CN113583011A - 一种水溶性卟啉羧酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种卟啉化合物的合成方法,尤其涉及水溶性卟啉羧酸酯及其制备方法和应用,属于化合物合成技术领域。
背景技术
三重态光敏化剂是被光激发后能够高效地产生三重激发态的体系[Zhao,J.;Wu,W.;Sun,J.;Guo,S.Chem.Soc.Rev.,2013,42,5323],产生的三重激发态在光催化有机反应[Wang,X.;Goeb,S.;Ji,Z.;Pogulaichenko,N.A.;Castellano,F.N.Inorg.Chem.2011,50,705.]、光伏电池[Shao,Y.;Yang,Y.Adv.Mater.2005,17,2841.]、光动力学疗法(PDT)[Cakmak,Y.;Kolemen,S.;Duman,S.;Dede,Y.;Dolen,Y.;Kilic,B.;Kostereli,Z.;Yildirim,L.T.;Dogan,A.L.;Guc,D.;Akkaya,E.U.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,11937.]、光致聚合作用[Lalevee,J.;Blanchard,N.;Tehfe,M.A.;Peter,M.;MorletSavary,F.;Fouassier,J.P.Macromol.Rapid Commun.2011,32,917]、生物成像[Fernandez-Moreira,V.;Thorp-Greenwood,F.L.;Coogan,M.P.Chem.Commun.2010,46,186.]、三重态-三重态湮灭上转换[Singh-Rachford,T.N.;Castellano,F.N.Coord.Chem.Rev.2010,254,2560.]等方面具有广泛的应用,近年来成为研究的热点。
其中PDT被报道是一种潜在的无创的癌症治疗方法。PDT的机制是在特定波长光照射后,光敏剂(PSs)被激活,可以产生活性氧(特别是单线氧),进而杀死癌细胞。因此,开发具有高光毒性、低暗毒性、和特定实时成像特性的高效PSs对PDT非常重要。
卟啉可以在可见光的激发下将三重态氧转化为单重态氧,单重态氧非常活泼且氧化性很强,能直接杀死细胞。目前在光动力治疗中使用的光敏剂主要基于卟啉衍生物[Sakurai,T.;Sakaguchi,S.;Takeshita,Y.,et al.ACS Appl.Nano Mater.,2020,3(6):6043-53.Pander,V.;Raza,M.K.;Joshi,P.,et al.J.Org.Chem.,2020,85(10):6309-22.]。然而,在临床应用方面遇到了一些限制,如其吸收系数低、水溶解性差以及输送载体的浸出等。因此开发具有水溶性卟啉化合物作为三重态光敏化剂以应用于光动力学疗法方面具有重要的意义。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明的目的在于提供一种可以作为三重态光敏化剂的水溶性卟啉羧酸酯及其制备方法。
为了实现上述技术目的,本发明提供了一种水溶性卟啉羧酸酯,所述水溶性卟啉羧酸酯的分子结构通式如下所示:
通式中:
Ar选自芳基和杂环芳基中的一种;
A选自O或S;
R选自碳原子数为2-12的烷基和含杂原子的烷基中的一种;
B选自O或S;
M选自H、Zn2+、Cu2+、Pt2+、Co2+、Fe2+或Pd2+。
本发明还提供了上述水溶性卟啉羧酸酯的制备方法,它包括以下步骤:
步骤a:取化合物1、化合物2和4-DMAP溶解在溶剂a中,得到混合溶液;将DCC溶解在溶剂a中,在冰浴下、N2气氛下滴加到所述混合溶液中;在25℃-35℃油浴中8h-14h,确定原料完全反应,抽滤,用溶剂a洗涤滤饼,收集滤液,蒸除溶剂,柱色谱分离,得到化合物3;所述化合物1的化学通式为所述化合物2的化学通式为HA-R-BH,所述化合物3的结构通式为
步骤b:取化合物3、吡咯溶解在溶剂b中,于N2气氛下,加入催化剂,在室温下反应10h-20h,直到TLC点板确定原料已经反应完全,加入氧化剂,搅拌反应3h-5h,蒸除反应溶剂,用纯二氯甲烷溶解,进行柱色谱分离,淋洗分离得到化合物4;所述化合物4的化学通式为式中M为H;
当M为Zn2+、Cu2+、Pt2+、Co2+、Fe2+或Pd2+时,还包括:
步骤c:取化合物4、金属盐分别溶解在溶剂c、醇类溶剂中得化合物4溶液和金属盐溶液;在N2氛围下,将所述金属盐溶液滴加到所述化合物4溶液中,于50~90℃的条件下反应1h-10h,经萃取、有机相干燥、柱色谱分离即可。
