KR20210040953A - 근적외선 글루코스 센서 - Google Patents

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KR20210040953A
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소야 감세이
비아차슬라우 버낫
알렉스 쿠티아빈
제이콥 윌리엄 클라리
술로리트 프라드한
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프로퓨사 인코퍼레이티드
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Abstract

글루코스-센싱 발광 염료, 중합체 및 센서가 제공된다. 추가적으로, 센서를 포함하는 시스템 및 이들 센서 및 시스템을 이용하는 방법이 제공된다.

Description

근적외선 글루코스 센서
관련 출원
본 출원은 2018년 6월 27일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/690,657호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원의 내용은 이의 전문이 본 명세서에 모든 목적을 위하여 참조에 의해 원용된다. 본 출원은 2016년 12월 27일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/439,363호 및 2016년 12월 27일자로 출원된 제62/439,364호, 2017년 12월 27일자로 출원된 미국 특허 출원 제15/855,555호, 및 2017년 12월 27일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/US17/68531에 관련되며, 이들 각각의 내용은 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 발명의 기술분야
본 개시내용은 발광 염료, 중합체 및 바이오센서 분야에 관한 것이다.
당뇨병 및 특정 대사 장애의 진단, 치료 및 관리는 혈액 중 글루코스 농도의 모니터링을 필요로 한다. 최소로 침습적인 혈당 모니터링의 많은 진보에도 불구하고, 현재 사용되는 방법은 비싸고, 번거로우며, 시간 소모적이고, 정확한, 실시간 혈당 농도 정보를 제공하지 않는다. 따라서, 보다 양호한 장기간의, 최소로 침습적인 글루코스-모니터링 시스템에 대한 필요가 존재한다. 사용자의 유지관리를 최소로 하면서 비침습적으로 하는 것이 필수적이고, 실제 사용자 환경에서 센서 수명이 며칠 내지 몇 개월이 지속되는 것이 중요하다.
혈액 중 글루코스 농도의 이러한 실시간, 연속 측정은 조직 내로 삽입되거나 이식되는 센서의 사용에 의해 그리고 센서에 의해 발생된 신호를 신체 외부에 위치되는 장치로 측정하는 것에 의해 달성될 수 있다. 발광은 이러한 센서 설계에 대한 유용한 도구를 제공한다. 피부를 통해 광학적으로 모니터링된 센서는 피부의 근적외선(NIR) 광학창(optical window)에서 여기 및 방출 스펙트럼을 갖는 고도로 안정한 염료를 필요로 한다. 이들 염료 특성은 조직 내로 깊이 이식될 수 있는 발광 센서의 성공적인 설계에 중요하다. 피부를 통해 비침습적으로 모니터링하는 것은 광 산란 및 흡광도를 최소화하기 위해, 그리고 높은 신호-대-노이즈비를 달성하기 위해 피부의 광학창에서 여기 및 발광 파장(대략 550 내지 1100㎚)을 갖는 염료의 사용을 필요로 한다. 바람직하게 사용되는 염료는 피부 및 기저 조직에 의해 대체로 흡수되는 빛에 의한 여기가 필요하다. 추가적으로, 현재 이용 가능한 센서는 이들이 이식된 조직의 기계적 특성과 크게 다르며, 크기가 크고 불편하고, 이식 시 일련의 생물학적 사건을 유발하여 신체로부터 벽을 만들어서 분리하는 섬유성 캡슐의 형성이 궁극적으로 절정에 이르게 되는, 강성의 물질로 제조된다.
특히 생체내에서 NIR로 검출 가능하고, 조직 내로의 장기간, 최소로 침습적인 이식에 적합한 글루코스-센싱 조성물에 대한 필요가 있다.
본 명세서에서 발광 염료, 상기 염료를 포함하는 중합체 및 중합체를 포함하는 센서가 개시된다.
일 양상은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I 내지 IIIH의 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
일 양상은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 IV 내지 I의 화합물 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중:
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R' 또는 페닐이되, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬; 또는 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
L2는 결합; 선택적으로 치환된 페닐렌; 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-; 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌-; 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이며;
Y1은 -P(O)(Rd)-, -Ge(Rd)(Re)- 또는 -Si(Rd)(Re)-로부터 선택되되, Rd 및 Re는 각각 H, -OH, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환되는 벤질이며;
R22, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
화학식 (IV-I)의 화합물의 실시형태에서, Y1은 -P(O)(Rd)-이다. 실시형태에서, Y1은 -P(O)(Rd)-이고, Rd는 -OH 또는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 (IV-I)의 화합물의 실시형태에서, Y1은 -Ge(Rd)(Re)- 또는 -Si(Rd)(Re)-이되, Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시이다.
화학식 (IV-I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물 27, 54, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82 및 83이 아니다.
화학식 (IV-I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV-IA)의 구조 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염을 가진다:
Figure pct00002
식 중:
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 또는 페닐이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 함께 형성할 수 있되, 헤테로사이클은 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하며;
Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 5의 정수이고;
L2는 결합; 선택적으로 치환된 페닐렌; 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-; 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌-; 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이며;
R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환되는 벤질이고;
R22, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
화학식 (IV-I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV-IB)의 구조 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염을 가진다:
Figure pct00003
,
식 중:
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 또는 페닐이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 선택적으로 -SO2NR'R"에서 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 함께 형성할 수 있되, 헤테로사이클은 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하며;
Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 5의 정수이고;
L2는 결합; C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐렌; 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬렌-페닐렌-; 선택적으로 치환된 -페닐렌-C1-C3 알킬렌-;
Figure pct00004
이며;
R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환되는 벤질이고;
R22, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
L2가 결합일 때, R20, R21, R23 및 R24 중 적어도 하나는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질이며;
단, 상기 화합물은 화합물 27, 54, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82 및 83이 아니다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-, 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌-, 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌으로부터 선택되며; 선택적 치환체는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이다. 실시형태에서, L2는 결합,
Figure pct00005
Figure pct00006
로부터 선택된다. 실시형태에서, L2는
Figure pct00007
Figure pct00008
이며, 각각 선택적으로 치환된다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV 및/또는 IVA의 화합물의 실시형태에서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이다.
화학식 IV-I, IV-IB, IV 및/또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, L2는 결합; C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐렌;
Figure pct00009
이다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, Rd 및 Re는 각각 메틸이다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, R10은 -NHC(O)C(CH3)CH2이다. 화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 일부 실시형태에서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, L1은 C1-C10 알킬렌, C2-C20 헤테로알킬렌, -(CH2CH2O)nCH2-, -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 또는 -(CH2CH2O)n-이다. 화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 일부 실시형태에서, L3은 C1-C10 알킬렌, C2-C20 헤테로알킬렌, -CH2(CH2CH2O)n-, -CH2CH2-(CH2CH2O)n, -(CH2CH2O)nCH2-, -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 또는 -(CH2CH2O)n-이다. 화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 일부 실시형태에서, L1 및 L3은 -CH2-CH2-CH2- 또는 -(CH2CH2O)4CH2CH2-이다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, R11, R14 및 R12는 H이다. 화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 일부 실시형태에서, R22, R25, R26 및 R27은 H이다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, R3, R4, R7 및 R8은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, -SO2NR'R", -CN 및 -NO2로부터 선택된다. 화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 일부 실시형태에서, R3, R4, R7 및 R8 중 적어도 하나는 메틸, -CF3, 메톡시, 할로겐, -SO2N(Me)2, -SO2NHMe, -CN, -NO2 및
Figure pct00010
로부터 선택된다. 화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 일부 실시형태에서, R2 및 R15는 각각 H이다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; C2-C4 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질; 또는 대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질이다.
화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, 화합물은 표 1로부터 선택된다. 화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, 화합물은 표 2로부터 선택된다. 화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 화합물의 실시형태에서, 화합물은 표 3으로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물의 예시적인 NIR 염료 모이어티는 사이아닌, 헤미사이아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비신도일말레이미드, 붕소-다이피로메텐, 붕소-아자-다이피로메텐, 카보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 복합체, 란탄족 복합체, 벤족산테늄, 잔텐, 플루오레세인, 스쿠아레인(squaraine), 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 및 파이렌 염료로부터 선택된다.
일부 예에서, NIR 염료 모이어티는 하기로부터 선택되는 구조를 가진다:
Figure pct00011
,
식 중, RN1 및 RN2는 독립적으로 하나 이상의 설포 또는 카복실산기로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이며, 물결선은 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
다른 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 하기 구조를 가진다:
Figure pct00012
,
식 중 R'는 각각의 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
또 다른 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 하기 구조를 가진다:
Figure pct00013
,
식 중, Y1은 O, P(O)R', SiR'R" 및 NR'로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하고;
R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하고;
R22 및 R25는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하며; 그리고
R26 및 R27은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, Y1은 SiMe2이다.
본 명세서에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Z는 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 안트라센일렌이다.
다른 양상은 단량체 반복 단위로서, 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물 잔기를 포함하는 중합체에 관한 것이다. 본 명세서에 제공된 중합체는 발광 생체적합성 하이드로겔일 수 있다.
추가적인 양상은 생체내 또는 시험관내 분석물, 예를 들어, 글루코스를 검출하기 위해 본 명세서에 제공된 중합체를 포함하는 다양한 발광 센서에 관한 것이다. 센서는 분말, 직물(예를 들어, 붕대), 바늘, 막대, 원판 형태 또는 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 발광 센서는 조직-통합형(tissue-integrating)이거나 조직-통합형 스캐폴드를 포함하고, 분석물의 존재 하에 검출 가능한 신호를 생성하며, 예를 들어, 센서는 대상체의 조직 내에 위치될 때(예를 들어, 이식될 때) 분석물의 검출을 제공한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 조직-통합형 센서는 분석물(들)의 장기간 검출을 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물은 포유류 피부의 NIR 광학창에서 여기 및 방출 스펙트럼을 가진다. 일부 실시형태에서, 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물은 포유류 피부의 NIR 광학창에서 여기 및 방출 파장을 가진다.
화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚이며, 방출 최대값이 약 600㎚ 또는 약 1000㎚이다.
일 양상에서, 본 개시내용은 중합체를 포함하는 분석물을 검출하기 위한 센서에 관한 것이되, 중합체는 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물 중 하나 이상의 잔기를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물의 잔기는 약 0.01mM 내지 약 20mM, 약 0.1mM 내지 약 20mM, 약 0.5mM 내지 약 10mM, 약 1mM 내지 약 20mM, 약 5mM 내지 약 20mM, 또는 약 5mM 내지 약 10mM의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, 화합물의 잔기는 약 1mM, 약 5mM, 약 10mM, 또는 약 20mM의 농도로 존재한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 센서의 일 실시형태에서, 중합체는 하이드로겔이다. 일부 실시형태에서, 중합체는 하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), N,N-다이메틸아크릴아마이드, 또는 폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드의 잔기를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 중합체는 추가로 [2-(아크릴로일옥시)에틸]트라이메틸암모늄 클로라이드, 2-카복시에틸 아크릴레이트, 또는 폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드의 잔기를 포함한다. 일 실시형태에서, 중합체는 추가로 잔기 N,N-다이메틸아크릴아마이드, 아크릴아마이드 또는 폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드를 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 센서의 일 실시형태에서, 분석물은 글루코스이다. 일부 실시형태에서, 센서는 포유류 대상체 피부 하에 위치될 때 검출 가능한 발광 신호를 생성한다. 다른 실시형태에서, 센서는 포유류 대상체 피부 하에 최대 약 5㎜ 깊이에 위치될 때 검출 가능한 발광 신호를 생성한다. 일부 실시형태에서, 센서는 포유류 대상체 피부 하에 1㎜ 초과의 깊이에 위치될 때 검출 가능한 발광 신호를 생성한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 센서의 일 실시형태에서, 포유류 대상체는 인간이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 센서의 일 실시형태에서, 센서는 포유류 조직에서 1주보다 길게, 2주보다 길게, 1개월보다 길게, 2개월보다 길게, 3개월보다 길게 또는 1년보다 길게 안정하다.
본 개시내용에 개시된 바와 같은 센서의 일 실시형태에서, 센서는 조직-통합형이다. 일부 실시형태에서, 센서는 추가로 카탈라제를 포함한다.
도 1은 돼지의 피하 조직에 이식된 예시적인 화합물(화합물 21)의 공중합에 의해 제조된 글루코스 센서의 수행을 도시한 도면.
도 2a 내지 도 2d는 돼지의 피하 조직에 이식된 예시적인 화합물(화합물 21)의 공중합에 의해 제조된 2개의 글루코스 센서의 장기간 안정성 및 수행을 도시한 도면. 도 2a는 제28일의 안정성을 도시한다. 도 2b는 제50일의 안정성을 도시한다. 도 2c는 제57일의 안정성을 도시한다. 도 2d는 제109일의 안정성을 도시한다.
본 명세서에서 중합체, 및 공유 부착된 염료의 잔기를, 예를 들어, 단량체 단위로서 포함하는 중합체 내로의 혼입에 유용한 중합성 발광 염료(polymerizable luminescent dye)가 기재된다. 염료 및 중합체는, 예를 들어, 생체내 글루코스의 정확하고, 광학적으로 장기간의 측정을 제공하기 위한 센싱 및 영상화 적용분야에서 유용하다.
추가적으로, 본 명세서에서 본 명세서에 기재된 중합체를 포함하는 센서가 기재된다. 센서는 대상체 조직 내로 이식될 수 있고, 선택적으로 임의의 유형 및/또는 효소적 및 전기화학적 검출 방법의 이식 가능한 하드웨어를 사용하지 않고, 다양한 생화학적 분석물 데이터의 장기간 또는 단기간 연속 및 반연속적 수집물에 대해 사용된다. 일 양상에서, 센서는 조직 통합형이며, 예를 들어, 모세혈관이 센서의 모든 영역에 근접하여(예를 들어, 표면 및 내부에) 증가하는 것을 가능하게 하며, 이는 장기간에 걸쳐 정확한 분석물 측정을 초래한다.
본 명세서에 제공된 염료 및 발광 중합체의 이점은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: (1) 조직 또는 기관 내에서 분석물 검출을 가능하게 하는 피부(대략 550㎚ 내지 1100㎚) 광학창 내 여기 및 방출 파장; (2) 높은 신호-대-노이즈비; (3) 큰 스토크스 이동(Stokes shift) 및 방출; (4) 광안정성, 예를 들어, 염료 및/또는 중합체는 빠른 광표백을 겪지 않는다.
본 명세서에 기재된 센서의 이점은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: (1) 장기간의 시간(예를 들어, 1주 초과, 10일 초과, 15일 초과, 20일 초과, 1개월 초과, 2개월 초과, 3개월 초과 또는 6개월 초과)에 걸쳐 안정한 신호를 생성하는 장치를 제공함, (2) 대상체 조직 내로(예를 들어, 성장 중인 조직 및/또는 모세혈관을 통해) 위치되거나 이식되고, 통합되는 장치를 제공함; (3) 주사기를 통한 주사 또는 투관침 주사를 통해 이식될 수 있는 장치를 제공하며, 이는 신체 내 위치에서 감각 매체를 넣는 데 수술이 필요하지 않다는 것을 의미함; (4) 신체 내에 센서 장치를 포함하지 않는 장치를 제공함; (5) 장기간의 시간(예를 들어, 1주 초과, 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년) 동안 분석물(예를 들어, 글루코스) 농도를 정확하게 평가하는 장치를 제공함, 및/또는 (6) 증가된 환자의 편안함 및 신체에 의한 더 양호한 허용을 초래하는 소규모 장치를 제공함.
본 명세서 및 첨부하는 청구범위에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는 문맥에서 달리 분명하게 나타나지 않는 한 복수의 대상을 포함한다는 것이 언급되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "센싱 모이어티"를 포함하는 센서에 대한 언급은 2개 이상의 센싱 모이어티를 포함하는 장치를 포함한다. 마찬가지로, "분석물"에 대한 언급은 2가지 이상의 분석물을 지칭한다.
정의
용어 "조직 통합형"은 살아있는 조직 내로 통합될 때, 조직의 혈관(예를 들어, 모세관)과 매우 근접하게 남아있는 물질(예를 들어, 스캐폴드)을 지칭한다.
"장기간"은 이식물이 약 7일 초과, 약 4주 초과, 약 1 이상의 주수 초과, 약 6주 초과, 약 1 이상의 개월 수 초과, 약 100일 초과, 또는 약 1 이상의 년수 초과 동안 분석물을 감지한다는 것을 의미한다.
"생분해성" 또는 "생체 흡수성"은 물질이 며칠 내지 몇 주, 내지 몇 개월 또는 몇 년 범위의 일정 기간에 걸쳐 대상체 신체에 의해 분해될 수 있다는 것을 의미한다.
"하이드로겔"은 용매(예를 들어, 물)을 흡수하는 물질은 인식할 수 있는 용해 없이 빠른 팽윤을 겪으며, 가역적으로 변형될 수 있는 3차원 네트워크를 유지한다는 것을 의미한다.
용어 "자극-반응성"은 이들의 신체 상태를 변화시키는, 예를 들어, 외부 자극에 노출될 때 또는 존재하는 환경에 따라 상 이행을 겪는 물질, 예를 들어, 중합체를 지칭한다. 이러한 중합체의 비제한적 예는 "작은 중합체"이다(Kumar A. et al., Smart polymers: Physical forms and bioengineering applications. Prog. Polym. Sci. 32 (2007) 1205-1237).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 전자-구인기(electron-withdrawing group) 또는 EWG는 보통 공명 또는 유도 효과에 의해, 전자 밀도를 이웃하는 원자로부터 그 자신 쪽으로 끌어 당기는 모이어티, 예를 들어, 원자 또는 기이다. 전자 공여기(electron-donating group) 또는 EDG는 보통 공명 또는 유도 효과에 의해, 전자 밀도를 그 자체로부터 이웃하는 원자로 방출하는 모이어티, 예를 들어, 원자 또는 기이다. EWG의 비제한적 예는 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, NHC(O)R', C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 알킬 암모늄 및 NO2이되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. EDG의 비제한적 예는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐 및 비닐이되, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "링커기" 또는 "링커"는 분자 내에서 n개의 다른 모이어티를 연결하는 n가 모이어티이다. 전형적으로, 링커기는 분자 내에서 2개의 다른 모이어티를 연결하는 2가 모이어티이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실"은 형태 -C(O)R의 기를 지칭하되, R은 H, 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬", "알켄일" 및 "알킨일"은 직쇄, 분지쇄 및 환식 1가 하이드로카빌 라디칼, 및 이들의 조합물을 포함하며, 이들이 비치환될 때 C 및 H만을 함유한다. 예는 메틸, 에틸, 아이소뷰틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로펜일, 3-뷰틴일 등을 포함한다. 각각의 이러한 기에서 탄소 원자의 총 수는 때때로 본 명세서에 기재되며, 예를 들어, 기가 최대 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있을 때, 이는 1-10C, C1-C10, C1-C10 또는 C1-10으로서 표시될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로알킬," "헤테로알켄일" 및 "헤테로알킨일"은 대응하는 탄화수소를 의미하되, 하나 이상의 사슬 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되었다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, S 및 P를 포함한다. 헤테로원자가, 예를 들어, 헤테로알킬기에서, 탄소 원자를 대체하는 것이 가능한 경우, 기를 설명하는 숫자는, 예를 들어, C1-C10으로 여전히 기재되어 있다고 해도, 고리 또는 사슬 내 탄소 원자의 수 + 기재되어 있는 고리 또는 사슬 내 탄소 원자에 대한 대체물로서 포함된 이러한 헤테로원자의 수의 합을 나타낸다.
알킬, 알켄일 및 알킨일 치환체는 1 내지 10개의 탄소 원자(알킬) 또는 2 내지 10개의 탄소 원자(알켄일 또는 알킨일)를 함유할 수 있다. 실시형태에서, 이들은 1 내지 8개의 탄소 원자(알킬) 또는 2 내지 8개의 탄소 원자(알켄일 또는 알킨일)를 함유한다. 때때로 이들은 1 내지 6개의 탄소 원자(알킬) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(알켄일 또는 알킨일)를 함유한다. 때때로 이들은 1 내지 4개의 탄소 원자(알킬) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(알켄일 또는 알킨일)를 함유한다. 단일기는 한 가지 초과 유형의 다중 결합, 또는 하나 초과의 다중 결합을 포함할 수 있고; 이러한 기는 이들이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 때 용어 "알켄일"의 정의 내에 포함되고, 이들이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유할 때 용어 "알킨일" 내에 포함된다.
알킬, 알켄일 및 알킨일기는 치환이 화학적으로 의미를 만드는 정도로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환체는 할로겐(F, Cl, Br, I), =O, =N--CN, =N--OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRC(O)OR, NRC(O)R, CN, C(O)OR, C(O)NR2, OC(O)R, C(O)R, 및 NO2를 포함하지만, 이들로 제한되지 않되, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 헤테로알켄일, C2-C8 알킨일, C2-C8 헤테로알킨일, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 각각의 R은 할로겐(F, Cl, Br, I), =O, =N--CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'C(O)OR', NR'C(O)R', CN, C(O)OR', C(O)NR'2, OC(O)R', C(O)R' 및 NO2로 선택적으로 치환되며, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 알킬, 알켄일 및 알킨일기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 치환될 수 있고, 이들 각각은 특정기에 적절한 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬"은 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬기를 포함하지만, 용어 "사이클로알킬"은 본 명세서에서 고리 탄소 원자를 통해 연결되는 탄소환식 비방향족기를 기재하기 위해 사용되며, "사이클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 분자에 연결되는 탄소환식 비-방향족기를 기재하기 위해 사용된다. 유사하게, "헤테로사이클릴"은 고리 구성원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 분자에 연결되는, 비-방향족 환식기를 확인하는 데 사용되고; "헤테로사이클릴알킬"은 알킬렌 링커를 통해 다른 분자에 연결되는 기를 기재하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 이들 용어는 또한 고리가 방향족이 아니라면, 이중 결합 또는 2개를 포함하는 고리를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "퍼플루오로알킬"은 모든 수소가 플루오린으로 대체된 알킬기를 포함한다. 비제한적 예는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3 및 -CF2CF2CF2CF3을 포함한다.
본 명세서에 기재된 다양한 화학식으로부터 이해될 수 있지만, 일부 기는 2가, 예컨대 L1, L2 및 L3이다. 당업자는 이러한 실시형태에서, "알킬"과 같은 기가 2가이고 2개의 부착 지점에 의해 분자의 나머지에 연결될 것이라는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어, 예컨대 "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 2가 알킬, 알켄일 및 알킨일기를 나타내는 것을 의미한다.
"방향족" 또는 "아릴" 치환체 또는 모이어티는 방향족의 잘 알려진 특징을 갖는 단환식, 축합된 이환식, 축합된 삼환식 또는 축합된 사환식 모이어티를 지칭하며; 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센일을 포함한다. 유사하게, "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 N, O 및 S를 포함하고, 이의 포함은 5-원 고리뿐만 아니라 6-원 고리에서 방향족성을 허용한다. 헤테로방향족 시스템은 C8-C10 이환식기, 예컨대 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨란일, 피라졸로피리딜, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 신놀린일 등을 형성하도록 페닐 고리와 또는 임의의 헤테로방향족 단환식기와 함께 이들 단환식기 중 하나를 축합시킴으로써 형성된 단환식 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 티엔일, 퓨란일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴 및 축합된 이환식 모이어티를 포함한다. 고리계 전체적으로 전자 분포에 관해 방향족의 특징을 갖는 임의의 단환식 또는 축합 고리 이환식 시스템이 본 정의에 포함된다. 또한 적어도 분자의 나머지에 직접 부착되는 고리가 방향족 특징을 갖는 이환식기를 포함한다. 전형적으로, 단환식 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 이환식 헤테로아릴은 8 내지 10개의 고리 구성원을 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C5-C12 아릴, C1-C8 아실 및 이들의 헤테로형태를 포함하는 다양한 치환체로 치환될 수 있고, 이들 각각은 그 자체가 추가로 치환될 수 있으며; 아릴 및 헤테로아릴 모이어티에 대한 다른 치환체는 할로겐(F, Cl, Br, I), OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRC(O)OR, NRC(O)R, CN, C(O)OR, C(O)NR2, OC(O)R, C(O)R 및 NO2를 포함하며, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 헤테로알켄일, C2-C8 알킨일, C2-C8 헤테로알킨일, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1-C3 알킬)-이며, 각각의 R은 알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 치환체기는 물론, 이러한 치환체의 각각의 유형에 대해 또는 치환체의 각각의 성분에 대해 적합하다면, 본 명세서에 기재된 기로 추가로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 아릴알킬 치환체는 아릴기에 대해 전형적인 것으로 본 명세서에 기재된 치환체로 아릴 부분 상에서 치환될 수 있고, 알킬기에 대해 전형적으로 또는 적합한 것으로 본 명세서에 기재된 치환체로 알킬 부분 상에서 추가로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "선택적으로 치환된"은 기재 중인 특정 기가 비수소 치환체로 대체된 하나 이상의 수소 치환체를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. 일부 선택적으로 치환된 기 또는 모이어티에서, 모든 수소 치환체는 비수소 치환체로 대체된다. 달리 구체화되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환체의 총 수는 기재한 기의 비치환 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 선택적 치환체가 이중 결합, 예컨대 카보닐 산소 또는 옥소(=O)를 통해 부착되는 경우, 기는 2개의 이용 가능한 원자가를 취하며, 따라서 포함될 수 있는 치환체의 총 수는 이용 가능한 원자가의 수에 따라 감소된다.
A. NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 기를 포함하는 발광 화합물
일 양상은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
식 중, 점선은 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은, 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
Z는 R11, R12, R14 또는 L2R13으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴렌이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기, 또는 전자-공여기이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이고;
L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합 또는 링커기이며; 그리고
화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IA, IB 또는 IC의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00015
여기서 모든 치환체는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, 화합물은 1개의 NIR 염료 모이어티를 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물의 예시적인 NIR 염료 모이어티는 사이아닌, 헤미사이아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비신도일말레이미드, 붕소-다이피로메텐, 붕소-아자-다이피로메텐, 카보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 복합체, 란탄족 복합체, 벤족산테늄, 잔텐, 플루오레세인, 스쿠아레인(squaraine), 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 및 파이렌 염료로부터 선택된다.
일부 예에서, NIR 염료 모이어티는 하기로부터 선택되는 구조를 가진다:
Figure pct00016
,
식 중, RN1 및 RN2는 독립적으로 하나 이상의 설포 또는 카복실산기로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이며, 물결선은 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
다른 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 하기 구조를 가진다:
Figure pct00017
,
식 중 R'는 각각의 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
또 다른 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 하기 구조를 가진다:
Figure pct00018
,
식 중, Y1은 O, P(O)R', SiR'R" 및 NR'로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하고;
R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하고;
R22 및 R25는 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성한다.
R26 및 R27은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성하고, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 6- 또는 5-원 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, Y1은 SiMe2이다.
본 명세서에 개시된 화합물의 일부 실시형태에서, Z는 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 안트라센일렌이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, 화합물은 1개의 중합성 모이어티를 포함한다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 또 다른 실시형태에서, 화합물은 2개의 중합성 모이어티를 포함한다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시형태에서, 중합성 모이어티는 동일한 구조를 가진다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, 중합성 모이어티는 상이한 구조를 가진다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 일부 실시형태에서, 전자-구인기는 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되며, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, 전자-공여기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, L1은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌 및 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, L2는 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-, -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-, -Ar-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌 및 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고, m은 정수 0, 1 또는 2이며, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 및 이들의 조합이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시형태에서, L3은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌 및 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 및 이들의 조합이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, L1, L2 및 L3은 독립적으로 카복실기, 설폰산기, 암모늄, 아미노기, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 또 다른 실시형태에서, L1, L2 및 L3은 독립적으로 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 일부 실시형태에서, L1, L2 및 L3은 독립적으로 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌- Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, -(CH2CH2O)n-이되, n은 1 내지 10의 정수이고, Ar은 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴렌이다. 일부 상기 실시형태에서, 링커기 중 하나 이상은 카복실기, 설폰산기, 암모늄, 아미노기, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시형태에서, 하나 이상의 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2 및 -CHCH2로부터 선택되는 기를 포함하되, R은 H 또는 C1-C3 알킬이다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시형태에서, 하나 이상의 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2 및 -CHCH2로부터 선택되는 기이되, R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 일부 실시형태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 NIR 염료 모이어티는 사이아닌, 헤미사이아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비신도일말레이미드, 붕소-다이피로메텐, 붕소-아자-다이피로메텐, 카보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 복합체, 란탄족 복합체, 벤족산테늄, 잔텐, 플루오레세인, 스쿠아레인, 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 또는 파이렌 염료 잔기이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시형태에서, NIR 염료는 피부의 광학창에서 여기 및 방출 파장을 가진다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, NIR 염료는 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 및 약 500㎚ 내지 약 1000㎚이다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 또 다른 실시형태에서, NIR 염료는 방출 최대값이 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 및 약 550㎚ 내지 약 1100㎚이다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시형태에서, 화합물 그 자체는 NIR 염료이며, 흡수 최대값이 약 550㎚ 내지 약 1000㎚이고, 방출 최대값이 약 600㎚ 내지 약 1100㎚이며, 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과이다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시형태에서, 화합물 그 자체는 NIR 염료이고, 흡수 최대값은 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과이다. 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, 화합물 그 자체는 NIR 염료이고, 방출 최대값은 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과, 1100㎚ 초과이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시형태에서, Z는 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 다른 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00019
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L1, L2 및 L3은 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, 화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 II의 다른 실시형태에서, R3, R5, R6 및 R8은 H이다.
화학식 II의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIA의 구조를 가진다:
Figure pct00020
.
화학식 II 또는 IIA의 특정 실시형태에서, L2는 존재하지 않고, R13은 H이다. 화학식 II 또는 IIA의 다른 실시형태에서, R4, R7, R11, R12 및 R14는 H이다. 화학식 II 또는 IIA의 또 다른 실시형태에서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 II 또는 IIA의 특정 실시형태에서, R9는 -NHC(O)CCH3CH2이다.
화학식 II 또는 IIA의 특정 실시형태에서, R1과 O 사이의 점선은 결합이 존재하지 않는 것이며, R15는 존재하지 않고, R1 및 R2는 H이다.
화학식 II 또는 IIA의 일부 실시형태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 II 또는 IIA의 다른 실시형태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 II 또는 IIA의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIB의 구조를 가진다:
Figure pct00021
.
화학식 II, IIA 또는 IIB의 일부 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 III의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00022
식 중, 점선은 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은, 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기, 또는 전자-공여기이며;
R9, R10 및 R13은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
L1, L2 및 L3은 독립적으로 링커기 또는 결합이며; 그리고
화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, 전자-구인기는 할로겐, C(O)R', COOR', C(O)NH2, C(O)NR'R", CF3, CN, SO3H, SO2CF3, SO2R', 암모늄, 알킬 암모늄, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 III의 다른 실시형태에서, 전자-공여기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 III의 또 다른 실시형태에서, L1은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 및 이들의 조합이다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, L2는 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-, -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-, -Ar-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고, m은 0, 1 또는 2이며, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 및 이들의 조합이다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, L3은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 및 이들의 조합이다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, 링커기는 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 치환체를 포함한다. 화학식 III의 특정 실시형태에서, 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2 및 -CHCH2로부터 선택되되, R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 사이아닌, 헤미사이아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비신도일말레이미드, 붕소-다이피로메텐, 붕소-아자-다이피로메텐, 카보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 복합체, 란탄족 복합체, 벤족산테늄, 잔텐, 플루오레세인, 스쿠아레인, 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 또는 파이렌 염료 잔기이다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 III의 다른 실시형태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 III의 다른 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 피부의 광학창에서 여기 및 방출 파장을 가진다. 화학식 III의 특정 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 및 약 500㎚ 내지 약 1000㎚이다. 화학식 III의 다른 실시형태에서, NIR 염료는 방출 최대값이 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 및 약 550㎚ 내지 약 1100㎚이다. 화학식 III의 특정 실시형태에서, 화합물 그 자체는 NIR 발광 염료이며, 흡수 최대값이 약 550㎚ 내지 약 1000㎚이고, 방출 최대값이 약 600㎚ 내지 약 1100㎚이며, 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과이다. 화학식 III의 다른 실시형태에서, 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과이다. 화학식 III의 다른 실시형태에서, 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과, 1100㎚ 초과이다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, R3, R5, R6 및 R8은 H이다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIA의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00023
.
화학식 III 또는 IIIA의 특정 실시형태에서, L2는 존재하지 않고, R13은 H이다. 화학식 III 또는 IIIA의 다른 실시형태에서, R4, R7, R11, R12 및 R14는 H이다. 화학식 III 또는 IIIA의 일부 실시형태에서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 III 또는 IIIA의 또 다른 실시형태에서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2이다. 화학식 III 또는 IIIA의 특정 실시형태에서, R1과 O를 연결하는 점선은 결합이 존재하지 않는다는 것을 나타내며, R1 및 R2는 H이다.
화학식 IIIA의 일부 실시형태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 IIIA의 다른 실시형태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 III 또는 IIIA의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIB의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00024
.
화학식 IIIB의 특정 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물 8, 9, 10, 11, 12 또는 13으로부터 선택된다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIC의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00025
.
화학식 IIIC의 일부 실시형태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티 또는 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 IIIC의 다른 실시형태에서, R13은 NIR 염료 모이어티이다.
화학식 III 또는 IIIC의 일부 실시형태에서, L2는 -CHCH-이고, R13은 NIR 염료 모이어티이다. 화학식 III 또는 IIIC의 다른 실시형태에서, R4 및 R7은 H이다.
화학식 IIIC의 일부 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물 14, 15, 16, 17 또는 18이다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIID의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00026
식 중
R1과 O를 연결하는 점선은 결합이거나 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
R1은 H 또는 CX1X2이며;
R15는 H 또는 존재하지 않으며;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L1, L2 및 L3은 결합, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌; -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 아미도, 아미노 및 페닐렌으로부터 독립적으로 선택되는 링커 모이어티이며;
R3, R4 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 전자-구인기 또는 전자-공여기이고;
R13은 NIR 염료 모이어티이며; 그리고
R10 및 R9는 H 또는 중합성 모이어티이다.
화학식 III 또는 IIID의 일부 실시형태에서, L1 및 L2는 독립적으로 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 III 또는 IIID의 다른 실시형태에서, R10 및 R9는 NHC(O)C(CH3)CH2이다. 화학식 III 또는 IIID의 또 다른 실시형태에서, R3, R4 및 R14는 H이다. 화학식 III 또는 IIID의 특정 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35이다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIE의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00027
식 중, 점선은 각각의 경우에 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이며, R15는 존재하지 않고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
L1, L2 및 L3은 결합, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 링커 모이어티이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
R3, R4 및 R7은 H, C1-C6 알킬, 전자-구인기 및 전자-공여기로부터 독립적으로 선택되며;
R13은 NIR 염료 모이어티이며; 그리고
R10 및 R9는 H 또는 중합성 모이어티이다.
