ES2327421T3 - Terapia antiproliferativa combinada que comprende satraplatino o jm118 y docetaxel. - Google Patents
Terapia antiproliferativa combinada que comprende satraplatino o jm118 y docetaxel. Download PDFInfo
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Abstract
Una primera composición farmacéutica que contiene (i) un compuesto que tiene la siguiente estructura: o (ii) docetaxel, donde dicha primera composición farmacéutica es para el uso en el tratamiento de un individuo que sufre de un cáncer o un tumor por administración secuencial de dicha primera composición farmacéutica y una segunda composición farmacéutica que contiene, en el caso de (i) docetaxel, o en el caso de (ii) un compuesto descrito en (i), con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra.
Description
Terapia antiproliferativa combinada que
comprende satraplatino o JM118 y docetaxel.
La presente invención se refiere a un método
para la prevención y/o el tratamiento de un cáncer o un tumor y, en
particular, a una terapia combinada, métodos, composiciones y
envases farmacéuticos que comprenden un taxano y ciertos agentes
quimioterapéuticos basados en platino.
Los compuestos de platino están entre los
agentes quimioterapéuticos más activos que se disponen para el
tratamiento de una variedad de cánceres y tumores. El uso de
algunos de estos compuestos, p. ej., el cisplatino, se ve limitado
por motivos tóxicos y de resistencia. Para superar estos problemas
se emprendieron trabajos para descubrir nuevos compuestos de
platino que no compartan ciertas propiedades del cisplatino. Un
compuesto identificado es el satraplatin (JM216), un complejo de
platino IV (Pt) IV. El satraplatin (JM216) fue seleccionado para su
desarrollo clínico debido a que posee varias propiedades ventajosas:
(a) elevada actividad citotóxica in vitro contra varias
líneas celulares de tumores sólidos, incluyendo las resistentes al
cisplatino; (b) actividad antitumoral por vía oral in vivo
contra una variedad de modelos de xenoinjertos de tumores murinos y
humanos; (c) un perfil de toxicidad relativamente benigno (como
ausencia de toxicidad renal y de neurotoxicidad) y (d) se puede
administrar por vía oral.
En Estudios clínicos de Fase 2, el satraplatin
demostró actividad contra varios cánceres diferentes, incluyendo
cáncer de próstata, de ovario y pulmonar de células pequeñas (SCL).
En un estudio clínico de Fases II-III en pacientes
con Carcinoma Prostático Hormona Refractario (HRPC), la combinación
de satraplatin más prednisona fue más activa que la prednisona sola
(ASCO meeting, 2003; Sternberg et al., Oncology (2005) 68,
2). El satraplatin está actualmente en la etapa de desarrollo de
Fase 3 en un estudio clínico internacional para su aprobación, en
el que se evalúa satraplatin más prednisona versus placebo más
prednisona como tratamiento quimioterapéutico citotóxico de segunda
línea contra el cáncer de próstata hormona refractario. El actual
tratamiento estándar para el HRPC es principalmente paliativo e
incluye regímenes quimioterapéuticos de primera línea con agentes
tales como estramustina, mitoxantrona y taxanos, utilizándose cada
vez más el docetaxel como agente quimioterapéutico de primera
línea.
El satraplatin se diferencia considerablemente
de otros agentes de platino, como p. ej., el cisplatino. Usando un
panel de líneas celulares de carcinoma ovárico, Kelland et
al. (Cáncer Res (1992), 52, 822) demostraron que el satraplatin
es significativamente más citotóxico que el cisplatino, y que el
satraplatin exhibe efectos citotóxicos selectivos contra líneas
celulares intrínsecamente resistentes al cisplatino. Loh et
al. (Br. J. Cáncer (1992) 66, 1109) confirmaron estos
hallazgos. Loh et al. llegaron además a la conclusión de que
el aumento de la acumulación del satraplatin, que es el resultado de
su mayor lipofilia, explica el significativo aumento de la potencia
del satraplatin en comparación con el cisplatino. Otros estudios que
informan acerca de la actividad del satraplatin sobre líneas
celulares con resistencia intrínseca o adquirida al cisplatino son
los de Mellish et al. (Br J Cáncer (1993) 68, 240), usando
líneas celulares de carcinoma cervical de células escamosas, y de
Orr et al. (Br J Cáncer (1994) 70, 415), usando líneas
celulares murinas de leucemia. En este último informe, las líneas
celulares usadas no solo eran resistentes al cisplatino, sino
también al tetraplatino y al carboplatino.
Además, se ha demostrado repetidamente que el
cisplatino no es eficaz contra el cáncer de próstata. Qazi &
Khandekar (Am J Clin Oncol (1983) 6, 203) demostraron en un estudio
de Fase II que el cisplatino no es eficaz en pacientes con
carcinoma prostático metastásico. Hasegawa et al. (Cáncer
& Chemother (1987) 14, 3279) informaron que la gama de dosis
eficaces era más amplia con otros agentes de platino, como el
carboplatino, que con el cisplatino. Incluso en el tratamiento
combinado los regímenes con cisplatino demostraron limitada
actividad, p.ej., en combinación con mitoxantrona en el cáncer de
próstata metastásico (Osborne et al., Eur J Cáncer (1992)
28, 477). Por lo tanto, el cisplatino no constituye un sustituto del
satraplatin como agente para utilizar en el cáncer prostático.
Twentyman et al. (Cáncer Res (1992) 52,
5674) investigaron la sensibilidad de líneas celulares de cáncer de
pulmón humano con resistencia adquirida o inherente al cisplatino a
una serie de nuevos compuestos de platino, incluyendo el
satraplatin. En este estudio, se determinó que el cisplatino y el
carboplatino actuaron en forma muy similar, lo que no sucedió con
el satraplatin.
A pesar de emplear diferentes vías de
administración, Kelland et al. (Int J Oncol (1993) 2, 1043)
verificaron el sorprendente hallazgo de que la eficacia del
satraplatin administrado por vía oral es comparable con la del
cisplatino y el carboplatino administrados por vía intravenosa,
determinada en modelos de xenoinjerto de carcinoma de ovario
humano. Estos hallazgos fueron confirmados por Rose et al.
(Cancer Chemother Pharmacol (1993) 32, 197), usando modelos de
tumores murinos y humanos. McKeage et al. (Cáncer Res (1994)
54, 4118) investigaron las diferencias posológicas asociadas con
estas vías de administración.
En otro estudio de Kelland et al. (Cáncer
Res (1993) 53, 2581) se confirmaron muchas de las diferencias antes
mencionadas entre el satraplatin y el cisplatino. Además se comprobó
que la citotoxicidad del satraplatin era dependiente del tiempo de
exposición a la droga. En este caso también se confirmó que el
satraplatin no exhibe resistencia cruzada al cisplatino, algo que
sí ocurre con otros agentes de platino, p. ej., el tetraplatino.
Sin adherir a una teoría en particular, el satraplatin evita la
resistencia adquirida al cisplatino determinada por el mecanismo de
transporte.
Mellish et al. (Cáncer Res (1994) 54,
6194) investigaron los mecanismos de la resistencia adquirida al
satraplatin en dos líneas celulares de carcinoma de ovario humano.
Encontraron que, a diferencia del cisplatino, la resistencia
adquirida al satraplatin no está mediada por una menor acumulación
de la droga sino por el aumento de los niveles intracelulares de
GSH o el aumento de la reparación del ADN.
Sharp et al. (Clin Cáncer Res (1995) 1,
981) comparan el transporte de cisplatino y de satraplatin en líneas
celulares de carcinoma ovárico humano. El transporte del cisplatino
en las líneas celulares parentales se produce por medio de difusión
pasiva y transporte activo/facilitado, mientras que en las líneas
celulares resistentes al cisplatino, el cisplatino ingresa a las
células únicamente por difusión pasiva. Sin que signifique adherir
a una teoría en particular, el satraplatin elude la resistencia del
cisplatino a través del aumento de captación de la droga. El
mecanismo de transporte del satraplatin a través de las membranas
celulares se realiza por difusión pasiva, principalmente como
resultado de su mayor lipofilia.
Fink et al. (Cáncer Res (1996) 56, 4881)
investigaron los efectos de la pérdida de actividad de reparación
del ADN desapareado sobre la sensibilidad al cisplatino, satraplatin
y a otros agentes de platino. A diferencia del cisplatino y del
carboplatino, que forman el mismo tipo de aductos en el ADN, no hubo
diferencia en la sensibilidad de las líneas celulares al
satraplatin entre la reparación del mal apareamiento eficiente y la
reparación del mal apareamiento deficiente.
Perego et al. (Mol Pharmacol (1998) 54,
213) investigaron la sensibilidad de cepas de Schizosaccharomyces
pombe al cisplatino, satraplatin y a otros compuestos de
platino. El panel de las 23 cepas de levaduras ensayadas comprendía
muchos mutantes en genes que afectan la respuesta a la radiación. Si
bien los mutantes estaban comprendidos en tres grupos, de acuerdo
con su sensibilidad al cisplatino (cambio mínimo de la sensibilidad,
hipersensibilidad y marcada hipersensibilidad), ninguno de los
mutantes demostró cambios apreciables en cuanto a su sensibilidad
al satraplatin.
Leyland-Jones et al.
(Amer J. Pathol (1999), 155, 77) investigaron los desbalances
genómicos asociados con la resistencia adquirida a análogos de
platino. Usando tres líneas celulares de carcinoma de ovario,
identificaron diferencias entre los tres compuestos de platino:
cisplatino, satraplatin y AMD473 (picoplatino).
Amorino et al. (Int J Radiation Oncol
Biol Phys (1999), 44, 399) investigaron la radiopotenciación por
satraplatin y su papel en la inhibición de la reparación.
Encontraron que el satraplatin puede potenciar los efectos de la
radiación en células de cáncer pulmonar humano y que el mecanismo de
este efecto probablemente sea la inhibición de la reparación del
ADN por acción del satraplatin. Se señalan diferencias con otras
drogas de platino, como el cisplatino y el carboplatino.
Vaisman et al. (Biochemistry (1999), 38,
11026) reportaron los efectos de las ADN polimerasas y la proteína
del grupo de alta movilidad 1 sobre la especificidad del ligando del
transportador en la síntesis translesión de aductos del ADN después
del platino, con respecto a diferentes compuestos de platino.
Screnci et al. (Br J Cáncer (2000) 82,
966) investigaron la relación entre hidrofobicidad, reactividad,
acumulación y toxicidad sobre nervios periféricos de una serie de
compuestos de platino. De acuerdo con Screnci et al., la
hidrofilia de las drogas de platino se correlaciona con el secuestro
del platino en el sistema nervioso periférico, pero no con la
neurotoxicidad.
Wei et al. (J Biol Chem (2001) 276,
38774) reportaron el efecto de ligandos sobre el reconocimiento
específico de entrecruzamientos intrahebra
platino-ADN por proteínas de la caja de alta
movilidad y ligandos de TATA, con respecto a diferentes compuestos
de platino.
Fokkema et al. (Biochem Pharmacol (2002)
63, 1989) analizaron en detalle la citotoxicidad inducida por
satraplatin, JM118 y cisplatino en relación con diversos parámetros
como la formación de aducto platino-ADN, los niveles
de glutatión y el estado del p53 en líneas celulares de tumores
humanos con diferentes sensibilidades al cisplatino. Se confirmó
que el satraplatin y el JM118 pueden eludir parcialmente la
resistencia intrínseca y adquirida al cisplatino. A niveles
equimolares, el satraplatin indujo menor nivel de aductos de
platino-ADN en las líneas celulares ensayadas en
comparación con el cisplatino.
