CN102448310A - 吡铂的改进合成 - Google Patents

吡铂的改进合成 Download PDF

Info

Publication number
CN102448310A
CN102448310A CN2010800240325A CN201080024032A CN102448310A CN 102448310 A CN102448310 A CN 102448310A CN 2010800240325 A CN2010800240325 A CN 2010800240325A CN 201080024032 A CN201080024032 A CN 201080024032A CN 102448310 A CN102448310 A CN 102448310A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxygen
dispersion liquid
salt
gas
tetrachloroplatinate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800240325A
Other languages
English (en)
Inventor
阿利斯特·J·里海
史蒂芬·约斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Poniard Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Poniard Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poniard Pharmaceuticals Inc filed Critical Poniard Pharmaceuticals Inc
Publication of CN102448310A publication Critical patent/CN102448310A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种用于合成抗癌药物吡铂(picoplatin)的改进方法。四氯铂酸盐(tetrachloroplatinate salt，TCP)，例如四氯铂酸钾，与2-甲基吡啶在溶剂中的缩合反应在诸如空气中有氧存在的条件下被催化，而且还因诸如六氯铂酸钾的Pt+4络合物的存在被催化。可以通过鼓泡的方式将氧导入反应混合物，根据需要可以采用高剪切混合作用并利用惰性气体顶空条件。产物三氯甲基吡啶铂酸盐(TCPP)是吡铂合成过程中的关键中间体，其通过与氨反应可转化为吡铂。

Description

吡铂的改进合成
相关申请
本申请要求2009年6月12日提交的美国专利第61/186,526号申请的优先权，其内容以引用的方式全部纳入本文。
背景技术
吡铂(Picoplatin)是一种新一代的有机铂类药物，有希望用于治疗各种类型的包括那些对早先的有机铂类药物比如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)形成抗药性的恶性疾病。吡铂有望用于治疗多种癌症或肿瘤，包括小细胞肺癌、大肠癌以及激素抵抗性前列腺癌。
吡铂的结构为：
并被称为顺-氨合二氯(2-甲基吡啶)铂(II)，或[SP-4-3]-氨合(二氯)(2-甲基吡啶)铂(II)。该化合物是四配位的且具有三种不同配位体类型的二价铂的正方形平面络合物。其中，两个配位体是阴离子，另两个是中性的；因此，由于铂在吡铂中带有+2电荷，吡铂本身是中性化合物，从而不需要抗衡离子。吡铂的英文名称“picoplatin”，表示该分子中存在α-picoline(2-甲基吡啶)，是由美国选定名称(United States Adopted Name，USAN)、英国批准名称(British Approved Name，BAN)以及国际非专有名称(InternationalNonproprietary Name，INN)所采纳对该物质的称谓。吡铂在文献上也称为NX473，ZD0473和AMD473，并被披露于美国专利5,665,771，6,518,428和美国专利申请10/276,503。
