CN103936747B - 一种烷基取代树枝状金属卟啉及其制备方法和应用 - Google Patents

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    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines

Abstract

本发明公开了一种烷基取代树枝状金属卟啉及制备方法和应用。特征是：以5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉为原料在催化剂的作用下与3,5-双十二烷氧基苄溴进行反应得到目标产物。获得的化合物具有较高的细胞摄取性能和光细胞毒性，可以应用于光动力治疗。

Description

一种烷基取代树枝状金属卟啉及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种烷基取代树枝状金属卟啉及其制备方法和应用，属于光动力治疗技术领域。
背景技术
光动力治疗(PhotodynamicTherapy,PDT)，又称光化学疗法，是近年来建立和发展起来的一种治疗癌症的新方法。光敏剂是光动力治疗的关键。为了得到高的量子产率和实现有效的能量吸收，光敏剂一般需要具有较大的π共轭体系，卟啉就是一种很好的光敏剂。血卟啉衍生物（HpD）是第一代光动力治疗药物，1993年加拿大首先批准此药物的临床应用（商品名称为光敏素，Photofrin）。目前血卟啉衍生物在癌症治疗，尤其在脑瘤治疗中得到了广泛的应用，但它在理想的光疗窗口（600-800nm）吸收较弱，成分复杂，目标组织富集性差。因此，第二代光动力治疗药物的问世成为必然。目前正在开发的第二代光动力治疗药物包括苯并卟啉类、酞菁类、萘菁类、内源卟啉类、卟啉异构体、初红紫素锡络合物、绿素类、菌绿素类化合物等。其中Meso-四（间-二羟基苯基）二氢卟吩（m-THPC）2001年被欧洲药物协会批准用于头颈部鳞状细胞癌的治疗；A环上苯并卟啉衍生物单酸（BPD-MA）在欧洲、美国和加拿大被批准用于老年性眼黄斑变性和脉络膜黑素瘤的治疗；δ-氨基乙酰丙酸（ALA）被批准用于治疗皮肤光化学性角化病。但是研究发现大多数卟啉光敏剂由于其π-π相互作用以及分子憎水特性，在水溶液中光敏剂分子易于形成庞大的聚集体，这种聚集体往往会引起自淬灭现象，影响光动力治疗的效果。
烷基取代树枝状金属卟啉具有规整、精致的树枝状结构，其周边修饰的长链烷基可以有效避免光敏剂分子在水溶液中的聚集，减少了自淬灭。同时，由于大分子对癌细胞具有高渗透性，且癌组织对其代谢能力很差，易于在癌组织上选择性富集，实现靶向给药。因此，烷基取代树枝状金属卟啉是非常有前途的光动力治疗药物。
发明内容
为了解决现有卟啉光敏剂存在的上述问题，本发明由5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉出发，经过取代反应，首次制备出烷基取代树枝状金属卟啉。
一种烷基取代树枝状金属卟啉，简称[C12H25O]8G1-DPZn，其结构式为：。
本发明还提供了上述烷基取代树枝状金属卟啉的制备方法。
上述烷基取代树枝状金属卟啉的制备方法，包括下述步骤：
用[C12H25O]8G1–Br上的[C12H25O]8G1取代5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉中的羟基；得烷基取代树枝状金属卟啉；所述[C12H25O]8G1–Br为3,5-双十二烷氧基苄溴；所述[C12H25O]8G1为3,5-双十二烷氧基苄基。其合成路线如下：
上述烷基取代树枝状金属卟啉的制备方法，包括下述步骤：
（1）按照1.0：4.4-4.8：4.0-5.2：2.0-2.2：0.1-0.2的摩尔比取5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉、[C12H25O]8G1–Br、无水碳酸钾、18-冠-6醚、碘化钾；
（2）在70℃-80℃温度条件下，5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉和[C12H25O]8G1-Br，以N,N-二甲基甲酰胺为介质、以氮气作为保护气体、无水碳酸钾为碱、在催化剂作用下，搅拌反应24-48小时；所述催化剂为18-冠-6醚和碘化钾；
（3）用蒸馏水洗涤反应液，取有机相用二氯甲烷进行萃取，然后将萃取液旋蒸干、以二氯甲烷作为洗脱液用硅胶柱进行提纯，既得产品。
上述的烷基取代树枝状金属卟啉的制备方法，所制备的烷基取代树枝状金属卟啉中含有反应原料，为了提高烷基取代树枝状金属卟啉的纯度，优选的，步骤（3）中将所得产品加二氯甲烷溶解，用甲醇进行重结晶；氯仿和甲醇的摩尔比为1：10。其中，二氯甲烷作为易溶溶剂和甲醇作为不良溶剂。
本发明的目的之三是提供烷基取代树枝状金属卟啉的应用。
上述烷基取代树枝状金属卟啉作为光动力治疗药物。
有益效果：
（1）本发明的烷基取代树枝状金属卟啉分子具有很强的光细胞毒性，是非常有前途的光动力治疗药物。
（2）本发明由5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉出发，经过取代反应首次制备一种烷基取代树枝状金属卟啉分子。
（3）本发明在合成步骤中加入的无水碳酸钾、18-冠-6醚、碘化钾有效提高了取代反应的产率。
（4）本发明的制备方法工艺简单，条件温和，易操作。
附图说明
图1本发明[C12H25O]8G1-DPZn的核磁共振谱图；
图2本发明[C12H25O]8G1-DPZn的紫外-可见光吸收光谱图；
图3本发明[C12H25O]8G1-DPZn的HeLa细胞生存浓度曲线。
具体实施方式
现结合实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
G2-ZnPor的制备：
将37mg（即0.050mol）5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉溶于10ml干燥的DMF中，然后加入35mg（即0.25mol）碳酸钠，在氮气气氛中，搅拌5min；加入130mg（即0.24mol）[C12H25O]8G1-Br,26mg（即0.10mol）18-冠-6醚和1mg（即0.006mol）碘化钾，在氮气气氛中，80℃温度条件下，搅拌反应24h。然后，对反应液进行后处理。先向反应液中加入20ml蒸馏水，搅拌、静置分层；然后取下层有机相用20ml二氯甲烷萃取，重复萃取3次，将萃取液合并后旋蒸干，减压除去溶剂；再以二氯甲烷作为洗脱液，用硅胶柱进行提纯，得[C12H25O]8G1-DPZn粗品。将[C12H25O]8G1-DPZn粗品用5ml二氯甲烷溶解，小心注入50ml甲醇、静置，析出的晶体为[C12H25O]8G1-DPZn，产率65%。核磁共振谱(CDCl3,300MHz，图1):δ8.977(s,8H,βH),8.114-8.142(d,8H,ArH),7.345-7.373(d,8H,ArH),6.767-6.773(d,8H,ArH),6.497(s,4H,ArH),5.280(s,8H,ArCH2O),4.054-4.011(m,16H,-CH2O-),1.783-1.854(m,16H,-CH2-),1.261-1.535(m,144H,-CH2-),0.832-0.867(t,24H，-CH3)。紫外可见吸收光谱（λmax/nm，图2）:424,552,596。
实施例2
敏化剂的光细胞毒性评测：
为量化地评测敏化剂的细光细胞毒性，将HeLa细胞与6.25μM的[C12H25O]8G1-DPZn一起孵化培育,通过细胞存活率的测定来完成，同时以非烷基修饰的树枝状金属卟啉G2-DPZn作为参照。