En conjunto, existen diferencias fundamentales
entre el satraplatin y otros agentes de platino, como el cisplatino.
Estas diferencias constituyen la base, son el origen o desempeñan
un papel en relación con muchas de las características
diferenciales del satraplatin, que incluyen, para nombrar solo
algunas, diferentes propiedades farmacocinéticas, diferente
eficacia, diferente perfil toxicológico, diferentes propiedades ADME
y diferentes mecanismos que llevan a la resistencia a la droga.
El docetaxel (nombre comercial Taxotere®)
recibió en 1996 su aprobación inicial para el uso en el cáncer de
mama localizado avanzado o metastásico. El docetaxel también está
indicado, en combinación con cisplatino, para el tratamiento del
cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) no operable,
localizado avanzado o metastásico en pacientes que no recibieron
quimioterapia previa para este tumor y como agente único para
pacientes con NSCLC localizado avanzado o metastásico después del
fracaso de quimioterapia previa con platino. Además, docetaxel en
combinación con prednisona está indicado para el tratamiento de
pacientes con HRPC.
Se realizó un estudio de Fase I para determinar
la toxicidad limitante de la dosis, las dosis máximas toleradas y
para recomendar las dosis para la Fase II de la combinación de
satraplatin y paclitaxel (Invest New Drugs (2002) 20, 55). Los
pacientes recibieron paclitaxel por vía intravenosa durante una hora
el día 1 de cada ciclo. Se administró satraplatin oral en los días
1-5 después de la infusión de paclitaxel. Como entre
los objetivos del estudio no se incluyó la evaluación de eficacia
de la combinación satraplatin/paclitaxel.
Se evaluaron los efectos anticancerosos
combinados de docetaxel y cisplatino en líneas celulares in
vitro (Cáncer Sci (2004) 95, 679). El tratamiento de líneas
celulares con docetaxel durante 24 horas seguido de incubación con
cisplatino mostró un efecto sinérgico. En estos experimentos,
docetaxel seguido por cisplatino exhibió un efecto antitumoral más
intenso que el cisplatino seguido por docetaxel. Sin embargo, en
este estudio se analizaron únicamente líneas celulares gástricas.
Además, no todas las líneas celulares ensayadas exhibieron los
mismos efectos y el informe no indica la utilidad terapéutica de los
hallazgos.
La presente invención se refiere a la prevención
y/o el tratamiento de un cáncer o un tumor y, en particular, a una
terapia combinada, usos correspondientes y composiciones y kits que
comprenden docetaxel y un compuesto de formula IA o fórmula II como
ingrediente activo.
Un objeto de la invención es el uso de uno de
los principios activos en la fabricación de un medicamento para
usar, en combinación con el otro principio activo, en el tratamiento
de un cáncer o tumor.
Otro objeto de la invención es suministrar una
combinación terapéutica para el tratamiento de un cáncer o
tumor.
Otro objeto de la invención es suministrar una
composición farmacéutica para ser usada en el tratamiento de un
cáncer o tumor.
También se describe en la presente un fármaco
envasado que comprende una composición farmacéutica e instrucciones
para administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica
a un individuo que sufre un cáncer o tumor, antes de la
administración de otra, segunda composición farmacéutica.
Otro objeto más de la invención es suministrar
kits que tienen una combinación de principios activos, con o sin
diluyentes y vehículos adecuados para uso farmacéutico, que juntos
pueden ser utilizados eficazmente para llevar a cabo las novedosas
terapias combinadas de la invención.
La solución ofrecida está basada en el
sorprendente descubrimiento de que los taxanos tienen una alta
sinergia en la combinación con un agente quimioterapéutico basado
en platino seleccionado entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, y cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d) adecuadas para uso
farmacéutico. Este efecto de sinergia es más pronunciado si el
docetaxel precede al agente quimioterapéutico basado en
platino.
Figura 1. Satraplatin (JM216) y algunos de sus
metabolitos, de acuerdo con Raynaud et al. (Cancer Chemother
Phamacol (1996), 38, 155-162).
Figura 2. Isobolograma, que indica que
satraplatin y docetaxel no exhiben un efecto sinérgico cuando se
administran simultáneamente
Figura 3. Isobolograma, que indica que JM118 y
docetaxel no exhiben un efecto sinérgico cuando se administran
simultáneamente
Figura 4. Isobolograma, que indica que docetaxel
y satraplatin actúan sinérgicamente cuando satraplatin se
administra antes de docetaxel
Figura 5. Isobolograma, que indica que docetaxel
y satraplatin actúan sinérgicamente cuando docetaxel se administra
antes de satraplatin
Figura 6. Isobolograma, que indica que docetaxel
y JM118 actúan sinérgicamente cuando JM118 se administra antes de
docetaxel
Figura 7. Isobolograma, que indica que docetaxel
y JM118 actúan sinérgicamente cuando docetaxel se administra antes
de JM118
Los términos "administrado",
"administración", "administrar" un compuesto significan
suministrar cualquier compuesto de los métodos de la invención a un
individuo que necesita tratamiento.
El término "alquilo" se refiere a grupos
hidrocarbonados sustituidos de cadena recta o ramificada que tienen
entre 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1
y aproximadamente 7 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo
incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo y s-pentilo. Además, el
término se usa para incluir tanto grupos alquilo no sustituidos como
sustituidos, donde los últimos se refieren a fracciones alquilo que
tienen uno o más sustituyentes hidrógeno reemplazados por, sin
limitación, halógeno, hidroxilo, carbonilo, alcoxi, éster, éter,
ciano, fosforilo, amino, imino, amido, sulfhidrilo, alquitio,
tioéster, sulfonilo, nitro, heterociclo, arilo o heteroarilo. El
experto en el arte podrá saber también que las fracciones
sustituidas a su vez pueden ser sustituidas cuando corresponda.
El término "cicloalquilo" se refiere a
anillos hidrocarbonados cíclicos saturados sustituidos
optativamente, preferiblemente con 3 a 7 carbonos por anillo.
Ejemplos de grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo
y adamantilo. Ejemplos de sustituyentes incluyen uno o más grupos
alquilo como los descritos anteriormente, o uno o más de los grupos
descritos anteriormente como sustituyentes en los grupos
alquilo.
El término "cantidad eficaz" significa la
cantidad del taxano o del compuesto de la invención, o de la
combinación de compuestos de la invención como se define más
adelante, que despierta la respuesta biológica, fisiológica,
farmacológica, terapéutica o médica, de una célula, tejido, sistema,
cuerpo, animal, individuo, paciente o ser humano en el cual, p.
ej., el investigador, farmacólogo, farmacéutico, veterinario, médico
u otro especialista, busca reducir los efectos/síntomas de
trastornos proliferativos celulares como un cáncer o tumor, o
destruir una célula proliferante o inhibir su crecimiento, por
ejemplo una célula tumoral.
El término "en contacto", "contacto",
"puesto en contacto" y "expuesto a", se refiere a
cualquier proceso, método o vía de administración mediante el cual
una droga, un compuesto o cualquier combinación de drogas o
compuestos, se pone en la proximidad de una célula blanco, por
ejemplo una célula cancerosa o una célula derivada de un tumor, de
modo tal que la droga, compuesto o combinación de drogas o
compuestos pueden ejercer su acción o efecto sobre dicha célula
blanco. Dicha acción sobre dicha célula blanco típicamente es una
acción de inhibición del crecimiento, antiproliferativa o
citotóxica.
El término "tratado además", "administrar
además" o "administrado además", significa que los
diferentes agentes terapéuticos se pueden administrar en forma
conjunta, alternativa o intermitente. Dicha administración ulterior
puede estar separada en el tiempo o en el espacio, por ejemplo, en
diferentes horas, en diferentes días o por medio de diferentes
modos o vías de administración.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "IC50", como se usa en la
presente, se refiere a concentraciones a las cuales un fenotipo o
respuesta que se puede medir, por ejemplo el crecimiento de células
como las células tumorales, resulta inhibido en un 50%. Los valores
de la IC50 se pueden calcular a partir de una adecuada curva de
dosis-respuesta, por ejemplo, a simple vista o
usando dispositivos o software estadísticos apropiados para la
curva. Con mayor precisión, los valores de la IC50 se pueden
determinar usando el análisis de regresión no lineal.
\newpage
Como se usa en la presente, un "individuo"
significa un organismo multicelular, p.ej. un animal, como un
mamífero, preferiblemente un primate. Además de los primates, como
los seres humanos, hay una variedad de otros mamíferos que se
pueden tratar de acuerdo con el método de la presente invención. Por
ejemplo, los mamíferos que se pueden usar incluyen, sin limitación,
vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayos u otras
especies bovinas, ovinas, caprinas, equinas, caninas, felinas, de
roedores o murinas.
El término "metabolito", como se usa en la
presente, se refiere a cualquier sustancia producida por el
metabolismo o un proceso metabólico. Metabolismo, como se usa en la
presente, se refiere a las diversas reacciones físicas, químicas,
biológicas, farmacológicas que participan en la transformación de
moléculas o compuestos químicos y que se producen en la célula,
tejido, sistema, cuerpo, animal, individuo, paciente o ser
humano.
El término "prodroga", como se usa en la
presente, se refiere a un agente que se convierte in vivo en
una droga madre con acción farmacológica. Las prodrogas son útiles
a menudo ya que, en algunas situaciones, pueden resultar más
fáciles de administrar que la droga madre. Por ejemplo, pueden
ofrecer biodisponibilidad administradas por vía oral, a diferencia
de la droga madre. La prodroga también puede tener mayor solubilidad
en composiciones farmacéuticas que la droga madre. Una prodroga se
puede convertir en la droga madre mediante varios mecanismos,
incluyendo procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Ver Gangwar
et al., "Prodrug, molecular structure and percutaneous
delivery", Des. Biopharm. Prop. Prodrogas Analogs, [Symp.]
Meeting Date 1976, 409-21.(1977); Nathwani and
Wood, "Penicillins: a current review of their clinical
pharmacology and therapeutic use", Drugs 45(6):
866-94 (1993); Sinhababu and Thakker, "Prodrugs of
anticancer agents", Adv. Drug Delivery Rev. 19(2):
241-273 (1996); Stella et al., "Prodrugs.
Do they have advantages in clinical practice?", Drugs
29(5): 455-73 (1985); Tan et al.
"Development and optimization of anti-HIV
nucleoside analogs and prodrugs: A review of their cellular
pharmacology, structure-activity relationships and
pharmacokinetics", Adv.Drug Delivery
Rev.39(1-3): 117-151
(1999).
Como se usa en la presente, un "trastorno
proliferativo" incluye una enfermedad o trastorno que afecta un
proceso de crecimiento, diferenciación o proliferación celular. Como
se usa en la presente, un "proceso de crecimiento, diferenciación
o proliferación celular" es un proceso mediante el cual una
célula aumenta en número, tamaño o contenido, mediante el cual una
célula desarrolla un conjunto especial de características que
difieren del de otras células, o mediante el cual una célula se
aproxima o se aleja de una localización o estímulo particulares. Un
proceso de crecimiento, diferenciación o proliferación celular
incluye el transporte y la degradación de aminoácidos y otros
procesos metabólicos de una célula. Un trastorno de la proliferación
celular puede estar caracterizado por una regulación aberrante del
crecimiento, la proliferación, la diferenciación o la migración.