吡铂及其制备和用于治疗的方法已经在下列专利文献中披露并要求权利：美国专利5,665,771(1997年9月9日授权)和6,518,428(2003年2月11日授权)，以及于2001年5月10提交并且公开为WO2001/087313公开的申请PCT/GB0102060，而这些文献均在此通过引用的方式全部纳入本文。例如，美国专利6,518,428披露了吡铂的一种合成方法，其中使四氯铂酸钾(potassium tetrachloroplatinate)与2-甲基吡啶在N-甲基吡咯烷酮中并在不存在任何催化剂的情况下发生反应而生成三氯甲基吡啶铂酸钾(potassium trichloropicolineplatinate)，其可与氨反应生成吡铂。
发明内容
本发明涉及一种由四氯铂酸盐(tetrachloroplatinate，TCP)并经过中间体三氯甲基吡啶铂酸盐(trichloropicolineplatinate，TCPP)以合成吡铂的改进方法。本发明方法，通过各种不同的实施方式，提供了与现有的方法相比涉及关键中间体TCPP的更高产率和更纯的反应产物。
在多种的实施方式中，本发明提供了一种将四氯铂酸盐转换成三氯甲基吡啶铂酸盐的方法，包括：使四氯铂酸盐和2-甲基吡啶在有机液体中的的分散液发生接触作用，该分散液进一步包括有效量的氧以及Pt+4络合物，其中通过吹注氧气或包含氧气的气体混合物而将氧气导入该分散液，而该分散液被维持在足以生成三氯甲基吡啶铂酸盐的设定温度下达一段时间。该Pt+4络合物可以包括带有卤素的阴离子，例如六氯铂酸盐(hexachloroplatinate，HCP)。在多种不同的实施方式中，这些盐可以都是钾盐。
在多种的实施方式中，本发明进一步提供了一种将四氯铂酸盐转化为吡铂的方法，包括首先如上所述将四氯铂酸盐转化为三氯甲基吡啶铂酸盐，然后，使三氯甲基吡啶铂酸盐与氨接触而生成吡铂。
具体实施方式
定义
“吡铂(Picoplatin)”是指顺-氨合二氯(2-甲基吡啶)铂(II)，或者作为药物也被称为[SP-4-3]-氨合(二氯)(2-甲基吡啶)铂(II)，其结构为：
Figure BDA0000114733270000021
这是一种属于氧化还原活性金属络合物类型的化合物，在这里是第三排过渡金属元素铂的络合物，而铂具有+2价的氧化态。
“四氯铂酸根(Tetrachloroplatinate，TCP)”是指由式PtCl4 -2(TCP)所表示的阴离子，其可通过任何适当的阳离子例如钾来平衡电荷。在四氯铂酸盐中，铂离子呈二价，Pt2+。其中的一个实例为K2PtCl4。
“Pt4+络合物(Pt+4complex)”是指任何含有四价铂原子的络合物。铂的配体可以相同，也可以不同。例如，配体可以包括卤素、胺、硫醇等。Pt4+络合物的一个实例是六氯铂酸(HCP)盐，比如六氯铂酸钾，K2PtCl6。另外的实例为含有羟基、羧酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、烷氧基、磷羧酸根、二磷酸盐或硫酸根作为配体的四价铂的物质。
“三氯甲基吡啶铂酸盐(trichloropicolineplatinate salt，TCPP)”是指通过用中性配体2-甲基吡啶取代四氯铂酸盐中的一个而且仅仅是一个氯后所得到的络合物。TCPP的分子式为：
Figure BDA0000114733270000031
TCPP为单阴离子，其可通过任何合适的阳离子例如钾来平衡电荷。该中间体与氨的反应，其中第二氯配体被氨取代，生成抗癌药物吡铂。
“高剪切混合(high-shear mixing)”是一种在液体介质中制备细小颗粒分散液的技术，其中高剪切条件使得较粗的颗粒在液体介质存在的状态下被粉碎成更细的颗粒。
“粉碎(comminuting)”或“制粉(milling)”，为本领域所熟知，是指将固态物质经物理研碎成细小粉末，这有助于增加物质的单位质量表面积。
“接触(contacting)”一词在此用来指将化学物质置于分子的附近，从而使化学反应能够发生，例如在溶液中，在液体/固体混合物中，以及将气体混合物通入液体溶液中，其中该液体溶液也可以含有不溶的固体物质。
“鼓泡(sparging)”一词在此用来指向溶液、悬浮液或分散液导入气体的过程，其中在溶液、悬浮液或分散液的表面以下提供具有足够压力的气流，以至该气体可通过鼓泡而进入介质中，并由此与溶液、悬浮液或分散液中的组分接触。鼓泡操作可通过能将气体传输到液体的管件或其它装置来完成，而且这种管件可配有多孔材料或其它装置以控制进入介质的气泡的平均尺寸。可将气泡驱散，以增加气泡与介质之间的接触表面积。气体可为气体混合物，比如氧/氮混合物。所提供气体的压力可以是仅仅足以克服介质的水头压力，或者更高一些。鼓泡操作可在反应容器的顶部空间充满与所通入之气体不同的气体的条件下进行。
