JP2015526431A - 新規アゾ化合物、これの利用及びこれの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の他の目的は、前記クエンチャーを含むオリゴヌクレオチドを提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、新規アゾ化合物及び前記アゾ化合物の製造方法を提供することにある。
A1は、下記化学式(2)または化学式(3)の構造を持って、
A2は、置換されたまたは非置換されたC6−C12のアリーレン基、または置換されたまたは非置換されたC4−C12のヘテロアリーレン基であり、
A3は、置換されたまたは非置換されたC6−C30のアリル基、または置換されたまたは非置換されたC3−C30のヘテロアリル基であり、
Z1乃至Z4は、互いに独立してCR1または窒素であり、
R1は、水素、ハロゲン、C1−C10のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはスルホニル基であり、
X1は、CH2、NH、硫黄または酸素であり、X2はCHまたは窒素であり、
Z5乃至Z9は、互いに独立してCR2または窒素であり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR9R10、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基またはハロゲンであり、
R9及びR10は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基である。
Z10乃至Z13は、互いに独立してCR3または窒素であり、
R3は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR11R12、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基、C6−C30のアリールオキシ基、またはハロゲンであり、
R11及びR12は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基である。
Z14乃至Z17は、互いに独立してCR4または窒素であり、
R4は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR13R14、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基、またはハロゲンであり、
R13及びR14は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基であり、
Z18は、CHまたは窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して、水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールである。
それと共に、本発明のさらに他の目的のために、本発明は、新規アゾ化合物及びアニリンで1回目のアゾカップリング反応と2回目カップリング反応を順次行う工程を含む前記アゾ化合物の製造方法を提供する。
また、本発明に係るアゾ化合物の製造方法は、従来複素環構造を三つ以上含むアゾ化合物は、合成し難い限界を乗り越えて、容易に合成できない複素環構造が三つ以上含まれるアゾ化合物を容易に合成することができるようにする。
一観点で、本発明は、下記化学式(1)で表される化合物を含むクエンチャーに関する:
A1は、下記化学式(2)または化学式(3)の構造を持って、
A2は、置換されたまたは非置換されたC6−C12のアリーレン基、または置換されたまたは非置換されたC4−C12のヘテロアリーレン基であり、
A3は、置換されたまたは非置換されたC6−C30のアリル基、または置換されたまたは非置換されたC3−C30のヘテロアリル基である。
Z1乃至Z4は、互いに独立してCR1または窒素であり、
R1は、水素、ハロゲン、C1−C10のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはスルホニル基であり、
X1は、CH2、NH、硫黄または酸素であり、X2はCHまたは窒素である。
Z5乃至Z9は、互いに独立してCR2または窒素であり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR9R10、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基またはハロゲンであり、
R9及びR10は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基である。
Z10乃至Z13は、互いに独立してCR3または窒素であり、
R3は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR11R12、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基、C6−C30のアリールオキシ基、またはハロゲンであり、
R11及びR12は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基である。
Z14乃至Z17は、互いに独立してCR4または窒素であり、
R4は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR13R14、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基、またはハロゲンであり、
R13及びR14は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基であり、
Z18は、CHまたは窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して、水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールである。
Z18は、CH、または窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R15乃至R18は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。
前記化学式(13)乃至(17)で、Yは支持体としてCPG(controlled pore glass)またはポリスチレン(polystyrene)から選択され、これらのうちCPGが好ましい。
化学式(13)乃至(17)の構造を含むクエンチャーは、化学式(8)乃至(12)に各々リンカーによって支持体が連結されており、ヒドロキシ基は、DMTで保護される。これは、オリゴマーとの連結のための前工程で、反応に特異的なオリゴマーを合成して前記クエンチャーと連結して多様な化学及び生物学の研究に応用することができる。
Z18は、CH、または窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R15乃至R18は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。
下記化学式(6a)のアニリンと下記化学式(6b)の化合物をアゾカップリング反応を行って化学式(6c)の化合物を得る工程と、
前記化学式(6c)の化合物を得る工程後に、下記化学式(6c)の化合物と下記化学式(6d)の化合物をアゾカップリング反応を行って下記化学式(6)の化合物を得る工程と、を含む:
Z18は、CH、または窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R15乃至R18は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。
前記化学式(6c)の化合物を得る工程と、
化学式(6c)の化合物と下記化学式(7a)の化合物をアゾカップリング反応を行って化学式(7)の化合物を得る工程と、を含む:
Z18は、CH、または窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R15乃至R18は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。
エン−エチルアニリン30g(250mmol、1eq)、エチルアクリレート37.2g(370mmol、1.5eq)、セリウム(IV)硝酸アンモニウムト13.57g(25mmol、0.1eq)を投入した攪拌する。60℃に温度を上げて15時間攪拌する。常温に温度を下げて、メチレンクロライドで抽出する。抽出液は、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮してコラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物47g(黄色の液体、85.8%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.27~7.20ppm (2H, t), 6.73~6.67ppm (3H, m),4.20~4.11ppm (2H, q), 3.67~3.61ppm (2H, t), 3.43~3.35ppm (2H, q), 2.63~2.57ppm (2H, t), 1.31~1.24ppm (3H, t), 1.19~1.14ppm (3H, t)
ニトロシル硫酸10.37g(32.64mmol、1eq)、塩酸50ml、メタノール150mlを投入して攪拌する。−78℃に温度を下げて20分間攪拌する。2,5−メトキシアニリン5g(32.64mmol、1eq)をメタノール100mlに溶かして滴下した後、室温に上げて2時間攪拌する。