Los trastornos de la proliferación celular incluyen enfermedades o
trastornos tumorogénicos. Como se usa en la presente, una
"enfermedad o trastorno tumorogénico" incluye una enfermedad o
trastorno caracterizado por la regulación aberrante del
crecimiento, proliferación, diferenciación, adhesión o migración
celular que pueden tener como resultado la formación o la tendencia
a la formación de tumores. Como se usa en la presente, un
"tumor" incluye una masa de tejido benigna o maligna. Ejemplos
de trastornos del crecimiento o la proliferación celular incluyen,
sin limitación, cáncer, p. ej., carcinoma, sarcoma o leucemia,
ejemplos de los cuales incluyen, sin limitación, cáncer de colon,
de ovario, de pulmón, de mama, de endometrio, de útero, de hígado,
gastrointestinal, de próstata y de cerebro; tumorogénesis y
metástasis; displasia ósea; y trastornos hemopoyéticos y/o
mieloproliferativos.
Los agentes quimioterapéuticos basados en
platino descritos aquí se seleccionan entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d)
adecuadas para uso farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el compuesto basado en
platino de la presente invención es un agente quimioterapéutico de
platino disponible por vía oral. La frase "disponible por vía
oral", como se usa en la presente, significa que la droga o el
agente tiene actividad significativa biológica, fisiológica,
farmacológica, terapéutica, médica o clínica cuando se administra
por vía oral. Los agentes terapéuticos basados en platino adecuados
disponibles por vía oral incluyen: satraplatin (JM216), JM118 y
JM383 o una sal, isómero o prodroga de los mismos adecuados para
uso farmacéutico, y otros descritos en la EP 0147926 y en la Patente
de los Estados Unidos Nº 5.072.011. De todos modos cabe señalar
que, si bien un agente quimioterapéutico basado en platino puede
estar disponible por vía oral, dicho agente también se puede
administrar por otras vías adecuadas, como la rectal,
intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea, modo de
administración que está comprendida por la descripción de la
presente invención.
En otra realización, el compuesto basado en
platino es un compuesto coordinado de platino (IV) en el cual el
estado de oxidación del platino es +4. Ejemplos son el satraplatin
(JM216), JM518, JM559, JM383, iproplatino, tetraplatino
(ormaplatin), LA-12
((OC-6-43)-bis(acetato)(1-adamantilamina)aminadicloroplatino(IV)),
JM149, JM221, JM335, ZD0473 (AMD473) y los compuestos de platino
(Pt) IV revelados en las Patentes de los Estados Unidos Nos.
6.413.953, 5.072.011, 5.519.155, 5.547.982, 6.518.428, en la WO
01/76569 y la WO 02/28871, y las Coordination Chemistry Reviews
(2002) 232, 49-67.
En otra realización, el compuesto basado en
platino es un compuesto de platino con una estructura representada
por la siguiente fórmula general (fórmula I):
R1-R4 pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre
halógeno, hidroxilo y acetato. R5 es un cicloalquilo,
preferiblemente un ciclohexilo. En ciertas realizaciones, R1 y R2
están ausentes. En otras realizaciones, R1 y R2 son iguales y son
hidroxilo o acetato. En ciertas realizaciones, R3 y R4 son iguales
y ambos son hidroxilo o preferiblemente halógeno, por ejemplo,
cloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
En un primer aspecto de la invención, el agente
quimioterapéutico basado en platino es satraplatin. Satraplatin
(JM216) tiene la siguiente estructura:
En otro aspecto de la invención, el agente
quimioterapéutico basado en platino es JM118. JM118 tiene la
siguiente estructura:
\newpage
El satraplatin se puede sintetizar de acuerdo
con el método revelado en las Patentes de los Estados Unidos Nos.
5.072.011 y 5.244.919 o mediante la adecuada modificación del método
revelado en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.518.428.
Al administrar satraplatin a una célula, animal
o a un paciente humano, se pueden formar una serie de metabolitos
relacionados que contienen platino. El término "metabolito",
como se usa en la presente, también incluye una sustancia derivada
de una droga por procesos físicos, químicos, biológicos o
bioquímicos en el cuerpo o célula después que se administra la
droga. En la Figura 1 (tomada de Raynaud et al. 1996 Cancer
Chemother Phamacol 38: 155-162) se muestran
ejemplos de metabolitos de satraplatin (JM216), y se describen el
JM118, JM383, JM518, JM559 y JM149. Como lo podrá apreciar el
experto en el arte, después de administrar satraplatin a una célula,
animal o paciente humano se pueden formar moléculas adicionales que
contienen platino mediante el metabolismo, y dichos metabolitos
están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Dentro de la célula, animal o humano tratados se pueden formar
metabolitos adecuados mediante biotransformación biológica o
bioquímica. Como alternativa, dichos metabolitos se pueden formar
primero fuera de la célula tratada (como en el tracto GI), o se
pueden formar por reacción de síntesis a partir de materiales
iniciales adecuados y ser administrados directamente a la célula,
animal o paciente humano. Por ejemplo, el JM118 se puede sintetizar
de acuerdo con el método revelado en la EP 147926, la GB 2.060.615
y en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.329.299, o se pueden
formar mediante biotransformación a partir del JM216 en un paso
separado de fermentación.
El compuesto basado en platino puede ser
seleccionado entre satraplatin (JM216), JM118 y JM383 o una prodroga
de los mismos. El término "prodroga", como se usa en la
presente, incluye también una sustancia que puede dar origen a un
metabolito con acción farmacológica. La prodroga en sí puede o no
tener acción; por ejemplo, puede ser un precursor inactivo.
Un ejemplo de agente quimioterapéutico basado en
platino de la presente invención puede ser puesto en contacto,
expuesto a o administrado directamente a la célula, individuo,
animal o paciente humano. No obstante, como se hará evidente al
describir los metabolitos, un primer compuesto basado en platino se
puede poner en contacto, expuesto o administrado a una célula,
después de lo cual se puede formar un ejemplo de agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención por el
metabolismo del primer compuesto basado en platino. Dicho primer
compuesto basado en platino así administrado se puede considerar una
"prodroga" del ejemplo de agente quimioterapéutico basado en
platino de la invención. Por ejemplo, el JM518 puede ser considerado
una prodroga del JM118, así como el JM118 (un ejemplo de compuesto
útil para el método de la invención) se forma por el metabolismo del
JM518. Análogamente, el JM216 también se puede considerar una
prodroga del JM118. Otros compuesto que cuando se administran a una
célula, animal, individuo, paciente o ser humano, son convertidos
(metabolizados) en un ejemplo de compuesto útil para los métodos de
la invención, como el JM118, serán considerados dentro del alcance
de la presente invención. Dichos otros compuestos pueden incluir
sales, ésteres o fosfatos del ejemplo del compuesto de la invención
útiles para el método de la invención y, a partir de la revelación
de la presente invención, el experto en el arte podrá concebir una
serie de dichos compuestos prodroga apropiados.
El compuesto basado en platino puede ser un
producto intermedio en la síntesis de satraplatin (JM216), JM118 y
JM383. Ejemplos de productos intermedios incluyen
IP-118 (Patente de los Estados Unidos Nº 4.687.780),
JM118 (un producto intermedio para la síntesis de satraplatin, EP
147926) y JM149 (EP 333351).
Además, el compuesto basado en platino puede
estar representado por una de las siguientes estructuras
generales:
(A) Las reveladas en la Patente de los Estados
Unidos Nº 5.072.011, representada por la siguiente estructura
general:
Un complejo antitumoral de Pt(IV) de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y A1 se seleccionan
individualmente entre el grupo que consiste en NH_{3} y un grupo
amino de 1 a 10 átomos de carbono, con la salvedad de que cuando A
y A1 son ambos grupos amino, por lo menos uno es un grupo amino de
1 a 3 átomos de carbono; ambos grupos X son iguales y son Cl o Br; R
y R1 se seleccionan individualmente entre el grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo, arilo,
aralquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde el grupo se une al
carbonilo por medio del hetero átomo en el caso de alcoxi y
alquilamino, e H; de modo que los grupos X son cis entre sí y los
grupos CO_{2}R y CO_{2}R1 son trans entre
sí.
\newpage
(B) Las reveladas en la Patente de los Estados
Unidos Nº 5.244.919, representadas por la siguiente estructura
general:
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y A1 se seleccionan del
grupo que consiste en NH_{NH3} y un grupo amino; R y R1 son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo,
arilo, aralquilo, alquilamino o alcoxi; y X es halógeno o
monocarboxilato o dicarboxilato de
alquilo.
(C) Las reveladas en la Patente de los Estados
Unidos Nº 5.519.155, representadas por la estructura general:
Un complejo de de Pt(IV) de fórmula
general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es un átomo de haluro, un pseudohaluro o un
grupo hidroxi,
R1 y R2 son hidrógeno, alquilo o cicloalquilo
C_{1} a C_{6} recto o ramificado, arilo o R1NH_{2} es un
donante de nitrógeno heterocíclico, y R1 y R2 pueden ser iguales o
diferentes entre sí,
R3 y R4 son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
arilo C_{1} a C_{5} recto o ramificado, y R3 y R4 pueden ser
iguales o diferentes entre sí, y p1 R5 es hidrógeno, metilo o
etilo,
y que poseen la estructura cis, trans, cis.
(D) Las reveladas en la EP 0 147 926 A1,
representadas por la estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y B son iguales o
diferentes y cada uno se selecciona entre amina y alquilaminas, o en
conjunto representan un diaminocicloalcano, X e Y son iguales o
diferentes y se seleccionan entre haluro y pseudohaluro o en
conjunto representan cicloalcano dicarboxilato, y con las salvedades
de que cuando X e Y en conjunto representan cicloalcano
dicarboxilato A y B no representan amina y/o alquilamina, cuando A y
B en conjunto representan un diaminociclohexano, X e Y no
representan haluro y/o pseudohaluro, y que cuando A representa
amina, B no representa etilamina, isopropilamina o ciclopentilamina
y las fracciones Z son optativas y se seleccionan entre haluro e
hidroxi,
\newpage
(E) Las reveladas en la Patente de los Estados
Unidos Nº 5.547.982, representadas por las estructuras generales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es H, alquilo inferior de
hasta 8 carbonos, alquenilo o alquinilo de hasta 8 carbonos o arilo;
X es Cl, malonato, glicolato u oxalato; Y es OH, Cl, COOR1 Lens B,
o ausente; Q es un grupo de enlace alquileno, alquenilo, alquinilo
o arilo; R' es H, alquilo inferior o arilo; R' es H, grupo
alifático, aromático o cicloalifático y R2 es una cetona, cetal,
hemiacetal o acetal alifático
cíclico.
(F) Las reveladas en la EB 0 727 430B1,
representadas por las siguientes estructuras generales:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
cada A es un grupo saliente y puede ser el mismo
o diferente, o formar en conjunto un carboxilato o sulfato
bidentado,
cada B puede ser el mismo o diferente, es halo,
hidroxi, carboxilato, carbamato o éster carbonato, Z es una amina
sustituida donde el sustituyente impide estéricamente el acceso del
átomo de Pt a la hebra de ADN de una célula tumoral, donde Z es una
amina cíclica insaturada coordinada con Pt a través del átomo
nitrógeno de la amina, donde la amina cíclica puede contener uno o
más de otros hetero átomos y donde dicho Z tiene un sustituyente en
el átomo adyacente al átomo nitrógeno de la amina y
X es NH_{3}.
\newpage
(G) Las reveladas en la Patente de los Estados
Unidos Nº 4.329.299, representadas por las siguientes estructuras
generales:
donde A es una amina con la fórmula
R-NH2, donde R es un alquilo de cadena ramificada, y
X e Y son el mismo halógeno o halógenos
diferentes.
