KR20120037377A - 피코플라틴의 개선된 합성법 - Google Patents

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포니아드 파마슈티칼즈, 인크.
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Abstract

항암제 피코플라틴의 개선된 합성 방법이 제공된다. 용매에서, 2-피콜린 및, 칼륨 테트라클로로플라티네이트와 같은 테트라클로로플라티네이트염 (TCP)의 축합은 공기 중에서와 같은 산소의 존재에 의해 촉매되고, 부가적으로 칼륨 헥사클로로플라티네이트와 같은 Pt+4 착물의 존재에 의해 촉매된다. 산소는 임의의 고전단 혼합으로 및 비활성 기체 상부 공간 하에서, 스파징에 의해 반응 혼합물로 도입될 수 있다. 생성물 트리클로로피콜린플라티네이트염 (TCPP)는 피고플라틴의 합성에 주요한 중간 물질이며, 이는 암모니아와 TCPP의 반응에 의해 전환될 수 있다.

Description

피코플라틴의 개선된 합성법 {IMPROVED SYNTHESIS OF PICOPLATIN}
본 출원은 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된, 2009년 6월 12일에 출원된, 미국 제 61/186,526호의 우선권을 주장한다.
피코플라틴은 시스플라틴 (cisplatin) 및 카르보플라틴 (carboplatin)과 같은 이전의 유기백금 약물에 대한 내성이 발생된 악성종양을 비롯한 각종 유형의 악성종양의 치료에 대한 가능성을 갖는 신세대 유기백금 약물이다. 피코플라틴은 소세포폐암, 결장직장암 및 호르몬-난치성 전립선암을 비롯한 각종 암 또는 종양의 치료에서의 가능성을 보였다.
구조적으로, 피코플라틴은
Figure pct00001
이며, 시스-암민디클로로(2-메틸피리딘) 백금(II), 또는 다르게는 [SP-4-3]-암민(디클로로)(2-메틸피리딘)백금(II)로 지칭된다. 상기 화합물은 4배위 사각 평면 2가 백금 착물이며, 3종의 상이한 리간드 유형을 갖는다. 두 리간드는 음이온성이며, 둘은 중성이고; 피코플라틴 중의 백금이 +2 전하를 갖기 때문에 피코플라틴 자체는 중성 화합물이며 반대이온이 존재할 필요가 없다. 분자 내에 α-피콜린 (2-메틸피리딘)이 존재한다는 것을 나타내는 "피코플라틴"이란 명칭은 이 물질의 미국 채택 명칭 (USAN), 영국 승인 명칭 (BAN) 및 국제 일반 명칭 (INN)이다. 피코플라틴은 문헌에서 NX473, ZD0473, 및 AMD473으로도 지칭되며, 미국 특허 제5,665,771호, 제6,518,428호 및 미국 출원 제10/276,503호에 개시되어 있다.
피코플라틴 및 피코플라틴의 제조 및 피코플라틴을 치료에서 사용하는 방법은, 본원에 전문이 참고문헌으로 인용된, 미국 특허 제 5,665,771호 (1997년 9월 9일에 특허 허여됨) 및 제 6,518,428호 (2003년 2월 11일 특허 허여됨), 및 WO2001/087313으로 공개되고, 2001년 5월 10일 출원된 PCT/GB0102060에 개시되고 청구된다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,518,428호에서, 칼륨 테트라클로로플라티네이트가 어떤 촉매도 없이 N-메틸피롤리돈에서 2-피콜린과 반응하는 것이 허용되어 칼륨 트리클로로피콜린플라티네이트를 산출하고, 암모니아와 반응하여 피코플라틴을 산출할 수 있는 피코플라틴의 합성법이 개시된다.
본 발명은 중간 물질 트리클로로피콜린플라티네이트 (TCPP)염을 통한 테트라클로로플라티네이트염 (TCP)로부터의 피코플라틴의 개선된 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법의 다양한 실시태양은 기존 방법으로 얻어진 것보다 주요 중간 물질 TCPP의 더 높은 수율 및 더 명확한 반응 생성물을 제공한다.
다양한 실시태양에서, 본 발명은 테트라클로로플라티네이트염의 트리클로로피콜린플라티네이트염으로의 전환 방법을 제공하며, 이는 테트라클로로플라티네이트염의 분산액과 2-피콜린을 유기 액체에서 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 분산액은 산소 및 Pt+4 착물 각각의 유효량을 추가로 포함하며, 산소는 산소 기체를 포함하는 기체 혼합물 또는 산소 기체를 스파징함으로써 그 결과 분산액으로 도입되고, 상기 분산액은 트리클로로피콜린플라티네이트염을 제공하기에 충분한 온도에서 및 충분한 시간 주기 동안 유지된다. 상기 Pt+4 착물은 헥사클로로플라티네이트 (HCP)염과 같은 할로겐화물-함유 음이온을 포함할 수 있다. 다양한 실시태양에서, 상기 염은 모두 칼륨염일 수 있다.