Claims (5)

1.一种烷基取代树枝状金属卟啉，其特征在于，简称[C12H25O]8G1-DPZn，其结构式为：
2.权利要求1所述的一种烷基取代树枝状金属卟啉的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
用[C12H25O]8G1–Br上的[C12H25O]8G1取代5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉中羟基上的氢,得烷基取代树枝状金属卟啉，所述[C12H25O]8G1–Br为3,5-双十二烷氧基苄溴；所述[C12H25O]8G1为3,5-双十二烷氧基苄基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)按照1.0：4.4-4.8：4.0-5.0：2.0-2.2：0.1-0.2的摩尔比取5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉、[C12H25O]8G1–Br、无水碳酸钾、18-冠-6醚和碘化钾；
(2)在70℃-80℃温度条件下，5,10,15,20-对羟基苯基锌卟啉和[C12H25O]8G1–Br，以N,N-二甲基甲酰胺为介质、以氮气作为保护气体、在催化剂作用下，搅拌反应24-48小时；所述催化剂为18-冠-6醚和碘化钾；
(3)用蒸馏水洗涤反应液，取有机相用二氯甲烷进行萃取，然后将萃取液旋蒸干、以二氯甲烷作为洗脱液用硅胶柱进行提纯，既得产品。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中将所得产品加氯仿溶解，用甲醇进行重结晶；氯仿和甲醇的摩尔比为1：10。
5.权利要求1所述的烷基取代树枝状金属卟啉用于制备光动力治疗药物的用途。
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