CN101605459A - 碳硼烷基卟啉及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及低毒性的含硼化合物以及该化合物在肿瘤的治疗、显影、和诊断中的应用方法。更具体地，本发明涉及低毒性的具有卤素、胺、或硝基基团的含碳硼烷的卟啉化合物，以及该化合物在特别是用于治疗大脑、头部和颈部肿瘤、及周围组织的硼中子俘获疗法(BNCT)、X－射线放射疗法(XRT)、以及光动力学疗法(PDT)中的应用方法。本发明还涉及在肿瘤成像和/或诊断方法中，如MRI、SPECT、或PET中应用这些含碳硼烷的卟啉化合物。

Description

碳硼烷基卟啉及其应用
本发明是在美国能源部授予的合同号DE-AC02-98CH10886的政府支持下完成的。政府对本发明具有一定的权利。
背景技术
在癌症治疗中的放射和化学方法的效力已经受到由于治疗剂而缺乏选择性靶向肿瘤细胞的限制。因此，为了不伤害正常组织，目前的肿瘤治疗方法将放射和/或化学治疗剂量限制到完全低于最佳的或临床上适当(足够)的水平。因而，设计能够单独或者作为治疗方法的一部分而选择性地靶向和破坏肿瘤细胞的化合物是热点研究的领域。
由于卟啉对瘤组织的已知的亲和力，在使用卟啉作为在治疗脑瘤、头颈瘤和相关瘤的肿瘤(赘生物)中的递送剂方面具有浓厚的兴趣。卟啉通常属于一类有色的、芳香族四吡咯化合物，其中有一些分别天然存在于植物和动物中，例如，叶绿素和血红素。
卟啉和其他具有相对较长的三重态寿命的四吡咯已经被用来利用光动力学疗法(PDT)来治疗恶性肿瘤。在PDT中，首先用光敏药物(通常是卟啉)对患者进行注射。当暴露于强的红激光束时，当前已光敏化的肿瘤细胞容易受到破坏。PDT中细胞损伤的生化机制认为很大程度上是由单态氧所介导的，该单态氧是通过将能量由光激发的卟啉分子传递至氧分子而产生的。然而，PDT已受到红光的有限穿透(深度仅为几毫米)的显著限制。
X-射线放射疗法(XRT)是最常用的用于多种形式癌症的放射疗法。在常规的XRT中，通过分次(分级，fractionated)X-射线放射疗法对患者进行辐照而无需放射敏化药物(radiosensitizingdrug)。然而，如果在辐照前注射放射敏化药物，则当暴露于X-射线辐射时，当前已放射敏化的肿瘤细胞比周围组织更容易破坏。根据该类辐射在经过组织时蓄积能量的速率，将X-射线分类为低线性能量传递(LET)辐射。目前在临床XRT中使用的化合物在治疗头部和颈部以及其他致死癌症中并未表现出高等级的肿瘤控制。
一种有前景的新形式的高LET辐射癌症疗法是硼中子俘获疗法(BNCT)。BNCT是一种双模(bimodal)癌症治疗，其基于称为硼-10或10B的硼的稳定核素在肿瘤中的选择性积聚，接着用热能化中子辐照肿瘤。热能化中子撞击硼-10，导致核裂变(衰变反应)。核裂变反应导致大量的能量以高(LET)辐射的形式高度局部化释放，与低LET辐射，如X-射线相比，这可以更有效地(较高的相对生物效应)杀死细胞。
当被热中子俘获时，硼-10经历以下核反应：
10B+n——→11B
11B——→7Li+4He+γ(478keV)
在以上核反应中，硼-10原子核俘获中子形成亚稳态核素11B，核素11B自发地且几乎瞬时地分解为4He和7Li粒子，它们共具有2.34MeV的平均总动能。这两种离子化粒子在软组织中沿相反方向分别行进约9μm和5μm(7±2μm)。
4He和7Li粒子行进的距离与许多肿瘤以及肿瘤相关细胞的直径相当。因此，BNCT的效力在于在肿瘤中产生高度局部化的、高LET电离辐射。所靶向的肿瘤因而接收大剂量的辐射同时不会损伤周围的正常组织。
在脑瘤的情况下，在给予硼化化合物以后，在脑瘤的普遍区域(general area)用超热(0.5eV-10keV)中子的入射束或场对患者的头部进行辐照。随着中子较深地穿入头部，它们变得逐渐被热能化(平均能量约0.04eV)。由于中子变得被热能化，因此它们更容易被聚集在肿瘤细胞和/或肿瘤支持组织中的硼-10所俘获，因为俘获截面积与中子速度成反比。
在BNCT中，当以治疗有效量进行给予时，含硼的化合物必须是无毒的或具有低毒性，以及能够选择性地积聚在癌组织中。虽然BPA具有低化学毒性的优势，但是它以低于期望的水平积聚在临界正常组织(关键正常组织，critical normal tissue)中。尤其是，肿瘤中的硼浓度相对于正常脑以及肿瘤相对于血液的比率大约为3∶1。这样低的特异性(专一性)限制了BPA对肿瘤的最大剂量，这是因为用于正常组织的可允许的剂量是限制性因素。
卟啉不仅可用于治疗肿瘤，而且这些化合物还可以用于肿瘤的显影和诊断。卟啉分子具有这样的优势，其具有在其内部螯合金属离子的能力。这样的螯合的卟啉可以另外用作显影工具，用于实时监测卟啉浓度和/或诊断剂。例如，当与顺磁性金属离子螯合时，卟啉可以用作磁共振成像(MRI)中的造影剂(对比剂)，并且当与放射性金属离子螯合时，卟啉可以用作显像剂(成像剂，imagingagent)，用于单光子发射计算机断层成像(SPECT)或正电子发射断层成像(PET)。
此外，通过在BNCT中使用螯合的含硼卟啉，在辐照之前以及辐照过程中，可以非侵入地准确并快速地确定辐照的治疗体积内的肿瘤和全部组织中及其周围的硼浓度和分布。通过降低超热中子在已知含有高水平硼的组织区域中的暴露，这样的诊断信息使得可以更快速、准确和安全地进行BNCT治疗。短辐射将消除长期和经常痛苦地将头部置于反应器端口的患者的不方便以及不舒适。然而，加速器产生的中子的预期使用很可能产生显著较低的通量(流量)，因此导致较长的辐射时间，使得具有较长肿瘤保留时间的化合物成为关键。
因此，需要新的化合物，特别是含硼卟啉，其在肿瘤中具有长的保留时间，并选择性地靶向和破坏肿瘤细胞而对正常组织具有最小的损伤。此外，需要更有效的方法用于治疗脑瘤、头颈瘤、以及有关的肿瘤，更具体地，需要更有效的XRT和BNCT治疗以及用于该治疗的硼递送化合物。
发明内容
本发明涉及低毒性硼化化合物(含硼化合物，boronatedcompounds)以及它们用于肿瘤的治疗、显影和诊断的方法。更具体地，本发明涉及低毒性含碳硼烷硝基卟啉化合物以及它们特别用于治疗脑瘤、头颈瘤、以及周围组织的硼中子俘获疗法(BNCT)或X-射线放射疗法(XRT)的方法。
特别地，本发明涉及具有以下化学式的含碳硼烷的卟啉化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4独立地是-NO2、-NH2、卤素、或由以下化学式表示的取代基
Figure G2007800448073D00052
其中Y独立地在苯环上的邻、间或对位，并且独立地是氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、芳烷基；或用1至4个选由羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基(amido)、脲基、氨基甲酸酯基(氨基甲酰氧基，carbamato)、-SR7、-NR8R9、或聚环氧烷烃(聚烷撑氧，聚环氧烷，poly-alkyleneoxide)的亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基基团；或由化学式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z    (3)；
条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个是由化学式(2)表示的取代基，其中Y表示化学式(3)；
其中：
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11独立地选自氢和C1至C4烃基；
Z是在笼式结构(笼形结构，cage structure)中包含至少两个碳原子和至少三个硼原子、或至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物(碳硼烷簇，carborane cluster)；r是0或1至20的整数。
a表示1至4的整数；并且
条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个是由-NO2、-NH2、或卤素表示的取代基；以及
M是两个氢离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子、六价金属离子，其中衍生自单个一价金属离子的卟啉-金属络合物(complex)由抗衡阳离子(counter cation)来电荷平衡，而衍生自三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子、六价金属离子的卟啉-金属络合物由适当数目的抗衡阴离子(counter anion)、二价阴离子、或三价阴离子来电荷平衡。