다양한 실시태양에서, 본 발명은 테트라클로로플라티네이트염의 피코플라틴으로의 전환 방법을 추가로 제공하며, 이는 상기 언급된 것처럼, 테트라클로로플라티네이트염의 트리클로로피콜린플라티네이트염으로의 전환을 먼저 수행하는 것, 그 다음, 트리클로로피콜린플라티네이트염을 암모니아와 접촉시켜 피코플라틴을 제공하는 것을 포함한다.
정의
"피코플라틴"은 약물로도 지칭되는 시스-암민디클로로(2-메틸피리딘)백금(II) 또는 [SP-4-3]-암민(디클로로)(2-메틸피리딘)백금(II)를 나타내며, 그 구조는 다음과 같다.
Figure pct00002
이것은 일반적인 부류의 산화환원 활성 금속 착물에 속하는 화합물이며, 이 경우 백금이 +2 산화 상태로 존재하는 제3열 전이 원소 백금의 착물이다.
"테트라클로로플라티네이트" 또는 "TCP"는 임의의 적합한 양이온, 예를 들어 칼륨에 의해 전하-안정될 수 있는 화학식 PtCl4 -2 (TCP)의 음이온을 지칭한다. 테트라클로로플라티네이트에서, 백금 이온은 2가, Pt+2이다. 예는 K2PtCl4이다.
"Pt+4 착물"은 4가 Pt 원자를 포함하는 임의의 착물을 지칭한다. Pt 리간드는 모두 같을 수 있거나 다를 수 있다. 예를 들어, 리간드는 할로겐화물, 아민, 티올 등을 포함할 수 있다. Pt+4 착물의 예는 헥사클로로플라티네이트 (HCP)염, 이를테면 칼륨 헥사클로로플라티네이트, K2PtCl6이다. 리간드로써 히드록시, 카르복실레이트, 카르바메이트, 또는 카르보네이트 에스테르, 또는 알콕시, 포스포노카르복실레이트, 디포스포네이트 또는 술페이트를 포함하는 4가 백금 종이 추가적인 예이다.
"트리클로로피콜린플라티네이트염" 또는 "TCPP"는 테트라클로로플라티네이트염의 오직 하나의 클로라이드 및 하나를 중성 리간드 2-피콜린으로 대체함으로써 얻어진 화합물을 지칭한다. TCPP는 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00003
TCPP는 임의의 적합한 양이온, 예를 들어 칼륨에 의해 전하-안정될 수 있는 단일-음이온이다. 제2 클로라이드 리간드가 암모니아로 대체되는 이 중간물질과 암모니아의 반응은, 항암제 피코플라틴을 산출한다.
"고전단 혼합"은 고전단 조건이 액체 매질의 존재 하에서 더 거친 입자를 더 미세한 입자로 세분하는 액체 매질 중의 미세 입자의 분산액을 제조하는 기술이다.
"세분" 또는 "분쇄"는 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 고체 물질을 미세분으로 물리적 연마하는 것을 지칭하고, 이는 물질의 단위 질량 당 표면적을 증가시키는데 쓰인다.
본원에 사용된 용어인 "접촉"은 화학 반응이 예를 들어 용액에서, 액체/고체 혼합물에서 발생할 수 있도록 분자 부근에 화학 물질을 배치하는 것, 및 기체 혼합물을 액체 용액(액체 용액은 용해되지 않은 고체 물질을 또한 포함할 수 있음)에 발포하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어인 "스파징"은 기체를 용액, 현탁액, 또는 분산액에 도입함으로써 기체 흐름이 용액, 현탁액 또는 분산액의 표면 아래로 충분한 압력 하에 제공되어, 기체가 매질로 발포되고 그렇게 함으로써 용액, 현탁액, 또는 분산액의 구성성분과 접촉하게 되는 방법을 지칭한다. 스파징은 기체를 액체로 전달할 수 있는 관이나 기타 장치를 통하여 수행될 수 있고, 상기 관은 프릿(frit) 또는 기타 장치를 구비하여 매질로 방출되는 기포의 평균 크기를 조절할 수 있다. 기포는 분산되어 기포와 매질 사이에 더 큰 접촉 표면적을 제공할 수 있다. 기체는 기체 혼합물, 이를테면, 산소/질소 혼합물일 수 있다. 기체가 공급되는 압력은 단지 매질의 출구 압력을 극복하는데 충분할 수 있거나 또는 그것은 더 클 수 있다. 스파징은 반응 용기의 상부 공간이 스파징되는 기체와 다른 기체로 채워진 조건 하에서 발생할 수 있다.