メタノールに溶かした1工程化合物7.95g(35.91mmol、1.1eq)を滴下した後、1時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6〜8になるまで中和する。中和が完了して、15時間攪拌する。減圧濃縮してメタノールを除去する。メチレンクロライドで抽出する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物5.87g(橙色の液体、46.7%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.90~7.86ppm (2H, d), 7.27~7.25ppm (1H, s), 7.01~6.93ppm (2H, m), 6.75~6.72ppm (2H, d), 4.20~4.12ppm (2H, q), 3.99~3.97ppm (3H, s), 3.84~3.82ppm (3H, s), 3.75~3.69ppm (2H, t), 3.50~3.44ppm (2H, q), 2.67~2.61ppm (2H, t), 1.30~1.18ppm (6H, m)
硝酸ナトリウム1.05g(15.23mmol、1eq)、リン酸150mlを投入して攪拌する。0℃に温度を下げて20分間攪拌する。4−アミノピリジン1.43g(15.23mmol、1eq)を投入する。室温で30分間攪拌する。2工程化合物5.87g(15.23mmol、1eq)を酢酸50mlに溶かす。滴下した後、1時間攪拌する。蒸溜水200mlを投入して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4〜8になるまで中和した後、15時間攪拌する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物1.6g(暗い紫色の固体、21.4%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.81~8.78ppm (2H, d), 7.96~7.92ppm (2H, d), 7.74~7.71ppm (2H, d), 7.50~7.48ppm (1H, s), 7.47~7.45ppm (1H, s), 6.77~6.74ppm (2H, d), 4.22~4.14ppm (2H, q), 4.10~4.08ppm (3H, s), 4.06~4.04ppm (3H, s), 3.79~3.73ppm (2H, t), 3.54~3.48ppm (2H, q), 2.70~2.64ppm (2H, t), 1.31~1.21ppm (6H, m)
3工程化合物1.49g(3.04mmol、1eq)、メタノール200ml、メチレンクロライド200mlを投入して攪拌する。1N水酸化ナトリウム9.11ml(9.11mmol、3eq)を投入して、3日間攪拌する。1N水酸化ナトリウム3.04ml(3.04mmol、1eq)を追加投入して、1日間攪拌した後、減圧濃縮する。蒸溜水400mlを投入して攪拌する。1N塩酸でpH6〜8になるまで中和する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物1.9g(暗い紫色の固体)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.77~8.74ppm (2H, d), 7.93~7.89ppm (2H, d), 7.76~7.73ppm (2H, d), 7.47~7.45ppm (1H, s), 7.45~7.43ppm (1H, s), 6.80~6.76ppm (2H, d), 4.09~4.07ppm (3H, s), 4.05~4.03ppm (3H, s), 3.83~3.77ppm (2H, t), 3.59~3.51ppm (2H, q), 2.76~2.70ppm (2H, t), 1.29~1.23ppm (3H, t)
6−アミノカプリン酸10g(76.2mmol、1eq)、トリエチルアミン31.8ml(228.6mmol、3eq)、メタノール76mlを投入して攪拌する。エチルトリフルオロアセテート11.9g(83.76mmol、1.1eq)を投入して、15時間攪拌する。減圧濃縮する。エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物16.9g(98.0%)を得る。
1H NMR (300MHz, DMSO−d6): 11.97~11.95ppm (1H, s), 9.38~9.36ppm (1H, s), 3.18~3.10ppm (2H, q), 2.21~2.14ppm (2H, t), 1.53~1.41ppm (4H, m), 1.29~1.18ppm (2H, m)
5工程化合物5.28g(23.24mmol、1eq)、メタノール120ml、ピリジン9.38ml(116.2mmol、5eq)を投入して攪拌する。エン−スクシンイミジルトリフルオロアセテート8.81g(41.83mmol、1.8eq)を投入して1日間攪拌する。減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮する。真空乾燥して所望の化合物7.08g (白色の固体、94.8%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.80~6.78ppm (1H, s), 3.40~3.32ppm (2H, q), 2.84~2.82ppm (4H, s), 2.64~2.58ppm (2H, t), 1.83~1.73ppm (2H, m), 1.67~1.57ppm (2H, m), 1.52~1.44ppm (2H, m)
6工程化合物1g(3mmol、1.2eq)、ジメチルホルムアミド5ml、3−アミノ−1,2−プロパンジオール0.23g(2.57mmol、1eq)を投入して1時間攪拌する。メチレンクロライド50mlを投入して0℃に温度を下げる。ディエムティクロライド1.13g(3.33mmol、1.3eq)を投入して攪拌する。トリエチルアミン0.84ml(6.05mmol、2.4eq)をメチレンクロライド10mlに希釈して滴下する。室温で15時間攪拌する。減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.98g(薄い黄色の固体、64.5%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.42~7.20ppm (9H, m), 6.84~6.80ppm (4H, d), 5.87~5.85ppm (1H, t), 3.94~3.82ppm (1H, m), 3.79~3.77ppm (6H, s), 3.59~3.47ppm (1H, m), 3.37~3.10ppm (5H, m), 2.12~2.07ppm (2H, t), 1.64~1.50ppm (4H, m), 1.35~1.26ppm (2H, m)
7工程化合物0.98g(1.62mmol、1eq)、メタノール4mlを投入して攪拌する。アンモニア溶液(25%)30ml(213.98mmol、132eq)を滴下と、15時間攪拌する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.8g(薄い黄色の固体、97%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.42~7.14ppm (9H, m), 6.83~6.79ppm (4H, d), 6.04~6.02ppm (1H, t), 3.87~3.79ppm (1H, m), 3.78~3.76ppm (6H, s), 3.59~3.50ppm (1H, m), 3.22~3.07ppm (3H, m), 2.66~2.60ppm (2H, t), 2.12~2.06ppm (2H, t), 1.62~1.52ppm (2H, m), 1.43~1.35ppm (2H, m), 1.33~1.25ppm (2H, m)
4工程化合物1.9g(4.11mmol、1eq)、ビス−2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリッククロライド2g(4.52mmol、1.1eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.61g(4.52mmol、1.1eq)、8工程化合物2.29g(4.52mmol、1.1eq)、メチレンクロライド1Lを投入して攪拌する。トリエチルアミン2.85ml(20.54mmol、5eq)を投入して、15時間攪拌する。減圧濃縮する。エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物2.1g(暗い紫色の固体、53、7%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.82~8.79ppm (2H, d), 7.93~7.90ppm (2H, d), 7.74~7.71ppm (2H, d), 7.49~7.47ppm (1H, s), 7.46~7.44ppm (1H, s), 7.44~7.17ppm (9H, m), 6.83~6.79ppm (4H, d), 6.76~6.72ppm (2H, d), 6.02~5.97ppm (1H, t), 5.90~5.85ppm (1H, t), 4.08~4.06ppm (3H, s), 4.04~4.02ppm (3H, s), 3.88~3.81ppm (1H, m), 3.81~3.75ppm (7H, m), 3.58~3.47ppm (5H, m), 3.28~3.08ppm (6H, m), 2.52~2.47ppm (2H, t), 2.11~2.05ppm (2H, t), 1.62~1.42ppm (4H, m), 1.34~1.18ppm (5H, m)
9工程化合物1.97g(2.07mmol、1eq)、無水コハク酸0.62g(6.22mmol、3eq)、エン−エン−ジメチルアミノピリジン25mg(0.21mmol、0.1eq)、ピリジン80mlを投入して攪拌する。60℃に温度を上げて15時間攪拌する。無水コハク酸0.62g(6.22mmol、3eq)を追加投入して、1日間攪拌する。エン−エン−ジメチルアミノピリジン25mg(0.21mmol、0.1eq)を追加投入して、1日間攪拌する。常温に温度を下げて、減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物1.76g(暗い紫色の固体、80.9%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.76~8.73ppm (2H, d), 7.92~7.88ppm (2H, d), 7.73~7.70ppm (2H, d), 7.48~7.46ppm (1H, s), 7.43~7.19ppm (10H, m), 6.83~6.80ppm (4H, d), 6.74~6.71ppm (2H, d), 6.50~6.46ppm (1H, m), 6.43~6.39ppm (1H, t), 5.24~5.20ppm (1H, m), 4.08~4.06ppm (3H, s), 4.04~4.02ppm (3H, s), 3.89~3.72ppm (9H, m), 3.57~3.45ppm (7H, m), 3.37~3.19ppm (6H, m), 2.58~2.50ppm (2H, t), 2.18~2.11ppm (2H, t), 1.69~1.40ppm (4H, m), 1.32~1.17ppm (5H, m)