화학식 IIIE의 특정 실시형태에서, R10 및 R9는 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 IIIE의 구체적 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물 36, 37, 38, 39, 40 또는 41이다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIF의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00028
식 중, 점선은 각각의 경우에 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고 R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이며;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
L2는 결합, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌; -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, 아미도, 아미노, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-, 또는 -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-이되; m은 0, 1 또는 2이고;
Y1은 -O-, -P(O)(R')-, -Si(R')(R")- 또는 -NR'-로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R20 및 R21은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하며;
R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하고;
R22 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고;
R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
화합물은 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물 42 내지 77, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 또는 88이다.
화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, L2는 결합, 또는 페닐렌,
Figure pct00029
또는 -C6H4-O-로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, Y1은 -Si(Me)2-이다. 화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, R10은 -NHC(O)C(CH3)CH2이다. 화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌이다. 화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌이다.
화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, R11, R14 및 R12는 H이다. 화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, R22, R25, R26 및 R27은 H이다.
화학식 IIIF의 일부 실시형태에서, 각각의 R15는 H이고, R1은 각각의 경우에 H; 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄 및 NO2로부터 선택되는 전자-구인기(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 및 -NRN1RN2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 페닐 및 비닐로부터 선택되는 전자-공여기(여기서, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIG의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00030
점선은 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티 또는 NIR 염료이며;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이고;
L2는 결합, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌; -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 아미도, 아미노, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이며;
R'는 각각의 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이고; 그리고
화합물은 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 III의 특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIH의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00031
식 중, 점선은 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이며;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이고;
L2는 결합, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌; -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 아미도, 아미노, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이며;
R13은 하기로부터 선택되는 선택적으로 치환된 염료 모이어티이다:
Figure pct00032
식 중, RN1 및 RN2는 독립적으로 하나 이상의 설포 또는 카복실산기로 선택적으로 치환된 H 또는 C1-C10 알킬이며, 물결선은 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
화학식 IIIF 내지 IIIH의 일부 실시형태에서, L2는 결합, 또는 페닐렌,
Figure pct00033
또는 -C6H4-O-로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
화학식 IIIF 내지 IIIH의 화합물의 일부 실시형태에서, R10은 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 IIIF 내지 IIIH의 화합물의 특정 실시형태에서, R9는 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 IIIF 내지 IIIH의 화합물의 일부 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 실리콘 로사민 염료 모이어티이다. 화학식 IIIF 내지 IIIH의 화합물의 특정 실시형태에서, Y1은 SiMe2이다.
화학식 IIIF 내지 IIIH의 화합물의 특정 실시형태에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌이다. 특정 실시형태에서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌이다.
화학식 IIIF 내지 IIIH의 화합물의 일부 실시형태에서, R11, R14, 및 R12는 H이다. 화학식 IIIF의 화합물의 특정 실시형태에서, R22, R25, R26 및 R27은 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R15는 둘 다 H이고, R1은 각각의 경우에 H; 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄 및 NO2로부터 선택되는 전자-구인기(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 및 -NRN1RN2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 페닐 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 전자-공여기(여기서, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III, IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 다른 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 피부의 광학창에서 여기 및 방출 파장을 가진다. 화학식 III, IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 특정 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 및 약 500㎚ 내지 약 1000㎚이다. 화학식 III, IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 다른 실시형태에서, NIR 염료는 방출 최대값이 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 및 약 550㎚ 내지 약 1100㎚이다. 화학식 III, IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 특정 실시형태에서, 화합물 그 자체는 NIR 발광 염료이며, 흡수 최대값이 약 550㎚ 내지 약 1000㎚이고, 방출 최대값이 약 600㎚ 내지 약 1100㎚이며, 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과이다. 화학식 III, IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG 또는 IIIH의 다른 실시형태에서, 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과이다. 화학식 III의 다른 실시형태에서, 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과, 1100㎚ 초과이다.
본 명세서에 개시된 화학식(예를 들어, 화학식 I 내지 IIIF) 중 어느 하나 또는 이성질체, 호변이성질체, 또는 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 NIR 염료 모이어티는:
Figure pct00034
로부터 선택된 구조를 갖고, 식 중 RN1 및 RN2는 독립적으로 -SO3H, -SO3 -, -CO2H 또는 -CO2 -로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이며,
Figure pct00035
는 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
화학식 I, IA, IB 또는 IC의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 NIR 염료 모이어티는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00036
식 중, Y1은 -O-, -P(O)(R')-, -Si(R')(R")- 또는 -NR'-이며, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R20 및 R21은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
R22 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, Y1은 -Si(Me)2-이다.
일 실시형태에서, 화학식 I 내지 IIIH의 화합물은 NIR 발광 염료이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 IIIH의 화합물은 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 1000㎚, 약 550㎚ 내지 약 700㎚, 약 550㎚ 내지 약 800㎚, 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 800㎚, 약 600㎚ 내지 약 900㎚, 또는 약 600㎚ 내지 약 1000㎚이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I 내지 IIIH의 화합물은 방출 최대값이 550 내지 1100㎚, 약 600㎚ 내지 약 1100㎚, 약 700㎚ 내지 약 1100㎚, 약 600㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 800㎚, 또는 약 600㎚ 내지 약 1000㎚이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 IIIH의 화합물은 광안정성이며, 피부의 NIR 광학창에서 여기 및 방출 스펙트럼을 가진다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 IIIH의 화합물은 광안정성이며, 피부의 NIR 광학창에서 여기 및 방출 파장을 가진다.
특정 실시형태에서, 화학식 I 내지 IIIH의 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IIIH의 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과, 1100㎚ 초과이다.
일부 실시형태에서, 염료는 고체, 산소-불과성 나노구체 내로 캡슐화된다. 나노구체는 발광, 비-산소 민감 적용분야에 대해 사용될 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염에 관한 것이다:
Figure pct00037
식 중, 점선은 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은, 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
Z는 R11, R12, R14 또는 L2R13으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴렌이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기, 또는 전자-공여기이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이고;
L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합 또는 링커기이며; 그리고
화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 AI의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 AIA, AIB 또는 AIC의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00038
.
화학식 AI의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 AII의 구조 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00039
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L1, L2 및 L3은 화학식 AI의 화합물에 대해 규정된 바와 같고, 화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC 또는 AII의 화합물의 일부 실시형태에서, R3, R5, R6 및 R8은 H이다.
화학식 AII의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 AIIA의 구조, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염을 가진다:
Figure pct00040
.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII 또는 AIIA의 화합물의 일부 실시형태에서, L2는 결합이고, R13은 H이다. 일부 실시형태에서, R4, R7, R11, R12 및 R14는 H이다. 다른 실시형태에서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 일 실시형태에서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 AIIA의 화합물의 일부 실시형태에서, R1과 O 사이의 점선은 둘 다 결합이 존재하지 않음이며, R15는 둘 다 존재하지 않음이며, R1 및 R2 각각은 H이다.
화학식 AII의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 AIIB의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00041
.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA 또는 AIIB의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된다. 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA 또는 AIIB의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 표 1 또는 표 2로부터 선택된다. 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA 또는 AIIB의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 표 1, 표 2 및/또는 표 3으로부터 선택된다.
화학식 AI의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 AIII의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염을 가진다:
Figure pct00042
식 중, 점선은 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은, 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기, 또는 전자-공여기이며;
R9, R10 및 R13은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
L1, L2 및 L3은 독립적으로 링커기 또는 결합이며; 그리고
화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물의 일부 실시형태에서, 전자-구인기는 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CH2F, -CHF2, C1-C6 퍼플루오로알킬, -OCF3, -SCF3, -N(CF3)2, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -P(O)RaRbRc, 암모늄, 알킬 암모늄 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클을 형성하고; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이다 .
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물의 일부 실시형태에서, 전자-공여기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물의 일부 실시형태에서, L1은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시형태에서, L1은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물의 일부 실시형태에서, L2는 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-, -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-, -Ar-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌 및 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고, m은 정수 0, 1 또는 2이며, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시형태에서, L2는 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물의 일부 실시형태에서, L2는 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시형태에서, L3은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물의 일부 실시형태에서, 중합성 모이어티는 -NH(C=O)C(R)=CH2, -O(C=O)C(R)=CH2 및 -CH=CH2로부터 선택되되, R은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물의 일부 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 사이아닌, 헤미사이아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비신도일말레이미드, 붕소-다이피로메텐, 붕소-아자-다이피로메텐, 카보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 복합체, 란탄족 복합체, 벤족산테늄, 잔텐, 플루오레세인, 스쿠아레인, 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 또는 파이렌 염료 잔기이다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII 중 어느 하나 또는 이성질체, 호변이성질체, 또는 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 NIR 염료 모이어티는:
Figure pct00043
로부터 선택된 구조를 갖고, 식 중 RN1 및 RN2는 독립적으로 -SO3H, -SO3 -, -CO2H 또는 -CO2 -로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이며,
Figure pct00044
는 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII 중 어느 하나의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 NIR 염료 모이어티는 하기로부터 선택되는 구조 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00045
; 식 중
Figure pct00046
는 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII 중 어느 하나의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 NIR 염료 모이어티는 하기의 구조를 가진다:
Figure pct00047
식 중 R'는 각각의 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII 중 어느 하나의 일부 실시형태에서, NIR 염료 모이어티는 하기의 구조를 가진다:
Figure pct00048
Y1은 -Ge(Rd)(Re)-, -O-, -P(O)(Rd)-, -Si(Rd)(Re)- 또는 -NRd-이되, Rd 및 Re는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리를 형성하며;
R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리를 형성하며;
R22 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고;
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물의 일부 실시형태에서, Y1은 -Si(Me)2- 또는 -Ge(Me)2-이다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB 또는 AIII의 화합물의 일부 실시형태에서, Z는 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 안트라센일렌이다.
화학식 AI의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 AIIIF의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00049
식 중, 점선은 각각의 경우에 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고 R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이며;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
L2는 결합, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌; -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, 아미도, 아미노, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]- 또는 -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-이되; m은 0, 1 또는 2이고;
Y1은 -Ge(Rd)(Re)-, -O-, -P(O)(Rd)-, -Si(Rd)(Re)- 또는 -NRd-이되, Rd 및 Re는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리 형태를 형성하며;
R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리 형태를 형성하며;
R22 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고;
R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
화합물은 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
화학식 AIIIF의 화합물의 일부 실시형태에서, L2는 결합이거나, 페닐렌,
Figure pct00050
또는 -C6H4-O-로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
화학식 AIIIF의 화합물의 일부 실시형태에서, Y1은 -Si(Me)2- 또는 -Ge(Me)2-이다. 화학식 AIIIF의 화합물의 일부 실시형태에서, R10은 NHC(O)C(CH3)CH2이다. 화학식 AIIIF의 화합물의 일부 실시형태에서, R9는 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 AIIIF의 화합물의 일부 실시형태에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌이다. 화학식 AIIIF의 화합물의 일부 실시형태에서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌이다.
화학식 AIIIF의 화합물의 일부 실시형태에서, R11, R14 및 R12는 H이다. 화학식 AIIIF의 화합물의 일부 실시형태에서, R22, R25, R26 및 R27은 H이다. 화학식 AIIIF의 화합물의 일부 실시형태에서, R15는 각각 H이고, R1은 각각의 경우에 H; 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CH2F, -CHF2, C1-C6 퍼플루오로알킬, -OCF3, -SCF3, -N(CF3)2, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -P(O)RaRbRc, 암모늄, 알킬 암모늄 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 전자-구인기 (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클을 형성하고; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시임); 또는 -NRN1RN2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 페닐 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 전자-공여기(여기서, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 AI의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 AIIIE의 구조 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 또는 염을 가진다:
Figure pct00051
식 중:
점선은 각각의 경우에 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이며, R15는 존재하지 않고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
L1, L2 및 L3은 결합, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 링커 모이어티이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
R3, R4 및 R7은 H, C1-C6 알킬, 전자-구인기 및 전자-공여기로부터 독립적으로 선택되며;
R13은 NIR 염료 모이어티이며; 그리고
R10 및 R9는 H 또는 중합성 모이어티이다.
화학식 AIIIE의 화합물의 일부 실시형태에서, R9 및 R10은 NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF 또는 AIIIE의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 표 1로부터 선택된다. 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF 또는 AIIIE의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 표 2로부터 선택된다. 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF 또는 AIIIE의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 표 3으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF 또는 AIIIE의 화합물은 NIR 발광 염료이다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 IIIH의 화합물은 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 1000㎚, 약 550㎚ 내지 약 700㎚, 약 550㎚ 내지 약 800㎚, 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 800㎚, 약 600㎚ 내지 약 900㎚, 또는 약 600㎚ 내지 약 1000㎚이다. 일부 실시형태에서, 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF 또는 AIIIE의 화합물은 방출 최대값이 550 내지 1100㎚, 약 600㎚ 내지 약 1100㎚, 약 700㎚ 내지 약 1100㎚, 약 600㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 800㎚, 또는 약 600㎚ 내지 약 1000㎚이다. 일 실시형태에서, 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF 또는 AIIIE의 화합물은 광안정성이고, 피부의 NIR 광학창에서 여기 및 방출 스펙트럼을 가진다. 일 실시형태에서, 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF 또는 AIIIE의 화합물은 광안정성이고, 피부의 NIR 광학창에서 여기 및 방출 파장을 가진다.
특정 실시형태에서, 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF 또는 AIIIE의 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과이다. 다른 실시형태에서, 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, 또는 AIIIE의 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과, 1100㎚ 초과이다.
일부 실시형태에서, 염료는 고체, 산소-불과성 나노구체 내로 캡슐화된다. 나노구체는 발광, 비-산소 민감 적용분야에 대해 사용될 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 IV 내지 I의 화합물 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염에 관한 것이다:
Figure pct00052
식 중:
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R' 또는 페닐이되, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬; 또는 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-, 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이며;
Y1은 -P(O)(Rd)-, -Ge(Rd)(Re)- 또는 -Si(Rd)(Re)-로부터 선택되되, Rd 및 Re는 각각 H, -OH, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환되는 벤질이며;
R22, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
화학식 (IV-I)의 화합물의 실시형태에서, Y1은 -P(O)(Rd)-이다. 실시형태에서, Y1은 -P(O)(Rd)-이고, Rd는 C1-C6 알콕시이다. 실시형태에서, Y1은 -P(O)(Rd)-이고, Rd는 -OH, 메톡시 또는 에톡시이다.
화학식 (IV-I)의 화합물의 실시형태에서, Y1은 -Ge(Rd)(Re)- 또는 -Si(Rd)(Re)-이되, Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시이다.
화학식 (IV-I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV-IA)의 구조 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염을 가진다:
Figure pct00053
식 중:
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 또는 페닐이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 함께 형성할 수 있되, 헤테로사이클은 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하며;
Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 5의 정수이고;
L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-, 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이며;
R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환되는 벤질이고;
R22, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
화학식 (IV-I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV-IB)의 구조 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염을 가진다:
Figure pct00054
식 중:
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 또는 페닐이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 선택적으로 -SO2NR'R"에서 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 함께 형성할 수 있되, 헤테로사이클은 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하며;
Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 5의 정수이고;
L2는 결합; C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐렌; 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬렌-페닐렌-; 선택적으로 치환된 -페닐렌-C1-C3 알킬렌-;
Figure pct00055
이며;
R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환되는 벤질이고;
R22, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
L2가 결합일 때, R20, R21, R23 및 R24 중 적어도 하나는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질이며;
단, 상기 화합물은 화합물 27, 54, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82 및 83이 아니다.
화학식 (IV-I), (IV-IA) 및/또는 (IV-IB)의 화합물의 실시형태에서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; C2-C4 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질; 또는 대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다. 실시형태에서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +으로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 C2-C3 알켄일이거나; 또는 대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다. 실시형태에서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH=CH2이거나, 또는 대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다. 실시형태에서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH=CH2이다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 실시형태에서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질이다.
화학식 (IV-I), (IV-IA) 및/또는 (IV-IB)의 화합물의 실시형태에서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-, 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌-, 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이되; 선택적 치환체는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이다. 실시형태에서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-, 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌-, 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이되; 선택적 치환체는 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
화학식 (IV-I), (IV-IA) 및/또는 (IV-IB)의 화합물의 실시형태에서, L2는 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬렌-페닐렌- 또는 선택적으로 치환된 -페닐렌-C1-C3 알킬렌-이다. 실시형태에서, L2는
Figure pct00056
이며, 각각 선택적으로 치환된다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 실시형태에서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV) 및/또는 (IVA)의 화합물의 실시형태에서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이다.
화학식 (IV-I), (IV-IB), (IV) 및/또는 (IVB)의 화합물의 실시형태에서, L2는 결합; C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐렌;
Figure pct00057
이다.
일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염에 관한 것이다:
Figure pct00058
식 중:
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R' 또는 페닐이되, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬; 또는 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이며;
Y1은 -Ge(Rd)(Re)- 또는 -Si(Rd)(Re)-로부터 선택되고, Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이며;
R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질이고;
R22, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
화학식 (IV) 및/또는 (IV-I)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 표 1의 화합물 27, 54, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82 및 83이 아니다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IVA)의 구조 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염을 가진다:
Figure pct00059
식 중:
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 또는 페닐이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 함께 형성할 수 있되, 헤테로사이클은 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하며;
Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 5의 정수이고;
L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이며;
R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질이고;
R22, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IVB)의 구조 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염을 가진다:
Figure pct00060
식 중:
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 또는 페닐이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 선택적으로 -SO2NR'R"에서 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 함께 형성할 수 있되, 헤테로사이클은 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하며;
Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 5의 정수이고;
L2는 결합; C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐렌;
Figure pct00061
이고;
R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질이고;
R22, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
L2가 결합일 때, R20, R21, R23 및 R24 중 적어도 하나는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질이며;
단, 상기 화합물은 화합물 27, 54, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82 및 83이 아니다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일 양상에서, L2는 결합,
Figure pct00062
로부터 선택된다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일 양상에서, L2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 페닐렌이다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, L2는 결합,
Figure pct00063
로부터 선택된다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, Rd 및 Re는 각각 메틸이다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA), 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, R10은 -NHC(O)C(CH3)CH2이다. 화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2이다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, L1은 C1-C10 알킬렌, C2-C20 헤테로알킬렌, -(CH2CH2O)nCH2-, -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 또는 -(CH2CH2O)n-이다. 화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, L3은 C1-C10 알킬렌, C2-C20 헤테로알킬렌, -CH2(CH2CH2O)n-, -CH2CH2-(CH2CH2O)n, -(CH2CH2O)nCH2-, -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 또는 -(CH2CH2O)n-이다. 화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, L1 및 L3은 -CH2-CH2-CH2- 또는 -(CH2CH2O)4CH2CH2-이다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, R11, R14 및 R12는 H이다. 화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, R22, R25, R26 및 R27은 H이다.
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, R3, R4, R7 및 R8은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, -SO2NR'R", -CN, 및 -NO2로부터 선택된다. 화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, R3, R4, R7 및 R8 중 적어도 하나는 메틸, -CF3, 메톡시, 할로겐, -SO2N(Me)2, -SO2NHMe, -CN, -NO2 및
Figure pct00064
로부터 선택된다. 화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, R2 및 R15는 각각 H이다.
화학식 (IV-IA) 및/또는 (IVA)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00065
Figure pct00066
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화학식 (IV-IA) 및/또는 (IVA)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00067
Figure pct00068
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화학식 (IV-IA) 및/또는 (IVA)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00069
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화학식 (IV-IA) 및/또는 (IVA)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00070
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화학식 (IV-IB) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
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화학식 (IV-IB) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
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화학식 (IV-IB) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일 양상에서, 화합물은 하기 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
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화학식 (IV-IB) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일 양상에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
화학식 (IV-IB) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일 양상에서, 화합물은 하기 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00086
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화학식 (IV-IB) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일 양상에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00087
화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일 양상에서, 화합물은 표 1, 2 및/또는 3, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염으로부터 선택된다. 화학식 (IV-I), (IV-IA), (IV-IB), (IV), (IVA) 및/또는 (IVB)의 화합물의 일 양상에서, 화합물은 표 1, 2 및/또는 3으로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I 내지 IIIH에 대해 기재한 다양한 실시형태는 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB에 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF 또는 AIIIE에 대해 기재한 다양한 실시형태는 화학식 IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB에 적용될 수 있다.
화합물은 당업계에 공지된 기법을 이용하여 합성될 수 있다. 화합물의 비제한적 예의 합성은 이하에 상세하게 기재한다.
B. 중합체
형광 염료는 중합성 모이어티, 예를 들어, 아크릴산 또는 메타크릴산의 잔기를 포함하고, 다른 단량체와 공중합되어 NIR 발광기를 포함하는 중합체를 제공할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 중합성 모이어티를 가질 때, 다른 단량체와 이들의 공중합으로부터 얻은 중합체는 가교될 수 있다. 대안적으로, 다른 가교 단량체는 중합 혼합물에 첨가되어, 얻어진 중합체의 보다 높은 정도의 가교를 달성할 수 있다.
본 명세서에 기재된 중합체는 임의의 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 본 명세서에 제공된 중합체를 생성하기 위해 사용되는 적합한 합성 방법은 비제한적 예로서, 양이온성, 음이온성 및 자유 라디칼 중합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 중합체 합성은 순 형태로(neat) 또는 임의의 적합한 용매에서 수행된다. 적합한 용매는 펜탄, 헥산, 다이클로로메탄, 클로로폼, 물, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, DMSO 또는 다이메틸 폼아마이드(DMF)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 중합체 합성은, 예를 들어, 약 -50℃ 내지 약 100℃, 또는 약 0℃ 내지 약 70℃를 포함하는, 임의의 적합한 반응 온도에서 수행된다.
실시형태에서, 중합체는 자유 라디칼 중합에 의해 제조된다. 자유 라디칼 중합 공정이 사용될 때, (i) 단량체, (ii) 선택적으로, 공-단량체(들) 및 (iii) 자유 라디칼의 광학적 공급원은 자유 라디칼 중합 공정을 촉발시키도록 제공된다. 일부 실시형태에서, 일부 단량체가 고온에서 가열 시 자기-개시될 수 있기 때문에, 자유 라디칼의 공급원은 선택적이다. 특정 예에서, 중합 혼합물을 형성한 후에, 혼합물에 중합 조건 처리한다. 이러한 조건은 선택적으로 임의의 적합한 수준에 의해 달라지며, 비제한적 예로서, 온도, 압력, 빛, 분위기, 중합 혼합물에서 사용되는 출발 성분의 비 및 반응 시간을 포함한다. 중합은, 예를 들어, 용액, 분산물, 현탁액, 에멀션 또는 벌크(bulk)를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 수행된다.
일부 실시형태에서, 개시제는 반응 혼합물에 존재한다. 임의의 적합한 개시제는 본 명세서에 기재된 중합 공정에서 유용한 경우에 선택적으로 이용된다. 이러한 개시제는, 비제한적 예로서, 알킬 퍼옥사이드, 치환된 알킬 퍼옥사이드, 아릴 퍼옥사이드, 치환된 아릴 퍼옥사이드, 아실 퍼옥사이드, 알킬 하이드로퍼옥사이드, 치환된 알킬 하이드로퍼옥사이드, 아릴 하이드로퍼옥사이드, 치환된 아릴 하이드로퍼옥사이드, 헤테로알킬 퍼옥사이드, 치환된 헤테로알킬 퍼옥사이드, 헤테로알킬 하이드로퍼옥사이드, 치환된 헤테로알킬 하이드로퍼옥사이드, 헤테로아릴 퍼옥사이드, 치환된 헤테로아릴 퍼옥사이드, 헤테로아릴 하이드로퍼옥사이드, 치환된 헤테로아릴 하이드로퍼옥사이드, 알킬 퍼에스터, 치환된 알킬 퍼에스터, 아릴 퍼에스터, 치환된 아릴 퍼에스터, 또는 아조 화합물 중 하나 이상을 포함한다. 구체적 실시형태에서, 벤조일퍼옥사이드(BPO) 및/또는 AIBN은 개시제로서 사용된다.
일부 실시형태에서, 중합 공정은 제어된(살아있는) 방식으로 수행된다. 제어된(살아있는) 중합 공정의 비제한적 예는 가역적 첨가-분절 연쇄 이동(reversible addition-fragmentation chain transfer: RAFT) 중합 공정 및 원자 이동 라디칼 중합(Atom Transfer Radical Polymerization: ATRP)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 중합체는 하이드로겔일 수 있다. 예를 들어, 하이드로겔은 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)와 반응하여, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 즉, pHEMA를 형성함으로써 제조될 수 있다. 더 나아가, 하이드로겔(예를 들어, PEG, NVP, MAA)의 소수성, 기계적 및 팽윤 특성을 변경하기 위해 다양한 공단량체가 조합하여 사용될 수 있다. 중합체의 비제한적 예는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴아마이드, N-비닐피롤리돈, N,N-다이메틸아크릴아마이드, (다양한 분자량의) 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메타크릴레이트, 다이에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아마이드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 2,3-다이하이드록시프로필 메타크릴레이트 및 이들의 조합물을 포함한다. 가교 링커의 비제한적 예는 테트라에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트, (다양한 분자량의) 폴리(에틸렌 글리콜)(n)다이아크릴레이트, 에톡실화된 트라이메틸올프로판 트라이아크릴레이트, 비스아크릴아마이드, 및 이들의 조합물을 포함한다. 개시제의 비제한적 예는 인가큐어 시리즈(Ingacure Series)(UV), 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN)(써말(thermal)), 암모늄 퍼설페이트(APS)(써말)를 포함한다.
일 실시형태에서, 중합체는 HEMA 및 화학식 I 내지 IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 화합물의 공중합에 의해 제조되는 발광 하이드로겔이다.
예시적인 실시형태에서, 중합체는 적합한 용매, 예를 들어, DMSO와 물의 혼합물 중 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드의 존재 하에 DMA(N,N-다이메틸아크릴아마이드), AAm(아크릴아마이드), PEGDAAm(폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드), 및 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 공중합에 의해 제조된다.
다른 예시적인 실시형태에서, 중합체는 적합한 용매, 예를 들어, DMSO와 물의 혼합물 중 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드의 존재 하에 AETACI([2-(아크릴로일옥시)에틸]트라이메틸암모늄 클로라이드), PEGDAAm(폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드), 및 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 공중합에 의해 제조된다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, 중합체는 적합한 용매, 예를 들어, DMSO와 물의 혼합물 중 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드의 존재 하에 HEMA (2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(44.1㎕), DMA(N,N-다이메틸아크릴아마이드)(29.4㎕), PEGDAAm(폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드), 및 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 공중합에 의해 제조된다.
중합체는 분해 공정(예를 들어, UV, 초음파, 무선 주파수, 온도 또는 분해를 개시하는 다른 외인성 공급원)을 시작하거나 속도를 높이기 위해, 신체(생분해성)에 의해 또는 외부 개시제의 적용에 의해 분해 가능하게 될 수 있다. 예를 들어, 중합체는 생분해성 또는 생체 흡수성일 수 있거나, 알긴산염, 폴리(락트산), 폴리(비닐 알코올), 폴리안하이드라이드, 폴리(글리콜산), 미세다공성 폴리에스터, 미세다공성 폴리에터 및 가교 콜라겐의 분해성 형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 생분해성 또는 생체 흡수성 세그먼트를 포함할 수 있다. 하나의 구체적 예는 문헌[Phelps, et al(2010) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 107(8):3323-3328]에 의해 기재되는 바와 같은 폴리(에틸렌 글리콜)-다이아크릴레이트 및 아크릴화된 프로테아제-분해성 펩타이드 및 VEGF의 UV-광중합이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 중합체는 생체적합성이다. 다른 양상에서, 중합체는 생분해성이다. 분해성 하이드로겔은 HEMA와 본 명세서에 기재된 중합성 발광 염료의 공중합을 통해 원자 이동 라디칼 중합(ATRP)을 이용하여 합성될 수 있다. 비-분해성 및 분해성 글루코스-센싱 하이드로겔에 기반한 다공성 센서 스캐폴드는 구체-템플레이팅 제작 기법을 이용함으로써 생성될 수 있다. 분해성 및 비-분해성 HEMA 시약 및 중합성 염료는 템플레이팅 마이크로스피어로 중합되고, 후속적으로 용매에 의해 용해되어 바람직한 비-분해성 및 분해성 스캐폴드를 생성한다. 간략하게, 제어된 ATRP를 이용하여, HEMA는 이작용성 분해성 PCL-기반 ATRP 개시제 및 가교-링커의 존재 하에 중합될 것이다. 이 합성 반응식에서, pHEMA 쇄는 분해성 개시제의 양측으로부터 동일한 속도로 증가되어, 모 중합체의 절반인 분자량(MW)을 갖는 분해 산물을 초래한다. 개시제 및/또는 가교링커에서 모 중합체의 MW 및 PEG 및 PCL 단위를 제어함으로써, 중합체의 분해 속도가 달라질 수 있다. 모 중합체의 MW를 10 kDa으로 제한하는 것은 신체에 의해 클리어런스될 수 있는 분해 산물 및 분해 속도 증가를 초래하는 한편, 또한 하이드로겔의 기계적 강도를 보존한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 중합체는 자극-반응성, 예를 들어, 온도 또는 pH-민감성 중합체이다. 이러한 자극-반응성 중합체의 한 가지 비제한적인 예는 NIPAM의 공중합으로부터 유래된 온도-민감성 중합체이다. 이러한 중합체는 체온보다 더 낮을 때 주사에 적합한 매질에 중합체를 처음에 용해시키고, 이어서, 얻어진 용액을 신체 조직 내로 그리고 신체의 목적하는 위치에 주사함으로써 조직 내 목적하는 위치에 상기 중합체를 포함하는 센서를 이식하는 데 유용하다. 중합체가 보다 고온(예를 들어, 체온)으로 처리됨에 따라, 이는 분석물 모니터링이 필요한 주사 부위에서 또는 주사 부위 근처에서 침전된다.