“分散液(dispersion)”一词在此是指一种液体介质，例如有机液体，其中含有被溶解、悬浮或者同时被溶解并悬浮的物质。“悬浮液(suspension)”是指一种液体介质其中大部份不溶的固体被混合而没有任何显著的溶解。“溶液(solution)”是指一种液体介质其中固体或液体物质被均相地溶解。因此，“分散液”是溶液和悬浮液两者兼有其中某些物质被溶解而某些物质悬浮、或者是溶液、或者是悬浮液。
“液体介质(liquid medium)”是一种液体，通常是指溶剂，但其中组分并不一定被溶解，而可以是被悬浮。“有机液体(organic liquid)”是一种包含有机物的物质，通常称为“有机溶剂”，但并不一定是其中的所有物质均被溶解。其实例包括N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙醇、己烷等。
“有效量(effective amount)”或“有效含量(effective amounts)”在此是指所指成分在反应混合物中存在的含量或浓度足以导致所需的结果，例如反应的催化作用。本说明书披露了多种成分的具体有效量。
描述
在多个实施方式中，本发明提供一种将四氯铂酸盐转化为三氯甲基吡啶铂酸盐的方法，包括使四氯铂酸盐和2-甲基吡啶的分散液在有机液体中发生接触作用，该分散液进一步包括分别为有效量的氧及Pt+4络合物，其中通过向分散液鼓泡注入氧气或含氧的气体混合物而将氧导入分散液，而分散液在一定的时间段被维持在一定的温度下足以形成三氯甲基吡啶铂酸盐。本发明人出乎意料地发现，氧与四价铂络合物对TCP形成TCPP具有催化作用，而且事实上，在不含氧的条件下，这种反应不会到达到任何合意的程度。
在多种实施方式中，氧气可以是作为气体混合物中的组分与溶液或分散液进行接触。例如，气体混合物可以包括作为稀释剂的氮气，使得在大规模操作的情况下能够提供比使用纯氧气更高的安全性。更具体地，气体混合物可含有约20％氧气及约80％氮气，该相对比例如同天然空气中所存在的那样。在多种实施方式中，通过向溶液注入加压气体混合物，即通过“鼓泡”，使气体混合物与溶液接触。在多种实施方式中，向溶液加入的气体混合物的总量包括相对于四氯铂酸盐的摩尔量来说约0.3至约0.4摩尔当量的氧。
在不同的实施方式中，所述反应可在约25％的浓度下进行，亦即，在反应分散液中，相对于每克TCP存在有约3-4mL的有机液体。
本发明人发现，在TCP盐转化成TCPP盐的过程中，不需要用光例如紫外光对反应混合物进行照射，而且光照也不提供催化作用。
在不同的实施方式中，四价铂络合物，例如六氯铂酸钾盐，在溶液中的含量为四氯铂酸盐重量的约0.05-0.2wt％。当使用六氯铂酸盐时，其可作为单独的、纯物料加入，或者也可作为在反应中所使用TCP中已知量的杂质存在。TCP可从由HCP制备，而且已知商售的TCP样品通常含有HCP的杂质。本发明人发现，当作为杂质存在于TCP初始物时，HCP可用来对反应进行催化生成TCPP，并且有助于反应的进程直到完成，亦即，使TCP初始物完全被消耗。或者，可加入其它的四价铂络合物，其带有例如其它的卤素(例如溴)、胺基、硫基、羟基、羧酸酯、胺基甲酸酯、碳酸酯、烷氧基、磷羧酸根、二磷酸根、或硫酸根的配体。
在本发明的多种实施方式中，2-甲基吡啶在溶液中相对于初始TCP的摩尔比可为约1.0-1.3。不需要大的摩尔过量就能够在本发明的条件下使反应达到完成。
在多种实施方式中，四氯铂酸盐、六氯铂酸络合物、或二者同时可以作为钾盐存在于反应混和物中。当使用钾盐时，产物TCPP也以钾盐的形式获得。其它合适的阳离子，例如钠，也可被使用。
在多种实施方式中，所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮，一种能够使产物TCPP溶于其中的极性非质子溶剂，但是副产物KCl的溶解程度较小。因此，在将TCP转化成TCPP之后，可采用使液体与沉淀的固体分离的过滤、离心或本领域已知的其他方法将副产物KCl从反应混合物中分离出来。例如，可采用1至50微米陶瓷在线过滤器进行过滤。
在不同的实施方式中，TCP和2-甲基吡啶进行接触的温度为约60-80℃。尤其是，所述温度可为约60-70℃。
在不同的实施方式中，时间段可为约30分钟至约240分钟，或约90分钟至150分钟。更特别的是，伴随氧气气体混合物的添加，向在NMP及HCP中混合的TCP分散液添加2-甲基吡啶的过程可持续约90分钟以上。2-甲基吡啶的添加可在TCP于溶剂中的高剪切混合约45分钟之后开始进行，而混合及鼓泡操作可持续约90分钟，接着，在完成添加2-甲基吡啶的过程之后，对混合物进行在例如约65℃的温度下为时35分钟的加热。在反应的不同阶段，鼓泡过程可连续地或间歇地进行，其条件是有足量的含氧气体被输送到反应分散液。
