烯酸2-羧乙酯)(39uL)、PEGDAAm(聚乙二醇二丙烯酰胺)(7.5mg)、2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(0.75mg)、染料(16.7uL于DMSO中的90mM储备溶液)、DMSO(15uL)和水(42.6uL)混合在一起直至获得均质溶液。将单体混合物用氩气吹扫1分钟以移除氧气。接着将溶液注射在两个由0.01”–0.02”厚的特氟隆隔垫分隔并且用长尾夹固持在一起的玻璃板之间。接着将经填充板(水凝胶模具)放置在干燥器中，并且用氩气真空吹扫两次(对于每个循环，真空吹扫1分钟)。接着将水凝胶模具在经氩气吹扫的烘箱中在45℃下加热4小时。将所得水凝胶从模具移除，并且用pH 7.4PBS洗涤。洗涤步骤由将胶凝于约50mLPBS中振荡(在轨道式振荡器上)2小时组成，在此期间，更换PBS 3次。使用活检穿孔器从胶凝平板切割出5mm直径圆盘，并且放置至含有150uL PBS的96孔板中。使用分光荧光计对胶凝圆盘进行吸收和发射扫描。
水凝胶B(HEMA/DMA/PEGDAAm)的合成
将HEMA(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(44.1uL)、DMA(N,N-二甲基丙烯酰胺)(29.4uL)、PEGDAAm(聚乙二醇二丙烯酰胺)(1.5mg)、2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(0.75mg)、染料(16.7uL于DMSO中的90mM储备溶液)、DMSO(15uL)和水(42.6uL)混合在一起直至获得均质溶液。将单体混合物用氩气吹扫1分钟以移除氧气。接着将溶液注射在两个由0.01”–0.02”厚的特氟隆隔垫分隔并且用长尾夹固持在一起的玻璃板之间。接着将经填充板(水凝胶模具)放置在干燥器中，并且用氩气真空吹扫两次(对于每个循环，真空吹扫1分钟)。接着将水凝胶模具在经氩气吹扫的烘箱中在45℃下加热4小时。将所得水凝胶从模具移除，并且用pH 7.4PBS洗涤。洗涤步骤由将胶凝于约50mL PBS中振荡(在轨道式振荡器上)2小时组成，在此期间，更换PBS 3次。使用活检穿孔器从胶凝平板切割出5mm直径圆盘，并且放置至含有150uL PBS的96孔板中。使用分光荧光计对胶凝圆盘进行吸收和发射扫描。
水凝胶C(DMA/PEGDAAm/AAm/过氧化氢酶/参考染料)的合成
将DMA(N,N-二甲基丙烯酰胺)(31.5uL)、AAm(丙烯酰胺)(31.5mg)、PEGDAAm(聚乙二醇二丙烯酰胺)(27mg)、2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(1mg)、染料#21(16uL于DMSO中的50mM储备溶液)、CF750-SE(14.6uL于DMSO中的13.73mM溶液，具有15mM三乙胺和20mM氨基丙基甲基丙烯酰胺)、过氧化氢酶(7mg)和水(70uL)混合在一起直至获得均质溶液。将单体混合物用氩气吹扫1分钟以移除氧气。接着将溶液注射在两个由0.015”厚的特氟隆隔垫分隔并且用长尾夹固持在一起的玻璃板之间。接着将经填充板(水凝胶模具)放置在干燥器中，并且用氩气真空吹扫5次(对于每个循环，真空吹扫1分钟)。接着将水凝胶模具在经氩气吹扫的烘箱中在45℃下加热4小时。将所得水凝胶从模具移除，并且用pH7.4PBS洗涤。洗涤步骤由将胶凝于约50mL PBS中振荡(在轨道式振荡器上)2小时组成，在此期间，更换PBS 3次。使用剃须刀片从胶凝平板取出5mm长x 0.75mm宽的条带。
体外葡萄糖测量
如上所述制备葡萄糖传感器(传感器A、B、C或H)。将5mm直径水凝胶圆盘放置至透明底部96孔板的孔中。将150uL PBS添加至孔中，并且将板插入分光荧光计中并升温至37℃。在37C下，每分钟收集(底部读取动力学模式)胶凝的荧光发射。每30分钟通过注射模块来将葡萄糖溶液分配至孔中以实现50、100、200和400mg/dL葡萄糖的最终浓度。测量响应于每种葡萄糖水平的凝胶发射荧光强度。
组织中葡萄糖测量
如上所述制备葡萄糖传感器(传感器C)，并且切割成测量为约5mmx0.75mmx0.65mm的杆。在麻醉下用18G针将传感杆插入至猪的皮下组织中。图1显示在组织中植入之后28天，传感器在活猪中的连续葡萄糖传感性能。为进行比较，每5分钟用商业血糖仪进行参考血糖测量。显示的传感器数据用含有LED激发源和荧光光检测器的定制光学读取器经皮收集。图2显示植入经麻醉猪的皮下组织中，均含有作为代表性化合物的化合物#21的两种传感器的荧光信号的图。在28、50、57和109天体内植入时间之后，通过猪皮肤来读取传感器信号。计算了由传感器报告的葡萄糖值相较于实际血糖参考值的平均绝对相对差异(MARD)。数据证明当植入至哺乳动物皮下组织中时，传感器展现长期稳定性。
本文提及的所有专利、专利申请和出版物都据此通过引用以它们的整体并入本文。
尽管本公开已出于清楚理解的目的通过说明和举例方式较为详细地提供，但将为本领域技术人员显而易知的是可在不脱离本公开的精神或范围下实施各种变化和修改。因此，先前描述和实施例不应解释为具有限制性。
表1
Figure BDA0002953252320002431
Figure BDA0002953252320002441
Figure BDA0002953252320002451
Figure BDA0002953252320002461
Figure BDA0002953252320002471
Figure BDA0002953252320002481
Figure BDA0002953252320002491
Figure BDA0002953252320002501
Figure BDA0002953252320002511
Figure BDA0002953252320002521
Figure BDA0002953252320002531
Figure BDA0002953252320002541
Figure BDA0002953252320002551
Figure BDA0002953252320002561
Figure BDA0002953252320002571
Figure BDA0002953252320002581
Figure BDA0002953252320002591
Figure BDA0002953252320002601
Figure BDA0002953252320002611
Figure BDA0002953252320002621
Figure BDA0002953252320002631
Figure BDA0002953252320002641
*TFAO-和TFA-可互换用于指示三氟乙酸根
**化合物在本文所用的条件下不形成水凝胶
表2
Figure BDA0002953252320002651
Figure BDA0002953252320002661
Figure BDA0002953252320002671
Figure BDA0002953252320002681
Figure BDA0002953252320002691
Figure BDA0002953252320002701
Figure BDA0002953252320002711
Figure BDA0002953252320002721
表3
Figure BDA0002953252320002722
Figure BDA0002953252320002731
Figure BDA0002953252320002741
Figure BDA0002953252320002751
Figure BDA0002953252320002761
Figure BDA0002953252320002771
Figure BDA0002953252320002781
本文所列的专利和出版物描述本领域中的一般性技能，并且据此出于所有目的，并且在就好像特定地和单独地指出将每个专利和出版物通过引用并入一样的相同程度上，通过引用以它们的整体并入本文。在引用的参考文献与本说明书之间存在任何冲突的情况下，应以本说明书为准。在描述本申请的实施方案时，为明晰起见采用特定术语。然而，本发明不意图限于如此选择的特定术语。本说明书中没有事物应被视为限制本发明的范围。呈现的所有实例都是代表性的和非限制性的。如由本领域技术人员鉴于以上教示内容所了解，可在不脱离本发明的情况下修改或变更上述实施方案。因此，应了解，在权利要求和它们的等同物的范围内，本发明可不同于如明确描述的那样加以实施。

Claims (212)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0002953252310000011
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线表示键或不存在键；
当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15在每次出现时独立地是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
Z是任选地被R11、R12、R14或L2R13取代的C6-C14亚芳基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13和R14独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分；