C. 센서
일부 실시형태에서, 중합체는 분석물의 검출에 유용한 센서에 혼입될 수 있다. 분석물의 검출은 시험관내 또는 생체내일 수 있다. 중합체는 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 분자, 및 선택적으로 중합체 골격에 공유 결합된 다른 중합성 단량체를 가질 수 있다. 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 분자는, 예를 들어, 공유 결합 또는 다른 수단을 통해 부착될 수 있거나, 중합체에 부착되거나 또는 중합체 내에 함유된 나노입자 담체 또는 마이크로입자 또는 다른 담체 내에 함유된다. 이러한 담체는 중합체 골격에 공유 결합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단어 "중합체"는 단어 "센서"와 상호 호환적으로 사용된다.
실시형태에서, 센서는 카탈라제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 미국 특허 제6,858,403호에 기재된 바와 같이, 카탈라제는 하이드로겔-기반 센서에서 과산화수소를 제거하는 데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 센서는 슬래브(slab), 원판형, 막대형, 원통형, 입자 또는 분말의 형태일 수 있는 고체 물질일 수 있다. 구체적 실시형태에서, 센서는 막대형이다. 다른 실시형태에서, 센서는 원통형이다. 또 다른 실시형태에서, 센서는 원판형이다.
다른 실시형태에서, 중합체는 조직-통합형 센서를 제공하기 위한 조직-통합형 스캐폴드일 수 있거나, 이에 혼입될 수 있다(본 명세서에 참조에 의해 원용되는 미국 특허 출원 제2012/0265034호에 기재된 바와 같음). 실시형태에서, 스캐폴드가 조직-통합형 및/또는 혈관신생을 촉진시키도록 물질 및/또는 미세-구조를 갖는 조직-통합형 스캐폴드가 구성될 수 있다. 예를 들어, 다공성 스캐폴드는 조직 생체물질 고정을 제공하고 기공 전체적으로 성장을 촉진시킨다. 조직 성장의 얻어진 "통로" 또는 "채널" 패턴은 시간에 따라 지속되고 숙주 세포 통합을 촉진시키는 건강한, 공간-채움 집합체(space-filling mass)이다. 본 명세서에 기재된 생체물질 기공의 대부분 또는 모두는 상호 연결될 수 있다(공-연속(co-continuous)). 생체물질의 공-연속 기공 구조는 이식물 내 세포의 공간-채움 성장을 촉진시키는데, 이는 결국 외부 신체 반응을 제한하고 센서로서 작용하는 이식물 능력의 장기간(1주 초과 및 최대 몇년) 지속을 야기한다. 조직 통합형 스캐폴드를 제공하는 대안의 구조는 섬유질(예를 들어, 직경이 1 내지 10 마이크론 또는 그 이상, 예컨대 5, 6, 7, 8, 9, 10 마이크론 이상)을 포함하며, 이는 비-무작위 또는 무작위 입체배치로 배열될 수 있다. (임의의 입체배치에서) 조직-통합형 스캐폴드는 다광자 중합 기법에 의해 형성될 수 있다. 문헌[Kaehr et al. (2008) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 105(26):8850-8854; Nielson et al. (2009) Small 1:120-125; Kasprzak, Doctoral Dissertation, Georgia Institute of Technology, May 2009].
조직-통합형 스캐폴드 형태일 수 있는 중합체는 합성 중합체, 천연-유래 물질, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA, 또는 IVB의 화합물과 조합한 임의의 물질을 포함할 수 있다. 예시적인 합성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 실리콘 고무, 폴리([엡실론]-카프로락톤) 다이메틸아크릴레이트, 폴리설폰, 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA), 가용성 테플론-AF, 폴리에틸렌 테트라프탈레이트(PET, Dacron), 나일론, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴아마이드, 폴리우레탄, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 천연-유래 물질은 섬유질 또는 구상 단백질, 복합 탄수화물, 글리코사미노글리칸, 세포외 기질 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 따라서, 중합체 스캐폴드는 모든 유형의 콜라겐, 엘라스틴, 하이알루론산, 알긴산, 데스민, 베르시칸, 기질세포 단백질, 예컨대 SPARC(오스테오넥틴), 오스테오폰틴, 트롬보스폰딘 1 및 2, 피브린, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 알부민, 키토산 등을 포함할 수 있다. 천연 중합체는 스캐폴드로서 또는 첨가제로서 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 중합체는 하이드로겔을 포함한다. 예를 들어, 중합체는 하이드로겔, 예를 들어, 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA) 및 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물을 하나 이상의 공-단량체와 반응시켜 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트)인 pHEMA-공중합체를 형성함으로써 하이드로겔을 포함할 수 있다. 다양한 공-단량체는 하이드로겔(예를 들어, PEG, NVP, MAA)의 친수성, 기계적 및 팽윤 특성을 변경시키기 위해 조합하여 사용될 수 있다. 중합체의 비제한적 예는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴아마이드, N-비닐피롤리돈, N,N-다이메틸아크릴아마이드, (다양한 분자량의) 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메타크릴레이트, 다이에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아마이드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 2,3-다이하이드록시프로필 메타크릴레이트 및 이들의 조합물을 포함한다. 가교 링커의 비제한적 예는 테트라에틸렌 글리콜 다이메타크릴레이트, (다양한 분자량의) 폴리(에틸렌 글리콜)(n)다이아크릴레이트, 에톡실화된 트라이메틸올프로판 트라이아크릴레이트, 비스아크릴아마이드, 및 이들의 조합물을 포함한다. 개시제의 비제한적 예는 이르가큐어 시리즈(irgacure Series)(UV), 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN)(써말(thermal)), 암모늄 퍼설페이트(APS)(써말)를 포함한다.
중합체는 구체-주형 하이드로겔, 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 원용된 Ratner 등의 미국 특허 공개 제2008/0075752호에 기재되어 있는 바와 같은, 예를 들어, 역 콜로이드 결정, 또는 기타 조직 통합형 물질일 수 있다.
중합체는 분해 공정(예를 들어, UV, 초음파, 무선 주파수 또는 분해를 개시하는 다른 외인성 공급원)을 시작하거나 속도를 높이기 위해, 신체(생분해성)에 의해 또는 외부 개시제의 적용에 의해 분해 가능하게 될 수 있다. 예를 들어, 중합체는 알긴산염, 폴리(락트산), 폴리(비닐 알코올), 폴리안하이드라이드, 폴리(글리콜산), 미세다공성 폴리에스터, 미세다공성 폴리에터 및 가교 콜라겐의 분해성 형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 생분해성 또는 생체 흡수성 중합체를 포함할 수 있다. 하나의 구체적 예는 문헌[Phelps, et al(2010) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 107(8):3323-3328]에 의해 기재되는 바와 같은 폴리(에틸렌 글리콜)-다이아크릴레이트 및 아크릴화된 프로테아제-분해성 펩타이드 및 VEGF의 UV-광중합이다.
다른 구체적 예는 문헌[Kloxin et al(2009) Science 324:59-63] 및 미국 특허 제6,013,122호뿐만 아니라 문헌[Alexeev et al. (2003) Anal. Chem. 75:2316-2323; Badylak et al. (2008) Seminars in Immunology 20:109-116; Bridges et al. (2010) 94(1):252-258; Isenhath et al. (2007) Research 83A:915-922; Marshall et al. (2004) Polymer Preprints, American Chemical Society, Division of Polymer Chemistry 45:100-101; Phelps et al. (2010) Proc Nat'l Acad Sci U S A. 107(8):3323-8; Ostendorf and Chichkov (2006) Two Photon Polymerization: A New Approach to MicroMachining, Photonics Spectra; Ozdemir et al. (2005) Experimental and Clinical Research, Plast. Reconstr. Surg. 115:183; U.S. Patent Publication No. 20080075752; Sanders et al. (2003) Journal of Biomedical Materials Research Part A 67A(4):1181-1187; Sanders et al. (2002) Journal of Biomedical Materials Research 62(2):222-227; Sanders et al. (2003) Journal of Biomedical Materials Research 65(4):462-467; Sanders et al. (2005) Biomaterials 26:813-818; Sanders et al. (2005) Journal of Biomedical Materials Research Part A 72(3):335-342; Sanders (2003) Journal of Biomedical Materials Research 67(4):1412-1416; Sanders et al. (2000) Journal of Biomedical Materials Research 52(1):231-237; 및 Young Min Ju et al. (2008) J Biomed Mater Res 87A:136-146]에 의해 기재되는 중합체이며, 이의 분해는 외인성 에너지 형태에 대한 노출을 통해 제어된다.
추가로, 중합체는 속이 비어 있거나 분해성, 혈관형성 또는 다른 물질(예를 들어, 줄기 세포)로 채워진 도관, 기공 또는 포켓을 갖도록 구성될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 일단 신체 내에서, 도관, 기공 또는 포켓을 채우는 물질의 생체분해는 물질과 통합되는 모세관을 포함하는 조직에 대한 공간을 생성한다. 도관, 기공 또는 포켓을 초기에 채우는 분해성 물질은 스캐폴드 내의 혈관 성장 또는 조직 성장을 향상시킬 수 있다. 이 구조는 새로운 혈관 형성을 촉진시키며, 이식물 내의 그리고 이식물 주위의 건강한 살아있는 조직을 유지한다.
관심 대상의 분석물에 침투할 수 있는 중합체가 구성될 수 있다(예를 들어, 글루코스는 하이드로겔 스캐폴드 내로 확산될 수 있고, 하이드로겔 기질 내에 포매되는 센싱 모이어티에 도달될 수 있다).
중합체는 섬유 등의 블록-유사(또는 임의의 두께), 정육면체-유사, 원판형, 원통형, 타원형, 반구형, 무작위 또는 비무작위 입체배치를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 적합한 형태를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 센서는 하나 이상의 섬유를 포함하며, 이는 비-무작위 형태(예를 들어, 그리드, 층상화된 그리드 등)에 또는 무작위 형식으로 조직화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 중합체는 하나 이상의 분석물을 검출하는 센싱 모이어티와 조합될 수 있다(이들로 구성될 수 있다). 일 실시형태에서, 센싱 모이어티는 하이드로겔 스캐폴드 내로 혼입되는 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 화합물의 잔사이다.
다른 실시형태에서, 조직-통합형 스캐폴드 형태일 수 있는 중합체는 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 제1 화합물의 잔사에 추가로, 제2 센싱 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 센싱 모이어티는 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 및/또는 IVB의 제2 화합물이다.
다른 실시형태에서, 중합체는, 예를 들어, 조직-통합형 스캐폴드의 형태로, 다중-분석물 센서일 수 있으며, 글루코스는 검출 및 보고되는 둘 이상의 분석물 중 하나이다. 본 실시형태에서, 중합체는 글루코스의 검출을 위한 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 잔사, 및 다른 물질의 검출을 위한 제2 센싱 모이어티를 포함한다. 센싱 모이어티에 의해 검출될 수 있는 분석물의 비제한적 예는 산소, 반응성 산소종, 글루코스, 락트산염, 피루브산염, 코티솔, 크레아티닌, 유레아, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 바소프레신, 호르몬(예를 들어, 황체형성 호르몬), pH, 사이토카인, 케모카인, 에이코사노이드, 인슐린, 렙틴, 소분자 약물, 에탄올, 미오글로빈, 핵산(RNA, DNA), 단편, 폴리펩타이드, 단일 아미노산 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 센싱 모이어티, 예를 들어, 중합체는 가역적 발광 결합 분자인 화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 화합물의 잔사를 포함할 수 있다. 조직 내 글루코스와 같은 분석물을 측정하기 위해, 중합체는, 예를 들어, 650㎚ 광을 이용하여, 이식물의 장기간의 수명에 걸쳐 목적하는 간격으로(예를 들어, 90일 이상의 기간에 걸쳐 5 내지 60분마다) 피부에 침투할 수 있는 파장의 광으로 이식물 위 피부 상부에서 패치 판독기로부터 발광된다. (예를 들어, 발광 분자로부터) 검출되는 발광 신호의 양은 조직 내 분석물(예를 들어, 글루코스)의 농도에 비례한다.
다른 실시형태에서, 조직 광학 변화에 대한 보정을 용이하게 하는 내부 기준 대조군 물질이 사용될 수 있다. 이식된 바이오센서는 피부 표면 하의 1 내지 6㎜, 2 내지 6㎜, 3 내지 6㎜, 3 내지 4㎜, 또는 3 내지 5㎜에 존재할 수 있다. 광이 판독기 패치와 이식물 사이의 조직을 횡단함에 따라 피부에서 근적외선 범위의 여기광 및 방출 형광 광은 크게 산란된다는 것은 잘 알려져 있다. 흡수 및 산란 정도는 온도와 같은 물리적 특성에 의해 또는 혈액 관류, 수화 및 멜라닌 농도의 변화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 조직 조성에 의해 영향받는다. 피부 변화는 사용자 간에 또는 단일 환자에 대해 상이한 시점에 일어날 수 있으며, 이들 변화는 분석물-특이적 신호에 대해 정확한 신호를 야기하는 형광 여기 및 방출 신호에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 분석물-특이적 발광과 구별될 수 있는 방출 스펙트럼을 갖는 별개의 발광 분자는 스캐폴드에 고정될 수 있다. 분자로부터의 발광은 조직 조성물에서 변화에 관한 정보를 주는 신호를 측정하는 분석물-특이적 발광과 별개로 측정될 수 있다. 본 목적을 위해 선택한 제2 염료는 조직 변화에 대해 분석물-특이적 염료와 유사한 반응을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 센서는 현재 입수 가능한 이식물에 비해 외부 신체 반응을 제거하거나 크게 감소시키는 하나 이상의 원통형 요소(예를 들어, 섬유질)를 포함하는 조직-통합형 센서일 수 있다. 게다가, 모세관 공급물로부터 센싱 매체의 모든 부분까지의 평균 확산 거리는 다른 공지된 센서와 달리 천연 조직과 비슷하다.
센싱 매체(이식 가능한 센서)의 전체 치수는 측정될 대상체 및/또는 분석물(들)에 따라 다르다. 이식물은 두께가 약 0.001㎜ 내지 약 2㎜(또는 그 사이의 임의의 값) 및 직경이 약 1㎜ 내지 약 1㎝(또는 비원형의 동등한 단면적, 예를 들어 길이/폭) 및 길이가 15㎜ 이하, 예를 들어, 두께가 2㎜ 이하이며 직경이 10㎜ 이하인 원판형 센서이다. 특정 실시형태에서, 대략적인 센서 크기는 직경이 대략 100 내지 1000 마이크론이고, 길이가 0.25㎜ 내지 10㎜이다. 원판형인 조직-통합형 센싱 매체의 크기는 두께가 2㎜ 이하이고, 직경이 10㎜ 이하이다.
다른 양상은 포유류 신체 내에서 반-연속적, 연속적 및/또는 장기간의 사용을 위한 조직-통합형 바이오센서 시스템이다.
본 명세서에 기재된 중합체 및 센서의 한 가지 유리한 특성은 이들의 안정성이다. 일 양상에서, 센서는 장기간의 시간 동안, 예를 들어, 1주보다 길게, 1개월보다 길게, 2개월보다 길게, 6개월보다 길게 포유류 조직에서 안정하다.
실시예
NMR 스펙트럼 데이터는 400 MHz 기기 상에서 실온에서 기록하였다. 중수소화된 DMSO-d 6 , MeOH-d 4 또는 CDCl3의 용매 신호에 대해 NMR 스펙트럼을 교정하였다. 신호 다중도: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quin(오중선), br(광범위), m(다중선)를 나타내기 위해 다음의 약어를 사용하였다. 분석 HPLC-MS 데이터를 전기분무 이온화(ESI) 질량 분석기에 결합된 C18 역상 실리카겔 칼럼을 갖는 HPLC 시스템 상에 기록하였다. 열거한 UV/Vis 흡광도 최대값을 용리 시스템(아세토나이트릴/물 + 0.1% HCOOH)에서 HPLC DAD에 의해 기록하였다. 상업적으로 입수 가능한 단량체 및 화학적 빌딩 블록을 Polysciences, Sigma-Aldrich, VWR, Combi-Blocks, Acros Organics, Oakwood Chemical, AK Scientific 및 Strem Chemicals로부터 구입하였다. 진행된 중간체 중 일부를 BioDuro에 의해 합성하였다.
화학식 I-IIIH, AI, AIA, AIB, AIC, AII, AIIA, AIIB, AIII, AIIIF, AIIIE, IV-I, IV-IA, IV-IB, IV, IVA 또는 IVB의 예시적인 화합물의 합성
화합물 1의 합성
Figure pct00088
반응식 5. 화합물 1의 합성
일반적 절차 I. N-[2-브로모-3-(페닐아미노)-2-프로펜일리덴]-벤젠암모늄 브로마이드 1-1의 제조
무수 EtOH(25㎖) 중 아닐린(17.7㎖, 194m㏖) 용액을 무수 EtOH(75㎖) 중 무코브로민산(25g, 97m㏖)의 사전-냉각(0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 하에 50㎖로 농축시켰다. 4℃에서 3일 동안 저장 시 농축 용액으로부터 생성물을 결정화하였다. 여과에 의해 결정을 수집하고 나서, 아세톤 및 차가운 EtOH로 린스하여 표제 화합물 1-1을 오렌지색/황색 고체(24.2g, 83%)로서 수득하였다.
일반적 절차 II. 펜타메틴 사이아닌 형광단(Cy5)의 제조. 2-[3-브로모-5-(1,3-다이하이드로-1,3,3-트라이메틸-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-펜타다이엔-1-일]-1,3,3-트라이메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 1-2의 제조
아세트산 무수물(40㎖) 중 화합물 1-1(1.01g, 2.65m㏖), 1,2,3,3-테트라메틸-3H-인돌륨 아이오다이드(4.0g, 13.3m㏖), 및 아세트산나트륨(2.16g, 26.5m㏖)의 용액을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 및 MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 생성물 1-2(758㎎, 48%)를 얻었다.
일반적 절차 III. 피나콜 보레이트에 의한 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 가교 결합. 2-[3-(4-아미노메틸페닐)-5-(1,3-다이하이드로-1,3,3-트라이메틸-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-펜타다이엔-1-일]-1,3,3-트라이메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 1-3의 제조
화염-건조시킨 플라스크에서, 중간체 1-2(758㎎, 1.28m㏖), 4-아미노메틸페닐보론산 피나콜 에스터 하이드로클로라이드(600㎎, 2.57m㏖) 및 탄산세슘(1.25g, 3.85m㏖)을 EtOH(50㎖) 및 물(25㎖)과 혼합하였다. 건조 아르곤을 버블링함으로써 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 탈기시켰다. 이어서, 아세트산팔라듐(II)(60㎎, 0.128m㏖) 및 트라이페닐포스핀(200㎎, 0.514m㏖)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 이어서, 추가적인 4-아미노메틸페닐보론산 피나콜 에스터 하이드로클로라이드(90㎎, 0.386m㏖), 아세트산팔라듐(II)(60㎎, 0.128m㏖) 및 트라이페닐포스핀(200㎎, 0.514m㏖)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 60℃에서 Ar 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 이어서, MgSO4로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH 및 DCM 중 0.09% HCl로 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 3회 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물 1-3(258㎎, 41%)을 수득하였다.
N-{3-[(4-폼일페닐)메틸아미노]프로필}메타크릴아마이드 1-4의 제조
무수 MeOH(10㎖) 중 N-(3-아미노프로필)메타크릴아마이드 하이드로클로라이드(APMA·HCl; 4.47g, 25.1m㏖) 및 K2CO3 (13.8g, 100.5m㏖)의 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서, 무수 DCM(100㎖)로 희석시켰다. 4-브로모메틸-벤즈알데하이드(2g, 10.0m㏖) 및 트라이에틸아민(5㎖, 35.8m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 소량의 4-메톡시페놀(MEHQ, 중합 저해제)을 여과액에 첨가하고, 이를 여과액에 첨가하고, 이를 진공 하에 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1-4를 백색 고체(3.25g, 124%)로서 얻었다.
일반적 절차 IV. 환원성 아미노화. 화합물 1-6의 제조
무수 MeOH(15㎖) 및 무수 DCE(5㎖) 중 아민 1-3(258㎎, 0.419m㏖), 빙초산(0.15㎖, 2.50m㏖) 및 알데하이드 1-4(319㎎, 1.20m㏖)의 용액을 분자체(3Å, 200㎎)로 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(400㎎, 1.88m㏖)을 10분 간격으로 3회에 나누어 첨가하였다. 반응의 완료 후에, 슬러리를 여과시키고, 여과액을 대략 5㎖로 진공 하에 농축시켰다. 농축물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH 중 DCM 및 0.05% HCl로 용리)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 3회 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 1-6(198㎎, 55%)을 수득하였다.
일반적 절차 V. 유리 2-브로모메틸페닐보론산 또는 대응하는 네오펜틸 글리콜 에스터에 의한 알킬화. 화합물 1의 제조
무수 DCM(15㎖) 및 무수 DMF(2㎖) 중 다이아민 1-6(198㎎, 0.23m㏖) 용액에, K2CO3 (257㎎, 1.86m㏖), 2-브로모메틸페닐보론산(300㎎, 1.4m㏖) 및 DIPEA (0.4㎖, 2.3m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 2-브로모메틸페닐보론산(150㎎, 0.697m㏖) 및 DIPEA(0.081㎖, 0.465m㏖)의 첨가를 반복하였다. 1시간 후에, 2-브로모메틸페닐보론산(450㎎, 2.8m㏖)의 새로운 부분을 첨가하고 나서, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 헥산에 의해 침전시키고, 원심분리에 의해 수집하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH 중 DCM 및 0.05% HCl로 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 화합물 1(78㎎, 30% 수율)을 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1000.7 (M+에 대한 계산치 1000.6); λ max = 650㎚.
화합물 2의 제조
Figure pct00089
일반적 절차 VI. 설폰에 의한 2,3,3-트라이메틸-3 H -인돌의 알킬화. 화합물 2-1의 제조.
무수 MeCN(150㎖) 중 2,3,3-트라이메틸-3H-인돌(9.90g, 62.3m㏖) 및 1,3-프로판설톤(11.4g, 93.4m㏖)의 혼합물을 90℃에서 밀봉 용기에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 격렬한 교반 하에 다이에틸 에터(500㎖)에 붓고, 이어서, 여과시켰다. 고체 생성물을 고진공 하에 건조시켜 중간체 2-1을 핑크 고체(15g, 86% 수율)로서 얻었다.
화합물 2를 상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 II, III, IV 및 V에 따라 중간체 2-1로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z = 1217.1(M+에 대한 계산치 1216.5); λ max = 650㎚.
화합물 3의 제조
Figure pct00090
화합물 3-1의 제조
DCM(120㎖) p-(클로로메틸)벤조일 클로라이드(5.67g, 30m㏖) 중 2,4-다이메틸피롤 (5.7g, 60m㏖)의 교반 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(20㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(20㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc = 8:1로 용리)에 의해 정제하여 중간체 3-1(3.0g, 27% 수율)을 오렌지 고체로서 제공하였다.
화합물 3-2의 제조
DMF(60㎖) 중 화합물 3-1(3.75g, 10.0m㏖)의 혼합물에 아자이드 나트륨(0.98g, 15.0m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 이어서, 물(500㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(3×100㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켜 화합물 3-2(2.6g, 75% 수율)를 갈색 고체로서 제공하고 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
화합물 3-3의 제조
THF(100㎖) 중 화합물 3-2(2.05g, 5.78m㏖, 1.0 eq)의 용액에 트라이페닐포스핀(2.07g, 7.09m㏖) 및 물(10㎖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃ 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM/EtOAc = 1:1로 용리시키고, 이어서, DCM/MeOH = 10:1로 용리시킴)에 의해 정제하여 화합물 3-4(1.5g, 81% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다.
화합물 3을 일반적 절차 IV 및 V에 따라 중간체 3-3으로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 867.2 (M+H+에 대한 계산치 866.5); λ max = 502㎚.
화합물 4의 제조
Figure pct00091
일반적 절차 VII. 알데하이드 및 피롤로부터의 BODIPY 형광단 제조. 화합물 4-1의 제조.
무수 DCM(300㎖) 중 4-나이트로벤즈알데하이드(1.20g, 7.9m㏖), 2,4-다이메틸피롤 (1.6㎖, 15.9m㏖) 및 TFA(0.12㎖, 1.6m㏖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논(1.80g, 7.9m㏖)을 첨가하고, 암실에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(11㎖, 79m㏖) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(12.7㎖, 103m㏖)를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(2×500㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 0.60g(21%).
화합물 4-2의 제조.
중간체 4-1(1.23g, 3.3m㏖) 및 THF(75㎖) 중 철가루(3.53g, 63.3m㏖), 0.5M 메탄올 HCl(20㎖) 및 물(5㎖)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰고, 잔사를 DCM(100㎖)에 재용해시키고, 여과시키고, 다시 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-2(0.85g, 76% 수율)를 적-오렌지색 고체로서 수득하였다.
일반적 절차 IV 및 V 후에 화합물 4를 중간체 4-2 및 1-4로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 852.5 (M+H+에 대한 계산치 852.4); λ max = 500㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 + NaOD) δ ppm 7.61(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 4 H), 6.96 - 7.13 (m, 4 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 5.25 (q, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.09 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 3.83 (br. s., 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.41(t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.82 (q, J = 1.1 Hz, 3 H), 1.73 (quin, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.50 (s, 6 H). BODIPY로부터의 6개 메틸 양성자는 용매 피크와 중복되었다.
화합물 6의 제조
Figure pct00092
반응식 4. 화합물 6의 제조
일반적 절차 VIII. Cy7 형광단에서 친핵성 치환. 2-(2-{2-클로로-3-[(1,3-다이하이드로-3,3-다이메틸-1-프로필-2 H -인돌-2-일리덴)에틸리덴]-2-(4-tert-뷰틸카바메이트 아미노메틸페녹시)-1-사이클로헥센-1-일}에텐일)-3,3-다이메틸-1-프로필인돌륨 아이오다이드 6-2의 제조
무수 DCM(50㎖) 중 tert-뷰틸 (4-하이드록시페닐메틸)카바메이트(348㎎, 1.5m㏖), IR-780(6-1)(500㎎, 0.75m㏖) 및 탄산세슘(487㎎, 1.5m㏖)의 혼합물을 40℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 및 MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 생성물 6-2(1.3g, 정량적)를 수득하였다.
일반적 절차 IX. Boc 탈보호. 2-(2-{2-클로로-3-[(1,3-다이하이드로-3,3-다이메틸-1-프로필-2 H -인돌-2-일리덴)에틸리덴]-2-(4-아미노메틸페녹시)-1-사이클로헥센-1-일}에텐일)-3,3-다이메틸-1-프로필인돌륨 아이오다이드 6-3의 제조
중간체 6-2(625㎎, 0.73m㏖)를 0℃에서 순 TFA(10㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 실온까지 가온시키는 한편, 아르곤 하에 교반하였다. 이어서, 용액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 및 MeOH로 용리)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 6-3(466㎎, 88%)을 얻었다.
화합물 6-4의 제조
분자체(3Å, 500㎎)를 거쳐서 무수 MeOH(40㎖) 중 중간체 6-3(895㎎, 1.19m㏖)의 용액에, 빙초산(0.35㎖, 6.0m㏖) 및 중간체 1-4(752㎎, 1.49m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후에, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(3×277㎎, 3.90m㏖)을 10분 간격으로 일부분씩 첨가하였다. 마지막 첨가 15분 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 및 MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-4(415㎎, 35%)를 수득하였다.
화합물 6의 제조
무수 DMF(4㎖) 2-브로모메틸페닐보론산(600㎎, 2.8m㏖) 및 K2CO3(1.35g, 10.0m㏖) 중 중간체 6-4(400㎎, 0.40m㏖)의 용액에 3부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH 및 DCM 중 0.05% HCl로 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 DCM 중에 취하고, 포화 NaHCO3로 3회 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 6(90㎎, 18%)을 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1138.5 (M+에 대한 계산치 1138.7); λ max = 775㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 7.96 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44(m, 6 H), 7.32 (m, J = 7.6, 7.6 Hz, 3 H), 7.23 - 7.29 (m, 3 H), 7.15 - 7.22 (m, 7 H), 7.12 (m, J = 7.3, 7.3 Hz, 4 H), 6.14(d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.04(t, J = 7.4 Hz, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 3.65 (br. s., 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.50 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.74(t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.54 - 2.68 (m, 2 H), 2.04(quin, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.86 - 1.96 (m, 2 H), 1.80 (m, J = 7.7, 7.7, 7.7 Hz, 4 H), 1.76 (s, 3 H), 1.25 (s, 12 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
화합물 5의 제조
Figure pct00093
2-[2-(3-{2-[1,3-다이하이드로-3,3-다이메틸-1-(4-설포뷰틸)-2 H -인돌-2일리덴]에틸리덴}-2-(4-아미노메틸페녹시)-1-사이클로헥센-1-일)에텐일]-3,3-다이메틸-1-(4-설포뷰틸)-3 H -인돌륨, 일나트륨 염(5-2)의 제조
무수 DCM(100㎖) 중 IR-783 (5-1)(4g, 5.54m㏖), tert-뷰틸 (4-하이드록시페닐메틸)카바메이트(2.47g, 11.1m㏖) 및 탄산세슘(3.6g, 11.1m㏖)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 중간체를 TFA(25㎖)에 용해시키고, 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeOH 중 0.09% HCl의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획의 포화 NaHCO3에 의한 염기화에 의해 순수한 생성물을 단리시킨 후에 DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 생성물 10-2(5.4g, 정량적)를 수득하였다. HPLC-MS: m/z 1326.0 (계산치 1326.6); λ max = 775㎚.
화합물 7의 제조
Figure pct00094
화합물 6과 유사하게, 화합물 7을 일반적 절차 VIII, IX, IV 및 V에 따라 IR-780 및 4-N-Boc-아미노페놀로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1124.5 (계산치 1124.7); λ max = 775㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 7.97 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 5 H), 7.20 - 7.33 (m, 11 H), 7.13 - 7.20 (m, 3 H), 6.92 (s, 4 H), 6.11(d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.44(s, 2 H), 4.16 (br. s., 2 H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 4.00 (br. s, 2 H), 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.75 (br. s, 2 H), 2.00 (m, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.72 - 1.89 (m, 9 H), 1.30 (s, 12 H), 1.01(t, J = 7.4 Hz, 6 H).
화합물 10의 제조
Figure pct00095
반응식 3. 화합물 10의 제조
10-[(3-메타크릴아미도프로프-1-일)아미노메틸]-9-안트라센카복스알데하이드 10-2의 제조
무수 MeOH(5㎖) 중 N-(3-아미노프로필)메타크릴아마이드 하이드로클로라이드(1.00g, 5.78m㏖)의 용액에, 무수 DCM(10㎖) 중 안트라센-9,10-다이카복스알데하이드(2.7g, 11.56m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 무수 THF(150㎖) 및 아세트산(0.52㎖, 8.6m㏖)으로 희석시킨 후에, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(2.45g, 11.56m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(1.2g, 5.75m㏖)을 두 번으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH 및 DCM으로 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물 10-2(424㎎, 20%)를 얻었다.
화합물 10-3의 제조
무수 MeOH(10㎖) 및 DCE(5㎖) 중 중간체 5-2(294㎎, 0.351), 분자체 (3Å), 빙초산(200㎕, 1.4m㏖) 및 중간체 10-2(190㎎, 0.528m㏖)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(112㎎, 0.528m㏖)을 첨가하고, 이어서, 20시간에 걸쳐 첨가를 3회 반복하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 대략 2㎖로 농축시키고, 포화 NaHCO3에 의해 염기화하였다. 조질의 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 0.1% TFA와 함께 물 및 MeOH의 구배로 용리)에 의해 3회 정제하여 순수한 표제 생성물 10-3(105㎎, 21.7%)을 얻었다.
화합물 10의 제조
무수 DCM(8㎖) 중 중간체 10-3(90㎎, 0.065m㏖) 및 DIPEA (42.2㎎, 0.327m㏖)의 용액을 10분 동안 교반한 후에, 2-브로모메틸페닐 보론산(58.5㎎, 0.327m㏖)을 첨가하였다. 90분 후에, 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 원심분리하였다. 침전물을 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 및 MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 다이에틸 에터(61㎎, 64%)와 함께 진한 DCM 용액으로부터 침전시킴으로써 순수한 표제 화합물 10을 얻었다. HPLC-MS: m/z 1428.6 (M+H+에 대한 계산치 1426.7); λ max = 760㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.31(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.94(d, J = 14.2 Hz, 2 H), 7.34 - 7.59 (m, 9 H), 7.16 - 7.34(m, 9 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.94 - 7.06 (m, 4 H), 6.15 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.41(br. s., 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.60 (br. s., 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.66 - 2.80 (m, 6 H), 2.04(quin, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.81 - 1.97 (m, 10 H), 1.70 (s, 3 H), 1.16 (s, 12 H). 하나의 벤질 CH2 기는 용매 신호와 중복되었다.
화합물 8의 제조
Figure pct00096
화합물 8-1의 제조
중간체 10-3과 유사하게, 안트라센카복스알데하이드 10-2(272㎎, 0.76m㏖)를 트라이아세톡시보로하이드라이드(726㎎, 3.4m㏖) 및 아세트산(124㎎, 2.1m㏖)의 처리 하에 Cy5-벤질아민 2-3 (500㎎, 0.69m㏖)과 결합하였다. 역상 플래시 크로마토그래피(MeOH - 물 + 0.25% HCl)에 의한 정제 후에 청색 고체(13㎎, 2% 수율)로서 목적하는 생성물을 단리시켰다.
화합물 8의 제조
화합물 10에 대한 합성 절차와 유사하게, 다이아민 8-2(13㎎, 0.012m㏖)를 2-브로모메틸페닐보론산(6.5㎎, 0.030m㏖)에 의해 알킬화하여 표적 생성물(7㎎, 44% 수율)을 진한 청색 고체로서 얻었다. HPLC-MS: m/z 1317.5 (M+H+에 대한 계산치 1316.6); λ max = 640㎚.
화합물 9의 제조
Figure pct00097
중간체 9-1을 일반적 절차 VI, II 및 III 후에 1,1,2-트라이메틸-1H-벤조[e]인돌로부터 제조하였다(중간체 2-3 참조). 이어서, 화합물 9를 일반적 절차 IV 및 V 후에 화합물 8에 대해 기재한 것과 유사한 경로에 따라 중간체 10-2 및 9-1로부터 합성하였다. HPLC-MS: 1417.5 m/z (M+H+에 대한 계산치 1416.6); λ max = 630, 685㎚.
화합물 11의 제조
Figure pct00098
화합물 11-1의 제조
폼알데하이드(63.52g, 0.807 mol, 수 중에서 38%), 아세트산(1500㎖) 및 3-브로모-N,N-다이메틸아닐린(323g, 1.615 ㏖)을 합하고, 60℃에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(100㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 용리액: DCM/헥산 1:5)에 의해 정제하였다. 이는 표제 중간체 11-1(216g, 65% 수율)을 핑크 고체로서 얻었다.
화합물 11-2의 제조
무수 THF(200㎖) 중 중간체 11-1(30g, 73m㏖)의 용액을 -78℃로 아르곤 분위기 하에 냉각시키고, sec-뷰틸리튬(사이클로헥산 중 1.3M, 168㎖, 218m㏖)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 78℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 다이클로로다이메틸실란(16.9g, 131.1m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 1M HCl을 이용하여 반응을 중단시키고, NaOH를 이용하여 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 DCM(3×300㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 화합물 11-2(28g)를 녹색 고체로서 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 11-3의 제조.
조질의 화합물 11-2(28g, 이론치 73m㏖)를 아세톤(300㎖) 중에 용해시키고, -15℃로 냉각시켰다. 이 용액에 KMnO4(42.5g, 271m㏖)를 30분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온까지 가온시키는 한편, 셀라이트®를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 아세톤으로 린스하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 용리액: DCM)에 의해 정제하였다. 이는 화합물 11-3(8g, 26% 수율)을 황녹색 고체로서 생성하였다.
화합물 11-4의 제조
무수 DCM(50㎖) 중 4-브로모벤질아민(1.0g, 5.4m㏖), 트라이에틸아민(1.50㎖, 10.7m㏖)의 혼합물을 0℃로 아르곤 분위기 하에 냉각시켰다. 무수 DCM(20㎖) 중 1,2-비스(클로로다이메틸실릴)에탄(1.16g, 5.4m㏖)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 헥산에서 현탁시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반적 절차 X. sec -BuLi을 이용한 리튬-할로겐 교환을 통한 실리콘 로사민 형광단의 제조. 화합물 11-5의 제조.
-78℃로 아르곤 분위기 하에 냉각시킨 무수 THF(20㎖) 중의 아릴 브로마이드 11-4(이론치 5.4m㏖) 용액에, sec-뷰틸리튬(c = 사이클로헥산 중 1.4M, 5.76㎖, 8.1m㏖)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(10㎖) 중 실라산톤(silaxanthone) 11-3(0.17g, 0.5m㏖)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 혼합물을 실온까지 밤새 가온시켰다. 반응을 1M HCl(10㎖)로 중단시키고, 3시간 30분 동안 교반하였다(LCMS에 의해 진행을 모니터링함). NaOH를 이용하여 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeOH 중 0.25% HCl(aq)을 이용하는 용리 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 진한 청색 고체로서 250㎎(정량적).
일반적 절차 IV 및 V 후에 화합물 11을 중간체 11-5 및 10-2로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1027.1(M+에 대한 계산치 1026.5); λ max = 650㎚.
화합물 12의 제조
Figure pct00099
일반적 절차 IV 및 V 후에 화합물 12를 중간체 3-3 및 10-2로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 967.4(M+H +에 대한 계산치 966.5); λ max = 500㎚.
화합물 13의 제조
Figure pct00100
화합물 13-1의 제조.
THF(20㎖) 중 아민 10-2(0.61g, 1.69m㏖), 트라이에틸아민(0.55㎖, 3.9m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.70g, 3.2m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 MeOH의 0 내지 10% 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 황색 거품으로서 209㎎(27%).
화합물 13을 일반적 절차 IV, IX 및 V에 따라 중간체 7-2 및 13-1로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1225.3 (계산치 1224.7); λ max = 780㎚.
화합물 14의 제조
Figure pct00101
반응식 6. 화합물 14의 제조
6-하이드라진일-2-나프탈렌설폰산 하이드로클로라이드 14-1의 제조
수성 HCl(12M, 100㎖) 중 6-아미노-2-나프탈렌설폰산 일수화물(15.2g, 68.1m㏖)의 차가운(0℃) 용액에 물(25㎖) 중의 NaNO2 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, HCl(12M, 25㎖) 중 SnCl2의 용액을 0℃에서 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 얻어진 고체를 아세톤과 함께 분쇄하였다. 침전물을 아세톤으로 린스하여 표제 화합물 14-1을 밝은 핑크색 고체(17g, 90%)로서 수득하였다.
칼륨 1,1,2-트라이메틸-1H-벤즈[e]인돌-7-설포네이트 14-2의 제조
AcOH(200㎖) 중 중간체 14-1(12g, 68.1m㏖), KOAc(6.39g, 65.1m㏖) 및 아이소프로필메틸 케톤(8.41g, 10.5m㏖)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시키고, 잔사를 아세톤에서 현탁시키고, 여과시켰다. 불용성 고체 물질을 EtOH로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 수 중 아세토나이트릴 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 14-2(7.5g, 34%)을 수득하였다.
칼륨 1,1,2-트라이메틸-3-(3-설포프로필)-1H-벤즈[e]인돌륨-7-설포네이트 14-3의 제조
무수 DMF(120㎖) 중 중간체 14-2(5.7g, 17.4m㏖)의 용액에 1,3-프로판설톤(4.47㎖, 50.9m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 14-3을 오렌지색 거품(3.1g, 40%)으로서 수득하였다.
2-아세틸-9,10-다이메틸안트라센 14-X의 제조
이황화탄소(300㎖) 중 9,10-다이메틸 안트라센(10.0g, 48.5m㏖)의 용액에, 아세틸 클로라이드(4.9㎖, 75.6m㏖)를 첨가한 후에 알루미늄 트라이클로라이드(9.3g, 69.8m㏖)를 첨가하였다. 적갈색의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음(50g), 진한 HCl(1㎖)의 첨가에 의해 중단시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 모든 검정색 고체가 용해될 때까지 DCM(200㎖)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수층을 추가적으로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM으로 용리)에 의해 정제하였다. 6.7 g의 표제 생성물을 황색 고체(56%)로서 얻었다.
9,10-다이메틸-2-안트라센카복실산, 14-4의 제조
다이옥산(150㎖) 중 9,10-다이메틸-2-아세틸안트라센(7.6g, 30.6m㏖)의 용액을 80℃에서 가열하고, NaOCl(14.5%, 80㎖) 및 NaOH(6.7%, 50㎖) 용액에 첨가하고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, HCl(1 M)을 이용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체 생성물을 물로 광범위하게 세척하여 화합물 14-4를 황색 고체(6.3g, 84%)로서 얻었다.
9,10-다이메틸-2-안트라센카복실산 메틸 에스터, 14-5의 제조
MeOH(100㎖) 중 화합물 14-4(6.3g, 25.1m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(8.7g, 50.3m㏖)의 용액을 22시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 1M NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 14-5를 황색 고체(6.13g, 92%)로서 수득하였다.
9,10-다이메틸-2-하이드록시메틸안트라센, 14-6의 제조
무수 THF(100㎖) 중 LiAlH4(2.63g, 69.4m㏖)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 무수 THF(100㎖) 중 화합물 14-5(6.12g, 23.1m㏖)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후에, 물(12㎖) 및 NaOH(15%, 3㎖)에 의해 0℃에서 반응을 중단시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 다이에틸 에터(150㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척물을 진공에서 농축시키고, 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 14-6을 황색 고체(4.6g, 86%)로서 수득하였다.
9,10-다이메틸-2-안트라센카복스알데하이드, 14-7의 제조
화염 건조시킨 500㎖ 3구 플라스크에 염화크롬산칼륨(5.48g, 25.4m㏖)을 무수 1,2-다이클로로에탄(100㎖)에서 아르곤 하에 현탁시켰다. 무수 1,2-다이클로로에탄(150㎖) 중 화합물 14-6(4.62㎎, 19.5m㏖)의 용액을 슬러리에 20분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 플러그를 DCM으로 린스하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 화합물 14-7을 황색 고체(720㎎, 15%)로서 수득하였다.
9,10-비스(브로모메틸)-2-안트라센카복스알데하이드, 14-8의 제조
무수 CCl4(50㎖) 중 화합물 14-7(720㎎, 3.1m㏖) 및 N-브로모석신이미드(1.20g, 6.7m㏖)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔(100㎖)으로 희석시키고, -20℃로 3일 동안 냉각시켰다. 얻어진 황색 결정을 여과에 의해 단리시키고 MeOH로 세척하여 화합물 14-8을 황색 고체(830㎎, 69%)로서 수득하였다.
화합물 14-9의 제조
무수 DCM(75㎖) 중 N-(3-아미노프로필)메타크릴아마이드 하이드로클로라이드(1.54g, 8.6m㏖), 트라이에틸아민(1.25㎖, 8.67m㏖) 및 화합물 14-8의 혼합물을 16시간 동안 아르곤 하에 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 0 내지 100% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 생성물 14-9를 호박색 오일(812㎎, 73%)로서 얻었다.
화합물 14-10의 제조
무수 아세토나이트릴(25㎖) 및 무수 DMF(3㎖) 중 화합물 14-9의 용액에, K2CO3(821㎎, 4.39m㏖) 및 2-브로모메틸페닐보론산(519㎎, 2.41m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 4일 동안 실온에서 교반하고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 톨루엔을 잔사에 첨가하고, 진공에서 제거하여 DMF의 제거를 돕고, 희석-증발을 2회 반복하였다. 잔사를 고진공 하에 건조시키고, 이어서, 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeCN 중 0.1% TFA로 용리)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획의 포화 NaHCO3에 의한 염기화에 의해 순수한 생성물을 단리시킨 후에 DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 14-10을 황색 잔사(280㎎, 32%)로서 얻었다.
화합물 14의 제조
에탄올(50㎖) 중 화합물 14-10(260㎎, 0.33m㏖) 및 14-3(448㎎, 0.99m㏖)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeCN 및 물로 용리)에 의해 2회 정제하였다. 동결건조 후에 순수한 생성물을 핑크색/적색 고체(125㎎, 28%)로서 얻었다. HPLC-MS: m/z 1176.9 (M+H+에 대한 계산치 1176.5); λ max = 655, 687㎚.
화합물 15의 제조
Figure pct00102
반응식 9. 화합물 15의 제조.
7-(다이에틸아미노)-2-페닐-4H-1-벤조피란-4-온(15-1)의 제조
N,N-다이에틸-3-아미노페놀(4.0g, 24.2m㏖) 및 에틸 벤조일아세테이트(9.30g, 48.4m㏖)의 혼합물을 180℃에서 아르곤 하에 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가적인 에틸 벤조일아세테이트(2.0㎖, 11m㏖)를 반응 혼합물에 도입하고, 이를 3시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(20㎖)로 희석시킨 후에 헥산을 첨가하고, 침전물을 생성하였다. 현탁액을 원심분리시키고, 상청액을 0.05M HCl로 3회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 에틸아세테이트 및 헥산으로 용리)에 의해 정제하여 화합물 15-1을 밝은 황색 고체(773㎎, 10%)로서 얻었다.