在本发明方法的各种实施方式中，所述提供的方法尤其适用于在密闭反应设备中较大规模的场合。所述方法适用于工业规模的反应，例如用于公斤、数十公斤、或更大量的药物制造。例如，在所述方法中四氯铂酸盐的用量可为至少约0.5kg，或至少约2.0kg，或至少约10kg。当反应规模增加时，表面积相对于反应分散液体积的比例随之降低，使得残余的顶空氧气可用来对反应进行催化的程度降低。因此，以鼓气的方式向反应分散液导入氧气，通过确保存在适量氧气，使得气体能够有效发挥其催化剂的功能。鼓泡操作也使得在反应设备中可采用惰性的顶空气体，这样就安全性来说是有利的。
在本发明的多种实施方式中，四氯铂酸盐可以是经研磨的细粉。由于2-甲基吡啶试剂是在一种溶剂，比如与之可混溶的NMP，中形成溶液，因此需要较高的固体TCP盐的表面积对体积比。这样，可采用本领域熟知的研磨TCP前体的方法，包括使用球磨机或盘磨机。
并且，在不同的实施方式中，对反应混合物可采用高剪切混合操作。在包含溶剂和2-甲基吡啶的液体中、固体TCP盐的高剪切混合操作可降低TCP盐的平均粒径，也可暴露出TCP盐的新鲜表面，从而使其可与2-甲基吡啶发生反应。例如，通过高剪切混合可除去由TCP颗粒表面层与2-甲基吡啶反应所形成的阻塞的KCl，其好处在于KCl表面层会降低TCP与2-甲基吡啶的接触机会从而降低所需反应的速率及完全程度。高剪切混合过程也可使鼓泡导入的氧气气体混合物更为分散，从而能够尽量增加用于氧气吸附的表面积并且保持操作的一致性。
在多个实施方式中，一旦TCP与2-甲基吡啶的反应完成，可采用本领域熟知的例如过滤或离心等方法对反应分散液进行处理，以去除大部分的副产物KCl(或者当使用其他阳离子时所产生相应的无机盐，例如NaCl)和未转化的TCP，以及将HCP含量降低至相对于残留TCP的0.3w/w％以下。例如，副产物KCl和未反应可以利用位于反应容器的出口管线上的在线过滤器进行去除，在该反应容器中TCP与2-甲基吡啶在诸如NMP或DMF的极性非质子溶剂中发生缩合反应。更具体地，可使用陶瓷多孔材料或金属(例如不锈钢)多孔板，或深度滤器，或膜滤器。所述过滤器可具有任何合适的孔隙度，例如可使用孔径为约1微米至约50微米的过滤介质。
在不同的实施方式中，可通过添加有机液体以提供固态三氯甲基吡啶铂酸盐沉淀的方式，比如从NMP溶液，其中滤除了KCl，来获取TCPP产物。所述有机液体可以是TCPP在其中不可溶解的溶剂，例如二氯甲烷。
在不同的实施方式中，所得固态的TCPP盐的产率是至少约80％。在不同的实施方式中，在沉淀的固态三氯甲基吡啶铂酸盐(TCPP)中的四氯铂酸盐(TCP)的残留wt％不高于约0.5％。在不同的实施方式中，所得三氯甲基吡啶铂酸盐的纯度不低于约98％。
在不同的实施方式中，吡铂的合成，可以根据本发明方法的实施方式通过使沉淀的固态三氯甲基吡啶铂酸盐与氨接触来进行。吡铂产物可以通过本领域熟知的方法来进行分离和纯化。
例如，基于本发明的方法制备吡铂的三阶段过程可描述于式1如下。在该过程的第一阶段，使起始物四氯铂酸盐(TCP)与2-甲基吡啶在氧以及诸如六氯铂酸络合物的Pt+4络合物存在下发生反应，产生中间体三氯甲基吡啶铂酸盐(TCPP)。在第二阶段，TCPP与氨反应形成粗制的吡铂。在第三阶段，通过重结晶使粗制的吡铂纯化，然后分离、洗涤并干燥，而获得吡铂活性药用成份(API)，可用于治疗癌症。
式1：吡铂的制备流程图
Figure BDA0000114733270000071
本发明人出乎意料地发现，为使反应以可观的程度进行就需要有氧气(O2)，而且为了达到一致性的完全反应就需要诸如HCP的Pt+4络合物。令人惊奇地发现，O2和HCP在所述反应中均带有催化性质。为了使TCP与2-甲基吡啶的反应以技术上可接受的速率进行直到完成，需要同时存在O2和诸如HCP的Pt+4络合物。
所述反应的化学过程如式2所示。
式2：阶段1的化学反应
HCP是工业上TCP制备过程中广为所知的杂质，体现为TCP的一种主要制备工艺就涉及减少HCP的过程。已经发现，许多商售的TCP样品含有残余量未被减少的HCP。本发明人发现，在TCP与2-甲基吡啶的缩合反应过程中，采用含有可检测量HCP的TCP批料比采用基本上不含HCP的TCP批料能更容易地使常压条件下的反应进行。现已发现，尽管当有机液体中的TCP浓度为约25-33％w/v时有超过约0.3％的HCP很可能会保持为不溶的固态形式，使反应混合物中HCP相对于TCP的含量为约0.05至2wt％是有利的。