L1、L2和L3独立地是键或接头基团；并且
所述化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IA、IB或IC结构：
Figure FDA0002953252310000021
或其异构体、互变异构体或盐。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述吸电子基团选自卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、铵、烷基铵和-NO2，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中给电子基团选自-NRN1RN2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中L1是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的-C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L2是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-(CH2)mC6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-、-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-、-Ar-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基以及任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，m是整数0、1或2，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中L3是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中L1包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中L2包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中L3包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述可聚合部分选自-NH(CO)C(R)CH2、-O(CO)C(R)CH2和–CHCH2，其中R是H或C1-C3烷基。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分是花青、半花青、荧光酮、噁嗪、啡啶、若丹明、罗萨明、吲哚鎓、喹啉鎓、苯并吩噁嗪、苯并吡喃鎓、双吲哚基顺丁烯二酰亚胺、硼-二吡咯亚甲基、硼-氮杂-二吡咯亚甲基、卡波派洛宁、苝、卟啉、钌络合物、镧系络合物、苯并呫吨鎓、呫吨、荧光素、方酸菁、香豆素、蒽、并四苯、并五苯或芘染料残基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有选自以下的结构：
Figure FDA0002953252310000051
或其异构体、互变异构体或盐，其中RN1和RN2独立地是任选地被一个或多个选自–SO3H、-SO3 –、–CO2H或–CO2 –的基团取代的C1-C10烷基，并且
Figure FDA0002953252310000052
表示与L2的连接点。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述染料部分具有以下结构：
Figure FDA0002953252310000053
其中R’在每次出现时独立地是H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基或任选取代的C2-C20杂烷基。
15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有以下结构：
Figure FDA0002953252310000061
其中Y1是-O-、-P(O)(R’)-、-Si(R’)(R”)-或-NR’-，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；
R20和R21独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R23和R24独立地是H或C1-C6烷基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
16.如权利要求15所述的化合物，其中Y1是-Si(Me)2-。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在皮肤的光学窗口中的激发和发射波长。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约500nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约500nm与约1000nm之间的最大吸收。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约550nm与约1100nm之间的最大发射。
20.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm或大于700nm的最大吸收。
21.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm或大于1100nm的最大发射。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Z是任选取代的亚苯基或亚蒽基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II结构：
Figure FDA0002953252310000071
或其异构体、互变异构体或盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L1、L2和L3如对于式I化合物所限定，并且其中所述化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R3、R5、R6和R8是H。
25.如权利要求22或权利要求23所述的化合物，其中所述化合物具有式IIA结构：
Figure FDA0002953252310000081
或其异构体、互变异构体或盐。
26.如权利要求23至25中任一项所述的化合物，其中L2是键，并且R13是H。
27.如权利要求23至26中任一项所述的化合物，其中R4、R7、R11、R12和R14是H。
28.如权利要求23至27中任一项所述的化合物，其中L3是任选取代的C1-C6亚烷基。
29.如权利要求23至28中任一项所述的化合物，其中R9是–NHC(O)C(CH3)CH2。
30.如权利要求23至29中任一项所述的化合物，其中R1与O之间的两条点线均是不存在键，两个R15均是不存在的，并且R1和R2中的每一者是H。
31.如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物具有式IIB结构：
Figure FDA0002953252310000091
或其异构体、互变异构体或盐。
32.如权利要求23至31中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1的化合物1、2、3、4、5、6或7。
33.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III结构：
Figure FDA0002953252310000101
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线表示键或不存在键；
当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15在每次出现时独立地是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
R9、R10和R13独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分或NIR染料；
L1、L2和L3独立地是接头基团或键；并且
其中所述化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
34.如权利要求33所述的化合物，其中所述吸电子基团选自由以下组成的组：卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、铵、烷基铵和NO2，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基。
35.如权利要求33或权利要求34所述的化合物，其中所述给电子基团选自由以下组成的组：-NRN1RN2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