7-(다이에틸아미노)-4-메틸-2-페닐-1-벤조피릴륨 테트라플루오로보레이트(15-2)의 제조
무수 THF(10㎖) 중 화합물 15-1(773㎎, 2.6m㏖)의 용액을 0℃로 아르곤 하에 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(1.2㎖, 3.6m㏖)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 48% 테트라플루오로붕산(1.4㎖, 10.7m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 및 MeOH로 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 진공에서 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 이어서, 수성 잔사를 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 15-2를 마젠타 고체(625㎎, 60%)로서 건조시켰다.
화합물 15의 제조
에틸아세테이트(5㎖) 중 화합물 14-10(100㎎, 0.12m㏖) 및 15-2(53.3㎎, 0.14m㏖)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. DCM 중 MeOH의 혼합물로 고체를 세척함으로써 불순물을 제거하였다. 이어서, DMSO 중 실리카로 초음파 처리한 다음에 여과함으로써 생성물을 회수하였다. 여과액을 동결건조시켜 순수한 화합물 15(10㎎, 7%)를 얻었다. HPLC-MS: m/z 1056 (M+에 대한 계산치 1056.6); λ max = 530㎚ (광범위).
화합물 17의 제조
Figure pct00103
반응식 7. 화합물 17의 제조.
(4-하이드라진일페닐)아세트산 하이드로클로라이드(17-1)의 제조
4-아미노페닐아세트산(6.86g, 45.3m㏖)과 HCl(12M, 100㎖)의 혼합물을 15분 동안 환류시켰다. 가열 후에, 용액을 -5℃로 냉각시키고, 수성 NaNO2(25㎖)를 10분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, HCl(12M, 50㎖) 중 SnCl2를 0℃ 미만의 온도를 유지하면서 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가적인 2시간 동안 교반한 후에, 이를 여과시키고, 침전물을 차가운 물(100㎖), 차가운 에탄올(200㎖) 및 다이에틸 에터(50㎖)로 세척하였다. 이어서, 고체를 고진공 하에 건조시켜 화합물 17-1을 베이지색 고체(6.68g, 73%)로서 수득하였다.
2,3,3-트라이메틸-3H-인돌-5-아세트산(17-2)의 제조
화합물 17-1(6.6g, 32.5m㏖), 아세트산(80㎖), 아세트산칼륨(6.39g, 65.1m㏖) 및 아이소프로필메틸 케톤(8.41g, 10.5m㏖)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 이어서, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 MeOH의 0 내지 15% 구배로 용리)에 의해 정제하여 화합물 17-2를 밝은 핑크색 고체(4.9g, 59%)로서 수득하였다.
화합물 17-3의 제조
DCM(30㎖) 중 화합물 17-2(2.0g, 7.8m㏖), N-(3-아미노프로필)메타크릴아마이드 하이드로클로라이드(1.67g, 9.39m㏖), HOBt (1.26g, 9.39m㏖), EDC (2.25g, 11.7m㏖) 및 트라이에틸아민(3.39㎖, 23.5m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH 및 DCM으로 용리)에 의해 정제하여 화합물 17-3 (3.0g, 정량적)을 얻었다.
화합물 17-4의 제조
무수 아세토나이트릴(50㎖) 중 화합물 17-3(3.0g, 8.7m㏖) 및 1,3-프로판설톤(7.7㎖, 87.8m㏖)의 용액을 50℃로 4일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 10㎖로 농축시켰다. 이어서, 농축물을 에터/아세톤(40㎖)으로 희석시켜 엄청난 침전물을 생성하였다. 슬러리를 원심분리시키고, 상청액을 버렸다. 고체를 아세톤으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 화합물 17-4를 보라색 거품(3.5g, 85%)으로서 수득하였다.
화합물 17-10의 제조
DCM(40㎖) 및 DMF(8㎖) 중 알데하이드 14-8 (250㎎, 0.63m㏖), 2-[(메틸아미노)메틸]페닐보론산(420.8㎎, 2.5m㏖) 및 트라이에틸아민(0.367㎖, 2.5m㏖)의 혼합물을 3일 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척하였다. DCM 층을 실리카 칼럼 상에 장입시키고, DCM 중 0 내지 15% MeOH의 구배로 용리시켰다. 생성물 17-10을 조질의 황색 오일(320㎎, 89%)로서 얻었다.
화합물 17의 제조
에탄올(50㎖) 중 화합물 17-10(318㎎, 0.56m㏖) 및 17-4(637㎎, 1.4m㏖)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeOH 중 0.25% HCl(aq)에 의한 구배 용리)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 순수한 분획의 포화 NaHCO3에 의한 염기화에 의해 생성물을 단리시킨 후에 DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 다이에틸 에터(150㎎, 26%)와 함께 분쇄시킨 후에 표제 화합물 17을 진한 적색 고체로서 얻었다. HPLC-MS: m/z 1006.6 (M+H+에 대한 계산치 1006.5); λ max = 525㎚ (광범위).
화합물 18의 제조
Figure pct00104
반응식 8. 화합물 18의 제조.
1-(5-카복시펜틸)-4-메틸퀴놀리늄 브로마이드(18-1)의 제조
레피딘(2.0㎖, 14.7m㏖) 및 6-브로모헥산산(4.33g, 22.2m㏖)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하고, 이어서, 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세톤으로 15분 동안 초음파 처리하였다. 상청액을 디캔팅하고, 고체 잔사를 추가적으로 초음파 처리 하에 새로운 아세톤으로 2회 세척하여 화합물 18-1을 미세한 회색 고체(2.4g, 76%)로서 수득하였다.
화합물 18-2의 제조
건조 100㎖-플라스크에서 화합물 18-1(1.0g, 2.9m㏖)을 3:1 DCM/DMF(50㎖) 중에 용해시킨 후에 N-(3-아미노프로필)메타크릴아마이드 하이드로클로라이드(633㎎, 3.5m㏖), HOBt(598㎎, 4.4m㏖), EDC(849㎎, 4.4m㏖) 및 트라이에틸아민(0.857㎖, 5.9m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 다이에틸 에터로 희석시켰다. 얻어진 현탁액을 원심분리시키고, 상청액을 버렸다. 고체 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH 및 DCM으로 용리)에 의해 정제하여 표적 화합물 18-2를 핑크-적색 비정질 고체(884㎎, 65%)로서 얻었다.
화합물 18의 제조
에탄올(10㎖) 중 화합물 17-10(100㎎, 0.17m㏖) 및 18-2(200㎎, 0.43m㏖)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 MeOH의 0 내지 30% 구배로 용리시킨 후에, 0.1% TFA와 함께 100% MeOH로 용리)에 의해 정제하였다. 얻어진 황색 오일을 동일한 방법으로 재정제하였다. 순수한 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 순수한 화합물 18을 오렌지색 비정질 고체(9㎎, 5%)로서 얻었다. HPLC-MS: m/z 924.8 (M+에 대한 계산치 924.5); λ max = 380㎚ (광범위).
화합물 35의 제조
Figure pct00105
반응식 1. 화합물 35의 제조
2-브로모-9,10-다이메틸안트라센(35-2)의 제조
4-구 10ℓ 플라스크에서, 2-브로모안트라퀴논(화합물 35-1, 500g, 1.74㏖)을 무수 THF(6.5ℓ) 중에 용해시킨다. 용액을 -78℃로 질소 분위기 하에 냉각시키고, MeLi(2.39ℓ, 3.83㏖)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 암실에서 반응 혼합물을 다른 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서, 밤새 실온에 도달시켰다. 포화 NH4Cl(1.5ℓ)을 이용하여 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리시키고, H2O로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 얻어진 황색 고체를 MTBE(3.4ℓ) 중에 용해시켰다. 진한 HCl(1.67ℓ) 중 SnCl2·2H2O (2.12 kg, 9.40㏖)의 용액을 30분에 걸쳐 빙욕 냉각 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 분별깔때기에 옮기고, H2O로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액: 석유 에터/DCM 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 35-2(220g, 44%)을 황색 고체로서 제공하였다.
2-브로모-9,10-비스(브로모메틸)안트라센 35-3의 제조
1,2-다이클로로에탄(100㎖) 중 2-브로모-9,10-다이메틸안트라센 35-2(6.89g, 24.6m㏖) 및 N-브로모석신이미드(9.46g, 53.15m㏖, 2.2 eq)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 메탄올(100㎖)과 함께 분쇄하고 나서, 여과시키고, 메탄올로 철저히 린스하고, 건조시켜 화합물 35-3을 황색-오렌지색 고체(10.14g, 95%)로서 제공하였다.
일반적 절차 XI. 비스-(브로모메틸)안트라센의 가수분해. 2-브로모-9,10-비스(하이드록시메틸)안트라센 35-4의 제조
2:1 1,4-다이옥산/H2O(250㎖) 중 2-브로모-9,10-비스(브로모메틸)안트라센 35-3 (22.9g, 51.7m㏖) 및 무수 탄산칼슘(31.02g, 310.2m㏖, 6 eq)의 혼합물을 20시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜 다이옥산을 제거하고, 1M HCl(50㎖)로 산성화시키고, 여과시켰다. 수집한 고체를 물(3×50㎖)로 린스하고, 고진공 하에 건조시켜 생성물 35-4를 오렌지-황색 고체(15.0g, 92%)로서 수득하였다.
2-브로모안트라센-9,10-다이카브알데하이드 35-5의 제조
데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(3.3g, 7.88m㏖)을 1:1 THF/DCM(250㎖) 중에서 0℃에서 질소 하에 35-4(1g, 3.15m㏖)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 여과시키고, 포화 NaHCO3로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 용리액: 100% DCM)에 의해 정제하여 35-5를 오렌지색 고체(440㎎, 44%)로서 얻었다.
2-브로모-9,10-비스[(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트라센 35-6의 제조
1ℓ 화염 건조시킨 플라스크에서, 무수 THF(500㎖) 중 APMA·HCl(5.75g, 33.3m㏖) 및 DIPEA (5.8㎖, 33.3m㏖)의 혼합물을 30분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 맑은 용액이 얻어질 때까지(약 20㎖) 무수 DMSO를 첨가하였다. 빙초산(0.48㎖, 8.3m㏖) 및 다이알데하이드 35-5(1.3g, 4.2m㏖)를 용액에 첨가한 후에, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(9.3g, 44.4m㏖)을 4회의 동일한 부분으로 2시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3로 희석시키고, 분별 깔때기에 옮겼다. 수층을 DCM으로 5회 추출하였다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeOH 중 0.25% HCl(aq)을 이용하는 용리 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 동결건조에 의해 연한 황색 고체(0.29g, 11%)로서 얻었다.
일반적 절차 XII. 아릴 브로마이드의 Pd-촉매화된 보릴화. {2-[9,10-비스(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트라센}보론산 35-7의 제조
다이아민 35-6(2g, 3.53m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.8g, 7.07m㏖), 아세트산칼륨(2.1g, 21.2m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2의 혼합물을 건조 아르곤으로 5회 퍼지하였다. 이어서, 무수 DMSO(120㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 아르곤 하에 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후에, 반응 혼합물을 DCM(350㎖) 및 물(350㎖)로 희석시키고, 실온에서 20분 동안 교반한 후에 분별 깔때기에 옮겼다. 유기층을 버리고, 수층을 추가적으로 DCM으로 4회 세척하였다. 남아있는 수층을 진공에서 농축시키고, 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeOH 중 0.09% HCl(aq)의 구배로 용리)를 위해 사용하였다. 순수한 생성물을 동결건조에 의해 수집하여 보론산 35-7을 황색-오렌지색 고체(558㎎, 30%)로서 수득하였다.
4-{[9,10-비스(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트르-2-일}-2,2'-바이피리딘 35-8의 제조
컨덴서를 구비한 화염 건조시킨 50-mL 3구 플라스크에, EtOH(15㎖) 및 물(2㎖) 중 안트라센보론산 35-7(522㎎, 0.985m㏖), 4-브로모-2,2'-바이피리딘(154㎎, 0.657m㏖) 및 탄산세슘(640㎎, 1.97m㏖)의 혼합물을 75분 동안 아르곤 스트림을 환류함으로써 탈기시켰다. 이어서, Pd(OAc)2(29.7㎎, 0.131m㏖) 및 PPh3(138㎎, 0.526m㏖)을 한 번에 첨가하였다. 90분에 반응이 완료될 때까지 아르곤 하에 환류를 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고; 고체 잔사를 DCM 및 MeOH으로 린스하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeOH 중 0.09% HCl의 구배로 용리)로 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획의 고체 NaHCO3(200㎎)에 의한 염기화에 의해 순수한 생성물을 단리시킨 후에 DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 생성물을 황색 고체(316㎎, 50%)로서 수득하였다.
비스(2,2'-바이피리딘)-4-{[9,10-비스(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트르-2-일}-2,2'-바이피리딘루테늄 비스(헥사플루오로포스페이트) 35-9의 제조
EtOH(20㎖) 중 다이아민 35-8 (75㎎, 0.117m㏖)의 탈기 용액에, Ru(bpy)2Cl2·2H2O (57㎎, 0.117m㏖)를 첨가하고, 반응물을 아르곤 스트림 하에 80℃에서 20시간 동안 환류시켰고, 이 시점에 반응이 완료되었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 아세토나이트릴 중 0.09% HCl(aq)의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물과 합한 분획을 진공에서 농축시켜 아세토나이트릴을 제거하였다. 이어서, 생성물을 암모늄 헥사플루오로포스페이트(0.25㎖)의 포화 용액을 첨가하여 침전시키고, 여과에 의해 수집하고 나서, 물 및 다이에틸 에터로 린스하고, 진공 하에 건조시켰다. 수율: 159㎎(정량적).
화합물 35의 제조
무수 DMF(4㎖) 중 중간체 35-9 (409㎎, 0.30m㏖) 및 K2CO3(415㎎, 3m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 이어서, 2-브로모메틸페닐보론산(259㎎, 1.2m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 아세토나이트릴 중 0.09% HCl(aq)의 구배로 용리)로 분리시켰다. 순수한 생성물과 합한 분획을 진공에서 농축시켜 아세토나이트릴을 제거하였다. 이어서, 생성물을 수용액에 대한 암모늄 헥사플루오로포스페이트(0.25㎖)의 포화 용액의 첨가에 의해 침전시키고, 원심분리에 의해 수집하였다. 상청액을 버리고, 침전물을 추가적으로 다이에틸 에터로 3회 세척하여 표제 화합물을 오렌지-적색 내지 진한 적색 고체(123㎎, 65%)로서 얻었다. HPLC-MS: m/z 661.7 (M+2에 대한 계산치 668.8); λ max = 465㎚ (광범위).
화합물 19의 제조
Figure pct00106
중간체 19-4를 다음의 공개된 프로토콜에 따라 합성하였다(Cui, J.; Jin, J.; Hsieh, Y.-H.; Yang, H.; Ke, B.; Damera, K.; Tai, P. C.; Wang, B. ChemMedChem 2013, 8 (8), 1384-1393).
일반적 절차 XIII. TBDMS 보호. 화합물 19-5의 제조.
무수 DCM(900㎖) 중 다이올 35-4(81g, 0.256 mol), tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(154g, 1.02 mol) 및 이미다졸 (69.5g, 1.02 mol) 용액을 3시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 대략 200㎖로 농축시켰다. 농축물을 실리카 플러그(용리액: EtOAc/헥산 = 1:1)에 통과시켰단. 주요 생성물을 함유하는 분획(TLC에 의해 평가)을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 추가적으로 플래시 크로마토그래피(SiO2, 용리액: 헥산 중 0 내지 10% DCM의 구배)에 의해 정제하여 중간체 19-5(60g, 43%)를 황색 고체로서 얻었다.
화합물 19-6을 일반적 절차 X에 따라 중간체 19-4 및 19-5로부터 합성하였다.
일반적 절차 XIV. 다이브로마이드 형성을 통한 안트라센 다이올의 이중 아미노화. 화합물 19-7의 제조.
무수 DCM(100㎖) 중 다이올 19-6(560㎎, 1.11m㏖)의 용액에, 삼브로민화인(0.27㎖, 2.8m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 무수 MeCN(10㎖) 중에 재현탁시키고, 무수 MeCN 및 DCM의 1:1(30㎖) 혼합물 중 APMA·HCl(597㎎, 3.3m㏖) 및 K2CO3(1.32g, 6.7m㏖)의 슬러리에 옮기고, 이를 실온에서 적어도 24시간 동안 사전 교반하였다. 반응 혼합물을 2 내지 16시간 동안 교반하고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.25% HCl 중 MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 19-7(134㎎, 22% 수율)을 얻었다.
화합물 19를 일반적 절차 V에 따라 중간체 19-7로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1020.5 (M+에 대한 계산치 1019.5); λ max = 565㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.62 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.49 - 7.59 (m, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 8 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.92 - 1.97 (m, 2 H), 1.88 - 1.92 (m, 2 H), 1.73 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 3 H), 1.65 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 3 H).
화합물 20의 제조
Figure pct00107
중간체 20-2를 공개된 절차와 유사하게 제조하였다(Cui, J.; Jin, J.; Hsieh, Y.-H.; Yang, H.; Ke, B.; Damera, K.; Tai, P. C.; Wang, B. ChemMedChem 2013, 8 (8), 1384-1393).
화합물 20을 일반적 절차 X, XIV 및 V에 따라 중간체 20-2 및 19-5로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1066.1(M+에 대한 계산치 1065.5); λ max = 700㎚.
화합물 21의 제조
Figure pct00108
중간체 21-2를 일반적 절차 X 및 XIV에 따라 중간체 19-5 및 11-3으로부터 합성하였다.
일반적 절차 XV. MIDA 보로네이트에 의한 알킬화 다음의 탈보호. 화합물 21의 제조.
무수 DCM 및 아세토나이트릴(20㎖:20㎖)의 혼합물 중의 다이아민 21-2(1.5g, 1.65m㏖), DIPEA(0.99㎖, 5.68m㏖) 및 2-(브로모메틸)페닐보론산 MIDA 에스터(1.7g, 5.1m㏖)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 MeOH(25㎖) 중에 용해시키고, 2M 수성 Na2CO3(15㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과시키고, MeOH(150㎖)로 린스하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 포화 NaHCO3(100㎖)와 DCM(50㎖)으로 나누었다. 층을 분리시키고, 수층을 추가적으로 DCM(3×30㎖)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 MeOH의 35% 내지 100% 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 진한 청색 고체로서 747㎎(모노-TFA 염으로서 39% 수율). HPLC-MS: m/z 1062.4(M+에 대한 계산치 1061.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 0.67 (s, 3 H) 0.86 (br. s., 3 H) 1.67 (s, 3 H) 1.69 - 1.73 (m, 2 H) 1.74(s, 3 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.61(t, J = 7.18 Hz, 2 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.93 (t, J = 7.10 Hz, 2 H) 3.08 (t, J = 6.51 Hz, 2 H) 3.37 (s, 12 H) 3.86 (br. s., 2 H) 4.06 (br. s., 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 4.84(br. s., 2 H) 5.15 (s, 1 H) 5.21(s, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 6.67 (dd, J = 9.50, 2.50 Hz, 2 H) 6.83 - 6.97 (m, 1 H) 7.10 (m, J = 9.60 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 9.40 Hz, 2 H) 7.24(d, J = 7.91 Hz, 1 H) 7.26 - 7.34(m, 4 H) 7.37 (d, J = 8.64 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 7.06 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 2.50 Hz, 2 H) 7.51(br. s., 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H) 8.43 (d, J = 9.01 Hz, 1 H) 8.48 - 8.60 (m, 2 H).
화합물 49의 제조
Figure pct00109
중간체 49-1을 공개된 절차에 따라 합성하였다 [문헌: Koide, et al. J. Am. Chem. Soc., 134(11), 5029-5031].
화합물 49를 일반적 절차 X, XIV 및 XV의 순서에 따라 중간체 49-1 및 19-5로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1086.2 (M+에 대한 계산치 1085.6). UV/Vis: λ max = 705㎚.
화합물 45의 제조
Figure pct00110
중간체 45-1을, 문헌(Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Piao, W.; Kusakabe, M.; Saito, N.; Terai, T.; Okabe, T.; Nagano, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134(11), 5029-5031)에 기재된 바와 같이, 49-1과 유사하게 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성하였다.
화합물 45를 일반적 절차 X, XIV 및 XV에 따라 중간체 45-1 및 19-5로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1114.3 (M+에 대한 계산치 1113.6). UV/Vis: λ max = 690㎚.
화합물 48의 제조
Figure pct00111
실라산톤 48-1을, 문헌(Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Piao, W.; Kusakabe, M.; Saito, N.; Terai, T.; Okabe, T.; Nagano, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134(11), 5029-5031)에 기재된 바와 같이, 49-1과 유사하게 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성하였다.
화합물 48을 일반적 절차 X, XIV 및 XV에 따라 실라산톤 48-1 및 브로모안트라센 19-5로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1194.3 (M+에 대한 계산치 1193.7). UV/Vis: λ max = 740㎚.
화합물 56의 제조
Figure pct00112
중간체 56-1을, 문헌(Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Piao, W.; Kusakabe, M.; Saito, N.; Terai, T.; Okabe, T.; Nagano, T. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134(11), 5029-5031)에 기재된 바와 같이, 49-1과 유사하게 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성하였다.
일반적 절차 XVI. t -BuLi 및 TMEDA을 이용한 리튬-할로겐 교환을 통한 실리콘 로사민 형광단의 제조. 화합물 56-2의 제조.
무수 THF(4㎖) 중 아릴 브로마이드 19-5 (142㎎, 0.26m㏖) 및 TMEDA (0.02㎖, 0.13m㏖)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 펜탄(c = 1.52M, 0.19㎖, 0.29m㏖) 중 tert-뷰틸리튬 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 5 내지 15분 동안 교반시킨 후에, 무수 THF(c = 0.075M, 2.65㎖, 0.20m㏖) 중의 용액으로서 실라산톤 56-1을 빠르게 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5 내지 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온까지 가온시켰다. 1시간 후에, 절반-포화 NH4Cl로 반응을 중단시키고, 0.1M HCl(1㎖)로 산성화시키고 나서, 수층이 무색이 될 때까지 DCM으로 광범위하게 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 2% 내지 25% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 비스-TBDMS 다이에터 56-2(83㎎, 27% 수율, 56% b. r. s. m.)를 진한 청색 고체로서 수득하였다.
일반적 절차 XVII-A. TBDMS 다이에터의 이중 아미노화. 화합물 56-3의 제조.
무수 DCM(9㎖) 중 중간체 56-2(83㎎, 0.09m㏖)의 용액을 16시간 동안 실온에서 DCM(0.5㎖, 0.5m㏖) 중 1M 염화티오닐로 처리하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 철저하게 고진공 하에 건조시켜 미량의 염화티오닐을 제거하였다. 이를 무수 MeCN(5㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 적어도 24시간 동안 사전 교반시킨 무수 MeCN(50㎖) 중 APMA·HCl(330㎎, 1.85m㏖) 및 K2CO3 (511㎎, 3.7m㏖)의 슬러리에 옮겼다. 현탁액에 NaI(8㎎, 0.05m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 MeOH의 5% 내지 100% 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 청색 오일로서 9㎎(10%).
화합물 56을 일반적 절차 XV 후에 중간체 56-3으로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1114.3 (M+에 대한 계산치 1113.6). UV/Vis: λ max = 665㎚.
화합물 36의 제조
Figure pct00113
화합물 36-1의 제조.
탈기시킨 다이옥산(200㎖) 중 메틸 2-브로모-3-메틸벤조에이트(10g, 43m㏖), 피나콜보란(9.7㎖, 66m㏖), 트라이에틸아민(19㎖, 131m㏖), S-Phos(1.4g, 3.5m㏖) 및 Pd(MeCN)Cl2(15.7㎎, 0.9m㏖)의 혼합물을 60℃에서 아르곤 하에 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0% 내지 100% DCM의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 36-1(11.2g, 94% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 36-2의 제조.
1,2-다이클로로에탄(180㎖) 중 중간체 36-1(11.2g, 40m㏖), N-브로모석신이미드(7.8g, 44m㏖), AIBN (10㎎, 0.06m㏖)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 차가운(4℃) EtOAc와 함께 분쇄하고, 불용성 고체를 버렸다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0% 내지 100% DCM의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 이것으로 표제 화합물 36-2(10.2g, 72% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 36-3의 제조.
톨루엔(25㎖) 중 중간체 36-2(5.0g, 14m㏖) 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(THF 중 c = 1M, 29.5㎖, 29.5m㏖)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 나누고, 수층을 EtOAc로 남김없이 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 0% 내지 10% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 이것으로 표제 화합물 36-3 (2.2g, 69%)를 무색 오일로서 얻었다.
화합물 36을 일반적 절차 V에 따라 중간체 21-2 및 36-3로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1086.4(M+에 대한 계산치 1085.6). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 37의 제조
Figure pct00114
중간체 37-1을 공개된 절차에 따라 합성하였다(문헌[Colvin, A. E. et al., PCT Int. Appl. (2008)], WO 2008066921A2, 2008년 6월 5일).
화합물 37을 일반적 절차 V에 따라 중간체 21-2 및 37-1로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1326.2 (M+에 대한 계산치 1325.5). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 46, 47, 51, 52, 53, 55, 57, 58, 60의 제조
Figure pct00115
일반적 절차 XVIII. 네오펜틸 글리콜에 의한 보론산의 보호. 화합물 51-1의 제조
무수 톨루엔(10㎖) 중 4-사이아노-2-메틸페닐보론산(906㎎, 5.6m㏖), 2,2-다이메틸-1,3-프로판다이올(641㎎, 6.15m㏖) 및 3Å 분자체(1g)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시키고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 20% 내지 60% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 황색 고체로서 1.054g(82%).
일반적 절차 XIX. 라디칼 브로민화. 화합물 51-2의 제조.
CCl4(20㎖) 중 4-사이아노-2-메틸페닐보론산 네오펜틸 글리콜 에스터 51-1(229㎎, 1.0m㏖), N-브로모석신이미드(208㎎, 1.17m㏖) 및 AIBN(22㎎, 0.13m㏖)의 혼합물을 20 내지 30분 동안 환류시켰다. TLC(DCM:헥산 = 6:4)에 의해 진행을 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 51-2(312㎎, 정량적)를 혼탁한 오일로서 얻었고, 이를 저장 시 실온에서 서서히 결정화시켰다.
화합물 51을 일반적 절차 V에 따라 중간체 21-2 및 51-2로부터 제조하였다. 역상 크로마토그래피 정제 동안 네오펜틸 글리콜 보호기는 자발적으로 제거되었다. HPLC-MS: m/z 1112.2 (M+에 대한 계산치 1111.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개의 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.53 (m, J = 9.4 Hz, 2 H), 8.29 - 8.40 (m, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 2 H), 7.48 - 7.67 (m, 8 H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.25 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 4.96 (br. s., 2 H), 4.23 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.12 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.88 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2 H), 2.71(dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 2 H), 1.91 - 2.08 (m, 4 H), 1.77 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.82 (br. s., 3 H), 0.63 (s, 3 H).
화합물 46, 47, 52, 53, 55, 57, 58, 60은 상기 반응식에 약술한 바와 같이 일반적 절차 XVIII, XIX 및 V 후에 중간체 21-2 및 대응하는 보론산 또는 네오펜틸 글리콜 보로네이트로부터 제조하였다.
화합물 46에 대해: HPLC-MS: m/z 1098.3 (M+에 대한 계산치 1097.6). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 47에 대해: HPLC-MS: m/z 1268.0 (M+에 대한 계산치 1267.3). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 52에 대해: HPLC-MS: m/z 1198.2 (M+에 대한 계산치 1197.5). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.82 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 2 H), 7.45 - 7.67 (m, 6 H), 7.39 - 7.45 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 2 H), 5.44(s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.03 (br. s, 2 H), 4.25 (br. s., 2 H), 4.07 (br. s., 2 H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94(s, 12 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 2.67 (dd, J = 9.3, 7.2 Hz, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 1.80 (s, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H).
화합물 53에 대해: HPLC-MS: m/z 1276.2 (M+에 대한 계산치 1275.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.47 (br. s., 1 H), 8.14 - 8.26 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 6 H), 7.48 - 7.54(m, 2 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 6.81(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 5.41(s, 1 H), 5.25 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.21(quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.29 (br. s, 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.95 (s, 12 H), 2.76 - 2.84(m, 2 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.64(s, 6 H), 2.48 (s, 6 H), 2.00 - 2.11(m, 2 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 1.79 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 0.61(s, 3 H), 0.55 (s, 3 H).
화합물 55에 대해: HPLC-MS: m/z 1276.1(M+에 대한 계산치 1275.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.83 (br. s., 1 H), 8.54(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.51 - 7.59 (m, 3 H), 7.32 - 7.51(m, 3 H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 4.64(br. s., 2 H), 4.31(br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.34(s, 12 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 2.95 (s, 6 H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.57 - 2.66 (m, 4 H), 2.54(s, 6 H), 1.90 - 2.10 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.80 (br. s., 3 H), 0.66 (s, 3 H).
화합물 57에 대해: HPLC-MS: m/z 1198.1(M+에 대한 계산치 1197.5). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.50 - 8.60 (m, 2 H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.28 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.75 (m, 5 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 2 H), 7.14(d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.12 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 4.19 (br. s., 2 H), 4.01(br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.74 - 2.83 (m, 2 H), 2.61 - 2.74(m, 2 H), 1.87 - 2.03 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.71(s, 3 H), 1.64(s, 3 H), 0.88 (br. s., 3 H), 0.64(s, 3 H).
화합물 58에 대해: HPLC-MS: m/z 1152.3 (M+에 대한 계산치 1151.5). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.85 (br. s., 1 H), 8.28 - 8.40 (m, 2 H), 8.24(dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.34 - 7.52 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.94(br. s, 4 H, CD3OH 신호와 중복됨), 4.27 (br. s, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94(s, 12 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.71(s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H).
화합물 60에 대해: HPLC-MS: m/z 1122.2 (M+에 대한 계산치 1121.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.50 - 8.61(m, 2 H), 8.39 - 8.50 (m, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.15 (m, J = 8.4 Hz, 3 H), 6.84 - 6.93 (m, 2 H), 6.75 - 6.83 (m, 2 H), 6.65 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.21(quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.14(quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.54(br. s., 2 H), 3.87 (br. s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.68 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.65 - 2.71(m, 2 H), 2.57 - 2.65 (m, 2 H), 1.84 - 1.94(m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 - 1.74(m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 0.87 (br. s, 3 H), 0.63 (s, 3 H).
화합물 39, 40, 43, 44의 제조
Figure pct00116
일반적 절차 XX. PEG 모노메타크릴레이트. 화합물 43-1의 제조.
클로로폼(30㎖) 중 모노-Boc-보호된 PEG4 다이아민(1.0g, 2.97m㏖)의 용액에, 메타크릴산 무수물(0.55㎖, 3.46m㏖) 및 트라이에틸아민(0.55㎖, 3.95m㏖)을 연속해서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc(40㎖)에 취하였다. 용액을 1N HCl(2×40㎖), 포화 NaHCO3(40㎖), 및 염수(40㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 목적하는 중간체(553㎎, 46% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 정제된 오일(553㎎, 1.37m㏖)을 DCM(5㎖) 중에 용해시키고, TFA(1㎖)로 3시간 동안 실온에서 처리하고, 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 고진공 하에 건조시키고 목적하는 PEG4-모노-메타크릴아마이드 43-1(750㎎, 정량적, TFA 염)을 호박색 오일로서 수득하였다. 중간체 39-1, 40-1 및 44-1을 일반적 절차 XX 후에 대응하는 모노-Boc-보호 올리고(에틸렌글리콜)다이아민으로부터 제조하였다.
화합물 39, 40, 43 및 44는, 상기 반응식에 약술한 바와 같이 일반적 절차 XVII-A 및 XV에 따라 대응하는 아민 39-1, 40-1, 43-1 및 44-1, 및 통상적인 중간체 다이올 21-1로부터 제조하였다.
화합물 39에 대해: HPLC-MS: m/z 1210.5 (M+에 대한 계산치 1209.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.41 - 8.54(m, 2 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.17 - 7.43 (m, 7 H), 6.91 - 7.17 (m, 4 H), 6.71(dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2 H), 5.52 - 5.59 (m, 1 H), 5.54(s, 1 H), 5.18 - 5.29 (m, 2 H), 4.67 (br. s., 2 H), 4.60 (br. s., 2 H), 3.94(br. s., 2 H), 3.76 (br. s., 2 H), 3.31 - 3.38 (m, 8 H), 3.29 (s, 12 H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.12 - 3.19 (m, 8 H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.58 - 2.64(m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.74(s, 3 H), 0.69 (s, 3 H), 0.61(s, 3 H).
화합물 40에 대해: HPLC-MS: m/z 1297.7 (M+에 대한 계산치 1298.5). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 43에 대해: HPLC-MS: m/z 1386.5 (M+에 대한 계산치 1385.8). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 44에 대해: HPLC-MS: m/z 1474.4(M+에 대한 계산치 1473.8). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 50의 제조
Figure pct00117
중간체 50-1을 다른 곳에 기재한 바와 같이 제조하였다(문헌[Suri, Jeff T. PCT Int. Appl., 2008014280, 31 Jan 2008]).
화합물 50을 일반적 절차 XVII-A 및 V 후에 중간체 21-1 및 50-1로부터 제조하였다. 최종 화합물을 추가적으로 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 10mM 수성 NH4HCO3 중 MeCN의 구배로 용리)로 정제하였다. HPLC-MS: m/z 1385.0 (M+Na+에 대한 계산치 1385.5). UV/Vis: λ max = 655㎚.
화합물 23의 제조
Figure pct00118
화합물 23은 상기 반응식에 약술한 바와 같이 일반적 절차 VII 및 V의 조합에 따라 알데하이드 14-9로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1057.0 (M+에 대한 계산치 1057.6). UV/Vis: λ max = 560㎚.
화합물 22의 제조
Figure pct00119
반응식 2. 화합물 22의 제조
5-브로모-2,3,3-트라이메틸인돌레닌 22-9의 제조
무수 EtOH(160㎖), 및 진한 H2SO4(5㎖) 중 4-브로모페닐 하이드라진(10g, 44.7m㏖), 3-메틸-2-부탄온(9.6㎖, 89.5m㏖) 용액을 1시간 동안 아르곤 하에 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 80㎖로 농축시키고, DCM으로 희석시키고, 분별깔때기에 옮겼다. 수층을 버리고, 유기층을 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 3회 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 생성물(5.1g, 48%)을 수득하였다.
5-브로모-1,2,3,3-테트라메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 22-10의 제조
아세토나이트릴(40㎖) 중 중간체 22-9(5.1g, 21.4m㏖) 및 아이오도메탄(3.96㎖, 64.3m㏖)의 혼합물을 80℃로 압력 플라스크에서 16시간 동안 가열하여 밝은 황색 침전물을 생성하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다, 다이에틸 에터로 희석시키고, 이어서, -78℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 다이에틸 에터로 린스하여 표제 생성물 22-10(7.51g, 93%)을 수득하였다.
1,3,3-트라이메틸-2-[4-(페닐아미노)-1,3-뷰타다이엔-1-일]-3H-인돌륨 아이오다이드 22-12의 제조
아세트산 무수물(40㎖) 중 N- (3-페닐이미노-1-프로펜-1-일)아닐린 하이드로클로라이드(1.61g, 6.2m㏖) 및 1,2,3,3-테트라메틸-3H-인돌륨 아이오다이드(750㎎, 2.49m㏖)의 혼합물을 80℃로 아르곤 하에 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 분별 깔때기에 옮겼다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서, MgSO4로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 및 MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 생성물 22-12(439㎎, 41%)를 수득하였다.
5-브로모-2-[(5-(1,3-다이하이드로-1,3,3-트라이메틸-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-펜타다이엔-1-일]-1,3,3-트라이메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 22-13의 제조
아세트산 무수물(16㎖) 중 아세트산나트륨(750㎎, 9.1m㏖), 중간체 22-12 (430㎎, 0.911m㏖) 및 22-10(1.03 g㎎, 2.72m㏖) 및 피리딘(2㎖)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 나누고, DCM 층을 염수로 2회 세척하였다. 이어서, DCM 부분을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 및 MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 생성물 22-13(311㎎, 58%)를 얻었다.
5-{[9,10-비스(3-메타크릴아미도프로필)아미노메틸]안트르-2-일}-2-[(5-(1,3-다이하이드로-1,3,3-트라이메틸-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-펜타다이엔-1-일]-1,3,3-트라이메틸-3H-인돌륨 아이오다이드 22-14의 제조
탈기된 EtOH(15㎖) 및 물(1㎖) 중 중간체 35-7(200㎎, 0.339m㏖), 22-13(215㎎, 0.406m㏖) 및 탄산세슘(331㎎, 1.01m㏖)의 혼합물에, 아세트산팔라듐(II)(7.6㎎, 0.034m㏖) 및 트라이페닐포스핀(36㎎, 0.136m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 아르곤 하에 환류시키고, 이어서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeOH 중 0.09% HCl의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획의 포화 NaHCO3에 의한 염기화에 의해 순수한 생성물을 단리시킨 후에 DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 생성물 22-14(92㎎, 27%)를 수득하였다.
화합물 22의 제조
무수 아세토나이트릴(6㎖) 및 무수 DCM(4㎖) 중 중간체 22-14(85㎎, 0.085m㏖) 및 K2CO3(118㎎, 0.85m㏖)의 혼합물에, 2-브로모메틸페닐보론산(55㎎, 0.256m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서, 더 많은 2-브로모메틸페닐보론산(36㎎, 0.168m㏖)을 무수 MeOH(2㎖)로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 10㎖로 농축시키고, 여과시켰다. 침전물을 추가적으로 DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, MeOH 중 0.09% HCl의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 합하고 농축시킨 분획의 포화 NaHCO3에 의한 염기화에 의해 순수한 생성물을 단리시킨 후에 DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 22를 헥산에 의해 침전시키고, 진공 하에 건조시켰다(55㎎, 51%). HPLC-MS: m/z 1135.3 (M+에 대한 계산치 1135.6). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 80의 제조
Figure pct00120
화합물 80은 상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 III, XII, III 및 XV에 따라 중간체 35-7 및 22-13으로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1212.4(M+H+에 대한 계산치 1211.7). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 24의 제조
Figure pct00121
화합물 24는 일반적 절차 III 및 V에 따라 마지막 단계에서 염기로서 DIPEA 대신에 K2CO3을 이용하여 중간체 2-2 및 35-7로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1352.6 (M+H+에 대한 계산치 1351.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6; 일부 완전체는 광범위하고, 분해되지 않음) δ ppm 8.66 (s, 2 H), 8.59 (br. s., 1 H), 8.55 (br. s., 2 H), 8.44(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.36 (m, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 4 H), 7.55 (m, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.41(m, 6 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 5.43 (br. s, 1 H), 5.39 (br. s, 1 H), 5.14(quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 4 H), 3.95 (br. s., 2 H), 3.78 (br. s., 2 H), 2.80 (m, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.19 (br. s., 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 - 1.83 (m, 20 H), 1.62 (s, 3 H).
화합물 78의 제조
Figure pct00122
화합물 78은 상기 반응식에 약술한 바와 같이 일반적 절차 III, XV 및 VIII에 따라 중간체 35-7, 3-브로모페놀 및 IR-780로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1350.7 (M+에 대한 계산치 1349.8). UV/Vis: λ max = 780㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.71(br. s., 1 H), 8.43 - 8.55 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.11(d, J = 14.4 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 4 H), 7.46 - 7.54(m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.26 (m, J = 7.9 Hz, 5 H), 7.20 - 7.24(m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.04 - 7.14(m, 2 H), 6.22 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.31(s, 1 H), 5.14(quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91(br. s., 2 H), 4.78 (br. s., 2 H), 4.20 (br. s., 2 H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.84(br. s., 2 H), 3.01(t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.04(t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 2.71 - 2.78 (m, 2 H), 2.63 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 2 H), 2.09 (quin, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.79 - 1.94(m, 8 H), 1.66 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.40 (s, 12 H), 1.01(t, J = 7.4 Hz, 6 H).