Z优先选自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中C2HB9H10是巢型(巢式)邻-、间-、或对-碳硼烷(对位碳硼烷)，而-C2HB10H10是闭合型(笼型)邻-、间-、或对-碳硼烷。
M优选是钒(V)、锰(Mn)、铁(Fe)、钌(Ru)、锝(Tc)、铬(Cr)、铂(Pt)、钴(Co)、镍(Ni)、铜(Cu)、锌(Zn)、锗(Ge)、铟(In)、锡(Sn)、钇(Y)、金(Au)、钡(Ba)、钨(W)、或钆(Gd)。在更优选的实施方式中，M是铜(Cu)或镍(Ni)。
在一种实施方式中，R1、R2、R3和R4中的两个是由式(2)表示的取代基；a是1；Y由-X-(CR10R11)r-Z表示；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10；-X-(CR10R11)r-Z取代基在苯环的间位上；不是由式(2)表示的两个R1-R4是-NO2或-Br；并且由式(2)表示的取代基在卟啉环上具有顺式构型。
在另一种实施方式中，R1、R2、R3和R4中的两个是由式(2)表示的取代基；a是1；Y由-X-(CR10R11)r-Z表示；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10；-X-(CR10R11)r-Z取代基在苯环的间位上；不是由式(2)表示的两个R1-R4是-NO2或-Br；并且由式(2)表示的取代基在卟啉环上具有反式构型。
在又一种实施方式中，当卟啉化合物需要抗衡二价阴离子时，该抗衡二价阴离子是含有二价负电荷的卟啉化合物。含有二价负电荷的卟啉化合物可以是本发明的含碳硼烷的卟啉化合物，条件是没有M。
本发明还包括通过SPECT、PET、或MRI的肿瘤成像的方法，以及双模癌症治疗方法，如BNCT、XRT、以及PDT，所述方法需要给予受治疗者包括上述卟啉化合物中的一种或多种的组合物。在优选的实施方式中，该组合物基本上是上述卟啉化合物中的一种或多种。
具体实施方式
本发明涉及具有以下化学式的含碳硼烷的硝基卟啉化合物
Figure G2007800448073D00081
R1、R2、R3和R4独立地是-NO2、-NH2、卤素、或由以下化学式表示的取代基
Figure G2007800448073D00082
条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个是由化学式(2)表示的取代基并且条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个是由-NO2、-NH2、或卤素表示的取代基。
Y独立地在苯环上的邻和/或间位中的任一个或两个上或者在对位上并且a表示1至4的整数。Y是氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、芳烷基；或用1至4个选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚环氧烷烃中的亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化学式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z        (3)；
条件是至少一个Y是由化学式(3)表示的取代基。
在化学式(3)中，X是氧或硫，R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11独立地选自氢和C1至C4烃基，并且r是0或者1至20的整数。
Z是碳硼烷簇合物。碳硼烷簇合物由硼和碳原子构成。碳硼烷是多面体。
Z在笼式结构中包括至少两个碳原子和至少三个硼原子、或至少一个碳原子和至少五个硼原子。碳硼烷簇合物的某些实例包括规则多面体碳硼烷簇合物，也称为闭合型(笼型)结构，以及多面体簇合物的离子化片段(ionized fragment)，也称为巢型结构。本发明的优选碳硼烷的某些实例包括-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型邻-、间-、或对-碳硼烷，而-C2HB10H10是闭合型邻-、间-、或对-碳硼烷。
加入吸电子基团，如硝基或卤素，直接附着于卟啉环的中位，将提高卟啉大环的电子亲和力从而赋予所得化合物更高效的X射线辐射致敏剂。
吸电子基团可以是-NO2、-NH2、或卤素。卤素可以是氯、氟、溴、或碘。卤素优选为溴。
在一种优选的实施方式中，R1、R2、R3和R4中的两个是-NO2。在另一种优选的实施方式中，R1、R2、R3和R4中的两个是-Br。
烃基是直链或支链烃基基团，包含1至20个碳原子，可选地包括多达3个双键或三键。烃基基团的某些实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-丁炔基、2-甲基-2-丁烯基、正戊基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、以及二十烷基。
烃基基团可以是未取代的或者用烃基基团能够容许(tolerate)的多个亲水基团例如1至4个取代的。适合的亲水基团的某些实例包括羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、和聚环氧烷烃。R5、R6、R7、R8、和R9独立地选自氢和如上所限定的烃基基团，除了用于R5、R6、R7、和R8的烃基基团包含1至4个碳原子。
烃基基团的碳原子还可以用1至4个杂原子取代。在本说明书中，杂原子是O、S、N、或NR10。R10选自氢和如上所限定的烃基基团。杂原子通常不相邻，并且优选由至少一个碳原子彼此隔开。优选地，对于每两个碳原子，存在不多于1个杂原子。
非芳香碳环或杂环是4-、5-、6-、7-、或8-元碳环或杂环。该环可以是饱和的，或者可以包含碳环能够容许的不饱和(即，双或三)键。
饱和碳环的某些实例包括环丁烷环、环戊烷环、环己烷环以及环戊烷环。不饱和碳环的某些实例包括环丁烯环、环戊烯环、环己烯环、以及1，3-环庚二烯环。
杂环包括杂原子能够容许的多个(例如，1至4个)杂原子，即，O、S、N、或NR10。饱和与不饱和非芳香杂环的某些实例包括吡咯烷基、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、呋喃、噻吩、1，3-氧氮杂环戊烷(1，3-噁唑烷)、咪唑、以及吡咯环。杂环可选地用如上所限定的烃基取代、或用也是如上所限定的1至4个亲水基团取代。
非芳香碳环或杂环可以是双环。碳环的某些实例是双环[2.2.2.]辛烷、双环[3.1.1.]庚烷、双环[3.3.0.]辛烷、以及双环[4.3.0.]壬-3-烯(bicyclo[4.3.0.]non-3-ene)。非芳香杂环的实例包括1，4-氮杂双环[2.2.2.]辛烷和2-氮杂双环[3.1.1.]庚烷。
芳基基团可以是芳香碳环或杂环基团。芳香碳环优选为苯基。
芳基环可选地用如上所限定的烃基取代以产生烷芳基或芳烷基基团。芳基、烷芳基、以及芳烷基基团可以用如上所限定的1至4个亲水基团取代。
芳香杂环包括1至4个杂原子，即，O、S、N、或NR10。所述环典型地为5-、6-、或7-元环。芳香杂环的某些实例包括噻吩、吡啶、噁唑、噻唑、噁嗪、以及吡嗪环。芳香杂环可用如上所限定的1至4个亲水基团取代。
上述环中的任一个也可以稠合至1至3个另外的5-、6-、或7-元芳基环。稠合环的某些实例包括萘、蒽、菲、苯并菲、
Figure G2007800448073D00111
(1，2-苯并菲)、二氢吲哚、喹啉、以及四氮杂萘(蝶啶)环。
在本说明书中，烷氧基基团包含如上所限定的烃基部分。烷氧基基团的某些实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、以及十二烷氧基。
聚环氧烷烃根据式-(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR’加以限定，其中，独立地，d是0、或1至10的整数，e是0、或1至10的整数，f是1至10，g是1至10，x和y各自独立地是1或0，以及R’是H或如前所限定的烃基基团，条件是当e是0时，则x是0；当f是0时，则y是0；当e不是0时，则x是1；而当f不是0时，则y是1。
本发明优选的聚环氧烷烃是聚环氧乙烷。聚环氧乙烷根据式-(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR’加以限定，其中，独立地，d是0或2，e是0或2，f是0或2，g是2，x和y各自独立地是1或0，以及R’是H或乙基，条件是当e是0时，则x是0；当f是0时，则y是0；当e不是0时，则x是1；而当f不是0时，则y是1。