Los compuestos basados en platino antes
descritos se denominarán colectivamente en la presente "compuestos
basados en platino de la invención" o "agentes
quimioterapéuticos basados en platino de la invención". Los
compuestos basados en platino de la presente invención abarcan
también todos los compuestos mencionados bajo la forma de sales
adecuadas para uso farmacéutico. Los compuestos basados en platino
pueden contener uno o más centros asimétricos, preferiblemente
carbono o platino, y presentarse así como isómeros geométricos o
estereoisómeros. La presente invención abarca todos estos isómeros y
mezclas de los mismos, así como sales adecuadas para uso
farmacéutico y prodrogas de los compuestos basados en platino de
fórmula IA o fórmula II.
Los taxanos ejercen su efecto citotóxico
ligándose a la tubulina y causando así la formación de microtúbulos
anormalmente estables. La detención consiguiente de la mitosis
activa el punto de chequeo del huso mitótico y tiene como resultado
la apoptosis. También se han descrito otros mecanismos que median la
apoptosis a través de vías independientes de la disfunción
microtubular, incluyendo eventos moleculares desencadenados por la
activación de la de la quinasa de control de la división
celular-2 (cdc-2), la fosforilación
de BCL-2 y la inducción de la interleuquina
1\beta (IL-1\beta) y del factor de necrosis
tumoral \alpha (TNF-\alpha). Además, se ha
demostrado que los taxanos también ejercen actividad antitumoral por
vía de mecanismos diferentes de los de la activación directa de la
cascada de la apoptosis. Estos mecanismos incluyen la disminución
de la formación de metaloproteinasas y la inhibición de la
proliferación y motilidad de las células endoteliales, con la
consiguiente inhibición de la angiogénesis.
El término "taxano", incluye cualquier
miembro de la familia de terpenos, incluyendo sin limitación,
paclitaxel (Taxol) y docetaxel (Taxotere), que se derivaron primero
del árbol tejo del Pacífico, Taxus brevifolia, y que tienen
actividad con ciertos tumores, particularmente tumores de mama,
pulmón y ovario (ver, por ejemplo, Pazdur et al. Cáncer
Treat Res. 1993. 19:3 51; Bissery et al. Cáncer Res. 1991
51:4845). En los métodos, usos, composiciones farmacéuticas,
envases farmacéuticos y kits aquí descritos, los taxanos preferidos
son paclitaxel, docetaxel, paclitaxel desoxigenado,
TL-139 y sus derivados. Ver Annu. Rev. Med.
48:353-374 (1997).
El término "taxano", como se usa en la
presente, incluye tanto derivados naturales y formas relacionadas
como terpenos sintetizados químicamente o derivados de los mismos,
incluyendo compuestos de paclitaxel desoxigenados como los
descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.440.056 y
4.942.184, y que se comercializan bajo el nombre de TAXOL® de
Bristol-Myers Oncology. Pactitaxel fue aprobado en
los Estados Unidos para uso clínico en el tratamiento del cáncer de
ovario refractario (Markman et al., Yale Journal of Biology
and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern.
Med., 111:273, 1989). Es eficaz para la quimioterapia de varios
tipos de neoplasias, incluyendo las de mama (Holmes et al.,
J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991) y fue aprobado también para el
tratamiento del cáncer de mama. Es un potencial candidato para el
tratamiento de neoplasias de la piel (Einzig et al., Proc.
Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46, 2001) y carcinomas de cabeza y cuello
(Forastire et al. Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto
también muestra potencial para el tratamiento del riñón poliquístico
(Woo et al, Nature, 368:750, 1994), cáncer de pulmón y
paludismo. Docetaxel
(N-debenzoil-N-ter-butoxicarbonil-10-deacetil
paclitaxel) se fabrica bajo la marca comercial TAXOTERE® de
Rhone-Poulenc Rorer S.A. Además, se describen otros
taxanos en "Synthesis and Anticancer Activity of Taxol other
Derivatives", D. G. 1. Kingston et al., Studies in
Organic Chemistry, vol. 26, con el título "New Trends in Natural
Products Chemistry" (1986),
Atta-ur-Rahman, P. W. le Quesne,
Eds. (Elvesier, Amsterdam 1986), pp 219-235. También
se describen diversos taxanos en la Patente de los Estados Unidos
Nº 6.380.405.
En una realización, los compuestos basados en
platino aquí descritos destruyen células tumorales cuando se
administran en combinación con un taxano. La viabilidad de una
célula tumoral se puede determinar usando cualquier método conocido
en el arte. Por ejemplo, se puede usar el análisis colorimétrico de
citotoxicidad descrito para la selección de droga anticancerosa en
Shekan et al., J. Natl. Cancer. Inst. 82:
1107-12 (1990). De acuerdo con otro ejemplo, se
puede determinar la viabilidad de una célula tumoral poniendo en
contacto la célula con un colorante y observándola al microscopio.
Se puede ver que las células viables tienen la membrana intacta y
no toman la tinción, mientras que las células moribundas o muertas
tienen membranas "agujereadas" que toman la tinción. La
inclusión del colorante por la célula indica la muerte celular. Un
colorante útil para este propósito es el azul tripano.
Los ejemplos de taxanos y de la composición que
contiene platino aquí descritos pueden inducir la apoptosis, un
modo de muerte celular, en células tumorales resistentes. La
apoptosis se reconoce por un patrón característico de alteraciones
morfológicas, bioquímicas y moleculares. Las células en proceso de
apoptosis aparecen encogidas y redondeadas. También se puede
observar que se separan de la placa de cultivo en la que se las
mantiene. Los cambios morfológicos incluyen un patrón
característico de condensación de la cromatina y el citoplasma que
se puede identificar fácilmente al microscopio. En la tinción con un
colorante que se liga al ADN, p. ej., H33258, las células
apoptósicas exhiben una imagen clásica de núcleos condensados y con
puntos en lugar de los núcleos homogéneos y redondeados.
Una característica típica de la apoptosis es la
endonucleolisis, un cambio molecular en el que el ADN nuclear
inicialmente es degradado en las secciones de unión de los
nucleosomas para dar lugar a fragmentos equivalentes a nucleosomas
únicos y múltiples. Cuando estos fragmentos de ADN se someten a
electroforesis en gel, revelan una serie de bandas de ADN que están
posicionadas en forma aproximadamente equidistante entre sí en el
gel. La diferencia de tamaño entre dos bandas contiguas es de
aproximadamente el largo de un nucleosoma, es decir, 120 pares de
bases. Esta configuración característica de las bandas de ADN se
llama escalera de ADN e indica la apoptosis de la célula. Las
células apoptósicas también se pueden identificar con métodos de
citometría de flujo basados en la medición del contenido celular de
ADN, el aumento de la sensibilidad del ADN a la desnaturalización o
la alteración de las propiedades de difusión de la luz. Estos
métodos son bien conocidos en el arte. De todos modos, hay que
tener presente que los modos de muerte celular programada, incluida
la apoptosis, pueden seguir una serie de mecanismos o exhibir otros
fenotipos/propiedades diferentes de los recién descritos. En tales
casos, estos mecanismos también se pueden caracterizar, clasificar o
considerar como "apoptosis".
La citotoxicidad también se puede medir usando
el análisis con SRB de acuerdo con Shekan et al (J Natl
Cancer Inst (1990) 82, 1107-112), como se describe
en los Ejemplos.
Otros análisis adicionales de la viabilidad
celular figuran descritos en el Capítulo 15 del Handbook of
Fluorescent Probes y Research Products (Molecular Probes
Handbook).
En una realización, se describe un método para
destruir una célula tumoral o inhibir su crecimiento poniendo en
contacto a dicha célula con una cantidad eficaz de (a) docetaxel, y
(b) satraplatin o JM118. La inhibición del crecimiento de dichas
células tumorales puede ser parcial (retardo del crecimiento
celular) o una inhibición completa (es decir, detener el ciclo
celular en determinado punto). El crecimiento celular y/o la muerte
celular se pueden medir con cualquier técnica conocida en el arte.
Dichas técnicas incluyen, por ejemplo, análisis con MTT (basado en
la reducción de la sal de tetrazolio 3,
[4,5-dimetiltiazol-2-yl]-2,5-difeniltetrazolio
bromuro), y el análisis con PicoGreen usando el colorante
Picogreen, que se liga al ADN, ambos descritos en Torrance, et
al., Nat. Biotech. 19:940-945 (2001). Otros
análisis de la proliferación/crecimiento celular se describen en el
Capítulo 15 del Handbook of Fluorescent Probes y Research Products
(Molecular Probes Handbook).
La progresión de la enfermedad, cáncer o tumor
en respuesta al tratamiento se puede monitorear usando cualquier
técnica estándar conocida en el arte. Por ejemplo, el tamaño del
tumor se puede monitorear y evaluar para determinar si se produjo
una reducción del tamaño del tumor como resultado del tratamiento.
Para el monitoreo y la evaluación se puede recurrir al auxilio de
una variedad de medios, que incluyen biopsias, inspección manual,
microscopía, imágenes y tomografías parciales o totales del cuerpo y
diversos métodos diagnósticos y pronósticos basados en moléculas
que incluyen aquellos que investigan mutaciones o marcadores
específicos del tumor.
La combinación de compuestos de la invención es
útil para tratar trastornos proliferativos. El término "trastorno
proliferativo" está reconocido en el arte e incluye además un
trastorno que afecta a un animal de una manera que está marcada por
la proliferación aberrante, o con algún otro carácter anormal, de un
subconjunto de células de un animal. El cáncer y los tumores son
trastornos proliferativos. Las células que comprenden un tumor o
que derivan del mismo generalmente se considerarán células
proliferantes, típicamente una célula hiperproliferante y, en otras
circunstancias, una célula tumoral puede ser displásica o puede
haber proliferado.
Resultará evidente para el experto en el arte, a
partir de la revelación de la presente invención, que los métodos,
composiciones farmacéuticas y envases farmacéuticos que comprenden
la combinación de compuestos de la invención resultará útil para el
tratamiento de otros trastornos proliferativos, o para destruir o
inhibir células proliferantes, incluyendo células tumorales.
Cualquier tumor se puede beneficiar del
tratamiento con los usos, composiciones farmacéuticas y kits de la
presente invención. Los tumores adecuados pueden ser tumores
sólidos, que son cánceres de tejidos del organismo excepto sangre,
médula ósea o el sistema linfático, como los carcinomas, los
sarcomas y los linfomas. Los tumores adecuados también pueden ser
tumores hematológicos, como leucemia y linfomas. Leucemia es un
término colectivo para las enfermedades malignas que se
caracterizan por una proliferación de glóbulos blancos de la sangre
malignizados. Las enfermedades que provienen del tejido linfático se
denominan linfomas.
Los tumores sólidos se pueden seleccionar entre:
cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de
mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de piel, cáncer
renal, cáncer óseo, cáncer cervical, cáncer ovárico, cáncer de
pulmón, cánceres ginecológicos, cánceres urológicos y de genitales
masculinos, sarcomas de tejidos blandos, cáncer de las grandes
glándulas digestivas, cáncer del conducto biliar, cáncer de la
vesícula biliar, cáncer de vejiga, cáncer testicular, cánceres del
sistema nervioso central, cáncer bronquial, cáncer de pulmón de
células pequeñas y no pequeñas, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y
cuello. En algunas realizaciones el cáncer de próstata puede ser
cáncer de próstata refractario a hormonas.