エルシエイシピジ3g、10工程化合物0.44g(0.418mmol、3.5eq)、ビス−2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリッククロライド0.18g(0.418mmol、3.5eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.06g(0.418mmol、3.5eq)、メチレンクロライド35ml、トリエチルアミン0.29ml(2.09mmol、17.5eq)を投入する。常温で1日間反応する。ろ過して、メタノールで洗浄する。ろ過物を真空乾燥して所望の化合物2.9g(紫色の固体)を得る。
11工程化合物2.9g、ピリジン35ml、無水酢酸3.59ml(38mmol、91eq)、1−メチルイミダゾール3.03ml(38mmol、91eq)を投入した後、1日間反応する。ろ過して、メタノールで洗浄する。ろ過物を真空乾燥して所望の化合物2.8g(紫色の固体)を得る。
エン−(2−アセトキシエチル)アニリン12.3g(68.63mmol、1eq)を入れて水40mlを入れた後、3−クロロ−1−プロパンオール19.86g(205.90mmol、3eq)と炭酸カルシウム6.87g(68.63mmol、1eq)を入れて100℃で19時間攪拌する。常温に温度を下げてエチルアセテートで抽出する。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮してコラムで分離する。減圧濃縮して所望の化合物13.8g(黄色の液体、84%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.23~7.19ppm (2H, m), 6.79~6.75ppm (3H, m), 4.25~4.19ppm (2H, t), 3.71~3.66ppm (2H, t), 3.59~3.54ppm (2H, t), 3.48~3.43ppm (2H, t), 2.66~2.82ppm (1H, s, H−OH), 2.05~2.03ppm (3H, s, H−Ac), 1.90~1.76ppm (2H, m)
ニトロシル硫酸8.4g(26.12mmol、1eq)、塩酸4.8ml (52.24mmol、2eq)、メタノール400mlを投入して攪拌する。−78℃に温度を下げて20分間攪拌する。2,5−メトキシアニリン4g(26.12mmol、1eq)をメタノール100mlに溶かして滴下した後、室温に上げて2時間攪拌する。メタノールに溶かした1工程化合物12.5g(52.24mmol、2eq)を滴下した後、1時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6〜8になるまで中和する。中和が完了して、15時間攪拌する。減圧濃縮してメタノールを除去する。メチレンクロライドで抽出する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物5.6g(赤色液体、53%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.89~7.85ppm (2H, d), 7.27~7.25ppm (1H, d), 7.02~6.92ppm (2H, m), 6.82~6.78ppm (2H, d), 4.30~4.25ppm (2H, t), 3.98~3.97ppm (3H, s), 3.83~3.82ppm (3H, s), 3.76~3.66ppm (4H, m), 3.60~3.55ppm (2H, t), 2.03~2.02ppm (3H, s), 1.94~1.87ppm (2H, m), 1.65~1.64ppm (1H, s)
2−アミノ−6−ニトロ−ベンゾチアゾール2.3g(12mmol、1eq)を入れて0℃に温度を下げた後、リン酸50mlを投入した後、硝酸ナトリウム0.83g(12mmol、1eq)を入れて1時間攪拌する。2工程化合物4.8g(12mmol、1eq)を酢酸30mlに溶かして滴下する。0℃に温度を下げた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpH8〜9にした後、常温で15時間攪拌する。固体をろ過した後得た固体にメタノール600mlを入れて2時間沸かす。常温に温度を下げた後、沈殿物をろ過する。メタノールで洗浄した後、固体を真空乾燥して所望の化合物3.2g(赤褐色固体、44%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.81~8.80ppm (1H, s), 8.42~8.36ppm (1H, d), 8.25~8.21ppm (1H, d), 7.96~7.93ppm (2H, d), 7.68~7.67ppm (1H, s), 7.41~7.40ppm (1H, s), 6.87~6.83ppm (2H, d), 4.31~4.30ppm (2H, t), 4.13~4.12ppm (3H, s), 4.03~4.02ppm (3H, s), 3.77~3.75ppm (4H, m), 3.70~3.60ppm (2H, t), 2.05~2.06ppm (3H, s), 2.00~1.90ppm (2H, m)
3工程化合物2.1g(3.46mmol、1eq)を入れて、メチレンクロライド100mlに溶かした後、トリエチルアミン1.16g(11.39mmol)を入れる。ディエムティクロライド1.64g(4.84m mol)を入れて常温で2時間攪拌する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。減圧濃縮してコラムで分離する。減圧濃縮して所望の化合物2g(赤褐色固体、63%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.76~8.74ppm (1H, d), 8.34~8.30ppm(1H, dd), 8.20~8.16ppm (1H, d), 7.90~7.86ppm (2H, d), 7.64~7.63ppm(1H, s), 7.48~7.44ppm (2H, d),7.38~7.20ppm (8H, m), 6.88~6.78ppm (6H, m), 4.28~4.23ppm (2H, t), 4.12~4.11ppm (3H, s), 4.03~4.02ppm (3H, s), 3.80~3.78ppm (6H, s), 3.64~3.59ppm (4H, t), 3.22~3.17ppm (2H, t), 2.05~2.04ppm (3H, s), 1.98~1.92ppm (2H, m)
4工程化合物2g(2.2mmol、1eq)、メタノール150ml、メチレンクロライド150mlを投入して攪拌する。1N水酸化ナトリウム100mlを投入して、3日間常温で攪拌する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物1.3g(赤褐色の固体、68%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.74~8.73ppm (1H, s), 8.33~8.30ppm (1H, d), 8.18~8.15ppm (1H, d), 7.87~7.83ppm (2H, d), 7.62~7.61ppm (1H, s), 7.43~6.80ppm (16H, m), 4.09~4.08ppm (3H, s), 4.00~3.99ppm (3H, s), 3.78~3.76ppm (8H, m), 3.61~3.60ppm (2H, t), 3.53~3.52ppm (2H, t), 3.17~3.16ppm (2H, t), 1.92~1.91ppm (2H, m)
5工程化合物1. 3g(1.50mmol、1eq)とピリジン100mlを入れて完全に溶かす。エン−エン−ジメチルアミノピリジン0.018g(0.15mmol、0.1eq)と無水コハク酸0.5g(4.50mmol、3eq)を入れて50℃で15時間攪拌する。真空ポンプを利用してピリジンを除去した後、メチレンクロライドで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮してコラムで分離する。減圧濃縮して所望の化合物0.85g(赤褐色固体、57%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.75~8.74ppm (1H, s), 8.33~8.30ppm (1H, d), 8.20~8.16ppm (1H, d), 7.89~7.85ppm (2H, d), 7.63~7.60ppm (1H, s), 7.47~6.70ppm (16H, m), 4.35~4.27ppm (2H, t), 4.11~4.10ppm (3H, s), 4.02~4.01ppm (3H, s), 3.79~3.78ppm (6H, s), 3.62~3.61ppm (4H, m), 3.19~3.18ppm (2H, t), 2.66~2.60ppm (4H, m), 1.93~1.92ppm (2H, m)
エルシエイシピジ1g、第6工程化合物0.08g(0.083mmol、2eq)、ビス−2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリッククロライド0.03g(0.066mmol、1.6eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.01g(0.066mmol、1.6eq)、メチレンクロライド10ml、トリエチルアミン0.042ml(0.41mmol、10eq)を投入する。常温で15時間反応する。ろ過して、メタノールで洗浄する。ろ過物を真空乾燥して所望の化合物0.8g(青色固体)を得る。