在式(1)中，M可以是两个氢离子、单个一价金属离子、或两个一价金属离子。适合的一价金属离子的某些实例包括Li+1、Na+1、K+1、Cu+1、Ag+1、Au+1、和Ti+1。当M是单个一价金属离子时，所得的卟啉-金属络合物阴离子由抗衡阳离子来电荷平衡。抗衡阳离子的某些实例包括上述一价金属离子、以及铵和磷鎓(phosphonium)阳离子中的任一种，例如四甲基铵、四丁基铵、四苯基铵、四甲基膦、四丁基膦、以及四苯基膦。抗衡阳离子可以以某种形式与卟啉-金属络合物结合或缔合(associate)。
M还可以是二价金属离子。适合的二价金属离子的某些实例包括V+2、Mn+2、Fe+2、Ru+2、Co+2、Ni+2、Cu+2、Pd+2、Pt+2、Zn+2、Ca+2、Mg+2、Sr+2、以及Ba+2。
可替换地，M可以是三价、四价、五价、或六价金属离子。适合的三价金属离子的某些实例包括Gd+3、Y+3、In+3、Cr+3、Ga+3、Al+3、Eu+3、以及Dy+3。适合的四价金属离子的某些实例包括Tc+4、Ge+4、Sn+4、以及Pt+4。适合的五价金属离子的实例是Tc+5。适合的六价金属离子的某些实例包括W+6、Tc+6、以及Mo+6。
所得的卟啉-金属络合物阳离子由适合数目的抗衡阴离子来电荷平衡。阴离子可以是一价阴离子、二价阴离子、或三价阴离子。例如，衍生自三价金属离子的卟啉-金属络合物阳离子可以由单个抗衡一价阴离子来电荷平衡，并且这样的衍生自四价金属离子的络合物可以，例如由单个抗衡二价阴离子或两个抗衡一价阴离子等来电荷平衡。
适合的抗衡一价阴离子的某些实例包括氯化物、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、以及四氟硼酸盐(四氟硼酸根)。适合的抗衡二价阴离子的某些实例包括含有二价负电荷的氧化物、硫化物、或卟啉化合物。含二价负电荷的卟啉化合物可以是本发明的卟啉化合物，条件是没有M。适合的抗衡三价阴离子的实例包括磷酸盐(磷酸根)。
抗衡一价阴离子、二价阴离子、或三价阴离子可以以某种形式与本发明的含碳硼烷卟啉化合物结合或缔和。含碳硼烷卟啉化合物还可以与中性带电分子结合或缔合，例如溶剂化分子，如水、乙腈、甲醇等。
M可以是通过单光子发射计算机断层成像(SPECT)或正电子发射断层成像(PET)可成像的放射性金属离子。适合于SPECT的放射性金属的某些实例是67Cu、99mTc、111In，而适合于PET的放射性金属包括64Cu、55Co。M还可以是可用作用于治疗的放射性药物的放射性金属。适合于这样的治疗的放射性金属的某些实例包括90Y、188Re、67Cu。
M还可以是通过磁共振成像(MRI)可检测的顺磁性金属离子。这样的金属的某些实例包括Mn、Fe、Co、以及Gd。
此外，M可以是适合于硼中子俘获疗法(BNCT)、X-射线放射疗法(XRT)、或光动力学疗法(PDT)的金属离子；或它们的组合。适合于BNCT的金属离子包括那些到此所描述的金属离子，但是那些光敏性的金属离子如Zn和Sn除外。这样的光敏金属、特别是具有长寿命三重态的那些金属优选用于PDT。由于用于BNCT的剂量比用于PDT的剂量高100至1000倍，因此如果在BNCT中使用这样的光敏金属，则可能导致光敏金属在皮肤中显著积聚。光敏金属的这样的积聚可导致生物损伤。由于这些原因，对于BNCT或XRT而言，光敏金属如Zn和Sn并不是所期望的，因为即使在皮肤中低的积聚也可以导致皮肤损伤。非光敏金属，如Cu、Co、或Ni将是优选的。此外，对于XRT，如果X-射线能量高于其K边界，则高Z离子如Pt或Au甚至可能提供另外的细胞杀死效应。
本发明还涉及治疗肿瘤的方法。在优选的实施方式中，治疗恶性肿瘤、尤其是脑瘤的方法是BNCT。用于恶性脑瘤的临床BNCT是利用对-硼苯基丙氨酸(BPA)作为硼载体在布鲁克海文国家实验室医学部(Brookhaven National Laboratory Medical Department)中进行的(Chanana et al.，Neurosurgery，44，1182-1192，1999)。
来自Chanana et al.论文的BNCT的描述以引用方式结合在本文中。本领域普通技术人员可以容易地调整本发明的应用化合物的方法。
在按照本发明方法的恶性脑瘤的BNCT中，例如，首先对患者输注式(1)的含碳硼烷的卟啉，其高度富含硼-10。随后含碳硼烷的卟啉优先聚集在有效放射体积内的脑瘤中，用于脑瘤的有效放射体积可以是脑的主要部分。例如，位于一个脑半球的大部分或全部以及对侧脑半球的某些部分或全部的肿瘤可聚集硼化卟啉(boronatedporphyrins)。
然后用热能化中子辐射(初级辐射)肿瘤区，一些热能化中子被聚集在肿瘤中的硼-10俘获。与被哺乳动物组织中通常存在的所有其他核素俘获的可能性相比，缓慢移动的热中子被硼-10核素俘获的相对可能性较高，条件是肿瘤组织中的硼-10浓度大于30μg/g。
由于在俘获中子后肿瘤中和肿瘤周围极小部分的硼-10核素立即发生核反应，因而在所靶向的组织中高浓度的硼-10对于BNCT的临床有效性是必需的。因此，为了使所靶向的组织中硼-10的浓度最大化，碳硼烷簇合物高度富含硼-10。具体地，碳硼烷簇合物中的硼要富集到硼-10为至少95原子％。
与治疗癌症的现有技术相比，本发明的一个优势在于：本发明的含硼卟啉以更高的浓度选择性地聚集在赘生物中，其中与目前临床上使用的含硼化合物相比，本发明的含硼卟啉在肿瘤中比在正常脑和血液中具有更高的硼比率。
此外，本发明的已进行体内试验的卟啉化合物在理论治疗有效剂量上是无毒性的。本发明的含碳硼烷的卟啉的较高的选择性和较低的毒性使得在辐射时能够以最小损坏正常组织和组织功能的方式选择性地破坏肿瘤组织。
本发明的含碳硼烷的卟啉的另一个优势是其通过极性基团NO2、NH2、以及卤素所赋予的增大的极性。这样的基团的更大极性赋予卟啉化合物更小的亲脂性，这可以实现在给予过程中乳化共溶剂量的减少。因此，可改善在肿瘤细胞中的微定位(微局部化，microlocalization)，产生更高的相对生物效应。HPLC结果表明二硝基卟啉和二溴卟啉，与铜四苯基碳硼烷基卟啉(CuTCPH)或铜八溴四碳硼烷基苯基卟啉(CuTCPBr)相比，由于具有更短的保留时间而具有更大的极性。
此外，当卟啉的X是氧时，本发明的含碳硼烷卟啉中的醚键比碳-碳键极性更强，因此提供亲脂性的进一步降低。同时，醚键与碳-碳键对水解和其他形式的化学侵蚀具有几乎相同的抗性。
为了在肿瘤中聚集所需量的本发明的化合物，通常以药用载体给予患者约10-50毫克硼-10/kg体重的系统注射或输注剂量。载体可包括这样的可商购溶剂，如Cremophor EL、丙二醇、吐温80(Tween 80)、聚乙二醇、或脂质体。该化合物以一次剂量或多次剂量给予，最后一次剂量在超热中子辐射前约1小时至1周之间给予。
中子暴露的定时(timing)取决于血液中卟啉的浓度，与肿瘤中卟啉浓度相比，其随时间更快速地降低。然而，含碳硼烷卟啉的给予的定时取决于临床BNCT领域中技术人员所熟知的各种考虑因素，包括化合物的药物动力学行为(例如，进入肿瘤和肿瘤脉管系统的化合物的吸收速率)以及在肿瘤和各种其他吸收该化合物的组织中化合物的排泄和/或代谢速度。
在另一种优选的实施方式中，本发明的治疗恶性肿瘤的方法是XRT。通常，XRT是常规的放射疗法，其涉及在几周的时间内以多次给予低LET X射线辐射。此外，其还可以包括放射外科学，如伽玛刀，其以显著较少次或甚至以单次提供。无论如何，在辐照之前可以给予辐射增强剂(radiation enhancement agent)作为双模治疗(bimodal treatment)。目前，这样的增强剂包括如硝基咪唑或Gdtexaphyrin。在本发明中，增强是基于卟啉在肿瘤组织中的治疗体积内的选择性聚集，使得随后的辐射将相对于正常的周围组织选择性地损伤肿瘤组织。
在另一种优选的实施方式中，本发明的治疗恶性肿瘤的方法是PDT。PDT是一种双模癌症治疗，其基于卟啉在肿瘤中的选择性聚集，接着用激光红光辐照肿瘤。在用光激活后，卟啉的电子从单线基态被激发为单线激发态。电子然后可以返回到单线基态，同时发射产生荧光的光，或者可经由系统间穿越(交叉)而改变其自旋成为三线态。在三线态衰变回基态单线态时，它可以将能量转移至基态三线的双氧(分子氧)，其形成高反应性单线态氧。最容易与单线态氧反应的生物分子包括不饱和脂质和α氨基酸残基，二者均为生物膜的主要组分。超过特定的可逆或可修复阈值，对膜的损伤、尤其是对内皮细胞膜的损伤可以导致局部血管血栓形成以及血液循环的停止。
在本发明中使用PDT时，首先为患者注射或榆注式(1)的光敏含碳硼烷的卟啉。然后使用光学纤维(fiber-optic)探针来照亮肿瘤组织。对于恶性肿瘤，优选PDT光敏剂对于最大进入肿瘤的深度，在足够长的波长处具有光吸收峰。
在一种优选的实施方式中，恶性肿瘤的药物治疗通过使用SPECT或PET加以增进。在SPECT中，首先为患者输注或注射式(1)的化合物，其中M是发射γ的放射性金属离子。然后对患者的头部非侵入性地进行扫描，并且在表现脑或脑瘤组织的每个像素或体素中对放射性核素浓度、以及因此间接地，平均硼浓度加以成像。从而可以在大脑的每一图像上描绘表示同等硼-10浓度区域的轮廓线(等高线，contour lines)。