화합물 79의 제조
Figure pct00123
화합물 79는 상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 VIII에 따라 중간체 78-2 및 IR-783으로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 769.5 ([M+H]2+에 대한 계산치 769.4). UV/Vis: λ max = 785㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; Cy7 신호의 추가 세트가 스펙트럼에 존재하였음) δ ppm 8.65 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.38 - 8.47 (m, 1 H), 8.44(d, J = 14.1 Hz, 2 H), 8.14 - 8.26 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.64(t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.52 - 7.61(m, 4 H), 7.51(d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 3 H), 7.22 - 7.34(m, 11 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 6.33 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.31(s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.11(s, 1 H), 4.97 (br. s., 2 H), 4.31(br. s., 2 H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 4 H), 4.14(t, J = 6.3 Hz, 4 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.04(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.01(t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.88 (s, 12 H), 2.79 - 2.83 (m, 4 H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 2.67 (m, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 1.81 - 2.02 (m, 22 H), 1.71 - 1.77 (m, 12 H), 1.65 (s, 3 H), 1.64(s, 3 H), 1.39 (s, 12 H)
화합물 84의 제조
Figure pct00124
아자-BODIPY 모노페놀 84-1을 다른 곳에 기재한 바와 같이 제조하였다(Jokic, T.; Borisov, S. M.; Saf, R.; Nielsen, D. A.; Kλhl, M.; Klimant, I. Anal. Chem. 2012, 84(15), 6723-6730).
일반적 절차 XXI. 페놀의 방향족 트라이플레이트로의 전환. 화합물 84-2의 제조.
무수 DCM(8㎖) 중 아자-BODIPY 페놀 84-1(250㎎, 0.49m㏖) 및 피리딘(0.08㎖, 1.0m㏖)의 용액을 -30℃로 아르곤 분위기 하에 냉각시켰다. 트라이플릭 무수물(0.11㎖, 0.66m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0.1M HCl(5㎖) 및 포화 NH4Cl(5㎖)로 반응을 중단시키고, 물(10㎖)로 희석시키고, 추가적인 DCM(20㎖)으로 분할하였다. 수층을 버렸다. 유기 추출물을 절반-포화 NH4Cl(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 10% 내지 40% DCM의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 진한 보라색 고체로서 목적하는 트라이플레이트 84-2(228㎎, 72% 수율)를 얻었다.
일반적 절차 XXII. 방향족 트라이플레이트와의 스즈키-미야우라 결합. 화합물 84-3의 제조.
탈기된 무수 THF(20㎖) 중 아자-BODIPY 트라이플레이트 84-2(68㎎, 0.105m㏖), 안트라센 보론산 35-7(173㎎, 0.33m㏖), K3PO4(134㎎, 0.63m㏖), Pd(OAc)2(5.6㎎, 0.025m㏖) 및 XantPhos(15㎎, 0.026m㏖)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트®(MeOH로 세척)를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시키고 나서, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 60% 내지 100%의 MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 진한-청색 고체로서 목적하는 생성물(11.6㎎, 11%)을 얻었다.
화합물 84를 일반적 절차 XV 후에 중간체 84-3으로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1251.4(M+H+에 대한 계산치 1250.6). UV/Vis: λ max = 665㎚.
화합물 85의 제조
Figure pct00125
아자-BODIPY 모노페놀 85-1을 다른 곳에 기재한 바와 같이 제조하였다(Jokic, T.; Borisov, S. M.; Saf, R.; Nielsen, D. A.; Kλhl, M.; Klimant, I. Anal. Chem. 2012, 84(15), 6723-6730).
화합물 85의 제조와 유사하게 상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXI, XXII 및 XV에 따라 화합물 85를 85-1로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1251.4(M+H+에 대한 계산치 1250.6). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 26의 제조
Figure pct00126
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 X, III 및 V를 통해 1,4-다이브로모벤젠 및 중간체 11-3 및 35-7로부터 화합물 26을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1138.5 (M+에 대한 계산치 1137.6). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 27의 제조
Figure pct00127
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 X, III 및 V를 통해 1,4-다이브로모-2,5-다이메틸벤젠 및 중간체 11-3 및 35-7로부터 화합물 27을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1166.5 (M+에 대한 계산치 1165.6). UV/Vis: λ max = 655㎚.
화합물 28의 제조
Figure pct00128
화합물 28-1의 제조.
순 트라이플산(2㎖) 중 6-다이에틸아미노나프트-1-올(174㎎, 0.81m㏖) 및 4-브로모벤즈알데하이드(75㎎, 0.0.41m㏖)의 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 밀폐된 바이알에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM:물 = 1:1(50㎖)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수층을 추가적으로 DCM(3×15㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 MeOH의 80%로 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 진한 청색 분말로서 50㎎(8.5%).
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 III 및 XV에 따라 중간체 28-1 및 35-7로부터 화합물 28을 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1252.3 (M+에 대한 계산치 1251.7). UV/Vis: λ max = 685㎚.
화합물 33의 제조
Figure pct00129
중간체 33-1은 문헌에 기재한 바와 같이 합성하였다(Cherevatskaya, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed., 51(17), 4062-4066, 2012).
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 III 및 V에 따라 중간체 33-1 및 35-7로부터 화합물 33을 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1200.4(M+에 대한 계산치 1199.6). UV/Vis: λ max = 585㎚. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 - 7.85 (m, 3 H), 7.59 - 7.68 (m, 4 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.31 - 7.51(m, 8 H), 7.20 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.11(s, 1 H), 4.58 (br. s., 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.94(br. s., 2 H), 3.58 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.54(t, J = 5.5 Hz, 4 H), 3.39 - 3.42 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.00 (quin, J = 6.0 Hz, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.56 - 1.64(m, 2 H), 1.45 - 1.54(m, 2 H), 1.21 - 1.31(m, 4 H).
화합물 42의 제조
Figure pct00130
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 X, III 및 XV에 따라 1,3-다이아이오도벤젠 및 중간체 11-3으로부터 화합물 42를 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1138.3 (M+에 대한 계산치 1137.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.22 - 8.33 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71 - 7.84(m, 2 H), 7.52 - 7.70 (m, 5 H), 7.25 - 7.47 (m, 11 H), 7.08 - 7.25 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.4 Hz, 1 H), 5.14(quin, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.79 (s, 4 H), 4.15 (br. s., 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.33 (s, 12 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.58 (m, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.74 - 1.89 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 6 H).
화합물 59의 제조
Figure pct00131
화합물 59를 일반적 절차 V에 따라 중간체 42-2 및 51-2로부터 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1188.2 (M+에 대한 계산치 1187.6). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 61의 제조
Figure pct00132
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 X, III 및 XV에 따라 1,3-다이아이오도벤젠 및 중간체 49-1 및 35-7로부터 화합물 61을 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1162.2 (M+에 대한 계산치 1161.6). UV/Vis: λ max = 705㎚.
화합물 62의 제조
Figure pct00133
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 X, III 및 XV에 따라 1,3-다이아이오도벤젠 및 중간체 45-1 및 35-7로부터 화합물 62를 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1190.3 (M+에 대한 계산치 1189.6). UV/Vis: λ max = 680㎚.
화합물 54 및 71의 제조
Figure pct00134
화합물 54-1의 제조
무수 THF(100㎖) 중 아릴 브로마이드 19-5 (6.0g, 11m㏖) 및 TMEDA (0.8㎖, 5.3m㏖)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 tert-BuLi(펜탄 중 c = 1.52M, 8㎖, 12m㏖)을 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후에 트라이메틸보레이트(1.6㎖, 14.4m㏖)를 빠르게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이어서, MeOH(5㎖)로 반응을 중단시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 5% 내지 20% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 목적하는 보론산 54-1(4.87g, 87% 수율)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
일반적 절차 XXIII. 비보호된 보론산과의 스즈키-미야우라 결합. 화합물 54-2의 제조
탈기된 EtOH(80㎖) 중 안트라센 보론산 54-1(1.0g, 2.0m㏖) 및 2,4-다이브로모티오펜(0.17㎖, 1.5m㏖)의 현탁액을 고체가 용해될 때까지 아르곤 하에 환류시켰다. Pd(PPh3)4(50㎎, 0.043m㏖) 및 2M 수성 Na2CO3(2.1㎖, 4.2m㏖)을 첨가하고, 환류를 아르곤 하에 4시간 동안 계속하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(50㎖) 중에 용해시키고, 셀라이트®를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 10% 내지 40% DCM의 구배 용리)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 54-2(565㎎, 60% 수율)를 밝은 황색 고체로서 얻었다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 54-2 및 11-3으로부터 화합물 54를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1144.1(M+에 대한 계산치 1143.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.34(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.58 - 7.64(m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 4 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.41(d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.38 - 7.44(m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 4 H), 7.16 - 7.24(m, 1 H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.17 (quin, J = 1.3 Hz, 2 H), 4.68 (br. s, 2 H), 4.65 (br. s, 2 H), 4.09 (br. s., 2 H), 3.91(br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.92 - 2.99 (m, 2 H), 2.65 - 2.74(m, 2 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 1.77 - 1.89 (m, 2 H), 1.67 - 1.76 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 0.65 (s, 6 H).
화합물 54에 대해 약술한 것과 동일한 반응 순서에 따라 중간체 54-1 및 2,4-다이브로모-5-메틸티오펜으로부터 화합물 71을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1158.2 (M+에 대한 계산치 1157.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 7.47 - 7.60 (m, 4 H), 7.41(d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 4 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.10 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.17 (quin, J = 1.3 Hz, 2 H), 4.70 (br. s., 4 H), 4.09 (br. s., 2 H), 3.92 (br. s, 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 2.62 (m, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 2 H), 0.66 (s, 3 H), 0.64(s, 3 H).
화합물 96의 제조
Figure pct00135
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 V에 따라 화합물 54-4 및 53-2로부터 화합물 96을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1358.2 (M+에 대한 계산치 1357.6). UV/Vis: λ max = 662㎚.
화합물 63의 제조
Figure pct00136
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차s XXIII, XVI, XVII-A 및 XV에 따라 2-브로모-4-아이오도톨루엔 및 중간체 54-1 및 11-3으로부터 화합물 63을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1152.3 (M+에 대한 계산치 1151.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) d ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.14 - 8.30 (m, 2 H), 8.04(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.71(d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.51(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.51(m, 5 H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.03 - 7.15 (m, 3 H), 6.70 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.29 (quin, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.22 (quin, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.02 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.58 (br. s, 2 H), 4.54(br. s, 2 H), 3.98 (br. s., 2 H), 3.74(s, 2 H), 3.23 (s, 12 H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.74(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.65 - 1.76 (m, 4 H), 1.63 (m, J = 1.5, 0.7 Hz, 3 H), 1.55 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.54(s, 3 H), 0.53 (s, 3 H).
화합물 64의 제조
Figure pct00137
화합물 64를 일반적 절차 V에 따라 중간체 63-3 및 53-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1366.3 (M+에 대한 계산치 1365.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (600 MHz, MeOH-d 4; 2개 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.12 - 8.31(m, 2 H), 7.86 - 8.03 (m, 3 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.60 - 7.71(m, 6 H), 7.53 - 7.60 (m, 3 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.36 - 7.44(m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.14(s, 1 H), 4.70 (br. s, 4 H), 3.36 (s, 12 H), 3.08 (br. s., 2 H), 2.96 (br. s., 2 H), 2.69 - 2.77 (m, 4 H), 2.67 - 2.69 (m, 4 H), 2.65 (br. s, 6 H), 2.48 (br. s, 6 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 1.79 - 1.85 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.71(s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H), 0.64(s, 3 H).
화합물 65의 제조
Figure pct00138
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVII-A 및 XV에 따라 중간체 63-2 및 43-1로부터 화합물 65를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1476.3 (M+에 대한 계산치 1475.8). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 69의 제조
Figure pct00139
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 63-1 및 56-1로부터 화합물 69를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1204.3 (M+에 대한 계산치 1203.7). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.15 - 8.44(m, 2 H), 7.94 - 8.05 (m, 1 H), 7.85 - 7.94(m, 2 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 3 H), 7.54 - 7.69 (m, 8 H), 7.27 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 5.28 (br. s, 1 H), 5.29 (br. s, 1 H), 5.14(br. s, 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.23 (s, 6 H), 3.00 - 3.16 (m, 8 H), 2.94(t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.06 - 2.15 (m, 4 H), 1.90 - 2.06 (m, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 2 H), 1.58 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H).
화합물 82의 제조
Figure pct00140
비스-알릴 실라산톤 82-1을 문헌에 기재된 바와 같이 제조하였다(Umezawa, K.; Yoshida, M.; Kamiya, M.; Yamasoba, T.; Urano, Y. Nat. Chem. 2016, 9 (3), 279-286).
일반적 절차 XVI에 따라 중간체 63-1 및 82-1로부터 중간체 82-2를 제조하였다.
일반적 절차 XXIV. Si-잔텐의 이중 탈알릴화. 화합물 82-3의 제조
규소-치환된 잔텐 염료의 탈알릴화의 일반적 방법은 문헌에 기재되어 있다(Umezawa, K.; Yoshida, M.; Kamiya, M.; Yamasoba, T.; Urano, Y. Nat. Chem. 2016, 9 (3), 279-286). 본 방법에 따르면, 비스-알릴 중간체 82-2(158㎎, 0.166m㏖)를 MeOH(5㎖)에 용해시키고, 색이 황녹색이 될 때까지 과량의 고체 NaBH4로 처리하였다(NaBH4의 첨가 시 기체가 방출됨). 혼합물을 추가 10분 동안 교반하고, 이어서, 혼합물을 물을 이용하여 반응을 중단시키고, 얻어진 슬러리를 EtOAc로 나누었다. 수층을 버리고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 탈기된 DCM(10㎖)에 용해시켰다. 1,3-다이메틸바르비투르산(DMBA; 245㎎, 1.57m㏖) 및 Pd(PPh3)4(43㎎, 0.037m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로란일(49㎎, 0.20m㏖)을 첨가하고, 교반 20분 후에 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 2% 내지 30% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 목적하는 중간체 82-3을 진한 청색 고체(150㎎, 정량적 수율)로서 얻었다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVII-A 및 XV에 따라 중간체 82-3으로부터 화합물 82를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1123.9 (M+H+에 대한 계산치 1123.6). UV/Vis: λ max = 624㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.63 (br. s., 1 H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 7 H), 7.07 - 7.17 (m, 3 H), 6.65 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.21(s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.73 (br. s., 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.02 - 3.11(m, 6 H), 3.01(t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.52 - 2.61(m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.78 - 1.88 (m, 4 H), 1.74(s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.59 (s, 6 H).
화합물 104의 제조
Figure pct00141
일반적 절차 XV에 따라 150-mg 규모로 화합물 82의 합성 동안 부산물로서 화합물 104를 단리시켰다. HPLC-MS: m/z 1258.0 (M+H+에 대한 계산치 1257.6). UV/Vis: λ max = 639㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.44(m, J=9.7, 9.7 Hz, 2 H), 8.23 - 8.32 (m, 1 H), 7.84 - 8.00 (m, 2 H), 7.67 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 4 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H), 7.09 - 7.37 (m, 11 H), 7.03 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.75 - 6.89 (m, 2 H), 6.63 (dd, J=6.9, 3.0 Hz, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 4.20 (br. s., 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 4 H), 3.03 (br. s., 6 H), 2.90 (br. s., 2 H), 2.69 - 2.83 (m, 4 H), 2.55 - 2.66 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 3 H), 1.87 (br. s., 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.50 (br. s, 6 H).
화합물 83, 117, 118 및 119의 제조
Figure pct00142
일반적 절차 XVIII 및 XIX에 따라 각각 3-플루오로-2-메틸페닐보론산 및 5-플루오로-2-메틸페닐보론산으로부터 화합물 117-2 및 118-2를 제조하였다.
일반적 절차 V에 따라 통상적인 중간체 82-4 및 벤질 브로마이드 51-2, 117-2, 118-2 및 57-2로부터 화합물을 83, 117, 118 및 119를 제조하였다. 역상 크로마토그래피 정제 동안 네오펜틸 글리콜 보호기는 자발적으로 제거되었다.
화합물 83에 대해: HPLC-MS: m/z 1174.1(M+H+에 대한 계산치 1173.6). UV/Vis: λ max = 625㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.66 (br. s., 1 H), 8.41(d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.01(s, 1 H), 7.96 (m, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.47 - 7.73 (m, 7 H), 7.32 - 7.46 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 2 H), 5.48 (s, 1 H), 5.41(s, 1 H), 5.27 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.59 (br. s, 2 H), 4.29 (br. s., 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 6 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 4 H), 1.79 (s, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H).
화합물 117에 대해: HPLC-MS: m/z 1160.2 (M+H+에 대한 계산치 1159.6). UV/Vis: λ max = 624㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4에서 1% TFA-d ) δ ppm 8.54(br. s., 1 H), 8.38 - 8.49 (m, 2 H), 8.16 - 8.24(m, 1 H), 7.96 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.65 - 7.74(m, 2 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.36 - 7.51(m, 3 H), 7.14 - 7.31(m, 7 H), 6.65 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 5.14 - 5.20 (m, 3 H), 5.11(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.53 (br. s, 2 H), 4.37 (br. s., 2 H), 3.06 (br. s., 6 H), 2.88 - 3.04(m, 8 H), 2.17 (s, 3 H), 1.83 - 1.97 (m, 4 H), 1.65 (s, 3 H), 1.61(s, 3 H), 0.60 (br. s., 3 H), 0.59 (br. s., 3 H).
화합물 118에 대해: HPLC-MS: m/z 1160.3 (M+H+에 대한 계산치 1159.6). UV/Vis: λ max = 624㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4에서 1% TFA-d) δ ppm 8.43 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.12 - 8.24(m, 1 H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.64(d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=1.9 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.24(br. s., 5 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 6.66 (dd, J=9.6, 2.3 Hz, 2 H), 5.29 - 5.36 (m, 4 H), 5.25 (br. s, 2 H), 5.18 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.14(quin, J=1.3 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 2 H), 4.44(br. s., 2 H), 3.07 (br. s., 6 H), 3.01 - 3.11(m, 4 H), 2.92 - 3.01(m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 1.82 - 1.97 (m, 4 H), 1.65 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.59 (s, 3 H).
화합물 119에 대해: HPLC-MS: m/z 1260.2 (M+H+에 대한 계산치 1259.6). UV/Vis: λ max = 624㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4에서 1% TFA-d) δ ppm 8.57 (br. s., 1 H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91(m, 2 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 4 H), 7.64(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.24(br. s., 4 H), 6.65 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 5.19 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.17 (br. s., 2 H), 5.13 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.51(br. s., 2 H), 4.32 (br. s., 2 H), 3.07 (br. s, 6 H), 3.01 - 3.12 (m, 4 H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.87 - 3.00 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.86 - 1.98 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.61(s, 3 H), 0.59 (s, 3 H).
화합물 101의 제조
Figure pct00143
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVII-A 및 XV에 따라 중간체 82-3 및 43-1로부터 화합물 101을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1448.1(M+H+에 대한 계산치 1447.8). UV/Vis: λ max = 626㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; CD3OH 신호와 중복된 2개의 메틸렌기의 신호) δ ppm 8.80 - 8.97 (m, 1 H), 8.37 - 8.66 (m, 3 H), 7.87 - 8.04(m, 2 H), 7.50 - 7.64(m, 4 H), 7.32 - 7.43 (m, 2 H), 7.13 - 7.31(m, 8 H), 7.02 - 7.11(m, 2 H), 6.64(dd, J=9.5, 2.7 Hz, 2 H), 5.64(quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.63 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 3.58 - 3.69 (m, 6 H), 3.34 - 3.55 (m, 32 H), 3.21(s, 3 H), 3.05 - 3.10 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.91(br. s., 2 H), 2.73 - 2.84(m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.88 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.87 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.53 - 0.61(m, 3 H), 0.57 (s, 3 H).
화합물 105 및 106의 제조
Figure pct00144
일반적 절차 V에 따라 통상적인 중간체 101-1 및 벤질 브로마이드 51-2 또는 57-2로부터 화합물을 105 및 106을 제조하였다.
화합물 105에 대해: HPLC-MS: m/z 1498.7 (M+H+에 대한 계산치 1497.8). UV/Vis: λ max = 624㎚.
화합물 106에 대해: HPLC-MS: m/z 1583.7 (M+H+에 대한 계산치 1584.7). UV/Vis: λ max = 624㎚.
화합물 109의 제조
Figure pct00145
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XXIV, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 54-2 및 82-1로부터 화합물 109를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1116.3(계산치 1115.5). UV/Vis: λ max = 628㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; TFA-d로 산성화됨) δ ppm 8.74(br. s., 1 H), 8.39 - 8.52 (m, 2 H), 8.34(br. s., 1 H), 7.40 - 7.70 (m, 8 H), 7.15 - 7.38 (m, 8 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 6.71(d, J=9.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.99 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.99 (br. s., 2 H), 3.08 (s, 6 H), 2.99 - 3.06 (m, 4 H), 2.77 (br. s., 2 H), 2.70 (br. s., 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 4 H), 1.70 (s, 6 H), 0.59 (s, 6 H).
화합물 89의 제조
Figure pct00146
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XXIV, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 19-5 및 82-1로부터 화합물 89를 제조하였다. 주요 생성물로서 예상되는 다이보론산 대신 테트라보론산을 얻었다. HPLC-MS: m/z 1302.2 (M+에 대한 계산치 1301.7). UV/Vis: λ max = 664㎚.
화합물 66의 제조
Figure pct00147
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차s XXIII, XVI, XVII-A 및 XV에 따라 2-브로모-6-아이오도톨루엔 및 중간체 54-1 및 11-3으로부터 화합물 66을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1152.3 (M+에 대한 계산치 1151.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.51(s, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H), 8.38 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 6 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 7.21 - 7.36 (m, 5 H), 7.31(d, J = 9.5 Hz, 2 H), 7.17 (m, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.18 (m, J = 1.7, 1.7, 1.7, 1.7 Hz, 2 H), 4.94(br. s, 2 H), 4.82 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s, 2 H), 3.95 (br. s, 2 H), 3.37 (s, 12 H), 3.04(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.73 - 2.82 (m, 2 H), 2.57 - 2.71(m, 2 H), 2.04(s, 3 H), 1.88 - 1.97 (m, 2 H), 1.79 - 1.88 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 0.65 (s, 3 H), 0.61(s, 3 H).
화합물 67의 제조
Figure pct00148
화합물 67를 일반적 절차 V에 따라 중간체 66-3 및 53-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1366.4(M+에 대한 계산치 1365.6). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 73의 제조
Figure pct00149
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXIII, XVI, XVII-A 및 XV에 따라 3-브로모-5-아이오도톨루엔 및 중간체 54-1 및 11-3으로부터 화합물 73을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1152.3 (M+에 대한 계산치 1151.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.25 - 8.39 (m, 2 H), 8.07 - 8.20 (m, 2 H), 7.75 - 7.84(m, 2 H), 7.61(m, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.47 - 7.54(m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 3 H), 7.37 (m, J = 3.2 Hz, 3 H), 7.26 - 7.34(m, 3 H), 7.18 - 7.25 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.17 - 5.21(m, 1 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 4.61(br. s., 4 H), 4.06 (br. s, 2 H), 3.83 (br. s, 2 H), 2.97 - 3.03 (m, 2 H), 2.90 - 2.95 (m, 12 H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 2.61(s, 3 H), 2.49 - 2.59 (m, 2 H), 1.78 - 1.85 (m, 2 H), 1.73 - 1.78 (m, 2 H), 1.65 - 1.69 (m, 6 H), 0.63 (s, 6 H).
화합물 74의 제조
Figure pct00150
화합물 74를 일반적 절차 V에 따라 중간체 73-3 및 53-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1366.6 (M+에 대한 계산치 1365.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.16 - 8.26 (m, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 1 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 7.52 - 7.79 (m, 11 H), 7.41(d, J = 3.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.45 (s, 1 H), 5.34(br. s., 1 H), 5.24(s, 1 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.48 - 4.70 (m, 4 H), 4.38 (br. s, 2 H), 3.91(br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95 - 3.05 (m, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.65 - 2.74(m, 4 H), 2.63 (br. s., 6 H), 2.47 (br. s, 6 H), 1.84 - 1.94(m, 2 H), 1.77 (s, 3 H), 1.72 - 1.84(m, 2 H), 1.66 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H).
화합물 102의 제조
Figure pct00151
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XXIV, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 73-1 및 82-1로부터 화합물 102를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1123.9 (M+H+에 대한 계산치 1123.6). UV/Vis: λ max = 623㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.23 - 8.45 (m, 2 H), 7.94 - 8.21(m, 3 H), 7.53 - 7.69 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 4 H), 7.15 - 7.25 (m, 4 H), 6.86 (d, J=2.6 Hz, 2 H), 6.67 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 2 H), 5.32 (br. s., 1 H), 5.29 (br. s, 1 H), 5.15 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 4.50 - 4.69 (m, 4 H), 4.36 - 4.50 (m, 2 H), 4.09 (br. s., 2 H), 2.86 - 3.01(m, 4 H), 2.78 (s, 6 H), 2.57 - 2.70 (m, 2 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.72 - 1.81(m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.61(s, 3 H), 0.56 (s, 3 H), 0.52 (s, 3 H).
화합물 75의 제조
Figure pct00152
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXIII, XVI, XVII-A 및 XV에 따라 1,5-다이브로모-2,4-다이메틸벤젠 및 중간체 54-1 및 11-3으로부터 화합물 75를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1166.4(M+에 대한 계산치 1165.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.45 - 8.53 (m, 2 H), 8.25 - 8.44(m, 2 H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.44(s, 1 H), 7.40 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.17 - 7.31(m, 4 H), 7.06 - 7.17 (m, 3 H), 6.84(dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.36 (br. s., 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.19 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91(br. s., 2 H), 4.75 (br. s., 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.83 (br. s, 2 H), 3.34(s, 12 H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.91(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 2 H), 2.58 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.11(s, 3 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.75 - 1.84(m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 0.61(s, 3 H), 0.58 (s, 3 H).
화합물 76, 94 및 95의 제조.
Figure pct00153
일반적 절차 XVIII 및 XIX에 따라 2-메틸-4-(몰폴리노설폰일)페닐보론산으로부터 화합물 95-2를 제조하였다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 V에 따라 통상적인 중간체 75-3 및 브로민화벤질 53-2, 68-2 및 95-2로부터 각각 화합물 76, 94 및 95를 제조하였다.
화합물 76에 대해: HPLC-MS: m/z 1380.4(M+에 대한 계산치 1379.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.46 (br. s., 1 H), 8.34 - 8.41(m, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 3 H), 7.47 - 7.62 (m, 6 H), 7.44(s, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.22 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.18 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.91(br. s., 2 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.08 (br. s., 2 H), 3.36 (s, 12 H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.94(t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 2.68 - 2.73 (m, 2 H), 2.55 (s, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.47 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.71(s, 3 H), 0.61(s, 6 H).
화합물 94에 대해: HPLC-MS: m/z 1256.1(M+에 대한 계산치 1255.6). UV/Vis: λ max = 651㎚.
화합물 95에 대해: HPLC-MS: m/z 1464.2 (M+에 대한 계산치 1463.7). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 77의 제조
Figure pct00154
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXIII, XVI, XVII-A 및 XV에 따라 2-브로모-4-아이오도아니솔 및 중간체 54-1 및 11-3으로부터 화합물 77을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1168.4(M+에 대한 계산치 1167.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 - 8.49 (m, 2 H), 8.26 (m, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 7.49 - 7.62 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (m, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 4 H), 7.17 - 7.24(m, 2 H), 7.14(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.71(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.94(br. s., 4 H), 4.29 (br. s., 2 H), 4.02 (s, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.02 - 3.0 (m, 4 H), 2.93 (s, 12 H), 2.79 - 2.86 (m, 2 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 1.90 - 1.96 (m, 2 H), 1.71(s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.45 (s, 3 H).
화합물 92, 93, 97 및 116의 제조
Figure pct00155
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 V에 따라 각각 통상적인 중간체 77-3 및 브로민화벤질 53-2, 95-2, 60-2 및 117-2로부터 화합물 92, 93, 97 및 116를 제조하였다.
화합물 92에 대해: HPLC-MS: m/z 1382.1(M+에 대한 계산치 1381.6). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 93에 대해:HPLC-MS: m/z 1466.3 (M+에 대한 계산치 1465.6). UV/Vis: λ max = 651㎚.
화합물 97에 대해: HPLC-MS: m/z 1228.3 (M+에 대한 계산치 1227.6). UV/Vis: λ max = 651㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 회전이성질체의 혼합물) δ ppm 8.75 - 8.83 (m, 1 H), 8.35 - 8.47 (m, 2 H), 7.93 - 8.03 (m, 1 H), 7.92 - 8.07 (m, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.42 - 7.56 (m, 3 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=2.7 Hz, 2 H), 6.86 (br. s., 1 H), 6.72 - 6.82 (m, 5 H), 6.68 (m, J=8.9, 2.7, 2.7 Hz, 1 H), 5.33 - 5.38 (m, 2 H), 5.13 - 5.20 (m, 2 H), 4.59 - 4.72 (m, 4 H), 3.81 - 3.83 (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.55 - 3.63 (m, 4 H), 3.16 (s, 3 H), 3.00 - 3.10 (m, 4 H), 2.92 (s, 12 H), 2.66 (s, 4 H), 1.67 - 1.75 (m, 3 H), 1.67 - 1.75 (m, 3 H), 0.57 (s, 3 H), 0.45 (s, 3 H).
화합물 116에 대해: HPLC-MS: m/z 1204.2 (M+에 대한 계산치 1203.6). UV/Vis: λ max = 655㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4에서 1% TFA-d) δ ppm 8.48 (br. s., 1 H), 8.41(d, J=10.1 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 7.59 - 7.72 (m, 3 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.34(d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.22 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.11(t, J=9.1 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 5.21(br. s., 2 H), 5.16 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.12 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 4.56 (br. s, 2 H), 4.42 (br. s., 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.35 (s, 12 H), 3.01 - 3.10 (m, 4 H), 2.96 (m, J=6.6, 6.6 Hz, 4 H), 1.85 - 1.98 (m, 4 H), 1.64(s, 3 H), 1.61(s, 3 H), 0.64(s, 3 H), 0.62 (s, 3 H).
화합물 98의 제조
Figure pct00156
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVII-A 및 XV에 따라 중간체 77-2 및 43-1로부터 화합물 98을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1492.4(M+에 대한 계산치 1491.8). UV/Vis: λ max = 652㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.87 (br. s., 1 H), 8.58 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.54(d, J=9.4 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.61(m, 2 H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 4 H), 7.20 - 7.25 (m, 3 H), 7.03 - 7.17 (m, 3 H), 6.78 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.64(quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.62 (quin, J=1.0 Hz, 1 H), 5.31(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.30 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.00 (br. s., 2 H), 4.97 (br. s., 2 H), 4.08 (br. s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84(br. s, 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 3.46 - 3.58 (m, 13 H), 3.34 - 3.45 (m, 15 H), 3.33 (s, 12 H), 3.24 - 3.29 (m, 2 H), 3.17 - 3.23 (m, 4 H), 2.94(br. s, 2 H), 2.79 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 1.88 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.86 (dd, J=1.5, 0.9 Hz, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.58 (s, 3 H).