본원에 사용된 용어인 "분산액"은 물질이 용해되거나, 현탁되거나, 또는 둘 다에 해당되는 액체 매질, 이를테면 유기 액체를 지칭한다. "현탁액"은 대체로 불용성인 고체가 용해되지 않고 많은 정도로 혼합된 액체 매질을 지칭한다. "용액"은 고체 또는 액체 물질이 균일한 방식으로 용해된 액체 매질을 지칭한다. 따라서, "분산액"은 일부 물질이 용해되고 일부 물질이 현탁된 용액이면서 현탁액이거나, 또는 용액, 또는 현탁액이다.
"액체 매질"은 구성성분이 반드시 용해되지는 않고, 그러나 또한 현탁될 수 있는 용매로써 일반적으로 지칭되는 액체이다. "유기 액체"는, "유기 용매"로써 전형적으로 알려진, 유기 물질을 포함하지만 모든 물질이 반드시 용해되지는 않는 그런 물질이다. 예들은 N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 헥산 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어인 "유효량", 또는 "유효량들"은 지칭된 구성성분이 원하는 결과, 예를 들어 반응의 촉매작용이 발생하는데 적합한 양으로 또는 농도로 반응 혼합물 내에 존재하는 것을 의미한다. 본원의 다양한 구성성분의 특정 유효량은 명세서에 개시된다.
설명
다양한 실시태양에서, 본 발명은 테트라클로로플라티네이트염의 트리클로로피콜린플라티네이트염으로의 전환 방법을 제공하며, 이는 테트라클로로플라티네이트염의 분산액과 2-피콜린을 유기 액체에서 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 분산액은 산소 및 Pt+4 착물 각각의 유효량을 추가로 포함하며, 산소는 산소 기체를 포함하는 기체 혼합물 또는 산소 기체를 스파징함으로써 그 결과 분산액으로 도입되고, 상기 분산액은 트리클로로피콜린플라티네이트염을 제공하기에 충분한 온도에서 및 충분한 시간 주기 동안 유지된다. 본원의 발명자들은 산소 및 4가 백금 착물이 TCP로부터 TCPP의 형성을 촉매 작용하는데 쓰이고, 실제, 산소가 배제된 조건 하에서 상기 반응은 어떤 만족스러운 정도로 진척되지 않는다는 것을 뜻밖에 발견하였다.
다양한 실시태양에서, 산소는 기체 혼합물의 구성성분으로써 용액 또는 분산액과 접촉될 수 있다. 예를 들어, 기체 혼합물은 희석제로써 질소를 포함할 수 있으며, 이는 순수 산소 기체의 사용보다 대규모 작동시 더 높은 안전도를 제공할 수 있다. 더 특히, 기체 혼합물은 자연 공기에서 발견되는 상대적 비율, 약 20% 산소 및 약 80% 질소를 포함할 수 있다. 다양한 실시태양에서, 기체 혼합물은 압력하에서 기체 혼합물을 용액에 주입함으로써, 즉, "스파징"함으로써 용액에 접촉된다. 다양한 실시태양에서, 용액에 첨가된 기체 혼합물의 총량은 테트라클로로플라티네이트염의 몰량에 대하여 약 0.3 내지 약 0.4 몰당량의 산소를 포함한다.
다양한 실시태양에서, 반응은 약 25%, 즉, TCP의 각 그램에 대하여, 약 3-4 mL의 유기 액체가 반응 분산액에 존재하는 농도에서 수행될 수 있다.
본원의 발명자들은 빛, 예를 들어 자외선 빛으로 반응 혼합물을 조명하는 것은 불필요하고, TCP 염의 TCPP 염으로의 전환에 아무런 촉매 효과를 제공하지 않는다는 것을 발견하였다.