7工程化合物0.8g、ピリジン35ml、無水酢酸1.23ml、1−メチルイミダゾール0.8mlを投入した後、2時間反応する。ろ過して、メタノールで洗浄する。ろ過物を真空乾燥して所望の化合物0.69g(青色固体)を得る。
エン−エチルアニリン30g(250mmol、1eq)、エチルアクリレート37.2g(370mmol、1.5eq)、セリウム(IV)アムモニウムナイトレート13.57g(25mmol、0.1eq)を投入して攪拌する。60℃に温度を上げて15時間攪拌する。常温に温度を下げて、メチレンクロライドで抽出する。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。減圧濃縮してコラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物47g(黄色の液体、85.8%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.27~7.20ppm (2H, t), 6.73~6.67ppm (3H, m), 4.20~4.11ppm (2H, q), 3.67~3.61ppm (2H, t), 3.43~3.35ppm (2H, q), 2.63~2.57ppm (2H, t), 1.31~1.24ppm (3H, t), 1.19~1.14ppm (3H, t)
ニトロシル硫酸17.37g(54.67mmol、1.5eq)、塩酸7.6g、メタノール400mlを投入して攪拌する。−78℃に温度を下げて10分間攪拌する。2−メトキシ−5−メチルアニリン5g(36.45mmol、1eq)をメタノール50mlに溶かして滴下する。室温で1時間攪拌する。1工程化合物8.87g(40.09mmol、1.1eq)をメタノールに溶かして滴下した後、2時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、15時間攪拌する。減圧濃縮してメタノールを除去する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物6.26g(橙色の液体、46.5%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.90~7.86ppm (2H, d), 7.27~7.25ppm (1H, s), 7.01~6.93ppm (2H, m), 6.75~6.72ppm (2H, d), 4.20~4.12ppm (2H, q), 3.99~3.97ppm (3H, s), 3.84~3.82ppm (3H, s), 3.75~3.69ppm (2H, t), 3.50~3.44ppm (2H, q), 2.67~2.61ppm (2H, t), 1.30~1.18ppm (6H, m)
2−アミノ−6−ニトロ−ベンゾチアゾール1.59g(8.12mmol、1eq)を入れて0℃に温度を下げた後、リン酸42mlを投入した後、硝酸ナトリウム0.56g(8.12mmol、1eq)を入れて1時間攪拌する。2工程化合物3g (8.12mmol、1eq)を酢酸15mlに溶かして滴下する。0℃に温度を下げた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて中和させた後、常温で15時間攪拌する。固体をろ過した後20mlメチレンクロライドに溶かしてエタノール500mlで沈殿させてろ過する。固体を真空乾燥して所望の化合物1.5g(暗い茶色の固体、32%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.82~8.81ppm (1H, d), 8.41~8.37ppm (1H, d), 8.28~8.24ppm (1H, d), 7.95~7.91ppm (2H, d), 7.66~7.60ppm (2H, d), 6.77~6.74ppm (2H, d), 4.22~4.14ppm (2H, q), 4.05~4.04ppm (3H, s), 3.79~3.73ppm (2H, t), 3.55~3.50ppm (2H, q), 2.78~2.77ppm (3H, s), 2.70~2.64ppm (2H, t), 1.31~1.21ppm (6H, m)
3工程化合物1.5g(2.61mmol、1eq)、メチレンクロライド50ml、エタノール50mlを投入して攪拌する。水酸化カリウム3.88g(69.15mmol、26.5eq)を水40mlに溶かして滴下した後、30℃で2日間攪拌する。減圧濃縮する。1N塩酸でpH4〜5になるまで中和する。固体をろ過して水とメタノールで洗浄する。固体を真空乾燥して所望の化合物0.9g(暗い茶色の固体、63%)を得る。
4工程化合物0.9g(1.64mmol、1eq)、ビス−2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリッククロライド0.73g(1.64mmol、1eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.22g(1.64mmol、1eq)、実施例1の8工程化合物0.83g(1.64mmol、1eq)、メチレンクロライド80mlを投入して攪拌する。トリエチルアミン0.83g(8.20mmol、5eq)を投入して、15時間攪拌する。メチレンクロライドで抽出する。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物1.55g(暗い青色の固体、91%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.64~8.62ppm (1H, d), 8.26~8.22ppm (1H, m), 8.16~8.12ppm (1H, d), 7.76~7.72ppm (2H, d), 7.53~7.52ppm (1H, s), 7.46~7.45ppm (1H, s), 7.41~7.37ppm (2H, d), 7.30~7.16ppm (7H, m), 6.82~6.78ppm (4H, d), 6.68~6.63ppm (2H, d), 6.22~6.18ppm (1H, t), 5.90~5.85ppm (1H, t), 3.98~3.97ppm (3H, s), 3.87~3.86ppm (1H, s), 3.76~3.75ppm (6H, s), 3.57~3.48ppm (4H, m), 3.37~3.36ppm (1H, s), 3.28~3.07ppm (6H, m), 2.66~2.65ppm (3H, s), 2.64~2.60ppm (1H, d), 2.51~2.46ppm (2H, t), 2.11~2.05ppm (2H, t), 1.60~1.43ppm (4H, m), 1.34~1.16ppm (4H, m)
5工程化合物1.55g(1.50mmol、1eq)、無水コハク酸0.45g(4.49mmol、3eq)、エン−エン−ジメチルアミノピリジン0.02g(0.15mmol、0.1eq)、ピリジン30mlを投入して50℃で20時間攪拌する。常温に温度を下げて、減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラム(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物1.38g(暗い紫色の固体、81%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.79~8.78ppm (1H, d), 8.40~8.35ppm (1H, dd), 8.27~8.23ppm (1H, d), 7.91~7.87ppm (2H, d), 7.65~7.57ppm (2H, m), 7.43~7.39ppm (2H, d), 7.31~7.19ppm (7H, m), 6.84~6.80ppm (4H, d), 6.75~6.71ppm (2H, d), 6.38~6.37ppm (1H, m), 6.01~6.00ppm (1H, t), 5.21~5.20ppm (1H, s), 4.04~4.03ppm (3H, s), 3.91~3.70ppm (8H, m), 3.50~3.18ppm (9H, m), 2.79~2.65ppm (8H, m), 2.54~2.51ppm (2H, t), 2.15~2.12ppm (2H, t), 1.66~1.49ppm (4, m), 1.35~1.19ppm (4H, m)
エルシエイエイシピジ2g、第6工程化合物0.18g(0.16mmol、2eq)、ビス−2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリッククロライド0.07g(0.16mmol、2eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.02g(0.16mmol、2eq)、メチレンクロライド30ml、トリエチルアミン0.09g(0.88mmol、11eq)を投入する。20時間反応する。反応終了後、反応額をろ過した後メタノールで洗浄した後、真空乾燥して所望の化合物2gを得る。
7工程化合物2.9g、ピリジン40ml、無水酢酸5ml、1−メチルイミダゾール3.2mlを投入した後、1時間反応する。ろ過して、メタノールで洗浄する。ろ過物を真空乾燥して所望の化合物23.5g(紫色の固体)を得る。
エン−エチルアニリン10g(83mmol、1eq)、エチルアクリレート12.5g(120mmol、1.5eq)、セリウム硝酸アンモニウム4.5g(8.3mmol、0.1eq)を投入して攪拌する。60℃に温度を上げて1日間攪拌する。常温に温度を下げて、メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮してコラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物12.53g(68.2%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :7.25~7.17(2H, t), 6.71~6.64(3H, m), 4.18~4.09(2H, q), 3.65~3.58(2H, t), 3.41~3.32(2H, q), 2.61~2.54(2H, t), 1.28~1.21(3H, t), 1.17~1.08(3H, t)
