CN105085556A - 一类并环结构的近红外光敏剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一类并环结构的近红外光敏剂及其制备方法，涉及一种治疗恶性肿瘤的光动力疗法的光敏剂及其制备方法，本发明提供一类重原子取代近红外aza-BODIPY类光敏剂、其制备方法及其产生单态氧的效率，所述的光敏剂是以氮杂亚甲基二吡咯络合三氟化硼而发展的重原子取代近红外荧光染料aza-BODIPY为母核的新型一系列光敏剂。其通式如式<b>Ⅰ</b><b>/</b><b>Ⅱ</b><b>/</b><b>Ⅲ</b><b>/</b><b>Ⅳ</b>所示。该aza-BODIPY类光敏剂具有并环结构，兼有经典传统染料BODIPY/aza-BODIPY光谱性能等优点。该并环结构的aza-BODIPY类的光敏剂，其吸收波长大于700nm，在长波长单色光源照下，可以深度穿透生物组织；具有低毒性低副作用；电子易于系间窜越，产生单线态氧效率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗恶性肿瘤的光动力疗法的光敏剂及其制备方法，特别是涉及一类并环结构的近红外光敏剂及其制备方法。
背景技术
在分子和细胞水平上对生命或体内部的生理、病理过程进行的无创、实时成像，可在机体出现形态学变化之时即肿瘤和非恶性病变时，对肿瘤或者癌症细胞杀死而对正常细胞没有损害。
光动力疗法（PhotodynamicTherapy，PDT）在这一领域得到广泛应用，是以光和光敏剂（Photosensitizer,PS）治疗疾病的新技术，主要应用于现代肿瘤微创或无创治疗。作用基础是光动力效应，即通过特定波长的光照射组织，使光敏剂受到激发，激发态的光敏剂把能量传递给周围的氧分子，产生的单线态氧（1O2）。而光动力治疗核心问题是光照射下光敏剂产生的单线态氧（1O2），利用1O2的高活性杀死癌细胞，达到治疗效果。对氧分子敏化为单线态氧（1O2）源于光敏剂激发三重态，而重原子取代可使染料的电子自旋轨道耦合作用增强，从而增加电子从S1态→T1态系间窜越。
最早的可用于治疗恶性肿瘤的光动力疗法的光敏剂是卟吩姆钠，被认为第一代光敏剂。卟吩姆钠是在红光630nm照射下激活。这种波长的光子只能穿透组织几毫米，因此卟吩姆钠仅适用于浅表肿瘤。此外，卟吩姆钠在短波长630nm的吸收，需要高能源长时间照射，往往导致并发症。卟吩姆钠的另一个不足是无法快速清除，易导致皮肤过敏。
第二代光敏剂通常认为是以5-盐酸氨酮戊酸（5-ALA，在体内生成原咔啉）和莫泊酚（Foscan）等为代表的光敏剂。5-ALA疏水性强，穿透细胞膜等受到了限制，也只能在浅表组织渗透。性能改进的莫泊酚，具有低的皮肤光敏性和更长的吸收波长，可以迅速从体内清除，只产生短期的皮肤光敏性。但其在水溶液中易形成自聚体，限制了其应用。
目前发展的功能化的光敏剂则称为第三代光敏剂。其主要以功能化的卟啉，功能化的氟硼二吡咯甲川（BODIPY）等为代表的光敏剂。卟啉类的光敏剂其水溶性低，光稳定性差，组织选择性差。因而，近年来非卟啉类光敏剂的研究成为热点。其中尤其以BODIPY/aza-BODIPY类的光敏剂受到广泛关注，但存在的问题是波长小于700nm。因此，具有近红外吸收，光敏能力强，安全性高，选择性好的光敏剂的研究对肿瘤等病症具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类并环结构的近红外光敏剂及其制备方法，本发明并环结构的重原子取代aza-BODIPY类的光敏剂具有低毒性，低的副作用；在肿瘤组织中有适当的亲脂性/亲水性的平衡选择；高的消光系数，其吸收波长大于700nm，在长波长光源照下，可以深度穿透生物组织；电子易于单重态到三重态的系间窜越，产生单线态氧效率高。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一类并环结构、极易修饰、摩尔吸光系数大、稳定性好、对pH及溶液极性不敏感、耐漂白的光敏剂。其具有下列结构通式Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ：
I：双重原子取代的含有萘环结构的aza-BODIPY类光敏剂。
其中，R＇选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团。
X选自Br或I。
II：单重原子取代的含有萘环结构的aza-BODIPY类光敏剂。