Los tumores adecuados también pueden ser tumores
hematológicos. Los tumores hematológicos pueden ser leucemia, como
Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL),
Leucemia Aguda, Leucemia Promielocítica Aguda, Leucemia
Granulocítica Crónica (CGL), Leucemia Crónica, Leucemia Linfocítica
Crónica (CLL), Leucemia Mieloide Crónica (CML), Leucemia
Mielomonocítica Crónica, Leucemia Linfoblástica Aguda Común,
Leucemia Eosinofílica, Eritroleucemia, Linfoma Extraganglionar,
Linfoma Folicular, Leucemia de Células Pilosas, Leucemia Monocítica
y Leucemia Prolinfocítica.
Los tumores hematológicos también pueden ser
linfomas, como los Linfomas de Células B, Linfoma de Burkitt,
Linfoma Cutáneo de Células T, Linfoma de Grado Alto, Linfoma de
Hodgkin, Linfoma No Hodgkin, Linfoma de Grado Bajo, Linfoma
Linfoblástico, Linfoma del Manto, Linfoma de Zona Marginal, Linfomas
de Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT), Linfomas de Céllas T,
linfoma de células T periféricas, mieloma múltiple, trombocitopenia
esencial, mieloma extramedular y sarcomas granulocíticos.
Los compuestos basados en platino de la presente
invención también se consideran útiles en el tratamiento de otros
tipos de trastornos proliferativos, incluyendo trastornos
proliferativos que se caracterizan por indicaciones benignas. Este
tipo de trastornos se pueden llamar también
"citoproliferativos" o "hiperproliferativos" porque las
células son producidas en el organismo a una velocidad atípicamente
elevada. Dichos trastornos incluyen, sin limitación, los
siguientes: hemangiomatosis del recién nacido, esclerosis múltiple
progresiva secundaria, enfermedad mielodegenerativa progresiva
crónica, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis, formación de
queloides, enfermedad de Paget de los huesos, enfermedad
fibroquística de la mama, fibrosis de Peronie y de Dupuytren,
reestenosis y cirrosis.
En la presente se describen diversos aspectos
relacionados con un método para la prevención y/o el tratamiento de
un cáncer o un tumor y, en particular, con una terapia combinada,
métodos, composiciones y envases farmacéuticos que comprenden un
taxano y un agente quimioterapéutico basado en platino seleccionado
entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d).
Diversos, métodos, usos, combinaciones terapéuticas, composiciones
farmacéuticas, envases farmacéuticos, formulaciones y kits están
comprendidos en la presente descripción y se basan en esta
combinación, y a los que se hace referencia como "terapia
combinada de la invención" o "combinación de compuestos de la
invención".
\vskip1.000000\baselineskip
La combinación de compuestos de la invención se
puede coadministrar, p. ej., en la misma formulación o en una
formulación diferente. El término "coadministrar" o
"coadministrado", como se usa en la presente, incluye
administrar dos o más agentes terapéuticos en forma simultánea,
sucesiva o intermitente en la totalidad de los diversos aspectos
del método descrito aquí. Por lo tanto, los compuestos basados en
platino de la presente invención se pueden administrar antes,
después o junto con otro agente quimioterapéutico o agente con
acción farmacológica a un individuo que lo necesita. Los métodos de
la presente invención también se pueden combinar con otros métodos
de tratamiento del cáncer, como la radioterapia, la cirugía o la
inmunoterapia. En una realización, el compuesto basado en platino
de la presente invención se administra antes del taxano. En otra
realización, el taxano se administra antes del compuesto basado en
platino de la presente invención.
Como se muestra en los Ejemplos, los
Solicitantes han demostrado que los ejemplos de compuestos basados
en platino de la invención, incluidos satraplatin (JM216) y JM118,
en combinación con taxanos, incluidos docetaxel, actúan en forma
altamente sinérgica, en particular cuando se los administra en
cierta secuencia. Por lo tanto, una realización aquí descrita se
refiere a métodos para tratar a un individuo que sufre de un tumor o
un cáncer administrando al individuo una cantidad eficaz de (a)
docetaxel, y (b) satraplatin o JM118. En ciertas realizaciones se
administra primero docetaxel. En otras realizaciones se administra
primero satraplatin o JM118.
En otras realizaciones se describen métodos para
destruir una célula tumoral o inhibir su crecimiento que comprenden
poner en contacto a dicha célula con una cantidad eficaz de (a) un
taxano, y (b) un agente quimioterapéutico basado en platino de la
invención seleccionado entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d). En
realizaciones particulares dicho taxano es docetaxel y dicho agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención es satraplatin o
JM118. En ciertas realizaciones docetaxel se pone primero en
contacto con dicha célula. En otras realizaciones particulares dicho
taxano es paclitaxel y/o dicho agente quimioterapéutico basado en
platino de la invención es satraplatin o JM118. En realizaciones
satraplatin o JM118 se pone primero en contacto con dicha
célula.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe el uso de un agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención seleccionado
entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d), para
la preparación de una primera composición farmacéutica para usar en
el tratamiento de un individuo que sufre de un cáncer o un tumor,
donde dicha primera composición farmacéutica se administra dentro
de aproximadamente los 14 días de la administración de una segunda
composición farmacéutica que contiene un taxano. En realizaciones
particulares de la invención dicho taxano es docetaxel y dicho
agente quimioterapéutico basado en platino de la invención es
satraplatin o JM118.
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También se describe el uso de un taxano para la
preparación de una primera composición farmacéutica para usar en el
tratamiento de un individuo que sufre de un cáncer o un tumor, donde
dicha primera composición farmacéutica se administra dentro de
aproximadamente los 14 días de la administración de una segunda
composición farmacéutica que contiene un agente quimioterapéutico
basado en platino de la invención seleccionado entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d). En
realizaciones particulares de la invención, dicho taxano es
docetaxel y dicho agente quimioterapéutico basado en platino de la
invención es satraplatin o JM118.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe un taxano para usar en el
tratamiento o la prevención de un cáncer o un tumor, donde dicho
taxano se administra con un agente quimioterapéutico basado en
platino de la invención con un intervalo de aproximadamente 14 días
entre una y otra. También se describe un agente quimioterapéutico
basado en platino de la invención para usar en el tratamiento o la
prevención de un cáncer o un tumor, donde dicho agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención se administra
con un taxano con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una
y otra. En realizaciones particulares de la invención dicho taxano
es docetaxel y/o dicho agente quimioterapéutico basado en platino
de la invención es satraplatin o JM118.
También se describe una primera composición
farmacéutica que comprende un agente quimioterapéutico basado en
platino de la invención como se definió anteriormente, preparada de
acuerdo con el uso descrito en los párrafos precedentes, incluida
en un fármaco envasado que incluye además instrucciones para
administrar, a un individuo que sufre de un cáncer o un tumor,
dicha primera composición farmacéutica y dicha segunda composición
farmacéutica descrita en los párrafos precedentes con un intervalo
de aproximadamente 14 días entre una y otra.
También se describe una primera composición
farmacéutica que comprende un taxano como se definió anteriormente,
preparado de acuerdo con el uso descrito en los párrafos
precedentes, incluida en un fármaco envasado que incluye además
instrucciones para administrar, a un individuo que sufre de un
cáncer o un tumor, dicha primera composición farmacéutica y dicha
segunda composición farmacéutica descrita en los párrafos
precedentes con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y
otra.
También se describe una combinación terapéutica
para el tratamiento o la prevención de un cáncer o un tumor, que
incluye (a) un taxano y (b) un agente quimioterapéutico basado en
platino de la invención seleccionado entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d). En
realizaciones particulares de la invención, dicho taxano es
docetaxel y dicho agente quimioterapéutico basado en platino de la
invención es satraplatin o JM118.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones aquí descritas se
suministra una composición farmacéutica para el tratamiento o
prevención de un cáncer o un tumor, que incluye (a) un taxano y (b)
un agente quimioterapéutico basado en platino de la invención
seleccionado entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d). En
realizaciones particulares de la invención, dicho taxano es
docetaxel y dicho agente quimioterapéutico basado en platino de la
invención es satraplatin o JM118.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe un fármaco envasado que
comprende una primera composición farmacéutica de un agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención seleccionado
entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
\newpage
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d),
donde dicho envase farmacéutico comprende además instrucciones para
administrar, a un individuo que sufre de un cáncer o un tumor, dicha
primera composición farmacéutica y una segunda composición
farmacéutica que contiene un taxano con un intervalo de
aproximadamente 14 días entre una y otra. En realizaciones
particulares, dicho taxano es docetaxel y dicho agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención es satraplatin
o JM118.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe aquí un fármaco envasado que
comprende una primera composición farmacéutica que contiene un
taxano, donde dicho envase farmacéutico comprende además
instrucciones para administrar, a un individuo que sufre de un
cáncer o un tumor, dicha primera composición farmacéutica y una
segunda composición farmacéutica que contiene un agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención seleccionado
entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d), con
un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra. En
realizaciones particulares, dicho taxano es docetaxel y dicho agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención es satraplatin
o JM118.
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El fármaco envasado puede comprender
instrucciones o bien puede contemplar la administración de uno de
dichos compuestos a dicho individuo por lo menos 1 día, 2 días, 3
días, 5 días, 7 días, 10 días o 14 días, antes de administrar el
otro compuesto a dicho individuo. Por lo tanto, en ciertas
realizaciones, dichas instrucciones contemplan la administración
sucesiva del taxano y dicho compuesto basado en platino de la
invención. En realizaciones particulares, dicho taxano se
administra a dicho individuo 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días,
10 días o 14 días antes de administrar dichos compuestos basados en
platino de la invención a dicho individuo. En otras realizaciones
particulares, dicho compuesto basado en platino de la invención se
administra a dicho individuo 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días,
10 días o 14 días antes de administrar dicho taxano a dicho
individuo.
También se describe el uso de un agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención seleccionado
entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d), en
la fabricación de un agente antiproliferativo en un fármaco
envasado junto con instrucciones para su uso en combinación con un
taxano en el tratamiento de un cáncer o un tumor. También se
describe el uso de un taxano en la fabricación de un agente
antiproliferativo en un fármaco envasado junto con instrucciones
para su uso en combinación con un agente quimioterapéutico basado en
platino de la invención seleccionado entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d), en
el tratamiento de un cáncer o un tumor. En realizaciones
particulares de la invención dicho taxano es docetaxel y dicho
agente quimioterapéutico basado en platino de la invención es
satraplatin o JM118.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones de la presente invención
contemplan la administración secuencial de los compuestos, o el
contacto secuencial o la exposición secuencial de un tumor, una
célula cancerosa o una célula derivada de un tumor o cáncer o
comprendida en los mismos, con los compuestos de la presente
invención. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas y los usos
descritos en la presente contemplan dicha administración secuencial.
Asimismo, un tumor, un cáncer o una célula derivada de un tumor o
un cáncer o que forma parte de los mismos se puede poner en
contacto con, se puede exponer a o se puede tratar por medio de la
administración de un taxano por lo menos 1 día, 2 días, 3 días, 5
días, 7 días, 10 días o 14 días antes de que un agente
quimioterapéutico basado en platino se ponga en contacto con, se
exponga a o se administre a dicho tumor, cáncer o célula derivada
de un tumor o cáncer o comprendida en los mismos. Del mismo modo, un
tumor, un cáncer o una célula derivada de un tumor o un cáncer o
que forma parte de los mismos se puede poner en contacto con, se
puede exponer a o se puede tratar por medio de la administración de
un agente quimioterapéutico basado en platino de la invención por
lo menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 10 días o 14 días
antes de que un taxano se ponga en contacto con, se exponga a o se
administre a dicho tumor, cáncer o célula derivada de un tumor o
cáncer o comprendida en los mismos.