ニトロシル硫酸17.37g(54.67mmol、1.5eq)、塩酸20ml、メタノール20mlを投入して攪拌する。−78℃に温度を下げて20分間攪拌する。2,5−メトキシアニリン5g(36.45mmol、1eq)をメタノール120mlに溶かして滴下した後、室温に上げて1時間攪拌する。
メタノールに溶かした1工程化合物8.87g(40.09mmol、1.1eq)を滴下した後、1時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6〜8になるまで中和する。中和が完了して、1日間攪拌する。減圧濃縮してメタノールを除去する。メチレンクロライドで抽出する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物6.26g(46.5%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :7.88~7.85 (2H, d), 7.44~7.42 (1H, s), 7.17~7.14 (1H, d), 6.96~6.93 (1H, d), 6.75~6.71 (2H, d), 4.20~4.08 (2H, m), 4.00~3.95 (3H, s), 3.74~3.69 (2H, m), 3.51~3.44 (2H, q), 2.67~2.62 (2H, t), 2.34~2.32 (3H, s), 1.32~1.19 (6H, m)
硝酸ナトリウム0.79g(11.40mmol、1eq)、リン酸10mlを投入して攪拌する。0℃に温度を下げて20分間攪拌する。4−アミノピリジン1.07g(11.40mmol、1eq)を投入する。室温で30分間攪拌する。2工程化合物4.21g(11.40mmol、1eq)を酢酸60mlに溶かす。滴下した後、1時間攪拌する。蒸溜水100mlを投入して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4〜8になるまで中和した後、1日間攪拌する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.25g(4.6%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :8.82~8.80 (2H, d), 7.93~7.90 (2H, d), 7.74~7.72 (2H, d), 7.60~7.58 (1H, s), 7.45~7.43 (1H, s), 6.76~6.73 (2H, d), 4.20~4.13 (2H, q), 4.05~4.01 (3H, s), 3.77~3.72 (2H, t), 3.52~3.47 (2H, q), 2.75~2.73 (3H, s), 2.68~2.63 (2H, t), 1.30~1.21 (6H, m)
3工程化合物0.25g(0.53mmol、1eq)、メタノール20ml、メチレンクロライド20mlを投入して攪拌する。1N水酸化ナトリウム1.58ml(1.58mmol、3eq)を投入して、3日間攪拌する。1N水酸化ナトリウム1.58ml(1.58mmol、1eq)を追加投入して、1日間攪拌した後、減圧濃縮する。蒸溜水100mlを投入して攪拌する。1N塩酸でpH4〜7になるまで中和する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.24gを得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :8.79~8.77 (2H, d), 7.92~7.89 (2H, d), 7.74~7.71 (2H, d), 7.59~7.57 (1H, s), 7.43~7.41 (1H, s), 6.78~6.75 (2H, d), 4.05~4.03 (3H, s), 3.77~3.75 (2H, t), 3.54~3.51 (2H, q), 2.75~2.72 (5H, m), 1.27~1.22 (3H, t)
6−アミノカプリン酸15g(114mmol、1eq)、トリエチルアミン48ml(342mmol、3eq)、メタノール230mlを投入して攪拌する。エチルトリフルオロアセテート15ml(125mmol、1.1eq)を投入して、1日間攪拌する。減圧濃縮する。エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物16.67g(64%)を得る。
5工程化合物5.28g(23.24mmol、1eq)、メタノール120ml、ピリジン9.38ml(116.2mmol、5eq)を投入して攪拌する。エン−スクシンイミジルトリフルオロアセテート8.81g(41.83mmol、1.8eq)を投入して1日間攪拌する。減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮する。真空乾燥して所望の化合物7.08g(白色固体、94.8%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.80~6.78ppm (1H, s), 3.40~3.32ppm (2H, q), 2.84~2.82ppm (4H, s), 2.64~2.58ppm (2H, t), 1.83~1.73ppm (2H, m), 1.67~1.57ppm (2H, m), 1.52~1.44ppm (2H, m)
6工程化合物1.17g(3.61mmol、1eq)、ジメチルホルムアミド6ml、3−アミノ−1,2−プロパンジオール0.49g(5.42mmol、1.5eq)を投入して1日間攪拌する。メチレンクロライド50mlを投入して0℃に温度を下げる。ディエムティクロライド1.83g(5.42mmol、1eq)を投入して攪拌する。トリエチルアミン3.03ml(21.68mmol、4eq)をメチレンクロライド10mlに希釈して滴下する。室温で4時間攪拌する。減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.92g(41.9%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :7.55~7.53 (1H, s), 7.43~7.39 (2H, m), 7.32~7.15 (7H, m), 6.83~6.78 (4H, d), 6.17~6.15 (1H, s), 3.87~3.85 (1H, m), 3.75~3.73 (6H, s), 3.68~3.65 (1H, m), 3.53~3.46 (1H, m), 3.32~3.22 (2H, m), 3.20~3.09 (2H, m), 2.11~2.04 (2H, t), 1.61~1.46 (4H, m), 1.33~1.24 (2H, m)
7工程化合物0.84g(1.39mmol、1eq)、メタノール5mlを投入して攪拌する。アンモニア溶液(25%)4.26ml(27.8mmol、20eq)を滴下して、1日間攪拌する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.78g(>100%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :7.42~7.38 (2H, m), 7.31~7.17 (7H, m), 6.83~6.78 (4H, d), 6.61~6.59 (1H, s), 3.91~3.89 (1H, m), 3.76~3.74 (6H, s), 3.54~3.48 (2H, m), 3.20~3.09 (2H, m), 2.93~2.89 (2H, m), 2.16~2.10 (2H, m), 1.70~1.56 (4H, m), 1.38~1.31 (2H, m)
4工程化合物0.24g(0.54mmol、1eq)、ビス−2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリッククロライド0.26g(0.59mmol、1.1eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.08g(0.59mmol、1.1eq)、8工程化合物0.3g(0.59mmol、1.1eq)、メチレンクロライド100mlを投入して攪拌する。トリエチルアミン0.37ml(2.69mmol、5eq)を投入して、15時間攪拌する。減圧濃縮する。エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.46g(91.1%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :8.82~8.79 (2H, d), 7.91~7.88 (2H, d), 7.74~7.72 (2H, d), 7.59~7.57 (1H, s), 7.43~7.34 (3H, m), 7.30~7.18 (7H, m), 6.82~6.79 (4H, d), 6.75~6.72 (2H, d), 5.94~5.92 (1H, t), 5.83~5.82 (1H, t), 4.03~4.01 (3H, s), 3.86~3.80 (1H, m), 3.77~3.74 (6H, s), 3.57~3.44 (4H, m), 3.27~3.08 (6H, m), 2.76~2.74 (3H, s), 2.51~2.40 (2H, t), 2.10~2.05 (2H, t), 1.61~1.42 (4H, m), 1.31~1.17 (5H, m)