화합물 99의 제조
Figure pct00157
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XXIV, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 77-1 및 82-1로부터 화합물 99를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1140.0 (M+H+에 대한 계산치 1139.6). UV/Vis: λ max = 627㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2개의 회전이성질체) δ ppm 8.62 (br. s., 1 H), 8.39 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.34(d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.21(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H), 7.47 - 7.58 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.26 - 7.31(m, 3 H), 7.18 - 7.23 (m, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 6.63 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.21(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.74(br. s., 2 H), 4.16 (br. s., 2 H), 3.86 (br. s, 2 H), 3.84(s, 3 H), 3.04(s, 6 H), 3.02 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.70 - 2.76 (m, 2 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 4 H), 1.73 - 1.75 (m, 3 H), 1.65 - 1.67 (m, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.55 (s, 3 H).
화합물 100의 제조
Figure pct00158
화합물 100을 일반적 절차 V에 따라 중간체 99-4 및 57-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1276.0 (M+H+에 대한 계산치 1275.6). UV/Vis: λ max = 625㎚.
화합물 110의 제조
Figure pct00159
Ge-잔톤 110-1을 문헌에 기재한 바와 같에 제조하였다(A. N. Butkevich, et al., Chem. - A Eur. J. 2017, 23, 12114-12119).
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 63-1 및 110-1로부터 화합물 110을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1198.4(M+에 대한 계산치 1197.6). UV/Vis: λ max = 639㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.68 (br. s., 1 H), 8.31 - 8.43 (m, 2 H), 8.21(d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.58 (m, 4 H), 7.35 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.29 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 4 H), 6.77 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.22 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.77 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 2 H), 4.14(br. s., 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.32 (s, 12 H), 3.02 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.69 - 2.76 (m, 2 H), 2.53 - 2.60 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.84(s, 4 H), 1.74(dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.66 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H).
화합물 111 내지 113의 제조.
Figure pct00160
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 V에 따라 각각 통상적인 중간체 110-3 및 브로민화벤질 53-2, 57-2 및 60-2로부터 화합물 111, 112 및 113를 제조하였다.
화합물 111에 대해: HPLC-MS: m/z 1412.3 (M+에 대한 계산치 1411.6). UV/Vis: λ max = 638㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.69 (br. s., 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.16 (br. s, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 2 H), 7.72 - 7.80 (m, 2 H), 7.65 - 7.71(m, 2 H), 7.57 - 7.63 (m, 3 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 5 H), 6.87 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.26 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.61 - 4.75 (m, 4 H), 4.37 (br. s., 2 H), 3.91(br. s., 2 H), 3.34(s, 12 H), 2.98 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.87 - 2.93 (m, 2 H), 2.67 - 2.74(m, 4 H), 2.63 (br. s., 6 H), 2.35 (br. s., 6 H), 2.16 (s, 3 H), 1.89 - 1.99 (m, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H).
화합물 112에 대해: HPLC-MS: m/z 1334.3 (M+에 대한 계산치 1333.5). UV/Vis: λ max = 638㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.73 (br. s., 1 H), 8.44(t, J=8.1 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.04(d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 3 H), 7.51 - 7.63 (m, 3 H), 7.48 - 7.51(m, 1 H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.23 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.94(br. s., 4 H), 4.31(br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.34(s, 12 H), 3.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.91(t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.78 - 2.85 (m, 2 H), 2.67 - 2.74(m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 - 1.94(m, 4 H), 1.76 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H).
화합물 113에 대해: HPLC-MS: m/z 1258.3 (M+에 대한 계산치 1257.6). UV/Vis: λ max = 638㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.69 (br. s., 1 H), 8.41(br. s., 2 H), 8.29 (br. s., 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 7.84(br. s., 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 3 H), 7.34(d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.80 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 6.72 - 6.77 (m, 1 H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.63 (br. s, 2 H), 4.59 (br. s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.68 (br. s., 2 H), 3.59 (br. s., 3 H), 3.32 (br. s, 12 H), 3.04(t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.49 - 2.56 (m, 2 H), 2.14(s, 3 H), 1.77 - 1.87 (m, 4 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H).
화합물 120의 제조
Figure pct00161
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 77-1 및 110-1로부터 화합물 120을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1214.1(M+에 대한 계산치 1213.6). UV/Vis: λ max = 644㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 회전이성질체의 혼합물의 비는 1:0.29임) δ ppm 8.66 (br. s., 1 H), 8.40 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.24(d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 3 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.36 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.31(d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.08 - 7.22 (m, 4 H), 6.76 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.34(quin, J=0.9 Hz, 1 H), 5.21(quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.14(quin, J=1.3 Hz, 1 H), 4.83 (br. s., 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.85 (br. s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.31(s, 12 H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.71 - 2.78 (m, 2 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 1.80 - 1.91(m, 4 H), 1.74(s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.74(s, 3 H).
화합물 121의 제조
Figure pct00162
화합물 121을 일반적 절차 V에 따라 중간체 120-2 및 57-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1350.2 (M+에 대한 계산치 1349.5). UV/Vis: λ max = 644㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.64 - 8.73 (m, 1 H), 8.43 (br. s., 2 H), 8.33 (m, J=18.6 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.64 - 7.74(m, 3 H), 7.45 - 7.62 (m, 7 H), 7.37 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.31(d, J=2.8 Hz, 2 H), 6.75 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.41(s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.21(s, 1 H), 5.11 - 5.15 (m, 1 H), 4.91(br. s., 4 H), 4.31(br. s., 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 (s, 12 H), 3.01(t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H), 2.64 - 2.73 (m, 2 H), 1.82 - 1.91(m, 4 H), 1.74(s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.74(s, 3 H).
화합물 86의 제조
Figure pct00163
화합물 86-1의 제조
무수 DCM(20㎖) 중 3-브로모-5-아이오도벤조산(6.0g, 18.4m㏖)의 현탁액에 염화옥살릴(6.5㎖, 75.8m㏖)을 적가한 후에, 촉매적 양의 DMF(5 점적; DMF의 첨가 직후에 기체 방출이 관찰됨)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이 후에 현탁액은 맑은 오렌지색 용액이 되었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 고진공 하에 광범위하게 건조시키고, 이어서, 무수 DCM(30㎖) 중에 재용해시키고 나서, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(5.05g, 56.7m㏖) 및 무수 DCM(20㎖)의 혼합물에 적가한 한편, 반응 혼합물을 얼음/수욕(0℃)을 이용하여 냉각시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에 도달시키고, 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 백색 침전물을 추가적으로 DCM(30㎖)으로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척물을 감압 하에 농축시켜 조질의 아마이드 중간체를 적색 오일로서 얻었다. 이를 순 염화티오닐(13㎖)에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 염화티오닐을 진공에서 제거하고, 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 5% 내지 10% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 생성물(6.16g, 89% 수율)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXIII 및 XVI(이후에 TMEDA를 첨가하지 않음)에 따라 옥사졸린 86-1, 안트라센 보론산 54-1 및 실라산톤 11-3으로부터 화합물 86-3을 얻었다.
일반적 절차 XVII-B. TBDMS 다이에터의 이중 아미노화. 화합물 86-4의 제조
무수 DCM(2㎖) 중 비스-TBDMS 에터 86-3 (40㎎, 0.041m㏖)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 DCM(0.25㎖, 0.25m㏖) 중 1M SOCl2로 처리하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 고진공 하에 광범위하게 건조시켰다. 조질의 잔사를 무수 DCM(2㎖) 중에 용해시키고, 무수 DMF(3㎖) 중 2-(메틸아미노메틸)페닐보론산(110㎎, 0.67m㏖), K2CO3 (100g, 0.72m㏖) 및 NaI(6㎎, 0.04m㏖)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 5% 내지 75% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 표제 화합물(24㎎, 52% 수율)을 진한 청색 오일로서 얻었다.
화합물 86-5의 제조
옥사졸린 86-4(24㎎, 0.021m㏖)를 6N HCl(5㎖)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석시키고, 25% NH3 (aq)을 이용하여 pH 대략 3 내지 4로 중화시켰다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 추가적으로 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 MeOH의 5% 내지 75% 구배로 용리)에 의해 정제하여, 진한 청색 고체로서 표제 화합물(11.7㎎, 52% 수율)을 수득하였다.
화합물 86의 제조
무수 DMF(1㎖) 중 카복실산 86-5 (11.7㎎, 0.011m㏖), EDC·HCl(7.5㎎, 0.04m㏖), HOBt 수화물(2.15㎎, 0.014m㏖), APMA·HCl(6.5㎎, 0.036m㏖) 및 DIPEA (0.02㎖, 0.11m㏖)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, TFA로 산성화시키고, 플래시 크로마토그래피 정제(물 + 0.05% TFA 중 5% 내지 100% MeOH의 구배로 용리)를 위해 C18 SiO2 칼럼 상에 직접 장입하였다. 표제 화합물(8.2㎎, 62% 수율)을 진한 청색 비정질 고체로서 얻었다. HPLC-MS: m/z 1084.1(M+에 대한 계산치 1083.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.35 (br. s., 2 H), 8.02 - 8.15 (m, 2 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 2 H), 7.72 - 7.82 (m, 2 H), 7.67 (m, J = 6.1 Hz, 3 H), 7.56 - 7.63 (m, 3 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.22 - 7.36 (m, 1 H), 6.84(dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 5.59 (br. s, 2 H), 5.55 (br. s, 2 H), 5.35 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.81(br. s, 2 H), 4.84(br. s, 2 H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.36 (s, 12 H), 2.83 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 - 1.95 (m, 2 H), 1.92 (s, 3 H), 0.66 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H).
화합물 25의 제조
Figure pct00164
일반적 절차 X 다음에 염기성 작업에 따라서 1-브로모-4-[2-(트라이메틸실릴)에틴일]벤젠 및 중간체 11-3로부터 중간체 25-1을 제조하였다.
일반적 절차 XXV. 소노가시라(Sonogashira) 결합. 화합물 25-2의 제조.
탈기된 THF(15㎖) 중 아릴 알킨 25-1(250㎎, 0.61m㏖), 아릴 브로마이드 35-6(374㎎, 0.73m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(43㎎, 0.06m㏖), 구리(I) 아이오다이드(12㎎, 0.06m㏖) 및 트라이에틸아민(2㎖)의 혼합물을 아르곤 하에 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, 셀라이트®를 통해 여과시켰다. 여과액을 다시 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.25% HCl 중 MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 25-2(78㎎, 15%)를 갈색 오일로서 얻었다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 V에 따라 중간체 25-2로부터 화합물 25를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1162.4(M+에 대한 계산치 1161.6). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 81의 제조
Figure pct00165
일반적 절차 XXIII에 따라 중간체 54-1 및 에틸 5-브로모-2-티오펜카복실레이트로부터 중간체 81-1을 제조하였다. 공개된 절차에 따라 중간체 81-3을 제조하였다(Grimm, J. B.; Brown, T. A.; Tkachuk, A. N.; Lavis, L. D. ACS Cent. Sci. 2017, 3 (9), 975-985).
일반적 절차 XXVI-A. 화합물 81-4의 제조.
문헌(Grimm, J. B.; Brown, T. A.; Tkachuk, A. N.; Lavis, L. D. ACS Cent. Sci. 2017, 3 (9), 975-985)에 기재된 일반적 방법에 따라, 무수 THF(3㎖) 중 중간체 81-3(46.7㎎, 0.10m㏖)의 용액을 -78℃로 아르곤 분위기 하에 냉각시켰다. 용액에 tert-뷰틸리튬(펜탄 중 1.52M, 0.29㎖, 0.44m㏖)을 적가하였다. 밝은 황색의 반응 혼합물을 -78℃에서 3분 동안 교반하고, 이어서, -20℃까지 가온시켰다. 무수 THF(3㎖) 중 에틸 에스터 81-1(140㎎, 0.225m㏖)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 절반-포화 NH4Cl을 이용하여 반응을 중단시키고, 진한 녹색이 될 때까지 1M HCl로 산성화시키고, DCM으로 광범위하게 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 0% 내지 25% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여, 진한 녹색 고체로서 목적하는 생성물(28㎎, 32%)을 수득하였다.
일반적 절차 XVII-A 및 XV에 따라 중간체 81-4로부터 화합물 81을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1144.1(M+에 대한 계산치 1143.6). UV/Vis: λ max = 670㎚.
화합물 90의 제조.
Figure pct00166
일반적 절차 XXIII에 따라 중간체 54-1 및 에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트로부터 중간체 90-1을 제조하였다.
일반적 절차 XXVI-B. 화합물 90-2의 제조.
TMEDA(0.05㎖, 0.33m㏖) 및 비스-(2-브로모-5-[N,N-다이메틸아미노]페닐)다이메틸실란 81-3(무수 THF 중 0.10M, 3㎖, 0.30m㏖)의 저장액의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 tert-뷰틸리튬(펜탄 중 1.52M, 0.87㎖, 1.32m㏖)을 적가하였다. 밝은 황색의 반응 혼합물을 -78℃에서 3분 동안 교반하고, 이어서, -20℃까지 가온시켰다. 5분 후에, MgBr2(무수 THF 중 0.20M, MgBr2·Et2O로부터 제조함, 3.3㎖, 0.66m㏖) 용액을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(0.10M, 2.6㎖, 0.26m㏖) 중 90-1의 용액을 빠르게 첨가하였다. 반응 혼합물은 즉시 진한 적색으로 바뀌었다. 이를 주위 온도로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl을 이용하여 반응을 중단시키고, 진한 녹색이 될 때까지 1M HCl로 산성화시키고, DCM으로 광범위하게 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 2% 내지 20% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여, 진한 녹색 고체로서 목적하는 생성물(59㎎, 25%)을 수득하였다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVII-A 및 XV에 따라 중간체 90-2로부터 화합물 90를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1145.1(M+에 대한 계산치 1144.6). UV/Vis: λ max = 667㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.38 (s, 2 H), 8.19 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 5 H), 7.46 - 7.53 (m, 3 H), 7.44(d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.32 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J=9.9, 2.8 Hz, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.31(br. s., 1 H), 5.17 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.16 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.09 (br. s., 2 H), 5.05 (br. s., 2 H), 4.38 (br. s., 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.38 (s, 12 H), 3.09 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.95 - 3.04(m, 4 H), 2.84(br. s., 2 H), 1.91(br. s., 4 H), 1.66 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.66 (s, 6 H).
화합물 103의 제조
Figure pct00167
일반적 절차 XXIII에 따라 중간체 54-1 및 메틸 5-브로모-2-플루오로벤조에이트로부터 중간체 103-1을 제조하였다.
일반적 절차 XXVI-B, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 103-1 및 81-3으로부터 화합물 103을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1156.0 (M+에 대한 계산치 1155.6). UV/Vis: λ max = 662㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.76 (br. s, 1 H), 8.72 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 4 H), 7.46 (dd, J=7.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 4 H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=11.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.84(dd, J=9.9, 2.7 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.92 (br. s., 2 H), 4.25 (br. s., 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.03 - 3.10 (m, 4 H), 2.95 (s, 12 H), 2.76 - 2.83 (m, 2 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 1.85 - 1.94(m, 2 H), 1.71(s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 0.51(s, 3 H), 0.48 (s, 3 H).
화합물 107의 제조
Figure pct00168
일반적 절차 XXIII에 따라 중간체 54-1 및 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조에이트로부터 중간체 107-1을 합성하였다.
일반적 절차 XXVI-C. 화합물 107-2의 제조.
중간체 81-3(무수 THF 중 0.2M, 3㎖, 0.60m㏖) 및 TMEDA(0.20㎖, 1.33m㏖)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 tert-뷰틸리튬(펜탄 중 1.57M, 1.6㎖, 2.5m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시키고, 무수 THF(5㎖) 중 메틸 에스터 107-1(320㎎, 0.51m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 절반-포화 NH4Cl을 이용하여 반응을 중단시키고, 진한 청색이 될 때까지 1M HCl로 산성화시키고, DCM으로 광범위하게 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 0% 내지 25% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하여, 진한 청색 고체로서 목적하는 생성물(259㎎, 55%)을 수득하였다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVII-A 및 XV에 따라 중간체 107-2 및 81-3으로부터 화합물 107을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1170.1(M+에 대한 계산치 1169.6). UV/Vis: λ max = 661㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4; 2:3의 비로 회전이성질체에 대한 2세트의 신호, 신호의 1개 세트를 열거함) δ ppm 8.73 (br. s, 1 H), 8.44(t, J=9.4 Hz, 2 H), 8.22 - 8.33 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 4 H), 7.40 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.32 (m, J=6.5 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.09 - 7.23 (m, 3 H), 6.83 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.21(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.14(br. s., 2 H), 3.87 (br. s, 2 H), 3.34(s, 12 H), 3.00 - 3.08 (m, 2 H), 2.86 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.68 - 2.81(m, 2 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 2.07 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.80 - 1.91(m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H).
화합물 108의 제조
Figure pct00169
일반적 절차 V에 따라 중간체 107-3 및 57-2로부터 화합물 108을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1306.3 (M+에 대한 계산치 1305.6). UV/Vis: λ max = 661㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.76 (br. s., 1 H), 8.46 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.72 (m, 6 H), 7.47 (m, J=6.3 Hz, 2 H), 7.41(d, J=2.9 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.41(s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.22 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.95 (br. s., 2 H), 4.28 (br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.77 - 2.84(m, 2 H), 2.66 - 2.74(m, 2 H), 2.07 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.83 - 1.93 (m, 4 H), 1.74(dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 1.67 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 3 H), 0.63 (s, 6 H).
화합물 114의 제조
Figure pct00170
일반적 절차 XXIII에 따라 중간체 54-1 및 메틸 4-브로모-2-티오펜카복실레이트로부터 중간체 114-1을 제조하였다.
일반적 절차 XXVI-C, XVII-A 및 XV에 따라 중간체 114-1 및 81-3으로부터 화합물 114를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1144.2 (M+에 대한 계산치 1143.6). UV/Vis: λ max = 673㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 중의 1% TFA-d) δ ppm 8.26 - 8.40 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.14(d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.04(br. s., 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 4 H), 7.60 - 7.67 (m, 3 H), 7.57 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 6.89 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.33 (s, 1 H), 5.29 (br. s., 2 H), 5.24(s, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 5.11(s, 1 H), 4.64(br. s., 4 H), 3.40 (s, 12 H), 3.02 - 3.19 (m, 6 H), 2.98 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 1.92 - 2.01(m, 2 H), 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 1.63 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 0.67 (s, 6 H).
화합물 115의 제조
Figure pct00171
일반적 절차 V에 따라 중간체 107-3 및 57-2로부터 화합물 108을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1279.9 (M+에 대한 계산치 1279.5). UV/Vis: λ max = 673㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 중의 1% TFA-d) δ ppm 8.60 (br. s., 1 H), 8.46 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 2 H), 7.69 - 7.74(m, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 7.61(s, 2 H), 7.60 (d, J=9.9 Hz, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.18 (br. s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.05 (br. s., 2 H), 4.39 (br. s., 2 H), 4.35 (br. s., 2 H), 3.39 (s, 12 H), 3.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 2.84 - 2.95 (m, 4 H), 1.82 - 1.97 (m, 4 H), 1.70 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.65 (s, 6 H).
화합물 91의 제조
Figure pct00172
공개된 절차에 따라 중간체 91-1의 합성을 수행하였다(J. B. Grimm, T. A. et al., ACS Cent. Sci. 2017, 3, 975-985)
화합물 91-2의 제조
변형된 그림(Grimm) 등의 방법에 따라 중간체 91-2를 합성하였다(J. B. Grimm, T. A. et al., ACS Cent. Sci. 2017, 3, 975-985). 무수 THF(4.6㎖, 0.46m㏖) 중 TMEDA(0.20㎖, 1.33m㏖) 및 0.1M 다이아릴 실란 91-1의 혼합물을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. tert-뷰틸리튬(펜탄 중 1.52M, 1.4㎖, 2.13m㏖)을 적가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응물을 -20℃ 빙욕에 옮기고, 10분 동안 평형상태가 되게 한다. 이어서, 마그네슘 브로마이드(무수 THF 중 0.2M, MgBr2·Et2O로부터 제조, 5.1㎖, 1.02m㏖) 및 염화리튬(무수 THF 중 0.5M, 2.0㎖, 1.0m㏖)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트(무수 THF 중 1M, 0.46㎖, 0.46m㏖) 용액을 빠르게 주입하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온시켰다. 이어서, 포화 NH4Cl(50㎖)로 반응을 중단시키고, 1M HCl(5㎖)로 산성화시키고, DCM(3×30㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 진한-청색 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 2% 내지 25% MeOH의 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 진한 청색 고체로서 51㎎ (21%).
일반적 절차 III 및 XV 후에 중간체 91-2로부터 화합물 91을 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1175.9 (M+에 대한 계산치 1175.6). UV/Vis: λ max = 652㎚.
화합물 68의 제조
Figure pct00173
화합물 68-1의 제조.
무수 THF(4㎖) 중 아릴 브로마이드 19-6(555㎎, 1.02m㏖) 및 TMEDA (0.17㎖, 1.14m㏖)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 t-BuLi(사이클로헥산 중 c = 1.52M, 0.74㎖, 1.12m㏖)를 적가하였다. 5분 후에, 아자이드토실(톨루엔 중 13.6% w/w, 1.6㎖, 0.99m㏖)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 물(10㎖)로 반응을 중단시키고, 실온까지 가온시켰다. 포화 NH4Cl(10㎖) 및 DCM(15㎖)을 격렬한 교반 하에 첨가하고, 이어서, 층을 분리시켰다. 수층을 버리고, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 추가적으로 세척하였다. 이어서, 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 2% 내지 30% DCM의 구배로 용리)에 의해 정제하여 2-아지도안트라센 68-1(442㎎, 85% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 생성물을 암실에서 아르곤 하에 -20℃에서 저장하였다.
일반적 절차 XXVII. 구리-촉매된 알킨-아지드 첨가환화. 화합물 68-2의 제조.
무수 DMF(10㎖) 중 아릴 알킨 25-1(86㎎, 0.19m㏖), 아릴 아지드 68-1(97㎎, 0.19m㏖), 황산구리(II) 5수화물(9.5㎎, 0.038m㏖), TBTA (20㎎, 0.038m㏖) 및 (L)-아스코브산나트륨(15㎎, 0.075m㏖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(75㎖)로 희석시키고, 수성 NH4Cl(물을 이용하여 1:10으로 희석시킨 포화 용액, 100㎖), 5% w/w 수성 LiCl(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 2% 내지 10% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 이는 진한 청색 고체로서 표제 중간체 68-2(78㎎, 43% 수율)를 얻었다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVII-A 및 XV에 따라 중간체 68-2로부터 화합물 68를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1205.3 (M+에 대한 계산치 1204.6). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 29의 제조
Figure pct00174
일반적 절차 XXV 다음에 염기성 작업에 따라 중간체 35-6 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 중간체 29-1을 제조하였다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXV 및 V에 따라 중간체 29-1 및 2-2로부터 화합물 29를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1376.6 (M+H+에 대한 계산치 1375.6). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 70의 제조
Figure pct00175
유사한 화합물에 대해 보고한 절차에 기반하여 중간체 70-1의 제조를 달성하였다(Bertozzi, C. R.; Shieh, P. US Pat. 9410958).
화합물 70-1의 제조.
무수 THF(30㎖) 중 3-브로모-4-메틸아닐린(1.10g, 5.9m㏖)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS(THF 중 1.05M, 11.8㎖, 12.4m㏖)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 15분 동안 교반하고, 이어서, 아르곤 분위기 하에 -78℃로 다시 냉각시켰다. 클로로트라이메틸실란(1.6㎖, 12.6m㏖)을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산 중에 현탁시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물 70-1(1.85g, 95% 수율)을 고진공 하에 철저히 건조시킨 후에 갈색-오렌지색 액체로서 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 70-2의 제조.
조질의 TMS-보호된 아닐린 70-1(1.85g, 5.6m㏖)을 무수 THF(15㎖) 중에 용해시키고, 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. tert-BuLi(펜탄 중 1.52M, 4.5㎖, 6.84m㏖)를 적가하고, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 실라산톤 11-3(THF 중 0.075M, 55㎖, 4.13m㏖)의 용액을 빠르게 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 1시간 교반한 후에, 1M HCl(16㎖)을 이용하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3(100㎖)으로 중화시키고, 이어서, 수성 슬러리를 DCM(5×25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 MeOH의 2 내지 20% 구배로 용리)에 의해 정제하여, 목적하는 Si-로다민 70-2(0.75g, 40% 수율)를 청색 고체로서 얻었다.
화합물 70-3의 제조.
빙초산과 물의 2:1(v/v) 혼합물 중의 아닐린 70-2(0.20g, 0.44m㏖) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 NaNO2(46㎎, 0.67m㏖)를 고체로서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후에, NaN3(60㎎, 0.92m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 1.5시간에 걸쳐 가온시키고, 이 시점에 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 20%(w/v) 수성 Na2CO3(100㎖)에 서서히 붓고, 얻어진 슬러리를 DCM(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 목적하는 생성물 70-3을 정제 없이 진한 청색 고체(190㎎, 86%)로서 얻었다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXVII 및 XV에 따라 중간체 70-3 및 29-1로부터 화합물 70을 제조하였다. HPLC-MS: HPLC-MS: m/z 1219.3 (M+에 대한 계산치 1218.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 9.05 (br. s., 1 H), 8.62 (br. s., 1 H), 8.04 - 8.32 (m, 4 H), 7.85 - 8.02 (m, 2 H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H), 7.37 - 7.42 (m, 3 H), 7.26 - 7.37 (m, 5 H), 7.24(d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.14(t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.15 (quin, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.42 - 4.71(m, 4 H), 4.00 (br. s., 4 H), 3.33 (s, 12 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.54 - 2.60 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.77 - 1.84(m, 2 H), 1.75 (s, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.64(s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H).
화합물 72의 제조
Figure pct00176
화합물 70에 기재한 것과 동일한 단계를 통해, 4-브로모아닐린 및 중간체 11-3 및 29-1(상기 반응식 참조)로부터 시작하여, 화합물 72를 합성하였다. HPLC-MS: HPLC-MS: m/z 1205.5 (M+에 대한 계산치 1204.6). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 32의 제조
Figure pct00177
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 VII, XXV 및 V에 따라 4-아이오도벤즈알데하이드, 2,4-다이메틸피롤 및 중간체 29-1로부터 화합물 32를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1102.0 (M+H+에 대한 계산치 1101.6). UV/Vis: λ max = 500㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48 - 7.63 (m, 4 H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36 - 7.48 (m, 3 H), 7.20 - 7.36 (m, 4 H), 6.09 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.20 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.16 (quin, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.51 - 4.76 (m, 4 H), 4.04(br. s., 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.51(s, 6 H), 1.74 - 1.90 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H).
화합물 34의 제조
Figure pct00178
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 III (2회) 및 V에 따라 벤젠-1,4-다이보론산 및 중간체 1-2 및 35-6으로부터 화합물 34를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1212.6 (M+에 대한 계산치 1211.7). UV/Vis: λ max = 635㎚. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 - 8.44(m, 5 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.95 (br. s., 1 H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 3 H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 - 7.51(m, 15 H), 7.07 - 7.15 (m, 3 H), 5.86 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.34(s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.11(br. s, 2 H), 5.09 (br. s, 2 H), 4.54(s, 2 H), 4.51(s, 2 H), 3.94(br. s, 3 H), 3.92 (br. s, 3 H), 3.39 - 3.43 (m, 2 H), 2.88 - 2.93 (m, 2 H), 2.46 - 2.62 (m, 4 H), 1.82 (s, 12 H), 1.69 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.52 - 1.63 (m, 4 H).
화합물 30의 제조
Figure pct00179
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXV, III 및 V에 따라 4-에틴일페닐보론산 및 중간체 2-2 및 35-6으로부터 화합물 30을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1452.0 (M+H+에 대한 계산치 1451.7). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.45 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 7.90 - 8.04(m, 3 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 3 H), 7.37 - 7.59 (m, 13 H), 7.16 - 7.37 (m, 7 H), 6.78 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.17 (br. s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.40 - 4.53 (m, 4 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 2.41(quin, J = 7.7 Hz, 4 H), 1.68 - 1.72 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.26 - 1.33 (m, 16 H).
화합물 31의 제조
Figure pct00180
일반적 절차 XIX에 따라 중간체 14-4로부터 중간체 31-1을 제조하였다.
화합물 31-2의 제조
무수 DMF(40㎖) 중 비스-브로모메틸 안트라센 31-1(520㎎, 1.33m㏖), APMA·HCl(711㎎, 4.0m㏖) 및 탄산칼륨(1.57g, 8.0m㏖)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 최소량의 MeOH에서 재현탁시키고, 여과시켰다. 여과액을 0.1M HCl로 희석시키고, 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.25% HCl 중 MeOH의 구배)에 의해 정제하였다. 이것으로 중간체 31-2(118㎎, 17%)를 황색 오일로서 얻었다.
일반적 절차 V에 따라 중간체 31-2로부터 중간체 31-3을 제조하였다.
화합물 31의 제조.
무수 DCM(4㎖) 중 카복실산 31-3(11㎎, 0.014m㏖), Cy5 아민 2-3(11㎎, 0.015m㏖), HOBt(2㎎, 0.015m㏖), EDC (3㎎, 0.016m㏖) 및 트라이에틸아민(3㎎, 0.03m㏖)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 수 중 10% 내지 100% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 이는 화합물 31(15㎎, 70% 수율)을 진한 청색 고체로서 얻었다. HPLC-MS: m/z 1487.9 (M+H+에 대한 계산치 1484.7). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 38의 제조
Figure pct00181
화합물 38-1의 제조
무수 DCM(200㎖) 중 2-브로모-9,10-다이메틸안트라센 35-2(2.5g, 8.8m㏖), 아세틸 클로라이드(0.89㎖, 13.7m㏖) 및 무수 염화알루미늄(1.68g, 12.6m㏖)의 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(200㎖)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수층을 추가적으로 DCM(4×100㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0 내지 100% DCM의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 밝은 황색 고체로서 얻었다; 6-아세틸 및 7-아세틸 위치이성질체(2.74g, 95%)의 대략 1:5 혼합물.
화합물 38-2의 제조
중간체 38-1(2.74g, 9.6m㏖), N-브로모석신이미드(3.76g, 21m㏖) 및 AIBN(5㎎, 0.03m㏖)의 혼합물을 무수 CCl4(120㎖)에서 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH(200㎖)와 함께 분쇄하였다. 수집한 고체를 고진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물 38-2(3.27g, 70%)를 황색-오렌지색 분말로서 수득하였다.
화합물 38-3의 제조
주위 온도에서 3시간 동안 사전 교반시킨 무수 DCM 및 MeCN(1:1 v/v, 200㎖)의 혼합물 중 APMA·HCl(9.9g, 56m㏖) 및 K2CO3(21g, 155m㏖)의 현탁액에, 고체 중간체 38-2(3.0g, 6.2m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 0.1% HCl 중 MeOH의 0 내지 25%의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 황색 고체로서 2.2g(59%)의 유리 염기; 위치이성질체의 대략 8:3의 혼합물.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XII, III 및 V에 따라 중간체 38-3 및 26-1로부터 화합물 38을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1180.2 (M+에 대한 계산치 1179.6). UV/Vis: λ max = 650㎚.
화합물 41의 제조
Figure pct00182
화합물 41-1의 제조
무수 DMSO(300㎖) 중 2,6-다이브로모안트라퀴논(5.24g, 14.4m㏖) 및 CsF (2.40g, 15.8m㏖)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 6시간 동안 밀폐한 용기에서 140℃에서 가열하고, 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 다이에틸아민(3.0㎖, 2.1m㏖) 및 K2CO3(3.98g, 28.8m㏖)을 첨가하고, 반응을 50℃에서 48시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(1.5ℓ)로 희석시키고 DCM(5×200㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 41-1을 적색 고체(1.63g, 32%)로서 얻었다.
화합물 41-2의 제조
무수 THF(100㎖) 중 안트라퀴논 41-1(1.63g, 5.68m㏖)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. MeLi(1.6M, 7.8㎖, 12.5m㏖)를 10분에 걸쳐 적가하고, 반응을 1시간 동안 -78℃에서 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키는 한편, 포화 NH4Cl로 반응을 중단시켰다. 슬러리 물로 희석시키고 다이에틸 에터로 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 0% 내지 25% EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 정제된 중간체 다이올을 THF(30㎖) 중에 용해시키고, 1M HCl(20㎖) 및 다이에틸 에터(100㎖) 중 SnCl2(9.48g, 42m㏖)의 혼합물에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서, 물(100㎖)로 희석시키고, 1M NaOH를 이용하여 pH 대략 4로 염기화하였다. 층을 분리시키고, 수층을 추가적으로 DCM으로 추출하였다. 합한 에터 층 및 DCM 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 0% 내지 20% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 수율: 오렌지색 고체로서 118㎎(6%).
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XIX, XI, XIII, X, XIV 및 XV의 순서에 따라 중간체 41-2로부터 화합물 41을 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1133.4(M+에 대한 계산치 1132.6). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 87 및 88의 제조
Figure pct00183