与常规的射线照相术或计算机断层照相相比，大脑的SPECT对于同位素示踪剂的敏感性要高至少一个数量级。此外，与来自常规的射线照相术的结果相反，可以分析SPECT结果以提供在脑图像中的限定体积或体素内的、与BNCT治疗规划和实施有关的硼浓度的定量信息。SPECT扫描能够指示患者体内肿瘤的存在、以及其在大脑中或在体内其他地方的定位。SPECT扫描是非侵入性的、快速且方便的。
然而，正电子发射PET-可成像放射性同位素Cu-64，比在SPECT中使用的Cu-67更容易获得。由于Cu-64非常更大的可用性，我们已经利用Cu-64标记的卟啉进行了临床前PET研究。
在另一种优选的实施方式中，恶性肿瘤的治疗性处理通过使用MRI而得到增进。在MRI中，首先为患者输注或注射含有化学式(1)的含碳硼烷的卟啉的溶液，其中化学式(1)的含碳硼烷的卟啉与适合的顺磁性金属离子螯合。对于脑瘤，随后对患者的头部进行扫描并且对脑中的顺磁性金属离子浓度，以及因此的，硼浓度进行成像和定量。采用本发明的化合物的MRI，在输注之前、过程中以及之后，当硼化化合物重新分布在血液、肿瘤、以及健康组织中时，对于BNCT中的中子辐照，可允许快速的增强靶向和治疗规划。
本发明的含碳硼烷的卟啉是通过一系列单独的步骤而合成的。以下首先提供制备本发明优选的含碳硼烷的硝基卟啉所需的合成步骤的总结，其中R1、R2、R3和R4中的两个是碳硼烷基甲氧基苯基基团，并且两个是硝基基团。本领域技术人员将能够容易地确定这样的反应条件。
具体实施例描述了一种用于合成本发明的化合物的优选方法。本发明的范围不以任何方式受到本文阐述的实施例的限制。例如，碳硼烷基卟啉胺和碳硼烷基卟啉卤化物可以通过使用不同原料的混合物并进行类似的合成反应如在反应图解2中所示的Lindsey环化作用而合成。
反应图解1
Figure G2007800448073D00191
其中X是O或S而Z表示在笼式结构内包含至少两个碳原子和至少三个硼原子、或至少一个碳原子和至少五个硼原子的任何碳硼烷簇合物。应用Lindsey环化条件，在非极性非质子溶剂如二氯甲烷(DCM)中使用路易斯酸如三氟化硼或Bronsted酸如三氟乙酸作为酸催化剂。例如，碳硼烷簇合物可以是-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型邻-、间-、或对-碳硼烷，而-C2HB10H10是闭合型(笼型)邻-、间-、或对-碳硼烷。
反应图解2
Figure G2007800448073D00192
其中X和Z如前所限定。Q是-NO2、-NH2、或卤素。反应细节参见以下实施例4和6。
反应图解3
Figure G2007800448073D00201
其中X、Z、和Q如前所限定。在一种优选的实施方式中，M选自由钒(V)、锰(Mn)、铁(Fe)、钌(Ru)、锝(Tc)、铬(Cr)、铂(Pt)、钴(Co)、镍(Ni)、铜(Cu)、锌(Zn)、锗(Ge)、铟(In)、锡(Sn)、钇(Y)、金(Au)、钡(Ba)、钨(W)、以及钆(Gd)组成的组。在更优选的实施方式中，M是铜(Cu)或镍(Ni)。所用的金属盐包含与卟啉螯合的金属离子M。例如，对于其中期望M为铜的化合物，醋酸铜，即，Cu(OAc)2·H2O可以用作金属盐。溶剂A是能够至少部分地溶解卟啉和金属盐的任何溶剂或溶剂混合物，并且不会干扰将金属引入到卟啉中。
利用反应图解1-3来制备卟啉V。关于合成的细节参见以下实施例1-5。卟啉V具有以下结构：
Figure G2007800448073D00202
在上述卟啉V中，R1和R3是-NO2；R2和R4由式(2)表示；Y由式(3)表示；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10碳硼烷；Y在苯环的间位上；而M是Cu。
利用反应图解1-3来制备卟啉VII。关于合成的细节参见以下实施例1-4和6-7。卟啉VII具有以下结构：
Figure G2007800448073D00211
在上述卟啉VII中，R1和R3是-Br；R2和R4由化学式(2)表示；Y由化学式(3)表示；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10碳硼烷；Y在苯环的间位上；而M是Cu。
实施例
为了说明和描述本发明当前的最佳模式，下面阐述了实施例。本发明的范围不以任何方式受此处所述实施例的限制。
实施例1
吡咯甲烷(pyrromethane)(I)的合成
根据Clezy and Smythe，Aust J Chem，1969，22，239和Bruckneret al，J Porph Phthal，1998，2，455中的步骤制备吡咯甲烷I。简言之，用硼氢化钠还原由吡咯和硫光气(二氯硫化碳)合成的二吡咯基硫酮(dipyrrylthione)以产生吡咯甲烷(I)。
实施例2
3-邻碳硼烷基甲氧基苯甲醛 (3-o-Carboranylmethoxybenzaldehyde)(II)的合成
利用在Miura et al，Tet Let，1990，31，2247-2250中描述的方法来合成3-邻碳硼烷基甲氧基苯甲醛(II)。
实施例3
二碳硼烷基苯基卟啉(III)的合成
遵循类似于在Bruckner et al，J Porph Phthal，1998，2，455描述的程序。在装配有磁力搅拌棒的清洁干燥的250mL烧瓶内，将吡咯甲烷(I)(97mg，0.66mmol)溶解在无水DCM(120mL)中。通过将氮气鼓泡到搅拌溶液中而对溶液进行脱氧10min。加入3-邻碳硼烷基甲氧基苯甲醛(II)(172mg，0.699mmol)，并使溶液脱氧另外5min。加入三氟乙酸[TFA](11.5mL，0.155mmol)，并使溶液在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。在约18小时以后，加入对四氯苯醌(p-chloranil)(500mg，2.03mmol)，其后溶液立即变为暗紫红色。当光吸收光谱显示期望的卟啉时，使溶液回流1小时。加入含水亚硫酸氢钠以将多余的对四氯苯醌还原为氢醌以便于更容易的纯化。10min后，通过用DCM稀释完成(work up)反应，用水/盐水洗涤有机层几次并用无水硫酸钠干燥有机层。去除溶剂并用甲醇对红色残留物进行研磨以去除氢醌。通过快速层析法(二氧化硅，30％己烷/DCM)纯化紫色固体产生约27mg(约9％产率)。
产物给出以下质子核磁共振(1H NMR)谱，以ppm为单位(在CDCl3溶剂中)：10.344(s，2H，次甲基H)；9.419(d(J＝4.6Hz)，4H，吡咯H)；9.058，(d(J＝4.6Hz)，4H，吡咯H)；7.973(d(J＝7.1Hz)，2H，ArH)；7.720-7.768(m，6H，ArH)；4.656(s，4H，OCH2-碳硼烷)；4.220(s，2H，碳硼烷CH)；1.5-2.9(br m，20H，BH)-3.177(s，2H，NH)。产物的紫外-可见吸收光谱(在二氯甲烷溶剂中)在纳米的波长下显示以下峰：406、502、535、574。
实施例4
5，15-二硝基-10，20-双(3-[邻碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(IV)的 合成
遵循类似于在Arnold et al，Aus J Chem，1997，50，495-503中描述的程序。在装配有搅拌棒的清洁干燥的100mL烧瓶内，在氮气气氛下，将二碳硼烷基苯基卟啉(III)(20mg，0.025mmol)溶解在无水1，2-二氯甲烷(DCE)(15mL)和无水乙腈(15mL)中。向卟啉溶液中加入溶解有碘(64mg，0.25mmol)的乙腈(5mL)，然后使其在回流下搅拌1小时。此时将乙腈(5mL)中的亚硝酸银(80mg，0.53mmol)加入到卟啉溶液中，使其在回流下搅拌另外2小时，然后室温过夜。TLC(二氧化硅，30％己烷/DCM)几乎在相同的Rf下显示新产物，但是绿色而不是红色。光谱表明似乎为期望的产物。通过烧结玻璃来过滤反应混合物并在真空中去除溶剂。将残留物溶解在氯仿中并通过短二氧化硅垫(short silica pad)洗脱。
产物给出以下质子核磁共振(1H NMR)谱，以ppm为单位(在CDCl3溶剂中)：9.31(d(J＝4.1Hz)4H，吡咯H)；9.00(d(J＝4.1Hz)，4H，吡咯H)；7.889(m，2H，ArH)；7.739-7.778(m，2H，ArH)；7.65-7.671(m，2H，ArH)；7.339-7.365(m，2H，ArH)；4.650(s，4H，OCH2-碳硼烷)；3.490(s，2H，碳硼烷CH)；1.5-2.9(br m，20H，BH)；-3.10(s，2H，NH)。产物的紫外-可见吸收光谱(在二氯甲烷溶剂中)在纳米波长下显示以下峰：421、513、555、589、652。
实施例5
铜(II)5，15-二硝基-10，20-双(3-[邻碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(V) 的合成