在本发明的一具体实施方式中,步骤(a)中,所述化合物1、化合物2、4-DMAP和DCC的混合摩尔比为0.8-1.2:2-4:0.08-0.15:1.0-1.4。
在本发明的一具体实施方式中,步骤(b)中,所述化合物3与吡咯的混合摩尔比为0.6-1.4:0.6-1.4。
在本发明的一具体实施方式中,步骤(b)中,所述化合物3与催化剂的混合摩尔比为0.6-1.4:0.9-1.1;
优选地,所述催化剂为CF3COOH或三氟化硼乙醚。
在本发明的一具体实施方式中,步骤(b)中,所述化合物3与氧化剂的摩尔比为0.6-1.4:1.2-2.2;
优选地,所述氧化剂为二氯二氰基苯醌。
在本发明的一具体实施方式中,步骤(c)中,所述化合物4与所述金属盐的摩尔比为0.8-1.2:2-3。
在本发明的一具体实施方式中,溶剂a、溶剂b和溶剂c相互独立地为CH2Cl2或CHCl3。
在本发明的一具体实施方式中,所述淋洗采用的淋洗剂为体积为1:3-1:5的石油醚和乙酸乙酯。
即本发明的水溶性卟啉羧酸酯的制备方法包括以下步骤:
本发明还提供了上述水溶性卟啉羧酸酯的应用,它作为三重态光敏化剂。
具体地,本发明还提供了一种4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的制备方法,其中,该制备方法包括以下步骤:
以4-甲酰基苯甲酸6-羟基己基酯、吡咯溶解在CH2Cl2中,在N2气氛下,加入催化剂,搅拌20min,在室温下反应15h,直到TLC点板确定原料已经反应完全,加入氧化剂,搅拌反应4h,蒸除反应溶剂,用纯二氯甲烷溶解,进行柱色谱分离,淋洗分离,得到4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯。
通过本发明的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的制备方法制备得到的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的末端含有羟基,是一种水溶性的卟啉羧酸酯。
在本发明的一具体实施方式中,4-甲酰基苯甲酸6-羟基己基酯与吡咯的混合摩尔比为4.46mmol:4.46mmol。
在本发明的一具体实施方式中,4-甲酰基苯甲酸6-羟基己基酯与催化剂的混合摩尔比为4.46mmol:4.65mmol。
在本发明的一具体实施方式中,采用的催化剂为CF3COOH。
在本发明的一具体实施方式中,氧化剂为二氯二氰基苯醌。
在本发明的一具体实施方式中,4-甲酰基苯甲酸6-羟基己基酯与二氯二氰基苯醌和三乙胺的添加比为4.46mmol:1.5164g:2.46mL。
在本发明的一具体实施方式中,淋洗采用的淋洗剂为石油醚:乙酸乙酯=1:3-1:5。
在本发明的一具体实施方式中,4-甲酰基苯甲酸6-羟基己基酯按照以下步骤合成得到:
取对羧基苯甲醛、1,6-己二醇和4-DMAP溶解在CH2Cl2中,得到混合溶液;
将DCC溶解在CH2Cl2中,在冰浴下、N2气氛下滴加到所述混合溶液中,保证十分钟内滴加完;在30℃油浴中12h,确定原料完全反应,抽滤,用CH2Cl2洗涤滤饼,收集滤液,蒸除溶剂,柱色谱分离,得到4-甲酰基苯甲酸6-羟基己基酯。
在本发明的一具体实施方式中,采用的对羧基苯甲醛、1,6-己二醇、4-DMAP和DCC的混合摩尔比为26.6mmol:3.19mmol:3.19mmol:31.92mmol。
本发明还提供了一种水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯,其是通过本发明的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的制备方法制备得到的。
本发明的水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯可以作为三重态光敏化剂。
本发明的水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的制备方法。
本发明还提供了一种金属水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的制备方法,其中该制备方法的具体过程如下:
以4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯溶解在CHCl3中,通入N2半小时以提供无氧环境;将金属盐溶解在无水MeOH中加入到溶解了4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的CHCl3中,40-80℃下反应1h-12h,用TLC检测反应进程,当反应完全后停止反应。用水和二氯甲烷萃取反应液2-3次,取有机相旋干后加入无水硫酸钠干燥1h-3h。蒸除反应溶剂,用纯二氯甲烷溶解,进行柱色谱分离,淋洗分离,得到金属水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯。
在本发明的一具体实施方式中,所选的金属盐为Zn(OAc)2·2H2O。
在本发明的一具体实施方式中,4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯和Zn(OAc)2 2H2O的摩尔比为1:2.4。
附图说明
图1为本发明实施例1的化合物3的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例1的水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的高分辨质谱图。
图3为本发明实施例1的水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的核磁共振氢谱图。
图4为本发明实施例1的水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的核磁共振碳谱图。
图5为本发明实施例1的水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的紫外光吸收谱图。
图6为本发明实施例1的水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的线性拟合图。
图7为本发明实施例2的水溶性的4,4',4”,4”-(锌卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的核磁共振氢谱图。
图8为本发明实施例2的水溶性的4,4',4”,4”-(锌卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的紫外光吸收谱图。
图9为本发明实施例2的水溶性的4,4',4”,4”-(锌卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯的线性拟合图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种水溶性的4,4',4”,4”-(卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯4-1,其是通过以下步骤制备得到的:
步骤a:取对羧基苯甲醛1-1(26.6mmol,4.002g)、1,6-己二醇2-1(79.8mmol,9.429g)和4-DMAP(3.19mmol,0.398g)溶解在CH2Cl2中置于100mL的圆底烧瓶中,在溶液中放置合适大小的搅拌石;在冰浴的条件下,向溶液中通N2搅拌半小时,目的是排出体系中的空气,让该反应在无氧条件下进行。然后取DCC(31.92mmol,6.586g)用CH2Cl2溶解,用恒压滴液漏斗缓慢滴加进圆底烧瓶溶液中,保证十分钟内滴加完。滴加完DCC(即双环己基碳酰亚胺)的CH2Cl2后撤去冰浴,放置在30℃油浴锅里反应12h。后根据薄层色谱法点板跟踪,确定原料已经完全反应,此时结束反应。抽滤,用CH2Cl2洗涤滤饼,把滤液收集起来,用旋转蒸发仪蒸除溶剂。进行柱色谱分离后,得到4.5600g的化合物3-1,分离产率为68%。
1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ10.10(s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,2H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),4.37(t,J=6.7Hz,2H),3.66(t,J=6.5Hz,2H),1.95(bs,1H),1.83-1.797(m,2H),1.63-1.599(m,2H),1.49-1.46(m,4H)。如图1所示。