다양한 실시태양에서, 4가 백금 착물, 예를 들어 헥사클로로플라티네이트 칼륨염은 테트라클로로플라티네이트염 중량의 약 0.05-0.2 중량%로 용액에 존재한다. 헥사클로로플라티네이트염을 사용할 경우, 그것은 별도로, 순수 물질로써 첨가될 수 있거나, 또는 반응에 사용되는 TCP 내 불순물의 알려진 양으로써 존재할 수 있다. TCP는 HCP로부터 제조될 수 있고, TCP의 상업적 시료는 종종 불순물로써 HCP를 포함한다고 알려져 있다. 본원의 발명자는 HCP가, TCP 출발 물질 내 불순물로써 존재할 경우, TCPP를 산출하고 완결, 즉 TCP 출발 물질의 완전한 소비로 진행하는 반응을 돕는 반응을 촉매 작용하는데 쓰일 수 있다는 것을 발견하였다. 대안적으로 또 다른 할로겐화물 (예, 브롬화물), 아미노, 티오, 히드록시, 카르복실레이트, 카르바메이트, 카르보네이트 에스테르, 알콕시, 포스포노카르복실레이트, 디포스포네이트, 또는 술페이트 착물과 같은 리간드를 포함하는 다른 4가 백금 착물들이 첨가될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시태양에서, 2-피콜린은 출발 TCP에 관하여 대략 1.0-1.3 몰비로 용액에 존재할 수 있다. 발명의 조건 하에서 반응을 완결시키기 위하여 어떤 큰 몰 초과량도 요구되지 않는다.
다양한 실시태양에서, 테트라클로로플라티네이트염, 헥사클로로플라티네이트 착물, 또는 둘 다는 칼륨염으로써 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 칼륨염이 사용될 경우, 생성물 TCPP는 칼륨염의 형태로 또한 회수된다. 나트륨과 같은 기타 적합한 양이온도 또한 사용될 수 있다.
다양한 실시태양에서, 용매는 생성물 TCPP가 가용성인 극성 비양자성 용매, N-메틸피롤리돈을 포함하지만, 부산물 KCl은 임의의 큰 정도로 가용성이 아니다. 따라서, 부산물 KCl은 여과, 원심분리, 또는 침전된 고체로부터 액체를 분리하기 위한 당업계에 잘 알려진 기타 방법을 이용하여 TCP의 TCPP로의 전환 다음에 반응 혼합물로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 1 내지 50 마이크로미터 세라믹 인라인 필터를 통한 여과가 사용될 수 있다.
다양한 실시태양에서, TCP 및 2-피콜린이 접촉하는 온도는 약 60-80 ℃이다. 더 특히, 온도는 약 60-70 ℃일 수 있다.
다양한 실시태양에서, 시간 주기는 약 30 내지 약 240 분, 또는 약 90 분 내지 150 분일 수 있다. 더 특히, 산소 기체 혼합물이 첨가되는, NMP 및 HCP 내 TCP의 혼합된 분산액에 2-피콜린의 첨가는 약 90 분에 걸쳐 발생될 수 있다. 2-피콜린의 첨가는 용매 내 TCP의 고전단 혼합의 약 45 분 후에 시작될 수 있고, 혼합 및 스파징은 약 90 분 동안 계속될 수 있고, 그 다음 예를 들어 약 65 ℃에서, 2-피콜린 첨가의 완결 후 부가적인 35 분 동안 혼합물의 가열이 따른다. 산소 함유 기체의 충분한 양이 반응 분산액에 운반되는 경우, 스파징은 반응 동안 다양한 단계에서 연속적으로 또는 간헐적으로 발생할 수 있다.
본 발명에서의 방법의 다양한 실시태양에서, 공정은 닫힌 반응 장비 내 상대적으로 대규모로의 사용에 특히 적합하다. 공정은 킬로그램, 수십 킬로그램, 그 이상과 같은 제약적 제조에서 사용되는 것처럼 산업용 규모에서의 반응을 수행하는데 적합하다. 예를 들어, 약 0.5 kg 이상, 또는 약 2.0 kg 이상, 또는 약 10 kg 이상의 테트라클로로플라티네이트의 양이 상기 방법에 사용될 수 있다. 상기 반응의 규모가 증가할 때, 반응 분산액의 표면적 대 부피의 비율은 감소하고, 이는 임의의 잔류물 상부 공간 산소를 더 적게 만들고, 반응을 촉매 작용하는데 덜 적합하게 한다. 따라서, 반응 분산액으로 스파징함으로써 산소를 도입하는 것은 기체가 적합한 양이 존재하는 것을 보장함으로써 촉매로써 효율적으로 기능할 수 있게 한다. 스파징은 또한 반응 장비에서 비활성 상부 공간 기체의 사용을 가능하게 하며, 이는 안전의 관점으로부터 유리하다.
본 발명의 다양한 실시태양에서, 테트라클로로플라티네이트염은 미세분된 분말일 수 있다. 2-피콜린 시약이 서로 혼합성인 NMP와 같은 용매 내 용액에 존재하기 때문에, 고체 TCP 염의 더 높은 표면적 대 부피 비가 바람직하다. 따라서, 당업계에 잘 알려진 것처럼, 볼 또는 디스크 밀의 사용을 포함하는 TCP 전구체를 세분하는 방법이 사용될 수 있다.