将游离碱5，15-二硝基-10，20-双(3-[邻碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(IV)溶解在氯仿中并向其中加入一水合醋酸铜(II)。使混合物在回流下搅拌过夜。光谱显示金属化已完成。通过用DCM稀释完成反应并用水洗涤三次、干燥(无水硫酸钠)并去除溶剂。
产物的紫外-可见吸收光谱(在二氯甲烷溶剂中)在纳米波长下显示以下峰：426、545、583。
实施例6
5，15-二溴-10，20-双(3-[邻碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(VI)的合成
按照类似于C.Liu等人(Chem Comm 2006，770-772)描述的程序，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)处理二碳硼烷基卟啉III，由此将起始的卟啉IV(126mg，0.156mmol)溶解在DCM：甲烷混合物(9/1v/v；30mL)中。在室温下向该搅拌溶液中加入NBS(55.6mg，0.312mmol)。在约15min以后，光学吸收光谱和TLC(在DCM中的50％己烷中)表明没有原料。光谱表明索雷谱带(Soretband)具有从406nm至421nm的红移，而TLC表明较小极性的产物。通过加入水使反应终止并完成反应。利用二氧化硅垫用DCM洗脱来纯化粗产物。通过过滤掉不溶于DCM的产物(48mg)并将其与通过制备TLC(二氧化硅，己烷中10％的乙酸乙酯)而纯化的产物(44mg)合并而进行进一步纯化。通过HPLC分析，过滤的产物具有90％纯度而由TLC纯化的产物纯度为83％。100％纯度的合并产率为84mg(53％产率)。
质子NMR表明中位质子(meso proton)不再存在。(1H NMR)谱，以ppm为单元(在CDCl3溶剂中)：9.628(d(J＝3.6Hz)4H，吡咯H)；8.815(d(J＝4.4Hz)，4H，吡咯H)；7.867(d，2H，ArH)；7.654-7.725(m，4H，ArH)；7.296-7.324(m，2H，ArH)；4.628(s，4H，OCH2-碳硼烷)；4.190(s，2H，碳硼烷CH)；1.5-3.0(brm，20H，BH)；-2.766(s，2H，NH)。
实施例7
铜(II)5，15-二溴-10，20-双(3-[邻碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(VII) 的合成
利用在实施例5中描述的相同的程序，用醋酸铜使二溴卟啉VI游离碱金属化以形成Cu(II)卟啉。获得124mg的铜卟啉VII，通过HPLC分析其为90％纯度。DCMmax(nm)下的UV-可见光谱：418，546。C38H42N4O2B20Br2Cu要求1026.330；蒽三酚基质(matrix)中MALDI-TOF：m/z＝1026.93。
实施例8
卟啉溶液的制备
使卟啉化合物(V)在盐水中的9％的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和18％的丙二醇中乳化。
为了制备9％聚氧乙烯蓖麻油(CRM)和18％丙二醇(PRG)中的约3.7mg/mL卟啉的溶液，将卟啉溶解在四氢呋喃(THF)(总体积的1.5％)中，然后在15分钟内加热至40℃。然后加入CRM(总体积的9％)，并在2小时内将混合物加热至60℃，去除大部分THF。在冷却至室温后，加入PRG(总体积的18％)，接着在快速搅拌下缓慢地逐滴加入盐水(总体积的71.5％)。通过在真空(约30mm Hg)下搅拌30～60min使溶液脱气，然后进行过滤(微孔(Millipore)，8μm)。
实施例9
在患有EMT-6癌的小鼠中卟啉化合物V的生物分布
向带有皮下植入EMT-6乳腺癌(在胸部背面(dorsal thorax)植入)的BALB/c小鼠给予总剂量为每千克体重105毫克的卟啉化合物V(23.7mg B/kg)。在末次注射后一和两天，使小鼠安乐死，并除去肿瘤、血液、大脑、以及肝脏用于硼分析。在对硼进行分析之前，首先分析血液的指示毒性的血液学参数。表1示出了来自BALB/c小鼠的不同类型组织的平均硼浓度。
表1
在8小时时间内3次腹膜注射给予105mg/kg卟啉化合物V(23.7mg B/kg)的小鼠(n＝5)，在末次注射后一天或两天时不同组织中的平均硼浓度(μg/g湿重组织(wet tissue))。数值报告为平均值及标准偏差。
 末次注射后时间(天)   1   2
 小鼠数量   5   5
 肿瘤(μg B/g)   39.2±14.4   49.8±12.9
 血液(μg B/g)   34.6±26.9   1.5±0.4
 皮肤(耳廓)(μg B/g)   3.6±13.0   4.8±1.6
 大脑(μg B/g)   0.5±0.4   0.1±0.1
 肝(μg B/g)   145±38   226±25
 脾(μg B/g)   76.1±8.6   158±19
 肾(μg B/g)   12.7±6.9   7.1±0.5
 肺(μg B/g)   --   8.5±3.0
 心脏(μg B/g)   9.1±3.8   7.5±0.6
 粪便(μg B/g)   --   15.2±20.8
实施例10
起因于卟啉V的体重变化和血液学参数
表2
给予105mg/kg卟啉化合物V(23.7mg B/kg)的小鼠在末次注射后1或2天的体重变化和血液学参数。数值报告为平均值及标准偏差。
  化合物   卟啉化合物V   对照   卟啉化合物V   对照
  末次注射后时间(天)   1   1   2   2
  ％体重变化   -0.8±1.8   0±2.7   -1.7±1.7   2.1±1.4
  血小板计数(m/m3)   1349±294   1276±83   515±160   1138±258
  白血球计数(m/m3)   9.9±2.6   4.9±2.2   11.8±1.8   7.5±2.0
初步的生物分布研究的结果表明卟啉化合物V似乎是作为BNCT和XRT二者的敏化剂(感光剂，sensitizer)的有前景的候选物。虽然在注射后一天，肿瘤∶血液硼比率仅为1∶1，但在注射后两天该比率提高至＞30∶1。由仅约100mg/kg(24mg/kg B)的相对较低的卟啉剂量，可向肿瘤递送大量的硼，约50ppm。相反，肝和脾中的数值比甚至由低剂量所预期的值要低。硼和卟啉的肿瘤靶向能力，如测量为在每克湿重组织中的肿瘤中注射剂量的百分比(约10.5％/g)，与CuTCPH相比可认为是相当有效的，CuTCPH是此类物质中最常研究的卟啉，其在相同肿瘤模型中具有6.1％/g的值。
实施例11
在患有EMT-6癌的小鼠中卟啉化合物VII的生物分布
与实施例8相似，给予患有肿瘤的小鼠化合物VII，不同之处在于：在8小时时间内分三次腹膜注射给予143mg/kg体重稍高的总剂量。
表3
在8小时时间内3次腹膜注射给予143mg/kg卟啉化合物VII(30mg B/kg)的小鼠(n＝5)，在末次注射后一天或两天时不同组织中的平均硼浓度(μg/g湿重组织)。数值报告为平均值及标准偏差。
 末次注射后时间(天)   1   2
 小鼠数量   5   5
 肿瘤(μg B/g)   67.1±8.5   76.9±14.1
 血液(μg B/g)   105±20   12.1±9.7
 皮肤(耳廓)(μg B/g)   9.2±1.8   7.7±1.7
 大脑(μg B/g)   1.9±0.5   0.1±0.2
 肝(μg B/g)   183±19   263±34
 脾(μg B/g)   107±11   160±15
 肾(μg B/g)   38.7±7.0   13.0±3.6
 肺(μg B/g)   35.8±3.7   17.8±6.2
 心脏(μg B/g)   20.4±4.6   9.4±1.1
 粪便(μg B/g)   11.2±2.3   4.9±0.6
实施例12
表4
给予143mg/kg卟啉化合物VII(30mg B/kg)的小鼠在末次注射后1或2天的体重变化和血液学参数。数值报告为平均值及标准偏差。
  化合物  卟啉化合物VII   对照  卟啉化合物VII   对照
  末次注射后时间(天)  1   1  2   2
  ％体重变化  -0.3±1.4   0±2.7  0.2±2.2   2.1±1.4
  血小板计数(m/m3)  1461±229   1276±83  790±227   1138±258
  白血球计数(m/m3)  8.8±1.3   4.9±2.2  11.8±1.8   11.0±0.7