步骤b:取化合物3-1(4.46mmol,1.1157g)、吡咯(4.46mmol,310.4μL)溶解在446mL的CH2Cl2中。将上述反应物和溶剂投入1000mL的三口烧瓶中,加入合适大小的搅拌石,通N2半小时以保证提供无氧环境。此时溶液中只有反应物和溶剂,溶液呈透明的亮黄色。半小时后,加入催化剂CF3COOH(4.65mmol,344.3μL),溶液由亮黄色慢慢变成棕黄色,搅拌20min后溶液变成黑紫色,反应液继续在室温条件下反应15h。直到TLC点板确定原料几乎已经反应完了,加入氧化剂二氯二氰基苯醌(6.68mmol,1.5164g)和三乙胺(2.46mL),再搅拌反应4h后,停止反应。蒸除反应溶剂后,用纯二氯甲烷溶解,进行柱色谱分离,利用石油醚:乙酸乙酯=1:3到1:5作为淋洗剂,分离得到331.9mg的空心卟啉4-1,产率25%。
图2为本实施例1的卟啉4-1的高分辨质谱,图3为核磁共振氢谱。图4为卟啉4-1的核磁共振碳谱。1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ8.81(s,8H),8.46(d,J=7.4Hz,8H),8.32(d,J=7.4Hz,8H),4.51(t,J=6.5Hz,8H),3.67(t,J=6.5Hz,8H),1.92(t,J=7.1Hz,8H),1.67-1.57(m,16H),1.54-1.51(m,8H)。13C NMR(100MHZ.CDCl3):δ166.93,149.77,148.34,146.56,134.76,130.22,129.59,128.14,119.66,65.49,62.85,32.71,28.95,26.07,25.61.MALDI-TOF-MS m/z:[M+]calcd for C72H78N4O12 1191.4320,Found:1191.5686。
实施例2
本实施例提供了一种水溶性的4,4',4”,4”-(Zn-卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯P-1,它与实施例1中的基本一致,不同的是,还包括步骤(c)。
(c)取化合物4-1(0.0168mmol,21.7mg)溶解在装有3mL CHCl3的25mL三口烧瓶中,加入合适大小的磁子,通入N2半小时以保证无氧环境,此时溶液呈现紫色。半小时后,称取二水合乙酸锌(0.0403mmol,8.85mg)用1.5mL的MeOH溶解,滴入上述反应液中。80℃条件下反应1h,反应液逐渐变为紫红色。用TLC点板确定原料反应完毕后停止反应,用水和CH2Cl2萃取反应液2-3次,取有机相用无水硫酸钠干燥1h后,旋干反应溶剂。用纯二氯甲烷溶解,进行柱色谱分离,利用石油醚:二氯甲烷=1:1到1:1.5作为淋洗剂,分离得到0.0208mg的Zn-卟啉P-1(即4,4',4”,4”-(Zn-卟啉-5,10,15,20-四基)四苯甲酸己二醇酯P-1),产率为97.87%。
图7为Zn-卟啉P-1的核磁共振氢谱。1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ8.80(s,1H),δ8.36(m,4H),δ4.45(t,J=6HZ,3H),δ4.22(t,J=8HZ,3H),δ1.84(m,4H),δ1.50(t,J=8HZ,3H)。
此外,对于本领域技术人员来说,随着目标产物P(结构通式如下)通式中R、A、B、Ar和M的不同选择,将会制备出若干种不同的水溶性卟啉磷酸酯。
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
实施例7
以实施例1的产物4-1作为光敏剂,DHN作为光检测器,对化合物4-1的光敏化能力进行测试,并介绍其作为三重态光敏化剂的应用。
三重态光敏化剂是一种在光照条件下,能够迅速产生单重态氧的一类化合物。单重态氧具有极高的氧化性,可以对癌细胞进行阻断;因此,三重态光敏化剂未来在癌症的治疗方向上具有很好的前景。
通过光照产生的单重态氧可以消耗DHN,从而导致DHN在302nm处的紫外吸收峰下降。该实施例中就是利用这一特性,对化合物4-1的光敏化性能进行一个评估。
光氧化实验的具体操作为:首先用二氯甲烷/甲醇(体积比9/1,下同)的比例配置化合物4-1的2*10-6mol/L溶液,然后同样用二氯甲烷/甲醇(9/1)的比例配置DNH2*10-4mol/L溶液。将两份溶液各取10mL等体积混合在50mL的圆底烧瓶中(Cp-1=1*10-6mol/L)。用秒表计时通氧气10min后,取4mL倒入4*4cm的石英比色皿中,用紫外分光光度计记录其紫外吸收。然后,取出比色皿,用亚硝酸钠水溶液挡住比色皿在氙灯下光照(20mW/cm2)以滤去300nm波段之前的光,用秒表计时,每光照5min用紫外分光光度计记录一次紫外吸收,一共测6次以照满30min。测得最终结果图如图5所示,可以明显看到DHN在312nm处的紫外特征峰随着光照时间的增长在慢慢的下降,对301nm处每光照5min时301nm处的峰值通过公式Ln(AX/A0)进行线性拟合(A为每光照5min时301nm处的峰值)测得数据如上图6所示,斜率为6.2*10-3min-1。这是因为化合物P-1在光照的条件下产生了1O2,DHN在1O2的存在下而被消耗。最终证明了化合物P-1是一个良好的三重态光敏化剂。