그리고, 다양한 실시태양에서, 반응 혼합물의 고전단 혼합이 쓰일 수 있다. 용매 및 2-피콜린을 포함하는 액체 내 고체 TCP 염의 고전단 혼합은 TCP 염의 평균 입자 크기를 감소시키고 TCP 염의 신선한 표면을 노출시키는데 모두 쓰일 수 있고, 그것들을 2-피콜린과의 반응에 이용가능하게 한다. 예를 들어, 고전단 혼합은 2-피콜린과 TCP 입자의 표면층의 반응에 의해 형성된 KCl 막힘을 제거하는데 쓰일 수 있고, 이는 KCl 표면층이 2-피콜린으로의 TCP의 접근성을 감소시키고 결과적으로 원하는 반응의 완결 정도 및 속도를 감소시키는 경향이 있다는 점에서 유리하다. 고전단 혼합은 스파징된 산소 기체 혼합물을 분산시켜서 산소 흡착을 위한 표면적을 최대화하고 일관된 작동을 제공하는데 또한 쓰일 수 있다.
다양한 실시태양에서, TCP 및 2-피콜린의 반응이 일단 완결되면, 반응 분산액은 처리되어 부산물 KCl 대부분 (또는 NaCl과 같은 기타 양이온이 사용될 경우 얻어진 상응하는 무기 염), 전환되지 않은 TCP를 제거할 수 있고, 또한 여과 또는 원심분리와 같은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여, 잔류물 TCP에 대하여 0.3 % w/w 미만의 수준으로 HCP 함량을 낮출 수 있다. 예를 들어, 부산물 KCl 및 미반응된 TCP는 NMP 또는 DMF와 같은 극성 비양자성 용매에서 TCP 및 2-피콜린의 축합이 발생하는 반응 용기의 출구선 상의 인라인 필터의 사용에 의해 제거될 수 있다. 더 특히, 세라믹 프릿 또는 금속 (예, 스테인리스 스틸) 다공성 플레이트, 또는 깊이 필터(depth filter), 또는 멤브레인 필터가 사용될 수 있다. 필터는 임의의 적합한 다공성을 가질 수 있고, 예를 들어 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 범위의 공극을 갖는 필터 매체가 사용될 수 있다.
다양한 실시태양에서, TCPP 생성물은 유기 액체를 첨가하여 침전된 고체 트리클로로피콜린플라티네이트염을 제공함으로써, 예를 들어, KCl이 여과되어 나오는 NMP 용액으로부터 회수될 수 있다. 유기 액체는 디클로로메탄과 같은, TCPP가 녹지 않는 용매일 수 있다.
다양한 실시태양에서, 고체 형태로 회수된 TCPP 염의 수율은 약 80% 이상이다. 다양한 실시태양에서, 침전된 고체 트리클로로피콜린플라티네이트염 (TCPP) 내 테트라클로로플라티네이트염 (TCP)의 잔류물 중량%는 약 0.5% 이하이다. 다양한 실시태양에서, 회수된 트리클로로피콜린플라티네이트염의 순도는 약 98% 이상이다.
다양한 실시태양에서, 피코플라틴은 침전된 고체 트리클로로피콜린플라티네이트염을 암모니아와 접촉함으로써 발명의 방법의 실시태양에 따라 합성될 수 있다. 피코플라틴 생성물은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 방법에 의해 피코플라틴을 생성하기 위해 사용될 수 있는 3 단계 공정이 하기 반응식 1에 나타난다. 공정의 제1 단계에서, 출발 물질 테트라클로로플라티네이트 (TCP) 및 2-피콜린은 산소 및 헥사클로로플라티네이트 착물과 같은 Pt+4 착물의 존재 하에 반응하여 중간물질 트리클로로피콜린플라티네이트 (TCPP)를 생성하게 된다. 제2 단계에서, TCPP는 암모니아와 반응하여 조질의 피코플라틴을 형성한다. 제3 단계에서, 조질의 피코플라틴은 재결정화에 의해 정제되고, 그 다음 단리, 세척, 및 건조되어, 암의 치료에 유용한 피코플라틴 활성 제약 성분 (API)을 제공한다.
반응식 1: 피코플라틴 공정 흐름도
Figure pct00004
본원의 발명자들은 산소(O2)의 존재가 반응이 뚜렷하게 진행되기 위하여 요구되고, HCP와 같은 Pt+4 착물이 일관된 반응 완결을 달성하기 위해 요구된다는 것을 뜻밖에도 발견하였다. O2 및 HCP 모두는 놀랍게도 이 반응에서 촉매적 특성을 가지는 것으로 밝혀졌다. O2 및 HCP와 같은 Pt+4 착물은 TCP 및 2-피콜린 사이에서 상기 반응이 기술적으로 허용되는 속도로 완결로 진행되기 위하여 존재하는 것이 요구된다.