R＇选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团。
X选自Br或I。
Ⅲ：双重原子取代的呋喃/噻吩环熔合的aza-BODIPY类光敏剂。
X选自Br或I。
R〞选自O或S。
Ⅳ：单重原子取代的呋喃/噻吩环熔合的aza-BODIPY类光敏剂。
X选自Br或I。
R〞选自O或S。
具有上述通式Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ的光敏剂可用于光动力疗法治疗。在实际检测中，用700nm长波长的单色光进行照射，釆用紫外分光光度法跟踪，用1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)作为单线态氧捕获剂，通过检测DPBF吸光度的下降来测试产生单线态氧的效率。实验检测证明，具有Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ并环结构的光敏剂产生的单线态氧的产率高。在照射过程中，光敏剂吸光度没有变化，显示出此类化合物具有良好的稳定性，不会光漂白。本发明的光敏剂同时还具有毒副作用小、易于修饰、选择性好等特性。
本发明提供一种制备所述光敏剂的方法，包括如下步骤：
（1）将过量NaH加入圆底烧瓶中，氮气保护下，用干燥的正己烷洗涤三次；滴加干燥的DMSO及相应的酮，室温搅拌半小时，加入化合物2-苯基氮杂环丙烯，室温反应2h，而后用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，洗涤干燥，柱层析，得到吡咯Ⅴ/Ⅵ。
Ⅴ/Ⅵ
Ⅴ中R＇选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团。
Ⅵ中的R〞选自O或S。
（2）开放体系下，向圆底烧瓶中加入相应的吡咯、冰醋酸、醋酸酐，冰浴下加入亚硝酸钠，室温反应0.5h后，用碳酸氢钠水洗，二氯甲烷萃取，旋干。以二氯甲烷为淋洗液，以氧化铝为固定相过柱，旋干溶剂，得到氮杂次甲基二吡咯Ⅶ/Ⅷ蓝色固体。
Ⅶ/Ⅷ
Ⅶ中R＇选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团。
Ⅷ中R〞选自O或S。
(3)将得到的固体Ⅶ/Ⅷ，在氩气保护下，加入二氯甲烷、三乙胺，搅拌30分钟。缓慢滴入加入BF3·Et2O，室温搅拌反应8小时。加入冰水淬灭反应，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的黑绿色固体Ⅸ/Ⅹ。
Ⅸ/Ⅹ
Ⅸ中R＇选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团。
Ⅹ中R〞选自O或S。
(4)将得到固体Ⅷ/Ⅸ和NBS或NIS放入圆底烧瓶，在氩气保护下，加入四氯化碳，回流搅拌0.5h。加入冰水淬灭反应，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的固体Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ。
本发明的优点与效果是：
本发明主要针对现有光敏剂的不足，设计合成新型的光敏剂。该类光敏剂具有并环结构，光稳定性好，同时这类光敏剂具有分子极易修饰、摩尔吸光系数大，吸收波长在近红外区域；对pH、溶液极性不敏感、耐漂白；具有低毒性、低副作用；在肿瘤组织中有适当的亲脂性/亲水性的平衡选择；对正常的生物组织、细胞损害低，可以深度的穿透生物组织。
附图说明
图1是本发明的并环结构的光敏剂的结构通式I；
图2是本发明的并环结构的光敏剂的结构通式II；
图3是本发明的并环结构的光敏剂的结构通式Ⅲ；
图4是本发明的并环结构的光敏剂的结构通式Ⅳ；
图5是吡咯V-1的1HNMR核磁共振图谱；
图6是aza-BODIPY染料Ⅸ-1的1HNMR核磁共振图谱；
图7是光敏剂II-1的1HNMR核磁共振图谱；
图8是aza-BODIPY染料Ⅸ-1的高分辨质谱；
图9是本发明的新型荧光染料Ⅸ-1/II-1的吸收光谱（λabs/λabs=706/695nminCH2Cl2）；
图10是本发明的新型荧光染料Ⅸ-1/II-1的荧光光谱（λem/λem=733/728nminCH2Cl2）；
图11是新型荧光染料IX-1（左边）和II-1（右边）的理论计算的图；
图12是700nm单色光照射光敏剂II-1下，产生单线态氧氧化DPBF的紫外吸收曲线；