문헌에 기재된 방법에 따라 다이아이오도실라산톤 87-1 및 1-Boc-피페라진으로부터 실라산톤 87-2를 합성하였다(Myochin, T.; Hanaoka, K.; Iwaki, S.; Ueno, T.; Komatsu, T.; Terai, T.; Nagano, T.; Urano, Y. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (14), 4759-4765).
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI 및 XVII-B에 따라 브로모안트라센 19-5, 실라산톤 87-2 및 2-(아미노메틸아미노)페닐보론산으로부터 중간체 87-3을 합성하였다.
화합물 87-4의 제조
DCM(2㎖) 중 비스-Boc-보호된 중간체 87-3(66.4㎎, 0.054m㏖)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 TFA(0.5㎖)로 처리하였다. 이어서, 용매를 아르곤 스트림 하에 제거하고, 잔사를 고진공 하에 광범위하게 건조시켰다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 87의 제조
무수 DMF(3㎖) 중 조질의 중간체 87-4(0.025m㏖) 및 트라이에틸아민(0.03㎖, 0.22m㏖)의 용액을 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 아크릴로일 클로라이드(0.01㎖, 0.12m㏖)로 처리하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 절반-포화 수성 NaHCO3에 붓고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 5% 내지 100% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 진한 청색 고체(12㎎, 42% 수율)로서 얻었다. HPLC-MS: m/z 1030.1(M+에 대한 계산치 1029.5). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 88의 제조
무수 DMF(3㎖) 중 조질의 중간체 87-4(0.025m㏖) 및 트라이에틸아민(0.03㎖, 0.22m㏖)의 용액을 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 메타크릴산 무수물(0.02㎖, 0.13m㏖)로 처리하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 절반-포화 수성 NaHCO3에 붓고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.05% TFA 중 5% 내지 100% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 진한 청색 고체(8.5㎎, 29% 수율)로서 얻었다. HPLC-MS: m/z 1058.1(M+에 대한 계산치 1057.5). UV/Vis: λ max = 660㎚.
화합물 122 및 123의 제조
Figure pct00184
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXIII, XVI, XXIV, XVII-A 및 V의 순서에 따라 각각 3-브로모-5-아이오도아니솔 및 중간체 54-1, 82-1, 및 57-2 또는 52-2로부터 화합물 122 및 123을 제조하였다.
화합물 122: HPLC-MS: m/z 1276.2 (M+H+에 대한 계산치 1275.6). UV/Vis: λ max = 623㎚.
화합물 123: HPLC-MS: m/z 1276.2 (M+H+에 대한 계산치 1275.6). UV/Vis: λ max = 623㎚.
화합물 124 및 125의 제조
Figure pct00185
공개된 절차에 따라 실라산톤 124-1을 제조하였다(T. Nagano et al., PCT Int. Appl. (2014), WO 2014106957 A1 Jul 10, 2014).
절차 XVI 및 XXIV의 일반적 순서에 따라 실라산톤 124-1 및 중간체 77-1로부터 중간체 124-3을 제조하였다.
화합물 124-4의 제조
무수 DCM(20㎖) 중 중간체 124-3(112㎎, 0.13m㏖) 및 트라이에틸아민(0.03㎖, 0.22m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산 무수물(0.02㎖, 0.14m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 이 혼합물에, 염화티오닐(0.08㎖, 1.1m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 아르곤 스트림 하에 제거하고, 잔사를 고진공 하에 2시간 동안 건조시켰다. 얻어진 고체를 무수 MeCN(20㎖, 일부분씩) 중에 재현탁시키고, 주위 온도에서 24시간 동안 사전 교반한 무수 MeCN(40㎖) 중 APMA·HCl(0.47g, 2.63m㏖) 및 K2CO3(0.69g, 5m㏖)의 혼합물에 옮겼다. NaI(2 eq)의 첨가 후에, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 슬러리 여과시키고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 TFA로 산성화시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.1% TFA 중 15% 내지 100% MeOH의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 124-4(107㎎, 이중 TFA 염으로서 69% 수율)를 TFA에 의한 후속적 재산성화에 의해 포화 NaHCO3로 염기화한 순수한 분획으로부터 역추출에 의해 단리시켰다.
일반적 절차 V에 따라 중간체 124-4 및 57-2로부터 중간체 124-5를 제조하였다. 반응 동안에 트라이플루오로아세트아마이드기의 부분적 탈보호가 관찰되었기 때문에, 조질의 124-5를 추가 정제 없이 다음 절차에서 사용하였다.
무수 MeCN (3㎖) 중 중간체 124-5(0.08m㏖)를 함유하는 조질의 반응 혼합물에, NaI(20㎎, 0.13m㏖) 및 NH4Cl(20㎎, 0.4m㏖)을 수성 MeCN(10% 물, 1㎖)을 첨가한 다음에 에틸렌다이아민(0.02㎖, 0.3m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 화합물 124(부수적 성분) 및 125(주요 성분)의 혼합물을 생산하는 4시간에 중간체 124-5는 완전히 소모되었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수 중 0.1% TFA로 희석시키고 나서, 성분을 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.1% TFA 중 10% MeOH 내지 100% MeOH의 구배로 용리)에 의해 분리시켰다. 표제 화합물 124(6.6㎎) 및 125(20㎎)를 동결건조에 의해 회수하였다.
화합물 124: HPLC-MS: m/z 1276.2 (M+H+에 대한 계산치 1275.6). UV/Vis: λ max = 628㎚.
화합물 125: HPLC-MS: m/z 1319.2 (M+H+에 대해 계산치 1318.6). UV/Vis: λ max = 636㎚.
화합물 126의 제조
Figure pct00186
비스알릴 유사체 82-1의 합성과 유사한 경로를 통해 N,N'-비스벤질 실라산톤 126-1을 제조하였다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 아릴 브로마이드 63-1 및 실라산톤 126-1로부터 화합물 126을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1304.4(M+에 대한 계산치 1303.7). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.54(br. s., 1 H), 8.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.14(br. s., 1 H), 7.91(d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.84(br. s., 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 3 H), 7.52 - 7.60 (m, 3 H), 7.39 - 7.46 (m, 5 H), 7.32 - 7.38 (m, 5 H), 7.18 - 7.31(m, 10 H), 6.90 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.34(s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.17 (quin, J=1.2 Hz, 1 H), 5.10 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.02 (br. s., 4 H), 4.97 (s, 4 H), 4.34(br. s., 2 H), 4.11(br. s., 2 H), 3.43 (s, 6 H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 4 H), 2.76 (br. s., 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 1.81(br. s., 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.61(s, 3 H), 0.51(br. s., 6 H).
화합물 127의 제조
Figure pct00187
일반적 절차 V에 따라 다이아민 중간체 126-3 및 57-2로부터 화합물 127을 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1440.5 (M+에 대한 계산치 1439.7). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.71(s, 1 H), 8.44(t, J=10.2 Hz, 2 H), 8.31(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 3 H), 7.31 - 7.38 (m, 4 H), 7.21 - 7.31(m, 9 H), 6.90 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.41(s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.21(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.99 (br. s., 4 H), 4.96 (br. s, 4 H), 4.33 (br. s, 2 H), 4.04(br. s, 2 H), 3.42 (s, 6 H), 3.04(t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.91(t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 2.69 - 2.76 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 - 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 0.50 (s, 6 H).
화합물 128의 제조
Figure pct00188
반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 19-6 및 126-1로부터 화합물 128을 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1214.2 (M+에 대한 계산치 1213.6). UV/Vis: λ max = 662㎚.
화합물 129의 제조
Figure pct00189
화합물 129를 일반적 절차 V에 따라 중간체 128-2 및 57-2로부터 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1350.2 (M+에 대한 계산치 1349.6). UV/Vis: λ max = 662㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.52 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 2 H), 8.45 (br. s., 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 3 H), 7.58 - 7.64(m, 2 H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.43 - 7.51(m, 5 H), 7.33 - 7.39 (m, 4 H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.24(d, J=7.2 Hz, 5 H), 6.76 (dd, J=9.7, 2.6 Hz, 2 H), 5.31(s, 1 H), 5.21(s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.09 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.96 (br. s., 6 H), 4.22 (s, 2 H), 4.15 (br. s., 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.42 (s, 6 H), 3.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 1.87 - 1.97 (m, 2 H), 1.69 (s, 2 H), 1.66 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 0.63 (br. s., 3 H), 0.53 (s, 3 H).
화합물 130의 제조
Figure pct00190
반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 77-1 및 126-1로부터 화합물 130을 합성하였다. HPLC-MS: m/z 1320.6 (M+에 대한 계산치 1319.7); λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.84(br. s., 1 H), 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 6 H), 7.53 - 7.57 (m, 4 H), 7.48 - 7.53 (m, 4 H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 6 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.41(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.34(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.16 (s, 4 H), 5.03 (br. s., 2 H), 4.97 (br. s, 2 H), 4.37 (br. s., 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.62 (s, 6 H), 3.24(t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.08 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 2 H), 2.75 - 2.84(m, 2 H), 1.97 - 2.13 (m, 4 H), 1.94(s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 0.72 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H).
화합물 131의 제조
Figure pct00191
일반적 절차 V에 따라 중간체 130-2 및 57-2로부터 화합물 131을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1456.7 (M+에 대한 계산치 1455.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.38 - 8.48 (m, 2 H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.91(d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.65 - 7.74(m, 4 H), 7.54 - 7.62 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 4 H), 7.31 - 7.37 (m, 5 H), 7.22 - 7.29 (m, 6 H), 6.88 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 2 H), 5.41(s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.21(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.13 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 4 H), 4.95 (s, 4 H), 4.33 (s, 2 H), 4.05 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.41(s, 6 H), 3.04(t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.91(t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.50 (s, 3 H), 0.46 (s, 3 H).
화합물 132의 제조
Figure pct00192
N,N'-다이알릴 게르마나잔톤 132-1을 N,N'-다이알릴 실라산톤 82-1과 유사하게 제조하였다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XXIV, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 63-1 및 132-1로부터 화합물 132를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1170.1(M+H+에 대해 계산치 1169.5). UV/Vis: λ max = 614㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.21 - 8.34(m, 1 H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.75 (br. s., 4 H), 7.55 - 7.69 (m, 8 H), 7.27 (br. s., 2 H), 7.21(br. s., 3 H), 6.65 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 2 H), 5.45 (br. s., 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.27 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.76 (br. s., 4 H), 3.22 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 3.08 (s, 6 H), 3.02 - 3.15 (m, 4 H), 2.95 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.21(s, 3 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 (br. s, 2 H), 1.57 (s, 6 H), 0.78 (br. s., 3 H), 0.76 (br. s., 3 H).
화합물 133 및 134의 제조
Figure pct00193
일반적 절차 V에 따라 각각 통상적인 중간체 132-4 및 57-2 또는 118-2로부터 화합물 133 및 134를 합성하였다.
화합물 133: HPLC-MS: m/z 1306.1(M+H+에 대해 계산치 1305.5). UV/Vis: λ max = 614㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.54(br. s., 1 H), 8.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.21(d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 2 H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 7 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.26 (br. s., 2 H), 7.19 (br. s., 2 H), 6.62 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 5.19 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.16 (br. s., 2 H), 5.13 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.52 (br. s, 2 H), 4.34(br. s., 2 H), 3.01 - 3.11(m, 4 H), 3.06 (s, 6 H), 2.98 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.90 - 2.95 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.87 - 1.99 (m, 4 H), 1.69 (s, 3 H), 1.64(s, 3 H), 0.76 (br. s., 3 H), 0.75 (br. s., 3 H).
화합물 134: HPLC-MS: m/z 1206.2 (M+H+에 대해 계산치 1205.5). UV/Vis: λ max = 614㎚. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.43 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.13 (br. s., 1 H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.81(br. s., 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 7.66 - 7.71(m, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.54 - 7.61(m, 1 H), 7.41(dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.27 (br. s., 3 H), 7.15 - 7.22 (m, 3 H), 7.10 (br. s., 1 H), 6.64(dd, J=9.6, 2.1 Hz, 2 H), 5.36 (br. s., 2 H), 5.34(s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.28 (br. s, 2 H), 5.18 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.59 (br. s., 2 H), 4.50 (br. s., 2 H), 3.07 (br. s., 6 H), 3.04 - 3.12 (m, 4 H), 2.99 - 3.04(m, 2 H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.75 (s, 6 H).
화합물 135의 제조
Figure pct00194
문헌에 기재된 바와 같이 N,N'-다이벤질 실라산톤 135-1을 제조하였다(J. B. Grimm, et al., Angew. Chemie Int. Ed. 2016, 55, 1723-1727.).
화합물 135-2의 제조
MeOH(100㎖) 중 실라산톤 135-1(400㎎, 0.76m㏖), 암모늄 포메이트(0.5g, 7.9m㏖) 및 Pd/C(130㎎, 5% wt. Pd)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 6시간 동안 환류시켰다. TLC(헥산:DCM 4:6)에 의해 출발 물질의 완전 소모를 확인하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 수율: 269㎎(정량적).
화합물 135-3의 제조
무수 MeCN(30㎖) 중 실라산톤 135-2(244㎎, 0.7m㏖) 및 탄산칼륨(0.97g, 7m㏖, 10 eq)의 혼합물에, 알릴 브로마이드(0.18㎖, 2.1m㏖, 3 eq)를 적가하였다. 혼합물을 2일 동안 환류시키고, 알릴 브로마이드의 동일한 분취액의 첨가를 6회 더 반복한 한편, LCMS에 의해 진행을 모니터링하였다. 목적하는 다이알릴 실라산톤이 반응 혼합물의 90% 초과를 구성할 때, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM으로 용리)에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 135-3(158㎎, 52%)을 수득하였다.
화합물 135의 제조
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XXIV, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 63-1 및 135-3으로부터 화합물 135를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1176.4(M+H+에 대해 계산치 1175.6). UV/Vis: λ max = 646㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.68 (br. s., 1 H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.48 - 7.67 (m, 6 H), 7.31 - 7.43 (m, 4 H), 7.23 (br. s., 2 H), 7.05 (s, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.31(s, 1 H), 5.20 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.11(quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.00 (br. s., 2 H), 4.94(br. s., 2 H), 4.31(br. s., 2 H), 4.03 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 4 H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.91(t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.87 (br. s., 2 H), 2.72 (br. s., 2 H), 2.51(ddt, J=22.8, 16.9, 6.0, 6.0 Hz, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.79 - 1.93 (m, 8 H), 1.71(s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.52 (s, 3 H), 0.51(s, 3 H).
화합물 136의 제조
Figure pct00195
일반적 절차 V에 따라 중간체 135-6 및 57-2로부터 화합물 136을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1312.6 (M+H+에 대해 계산치 1311.6). UV/Vis: λ max = 646㎚.
화합물 137의 제조
Figure pct00196
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXIII, XVI, XXIV, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 54-1, 82-1, 및 2-브로모-5-아이오도톨루엔으로부터 화합물 137을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1124.2 (M+H+에 대해 계산치 1123.6). UV/Vis: λ max = 622㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (br. s., 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 5 H), 7.66 - 7.72 (m, 3 H), 7.54 - 7.65 (m, 5 H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=2.2 Hz, 2 H), 7.21 - 7.34(m, 2 H), 6.70 (dd, J=9.4, 2.5 Hz, 2 H), 5.40 (br. s, 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.34(s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.74(br. s., 4 H), 3.21(t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.10 (s, 6 H), 3.03 - 3.16 (m, 4 H), 2.95 (br. s., 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 1.83 (br. s., 2 H), 1.64(s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.61(s, 3 H).
화합물 138의 제조
Figure pct00197
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXIII, XXVI-C, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 54-1, 81-3 및 메틸 3-브로모-5,6-다이메톡시벤조에이트로부터 화합물 138을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1198.2 (M+에 대한 계산치 1197.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.32 (br. s., 2 H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.85 (br. s., 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 2 H), 7.56 - 7.70 (m, 5 H), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 3 H), 7.27 (br. s., 1 H), 6.86 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.48 (br. s, 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 5.31(s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.37 (s, 12 H), 3.22 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.09 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.01 - 3.07 (m, 2 H), 2.95 (br. s., 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 (br. s., 2 H), 1.60 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H), 0.64(s, 3 H).
화합물 139의 제조
Figure pct00198
5-(2-브로모에틸)-2-메틸벤조산 메틸 에스터를 문헌 절차에 따라 제조하였다(S. R. Kasibhatla et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1508-1518.)
화합물 139-2의 제조
아릴-알킬 결합을 공개된 방법의 적합화를 통해 수행하였다(D. A. Everson, D. T. George, D. J. Weix, Org. Synth. 2013, 90, 200-2014.): DMPU(3.5㎖) 중 아릴 브로마이드 19-6(300㎎, 0.55m㏖), NiI2·xH2O(CoA당 x = 6.6, 12㎎, 0.028m㏖, 0.05 eq), 4,4'-다이메톡시-2,2'-바이피리딘(6㎎, 0.028m㏖, 0.05 eq), 및 아이오딘산나트륨(27㎎, 0.18m㏖, 0.33 eq)의 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 건조 아르곤 기체를 60℃에서 통과시킴으로써 탈기시켰다. 이어서, 피리딘(1 점적) 및 알킬 브로마이드 138-1(155㎎, 0.60m㏖, 1.1 eq)을 첨가하고, 색이 갈-녹색으로 바뀔 때까지 혼합물을 65℃에서 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 이어서, 아연 분말(75㎎, 1.15m㏖, 2.1 eq)을 첨가하고, 65℃에서의 가열을 4시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 다이에틸 에터(50㎖)에 부은 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 묽은 수성 NH4Cl(1/6의 포화)로 분할하고, 수층을 추가적으로 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 에터 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 20% 내지 60% DCM의 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 연한 황색 고래(140㎎, 40%)로서 얻었다.
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXVI-C, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 81-3 및 139-2로부터 화합물 139를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1180.2 (M+에 대한 계산치 1179.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.30 (br. s., 1 H), 8.10 (br. s., 2 H), 7.78 (br. s., 1 H), 7.57 - 7.73 (m, 6 H), 7.53 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.47 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.36 - 7.44(m, 2 H), 7.26 - 7.36 (m, 3 H), 6.92 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 6.89 (br. s., 1 H), 6.48 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.21(br. s., 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.06 - 5.14(m, 2 H), 4.55 (br. s., 4 H), 3.24(s, 12 H), 3.10 - 3.16 (m, 2 H), 2.99 - 3.09 (m, 8 H), 2.96 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 1.94(s, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 0.60 (s, 3 H), 0.56 (s, 3 H).
화합물 140의 제조
Figure pct00199
공개된 절차에 따라 포스피네이트 140-1을 합성하였다(X. Zhou et al., Chem. Commun. 2016, 52, 12290-12293).
화합물 140-2의 제조
무수 THF(10㎖) 중 아릴 브로마이드 63-1(260㎎, 0.40m㏖) 및 TMEDA(0.02㎖, 0.13m㏖, 0.33 eq)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. tert-뷰틸리튬(펜탄 중 1.68M, 0.26㎖, 0.44m㏖, 1.1 eq)을 적가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 -78℃로 아르곤 분위기 하에 냉각시킨 무수 THF(30㎖) 중의 포스피네이트 140-1(91㎎, 0.25m㏖, 0.63 eq)의 용액에 캐뉼라를 통해 전달하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 절반-포화 NH4Cl을 이용하여 반응을 중단시키고, 진한 녹색이 될 때까지 1M HCl로 산성화시키고, DCM으로 광범위하게 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 2% 내지 25% MeOH의 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물(51㎎, 21% 수율)을 진한 녹색 오일로서 얻었다.
화합물 140-3의 제조
무수 THF(3㎖) 중 TBS 다이에터 140-2(62㎎, 0.066m㏖)의 용액에, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.04M, 0.13㎖, 2.05 eq)를 첨가하였다. 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 갈색 잔사를 무수 DCM(5㎖) 중에 용해시키고, 염화티오닐(DCM 중 0.413M, 0.34㎖, 0.14m㏖, 2.1 eq)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 건조 아르곤 스트림 하에 제거하고, 잔사를 고진공 하에 2시간 동안 건조시켰다. 얻어진 고체를 무수 MeCN(10㎖) 중에 재현탁시키고, 주위 온도에서 24시간 동안 사전 교반한 무수 MeCN (20㎖) 중 APMA·HCl(20 eq) 및 K2CO3(30 eq)의 슬러리에 옮겼다. 얻어진 혼합물에, NaI(2 eq)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 여과시킨 후에, 여과액을 TFA로 산성화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.1% TFA 중 20% 내지 100% MeOH의 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물(23.5㎎, 28%)을 진한 녹색 오일로서 얻었다.
일반적 절차 XV에 따라 중간체 140-3으로부터 화합물 140을 제조하였다. MIDA 탈보호기 동안 메탄올에 의한 포스피네이트 기의 부분적 재에스터화를 관찰하였다. 화합물을 대략 1:2 비로 메틸 및 에틸 에스터의 혼합물로서 특성규명하고 연구하였다. HPLC-MS: m/z 1186.4 및 1172.1(각각 에틸 및 메틸M +에 대한 계산치 1185.6 및 1171.6). UV/Vis: λ max = 700㎚. 2개의 에스터 및 부분입체이성질체의 존재로 인해 1H NMR 스펙트럼은 복잡하였다.
화합물 140의 중합 후에, 얻어진 글루코스-센싱 하이드로겔의 λ max 는 670㎚로 이동되었고, 이는 포스피네이트 에스터의 완전한 가수분해를 시사한다(대응하는 포스핀산의 λ max 는 666㎚임, 문헌[X. Zhou et al., Chem. Commun. 2016, 52, 12290-12293] 참조).
화합물 141의 제조
Figure pct00200
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVI, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 19-6 및 82-1로부터 화합물 141를 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1114.2 (M+에 대한 계산치 1113.6). UV/Vis: λ max = 660㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 2 H), 7.65 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.40 - 7.58 (m, 7 H), 7.26 (br. s., 1 H), 7.09 (br. s., 4 H), 6.65 (dd, J=9.7, 2.6 Hz, 2 H), 5.85 - 6.01(m, 2 H), 5.26 - 5.36 (m, 3 H), 5.14 - 5.25 (m, 6 H), 5.12 (br. s., 1 H), 5.05 (br. s., 2 H), 4.47 (br. s., 2 H), 4.36 (br. s., 4 H), 4.37 (br. s, 2 H), 3.36 (s, 6 H), 2.94 - 3.11(m, 8 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 1.82 - 1.91(m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.56 (br. s., 3 H), 0.83 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H).
화합물 142의 제조
Figure pct00201
무수 탈기된 아이소프로판올(3㎖) 중 화합물 141(28.5㎎, 0.026m㏖) 및 무수 RhCl3(3.76㎎, 0.018m㏖, 0.7 eq)을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 밀봉 바이알에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 0.2M HCl(1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 NaHCO3로 중화시키고 나서, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피(C18 SiO2, 물 + 0.1% TFA 중 20% 내지 100% MeOH의 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 진한-청색 고체로서(18㎎, 50% - 삼중 TFA 염으로서) 얻었다. HPLC-MS: m/z 1034.2 (M+에 대한 계산치 1033.5). UV/Vis: λ max = 629㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.71 - 7.84(m, 2 H), 7.66 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.48 - 7.58 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.23 - 7.38 (m, 4 H), 6.97 - 7.21(m, 3 H), 6.48 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 5.31(s, 1 H), 5.24(br. s., 1 H), 5.18 (br. s., 1 H), 5.15 - 5.22 (m, 2 H), 5.11(br. s., 1 H), 5.04 - 5.15 (m, 2 H), 4.53 (br. s., 4 H), 2.95 - 3.20 (m, 14 H), 1.95 - 2.04(m, 2 H), 1.84 - 1.94(m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.54(br. s., 3 H), 0.81(br. s., 3 H), 0.60 (s, 3 H).
화합물 143의 제조
Figure pct00202
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XXIII, XXVI-C, XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 54-1, 81-3 및 메틸 3-브로모-5-메톡시-6-메틸벤조에이트로부터 화합물 143을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1182.3 (M+에 대한 계산치 1181.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.72 (br. s., 1 H), 8.44(dd, J=14.2, 8.9 Hz, 2 H), 8.25 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 5 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.27 - 7.41(m, 8 H), 7.15 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 6.81(dd, J=9.6, 2.8 Hz, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.21(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.14(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 4.95 (br. s., 2 H), 4.89 (br. s., 2 H), 4.24(br. s., 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.34(s, 12 H), 3.05 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.78 - 2.85 (m, 2 H), 2.60 - 2.71(m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.79 - 1.95 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H).
화합물 144 및 145의 제조
Figure pct00203
일반적 절차 V에 따라 각각 통상적인 중간체 143-3 및 57-2 또는 118-2로부터 화합물 144 및 145를 합성하였다.
화합물 144에 대해: HPLC-MS: m/z 1318.3 (M+에 대한 계산치 1317.6). UV/Vis: λ max = 648㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.72 (br. s., 1 H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 3 H), 7.54(s, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 3 H), 7.35 - 7.41(m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 3 H), 6.80 (dd, J=9.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.21(quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.15 (quin, J=1.5 Hz, 1 H), 5.08 (br. s., 4 H), 4.40 (br. s., 2 H), 4.09 (s, 3 H), 4.08 (br. s, 2 H), 3.35 (s, 12 H), 3.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 4 H), 2.79 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H).
화합물 145에 대해: HPLC-MS: m/z 1218.3 (M+에 대한 계산치 1217.6). UV/Vis: λ max = 649㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.64(br. s., 1 H), 8.44(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.65 (dq, J=8.8, 7.0 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 - 7.51(m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.36 - 7.38 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 5 H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=8.3, 2.9 Hz, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 1 H), 6.83 (dd, J=9.6, 2.9 Hz, 2 H), 5.41(s, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.23 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.17 (quin, J=1.3 Hz, 1 H), 5.13 (br. s, 4 H), 4.44(br. s., 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 4.10 (s, 3 H), 3.36 (s, 12 H), 3.05 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.86 - 2.97 (m, 2 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H), 2.01(s, 3 H), 1.83 - 1.97 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H).
화합물 146의 제조
Figure pct00204
상기 반응식에 약술한 바와 같은 일반적 절차 XVII-A 및 XV의 순서에 따라 중간체 82-2 및 57-2로부터 화합물 146을 제조하였다. HPLC-MS: m/z 1340.4(M+에 대한 계산치 1339.6). UV/Vis: λ max = 650㎚. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 8.57 (br. s., 1 H), 8.44(d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 7 H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41(d, J=2.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J=9.7, 2.7 Hz, 2 H), 5.85 - 5.99 (m, 2 H), 5.39 (s, 1 H), 5.34(s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.16 (br. s., 2 H), 5.14(s, 4 H), 4.50 (br. s., 2 H), 4.34(d, J=3.7 Hz, 4 H), 4.31(br. s., 2 H), 3.35 (s, 6 H), 3.06 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.99 - 3.04(m, 2 H), 2.95 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.86 - 2.93 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.93 (m, J=6.5 Hz, 4 H), 1.70 (s, 3 H), 1.64(s, 3 H), 0.63 (s, 3 H), 0.62 (s, 3 H).
하이드로겔 H(DMA/PEGDAAm/AAm)의 합성
DMA(N,N-다이메틸아크릴아마이드)(23.6㎕), AAm(아크릴아마이드)(23.6㎎), PEGDAAm(폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드)(20.3㎎), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드(0.75㎎), 염료(DMSO 중 90mM 저장액의 16.7㎕), 및 물(65.1㎕)을 균질한 용액이 얻어질 때까지 함께 혼합하였다. 일부 경우에, 일부 물을 DMSO로 대체하여 용해도를 증가시켰다. 단량체 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지하여 산소를 제거하였다. 이어서, 용액을 0.01" - 0.02" 두께의 테플론 스페이서에 의해 분리되는 2개의 유리 플레이트에서 주입하고, 바인더 클립을 이용하여 함께 보유하였다. 이어서, 채워진 플레이트(하이드로겔 몰드)를 데시케이터에 넣고, 아르곤으로 2회 진공 퍼지하였다(각각의 주기에 대해 1분 동안 진공 퍼지함). 이어서, 하이드로겔 몰드를 45℃에서 4시간 동안 아르곤 퍼지한 오븐에서 가열하였다. 얻어진 하이드로겔을 몰드로부터 제거하고, pH 7.4 PBS를 이용하여 세척하였다. 세척 단계는 PBS를 3× 교환하는 동안 대략 50㎖의 PBS에서 2시간 동안 (오비탈 진탕기 상에서) 겔을 진탕시키는 것으로 이루어졌다. 5㎜-직경 원판을 생검 펀치를 이용하여 겔 슬래브에서 절단하고, 150㎕의 PBS를 함유하는 96-웰 플레이트에 넣었다. 분광 형광계를 이용하여 겔 원판에서 흡광도 및 방출 스캔을 취하였다.
하이드로겔 A(AETACI/CEA/PEGDAAm)의 합성
AETACI([2-(아크릴로일옥시)에틸]트라이메틸암모늄 클로라이드)(H2O 중 80중량% 용액의 28.5㎕), CEA (2-카복시에틸 아크릴레이트)(39㎕), PEGDAAm(폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드)(7.5㎎), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드(0.75㎎), 염료(DMSO 중 90mM 저장 용액의 16.7㎕), DMSO(15㎕) 및 물(42.6㎕)을 균질한 용액이 얻어질 때까지 함께 혼합하였다. 단량체 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지하여 산소를 제거하였다. 이어서, 용액을 0.01" - 0.02" 두께의 테플론 스페이서에 의해 분리되는 2개의 유리 플레이트에서 주입하고, 바인더 클립을 이용하여 함께 보유하였다. 이어서, 채워진 플레이트(하이드로겔 몰드)를 데시케이터에 넣고, 아르곤으로 2회 진공 퍼지하였다(각각의 주기에 대해 1분 동안 진공 퍼지함). 이어서, 하이드로겔 몰드를 45℃에서 4시간 동안 아르곤 퍼지한 오븐에서 가열하였다. 얻어진 하이드로겔을 몰드로부터 제거하고, pH 7.4 PBS를 이용하여 세척하였다. 세척 단계는 PBS를 3× 교환하는 동안 대략 50㎖의 PBS에서 2시간 동안 (오비탈 진탕기 상에서) 겔을 진탕시키는 것으로 이루어졌다. 5㎜-직경 원판을 생검 펀치를 이용하여 겔 슬래브에서 절단하고, 150㎕의 PBS를 함유하는 96-웰 플레이트에 넣었다. 분광 형광계를 이용하여 겔 원판에서 흡광도 및 방출 스캔을 취하였다.
하이드로겔 B(HEMA/DMA/PEGDAAm)의 합성
HEMA(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(44.1㎕), DMA(N,N-다이메틸아크릴아마이드)(29.4㎕), PEGDAAm(폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드)(1.5㎎), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드(0.75㎎), 염료(DMSO 중 90mM 저장 용액의 16.7㎕), DMSO(15㎕) 및 물(42.6㎕)을 균질한 용액이 얻어질 때까지 함께 혼합하였다. 단량체 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지하여 산소를 제거하였다. 이어서, 용액을 0.01" - 0.02" 두께의 테플론 스페이서에 의해 분리되는 2개의 유리 플레이트에서 주입하고, 바인더 클립을 이용하여 함께 보유하였다. 이어서, 채워진 플레이트(하이드로겔 몰드)를 데시케이터에 넣고, 아르곤으로 2회 진공 퍼지하였다(각각의 주기에 대해 1분 동안 진공 퍼지함). 이어서, 하이드로겔 몰드를 45℃에서 4시간 동안 아르곤 퍼지한 오븐에서 가열하였다. 얻어진 하이드로겔을 몰드로부터 제거하고, pH 7.4 PBS를 이용하여 세척하였다. 세척 단계는 PBS를 3× 교환하는 동안 대략 50㎖의 PBS에서 2시간 동안 (오비탈 진탕기 상에서) 겔을 진탕시키는 것으로 이루어졌다. 5㎜-직경 원판을 생검 펀치를 이용하여 겔 슬래브에서 절단하고, 150㎕의 PBS를 함유하는 96-웰 플레이트에 넣었다. 분광 형광계를 이용하여 겔 원판에서 흡광도 및 방출 스캔을 취하였다.
하이드로겔 C (DMA/PEGDAAm/AAm/카탈라제/기준 염료)의 합성
DMA(N,N-다이메틸아크릴아마이드)(31.5㎕), AAm(아크릴아마이드)(31.5㎎), PEGDAAm(폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드)(27㎎), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드(1㎎), 염료#21(DMSO 중 50mM 저장 용액의 16㎕), CF750-SE(DMSO 중 13.73mM 용액의 14.6㎕, 15mM 트라이에틸아민, 및 20mM 아미노프로필메타크릴아마이드), 카탈라제(7㎎), 및 물(70㎕)을 균질한 용액이 얻어질 때까지 함께 혼합하였다. 단량체 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼지하여 산소를 제거하였다. 이어서, 용액을 0.015" 두께의 테플론 스페이서에 의해 분리되는 2개의 유리 플레이트에서 주입하고, 바인더 클립을 이용하여 함께 보유하였다. 이어서, 채워진 플레이트(하이드로겔 몰드)를 데시케이터에 넣고, 아르곤으로 5회 진공 퍼지하였다(각각의 주기에 대해 1분 동안 진공 퍼지함). 이어서, 하이드로겔 몰드를 45℃에서 4시간 동안 아르곤 퍼지한 오븐에서 가열하였다. 얻어진 하이드로겔을 몰드로부터 제거하고, pH 7.4 PBS를 이용하여 세척하였다. 세척 단계는 PBS를 3회 교환하는 동안 대략 50㎖의 PBS에서 2시간 동안 (오비탈 진탕기 상에서) 겔을 진탕시키는 것으로 이루어졌다. 면도날을 이용하여 겔 슬래브에서 5㎜ 길이 × 0.75㎜ 폭의 스트립을 취하였다.
시험관내 글루코스 측정
상기 기재한 바와 같이 글루코스 센서를 제조하였다(센서 A, B, C 또는 H). 하이드로겔의 5㎜-직경 원판을 깨끗한-바닥의 96-웰 플레이트의 웰에 위치시켰다. 150㎕의 PBS를 웰에 첨가하고, 플레이트를 분광형광계에 삽입하고 37℃로 가온시켰다. 37C에서, 겔의 형광 방출을 매분 수집하였다(하부 판독 동력학 방식). 글루코스 용액을 30분마다 주사기 모듈을 통해 웰에 제공하여 50, 100, 200 및 400㎎/㎗ 글루코스의 최종 농도를 달성하였다. 각각의 글루코스 수준에 반응한 겔 방출의 형광 강도를 측정하였다.
조직 내 글루코스 측정
글루코스 센서를 상기 기재한 바와 같이 제조하고(센서 C) 대략 5㎜ x 0.75㎜ × 0.65㎜를 측정하는 막대로 절단하였다. 센서 막대를 18G 바늘을 이용하여 마취 하에 돼지의 피하 조직에 삽입하였다. 도 1은 조직 이식 후 28일에 살아있는 돼지에서의 센서의 지속적 글루코스-센싱 성능을 나타낸다. 비교를 위해, 5분마다 상업적 글루코스 측정기를 이용하여 기준 혈당을 측정하였다. LED 여기 공급원 및 형광 광검출기를 포함하는 맞춤형 광학 판독기를 이용하여 경피에 의해 나타난 센서 데이터를 수집하였다. 도 2는 2개의 센서의 형광 신호 플롯을 나타내며, 둘 다 대표적인 화합물인 화합물 #21을 함유하고, 마취시킨 돼지의 피하 조직에 이식하였다. 생체내 이식 시간의 제28일, 제50일, 제57일 및 제109일 후에, 돼지 피부를 통해 센서 신호를 판독하였다. 실제 혈당 기준 값에 비교되는 센서에 의해 보고된 글루코스 값의 평균 절대 상대적 차이(MARD)를 계산하였다. 데이터는 센서가 포유류 피하 조직에 이식될 때 장기간의 안정성을 나타낸다는 것을 입증한다.
본 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 및 간행물은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
개시내용은 예시에 의해 그리고 이해의 명확함의 목적을 위한 예로서 일부 상세하게 제공하였지만, 본 개시내용의 정신 또는 범주로부터 벗어나는 일 없이 다양한 변화 및 변형이 실행될 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 앞서 언급한 설명 및 실시예는 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
Figure pct00205
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Figure pct00244
본 명세서에 열거한 특허 및 간행물은 당업계의 일반적 기술을 기재하며 모든 목적을 위해 그리고 각각이 구체적이고 개별적으로 참조에 의해 원용되는 것으로 나타나는 것과 동일한 정도로 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 인용된 참고문헌과 본 명세서 간에 임의의 충돌이 있는 경우에, 본 명세서로 제어할 것이다. 본 출원의 실시형태를 기재함에 있어서, 명확을 기하기 위하여 특정 용어가 사용된다. 그러나, 본 발명은 이렇게 선택한 특정 용어로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려하여서는 안 된다. 제시한 모든 예는 대표적이며, 비제한적이다. 상기-기재한 실시형태는 상기 교시에 비추어 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 변형되거나 달라질 수 있다. 따라서 청구범위 및 이들의 동등물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재된 것과 다르게 실행될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (212)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00245