반응 화학은 반응식 2에 보여진다.
반응식 2: 제1 단계 반응 화학
Figure pct00005
TCP에 대한 하나의 주요 제조 공정이 HCP 환원을 수반하기 때문에, HCP는 TCP의 상업용 제조에서 잘 알려진 오염물질이다. TCP의 많은 상업용 시료가 환원되지 않은 HCP의 잔류양을 포함한다는 것이 밝혀졌다. 본원의 발명자들은 TCP 및 2-피콜린의 축합을 수행하는데 있어서, 주변 대기 조건 하에서 수행되는 반응은, 실질적으로 HCP가 없는 배치를 사용하는 것보다 HCP의 검출가능한 양이 포함된 TCP의 배치를 사용하여 더 쉽게 진행된다는 것을 발견하였다. 유기 액체 내 TCP의 농도가 약 25-33 % w/v의 범위에 있을 때 약 0.3% 초과의 HCP 양이 고체의, 용해되지 않은 형태에 남아있기 쉽더라도, 반응 혼합물 내 TCP에 대한 HCP 약 0.05 내지 2 중량%의 함량이 유리하다는 것이 밝혀졌다.
상기 반응이 질소 대기 하에서 수행되었을 때, 심지어 HCP가 존재하더라도, TCP 및 2-피콜린 사이에서 반응이 거의 또는 전혀 발생되지 않았다는 것이 놀랍게도 관찰되었다. 반대로, 산소 함유 기체 혼합물이 반응 혼합물로 발포(스파징)되었을 때, 상기 반응은 빠르게 완결로 진행하였다. HCP가 반응 혼합물에 또한 존재하였을 때, 상기 반응은 훨씬 더 완전하고 빠르게 진행되어 원하는 생성물 TCPP의 좋은 수율 및 높은 순도를 제공하였다. 산소 함유 기체 혼합물은 순수 산소일 수 있으나; 대규모에서 안전상의 이유로, 질소와 같은 비활성 기체로 희석된 산소로 구성된 기체 혼합물이 바람직하다. 예를 들어, 20% O2 / 80% N2 기체 혼합물이 스파징에 쓰일 수 있다. 기체의 총량은 반응 혼합물에 O2의 정의된 양을 제공하도록 도입될 수 있다. 예를 들어, TCP에 대한 O2의 약 0.3 당량은 TCP 및 2-피콜린을 포함하는 용액에 첨가될 수 있다. 반응 혼합물 내 산소의 용해는 부가적인 혼합 또는 교반에 의해 용이하게 될 수 있다.
반응 혼합물은 기체의 스파징에 의해 교반되지만, 그것은 당업계에 잘 알려진, 패들을 이용한 것 또는 고전단 혼합 기술을 이용하는 것과 같이 추가로 혼합되거나 교반될 수 있다. 기체 스파징이 발생하고 있는 시간 주기 동안 부가적인 혼합, 특히 고전단 혼합은 기포 및 반응 용액 또는 분산액 사이의 증가된 접촉을 제공하는 것을 도울 수 있어, 산소의 유효 용존 농도가 더 쉽게 도달될 수 있다.
상기 반응은 UV 빛으로 조명하는 것과 같은 조명 조건 하에서 수행될 필요 없다. +2에서 +4 상태로의 백금의 특정 산화량은 촉매작용을 돕고, 또는 일부 사이에 낀 백금 산화수가 수반될 수 있다. 그러나, 산소가 완전하게 부재하는 HCP는 그 자체로는 촉매로써 비효과적일지라도, 산소 존재하에서 첨가된 HCP는 부가적인 촉매 활성을 보인다.
하기 표 1은 반응에서 반응 용매 (NMP) 내 수분 효과의 정의, 빛, 및 산소의 존재 또는 부재에 관한 일련의 실험을 보여준다. 미반응된 출발 물질인 잔류물 TCP는 더 좋지 않은 TCPP로의 전환이 관찰되는 반응에서 더 높다.
Figure pct00006
하기 그래프 1 및 2에 그래프로 보여지는 것처럼, 추가적인 실험이 수행되었다.
그래프 1은 발명의 방법의 다양한 실시태양을 사용하는 반응에서 TCP로부터 TCPP의 수율을 표시하는 3차원 표면을 나타낸다. 수율은, x축에 보여진 첨가된 공기 (산소) 및 y축에 보여진 첨가된 HCP (중량%)의 함수 (TCP 그램 당 공기 mL)로써 z축에 보여진다.