36.如权利要求33至35中任一项所述的化合物，其中L1是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
37.如权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中L2是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-(CH2)mC6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-、-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-、-Ar-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，m是0、1或2，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
38.如权利要求33至37中任一项所述的化合物，其中L3是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
39.如权利要求33至38中任一项所述的化合物，其中L1包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
40.如权利要求33至39中任一项所述的化合物，其中L2包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
41.如权利要求33至40中任一项所述的化合物，其中L3包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
42.如权利要求33至41中任一项所述的化合物，其中所述可聚合部分选自-NH(CO)C(R)CH2、-O(CO)C(R)CH2和–CHCH2，其中R是H或C1-C3烷基。
43.如权利要求33至42中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分是花青、半花青、荧光酮、噁嗪、啡啶、若丹明、罗萨明、吲哚鎓、喹啉鎓、苯并吩噁嗪、苯并吡喃鎓、双吲哚基顺丁烯二酰亚胺、硼-二吡咯亚甲基、硼-氮杂-二吡咯亚甲基、卡波派洛宁、苝、卟啉、钌络合物、镧系络合物、苯并呫吨鎓、呫吨、荧光素、方酸菁、香豆素、蒽、并四苯、并五苯或芘染料残基。
44.如权利要求33至43中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有选自以下的结构：
Figure FDA0002953252310000131
其中RN1和RN2独立地是H或任选地被一个或多个选自–SO3H、-SO3 –、–CO2H或–CO2 –的基团取代的C1-C10烷基，并且
Figure FDA0002953252310000132
表示与L2的连接点。
45.如权利要求33至43中任一项所述的化合物，其中所述染料部分具有以下结构：
Figure FDA0002953252310000141
其中R’在每次出现时独立地是H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基或任选取代的C2-C20杂烷基。
46.如权利要求33至43中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有以下结构：
Figure FDA0002953252310000142
其中Y1选自O、P(O)R’、SiR’R”和NR’，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；
R20和R21独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R23和R24独立地是H或C1-C6烷基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
47.如权利要求46所述的化合物，其中Y1是–Si(Me)2–。
48.如权利要求33至47中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在皮肤的光学窗口中的激发和发射波长。
49.如权利要求33至48中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约500nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约500nm与约1000nm之间的最大吸收。
50.如权利要求33至49中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约550nm与约1100nm之间的最大发射。
51.如权利要求33至50中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm或大于700nm的最大吸收。
52.如权利要求33至51中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm或大于1100nm的最大发射。
53.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIF结构结构：
Figure FDA0002953252310000161
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线在每次出现时独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与10之间的整数；
L2是键、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基；-O-、任选取代的–(CH2)mC6H4O-、酰胺基、氨基、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-或-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-；其中m是0、1或2；
Y1选自-O-、-P(O)(R’)-、-Si(R’)(R”)-或-NR’-，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；
R20和R21独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R23和R24独立地是H或C1-C6烷基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6或5元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
所述化合物包含一个或多个可聚合部分。
54.如权利要求53所述的化合物，其中L2是键或任选取代的选自以下的基团：亚苯基、
Figure FDA0002953252310000181
或–C6H4-O-。
55.如权利要求53或54中任一项所述的化合物，其中Y1是–Si(Me)2–。
56.如权利要求53至55中任一项所述的化合物，其中R10是-NHC(O)C(CH3)CH2。
57.如权利要求53至56中任一项所述的化合物，其中R9是-NHC(O)C(CH3)CH2。
58.如权利要求53至57中任一项所述的化合物，其中L1是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。
59.如权利要求53至58中任一项所述的化合物，其中L3是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。
60.如权利要求53至59中任一项所述的化合物，其中R11、R14和R12是H。
61.如权利要求53至60中任一项所述的化合物，其中R22、R25、R26和R27是H。
62.如权利要求53至61中任一项所述的化合物，其中每个R15是H，并且R1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H；吸电子基团，所述吸电子基团选自卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、铵、烷基铵和NO2，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；以及给电子基团，所述给电子基团选自-NRN1RN2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
63.如权利要求53至62中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在皮肤的光学窗口中的激发和发射波长。
64.如权利要求53至63中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约500nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约500nm与约1000nm之间的最大吸收。
65.如权利要求53至64中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约550nm与约1100nm之间的最大发射。