当反应是在氮气氛围下进行时，令人惊奇地发现，即使在HCP存在的条件下，TCP与2-甲基吡啶之间很少或不会发生反应。相反的，当将含氧的气体混合物通过鼓泡导入反应混合物时，反应会快速进行直至完成。当HCP也存在于反应混合物时，反应会更为完全且快速地进行并使所需产物TCPP达到优良的产率和高纯度。含氧的气体混合物可为纯氧气；然而，当大规模使用时，为安全起见采用由诸如氮气的惰性气体稀释的氧气所组成的气体混合物较为合适。例如，20％O2/80％N2的气体混合物可用于鼓泡。通过导入总量的气体可提供指定含量的O2。例如，可向含有TCP及2-甲基吡啶的溶液添加相对于TCP为约0.3当量的O2。通过额外的混合或搅拌，可促进氧在反应物混合物中的溶解。
反应混合物可以通过气体的鼓泡来搅动，然而也可以采用熟知的诸如叶片装置或者诸如高剪切混合技术进行进一步的混合或搅拌。在气体鼓泡期间进行额外的混合，尤其是高剪切混合，有助于增加气泡与反应溶液或分散液之间的接触，从而能够更容易地达到氧气的有效溶解浓度。
所述反应不需要在光照例如UV光照的条件下进行。一定量的铂由+2态氧化成+4态可能有助于催化，或者可能涉及某些介于中间的铂氧化态。然而，已经发现，在完全不存在氧的条件下，HCP本身并不会有催化作用，尽管在氧气存在的情况下所添加的HCP确实显示额外的催化活性。
表1，如下，描述了有关反应溶剂(NMP)中的水含量、光照以及是否存在氧对反应影响的一系列实验。已经观察到，在生成TCPP的转化率较低的反应中，残留TCP，为未反应的起始物，的量较高。
表1：光和氧对于由TCP到TCPP转化的影响
  光   氧   残留TCP，％
  黑暗   氮   98.6
  黑暗   氧   6.4
  光照   氮   99.1
  光照   氧   7.9
  光照   氧   2.3
  黑暗   氧   3.3
另外还进行了其它的实验，如后述的图1和图2所示。
图1描述了使用本发明方法的不同实施方式中的反应，自TCP形成TCPP的产率的三维表面。产率表示于z轴，是x轴所示的空气(氧气)添加量(mL空气每克TCP)及y轴所示的HCP添加量(wt％)的函数。
图1：TCPP产率和氧气及HCP含量
Figure BDA0000114733270000091
可见，在没有空气(氧气)的情况下，所得到的产物很少。在反应混合物中，最佳的空气添加量为每克TCP约20-25mL空气。然而，HCP的量对TCPP的产率也有影响。当含量为约0.2wt％时，相对于HCP添加量的产率最佳。显然，氧气本身就具有有效的催化作用，HCP本身则无效果，但在氧气存在的情况下HCP会增强反应混合物中的催化活性。
下面的图2描述了在所示条件下反应混合物中检测到的未反应的TCP量。同样地，x轴表示氧气添加量(mL含20％氧/80％氮的配制空气，每克TCP)，y轴表示wt％HCP，而z轴表示未反应的TCP的百分比。
图2：未反应的TCP含量与氧和HCP含量
Figure BDA0000114733270000092
表2：产率对照空气、HCP含量的数据
下面图3显示，当在空气(氧)存在下，在NMP中进行小规模反应时，相对于TCP约0.1w/w％的HCP含量足以获得从TCP到TCPP的高转化率。在研究中采用了一系列均匀的溶液反应系统，其中添加相对于TCP为0.01至0.64w/w％的HCP。这些反应是在空气存在下小规模进行的。样本是在添加等分的甲基吡啶之前及之后即刻采集的。初始反应速率由0.01w/w％HCP快速上升至0.04w/w％，随后小幅增加约0.1w/w％而达到平台。这些研究表明，对于TCP与2-甲基吡啶在反应溶剂NMP中并且有空气存在时的反应，HCP具有催化作用。
图3：HCP对于TCPP形成的初始速率的影响
Figure BDA0000114733270000111
实施例
实施例1：根据本发明的方法由TCP转化为TCPP的过程概述：
1.反应器准备及装料
1.1.向配有高剪切搅拌装置的夹套反应容器装入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
1.2.开始对反应器内的物质在搅拌下进行加热直至65℃。
1.3.将四氯铂酸钾(TCP)及六氯铂酸钾(HCP)添加到带有高剪切搅拌器的反应容器中。
1.4.将已过滤的空气初始鼓泡通入高剪切混合器的循环管路。
2.反应
2.1.在向反应器中加入TCP的45分钟之后，并且当温度为65℃时，开始添加2-甲基吡啶(2-Pic)。
向反应容器在90分钟期间连续添加2-Pic。维持搅拌及65℃的反应温度达35分钟。停止空气鼓泡。冷却反应混合物。
3.反应终止
3.1.将反应混合物通过适宜尺寸的过滤器转移至反应终止容器。