图13是光敏剂在光照条件下进行DPBF降解机理图。
具体实施方式
除另有说明外，本文中使用的术语具有如下含义。
其中，在本发明通式Ⅰ/Ⅱ中，R＇选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团。优先采用-OMe。
X选自Br或I。优先采用Br。
在本发明通式Ⅲ/Ⅳ中，R〞选自O或S。优先采用O。
X选自Br或I。优先采用Br。
本发明提供一种制备所述的光敏试剂的方法，即首先制备并环结构的吡咯Ⅴ/Ⅵ，其次制备氮杂次甲基二吡咯Ⅶ/Ⅷ，然后制备的并环结构的aza-BODIPY荧光染料Ⅸ/Ⅹ，最后加NBS/NIS回流，得到本发明所述的近红外光敏剂Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ。具体实施方案如下所述：
（1）将过量NaH加入圆底烧瓶中，氮气保护下，用干燥的正己烷洗涤三次；滴加干燥的DMSO、相应的酮，室温搅拌0.5h，加入化合物2-苯基氮杂环丙烯，室温反应2h，冰水淬灭，二氯甲烷萃取，洗涤干燥，柱层析，合成并环结构的吡咯Ⅴ/Ⅵ。
Ⅴ/Ⅵ
（2）开放体系下，加入相应的吡咯、冰醋酸、醋酸酐，冰浴下加入亚硝酸钠，室温反应0.5h，碳酸氢钠水洗，二氯甲烷萃取，旋干。以二氯甲烷为淋洗液，以氧化铝为固定相过柱，旋干溶剂，得到氮杂次甲基二吡咯Ⅶ/Ⅷ固体。
Ⅶ/Ⅷ
在优选的实施方案中，反应时间1-5小时。亚硝酸钠与吡咯的投料摩尔比为1:2。
（3）将得到的固体Ⅶ/Ⅷ，在氩气保护下，加入二氯甲烷、三乙胺，继续搅拌30分钟。缓慢滴入BF3·Et2O，室温搅拌反应8小时。冰水淬灭反应，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的固体Ⅸ/Ⅹ。
Ⅸ/Ⅹ
在一个优选的实施方案中，反应温度30度，反应时间3小时。
固体Ⅶ/Ⅷ与三乙胺的投料摩尔比为1:5；与BF3·Et2O的投料摩尔比为1:10。
(4)将得到有金属光泽的固体Ⅸ/Ⅹ和NBS/NIS放入圆底烧瓶。在氩气保护下，加入四氯化碳，回流搅拌0.5小时。加入冰水淬灭反应，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的固体Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ。
将得到的固体Ⅸ/Ⅹ与NBS/NIS的投料摩尔比为1:2时，得到化合物Ⅰ/Ⅲ。
将得到的固体Ⅸ/Ⅹ与NBS/NIS的投料摩尔比为1:1时，得到化合物Ⅱ/Ⅳ。
对本发明上述的化合物，采用核磁共振图谱包括1HNMR核磁，质谱等来确定其结构。
本发明所述的光敏剂具有如下特点：
所述的光敏剂具有大于700nm的长波长吸收，在700nm的单色光照下，低能量的光可以深度穿透组织，产生单线态氧，从而能杀死肿瘤及病变细胞，而对正常细胞没有伤害。
所述的化合物在光照的情况下具有低毒性，具有低副作用。
电子易于单重态到三重态的系间窜越，产生单线态氧效率高。
本发明的这些特征和优点以及其他特征和优点在参考说明书附图和本发明的具体实施方式之后，进行操作实施。
本发明化合物用700nm长波长的低能量的单色光照射。
实施例1
制备溴代aza-BODIPY类光敏剂I-1/II-1
（1）含有萘环的吡咯V-1的合成。
（2）将150mg的NaH加入圆底烧瓶中，氮气保护下，用干燥过的正己烷（10ml）洗涤三次；滴加干燥的DMSO(5ml)、6-甲氧基-2-乙酰萘(200mg,1mmol)，室温搅拌半小时，加入化合物2-苯基氮杂环丙烯(175mg,1.5mmol)，室温反应2h，冰水淬灭。用稀盐酸调至中性，二氯甲烷萃取，洗涤，无水硫酸镁干燥，淋洗液（n-hexane:CH2Cl2=1:1）进行柱层析，合成并环结构的灰白色吡咯V-1(89mg,30%)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.56(brs,1H),7.84(d,4 J=1.5Hz,1H),7.77(d,3 J=8.5Hz,1H),7.74(d,3 J=9.0Hz,1H),7.67(dd,3 J=9.0Hz,4 J=2.0Hz,1H),7.60(dd,3 J=8.5Hz,4 J=1.5Hz,2H),7.37(t,3 J=8.0Hz,2H),7.18-7.22(m,2H),7.16(dd,3 J=9.0Hz,4 J=2.0Hz,1H),7.13(d,4 J=2.0Hz,1H),6.90-6.91(m,1H),3.93(s,3H)。MS(ESI(+)):m/z=300.1[M+H]+,found300.1。