来自表3中的卟啉VII的生物分布数据表明较高量的硼和卟啉可以被递送至肿瘤组织，这与在中位具有四个四碳硼烷基苯基部分的其他亲脂性卟啉(而不是本发明中的两种)相类似。虽然在末次注射后一天，肿瘤∶血液硼比率小于1∶1，但再过一天以后该比率提高至约7∶1，具有稍高的肿瘤硼浓度。如果在该剂量下任何毒性都与卟啉相关，则该毒性也是极小的。
因此，虽然已经描述了本发明的优选实施方式，但本领域的技术人员会认识到，在不背离本发明的精神的情况下，可以采用其他实施方式，本发明的精神包括在本文所述的权利要求的真正范围内的所有这样的进一步更改和变化。

Claims (24)

1.一种具有以下化学式的化合物：
其中：
R1、R2、R3、以及R4独立地是-NO2、-NH2、卤素、或由以下化学式表示的取代基
Figure A2007800448070002C2
其中Y独立地在苯环上的邻、间或对位，并且独立地是氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、芳烷基；或用1至4个选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚环氧烷烃中的亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化学式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z    (3；
条件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一个是由化学式(2)表示的取代基，其中Y表示化学式(3)；
其中：
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11独立地选自氢和C1至C4烃基；
Z是在笼式结构中包括至少两个碳原子和至少三个硼原子、或至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整数；
a表示1至4的整数；以及
条件还是R1、R2、R3、以及R4中的至少一个是由-NO2、-NH2、或卤素表示的取代基；以及
M是两个氢离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子、六价金属离子，其中衍生自单个一价金属离子的卟啉-金属络合物由抗衡阳离子来电荷平衡，而衍生自三价、四价、五价、六价金属离子的卟啉-金属络合物由适当数目的抗衡阴离子、二价阴离子、或三价阴离子来电荷平衡。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z选自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型邻-、间-、或对-碳硼烷，而-C2HB10H10是闭合型邻-、间-、或对-碳硼烷。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，M是可用于放射性同位素介导的放射疗法或可通过单光子发射计算机断层成像(SPECT)或正电子发射断层成像(PET)而成像的放射性金属离子，可通过磁共振成像(MRI)检测的顺磁性金属离子，适合于硼中子俘获疗法(BNCT)、X-射线放射疗法(XRT)、或光动力学疗法(PDT)的金属离子，或它们的组合。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，M是钒、锰、铁、钌、锝、铬、铂、钴、镍、铜、锌、锗、铟、锡、钇、金、钡、钨、或钆。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
i.R1、R2、R3、以及R4中的两个是由化学式(2)表示的取代基；
ii.a是1；
iii.Y由化学式(3)表示；
iv.Y在苯环的间位上；以及
v.R1-R4中不是由化学式(2)表示的两个是-NO2、-NH2、或卤素。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，由化学式(2)表示的取代基为顺式构型。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中，由化学式(2)表示的取代基为反式构型。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R1-R4中不是由化学式(2)表示的两个是-NO2或-Br。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，Z选自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型邻-、间-、或对-碳硼烷，而-C2HB10H10是闭合型邻-、间-、或对-碳硼烷。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，M是钒、锰、铁、钌、锝、铬、铂、钴、镍、铜、锌、锗、铟、锡、钇、金、钡、钨、或钆。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，X是氧，R10和R11是氢，而r是1。
12.一种对受治疗者体内的肿瘤和周围组织进行成像的方法，包括给予所述受治疗者一种组合物；以及对所述受治疗者进行成像，所述组合物包括以下化学式的化合物：
Figure A2007800448070005C1
其中：
R1、R2、R3、以及R4独立地是-NO2、-NH2、卤素、或由以下化学式表示的取代基
Figure A2007800448070005C2
其中Y独立地在苯环上的邻、间或对位，并且独立地是氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或用1至4个选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚环氧烷烃中的亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化学式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z    (3；
条件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一个是由化学式(2)表示的取代基，其中Y表示化学式(3)；
其中：
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11独立地选自氢和C1至C4烃基；
Z是在笼式结构中包括至少两个碳原子和至少三个硼原子、或至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整数；
a表示1至4的整数；以及
条件还是R1、R2、R3、以及R4中的至少一个是由-NO2、-NH2、或卤素表示的取代基；以及
M是两个氢离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子、六价金属离子，其中衍生自单个一价金属离子的卟啉-金属络合物由抗衡阳离子来电荷平衡，而衍生自三价、四价、五价、六价金属离子的卟啉-金属络合物由适当数目的抗衡阴离子、二价阴离子、或三价阴离子来电荷平衡。
13.一种对受治疗者体内的肿瘤和周围组织进行成像的方法，包括给予所述受治疗者一种组合物；以及对所述受治疗者进行成像，所述组合物包括以下化学式的化合物：
Figure A2007800448070007C1
其中：
i.R1、R2、R3、以及R4中的两个是由化学式(2)表示的取代基；
ii.a是1；
iii.Y由化学式(3)表示；
iv.Y在苯环的间位上；以及
v.R1-R4中不是由化学式(2)表示的两个是-NO2或-Br；
vi.由化学式(2)表示的取代基为反式构型；
vii.Z选自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型邻-、间-、或对-碳硼烷，而-C2HB10H10是闭合型邻-、间-、或对-碳硼烷；
viii.M是钒、锰、铁、钌、锝、铬、铂、钴、镍、铜、锌、锗、铟、锡、钇、金、钡、钨、或钆；以及
ix.X是氧，R10和R11是氢，而r是1。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的方法，其中，所述成像是通过选自磁共振成像(MRI)法、单光子发射计算机断层成像(SPECT)法、或正电子发射断层成像(PET)法的方法。
15.一种受治疗者体内的双模癌症治疗的方法，包括给予所述受治疗者一种组合物；以及辐射所述受治疗者，所述组合物包括以下化学式的化合物：
Figure A2007800448070008C1
其中：
R1、R2、R3、以及R4独立地是-NO2、-NH2、卤素、或由以下化学式表示的取代基