66.如权利要求53至65中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm或大于700nm的最大吸收。
67.如权利要求53至66中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm或大于1100nm的最大发射。
68.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIE结构：
Figure FDA0002953252310000201
或其异构体、互变异构体或盐，
其中：
其中点线在每次出现时独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基；
L1、L2和L3是独立地选自以下的接头部分：键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基、任选取代的C2-C6亚炔基、-O-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的C2-C20 PEG接头、任选取代的酰胺基、任选取代的氨基以及任选取代的C6-C10亚芳基，其中n是在1与10之间的整数；
R3、R4和R7独立地选自H、C1-C6烷基、吸电子基团和给电子基团；
R13是NIR染料部分；并且
R10和R9是H或可聚合部分。
69.如权利要求68所述的化合物，其中R10和R9是-NHC(O)C(CH3)CH2。
70.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是表1的化合物。
71.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-64所述的化合物中的任一化合物。
72.一种包含聚合物的用于检测分析物的传感器，其中所述聚合物包含权利要求1-70中任一项所述的化合物的一个或多个残基。
73.如权利要求72所述的传感器，其中所述聚合物是水凝胶。
74.如权利要求72或权利要求73所述的传感器，其中所述化合物具有在哺乳动物皮肤的NIR光学窗口中的激发和发射波长。
75.如权利要求72至74中任一项所述的传感器，其中所述化合物具有在约500nm与约900nm之间的最大吸收和在约600nm或约1000nm之间的最大发射。
76.如权利要求72至75中任一项所述的传感器，其中所述化合物的所述残基以约0.01mM至约20mM、约0.1mM至约20mM、约0.5mM至约10mM、约1mM至约20mM、约5mM至约20mM或约5mM至约10mM的浓度存在。
77.如权利要求76所述的传感器，其中所述化合物的所述残基以约1mM、约5mM、约10mM或约20mM的浓度存在。
78.如权利要求72至77中任一项所述的传感器，其中所述聚合物还包含甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、N,N–二甲基丙烯酰胺或聚乙二醇二丙烯酰胺的残基。
79.如权利要求72至78中任一项所述的传感器，其中所述聚合物还包含[2-(丙烯酰基氧基)乙基]三甲基氯化铵、丙烯酸2-羧乙酯或聚乙二醇二丙烯酰胺的残基。
80.如权利要求72至79中任一项所述的传感器，其中所述聚合物还包含残基N,N–二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺或聚乙二醇二丙烯酰胺。
81.如权利要求72至80中任一项所述的传感器，其中所述分析物是葡萄糖。
82.如权利要求72至81中任一项所述的传感器，其中当放置在哺乳动物受试者的皮肤下时，所述传感器产生可检测的发光信号。
83.如权利要求82所述的传感器，其中当放置在哺乳动物受试者的皮肤下多达约5mm深度时，所述传感器产生可检测的发光信号。
84.如权利要求82所述的传感器，其中当放置在哺乳动物受试者的皮肤下大于1mm深度时，所述传感器产生可检测的发光信号。
85.如权利要求81至84中任一项所述的传感器，其中所述哺乳动物受试者是人。
86.如权利要求72至85中任一项所述的传感器，其中所述传感器在哺乳动物组织中稳定长于1周、长于2周、长于一个月、长于2个月、长于3个月或长于1年。
87.如权利要求72至86中任一项所述的传感器，其中所述传感器是组织整合的。
88.如权利要求72至87中任一项所述的传感器，所述传感器还包含过氧化氢酶。
89.一种测量哺乳动物受试者中的血糖浓度的方法，所述方法包括：
a)将权利要求72至88中任一项所述的传感器植入至哺乳动物受试者的皮下组织中；
b)用检测器测量来自所述传感器的葡萄糖浓度依赖性发光信号中的至少一个波长的光以产生检测的发光信号；以及
c)处理所述检测的发光信号以产生葡萄糖浓度。
90.一种式AI化合物：
Figure FDA0002953252310000231
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线表示键或不存在键；
当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15在每次出现时独立地是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
Z是任选地被R11、R12、R14或L2R13取代的C6-C14亚芳基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13和R14独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分或NIR染料部分；
L1、L2和L3独立地是键或接头基团；并且
所述化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
91.如权利要求90所述的化合物，其中所述化合物具有式AIA、AIB或AIC结构：
Figure FDA0002953252310000241
Figure FDA0002953252310000251
或其异构体、互变异构体或盐。
92.如权利要求90或91所述的化合物，其中所述吸电子基团选自由以下组成的组：卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CH2F、-CHF2、C1-C6全氟烷基、-OCF3、-SCF3、-N(CF3)2、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-P(O)RaRbRc、铵、烷基铵和-NO2，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”连同氮原子一起形成任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子的3、4、5、6、7或8元杂环；并且其中Ra、Rb和Rc各自独立地是C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基。
93.如权利要求90至92中任一项所述的化合物，其中所述给电子基团选自由以下组成的组：-NRN1RN2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
94.如权利要求90至93中任一项所述的化合物，其中L1是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的-C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基以及任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
95.如权利要求90至94中任一项所述的化合物，其中L2是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的–(CH2)mC6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-、-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-、-Ar-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，m是整数0、1或2，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
96.如权利要求90至95中任一项所述的化合物，其中L3是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
97.如权利要求90至96中任一项所述的化合物，其中L1包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
98.如权利要求90至97中任一项所述的化合物，其中L2包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
99.如权利要求90至98中任一项所述的化合物，其中L3包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
100.如权利要求90至99中任一项所述的化合物，其中所述可聚合部分选自-NH(C＝O)C(R)＝CH2、-O(C＝O)C(R)＝CH2和–CH＝CH2，其中R是H或C1-C3烷基。