그래프 1: TCPP 수율 대 산소 및 HCP 함량
Figure pct00007
보이는 바와 같이, 공기 (산소)의 부재 하에서는 매우 적은 생성물이 얻어진다. 공기 첨가의 최적량은 반응 혼합물에서 TCP 그램 당 대략 20-25 mL이다. 그러나, 존재하는 HCP 양은 또한 TCPP 수율에 영향을 미친다. 약 0.2 중량%의 함량에서, 수율은 첨가된 HCP 양에 대해 최적화된다. 산소는 그 자체로 강한 촉매 효과를 가지고, HCP는 그 자체로 비효과적이나, 산소의 존재하에서 HCP는 반응 혼합물에 존재하는 촉매 활성을 더한다는 것이 명백하다.
하기 그래프 2는 주어진 조건 하에서 반응 혼합물에서 검출된 미반응된 TCP 양을 나타낸다. 다시, 첨가된 공기 (TCP 그램 당, 20% 산소 / 80% 질소를 포함하는 합성 공기 mL)는 x축에 보여지고, HCP 중량%는 y축에, 미반응된 TCP 백분율은 z축에 보여진다.
그래프 2: 미반응된 TCP 함량 대 산소 및 HCP 함량
Figure pct00008
Figure pct00009
하기 그래프 3은 TCP에 대하여 약 0.1 % w/w의 HCP 수준이, 반응이 공기 (산소)의 존재하 NMP에서 소규모로 수행되는 경우, TCP의 TCPP로의 높은 전환도를 얻는데 충분하다는 것을 보여준다. 연구는 TCP에 대하여 0.01 내지 0.64 %w/w에서 HCP가 급등한 일련의 균일 용액 반응 시스템으로 수행되었다. 이 반응은 공기의 존재하에 소규모로 수행되었다. 시료는 피콜린 분취액의 첨가 직전 및 직후에 채취되었다. 0.01 %w/w HCP 내지 0.04 %w/w의 초기 반응 속도에서 급격한 증가가 있었고, 그 다음, 약 0.1 %w/w까지 평탄부로 더 작은 증가가 있었다. 이 연구는 HCP가 공기의 존재하에서 반응 용매 NMP 내 TCP 및 2-피콜린의 반응에 대해 촉매 효과를 갖는다는 것을 보여준다.
그래프 3: TCPP 형성의 초기 속도에서의 HCP 의 영향
Figure pct00010
실시예
실시예 1: 본 발명의 방법에 따른 TCP 의 TCPP 로의 전환에 대한 공정 개요:
1. 반응기 제조 및 충전
1.1. 고전단 교반 기구가 구비된 재킷형 반응 용기에 1-메틸-2-피롤리돈 (NMP)를 충전한다.
1.2. 반응기 내용물을 교반과 함께 65 ℃의 목표로 가열하기 시작한다.
1.3. 고전단 교반기와 함께 반응 용기에 칼륨 테트라클로로플라티네이트 (TCP) 및 칼륨 헥사클로로플라티네이트 (HCP)를 충전한다.
1.4. 고전단 혼합기의 재순환 경로로 여과된 공기의 스파징을 시작한다.
2. 반응
2.1. 반응기에 TCP의 첨가 후 45 분, 온도가 65 ℃일 때 2-피콜린 (2-Pic)의 첨가를 시작한다.
2-Pic를 반응 용기에 90 분에 걸쳐 연속적으로 첨가한다.
35 분 동안 65 ℃에서 반응 온도 및 교반을 유지한다.
공기 스파징을 멈춘다.
반응 혼합물을 냉각시킨다.
3. 반응 켄칭
3.1. 적당한 크기의 호환성 필터를 지나게 함으로써 반응 혼합물을 켄칭 용기로 이송한다.
3.2. NMP를 반응 용기에 충전하여 벽으로부터 반응 혼합물을 헹군다. 내용물을 25 ℃에서 유지하는 동안, 필터를 통하여 헹굼물을 켄칭 용기로 이송한다.
3.3. 내용물을 25 ℃에서 유지하고 교반하면서, 디클로로메탄 (DCM)을 켄칭 용기에 20 분에 걸쳐 충전한다. DCM의 첨가 후 30 분까지 동안 교반을 계속한다.
4. 생성물 단리 및 세척
4.1. 적당한 크기의 호환성 필터를 통하여 켄칭된 반응 혼합물을 여과한다.
4.2. 상기 고체를 DCM에서 3 회 재현탁한다.