其中Y独立地在苯环上的邻、间或对位，并且独立地是氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或用1至4个选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚环氧烷烃中的亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化学式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z    (3；
条件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一个是由化学式(2)表示的取代基，其中Y表示化学式(3)；
其中：
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11独立地选自氢和C1至C4烃基；
Z是在笼式结构中包括至少两个碳原子和至少三个硼原子、或至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整数；
a表示1至4的整数；以及
条件还是R1、R2、R3、以及R4中的至少一个是由-NO2、-NH2、或卤素表示的取代基；以及
M是两个氢离子、单个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子、六价金属离子，其中衍生自单个一价金属离子的卟啉-金属络合物由抗衡阳离子来电荷平衡，而衍生自三价、四价、五价、六价金属离子的卟啉-金属络合物由适当数目的抗衡阴离子、二价阴离子、或三价阴离子来电荷平衡。
16.一种受治疗者体内的双模癌症治疗的方法，包括给予所述受治疗者一种组合物；以及辐照所述受治疗者，所述组合物包括以下化学式的化合物：
Figure A2007800448070009C1
其中：
i.R1、R2、R3、以及R4中的两个是由化学式(2)表示的取代基；
ii.a是1；
iii.Y由化学式(3)表示；
iv.Y在苯环的间位上；以及
v.R1-R4中不是由化学式(2)表示的两个是-NO2或-Br；
vi.由化学式(2)表示的取代基为反式构型；
vii.Z选自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型邻-、间-、或对-碳硼烷，而-C2HB10H10是闭合型邻-、间-、或对-碳硼烷；
viii.M是钒、锰、铁、钌、锝、铬、铂、钴、镍、铜、锌、锗、铟、锡、钇、金、钡、钨、或钆；以及
ix.X是氧，R10和R11是氢，而r是1。
17.根据权利要求15或16中任一项所述的方法，其中，所述辐照是通过采用热中子或超热中子、或激光红光的方法。
18.根据权利要求15或16中任一项所述的方法，其中，所述双模癌症治疗包括硼中子俘获疗法(BNCT)。
19.根据权利要求15或16中任一项所述的方法，其中，所述双模癌症治疗包括光动力学疗法(PDT)。
20.根据权利要求15或16中任一项所述的方法，其中，所述双模癌症治疗包括X-射线放射疗法(XRT)。
21.根据权利要求15或16中任一项所述的方法，其中，所述双模癌症治疗采用单光子发射计算机断层成像(SPECT)或正电子发射断层成像(PET)，其中M是SPECT和/或PET可成像的放射性金属离子。
22.根据权利要求15或16中任一项所述的方法，其中，所述双模癌症治疗采用磁共振成像(MRI)，其中M是顺磁性金属离子。
23.一种具有以下化学式的化合物：
其中：
R1、R2、R3、以及R4独立地是-NO2、-NH2、卤素、或由以下化学式表示的取代基
Figure A2007800448070011C2
其中，Y独立地在苯环上的邻、间或对位，并且独立地是氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或用1至4个选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚环氧烷烃中的亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化学式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z                (3；
条件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一个是由化学式(2)表示的取代基，其中Y表示化学式(3)；
其中：
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11独立地选自氢和C1至C4烃基；
Z是在笼式结构中包括至少两个碳原子和至少三个硼原子、或至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整数；
a表示1至4的整数；以及
条件还是R1、R2、R3、以及R4中的至少一个是由-NO2、-NH2、或卤素表示的取代基；以及
M是三价、四价、五价、或六价金属离子；并且
其中卟啉-金属络合物由一种或多种包含二价负电荷的卟啉化合物来电荷平衡。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中，所述包含二价负电荷的卟啉化合物由以下化学式表示：
Figure A2007800448070013C1
其中：
R1、R2、R3、以及R4独立地是-NO2、-NH2、卤素、或由以下化学式表示的取代基
其中Y独立地在苯环上的邻、间或对位，并且独立地是氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或用1至4个选自羟基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚环氧烷烃中的亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化学式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z    (3；
条件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一个是由化学式(2)表示的取代基，其中Y表示化学式(3)；
其中：
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11独立地选自氢和C1至C4烃基；
Z是在笼式结构中包括至少两个碳原子和至少三个硼原子、或至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整数；
a表示1至4的整数；以及
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936747A (zh) * 2014-04-18 2014-07-23 济南大学 一种烷基取代树枝状金属卟啉及其制备方法和应用
CN104151339A (zh) * 2013-05-17 2014-11-19 中国科学院近代物理研究所 含硼吖啶衍生物、其制备方法和应用
CN104853777A (zh) * 2012-11-23 2015-08-19 摩瑞克斯开发伙伴有限公司 药物配方
CN112358494A (zh) * 2020-04-09 2021-02-12 南京大学 一种基于吖啶的碳硼烷衍生物及其在生物显影中的应用
WO2023109387A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 化学与精细化工广东省实验室 含巯基肽与氟代卟啉类偶联用作生物探针

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9576108B2 (en) * 2012-02-02 2017-02-21 Brainlab Ag Method for determining an infusion parameter
GB201212409D0 (en) * 2012-07-12 2012-08-22 Morex Dev Partners Llp Cancer treatment
WO2016125359A1 (ja) * 2015-02-03 2016-08-11 ソニー株式会社 情報処理装置、情報処理方法およびプログラム
JP6699004B2 (ja) * 2015-08-25 2020-05-27 住友重機械工業株式会社 中性子捕捉療法システム及び中性子捕捉療法システムの制御方法
IT202000001048A1 (it) 2020-01-21 2021-07-21 Univ Degli Studi Padova Nanoparticelle multifunzionali a base di nanoleghe metalliche per usi diagnostici e terapeutici.