Además se describe un kit para administrar una
primera y una segunda composición farmacéutica a un individuo que
sufre de un cáncer o un tumor, donde dicho kit incluye una
pluralidad de envases separados, donde el contenido de por lo menos
dos envases difieren entre sí en forma total o parcial, donde al
menos uno de dichos envases contiene un taxano, con o sin el
agregado de un vehículo o diluyente farmacéutico, y al menos un
envase diferente contiene un agente quimioterapéutico basado en
platino de la invención seleccionado entre:
(a) un agente quimioterapéutico basado en
platino disponible por vía oral;
(b) un agente quimioterapéutico basado en
platino que comprende un complejo de coordinación de platino
(IV);
(c) un agente quimioterapéutico basado en
platino representado por la siguiente estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} pueden
estar presentes o ausentes, cada uno de
R_{1}-R_{4} se selecciona independientemente
entre halógeno, hidroxilo, y acetato, y R_{5} es un
cicloalquilo;
(d) satraplatin o un metabolito de
satraplatin;
o una sal, isómero o prodroga de (a) a (d),
con o sin el agregado de un vehículo o diluyente
farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, el envase del kit que
contiene un taxano no contiene un agente quimioterapéutico basado
en platino de la invención, y/o el envase del kit que contiene un
agente quimioterapéutico basado en platino de la invención no
contiene un taxano.
En otras realizaciones más, el envase del kit
anterior que contiene un taxano y el envase del kit anterior que
contiene un agente quimioterapéutico basado en platino de la
invención integran el conjunto, o representan, los al menos dos
envases que difieren entre sí respecto de su contenido en forma
total o parcial.
En ciertas realizaciones el kit comprende además
instrucciones para administrar, a un individuo que sufre de un
cáncer o un tumor, a primera composición farmacéutica que contiene
un taxano y una segunda composición farmacéutica que contiene a
agente quimioterapéutico basado en platino de la invención con un
intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra. En
realizaciones particulares de la invención dicho taxano es docetaxel
y dicho agente quimioterapéutico basado en platino de la invención
es satraplatin o JM118. En ciertas realizaciones dicha primera y
dicha segunda composición farmacéutica se administran con un
intervalo de 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 10 días o 14
días entre una y otra.
La presente invención contempla asimismo una
composición farmacéutica, uso o un kit como se definió
anteriormente, donde dicha administración:
(i) es la administración secuencial a dicho
individuo de un taxano como se definió anteriormente y un agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención como se definió
anteriormente, con un intervalo de aproximadamente 14 días entre
una y otra; o
(ii) tiene como resultado el contacto secuencial
de una célula que está incluida, se deriva o forma parte de dicho
cáncer o tumor con un taxano como se definió anteriormente y un
agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se
definió anteriormente, con un intervalo de aproximadamente 14 días
entre una y otra.
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Además, la presente invención contempla asimismo
una composición farmacéutica, uso o un kit como se definió
anteriormente, donde dicha administración:
- (i)
- es la administración secuencial a dicho individuo en primer término de un taxano como se definió anteriormente y después de un agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se definió anteriormente, con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra;
- (ii)
- tiene como resultado el contacto secuencial de una célula que está incluida, se deriva o forma parte de dicho cáncer o tumor en primer término con un taxano como se definió anteriormente y después de un agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se definió anteriormente, con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra;
- (iii)
- es la administración secuencial a dicho individuo en primer término de un agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se definió anteriormente y después de un taxano como se definió anteriormente, con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra; o
- (iv)
- tiene como resultado el contacto secuencial de una célula que está incluida, se deriva o forma parte de dicho cáncer o tumor en primer término con un agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se definió anteriormente y después de un taxano como se definió anteriormente, con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra.
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En realizaciones particulares de la invención
dicho taxano es docetaxel y dicho agente quimioterapéutico basado
en platino de la invención es satraplatin o JM118.
La presente invención contempla asimismo una
composición farmacéutica, uso o un kit como se definió
anteriormente, donde dicha administración:
- (i)
- es la administración secuencial a dicho individuo de un taxano como se definió anteriormente y un agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se definió anteriormente con un intervalo de aproximadamente 10 días, 7 días, 5 días, 3 días, 2 días o 1 día entre una y otra; o
- (ii)
- tiene como resultado el contacto secuencial de una célula que está incluida, se deriva o forma parte de dicho cáncer o tumor con un taxano como se definió anteriormente y un agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se definió anteriormente con un intervalo de aproximadamente 10 días, 7 días, 5 días, 3 días, 2 días o 1 día entre una y otra.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención contempla asimismo una
composición farmacéutica, uso o un kit como se definió
anteriormente, donde dicha administración:
(i) es la administración secuencial a dicho
individuo de un taxano como se definió anteriormente y un agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención como se definió
anteriormente con un intervalo de aproximadamente 48 horas, 24
horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 30
min., 15 min. o 5 min. entre una y otra; o
(ii) tiene como resultado el contacto secuencial
de una célula que está incluida, se deriva o forma parte de dicho
cáncer o tumor con un taxano como se definió anteriormente y un
agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se
definió anteriormente con un intervalo de aproximadamente 48 horas,
24 horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 30
min., 15 min. o 5 min. entre una y otra.
\vskip1.000000\baselineskip
Además también se describe que la primera y la
segunda composición farmacéutica se administran a dicho individuo
eficazmente al mismo tiempo. En realizaciones particulares dicho
taxano es docetaxel y dicho agente quimioterapéutico basado en
platino de la invención es satraplatin o JM118.
Se describe que dicho agente quimioterapéutico
basado en platino se administra por vía oral. En realizaciones
particulares de la invención dicho agente quimioterapéutico basado
en platino es satraplatin o JM118. Además se describe que dicho
taxano se administra por vía intravenosa. En realizaciones
particulares de la invención dicho taxano es docetaxel. Más
preferiblemente, satraplatin o JM118 se administra por vía oral y
docetaxel se administra por vía intravenosa. Estas vías de
administración corresponden a todos los usos, composiciones
farmacéuticas y demás aspectos de la presente invención.
Además se describe un fármaco envasado que
comprende una primera composición farmacéutica e instrucciones para
administrar, a un individuo que sufre de un cáncer o un tumor, dicha
primera composición farmacéutica y una segunda composición
farmacéutica, donde:
(i) la primera o la segunda composición
farmacéutica contiene un taxano como se definió anteriormente;
(ii) la otra composición farmacéutica es un
agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se
definió anteriormente; y
(iii) dicha administración tiene como resultado
el contacto secuencial de dicho agente quimioterapéutico basado en
platino de la invención y de dicho taxano con una célula que está
incluida, deriva o forma parte del cáncer o tumor de dicho
individuo, con un intervalo de 14 días uno de otro. En realizaciones
particulares dicho taxano es docetaxel y dicho agente
quimioterapéutico basado en platino de la invención es satraplatin o
JM118.
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La combinación de compuestos de la invención se
puede formular y administrar para tratar individuos con cáncer
usando cualquier medio que produzca el contacto de los principios
activos con el lugar de acción del agente en el cuerpo de un
mamífero. Se puede administrar por cualquier medio convencional
existente para usar conjuntamente con productos farmacéuticos,
tanto como principios activos terapéuticos individuales como en una
combinación de principios activos terapéuticos. Se puede
administrar sola, aunque generalmente se administra con un vehículo
farmacéutico seleccionado de acuerdo con la vía de administración y
la práctica farmacéutica estándar.
En realizaciones particulares, la administración
de dichas formulaciones farmacéuticas lleva a una situación en la
cual el compuesto basado en platino de la presente invención está en
contacto con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un
individuo antes de que el taxano esté en contacto con el sitio de
acción del agente en el cuerpo de un individuo. En otras
realizaciones particulares, la administración de dichas
formulaciones farmacéuticas lleva a una situación en la cual el
taxano está en contacto con el sitio de acción del agente en el
cuerpo de un individuo antes de que el compuesto basado en platino
esté en contacto con el sitio de acción del agente en el cuerpo de
un individuo.
Las composiciones farmacéuticas para usar de
acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera
convencional usando uno o más vehículos o excipientes adecuados para
uso fisiológico. Las composiciones farmacéuticas de la invención se
pueden formular para una variedad de vías de administración,
incluyendo la administración sistémica y tópica o localizada. Las
técnicas y formulaciones se pueden encontrar de modo general en
Remmington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton,
PA. Para la administración sistémica se prefiere la inyección,
incluyendo la intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y
subcutánea (i.m., i.v., i.p., y s.c., respectivamente). Para
inyección, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden
formular en soluciones líquidas, preferiblemente soluciones
amortiguadoras compatibles para uso fisiológico como la solución de
Hank o la solución de Ringer. Además, las composiciones
farmacéuticas se pueden formular en forma sólida para su
redisolución o suspensión inmediatamente antes del uso. También
están incluidas las formas liofilizadas.
El término "preparación de una [primera]
composición farmacéutica", se refiere a cualquier proceso o
método realizado o necesario para la generación de una composición
farmacéutica que está lista para ser administrada a un paciente o a
un individuo que la necesita. Incluye la fabricación de la
composición farmacéutica, la formulación de la composición
farmacéutica, el envasado de la composición farmacéutica, y otros
pasos realizados antes de que la composición farmacéutica sea
enviada, pedida o puesta a disposición de un farmacéutico, médico o
enfermero. También incluye métodos y procesos realizados por el
farmacéutico, médico o enfermero antes de la administración de la
composición farmacéutica. Estos últimos incluyen, por ejemplo,
disolver la composición farmacéutica en un solvente adecuado para
la administración, p. ej., inyección, y otros pasos realizados por
dicha persona que ayudan, facilitan, hacen posible o habilitan la
administración de la composición farmacéutica.
La vía de administración que más se prefiere
para la composición basada en platino de la invención es la oral.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden
tener la forma, por ejemplo, de formas con dosis unitarias, como
comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con
excipientes adecuados para uso farmacéutico, tales como agentes
aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (p.
ej., lactosa, celulosa microcristalina o bifosfato de calcio);
lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o silicona);
desintegrantes (p. ej., almidón de papa o glicolato sódico de
almidón); o agentes humidificantes (p. ej., laurilsulfato sódico).
Los comprimidos se pueden recubrir con métodos bien conocidos en el
arte. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden
tomar la forma, p.ej., de soluciones, jarabes o suspensiones, o
bien se pueden presentar como producto seco para reconstitución con
agua y otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones
líquidas se pueden preparar con medios convencionales junto con
aditivos adecuados para uso farmacéutico, tales como agentes de
suspensión (p.ej., jarabe de sorbitol, derivados celulósicos o
grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsificantes (p.ej.,
lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p.ej., aceite
"ationd", ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites
vegetales fraccionados); y conservantes (p.ej., metil o
propil-p-hidroxibenzoatos o ácido
sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales
amortiguadoras, agentes saborizantes, colorantes y edulcorante,
según arte.