9工程化合物0.46g(0.49mmol、1eq)、無水コハク酸0.25g(2.46mmol、5eq)、エン−エン−ジメチルアミノピリジン0.03g(0.25mmol、0.5eq)、ピリジン35mlを投入して攪拌する。60℃に温度を上げて1日間攪拌する。常温に温度を下げて、減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.03g(5.9%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :8.83~8.81 (2H, d), 7.92~7.89 (2H, d), 7.74~7.73 (2H, d), 7.60~7.58 (1H, s), 7.43~7.33 (3H, m), 7.31~7.17 (7H, m), 6.83~6.80 (4H, d), 6.74~6.71 (2H, d), 6.45~6.35 (1H, s), 5.31~5.17 (1H, s), 4.05~4.03 (3H, s), 3.79~3.77 (1H, m), 3.76~3.74 (6H, s), 3.48~3.46 (4H, m), 3.26~3.18 (6H, m), 2.90~2.60 (7H, m), 2.64~2.62 (2H, m), 2.53~2.43 (2H, m), 1.60~1.28 (4H, m), 1.25~1.18 (5H, m)
エルシエイシピジ16.8g、10工程化合物1.14g(1.1mmol、1eq)、ビス−2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリッククロライド0.5g(1.1mmol、1eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.15g(1.1mmol、1eq)、メチレンクロライド100ml、トリエチルアミン0.6ml(5.5mmol、5eq)を投入する。常温で1日間反応する。ろ過して、メタノールで洗浄する。ろ過物を真空乾燥して所望の化合物17.16g(紫色の固体)を得る。
11工程化合物17.16g、ピリジン90ml、無水酢酸3.59ml (38mmol)、1−メチルイミダゾール18ml(225mmol)を投入した後、1.5時間反応する。ろ過して、メタノールで洗浄する。ろ過物を真空乾燥して所望の化合物16.7gを得る。
エン−エチルアニリン10g(83mmol、1eq)、エチルアクリレート12.5g(120mmol、1.5eq)、セリウム( )硝酸アンモニウムト4.5g(8.3mmol、0.1eq)を投入して攪拌する。60℃に温度を上げて1日間攪拌する。常温に温度を下げて、メチレンクロライドで抽出する。抽出液は、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮してコラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物12.53g(68.2%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :7.25~7.17(2H, t), 6.71~6.64(3H, m), 4.18~4.09(2H, q), 3.65~3.58(2H, t), 3.41~3.32(2H, q), 2.61~2.54(2H, t), 1.28~1.21(3H, t), 1.17~1.08(3H, t)
ニトロシル硫酸3.67g(53.12mmol、1.5eq)を投入して0℃に温度を下げて5分間攪拌する。リン酸100mlを入れて20分間攪拌する。4−アミノピリジン5g(53、12mmol)を投入して、40分間攪拌する。中和させた後、室温で1日間攪拌する。
メチレンクロライドで抽出する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物2.07g(25.6%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :8.70~8.68 (2H, d), 7.76~7.73 (1H, d), 7.63~7.61 (2H, d), 6.29~6.26 (2H, m), 4.41~4.13 (2H, br), 3.97~3.95 (3H, s)
硝酸ナトリウム0.63g(9.07mmol、1.5eq)、リン酸20mlを投入して攪拌する。0℃に温度を下げて20分間攪拌する。2工程化合物2.07g(9.07mmol、1.5eq)を酢酸30mlに溶かす。滴下した後、40分間攪拌する。1工程化合物1.34g(6.05mmol、1eq)をアセトン20mlに溶かして投入する。40分間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、1日間攪拌する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.11g(3.9%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :8.80~8.78 (2H, d), 7.93~7.90 (2H, d), 7.86~7.83 (1H, d), 7.72~7.70 (2H, d), 7.60~7.58 (1H, s), 7.55~7.52 (1H, d), 6.78~6.75 (2H, d), 4.21~4.14 (5H, m), 3.78~3.73 (2H, t), 3.56~3.49 (2H, q), 2.69~2.65 (2H, t), 1.30~1.22 (6H, m)
3工程化合物0.07g(0.15mmol、1eq)、メタノール10ml、メチレンクロライド10mlを投入して攪拌する。1N水酸化ナトリウム0.46ml(0.46mmol、3eq)を投入して、1日間攪拌する。1N水酸化ナトリウム1.58ml(1.58mmol、1eq)を追加投入して、1日間攪拌した後、減圧濃縮する。蒸溜水50ml投入して攪拌する。1N塩酸でpH4になるまで中和する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.06g(92.8%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :8.77~8.75 (2H, d), 7.90~7.87 (2H, d), 7.83~7.80 (1H, d), 7.73~7.71 (2H, d), 7.59~7.57 (1H, s), 7.53~7.50 (1H, d), 6.80~6.77 (2H, d), 4.14~4.12 (3H, s), 3.79~3.77 (2H, t), 3.56~3.53 (2H, q), 2.75~2.71 (2H, t), 1.30~1.22 (3H, m)
6−アミノカプリン酸15g(114mmol、1eq)、トリエチルアミン48ml(342mmol、3eq)、メタノール230mlを投入して攪拌する。エチルトリフルオロアセテート15ml(125mmol、1.1eq)を投入して、1日間攪拌する。減圧濃縮する。エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物16.67g(64%)を得る。
1H NMR (300MHz, DMSO−d6) :11.99~11.97 (1H, s), 9.39~9.37 (1H, s), 3.20~3.12 (2H, q), 2.22~2.16 (2H, t), 1.55~1.41 (4H, m), 1.31~1.19 (2H, m)
5工程化合物5.28g(23.24mmol、1eq)、メタノール120ml、ピリジン9.38ml(116.2mmol、5eq)を投入して攪拌する。エン−スクシンイミジルトリフルオロアセテート8.81g(41.83mmol、1.8eq)を投入して1日間攪拌する。減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮する。真空乾燥して所望の化合物7.08g(白色の固体、94.8%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 6.80~6.78ppm (1H, s), 3.40~3.32ppm (2H, q), 2.84~2.82ppm (4H, s), 2.64~2.58ppm (2H, t), 1.83~1.73ppm (2H, m), 1.67~1.57ppm (2H, m), 1.52~1.44ppm (2H, m)
6工程化合物1.17g(3.61mmol、1eq)、ジメチルホルムアミド6ml、3−アミノ−1,2−プロパンジオール0.49g(5.42mmol、1.5eq)を投入して1日間攪拌する。メチレンクロライド50mlを投入して0℃に温度を下げる。ディエムティクロライド1.83g(5.42mmol、1eq)を投入して攪拌する。トリエチルアミン3.03ml(21.68mmol、4eq)をメチレンクロライド10mlに希釈して滴下する。室温で4時間攪拌する。減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.92g(41.9%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :7.55~7.53 (1H, s), 7.43~7.39 (2H, m), 7.32~7.15 (7H, m), 6.83~6.78 (4H, d), 6.17~6.15 (1H, s), 3.87~3.85 (1H, m), 3.75~3.73 (6H, s), 3.68~3.65 (1H, m), 3.53~3.46 (1H, m), 3.32~3.22 (2H, m), 3.20~3.09 (2H, m), 2.11~2.04 (2H, t), 1.61~1.46 (4H, m), 1.33~1.24 (2H, m)
7工程化合物0.84g(1.39mmol、1eq)、メタノール5mlを投入して攪拌する。アンモニア溶液(25%)4.26ml(27.8mmol、20eq)を滴下して、1日間攪拌する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.78g(>100%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :7.42~7.38 (2H, m), 7.31~7.17 (7H, m), 6.83~6.78 (4H, d), 6.61~6.59 (1H, s), 3.91~3.89 (1H, m), 3.76~3.74 (6H, s), 3.54~3.48 (2H, m), 3.20~3.09 (2H, m), 2.93~2.89 (2H, m), 2.16~2.10 (2H, m), 1.70~1.56 (4H, m), 1.38~1.31 (2H, m)