（3）开放体系下，加入吡咯V-1(60mg,0.2mmol)、冰醋酸（1ml）、醋酸酐（0.5ml），冰浴下加入亚硝酸钠(6.9mg,0.1mmol)，80度下反应0.5h，碳酸氢钠水洗，二氯甲烷萃取，旋干。以二氯甲烷为淋洗液，以氧化铝为固定相过柱，旋干溶剂，得到氮杂次甲基二吡咯Ⅶ-1深蓝色固体。
（4）aza-BODIPY荧光染料的合成。
（5）将得到的固体Ⅶ-1，在氩气保护下，加入1,2-二氯乙烷（10ml）、三乙胺（0.3ml），继续搅拌30分钟。缓慢滴入BF3·Et2O(0.5ml)，80度下反应1h。加入冰水淬灭，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到铜色固体Ⅸ-1(27.6mg,42%)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.57(s,2H),8.14(d,3 J=9.0Hz,2H),8.11(d,3 J=9.0Hz,4H),7.85(d,3 J=9.0Hz,2H),7.80(d,3 J=9.0Hz,2H),7.48(d,3 J=7.5Hz,4H),7.43(t,3 J=7.0Hz,2H),7.19(s,2H),7.17(d,3 J=7.5Hz,2H),7.14(s,2H),3.93(s,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)159.4,158.8,145.7,143.4,135.8,132.4,131.0,130.4,129.3,128.5,127.1,126.8,119.4,105.8,99.9,55.4,46.5,29.6,8.5.HRMS-MALDI(m/z):[M+H]+calcdforC42H31BF2N3O2:658.2477;found:658.2489.
（6）将得到有金属光泽的固体Ⅸ-1（23.6mg,0.035mmol）和NBS（7.6mg,0.042mmol)放入圆底烧瓶，在氩气保护下，加入四氯化碳（20ml），回流搅拌0.5小时。加入冰水淬灭反应，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的固体II-1(16.7mg,65%)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.51(s,1H),8.26(s,1H),8.05-8.10(m,2H),8.07(dd,3 J=9.0Hz,4 J=2.0,1H),7.96(d,3 J=7.5Hz,2H),7.82-7.86(m,3H),7.78(d,3 J=9.0Hz,1H),7.72(d,3 J=9.0Hz,1H),7.52-7.55(m,3H),7.46-7.49(m,1H),7.41-7.42(m,3H),7.17-7.19(m,2H),7.12(dd,3 J=9.0Hz,4 J=2.0,1H),7.07(d,4 J=2.0,1H),3.95(m,3H),3.91(m,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)162.3,159.8,158.9,147.1,145.3,142.9,136.4,135.3,131.6,131.4,131.2,131.1,130.8,130.6,129.9,129.3,129.0,128.6,128.3,128.0,127.9,127.2,126.6,126.2,125.9,125.4,120.2,119.6,119.2,105.7,55.4,29.6,14.1.HRMS-MALDI(m/z):[M+H]+calcdforC42H30BBrF2N3O2:736.1583;found:736.1565。
将得到的固体Ⅸ-1与NBS的投料摩尔比为1:2时，得到化合物I-1。
将得到的固体Ⅸ-1与NBS的投料摩尔比为1:1时，得到化合物II-1。
单线态氧的检测。
为了证实所合成的溴代aza-BODIPY光敏剂在PDT上的潜在应用，选用单溴化的aza-BODIPY光敏剂II-1进行光氧化研究。釆用紫外分光光度法跟踪，用1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)作为单线态氧捕捉剂，通过检测DPBF吸光度的下降来评价光敏剂产生单线态氧的效率。