5. 생성물 건조
5.1. 상기 고체를 진공하 40 ℃에서 교반하면서 건조한다.
Figure pct00011
1TCP로부터의 수율; N/A = 해당 없음
당업자가 본 발명을 제작하고 사용하기에 충분히 상세하게 본 발명을 언급하고 설명하였지만, 청구항의 범위 및 기본 정신으로부터 벗어나지 않고 당업자에게 다양한 변경, 변형, 및 개선이 분명할 것이다.
본원에 언급된 모든 특허 및 문헌은, 각 개별적인 문헌이 참고문헌으로 그것의 전문이 인용되었음을 특별하게 및 개별적으로 나타낸 것과 같은 정도로 본원에 참고문헌으로 인용된다.
사용된 용어 및 표현은 한정적이지 않으며 설명적 용어로써 사용되고, 이러한 용어 및 표현의 사용에서, 나타나고 설명된 특징 또는 그의 부분의 어떤 동등물도 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 비록 본 발명이 바람직한 실시태양 및 임의의 특징에 의해 특별하게 개시되었더라도, 당업자가 본원에 개시된 개념의 변형 및 변화를 이용할 수 있고, 이러한 변형 및 변화가 첨부된 청구항에 의해 규정된 것과 같은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다.

Claims (29)

  1. 테트라클로로플라티네이트염의 분산액과 2-피콜린을 유기 액체에서 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 분산액은 산소의 유효량을 추가로 포함하며, 산소는 산소 기체를 포함하는 기체 혼합물 또는 산소 기체를 스파징함으로써 분산액으로 도입되고, 상기 분산액은 트리클로로피콜린플라티네이트염을 제공하기에 충분한 온도에서 및 시간 주기 동안 유지되는,
    테트라클로로플라티네이트염의 트리클로로피콜린플라티네이트염으로의 전환 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분산액에 Pt+4 착물의 유효량을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 Pt+4 착물이 헥사클로로플라티네이트염인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 기체 혼합물이 산소 및 질소를 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 기체 혼합물이 자연 공기인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 기체 혼합물이 약 20% 산소 및 약 80% 질소를 포함하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분산액에 도입된 산소 기체를 포함하는 기체 혼합물 또는 산소 기체의 총량이 분산액에 존재하는 테트라클로로플라티네이트염의 몰량에 대하여 약 0.3 내지 약 0.4 몰당량의 산소를 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 산소 기체가 도입되는 동안의 시간 주기의 적어도 한 부분 동안 상기 분산액을 교반하여 분산액 내 기체의 용해를 돕는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 교반이 고전단 혼합을 포함하는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 액체의 mL 단위 부피가 테트라클로로플라티네이트염의 그램 단위 중량의 약 3-4 배인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 상기 Pt+4 착물이 테트라클로로플라티네이트염의 중량의 약 0.05-2.0 중량%로 분산액에 존재하는 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 2-피콜린이 출발 TCP에 대하여 대략 1.0-1.3 몰비로 분산액에 존재하는 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 테트라클로로플라티네이트염, Pt+4 착물, 또는 모두가 칼륨염인 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 N-메틸피롤리돈을 포함하는 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 온도가 약 60-80 ℃인 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 시간 주기가 약 30 내지 약 150 분인 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 테트라클로로플라티네이트염이 미세분된 분말인 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 접촉이 고전단 혼합을 포함하는 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시간 주기가 경과한 후, 상기 용액을 여과하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시간 주기가 경과한 후, 임의로 상기 용액을 여과하고 그 다음 제2 유기 액체를 첨가하여 침전된 고체 트리클로로피콜린플라티네이트염을 제공하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제2 유기 액체가 디클로로메탄을 포함하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 침전된 고체 트리클로로피콜린플라티네이트염의 수율이 약 80% 이상인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 침전된 고체 트리클로로피콜린플라티네이트염 내 테트라클로로플라티네이트염의 잔류물 중량%가 약 0.5% 이하인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 트리클로로피콜린플라티네이트염의 순도가 약 98% 이상인 방법.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시간 주기 이전에 상기 분산액이 약 0.5 kg 이상의 테트라클로로플라티네이트의 양을 포함하는 방법.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시간 주기 이전에 상기 분산액이 약 2.0 kg 이상의 테트라클로로플라티네이트의 양을 포함하는 방법.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시간 주기 이전에 상기 분산액이 약 10 kg 이상의 테트라클로로플라티네이트의 양을 포함하는 방법.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분산액이 비활성 상부 공간 기체가 그 안에 배치된 반응 용기에 포함되는 방법.
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 침전된 고체 트리클로로피콜린플라티네이트염이 암모니아와 접촉하여 피코플라틴을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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