101.如权利要求90至99中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分是花青、半花青、荧光酮、噁嗪、啡啶、若丹明、罗萨明、吲哚鎓、喹啉鎓、苯并吩噁嗪、苯并吡喃鎓、双吲哚基顺丁烯二酰亚胺、硼-二吡咯亚甲基、硼-氮杂-二吡咯亚甲基、卡波派洛宁、苝、卟啉、钌络合物、镧系络合物、苯并呫吨鎓、呫吨、荧光素、方酸菁、香豆素、蒽、并四苯、并五苯或芘染料残基。
102.如权利要求90至101中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有选自以下的结构：
Figure FDA0002953252310000271
或其异构体、互变异构体或盐，其中RN1和RN2独立地是任选地被一个或多个选自–SO3H、-SO3 –、–CO2H或–CO2 –的基团取代的C1-C10烷基，并且
Figure FDA0002953252310000272
表示与L2的连接点。
103.如权利要求90至101中任一项所述的化合物，其中所述染料部分具有以下结构：
Figure FDA0002953252310000281
其中R’在每次出现时独立地是H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基或任选取代的C2-C20杂烷基。
104.如权利要求90至101中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有以下结构：
Figure FDA0002953252310000282
其中Y1是-Ge(Rd)(Re)-、-O-、-P(O)(Rd)-、-Si(Rd)(Re)-或–NRd-，其中Rd和Re独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R20和R21独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R23和R24独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
105.如权利要求104所述的化合物，其中Y1是–Si(Me)2-或–Ge(Me)2–。
106.如权利要求90至105中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在皮肤的光学窗口中的激发和发射波长。
107.如权利要求90至106中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约500nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约500nm与约1000nm之间的最大吸收。
108.如权利要求90至107中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约550nm与约1100nm之间的最大发射。
109.如权利要求90至105中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm或大于700nm的最大吸收。
110.如权利要求90至105中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm或大于1100nm的最大发射。
111.如权利要求90至110中任一项所述的化合物，其中Z是任选取代的亚苯基或亚蒽基。
112.如权利要求90所述的化合物，其中所述化合物具有式AII结构：
Figure FDA0002953252310000301
或其异构体、互变异构体或盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、L1、L2和L3如对于式AI化合物所限定，并且其中所述化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
113.如权利要求112所述的化合物，其中R3、R5、R6和R8是H。
114.如权利要求112或113所述的化合物，其中所述化合物具有式AIIA结构：
Figure FDA0002953252310000311
或其异构体、互变异构体或盐。
115.如权利要求112至114中任一项所述的化合物，其中L2是键，并且R13是H。
116.如权利要求112至115中任一项所述的化合物，其中R4、R7、R11、R12和R14是H。
117.如权利要求112至116中任一项所述的化合物，其中L3是任选取代的C1-C6亚烷基。
118.如权利要求112至117中任一项所述的化合物，其中R9是–NHC(O)C(CH3)CH2。
119.如权利要求112至118中任一项所述的化合物，其中R1与O之间的两条点线均是不存在键，两个R15均是不存在的，并且R1和R2中的每一者是H。
120.如权利要求112所述的化合物，其中所述化合物具有式AIIB结构：
Figure FDA0002953252310000321
或其异构体、互变异构体或盐。
121.如权利要求112至120中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1的化合物1、2、3、4、5、6或7。
122.如权利要求90所述的化合物，其中所述化合物具有式AIII结构：
Figure FDA0002953252310000322
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线表示键或不存在键；
当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15在每次出现时独立地是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
R9、R10和R13独立地是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分或NIR染料；
L1、L2和L3独立地是接头基团或键；并且
其中所述化合物包含一个或多个NIR染料部分和一个或多个可聚合部分。
123.如权利要求122所述的化合物，其中所述吸电子基团选自由以下组成的组：卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CH2F、-CHF2、C1-C6全氟烷基、-OCF3、-SCF3、-N(CF3)2、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-P(O)RaRbRc、铵、烷基铵和-NO2，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”连同氮原子一起形成任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子的3、4、5、6、7或8元杂环；并且其中Ra、Rb和Rc各自独立地是C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基。
124.如权利要求122或123所述的化合物，其中所述给电子基团选自由以下组成的组：-NRN1RN2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’、苯基和乙烯基，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
125.如权利要求122至124中任一项所述的化合物，其中L1是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
126.如权利要求122至125中任一项所述的化合物，其中L2是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的–(CH2)mC6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-、-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-、-Ar-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，m是0、1或2，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
127.如权利要求122至126中任一项所述的化合物，其中L3是键或选自以下的接头基团：任选取代的氨基、任选取代的酰胺基、-O-、任选取代的-CH2C6H4O-、C2-C20 PEG接头、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、任选取代的-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的C2-C6亚烯基-Ar-、任选取代的C2-C6亚炔基-Ar-、任选取代的–C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、任选取代的–C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-Ar-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基以及任选取代的C2-C20亚杂烷基，其中n是在1与10之间的整数，并且Ar是C6-C10亚芳基或5至10元亚杂芳基。