Las preparaciones para administración oral se
pueden formular adecuadamente para conferir la liberación controlada
del agente activo. En ciertas realizaciones se prefiere dicha
liberación controlada del agente activo. En ciertas realizaciones
la liberación controlada lleva a una situación en la cual el
compuesto basado en platino de la presente invención está en
contacto con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un
individuo, antes de que el taxano esté en contacto con el sitio de
acción del agente en el cuerpo de un individuo. En otras
realizaciones la liberación controlada lleva a una situación, en la
cual el taxano está en contacto con el sitio de acción del agente
en el cuerpo de un individuo, antes de que el compuesto basado en
platino de la presente invención esté en contacto con el sitio de
acción del agente en el cuerpo de un individuo. Para la
administración bucal las composiciones terapéuticas pueden tomar la
forma de comprimidos o de comprimidos oblongos formulados de manera
convencional. Para la administración por inhalación, las
composiciones para usar de acuerdo con la presente invención se
administran convenientemente bajo la forma de una presentación de
spray en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el
uso de un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dos
unitaria se puede determinar suministrando una válvula para
administrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y
cartuchos, por ejemplo de gelatina, para usar en un inhalador o
insuflador, que contengan una mezcla en polvo de los agentes
terapéuticos y una adecuada base en polvo, como lactosa o
almidón.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
formular para la administración parenteral por inyección, p. ej.,
por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para
inyección se pueden presentar en forma de dosis unitarias, p. ej.,
en ampollas, o en envases con dosis múltiples, con el agregado de un
conservante. Las composiciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos y pueden contener agentes para la formulación, como agentes
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa,
el principio activo puede estar en forma de polvo para
reconstitución antes de su uso con un vehículo adecuado, p. ej.,
agua estéril libre de pirógenos.
Las composiciones farmacéuticas también se
pueden formular como preparación depot. En cierta realización se
prefiere que esta clase de formulación lleve a la situación en la
cual el compuesto basado en platino de la presente invención está
en contacto con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un
individuo antes de que el taxano esté en contacto con el sitio de
acción del agente en el cuerpo de un individuo. En otra realización
se prefiere que dicha formulación lleve a la situación en la cual el
taxano está en contacto con el sitio de acción del agente en el
cuerpo de un individuo antes de que el compuesto basado en platino
de la presente invención esté en contacto con el sitio de acción
del agente en el cuerpo de un individuo. Estas formulaciones de
acción prolongada se pueden administrar mediante implante (por
ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección
intramuscular. Así, por ejemplo, las composiciones terapéuticas se
pueden formular con materiales adecuados poliméricos o hidrófobos
(por ejemplo, como emulsión en un aceite adecuado) o resinas de
intercambio iónico, o como derivados de solubilidad limitada, por
ejemplo, como una sal de solubilidad limitada.
La administración sistémica también se puede
hacer por medios transmucosos o transdérmicos. Para la
administración transmucosa o transdérmica, se usan en la
formulación agentes de penetración adecuados para la barrera a
permear. Dichos penetrantes son conocidos en el arte e incluyen,
por ejemplo, para la administración transmucosa, sales biliares y
derivados del ácido fusídico. Además, para facilitar la permeación
se pueden usar detergentes. La administración transmucosa se puede
realizar mediante vaporizadores nasales o mediante el uso de
supositorios. Para la administración tópica, las composiciones de
la invención se formulan como ungüentos, bálsamos, geles o cremas
en la forma conocida en el arte. Se puede usar localmente una
solución lavadora para tratar una herida o inflamación para
acelerar la cicatrización. Para la administración oral, las
composiciones terapéuticas se formulan como formas convencionales
para administración oral, por ejemplo cápsulas, comprimidos y
tónicos.
Las composiciones farmacéuticas, si se desea, se
pueden presentar en un envase o dispositivo dispensador que puede
contener una o más dosis unitarias que contienen el principio
activo. El envase, por ejemplo, puede comprender lámina metálica o
plástica, como un blister. El envase o dispositivo dispensador puede
estar acompañado de instrucciones para la administración. En otras
realizaciones, el envase o dispensador puede estar a su vez
contenido en una caja. El envase o dispositivo dispensador puede
comprender además instrucciones para administrar primero uno de los
compuestos de la combinación de compuestos de la invención. En
algunas realizaciones dicho primer compuesto a administrar es un
taxano. En otras realizaciones dicho primer compuesto a administrar
es un compuesto basado en platino de la invención.
En ciertas realizaciones particulares la
combinación de compuestos de la invención se formula como
formulación de liberación sostenida y/o modulada. Dichas
formulaciones de liberación sostenida y/o modulada se pueden
preparar con medios para la liberación sostenida o dispositivos de
liberación que son bien conocidos por los expertos en el arte, por
ejemplo, los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos.:
3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 4.710.384;
5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476;
5.354.556 y 5.733.566. Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se pueden usar para suministrar liberación lenta
o sostenida de uno o más de los principios activos. En ciertas
realizaciones la liberación lenta o sostenida de uno o más de los
principios activos lleva a una situación en la cual el compuesto
basado en platino de la presente invención está en contacto con el
sitio de acción del agente en el cuerpo de un individuo antes de
que el taxano esté en contacto con el sitio de acción del agente en
el cuerpo de un individuo. En otras realizaciones la liberación
lenta o sostenida de uno o más de los principios activos lleva a una
situación en la cual el taxano está en contacto con el sitio de
acción del agente en el cuerpo de un individuo antes de que el
compuesto basado en platino de la presente invención esté en
contacto con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un
individuo. Para conferir el perfil de liberación deseado en
proporciones variables se pueden usar hidroxipropilmetil celulosa,
otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas
osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas,
microesferas o similares, o una combinación de los mismos. Las
formulaciones de liberación sostenida adecuadas conocidas por el
experto en el arte, incluyendo las descritas en la presente, se
pueden seleccionar fácilmente para usar con las composiciones
farmacéuticas de la invención. Por lo tanto, las formas de dosis
unitarias adecuadas para la administración oral, como por ejemplo y
sin limitación, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, cáplets,
polvos y similares, adaptadas para liberación sostenida, están
comprendidas por la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden formular en forma neutra o de sal. Las sales
adecuadas para uso farmacéutico incluyen las sales por adición de
ácidos y se forman con ácidos inorgánicos, como p.ej., ácido
clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, como ácido acético,
oxálico, tartárico, mandélico y ácidos similares. Las sales
formadas con los grupos carboxilo libres también se pueden derivar
de bases inorgánicas, como p.ej., hidróxidos de sodio, potasio,
amonio, calcio o hidróxido férrico, y bases orgánicas como la
isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína y bases
similares.
La combinación de compuestos de la invención
también se puede administrar con una serie de otras drogas. Por
ejemplo, la combinación de compuestos de la invención se puede usar
como parte de un régimen de tratamiento en el cual se combina con
otros agentes quimioterapéuticos, incluyendo agentes terapéuticos
anticancerosos que inhiben el crecimiento del cáncer, agentes
antiangiogénesis y agentes antimetastásicos. Las composiciones
farmacéuticas de la invención también se pueden combinar con
inmunomoduladores.
En otra realización, la combinación de
compuestos de la invención se administra a un paciente a quien
también se le administra un agente antiemético. Los agentes
antieméticos de acuerdo con la presente invención incluyen
cualquier agente antiemético conocido en el arte, incluyendo sin
limitación, antagonistas del receptor serotonina-3
como granistetron, ondansetron y tropisetron, antagonistas del
receptor NK1, antihistamínicos como cinarizina, ciclizina y
prometazina, antagonistas del receptor H2 como ranitidine (Zantac),
fenotiazinas como clorpromazina, droperidol, haloperidol,
metotrimeprazina, perfenazina, trifluoperazina and proclorperazina,
domperidona y metoclopramida.
En otras realizaciones, la combinación de
compuestos de la invención se administra a un paciente que también
está tratado con un antidiarreico, como loperamida, un corticoide,
como cortisona, hormona del crecimiento o factor del crecimiento,
como GCSF o eritropoyetina, un diurético, como furosemida,
analgésicos esteroides y no esteroides, como un opiáceo, p. ej.,
morfina, o paracetamol o antihiperuricémicos, como allopurinol.
En otras realizaciones, la combinación de
compuestos de la invención se administra a un paciente que también
está tratado con plaquetas, eritrocitos o sangre entera.
En otras realizaciones, la combinación de
compuestos de la invención se administra a un paciente que también
está tratado con células madre de la médula ósea.
Otras realizaciones aquí descritas se refieren a
un método de atención terapéutica del paciente. En el método, un
paciente tratado con la administración de la combinación de
compuestos de la invención recibe alimentación por vía
parenteral.
La presente invención suministra además métodos
para preparar una composición farmacéutica útil para el tratamiento
de un individuo que sufre un cáncer o tumor. Los métodos
comprenden:
a) compilar datos que incluyen:
- i.
- datos de bioequivalencia de una combinación de compuestos que comprende un taxano como se definió anteriormente y un agente quimioterapéutico basado en platino de la invención como se definió anteriormente, o una sal, isómero o prodroga de los mismos adecuados para uso farmacéutico, en comparación con un compuesto originador comercializado o con combinación de compuestos; o
- ii.
- datos clínicos que demuestran la eficacia de dicha combinación de compuestoc de la invención en el tratamiento de pacientes con cáncer;
b) presentar dichos datos compilados a un
organismo regulador de medicamentos con el objeto de obtener la
aprobación regulatoria o para la comercialización de dicha
combinación de compuestos de la invención para el tratamiento de
pacientes con cáncer; y
c) fabricar, importar, envasar/reenvasar,
etiquetar/ reetiquetar o comercializar dicha combinación de
compuestos de la invención, u otorgar derechos de licencia para
dicha aprobación, para el tratamiento de pacientes con cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
La dosis administrada será una cantidad
terapéuticamente eficaz de la combinación de compuestos suficiente
para que tenga como resultado el mejoramiento de los síntomas del
cáncer o tumor y, desde ya, variará de acuerdo con factores
conocidos, tales como las características farmacodinámicas del
principio activo en particular y de su modo y vía de
administración; de la edad, sexo, estado general y peso del
receptor; la naturaleza y la extensión de los síntomas; el tipo de
tratamiento concomitante, la frecuencia del tratamiento y del efecto
deseado.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden
determinar con procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos
celulares o animales de laboratorio, p. ej., para determinar la
LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la
dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La
relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el
índice terapéutico, que se puede expresar como el coeficiente
LD50/ED50. Son preferibles los agentes terapéuticos que exhiben
elevados índices terapéuticos. Si bien se pueden usar composiciones
terapéuticas que exhiben efectos secundarios tóxicos, debe tenerse
precaución para diseñar un sistema de administración que lleve
dichos agentes terapéuticos al sitio del tejido afectado, a fin de
minimizar el potencial daño a las células no afectadas y de este
modo reducir los efectos secundarios.
Para formular los límites de las dosis que se
pueden utilizar en seres humanos se pueden usar los datos obtenidos
de análisis de cultivos celulares y de estudios en animales. La
dosis se encuentra preferiblemente dentro de límites de las
concentraciones en circulación que incluyen la ED50 con escasa o
nula toxicidad. La dosis puede variar dentro de estos límites, de
acuerdo con la forma farmacéutica empleada y la vía de
administración que se utilice. Para cualquiera de los agentes
usados según se describe aquí, la dosis terapéuticamente eficaz se
puede estimar inicialmente a partir de análisis de cultivos
celulares. Se pueden formular dosis en modelos animales para
alcanzar concentraciones plasmáticas con límites que incluyen la
IC50 (es decir, la concentración del agente terapéutico ensayado
que alcanza a inhibir la mitad de los síntomas o de la actividad
bioquímica) de acuerdo con lo determinado en el cultivo celular.
Estos datos se pueden usar para determinar en forma más precisa las
dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma se pueden
medir, por ejemplo, con cromatografía líquida de alto
rendimiento.