实施例8
以实施例2的产物P-1作为光敏剂,DHN作为光检测器,对化合物P-1的光敏化能力进行测试,并介绍其作为三重态光敏化剂的应用。
首先用二氯甲烷/甲醇(9/1)的比例配置化合物P-1的2*10-6mol/L溶液,然后同样用二氯甲烷/甲醇(9/1)的比例配置DNH2*10-4mol/L溶液。将两份溶液各取10mL等体积混合在50mL的圆底烧瓶中(CP=1*10-6mol/L)。用秒表计时通氧气10min后,取4mL倒入4*4cm的石英比色皿中,用紫外分光光度计记录其紫外吸收。然后,取出比色皿,用亚硝酸钠水溶液挡住比色皿在氙灯下光照(20mW/cm2)以滤去300nm波段之前的光,用秒表计时,每光照5min用紫外分光光度计记录一次紫外吸收,一共测6次以照满30min。测得最终结果图如上图8所示,可以明显看到DHN在312nm处的紫外特征峰随着光照时间的增长在慢慢的下降,对301nm处每光照5min时301nm处的峰值通过公式Ln(AX/A0)进行线性拟合(A为每光照5min时301nm处的峰值)测得数据如上图9所示,斜率为12.5*10-3min-1。这是因为化合物P-1在光照的条件下产生了1O2,DHN在1O2的存在下而被消耗。最终证明了化合物P-1是一个良好的三重态光敏化剂。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.权利要求1所述水溶性卟啉羧酸酯的制备方法,其特征在于,它包括以下步骤:
步骤a:取化合物1、化合物2和4-DMAP溶解在溶剂a中,得到混合溶液;将DCC溶解在溶剂a中,在冰浴下、N2气氛下滴加到所述混合溶液中;在25℃-35℃油浴中反应8h-14h,确定原料完全反应,抽滤,用溶剂a洗涤滤饼,收集滤液,蒸除溶剂,柱色谱分离,得到化合物3;所述化合物1的化学通式为所述化合物2的化学通式为所述化合物3的结构通式为
步骤b:取化合物3、吡咯溶解在溶剂b中,于N2气氛下,加入催化剂,在室温下反应10h-20h,直到TLC点板确定原料已经反应完全,加入氧化剂,搅拌反应3h-5h,蒸除反应溶剂,用纯二氯甲烷溶解,进行柱色谱分离,淋洗分离得到化合物4;所述化合物4的化学通式为式中M为H;
当M为Zn2+、Cu2+、Pt2+、Co2+、Fe2+或Pd2+时,还包括:
步骤c:取化合物4、金属盐分别溶解在溶剂c、醇类溶剂中得化合物4溶液和金属盐溶液;在N2氛围下,将所述金属盐溶液滴加到所述化合物4溶液中,于50~90℃的条件下反应1h-10h,经萃取、有机相干燥、柱色谱分离即可。
3.根据权利要求2所述水溶性卟啉羧酸酯的制备方法,其特征在于:步骤(a)中,所述化合物1、化合物2、4-DMAP和DCC的混合摩尔比为0.8-1.2:2-4:0.08-0.15:1.0-1.4。
4.根据权利要求2所述水溶性卟啉羧酸酯的制备方法,其特征在于:步骤(b)中,所述化合物3与吡咯的混合摩尔比为0.6-1.4:0.6-1.4。
5.根据权利要求4所述水溶性卟啉羧酸酯的制备方法,其特征在于:步骤(b)中,所述化合物3与催化剂的混合摩尔比为0.6-1.4:0.9-1.1;
优选地,所述催化剂为CF3COOH或三氟化硼乙醚。
6.根据权利要求4所述水溶性卟啉羧酸酯的制备方法,其特征在于:步骤(b)中,所述化合物3与氧化剂的摩尔比为0.6-1.4:1.2-2.2;
优选地,所述氧化剂为二氯二氰基苯醌。
7.根据权利要求2所述水溶性卟啉羧酸酯的制备方法,其特征在于:步骤(c)中,所述化合物4与所述金属盐的摩尔比为0.8-1.2:2-3。
8.根据权利要求2所述水溶性卟啉羧酸酯的制备方法,其特征在于:溶剂a、溶剂b和溶剂c相互独立地为CH2Cl2或CHCl3。
9.根据权利要求2所述水溶性卟啉羧酸酯的制备方法,其特征在于:所述淋洗采用的淋洗剂为体积为1:3-1:5的石油醚和乙酸乙酯。
10.权利要求1所述水溶性卟啉羧酸酯的应用,其特征在于:它作为三重态光敏化剂。
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