4工程化合物0.23g(0.54mmol、1eq)、ビス−2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリッククロライド0.26g(0.59mmol、1.1eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.08g(0.59mmol、1.1eq)、8工程化合物0.3g(0.59mmol、1.1eq)、メチレンクロライド100mlを投入して攪拌する。トリエチルアミン0.37ml(2.69mmol、5eq)を投入して、15時間攪拌する。減圧濃縮する。エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.42g(84.2%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :8.80~8.78 (2H, d), 7.93~7.90 (2H, d), 7.86~7.83 (1H, d), 7.72~7.70 (2H, d), 7.60~7.58 (1H, s), 7.55~7.52 (1H, d), 7.46~7.38 (2H, m), 7.31~7.17 (7H, m), 6.82~6.78 (4H, d), 6.78~6.75 (2H, d), 6.50~6.44 (1H, t), 6.15~6.13 (1H, s), 4.04~4.02 (3H, s), 4.00~3.98 (3H, s), 3.88~3.86 (1H, m), 3.75~3.73 (8H, m), 3.55~3.21 (4H, m), 3.23~3.07 (4H, m), 2.48~2.46 (2H, t), 2.10~2.04 (2H, t), 1.58~1.42 (4H, m), 1.29~1.15 (5H, m)
9工程化合物0.46g(0.49mmol、1eq)、無水コハク酸0.25g(2.46mmol、5eq)、エン−エン−ジメチルアミノピリジン0.03g(0.25mmol、0.5eq)、ピリジン35mlを投入して攪拌する。60℃に温度を上げて1日間攪拌する。常温に温度を下げて、減圧濃縮する。メチレンクロライドで抽出する。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ過液を減圧濃縮して、コラムで分離する。減圧濃縮して真空乾燥して所望の化合物0.03g(6.7%)を得る。
1H NMR (300MHz, CDCl3) :8.77~8.75 (2H, d), 7.90~7.87 (2H, d), 7.83~7.80 (1H, d), 7.73~7.71 (2H, d), 7.59~7.57 (1H, s), 7.53~7.50 (1H, d), 7.48~7.38 (2H, m), 7.32~7.18 (7H, m), 6.84~6.80(4H, d), 6.80~6.77 (2H, d), 6.40~6.38 (1H, t), 5.93~5.91 (1H, t), 5.24~5.22 (1H, m), 4.08~4.06 (3H, s), 4.04~4.02 (3H, s), 3.91~3.82 (2H, m), 3.79~3.77 (8H, m), 3.50~3.46 (2H, m), 3.29~3.17 (4H, m), 2.72~2.50 (6H, m), 2.05~1.96 (2H, t), 1.64~1.49 (4H, m), 1.36~1.18 (5H, m)
エルシエイシピジ16.8g、10工程化合物1.14g(1.1mmol、1eq)、ビス−2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリッククロライド0.5g(1.1mmol、1eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.15g(1.1mmol、1eq)、メチレンクロライド100ml、トリエチルアミン0.6ml(5.5mmol、5eq)を投入する。常温で1日間反応する。ろ過して、メタノールで洗浄する。ろ過物を真空乾燥して所望の化合物18.03gを得る。
11工程化合物18.03g、ピリジン90ml、無水酢酸3.59ml(38mmol)、1−メチルイミダゾール18ml(225mmol)を投入した後、1.5時間反応する。ろ過して、メタノールで洗浄する。ろ過物を真空乾燥して所望の化合物15.00gを得る。
前記製造例で製造された生成物の1H NMR分析は割り当てられた構造と一致した。
前記本発明に用いられたクエンチャーの蛍光発光量を確認するために、10merのオリゴヌクレオチド(表1)を鋳型鎖にして、3'末端にBHQ1、BHQ2、クエンチャー570、クエンチャー630、クエンチャー640を各々バインディングさせて合成したオリゴヌクレオチドを利用して蛍光発光性能を200nm〜1000nmまで確認した。
本発明の蛍光発光を確認するために、Optizen POP(分光光度計、Mecasys社)装備を利用して下記順序により反応した。
(1)各合成されたクエンチャーは、100pmole/ulに希釈して1nmoleを反応させる。
(2)表2のように最終体積100ulで分光光度計で200nm〜1000nmまで蛍光を測定する。
クエンチャー570で合成されたプローブでRT−PCRでの性能を確認するために、λファージDNA(Lambda phage DNA、バイオニア)を鋳型鎖にしてRT−PCR用プライマーとプローブをデザインした(表3)。
前記本発明に用いられたプローブは、25merで5'末端に蛍光表紙ファム(FAM)、テト(TET)、タムラ(TAMRA)、ロックス(ROX)とテキサスレッド(Texas−Red)で標識し、3‘末端にはクエンチャー570で標識して、対照群として5’末端に蛍光表紙ファム(FAM)、テト(TET)、タムラ(TAMRA)、ロックス(ROX)とテキサスレッド(Texas−Red)で標識して、3'末端にBHQ1、BHQ2で標識したプローブを用いた。
本発明のリアルタイム定量核酸増幅反応のために、AccuPower DualStarTM RT−PCR PreMix(バイオニア社)を利用して、リアルタイム遺伝子増幅装置(Real−Time PCR machine)のエキシサイクラー(Exicycler、バイオニア社)装備を利用して下記順序に従って反応を進めた。
(1)Lambda DNA(10ng/ul〜10pg/ul)10−フォルド(fold)で準備する。
(2)表4のように試料を合計20ulずつ準備する。
(3)表5のような条件でRT−PCRを行う。
表6〜表10までのCtの値は、10−fold別DNA濃度に応じて測定されるサイクルを記録したもので、本発明に係るクエンチャーを用いる場合、DNA濃度に応じて約3.3Ctが差が生じるように測定されることから、これはReal Time PCRで安定的に増幅が良好できることを示す。従って、本発明のクエンチャーが既存のクエンチャーであるBHQに劣らない消光能力を持つことを確認することができた。
それと共に、本発明のさらに他の目的のために、本発明は、新規アゾ化合物及びアニリンで1回目のアゾカップリング反応と2回目カップリング反応を順次行う工程を含む前記アゾ化合物の製造方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
下記化学式(1)で表される化合物を含むクエンチャー:
A 1 は、下記化学式(2)または化学式(3)の構造を持って、
A 2 は、置換されたまたは非置換されたC6−C12のアリーレン基、または置換されたまたは非置換されたC4−C12のヘテロアリーレン基であり、
A 3 は、置換されたまたは非置換されたC6−C30のアリル基、または置換されたまたは非置換されたC3−C30のヘテロアリル基であり、
Z 1 乃至Z 4 は、互いに独立してCR 1 または窒素であり、
R 1 は、水素、ハロゲン、C1−C10のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはスルホニル基であり、
X 1 は、CH 2 、NH、硫黄または酸素であり、X 2 はCHまたは窒素であり、
Z 5 乃至Z 9 は、互いに独立してCR 2 または窒素であり、
R 2 は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR 9 R 10 、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基またはハロゲンであり、
R 9 及びR 10 は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基である。
(項目2)
前記化学式(1)でA 2 は、下記化学式(4)の構造を持つことを特徴とする項目1に記載の化合物を含むクエンチャー:
Z 10 乃至Z 13 は、互いに独立してCR 3 または窒素であり、
R 3 は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR 11 R 12 、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基、C6−C30のアリールオキシ基、またはハロゲンであり、
R 11 及びR 12 は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基である。
(項目3)
前記A 3 は、下記化学式(5)の構造を持つ化合物を含む項目1または項目2に記載のクエンチャー:
Z 14 乃至Z 17 は、互いに独立してCR 4 または窒素であり、
R 4 は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR 13 R 14 、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基、またはハロゲンであり、
R 13 及びR 14 は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基であり、
Z 18 は、CHまたは窒素であり、
L 1 及びL 2 は、互いに独立して、水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールである。
(項目4)
前記クエンチャーは、下記化学式(6)または(7)から選択される化合物を含む項目3に記載のクエンチャー:
Z 18 は、CH、または窒素であり、
L 1 及びL 2 は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R 15 乃至R 18 は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。