3.2.将NMP加入反应容器，以冲洗器壁上的反应混合物。将冲洗液经由过滤器转移至反应终止容器，同时维持其内容物于25℃。
3.3.向反应终止容器在20分钟期间添加二氯甲烷(DCM)，同时进行搅拌并维持其内容物于25℃。在加入DCM之后，继续搅拌多达30分钟。
4.产物分离及洗涤
4.1.将已经终止反应的反应混合物通过适宜尺寸的过滤器进行过滤。
4.2.使固体在DCM中重悬浮三次。
5.产物干燥
5.1.将固体在40℃及真空中并摇动下干燥。
表3：工艺原料的使用
Figure BDA0000114733270000121
注：1自TCP的产率；N/A＝不适用。
以上，为了本领域技术人员的实施和利用，对于本发明的技术方案已经进行了充分详细的描述和举例，然而，本领域的技术人员应该能够理解本发明可以有不同的变化、修饰及改进而不会偏离本发明的精神和范围。
本文所提到的所有专利及文献在此均通过引用的方式全部并入本文，其程度就如各自被特别地和单独地通过引用全部并入文中。
本文所采用的术语及表达是用来进行阐述而并非限制，并且在这些术语及表达的使用中并无意排除与所显示和描述的相比等同的特征或部分特征。应当理解的是，在本申请所要求的发明范围内可以进行各种不同的修改。因此，应当认为，尽管通过优选实施方式及可选特征对本发明进行了具体的披露和描述，然而本领域技术人员可以对本文所披露的概念和内容进行修改和变更，而且这些修改和变更应当属于本文所附专利权利要求书所定义的范围。

Claims (29)

1.一种将四氯铂酸盐转化成三氯甲基吡啶铂酸盐的方法，其包括将四氯铂酸盐与2-甲基吡啶的分散液在有机液体中发生接触作用，所述分散液进一步包括有效量的氧其中所述氧是通过将氧气或含有氧气的气体混合物鼓泡而导入所述分散液，所述分散液被保持在设定的温度达一定时间段而足以形成三氯甲基吡啶铂酸盐。
2.根据权利要求1的方法，其进一步包括在所述分散液中提供有效量的Pt+4络合物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述Pt+4络合物为六氯铂酸盐。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述气体混合物包含氧和氮。
5.根据权利要求4的方法，其中所述气体混合物为天然空气。
6.根据权利要求4的方法，其中所述气体混合物包含约20％氧和约80％氮。
7.根据权利要求1或2的方法，其中被导入所述分散液的所述氧气或含有氧气的气体混合物的总量包括相对于在所述分散液中存在的所述四氯铂酸盐的摩尔量约0.3至约0.4摩尔当量的氧。
8.根据权利要求7的方法，其中，在氧气被导入以助气体在所述分散液溶解的期间的至少部分时间，所述分散液被搅拌。
9.根据权利要求8的方法，其中所述搅拌包括高剪切混合。
10.根据权利要求1或2的方法，其中所述有机液体的体积以毫升计是所述四氯铂酸盐的重量以克计的约3-4倍。
11.根据权利要求2的方法，其中在所述分散液中的所述Pt+4络合物为所述四氯铂酸盐重量的约0.05-2.0wt％。
12.根据权利要求1或2的方法，其中在所述分散液中的所述2-甲基吡啶与起始的所述四氯铂酸盐的摩尔比为约1.0-1.3。
13.根据权利要求1或2的方法，其中所述四氯铂酸盐，所述Pt+4络合物，或其二者为钾盐。
14.根据权利要求1或2的方法，其中所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮。
15.根据权利要求1或2的方法，其中所述温度为约60℃-80℃。
16.根据权利要求1或2的方法，其中所述时间段为约30至约150分钟。
17.根据权利要求1或2的方法，其中所述四氯铂酸盐为经细碎的粉末。
18.根据权利要求1或2的方法，其中所述接触包括高剪切混合。
19.根据权利要求1或2的方法，其包括在所述时间段之后，将所述溶液过滤。
20.根据权利要求1或2的方法，其包括在所述时间段之后，可选地将所述溶液过滤，然后加入第二有机液体以形成沉淀的固态三氯甲基吡啶铂酸盐。
21.根据权利要求20的方法，其中所述第二有机液体包括二氯甲烷。
22.根据权利要求20的方法，其中所述沉淀的固态三氯甲基吡啶铂酸盐的产率为至少约80％。
23.根据权利要求20的方法，其中所述沉淀的固态三氯甲基吡啶铂酸盐中的所述四氯铂酸盐的残留wt％不超过约0.5％。
24.根据权利要求20的方法，其中所述三氯甲基吡啶铂酸盐的纯度为不低于约98％。
25.根据权利要求1或2的方法，其中在所述时间段之前，所述分散液包括至少约0.5公斤量的所述四氯铂酸盐。