CN113735886B (zh) * 2020-05-13 2022-06-03 北京大学 Pdt化合物及其制备方法和用途
IT202100001049A1 (it) 2021-01-21 2022-07-21 Univ Degli Studi Padova Nanoparticelle multifunzionali a base di nanoleghe metalliche per usi diagnostici e terapeutici.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106592A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Vicente Maria Da Graca Henriques Chelation of charged and uncharged molecules with porphyrin-based compounds
US20050260128A1 (en) * 2004-05-20 2005-11-24 Haitao Wu Carboranylporphyrins and uses thereof

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4824659A (en) * 1985-06-07 1989-04-25 Immunomedics, Inc. Antibody conjugates
US4783529A (en) * 1985-12-03 1988-11-08 Research Corporation Technologies Rapid synthesis of radiolabeled porphyrin complexes for medical application
US5672334A (en) * 1991-01-16 1997-09-30 Access Pharmaceuticals, Inc. Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
US5162231A (en) * 1989-10-25 1992-11-10 Cole Dean A Method of using 5,10,15,20-tetrakis(carboxyphenyl)porphine for detecting cancers of the lung
US4892941A (en) * 1987-04-17 1990-01-09 Dolphin David H Porphyrins
US4977268A (en) * 1988-04-08 1990-12-11 Duke University Boron dipeptide compounds
US4959356A (en) * 1989-05-26 1990-09-25 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Porphyrins for boron neutron capture therapy
FR2656866B1 (fr) * 1990-01-10 1992-05-15 Cis Bio Int Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant.
US5149801A (en) * 1990-11-21 1992-09-22 The Regents Of The University Of California Boronated porphyrin compounds
US5654423A (en) * 1990-11-21 1997-08-05 Regents Of The University Of California Boronated metalloporphyrine and therapeutic methods
US5312896A (en) * 1992-10-09 1994-05-17 Sri International Metal ion porphyrin-containing poly(imide)
DE4305523A1 (de) * 1993-02-17 1994-08-18 Diagnostikforschung Inst Meso-Tetraphenylporphyrin-Komplexverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5466679A (en) * 1993-05-17 1995-11-14 The Ohio State University Research Foundation Carboranyl uridines and their use in boron neutron capture therapy
US5489673A (en) * 1993-08-16 1996-02-06 University Of Washington Iodinated borane cage molecules as X-ray contrast media
US5599796A (en) * 1993-12-02 1997-02-04 Emory University Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy
JPH07330773A (ja) * 1994-06-07 1995-12-19 Toyo Hatsuka Kogyo Kk ポルフィリン誘導体とその用途
US5563132A (en) * 1994-06-21 1996-10-08 Bodaness; Richard S. Two-step cancer treatment method
JP2685128B2 (ja) * 1995-07-21 1997-12-03 東北大学長 カルボラン含有ガドリニウム−ｄｔｐａ錯体、その中間体、およびこれらの製造方法
US5877165A (en) * 1995-11-02 1999-03-02 Brookhaven Science Associates Boronated porhyrins and methods for their use
US5776925A (en) * 1996-01-25 1998-07-07 Pharmacyclics, Inc. Methods for cancer chemosensitization
US5955586A (en) * 1996-03-22 1999-09-21 Sessler; Jonathan L. Highly boronated derivatives of texaphyrins
US6375930B2 (en) * 1996-06-04 2002-04-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Membrane incorporation of texaphyrins
US6270749B1 (en) * 1996-12-11 2001-08-07 Pharmacyclics, Inc. Use of Texaphyrin in ocular diagnosis and therapy
US6066628A (en) * 1997-01-09 2000-05-23 Emory University Non-iron metalloporphyrins and methods of use
US6010805A (en) * 1998-05-26 2000-01-04 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Ion conducting electrolyte material containing a lithium porphyrin complex
MXPA02005312A (es) * 1999-12-03 2002-12-11 Bhp Steel Jla Pty Ltd Metodo y aparato para revestir una superficie de substrato en movimiento.
US7067653B2 (en) * 2000-05-09 2006-06-27 The Regents Of The University Of California Porphyrin Based neuton capture agents for cancer therapy
US6765092B2 (en) * 2000-07-21 2004-07-20 North Carolina State University Regioisomerically pure oxochlorins and methods of synthesis
FR2812637B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-25 Anulm Ass Nantaise Pour L Util Nouveaux composes derives de dihydroporphyrine et leurs applications
AU2001284466A1 (en) * 2000-09-08 2002-03-22 San-Ei Gen F.F.I., Inc. Tetraphenylbacteriochlorin derivatives and compositions containing the same
US6849607B2 (en) * 2001-05-09 2005-02-01 Health Research, Inc. Galectin recognized photosensitizers for photodynamic therapy
CA2448570A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and mri diagnosis
JP4247110B2 (ja) * 2001-06-06 2009-04-02 ブルックヘブン サイエンス アソシエーツ 新規メタロポルフィリン及び放射線治療用放射線増感剤としてのそれらの使用
US6566517B2 (en) * 2001-06-06 2003-05-20 Brookhaven Science Associates, Llc Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy
EP1279676A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-29 Institut Curie Porphyrin derivatives for photodynamic therapy
US20040019095A1 (en) * 2002-01-29 2004-01-29 Ziwei Xiao N, N'-dimethylated N-confused porphyrins
US7087214B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-08 Zentaris Gmbh Water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases
RU2236411C2 (ru) * 2002-06-06 2004-09-20 Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Металлокомплексы карборанилпорфиринов, обладающие противоопухолевой активностью
AU2003262833A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent glycosides and methods for their use
GB0222945D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Psimei Pharmaceuticals Plc Therapeutic compositions
ITFI20030063A1 (it) 2003-03-11 2004-09-12 Molteni & C Metallo ftalocianine boronate, loro preparazione, composizioni
US6989443B2 (en) * 2004-06-28 2006-01-24 Brookhaven Science Associates, Llc Carboranylporphyrins and uses thereof
US20070093463A1 (en) * 2004-05-20 2007-04-26 Brookhaven Science Associates, Llc Radiation enhancement agent for X-ray radiation therapy and boron neutron-capture therapy
GB0415663D0 (en) * 2004-07-13 2004-08-18 Psimei Pharmaceuticals Plc Compound
GB0427589D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Psimei Pharmaceuticals Plc Process for the preparation of a substituted porphyrin
US7582751B2 (en) * 2005-07-29 2009-09-01 North Carolina State University Methods and intermediates for the synthesis of porphyrins

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106592A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Vicente Maria Da Graca Henriques Chelation of charged and uncharged molecules with porphyrin-based compounds
US20050260128A1 (en) * 2004-05-20 2005-11-24 Haitao Wu Carboranylporphyrins and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTOPHE FRIXA, ET AL.: "Synthesis of meso-substituted porphyrins carrying carboranes and oligo(ethylene glycol) units for potential applications in boron neutron capture therapy", 《ORG. BIOMOL. CHEM》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104853777A (zh) * 2012-11-23 2015-08-19 摩瑞克斯开发伙伴有限公司 药物配方
CN104853777B (zh) * 2012-11-23 2019-03-08 摩瑞克斯开发伙伴有限公司 药物配方
CN104151339A (zh) * 2013-05-17 2014-11-19 中国科学院近代物理研究所 含硼吖啶衍生物、其制备方法和应用
CN104151339B (zh) * 2013-05-17 2017-05-03 中国科学院近代物理研究所 含硼吖啶衍生物、其制备方法和应用
CN103936747A (zh) * 2014-04-18 2014-07-23 济南大学 一种烷基取代树枝状金属卟啉及其制备方法和应用
CN103936747B (zh) * 2014-04-18 2016-06-22 济南大学 一种烷基取代树枝状金属卟啉及其制备方法和应用
CN112358494A (zh) * 2020-04-09 2021-02-12 南京大学 一种基于吖啶的碳硼烷衍生物及其在生物显影中的应用
CN112358494B (zh) * 2020-04-09 2021-09-28 南京大学 一种基于吖啶的碳硼烷衍生物及其在生物显影中的应用
WO2023109387A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 化学与精细化工广东省实验室 含巯基肽与氟代卟啉类偶联用作生物探针

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