光敏剂在光照条件下进行DPBF降解机理，如图13所示。
具体的实验步骤如下：
（1）配制DPBF的甲苯溶液，浓度为1.2×10-4M作为母液避光保存；（2）配制aza-BODIPY光敏剂II-1的甲苯溶液，浓度为1.6×10-5M，其中光敏剂II-1在甲苯中吸收为705nm；（3）等体积混合DPBF母液与光敏剂溶液，配制成DPBF为6×10-5M和光敏剂浓度为8×10-6M的甲苯溶液；（4）使用0.5mW/cm2光强的氙灯作为光源，通过滤光片，选择700nm的单色光作为照射光进行照射，分别测定特定时间间隔下的DPBF的紫外吸收。（5）记录光照光敏剂下DPBF的紫外吸收曲线，进行作图。
以上内容是结合具体的优化实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在本发明核心构思以氮杂亚甲基二吡咯等配体与BF3·Et2O络合的前提下，还可以做出若干简单演绎和替换，都应该视为属于本发明的保护范围。作为本发明所属技术领域的域的普通技术人员来说，在基于本发明在光敏剂光照下产生单线态氧用于治疗肿瘤及病变细胞作用机理的考虑下，还可以做出若干简单推理，得到本发明的化合物的其他应用，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一类并环结构的近红外光敏剂，其特征在于，所述一类并环结构的近红外光敏剂其通式如式Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ所示：
；
在式I/II中，R＇选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团；在式III/IV中，R〞选自O或S；
X选自Br或I；代表举例如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的一类并环结构的近红外光敏剂，其特征在于，所述R＇选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团；R〞选自O或S；X选自Br或I。
3.一类并环结构的近红外光敏剂制备方法，其特征在于，所述方法，包括如下步骤：
（1）氮气保护下，将过量NaH加入圆底烧瓶中，滴加干燥的DMSO及相应的酮，室温搅拌半小时，加入化合物2-苯基氮杂环丙烯，室温反应2h，冰水淬灭，二氯甲烷萃取，洗涤干燥，柱层析，得到吡咯Ⅴ/Ⅵ固体；
Ⅴ中R'选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团；Ⅵ中R〞选自O或S；
（2）开放体系下，向圆底烧瓶加入并环吡咯、冰醋酸、醋酸酐，冰浴下加入亚硝酸钠，室温反应0.5h，碳酸氢钠水洗，二氯甲烷萃取，旋干；以二氯甲烷为淋洗剂，以氧化铝为固定相过柱，旋干溶剂，得到氮杂次甲基二吡咯Ⅶ/Ⅷ固体；
Ⅶ中R'选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团；Ⅷ中R〞选自O或S；
（3）在氩气保护下，将得到的固体Ⅶ/Ⅷ加入圆底烧瓶，滴入二氯甲烷、三乙胺，搅拌30分钟；缓慢滴入BF3·Et2O，室温搅拌反应8小时；冰水淬灭反应，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的固体Ⅸ/Ⅹ；
Ⅸ中R＇选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me)2、-N(Et)2等基团；Ⅹ中R〞选自O或S；
（4）将得到有金属光泽的固体Ⅸ/Ⅹ和NBS或NIS放入圆底烧瓶，在氩气保护下，加入四氯化碳，回流搅拌0.5h；加入冰水淬灭，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的固体Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ。
4.根据权利要求1或3所述的一类并环结构的近红外光敏剂及其制备方法，其特征在于，所述光敏剂在长波长单色光照射下，产生单线态氧，包含权利要求1所述的重原子取代aza-BODIPY类光敏剂与检测单线态氧的步骤。
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