26.根据权利要求1或2的方法，其中在所述时间段之前，所述分散液包含至少约2.0公斤量的所述四氯铂酸盐。
27.根据权利要求1或2的方法，其中在所述时间段之前，所述分散液包含至少约10公斤量的所述四氯铂酸盐。
28.根据权利要求1或2的方法，其中所述分散液被装载于反应容器其中包括惰性顶空气体。
29.根据权利要求1或2的方法，其进一步包括使所述沉淀的固态三氯甲基吡啶铂酸盐与氨接触，以生成吡铂。
CN2010800240325A 2009-06-12 2010-06-11 吡铂的改进合成 Pending CN102448310A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18652609P 2009-06-12 2009-06-12
US61/186,526 2009-06-12
PCT/US2010/038348 WO2010144827A1 (en) 2009-06-12 2010-06-11 Improved synthesis of picoplatin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102448310A true CN102448310A (zh) 2012-05-09

Family

ID=43309246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800240325A Pending CN102448310A (zh) 2009-06-12 2010-06-11 吡铂的改进合成

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20120123121A1 (zh)
EP (1) EP2440059A4 (zh)
JP (1) JP2012530068A (zh)
KR (2) KR20170005523A (zh)
CN (1) CN102448310A (zh)
AU (1) AU2010259981A1 (zh)
CA (1) CA2763170A1 (zh)
TW (1) TW201103867A (zh)
WO (1) WO2010144827A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107778331B (zh) * 2016-08-27 2020-06-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种甲啶铂的提纯方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6518428B1 (en) * 1999-04-13 2003-02-11 Anormed, Inc. Process for preparing amine platinum complexes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6518428B1 (en) * 1999-04-13 2003-02-11 Anormed, Inc. Process for preparing amine platinum complexes

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW R. BATTLE, ET AL: "Platinum(IV) analogues of AMD473 (cis-[PtCl2(NH3)(2-picoline)]): preparative, structural, and electrochemical studies", 《INORGANIC CHEMISTRY》 *
FERNANDE D. ROCHON, ET AL: "Multinuclear NMR spectra of [Pt(L)CI3]-(L=pyridine derivatives) complexes and crystal structure of trans=Pt(2,6-di(hydroxymethyl)pyridine)2Cl2·2H2O", 《CAN. J. CHEM》 *
H. LIESKE, ET AL: "Reactions of platinum in oxygen- and hydrogen-treated Pt/-gamma-Al2O3 catalysts", 《JOURNAL OF CATALYSIS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120037377A (ko) 2012-04-19