128.如权利要求122至127中任一项所述的化合物，其中L1包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
129.如权利要求122至128中任一项所述的化合物，其中L2包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
130.如权利要求122至129中任一项所述的化合物，其中L3包含一个或多个选自羧基、磺酸基团、铵和氨基的取代基。
131.如权利要求122至130中任一项所述的化合物，其中所述可聚合部分选自-NH(CO)C(R)CH2、-O(CO)C(R)CH2和–CHCH2，其中R是H或C1-C3烷基。
132.如权利要求122至131中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分是花青、半花青、荧光酮、噁嗪、啡啶、若丹明、罗萨明、吲哚鎓、喹啉鎓、苯并吩噁嗪、苯并吡喃鎓、双吲哚基顺丁烯二酰亚胺、硼-二吡咯亚甲基、硼-氮杂-二吡咯亚甲基、卡波派洛宁、苝、卟啉、钌络合物、镧系络合物、苯并呫吨鎓、呫吨、荧光素、方酸菁、香豆素、蒽、并四苯、并五苯或芘染料残基。
133.如权利要求122至132中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有选自以下的结构：
Figure FDA0002953252310000361
其中RN1和RN2独立地是H或任选地被一个或多个选自–SO3H、-SO3 –、–CO2H或–CO2 –的基团取代的C1-C10烷基，并且
Figure FDA0002953252310000362
表示与L2的连接点。
134.如权利要求122至132中任一项所述的化合物，其中所述染料部分具有以下结构：
Figure FDA0002953252310000363
其中R’在每次出现时独立地是H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基或任选取代的C2-C20杂烷基。
135.如权利要求122至132中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有以下结构：
Figure FDA0002953252310000371
其中Y1选自-Ge(Rd)(Re)-、-O-、-P(O)(Rd)-、-Si(Rd)(Re)-或-NRd-，其中Rd和Re独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R20和R21独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R23和R24独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
136.如权利要求135所述的化合物，其中Y1是–Si(Me)2–或–Ge(Me)2–。
137.如权利要求122至136中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在皮肤的光学窗口中的激发和发射波长。
138.如权利要求122至137中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约500nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约500nm与约1000nm之间的最大吸收。
139.如权利要求122至138中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约550nm与约1100nm之间的最大发射。
140.如权利要求122至139中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm或大于700nm的最大吸收。
141.如权利要求122至140中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm或大于1100nm的最大发射。
142.如权利要求90所述的化合物，其中所述化合物具有式AIIIF结构结构：
Figure FDA0002953252310000391
或其异构体、互变异构体或盐，
其中点线在每次出现时独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基，并且R1在每次出现时是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、可聚合部分、NIR染料部分、吸电子基团或给电子基团；
X1和X2独立地是H或C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14独立地是H、C1-C6烷基、可聚合部分、吸电子基团或给电子基团；
R9和R10独立地是H、C1-C6亚烷基、可聚合部分或NIR染料部分；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与10之间的整数；
L2是键、任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基；-O-、任选取代的–(CH2)mC6H4O-、酰胺基、氨基、任选取代的C6-C10亚芳基、任选取代的5至10元亚杂芳基、-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-[任选取代的C6-C10亚芳基]-、-[任选取代的C6-C10亚芳基]-[任选取代的5至10元亚杂芳基]-，其中m是0、1或2；
Y1是-Ge(Rd)(Re)-、-O-、-P(O)(Rd)-、-Si(Rd)(Re)-或-NRd-，其中Rd和Re独立地是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R20和R21独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R21和R20连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R23和R24独立地是H、C1-C6烷基或任选取代的-C1-C6亚烷基-芳基；或R23和R24连同它们所连接的氮原子一起形成形成任选地被可聚合部分取代的6、5或4元环；
R22和R25独立地是H或C1-C6烷基；或R21和R22连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R24和R25连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；
R26和R27独立地是H或C1-C6烷基；或R26和R20连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环，或R27和R23连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
所述化合物包含一个或多个可聚合部分。
143.如权利要求142所述的化合物，其中L2是键或任选取代的选自以下的基团：亚苯基、
Figure FDA0002953252310000411
Figure FDA0002953252310000412
或–C6H4-O-。
144.如权利要求142或143中任一项所述的化合物，其中Y1是–Si(Me)2–或–Ge(Me)2–。
145.如权利要求142至144中任一项所述的化合物，其中R10是-NHC(O)C(CH3)CH2。
146.如权利要求142至145中任一项所述的化合物，其中R9是-NHC(O)C(CH3)CH2。
147.如权利要求142至146中任一项所述的化合物，其中L1是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。
148.如权利要求142至147中任一项所述的化合物，其中L3是任选取代的C1-C10亚烷基或任选取代的C2-C20亚杂烷基。
149.如权利要求142至148中任一项所述的化合物，其中R11、R14和R12是H。
150.如权利要求142至149中任一项所述的化合物，其中R22、R25、R26和R27是H。
151.如权利要求142至150中任一项所述的化合物，其中R15各自是H，并且R1在每次出现时独立地选自H；吸电子基团，所述吸电子基团选自由卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CH2F、-CHF2、C1-C6全氟烷基、-OCF3、-SCF3、-N(CF3)2、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-P(O)RaRbRc、铵、烷基铵和-NO2组成的组，其中R’和R”独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”连同氮原子一起形成任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子的3、4、5、6、7或8元杂环；并且其中Ra、Rb和Rc各自独立地是C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；或给电子基团，所述给电子基团选自由-NRN1RN2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’、苯基和乙烯基组成的组，其中RN1、RN2和R’独立地是H或C1-C6烷基。