(項目5)
前記クエンチャーは、下記化学式(8)乃至(12)から選択される化合物を含む項目3に記載のクエンチャー:
前記L1またはL2とリンカー(linker)によって連結される支持体(cleavable support)を追加で含み、DMT(4,4‘−dimethoxytrityl group)またはその類似体で保護されるヒドロキシ基をさらに含むことを特徴とする項目3に記載のクエンチャー。
(項目7)
前記クエンチャーは、下記化学式(13)乃至(17)で表される化合物から選択されるいずれか一つを含むことを特徴とする項目6に記載のクエンチャー:
(項目8)
項目1から7のいずれかにクエンチャーを含むオリゴヌクレオチド。
(項目9)
前記オリゴヌクレオチドは、プローブを含むことを特徴とする項目8に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目10)
項目8に記載のオリゴヌクレオチドを含む核酸検出用組成物。
(項目11)
前記プローブは、レポーターとである蛍光物質を含むことを特徴とする項目9に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目12)
前記蛍光物質は、クマリン(Coumarin)、フルオレセイン(Fluorescein)、ローダミン(Rhodamine)、BODIPY、シアニン(Cyanine)等の蛍光物質系または蛍光物質系の誘導体で構成される群から一つ以上選択されることを特徴とする項目11に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目13)
下記化学式(6)または(7)で表される新規アゾ化合物:
Z 18 は、CH、または窒素であり、
L 1 及びL 2 は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R 15 乃至R 18 は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。
(項目14)
下記化学式(6a)のアニリンと下記化学式(6b)の化合物をアゾカップリング反応を行って化学式(6c)の化合物を得る工程と、
前記化学式(6c)の化合物を得る工程後に、下記化学式(6c)の化合物と下記化学式(6d)の化合物をアゾカップリング反応を行って下記化学式(6)の化合物を得る工程と、を含む項目13に記載の化学式(6)で表されるアゾ化合物の製造方法:
Z 18 は、CH、または窒素であり、
L 1 及びL 2 は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R 15 乃至R 18 は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。
(項目15)
前記化学式(6c)の化合物を得る工程と、
化学式(6c)の化合物と下記化学式(7a)の化合物をアゾカップリング反応を行って化学式(7)の化合物を得る工程と、含む項目11に記載の下記化学式(7)で表される項目12に記載のアゾ化合物の製造方法:
Z 18 は、CH、または窒素であり、
L 1 及びL 2 は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R 15 乃至R 18 は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。
Claims (15)
- 下記化学式(1)で表される化合物を含むクエンチャー:
A1は、下記化学式(2)または化学式(3)の構造を持って、
A2は、置換されたまたは非置換されたC6−C12のアリーレン基、または置換されたまたは非置換されたC4−C12のヘテロアリーレン基であり、
A3は、置換されたまたは非置換されたC6−C30のアリル基、または置換されたまたは非置換されたC3−C30のヘテロアリル基であり、
Z1乃至Z4は、互いに独立してCR1または窒素であり、
R1は、水素、ハロゲン、C1−C10のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはスルホニル基であり、
X1は、CH2、NH、硫黄または酸素であり、X2はCHまたは窒素であり、
Z5乃至Z9は、互いに独立してCR2または窒素であり、
R2は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR9R10、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基またはハロゲンであり、
R9及びR10は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基である。 - 前記化学式(1)でA2は、下記化学式(4)の構造を持つことを特徴とする請求項1に記載の化合物を含むクエンチャー:
Z10乃至Z13は、互いに独立してCR3または窒素であり、
R3は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR11R12、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基、C6−C30のアリールオキシ基、またはハロゲンであり、
R11及びR12は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基である。 - 前記A3は、下記化学式(5)の構造を持つ化合物を含む請求項1または請求項2に記載のクエンチャー:
Z14乃至Z17は、互いに独立してCR4または窒素であり、
R4は、水素、ヒドロキシ基、C1−C10のアルコキシ基、NR13R14、C1−C10のアルキル基、C1−C10のカルボキシ基、またはハロゲンであり、
R13及びR14は、互いに独立して水素またはC1−C10のアルキル基であり、
Z18は、CHまたは窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して、水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールである。 - 前記クエンチャーは、下記化学式(6)または(7)から選択される化合物を含む請求項3に記載のクエンチャー:
Z18は、CH、または窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R15乃至R18は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。 - 前記クエンチャーは、下記化学式(8)乃至(12)から選択される化合物を含む請求項3に記載のクエンチャー:
- 前記L1またはL2とリンカー(linker)によって連結される支持体(cleavable support)を追加で含み、DMT(4,4‘−dimethoxytrityl group)またはその類似体で保護されるヒドロキシ基をさらに含むことを特徴とする請求項3に記載のクエンチャー。
- 前記クエンチャーは、下記化学式(13)乃至(17)で表される化合物から選択されるいずれか一つを含むことを特徴とする請求項6に記載のクエンチャー:
- 請求項1から7のいずれかにクエンチャーを含むオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドは、プローブを含むことを特徴とする請求項8に記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項8に記載のオリゴヌクレオチドを含む核酸検出用組成物。
- 前記プローブは、レポーターとである蛍光物質を含むことを特徴とする請求項9に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記蛍光物質は、クマリン(Coumarin)、フルオレセイン(Fluorescein)、ローダミン(Rhodamine)、BODIPY、シアニン(Cyanine)等の蛍光物質系または蛍光物質系の誘導体で構成される群から一つ以上選択されることを特徴とする請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。
- 下記化学式(6)または(7)で表される新規アゾ化合物:
Z18は、CH、または窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R15乃至R18は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。 - 下記化学式(6a)のアニリンと下記化学式(6b)の化合物をアゾカップリング反応を行って化学式(6c)の化合物を得る工程と、
前記化学式(6c)の化合物を得る工程後に、下記化学式(6c)の化合物と下記化学式(6d)の化合物をアゾカップリング反応を行って下記化学式(6)の化合物を得る工程と、を含む請求項11に記載の化学式(6)で表されるアゾ化合物の製造方法:
Z18は、CH、または窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R15乃至R18は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。 - 前記化学式(6c)の化合物を得る工程と、
化学式(6c)の化合物と下記化学式(7a)の化合物をアゾカップリング反応を行って化学式(7)の化合物を得る工程と、含む請求項11に記載の下記化学式(7)で表される請求項12に記載のアゾ化合物の製造方法:
Z18は、CH、または窒素であり、
L1及びL2は、互いに独立して水素、C1−C30のアルキル基、C6−C30のアリール基、ヒドロキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基、C6−C30のアリル基で置換されたC1−C30のアルキル基、C1−C30のカルボキシル基、C1−C30のカルボニルオキシ基で置換されたC1−C30のアルキル基またはC3−C30のヘテロアリールであり、
R15乃至R18は、互いに独立してH、C1−C10のアルコキシ基またはC1−C10のアルキル基である。
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