CA2763170A1 (en) 2010-12-16
JP2012530068A (ja) 2012-11-29
US20120123121A1 (en) 2012-05-17
EP2440059A4 (en) 2013-01-02
WO2010144827A1 (en) 2010-12-16
EP2440059A1 (en) 2012-04-18
AU2010259981A1 (en) 2011-12-22
TW201103867A (en) 2011-02-01
KR20170005523A (ko) 2017-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1165576B1 (en) Process for preparing amine platinum complexes
CN102448310A (zh) 吡铂的改进合成
CN107417603B (zh) 一种克里唑替尼中间体制备方法
Kaliva et al. Systematic studies on pH-dependent transformations of dinuclear vanadium (V)–citrate complexes in aqueous solutions: A perspective relevance to aqueous vanadium (V)–citrate speciation
CN101787051B (zh) 一种水溶性羧桥双核Pt(Ⅱ)抗肿瘤配合物
CN113480577A (zh) 含[n,n]阴离子配体的半三明治型配合物、中间体及其制备方法和应用
CN101775040B (zh) 吡铂的制备方法
Piggot et al. Synthesis of ruthenium (II) monosubstituted squarates: 1. Procedural considerations
CN108187673B (zh) 一种用于催化苯酚氧化羰基化反应的催化剂及其制备和应用方法
Aier et al. Catalytic activity and mechanistic investigation of 1D 2-Picolinic acid based Cu (II) coordination polymer in the selective construction of 1, 4-disubstituted triazoles
Zhang et al. RETRACTED: Two Co (II) coordination polymers: Crystal structures and treatment activity on bacterial acute sinusitis
CN113307829B (zh) 一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用
Li et al. Synthesis and crystal structure of a new Schiff base ligand and its cobalt (II) complex
Ren et al. Synthesis and characterization of monodeoxynucleotide tethered platinum-(II) and-(IV) complexes
CN101386627A (zh) 催化氧化双甘膦制备草甘膦的方法
CN105218476B (zh) 一种治疗肺癌药物的制备方法
Mastropietro et al. Supramolecular self-assembly of cytidine monophosphate-di-copper building blocks
CN116410208A (zh) 喹啉-吡啶基铜配合物的制备及应用
CN115160377A (zh) 一种半三明治型胺基亚胺[n,nh]配合物及其制备方法和应用
CN102350373B (zh) 一种用甲醇羰基化合成醋酸的催化剂
CN116143684A (zh) 一种色瑞替尼关键中间体的制备新方法
CN102924440A (zh) 一种手性噁唑啉的制备及合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120509