    식 중, 점선은 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
    R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은, 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기(electron-withdrawing group) 또는 전자-공여기(electron-donating group)이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    Z는 R11, R12, R14 또는 L2R13으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴렌이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기, 또는 전자-공여기이며;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이고;
    L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합 또는 링커기이며; 그리고
    상기 화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA, IB 또는 IC의 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00246
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 전자-구인기는 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄 및 -NO2로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전자-공여기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐 및 비닐로부터 선택되되, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 및 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-, -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-, -Ar-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌 및 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고, m은 0, 1 또는 2의 정수이며, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 및 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2 및 -CHCH2로부터 선택되되, R은 H 또는 C1-C3 알킬인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 사이아닌, 헤미사이아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비신도일말레이미드, 붕소-다이피로메텐, 붕소-아자-다이피로메텐, 카보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 복합체, 란탄족 복합체, 벤족산테늄, 잔텐, 플루오레세인, 스쿠아레인(squaraine), 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 또는 파이렌 염료 잔기인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 하기로부터 선택되는 구조를 갖는, 화합물, 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00247

    식 중 RN1 및 RN2는 독립적으로 -SO3H, -SO3 -, -CO2H 또는 -CO2 -로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이며,
    Figure pct00248
    는 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염료 모이어티는 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00249

    식 중 R'는 각각의 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00250

    식 중, Y1는 -O-, -P(O)(R')-, -Si(R')(R")- 또는 -NR'-이며, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R20 및 R21은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리를 형성하고;
    R22 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
    R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
  16. 제15항에 있어서, Y1은 -Si(Me)2-인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 피부의 광학창(optical window)에서 여기 및 방출 파장을 갖는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 500㎚ 내지 약 1000㎚인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 방출 최대값이 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 550㎚ 내지 약 1100㎚인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과 또는 1100㎚ 초과인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 안트라센일렌인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00251

    식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L1, L2 및 L3은 화학식 I의 화합물에 대해 규정된 바와 같고, 상기 화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  24. 제23항에 있어서, R3, R5, R6 및 R8은 H인, 화합물.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIA의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00252
    .
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합이고, R13은 H인, 화합물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R7, R11, R12 및 R14는 H인, 화합물.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌인, 화합물.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 O 사이의 점선은 둘 다 결합이 존재하지 않음이며, R15는 둘 다 존재하지 않음이고, R1 및 R2 각각은 H인, 화합물.
  31. 제23항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIB의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00253
    .
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택되는, 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00254

    식 중, 점선은 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
    R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은, 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기, 또는 전자-공여기이며;
    R9, R10 및 R13은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
    L1, L2 및 L3은 독립적으로 링커기 또는 결합이며; 그리고
    화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  34. 제33항에 있어서, 상기 전자-구인기는 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 전자-공여기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-, -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-, -Ar-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고, m은 0, 1 또는 2이며, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  42. 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2 및 -CHCH2로부터 선택되되, R은 H 또는 C1-C3 알킬인, 화합물.
  43. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 사이아닌, 헤미사이아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비신도일말레이미드, 붕소-다이피로메텐, 붕소-아자-다이피로메텐, 카보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 복합체, 란탄족 복합체, 벤족산테늄, 잔텐, 플루오레세인, 스쿠아레인, 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 또는 파이렌 염료 잔기인, 화합물.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 하기로부터 선택되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00255

    식 중, RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 또는 -SO3H, -SO3 -, -CO2H 또는 -CO2 -로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이며,
    Figure pct00256
    는 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
  45. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염료 모이어티는 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00257

    식 중 R'는 각각의 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
  46. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00258

    식 중, Y1은 O, P(O)R', SiR'R" 및 NR'로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R20 및 R21은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하고;
    R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하고;
    R22 및 R25은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
    R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
  47. 제46항에 있어서, Y1은 -Si(Me)2-인, 화합물.
  48. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 피부의 광학창에서 여기 및 방출 파장을 갖는, 화합물.
  49. 제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 500㎚ 내지 약 1000㎚인, 화합물.
  50. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 방출 최대값이 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 550㎚ 내지 약 1100㎚인, 화합물.
  51. 제33항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과인, 화합물.
  52. 제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과 또는 1100㎚ 초과인, 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIIF의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00259

    식 중, 점선은 각각의 경우에 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고 R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이며;
    L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
    L2는 결합, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌; -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, 아미도, 아미노, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-, 또는 -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-이되; m은 0, 1 또는 2이고;
    Y1은 -O-, -P(O)(R')-, -Si(R')(R")- 또는 -NR'-로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R20 및 R21은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하며;
    R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원 고리 형태를 형성하고;
    R22 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고;
    R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
    상기 화합물은 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  54. 제53항에 있어서, L2는 결합이거나, 페닐렌,
    Figure pct00260
    또는 -C6H4-O-로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기인, 화합물.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, Y1은 -Si(Me)2-인, 화합물.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌인, 화합물.
  59. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌인, 화합물.
  60. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R14, 및 R12는 H인, 화합물.
  61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R22, R25, R26 및 R27은 H인, 화합물.
  62. 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R15는 H이고, R1은 각각의 경우에 H; 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", 암모늄, 알킬 암모늄 및 NO2로부터 선택되는 전자-구인기(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 및 -NRN1RN2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 페닐 및 비닐로부터 선택되는 전자-공여기(여기서, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  63. 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 피부의 광학창에서 여기 및 방출 파장을 갖는, 화합물.
  64. 제53항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 500㎚ 내지 약 1000㎚인, 화합물.
  65. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 방출 최대값이 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 550㎚ 내지 약 1100㎚인, 화합물.
  66. 제53항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과인, 화합물.
  67. 제53항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과 또는 1100㎚ 초과인, 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIIE의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00261

    식 중:
    점선은 각각의 경우에 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이며, R15는 존재하지 않고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    L1, L2 및 L3은 결합, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 링커 모이어티이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
    R3, R4 및 R7은 H, C1-C6 알킬, 전자-구인기 및 전자-공여기로부터 독립적으로 선택되며;
    R13은 NIR 염료 모이어티이며; 그리고
    R10 및 R9는 H 또는 중합성 모이어티이다.
  69. 제68항에 있어서, R10 및 R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  70. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물인, 화합물.
  71. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  72. 중합체를 포함하는 분석물을 검출하기 위한 센서로서, 상기 중합체는 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물의 하나 이상의 잔기를 포함하는, 센서.
  73. 제72항에 있어서, 상기 중합체는 하이드로겔인, 센서.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 화합물은 포유류 피부의 NIR 광학창에서 여기 및 방출 파장을 갖는, 센서.
  75. 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚이고, 방출 최대값이 약 600㎚ 또는 약 1000㎚인, 센서.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 잔기는 약 0.01mM 내지 약 20mM, 약 0.1mM 내지 약 20mM, 약 0.5mM 내지 약 10mM, 약 1mM 내지 약 20mM, 약 5mM 내지 약 20mM, 또는 약 5mM 내지 약 10mM의 농도로 존재하는, 센서.
  77. 제76항에 있어서, 상기 화합물의 잔기는 약 1mM, 약 5mM, 약 10mM, 또는 약 20mM의 농도로 존재하는, 센서.
  78. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), N,N-다이메틸아크릴아마이드, 또는 폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드의 잔기를 더 포함하는, 센서.
  79. 제72항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 [2-(아크릴로일옥시)에틸]트라이메틸암모늄 클로라이드, 2-카복시에틸 아크릴레이트 또는 폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드의 잔기를 더 포함하는, 센서.
  80. 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 잔기 N,N-다이메틸아크릴아마이드, 아크릴아마이드 또는 폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드를 더 포함하는, 센서.
  81. 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물은 글루코스인, 센서.
  82. 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서는 포유류 대상체의 피부 하에 위치될 때 검출 가능한 발광 신호를 생성하는, 센서.
  83. 제82항에 있어서, 상기 센서는 포유류 대상체 피부 하에 최대 약 5㎜ 깊이에 위치될 때 검출 가능한 발광 신호를 생성하는, 센서.
  84. 제82항에 있어서, 상기 센서는 포유류 대상체 피부 하에 약 1㎜ 초과 깊이에 위치될 때 검출 가능한 발광 신호를 생성하는, 센서.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유류 대상체는 인간인, 센서.
  86. 제72항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서는 포유류 조직에서 1주보다 길게, 2주보다 길게, 1개월보다 길게, 2개월보다 길게, 3개월보다 길게 또는 1년보다 길게 안정한, 센서.
  87. 제72항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서는 조직-통합형(tissue-integrating)인, 센서.
  88. 제72항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 카탈라제를 더 포함하는, 센서.
  89. 포유류 대상체에서 혈당 농도를 측정하는 방법으로서,
    a) 제72항 내지 제88항 중 어느 한 항의 센서를 포유류 대상체의 피하 조직에 이식하는 단계;
    b) 검출기를 이용하여 상기 센서로부터 상기 글루코스-농도-의존적 발광 신호에서 광의 적어도 하나의 파장을 측정하여 검출된 발광 신호를 생성하는 단계; 및
    c) 상기 검출된 발광 신호를 처리하여 글루코스 농도를 생성하는 단계
    를 포함하는, 혈당 농도를 측정하는 방법.
  90. 화학식 AI의 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00262

    식 중, 점선은 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
    R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은, 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    Z는 R11, R12, R14 또는 L2R13으로 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴렌이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기, 또는 전자-공여기이며;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이고;
    L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합 또는 링커기이며; 그리고
    상기 화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  91. 제90항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 AIA, AIB 또는 AIC의 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00263
    .
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 전자-구인기는 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CH2F, -CHF2, C1-C6 퍼플루오로알킬, -OCF3, -SCF3, -N(CF3)2, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -P(O)RaRbRc, 암모늄, 알킬 암모늄 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클을 형성하고; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시인, 화합물.
  93. 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전자-공여기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  94. 제90항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 및 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  95. 제90항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-, -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-, -Ar-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 및 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고, m은 정수 0, 1 또는 2이며, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  96. 제90항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 및 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  97. 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  98. 제90항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  99. 제90항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  100. 제90항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합성 모이어티는 -NH(C=O)C(R)=CH2, -O(C=O)C(R)=CH2 및 -CH=CH2로부터 선택되되, R은 H 또는 C1-C3 알킬인, 화합물.
  101. 제90항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 사이아닌, 헤미사이아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비신도일말레이미드, 붕소-다이피로메텐, 붕소-아자-다이피로메텐, 카보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 복합체, 란탄족 복합체, 벤족산테늄, 잔텐, 플루오레세인, 스쿠아레인, 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 또는 파이렌 염료 잔기인, 화합물.
  102. 제90항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 하기로부터 선택되는 구조를 갖는, 화합물, 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00264

    식 중 RN1 및 RN2는 독립적으로 -SO3H, -SO3 -, -CO2H 또는 -CO2 -로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이며,
    Figure pct00265
    는 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
  103. 제90항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염료 모이어티는 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00266

    식 중 R'는 각각의 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
  104. 제90항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00267

    Y1은 -Ge(Rd)(Re)-, -O-, -P(O)(Rd)-, -Si(Rd)(Re)- 또는 -NRd-이되, Rd 및 Re는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
    R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리를 형성하며;
    R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리를 형성하며;
    R22 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
    R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
  105. 제104항에 있어서, Y1은 -Si(Me)2- 또는 -Ge(Me)2-인, 화합물.
  106. 제90항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 피부의 광학창에서 여기 및 방출 파장을 갖는, 화합물.
  107. 제90항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 500㎚ 내지 약 1000㎚인, 화합물.
  108. 제90항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 방출 최대값이 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 550㎚ 내지 약 1100㎚인, 화합물.
  109. 제90항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과인, 화합물.
  110. 제90항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과 또는 1100㎚ 초과인, 화합물.
  111. 제90항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 안트라센일렌인, 화합물.
  112. 제90항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 AII의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00268

    식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, L1, L2 및 L3은 화학식 AI의 화합물에 대해 규정된 바와 같고, 상기 화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  113. 제112항에 있어서, R3, R5, R6 및 R8은 H인, 화합물.
  114. 제112항 또는 제113항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 AIIA의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00269
    .
  115. 제112항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합이고, R13은 H인, 화합물.
  116. 제112항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R7, R11, R12 및 R14는 H인, 화합물.
  117. 제112항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌인, 화합물.
  118. 제112항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  119. 제112항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 O 사이의 점선은 둘 다 결합이 존재하지 않음이며, R15는 둘 다 존재하지 않음이고, R1 및 R2 각각은 H인, 화합물.
  120. 제112항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 AIIB의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00270
    .
  121. 제112항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택되는, 화합물.
  122. 제90항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 AIII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00271

    식 중, 점선은 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고;
    R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고, R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은, 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기, 또는 전자-공여기이며;
    R9, R10 및 R13은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료이고;
    L1, L2 및 L3은 독립적으로 링커기 또는 결합이며; 그리고
    상기 화합물은 하나 이상의 NIR 염료 모이어티 및 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  123. 제122항에 있어서, 상기 전자-구인기는 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CH2F, -CHF2, C1-C6 퍼플루오로알킬, -OCF3, -SCF3, -N(CF3)2, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -P(O)RaRbRc, 암모늄, 알킬 암모늄 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되되, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클을 형성하고; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시인, 화합물.
  124. 제122항 또는 제123항에 있어서, 상기 전자-공여기는 NRN1RN2, OR', NHC(O)R', OC(O)R', 페닐 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  125. 제122항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 및 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  126. 제122항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-, -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-, -Ar-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 및 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고, m은 0, 1 또는 2이며, Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  127. 제122항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미도, -O-, 선택적으로 치환된 -CH2C6H4O-, C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C2-C6 알킨일렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-C(O)NH-C1-C6 알킬렌-Ar-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 및 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고 Ar은 C6-C10 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  128. 제122항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  129. 제122항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  130. 제122항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 카복실기, 설폰산기, 암모늄 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함하는, 화합물.
  131. 제122항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합성 모이어티는 -NH(CO)C(R)CH2, -O(CO)C(R)CH2 및 -CHCH2로부터 선택되되, R은 H 또는 C1-C3 알킬인, 화합물.
  132. 제122항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 사이아닌, 헤미사이아닌, 플루오론, 옥사진, 페난트리딘, 로다민, 로사민, 인돌륨, 퀴놀리늄, 벤조페녹사진, 벤조피릴륨, 비신도일말레이미드, 붕소-다이피로메텐, 붕소-아자-다이피로메텐, 카보피로닌, 페릴렌, 포르피린, 루테늄 복합체, 란탄족 복합체, 벤족산테늄, 잔텐, 플루오레세인, 스쿠아레인, 쿠마린, 안트라센, 테트라센, 펜타센 또는 파이렌 염료 잔기인, 화합물.
  133. 제122항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 하기로부터 선택되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00272

    식 중, RN1 및 RN2는 독립적으로 H, 또는 -SO3H, -SO3 -, -CO2H 또는 -CO2 -로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이며,
    Figure pct00273
    는 L2에 대한 부착지점을 나타낸다.
  134. 제122항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염료 모이어티는 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00274

    식 중 R'는 각각의 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일, 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬이다.
  135. 제122항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00275

    Y1은 -Ge(Rd)(Re)-, -O-, -P(O)(Rd)-, -Si(Rd)(Re)- 또는 -NRd-이되, Rd 및 Re는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시로부터 선택되고;
    R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리 형태를 형성하며;
    R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리 형태를 형성하며;
    R22 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
    R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
  136. 제135항에 있어서, Y1은 -Si(Me)2- 또는 -Ge(Me)2-인, 화합물.
  137. 제122항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 피부의 광학창에서 여기 및 방출 파장을 갖는, 화합물.
  138. 제122항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 500㎚ 내지 약 1000㎚인, 화합물.
  139. 제122항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 방출 최대값이 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 550㎚ 내지 약 1100㎚인, 화합물.
  140. 제122항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과인, 화합물.
  141. 제122항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과 또는 1100㎚ 초과인, 화합물.
  142. 제90항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 AIIIF의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00276

    식 중, 점선은 각각의 경우에 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이고 R15는 존재하지 않으며; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R1은 각각의 경우에, H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-C10 헤테로알킬, 중합성 모이어티, NIR 염료 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 중합성 모이어티, 전자-구인기 또는 전자-공여기이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬렌, 중합성 모이어티, 또는 NIR 염료 모이어티이며;
    L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
    L2는 결합, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌; -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2)mC6H4O-, 아미도, 아미노, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]- 또는 -[선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌]-[선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌]-이되; m은 0, 1 또는 2이고;
    Y1은 -Ge(Rd)(Re)-, -O-, -P(O)(Rd)-, -Si(Rd)(Re)- 또는 -NRd-이되, Rd 및 Re는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
    R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R21 및 R20은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리 형태를 형성하며;
    R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬렌-아릴이거나; 또는 R23 및 R24는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 중합성 모이어티로 선택적으로 치환된 6-, 5- 또는 4-원 고리 형태를 형성하며;
    R22 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R24 및 R25는 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고;
    R26 및 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R26 및 R20은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하거나, 또는 R27 및 R23은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
    상기 화합물은 하나 이상의 중합성 모이어티를 포함한다.
  143. 제142항에 있어서, L2는 결합이거나, 페닐렌,
    Figure pct00277
    Figure pct00278
    또는 -C6H4-O-로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기인, 화합물.
  144. 제142항 또는 제143에 있어서, Y1은 -Si(Me)2- 또는 -Ge(Me)2-인, 화합물.
  145. 제142항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  146. 제142항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  147. 제142항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌인, 화합물.
  148. 제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌인, 화합물.
  149. 제142항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R14, 및 R12는 H인, 화합물.
  150. 제142항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, R22, R25, R26 및 R27은 H인, 화합물.
  151. 제142항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, R15는 각각 H이고, R1은 각각의 경우에 H; 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CH2F, -CHF2, C1-C6 퍼플루오로알킬, -OCF3, -SCF3, -N(CF3)2, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -P(O)RaRbRc, 암모늄, 알킬 암모늄 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 전자-구인기(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클을 형성하고; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시임); 또는 -NRN1RN2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 페닐 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 전자-공여기(여기서, RN1, RN2 및 R'는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  152. 제142항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 피부의 광학창에서 여기 및 방출 파장을 갖는, 화합물.
  153. 제142항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 500㎚ 내지 약 1000㎚인, 화합물.
  154. 제142항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NIR 염료 모이어티는 방출 최대값이 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1000㎚, 또는 약 550㎚ 내지 약 1100㎚인, 화합물.
  155. 제142항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흡수 최대값이 500㎚ 초과, 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과인, 화합물.
  156. 제142항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 방출 최대값이 550㎚ 초과, 600㎚ 초과, 650㎚ 초과, 700㎚ 초과, 800㎚ 초과, 900㎚ 초과, 1000㎚ 초과 또는 1100㎚ 초과인, 화합물.
  157. 제90항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 AIIIE의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 호변이성질체 또는 염:
    Figure pct00279

    식 중:
    점선은 각각의 경우에 독립적으로 결합을 나타내거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합일 때, R1은 CX1X2이며, R15는 존재하지 않고; R1과 O를 연결하는 점선이 결합이 존재하지 않음일 때, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    L1, L2 및 L3은 결합, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알킨일렌, -O-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 C2-C20 PEG 링커, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 링커 모이어티이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
    R3, R4 및 R7은 H, C1-C6 알킬, 전자-구인기 및 전자-공여기로부터 독립적으로 선택되며;
    R13은 NIR 염료 모이어티이며; 그리고
    R10 및 R9는 H 또는 중합성 모이어티이다.
  158. 제157항에 있어서, R10 및 R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  159. 제90항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물인, 화합물.
  160. 제90항에 있어서, 상기 화합물은 표 2의 화합물인, 화합물.
  161. 화학식 (IV-I)의 화합물 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염:
    Figure pct00280

    식 중:
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R' 또는 페닐이되, R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬; 또는 R' 및 R"는 질소 원자와 함께 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
    L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 10의 정수이고;
    L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-, 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이며;
    Y1은 -P(O)(Rd)-, -Ge(Rd)(Re)- 또는 -Si(Rd)(Re)-로부터 선택되되, Rd 및 Re는 각각 H, -OH, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
    R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환되는 벤질이며;
    R22, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
    대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
  162. 제161항에 있어서, Y1은 -P(O)(Rd)-인, 화합물.
  163. 제162항에 있어서, Y1은 -P(O)(Rd)-이고, Rd는 -OH 또는 C1-C6 알콕시인, 화합물.
  164. 제162항에 있어서, Y1은 -Ge(Rd)(Re)- 또는 -Si(Rd)(Re)-로부터 선택되고, Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시인, 화합물.
  165. 제161항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 27, 54, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82 및 83이 아닌, 화합물.
  166. 제161항에 있어서, 하기 화학식 (IV-IA)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염:
    Figure pct00281

    식 중:
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 또는 페닐이고;
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 함께 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하며;
    Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
    R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
    L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 5의 정수이고;
    L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-, 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이며;
    R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환되는 벤질이고;
    R22, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
    대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성한다.
  167. 제161항에 있어서, 하기 화학식 (IV-IB)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염:
    Figure pct00282

    식 중:
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C10 헤테로알킬, 할로겐, -C(O)R', -COOR', -C(O)NH2, -C(O)NR'R", -CF3, -CN, -SO3H, -SO2CF3, -SO2R', -SO2NR'R", -N(R')2, -N(R')3 +, -NO2, -OR', -NHC(O)R', -OC(O)R', 또는 페닐이고;
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 선택적으로 -SO2NR'R"에서 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 함께 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 S, O 또는 N으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하며;
    Rd 및 Re는 각각 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알콕시, 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
    R2 및 R15는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -NHC(O)C(CH3)CH2이고;
    L1 및 L3은 독립적으로 결합이거나 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알켄일렌, 선택적으로 치환된 C2-C10 알킨일렌, 선택적으로 치환된 C2-C20 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2-, 선택적으로 치환된 -CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 선택적으로 치환된 -CH2CH2(CH2CH2O)n-, 선택적으로 치환된 (CH2CH2O)n-으로부터 선택된 링커기이되, n은 1 내지 5의 정수이고;
    L2는 결합; C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐렌; 선택적으로 치환된 -C1-C3 알킬렌-페닐렌-; 선택적으로 치환된 -페닐렌-C1-C3 알킬렌-;
    Figure pct00283
    이고;
    R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환되는 벤질이고;
    R22, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    대안적으로, (R21 및 R20) 및/또는 (R23 및 R24)은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-, 5- 또는 4-원의 포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하며;
    대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하고; 그리고
    L2가 결합일 때, R20, R21, R23 및 R24 중 적어도 하나는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질이며;
    단, 상기 화합물은 화합물 27, 54, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 73, 74, 75, 76, 77, 81, 82 및 83이 아니다.
  168. 제161항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  169. 제161항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  170. 제161항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합; C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐렌;
    Figure pct00284
    인, 화합물.
  171. 제161항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 -알킬렌-페닐렌-, 선택적으로 치환된 -페닐렌-알킬렌-, 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌으로부터 선택되되, 상기 선택적 치환체는 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시인, 화합물.
  172. 제161항 내지 제167항 및 제171항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합,
    Figure pct00285
    로부터 선택되는, 화합물.
  173. 제161항 내지 제167항 및 제171항 중 어느 한 항에 있어서, L2는
    Figure pct00286
    이고, 각각은 선택적으로 치환된, 화합물.
  174. 제161항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, Rd 및 Re는 각각 메틸인, 화합물.
  175. 제161항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  176. 제161항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 -NHC(O)C(CH3)CH2인, 화합물.
  177. 제161항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C1-C10 알킬렌, C2-C20 헤테로알킬렌, -(CH2CH2O)nCH2-, -(CH2CH2O)nCH2CH2- 또는 -(CH2CH2O)n-인, 화합물.
  178. 제161항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 C1-C10 알킬렌, C2-C20 헤테로알킬렌, -CH2(CH2CH2O)n-, -CH2CH2-(CH2CH2O)n, -(CH2CH2O)nCH2-, -(CH2CH2O)nCH2CH2-, 또는 -(CH2CH2O)n-인, 화합물.
  179. 제161항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L3은 -CH2-CH2-CH2- 또는 -(CH2CH2O)4CH2CH2-인, 화합물.
  180. 제161항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R14, 및 R12는 H인, 화합물.
  181. 제161항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, R22, R25, R26, 및 R27은 H인, 화합물.
  182. 제161항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R5 및 R6은 H인, 화합물.
  183. 제161항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R7 및 R8 중 적어도 하나는 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, -SO2NR'R", -CN 및 -NO2로부터 선택되는, 화합물.
  184. 제161항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R7 및 R8 중 적어도 하나는 메틸, -CF3, 메톡시, 할로겐, -SO2N(Me)2, -SO2NHMe, -CN, -NO2 및
    Figure pct00287
    로부터 선택되는, 화합물.
  185. 제161항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R15는 각각 H인, 화합물.
  186. 제161항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H; -NH2 또는 -NH3 +으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; C2-C4 알켄일; 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질; 또는 대안적으로, (R21 및 R22), (R24 및 R25), (R23 및 R27), 및/또는 (R26 및 R20)은 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 치환된 6- 또는 5-원의 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성하는, 화합물.
  187. 제161항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, R20, R21, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -B(OR2)2로 선택적으로 치환된 벤질인, 화합물.
  188. 제166항에 있어서,
    Figure pct00288

    Figure pct00289
    로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염.
  189. 제166항에 있어서,
    Figure pct00290

    Figure pct00291
    로부터 선택되는, 화합물.
  190. 제167항에 있어서,
    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298
    로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염.
  191. 제167항에 있어서,
    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    Figure pct00304

    Figure pct00305
    인 화합물.
  192. 제161항에 있어서,
    Figure pct00306
    로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 염.
  193. 제161항에 있어서,
    Figure pct00307
    인 화합물.
  194. 제90항 내지 제193항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  195. 중합체를 포함하는 분석물을 검출하기 위한 센서로서, 상기 중합체는 제90항 내지 제193항 중 어느 한 항의 화합물의 하나 이상의 잔기를 포함하는, 센서.
  196. 제195항에 있어서, 상기 중합체는 하이드로겔인, 센서.
  197. 제195항 또는 제196항에 있어서, 상기 화합물은 포유류 피부의 NIR 광학창에서 여기 및 방출 파장을 갖는, 센서.
  198. 제195항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흡수 최대값이 약 500㎚ 내지 약 900㎚이고, 방출 최대값이 약 600㎚ 또는 약 1000㎚인, 센서.
  199. 제195항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 잔기는 약 0.01mM 내지 약 20mM, 약 0.1mM 내지 약 20mM, 약 0.5mM 내지 약 10mM, 약 1mM 내지 약 20mM, 약 5mM 내지 약 20mM, 또는 약 5mM 내지 약 10mM의 농도로 존재하는, 센서.
  200. 제199항에 있어서, 상기 화합물의 잔기는 약 1mM, 약 5mM, 약 10mM, 또는 약 20mM의 농도로 존재하는, 센서.
  201. 제195항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA), N,N-다이메틸아크릴아마이드, 또는 폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드의 잔기를 더 포함하는, 센서.
  202. 제195항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 [2-(아크릴로일옥시)에틸]트라이메틸암모늄 클로라이드, 2-카복시에틸 아크릴레이트 또는 폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드의 잔기를 더 포함하는, 센서.
  203. 제195항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 잔기 N,N-다이메틸아크릴아마이드, 아크릴아마이드 또는 폴리-에틸렌 글리콜 다이아크릴아마이드를 더 포함하는, 센서.
  204. 제195항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물은 글루코스인, 센서.
  205. 제195항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서는 포유류 대상체의 피부 하에 위치될 때 검출 가능한 발광 신호를 생성하는, 센서.
  206. 제205항에 있어서, 상기 센서는 포유류 대상체 피부 하에 최대 약 5㎜ 깊이에 위치될 때 검출 가능한 발광 신호를 생성하는, 센서.
  207. 제205항에 있어서, 상기 센서는 포유류 대상체 피부 하에 약 1㎜ 초과 깊이에 위치될 때 검출 가능한 발광 신호를 생성하는, 센서.
  208. 제195항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유류 대상체는 인간인, 센서.
  209. 제195항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서는 포유류 조직에서 1주보다 길게, 2주보다 길게, 1개월보다 길게, 2개월보다 길게, 3개월보다 길게 또는 1년보다 길게 안정한, 센서.
  210. 제195항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서는 조직-통합형인, 센서.
  211. 제195항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 카탈라제를 더 포함하는, 센서.
  212. 포유류 대상체에서 혈당 농도를 측정하는 방법으로서,
    a) 제90항 내지 제193항 중 어느 한 항의 센서를 포유류 대상체의 피하 조직에 이식하는 단계;
    b) 검출기를 이용하여 상기 센서로부터 상기 글루코스-농도-의존적 발광 신호에서 광의 적어도 하나의 파장을 측정하여 검출된 발광 신호를 생성하는 단계; 및
    c) 상기 검출된 발광 신호를 처리하여 글루코스 농도를 생성하는 단계
    를 포함하는, 혈당 농도를 측정하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3558118A4 (en) 2016-12-21 2021-02-24 Profusa, Inc. POLYMERIZABLE DYES IN THE NEAR INFRARED (IR)
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CN113683631B (zh) * 2020-05-19 2023-01-17 王凯 一种有机硼酸类葡萄糖探针及其制备方法和应用
CN117897454A (zh) * 2021-07-21 2024-04-16 生命技术公司 二苯并呫吨猝灭剂、用途和制备方法
CN114045045B (zh) * 2021-10-26 2022-11-04 大连理工大学 一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料、其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119581A1 (en) * 2001-01-05 2002-08-29 Daniloff George Y. Detection of analytes
US6800451B2 (en) * 2001-01-05 2004-10-05 Sensors For Medicine And Science, Inc. Detection of glucose in solutions also containing an alpha-hydroxy acid or a beta-diketone
EP1619229B1 (en) * 2004-07-23 2007-04-11 Terumo Kabushiki Kaisha Saccharide-measuring fluorescent monomer, saccharide-measuring fluorescent sensor substance, and implantable, saccharide-measuring sensor
JP6351511B2 (ja) * 2013-01-07 2018-07-04 国立大学法人 東京大学 非対称Ｓｉローダミン及びロドールの合成
EP2972229B1 (en) * 2013-03-15 2017-12-27 Promega Corporation New silicon and germanium dyes for use in genetic identity
JOP20190161A1 (ar) * 2016-12-27 2017-06-16 Profusa Inc مستشعرات جلوكوز بطيف قريب من الأشعة تحت الحمراء

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