152.如权利要求142至151中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在皮肤的光学窗口中的激发和发射波长。
153.如权利要求142至152中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约500nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约500nm与约1000nm之间的最大吸收。
154.如权利要求142至153中任一项所述的化合物，其中所述NIR染料部分具有在约550nm与约900nm之间、在约600nm与约1000nm之间或在约550nm与约1100nm之间的最大发射。
155.如权利要求142至154中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于500nm、大于550nm、大于600nm、大于650nm或大于700nm的最大吸收。
156.如权利要求142至155中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于550nm、大于600nm、大于650nm、大于700nm、大于800nm、大于900nm、大于1000nm或大于1100nm的最大发射。
157.如权利要求90所述的化合物，其中所述化合物具有式AIIIE结构：
Figure FDA0002953252310000431
或其异构体、互变异构体或盐，
其中：
点线在每次出现时独立地表示键或不存在键；并且当连接R1和O的点线是键时，R1是CX1X2，并且R15是不存在的；并且当连接R1和O的点线是不存在键时，R15是H或C1-C6烷基；
L1、L2和L3是独立地选自以下的接头部分：键、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基、任选取代的C2-C6亚炔基、-O-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)n-、任选取代的C2-C20 PEG接头、任选取代的酰胺基、任选取代的氨基以及任选取代的C6-C10亚芳基，其中n是在1与10之间的整数；
R3、R4和R7独立地选自H、C1-C6烷基、吸电子基团和给电子基团；
R13是NIR染料部分；并且
R10和R9是H或可聚合部分。
158.如权利要求157所述的化合物，其中R10和R9是-NHC(O)C(CH3)CH2。
159.如权利要求90所述的化合物，其中所述化合物是表1的化合物。
160.如权利要求90所述的化合物，其中所述化合物是表2的化合物。
161.一种式(IV-I)化合物：
Figure FDA0002953252310000441
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基，其中R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”连同氮原子一起形成任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子的5或6元杂环；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与10之间的整数；
L2是键、任选取代的亚苯基、任选取代的-亚烷基-亚苯基-、任选取代的-亚苯基-亚烷基-或任选取代的5或6元亚杂芳基；
Y1选自-P(O)(Rd)-、-Ge(Rd)(Re)-或-Si(Rd)(Re)-，其中Rd和Re各自是H、-OH、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
162.如权利要求161所述的化合物，其中Y1是-P(O)(Rd)-。
163.如权利要求162所述的化合物，其中Y1是-P(O)(Rd)-，并且Rd是–OH或C1-C6烷氧基。
164.如权利要求162所述的化合物，其中Y1选自-Ge(Rd)(Re)-或-Si(Rd)(Re)-，其中Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基。
165.如权利要求161所述的化合物，其中所述化合物不是表1的化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82和83。
166.如权利要求161所述的化合物，所述化合物具有以下式(IV-IA)结构：
Figure FDA0002953252310000461
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基；
R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或R’和R”能够连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，其中所述杂环任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子；
Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与5之间的整数；
L2是键、任选取代的亚苯基、任选取代的-亚烷基-亚苯基-、任选取代的-亚苯基-亚烷基-或任选取代的5或6元亚杂芳基；
R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
167.如权利要求161所述的化合物，所述化合物具有以下式(IV-IB)结构：
Figure FDA0002953252310000481
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和R14各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C10杂烷基、卤素、-C(O)R’、-COOR’、-C(O)NH2、-C(O)NR’R”、-CF3、-CN、-SO3H、-SO2CF3、-SO2R’、-SO2NR’R”、-N(R’)2、-N(R’)3 +、-NO2、-OR’、-NHC(O)R’、-OC(O)R’或苯基；
R’和R”各自独立地是H或C1-C6烷基；或任选地，-SO2NR’R”中的R’和R”能够连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，其中所述杂环任选地含有一个选自S、O或N的另外的杂原子；
Rd和Re各自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R2和R15各自独立地是H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地是H、C1-C6烷基或-NHC(O)C(CH3)CH2；
L1和L3独立地是键或选自以下的接头基团：任选取代的C1-C10亚烷基、任选取代的C2-C10亚烯基、任选取代的C2-C10亚炔基、任选取代的C2-C20亚杂烷基、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2-、任选取代的-CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的-(CH2CH2O)nCH2CH2-、任选取代的-CH2CH2(CH2CH2O)n-、任选取代的(CH2CH2O)n-，其中n是在1与5之间的整数；
L2是键；任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素的取代基取代的亚苯基；任选取代的–C1-C3亚烷基-亚苯基-；任选取代的-亚苯基-C1-C3亚烷基-；
Figure FDA0002953252310000491
R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
R22、R25、R26和R27各自独立地是H或C1-C6烷基；
或者，(R21和R20)和/或(R23和R24)连同它们所连接的氮原子一起形成6、5或4元饱和或部分饱和环；
或者，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环；并且
其中当L2是键时，R20、R21、R23和R24中的至少一者是任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；
前提是所述化合物不是化合物27、54、63、64、65、66、67、69、73、74、75、76、77、81、82和83。
168.如权利要求161-167中任一项所述的化合物，其中L2是键、任选取代的亚苯基或任选取代的5或6元亚杂芳基。
169.如权利要求161-167中任一项所述的化合物，其中L2是键、任选取代的亚苯基或任选取代的5或6元亚杂芳基。
170.如权利要求161-167中任一项所述的化合物，其中L2是键；任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素的取代基取代的亚苯基；
Figure FDA0002953252310000501
171.如权利要求161-167中任一项所述的化合物，其中L2选自键、任选取代的亚苯基、任选取代的-亚烷基-亚苯基-、任选取代的-亚苯基-亚烷基-或任选取代的5或6元亚杂芳基；其中任选的取代基是卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
172.如权利要求161-167和171中任一项所述的化合物，其中L2选自键、
Figure FDA0002953252310000502
Figure FDA0002953252310000503
173.如权利要求161-167和171中任一项所述的化合物，其中L2是
Figure FDA0002953252310000504
Figure FDA0002953252310000505
各自任选地被取代。
174.如权利要求161-173中任一项所述的化合物，其中Rd和Re各自是甲基。
175.如权利要求161-174中任一项所述的化合物，其中R10是-NHC(O)C(CH3)CH2。
176.如权利要求161-175中任一项所述的化合物，其中R9是-NHC(O)C(CH3)CH2。
177.如权利要求161-176中任一项所述的化合物，其中L1是C1-C10亚烷基、C2-C20亚杂烷基、-(CH2CH2O)nCH2-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-或-(CH2CH2O)n-。
178.如权利要求161-177中任一项所述的化合物，其中L3是C1-C10亚烷基、C2-C20亚杂烷基、-CH2(CH2CH2O)n-、-CH2CH2-(CH2CH2O)n、-(CH2CH2O)nCH2-、-(CH2CH2O)nCH2CH2-或-(CH2CH2O)n-。
179.如权利要求161-178中任一项所述的化合物，其中L1和L3是–CH2-CH2-CH2-或-(CH2CH2O)4CH2CH2-。
180.如权利要求161-179中任一项所述的化合物，其中R11、R14和R12是H。
181.如权利要求161-180中任一项所述的化合物，其中R22、R25、R26和R27是H。
182.如权利要求161-181中任一项所述的化合物，其中R1、R5和R6是H。
183.如权利要求161-182中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R7和R8中的至少一者选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-SO2NR’R”、-CN和-NO2。
184.如权利要求161-183中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R7和R8中的至少一者选自甲基、-CF3、甲氧基、卤素、-SO2N(Me)2、-SO2NHMe、-CN、-NO2和
Figure FDA0002953252310000521
185.如权利要求161-184中任一项所述的化合物，其中R2和R15各自是H。
186.如权利要求161-185中任一项所述的化合物，其中R20、R21、R23和R24各自独立地是H；任选地被–NH2或–NH3 +取代的C1-C4烷基；C2-C4烯基；或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基；或替代地，(R21和R22)、(R24和R25)、(R23和R27)和/或(R26和R20)连同它们所连接的原子一起形成任选取代的6或5元饱和、不饱和或部分饱和环。
187.如权利要求161-185中任一项所述的化合物，其中R20、R21、R23和R24各自独立地是H、C1-C6烷基或任选地被–B(OR2)2取代的苯甲基。
188.如权利要求166所述的化合物，所述化合物选自
Figure FDA0002953252310000522
Figure FDA0002953252310000531
Figure FDA0002953252310000532
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐。
189.如权利要求166所述的化合物，所述化合物选自
Figure FDA0002953252310000533
Figure FDA0002953252310000541
190.如权利要求167所述的化合物，所述化合物选自
Figure FDA0002953252310000551
Figure FDA0002953252310000561
Figure FDA0002953252310000571
Figure FDA0002953252310000581
Figure FDA0002953252310000591
Figure FDA0002953252310000592
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐。
191.如权利要求167所述的化合物，所述化合物选自
Figure FDA0002953252310000601
Figure FDA0002953252310000611
Figure FDA0002953252310000621
Figure FDA0002953252310000631
Figure FDA0002953252310000641
Figure FDA0002953252310000651
192.如权利要求161所述的化合物，所述化合物选自
Figure FDA0002953252310000652
Figure FDA0002953252310000653
或其异构体、互变异构体、溶剂合物或盐。
193.如权利要求161所述的化合物，所述化合物选自
Figure FDA0002953252310000661
194.一种组合物，所述组合物包含权利要求90-193所述的化合物中的任一化合物。
195.一种包含聚合物的用于检测分析物的传感器，其中所述聚合物包含权利要求90-193中任一项所述的化合物的一个或多个残基。
196.如权利要求195所述的传感器，其中所述聚合物是水凝胶。
197.如权利要求195或权利要求196所述的传感器，其中所述化合物具有在哺乳动物皮肤的NIR光学窗口中的激发和发射波长。
198.如权利要求195-197中任一项所述的传感器，其中所述化合物具有在约500nm与约900nm之间的最大吸收和在约600nm或约1000nm之间的最大发射。
199.如权利要求195-198中任一项所述的传感器，其中所述化合物的所述残基以约0.01mM至约20mM、约0.1mM至约20mM、约0.5mM至约10mM、约1mM至约20mM、约5mM至约20mM或约5mM至约10mM的浓度存在。
200.如权利要求199所述的传感器，其中所述化合物的所述残基以约1mM、约5mM、约10mM或约20mM的浓度存在。
201.如权利要求195-200中任一项所述的传感器，其中所述聚合物还包含甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、N,N–二甲基丙烯酰胺或聚乙二醇二丙烯酰胺的残基。
202.如权利要求195-201中任一项所述的传感器，其中所述聚合物还包含[2-(丙烯酰基氧基)乙基]三甲基氯化铵、丙烯酸2-羧乙酯或聚乙二醇二丙烯酰胺的残基。
203.如权利要求195-202中任一项所述的传感器，其中所述聚合物还包含残基N,N–二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺或聚乙二醇二丙烯酰胺。
204.如权利要求195-203中任一项所述的传感器，其中所述分析物是葡萄糖。
205.如权利要求195-204中任一项所述的传感器，其中当放置在哺乳动物受试者的皮肤下时，所述传感器产生可检测的发光信号。
206.如权利要求205所述的传感器，其中当放置在哺乳动物受试者的皮肤下多达约5mm深度时，所述传感器产生可检测的发光信号。
207.如权利要求205所述的传感器，其中当放置在哺乳动物受试者的皮肤下大于1mm深度时，所述传感器产生可检测的发光信号。
208.如权利要求195至207中任一项所述的传感器，其中所述哺乳动物受试者是人。
209.如权利要求195-208中任一项所述的传感器，其中所述传感器在哺乳动物组织中稳定长于1周、长于2周、长于一个月、长于2个月、长于3个月或长于1年。
210.如权利要求195-209中任一项所述的传感器，其中所述传感器是组织整合的。
211.如权利要求195-210中任一项所述的传感器，所述传感器还包含过氧化氢酶。
212.一种测量哺乳动物受试者中的血糖浓度的方法，所述方法包括：
a)将权利要求90-193中任一项所述的传感器植入至哺乳动物受试者的皮下组织中；
b)用检测器测量来自所述传感器的葡萄糖浓度依赖性发光信号中的至少一个波长的光以产生检测的发光信号；以及
c)处理所述检测的发光信号以产生葡萄糖浓度。
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