Queda entendido que las dosis adecuadas de los
agentes terapéuticos dependen de una serie de factores, conocidos
por el experto en el arte, p. ej., un médico. La o las dosis de la
molécula pequeña varían, por ejemplo, de acuerdo con la identidad,
tamaño y condición del sujeto o muestra que se esté tratando, y
depende además de la vía a través de la cual se va a administrar la
composición, cuando corresponda, así como del efecto que el
profesional busca que la terapia tenga sobre el blanco o los blancos
terapéuticos, como ácido nucleico o polipéptido de la invención, a
través de los cuales están mediadas las causas, síntomas o efectos
de la enfermedad. Como resultará evidente, en la terapia combinada
deberán tomarse en cuenta los efectos combinados de ambos
compuestos, el taxano y el compuesto basado en platino de la
presente invención.
Ejemplos de dosis incluyen cantidades en
miligramos o microgramos de la o las moléculas pequeñas, es decir,
el taxano y el agente quimioterapéutico basado en platino de la
invención, por kilogramo de peso del sujeto o por peso de la
muestra, p. ej., aproximadamente 1 microgramo por kilogramo y
aproximadamente 500 miligramos por kilogramo, aproximadamente 100
microgramos por kilogramo y aproximadamente 50 miligramos por
kilogramo, o aproximadamente 1 miligramo por kilogramo y
aproximadamente 5 miligramos por kilogramo.
El experto en el arte podrá apreciar que las
dosis también se pueden calcular de acuerdo con la superficie
corporal. Una persona de 70 kg tiene aproximadamente una superficie
corporal de 1,8 metros cuadrados; las dosis incluyen cantidades en
miligramos o microgramos de pequeña molécula por superficie corporal
del sujeto o la muestra, p. ej., aproximadamente 50 microgramos por
metro cuadrado y aproximadamente 15 gramos por metro cuadrado,
aproximadamente 5 miligramos por metro cuadrado y aproximadamente
1,5 gramos por metro cuadrado, o aproximadamente 50 miligramos por
metro cuadrado y aproximadamente 150 miligramos por metro
cuadrado.
Los cánceres o tumores resistentes o
refractarios al tratamiento con una variedad de agentes
antiproliferativos se pueden beneficiar con el tratamiento con los
métodos aquí descritos. En ciertas realizaciones alternativas de la
presente invención, la combinación de compuestos de la invención
puede ser útil para tratar tumores que son refractarios o
resistentes a un agente antiproliferativo. En realizaciones
particulares dicho agente antiproliferativo es una droga no basada
en hormonas. En ciertas realizaciones puede ser beneficioso tratar
un tumor si meramente se sospecha de su resistencia, no see conoce o
bien antes de que desarrolle tal resistencia. En realizaciones
laternativas, puede determinarse subsecuentemente, o no en su
totatlidad, que el cáncer o tumor era resistente o refractor a un
agente anti-proliferativo.
Como se usa en la presente, el término "agente
antiproliferativo" se refiere a cualquier compuesto que se usa o
se puede usar en el tratamiento de un "trastorno
proliferativo", como se define en la presente. Ejemplos de
agentes antiproliferativos incluyen alcaloides de la vinca
(vinblastina), las antraciclinas (adriamicina), las epipodofilinas
(etopósido), taxanos (paclitaxel, docetaxel), antibióticos
(actinomicina D y gramicidina D), drogas antimicrotúbulos
(colchicina), inhibidores de la síntesis proteica (puromicina),
péptidos tóxicos (valinomicina), inhibidores de la topoisomerasa I
(topotecan), intercaladores del ADN (bromuro de etidio),
antimitóticos, taxanos (paclitaxel, derivados de taxol, pero no
docetaxel), alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina,
vindesina y vinorelbina), epotilones (epotilon A, epotilon B y
discodermolida), nocodazol, colchicina, derivados de la colchicina,
allocolchicina, Halicondrin B, dolstatina 10, maytansina, rizoxina,
tiocolchicina, tritil cisterina, estramustina, nocodazol, agentes
basados en platino (cisplatino, paraplatino, carboplatino, pero no
los agentes quimioterapéuticos basados en platino de la invención
como se definen en la presente), camptotecina,
9-nitrocamptotecina (Orethecin, rubitecan),
9-aminocamptotecina (IDEC-13'),
exatecan (DX-8951f), lurtotecan
(GI-147211C), BAY 38-3441, las
homocamptotecinas como diflomotecan (BN-80915) y
BN-80927, topotecan (Hycamptin),
NB-506, J107088, derivados del pirazol
[1,5-a] indol, como GS-5,
lamellarina D, irinotecan (Camptosar, CPT-11), y
anticuerpos, como 1D10, Hu1D10, 1D09C3, 1C7277, 305D3, rituximab,
4D5, Mab225, C225, Daclizumab (Zenapax), Antegren, CDP 870,
CMB-401, MDX-33,
MDX-220, MDX-477,
CEA-CIDE, AHM, Vitaxin, 3622W94, Therex, 5G1.1,
IDEC-131, HU-901, Mylotarg, Zamyl
(SMART M195), MDX-210, Humicade, LymphoCIDE,
ABX-EGF, 17-1A, Trastuzumab
(Herceptin ®, rhuMAb), Epratuzumab, Cetuximab (Erbitux ®),
Pertuzumab (Omnitarg®, 2C4), R3, CDP860, Bevacizumab (Avastin ®),
tositumomab (Bexxar ®), Ibritumomab tiuxetan (Zevalin ®), M195,
1D10, Hu1D10 (Remitogen®, apolizumab), Danton/DN1924, un anticuerpo
"HD", como HD4 o HD8, CAMPATH-1 y
CAMPATH-1H u otras variantes, fragmentos,
conjugados, derivados y modificaciones de los mismos, u otras
composiciones equivalentes con propiedades mejoradas u
optimizadas.
Los cánceres o tumores refractarios incluyen los
que fracasan o son resistente al tratamiento con agentes
antiproliferativos solamente, radiación solamente, o combinaciones
de ambos tratamientos. Para los fines de esta memoria descriptiva,
los cánceres o tumores refractarios abarcan también los que parecen
resultar inhibidos por el tratamiento con agentes
quimioterapéuticos y/o radioterapia, pero recidivan hasta dentro de
los cinco años, en ocasiones hasta dentro de los diez años o más,
transcurridos desde la interrupción del tratamiento.
El término "resistente", como se usa en la
presente, incluye tanto parcialmente resistente como totalmente
resistente. Es decir, un tumor que es solo parcialmente resistente a
un agente antiproliferativo puede, no obstante, beneficiarse por el
tratamiento con la combinación de compuestos de la invención. De
hecho, en ciertas realizaciones, puede ser beneficioso tratar un
tumor cuando dicha resistencia está en mero grado de sospecha,
puede ni siquiera haberse reconocido o incluso antes de que se
desarrolle dicha resistencia. En realizaciones alternativas se
puede determinar con posterioridad, o no determinarse en absoluto,
que el cáncer o tumor era resistente o refractario a un agente
antiproliferativo.
En realizaciones particulares dicho agente
antiproliferativo es una droga no basada en hormonas. En ciertas
realizaciones dicho agente antiproliferativo no es un regulador a la
baja de la hipófisis. En otras realizaciones dicho agente
antiproliferativo no es un antiandrógeno.
El término "droga basada en hormonas" se
refiere a compuestos que se usan en el tratamiento hormonal. Dichos
compuestos pueden ser hormonas o derivados o variantes de hormonas.
Las droga basadas en hormonas incluyen también moléculas que no son
hormonas, ni derivados o variantes de hormonas, pero afectan la
producción o la acción de hormonas. El tratamiento con drogas
basadas en hormonas se denomina "terapia de ablación hormonal".
La terapia de ablación hormonal busca limitar el crecimiento de un
cáncer o tumor limitando el aporte de hormonas que este tipo de
cáncer o tumor necesita para su crecimiento.
Algunos tipos de cáncer, p. ej., el cáncer de la
próstata, dependen de hormonas, p. ej., la testosterona, para su
crecimiento. Si se reduce la cantidad de testosterona, a menudo es
posible retardar el crecimiento o reducir el tumor. Este tipo de
tratamiento usualmente es eficaz durante un tiempo limitado,
típicamente de 18 a 24 meses. Posteriormente, el tumo puede dejar
de responder al tratamiento y reanudar su crecimiento, es decir, se
desarrolla el cáncer de próstata hormona refractario (HRPC).
Los niveles de testosterona se pueden reducir,
por ejemplo, mediante cirugía (p. ej., extirpación de los
testículos) o mediante un tratamiento medicamentoso, incluyendo el
tratamiento con drogas basadas en hormonas. Hay dos tipos
principales de drogas basadas en hormonas. Primero, los reguladores
a la baja de la hipófisis que bloquean la hormona liberadora de
hormona luteinizante (LHRH), que es liberada en la hipófisis. La
LHRH, si no se la bloquea, es un estimulante para que los
testículos produzcan testosterona. Ejemplos de dichos reguladores
hipofisarios a la baja incluyen leuprorelina (Prostap), triptorelina
(De-capaptyl), buserelina (Suprefact) y goserelina
(Zoladex). Segundo, los antiandrógenos que bloquean la acción de la
testosterona en la próstata. Ejemplos de dichos antiandrógenos
incluyen ciproterona acetato (Cyprostat), flutamida (Eulexin,
Drogenil), nilutamida (Nilandrone) y bicalutamida (Casodex). Se
podrá apreciar que también otros tipos de cáncer se pueden tratar
con drogas basadas en hormonas. Estos incluyen, sin limitación el
cáncer de mama, el cáncer de útero, el cáncer de tiroides y el
cáncer de colon.
La práctica de aspectos de la presente invención
puede emplear, a menos que se indique lo contrario, técnicas
convencionales de biología celular, de cultivo celular, de biología
molecular, de biología transgénica, de microbiología, de ADN
recombinante y de inmunología, que están dentro del conocimiento del
experto en el arte. Dichas técnicas están explicadas
exhaustivamente en la literatura. Ver, por ejemplo, Molecular
Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch
and Maniatis (Cold Spring Harbo Laboratory Press: 1989); DNA
Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985);
Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis
et al. Patente de los Estados Unidos Nº 4.683.195; Nucleic
Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984);
Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J.
Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney,
Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL
Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular
Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology
(Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian
Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring
Harbo Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155
(Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And
Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press,
Londres, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes
I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986);
Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory
Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986).
En este ejemplo comparativo, registramos el
sorprendente hallazgo de que los compuestos basados en platino de
la invención eran útiles para inhibir o destruir células tumorales
que eran resistentes a otros compuestos de platino, como el
cisplatino.
\newpage
La línea celular A129 cp80 (recibida de Tito
Fojo, NIH; Biochem Pharmacol 52, 1855), derivada del carcinoma de
ovario A2780, tenía alta resistencia al cisplatino - la resistencia
relativa en experimentos individuales estaba entre 80 y 106 veces -
pero seguía siendo susceptible al tratamiento con JM216, JM118 y
JM383 - resistencia relativa en experimentos individuales entre
0,19 y 2,59 veces (Tabla 1). Se usó como control la línea celular
parental no mutada A129.
Se pusieron en contacto
1.000-5.000 células/cavidad con los compuestos de
prueba durante 48 horas a diversas concentraciones con el fin de
calcular los valores de la IC50 que aparecen en la Tabla 1. La
citotoxicidad se midió usando el análisis con SRB de acuerdo con
Shekan et al. (J Natl Cancer Inst (1990) 82,
1107-112). En resumen, las células se sembraron en
92 cavidades de placas 24 horas antes de agregar el compuesto. El
análisis se terminó con el agregado de TCA frío hasta una
concentración final del 10% y se incubaron las placas durante una
hora a 4ºC. Después se lavaron las placas 5 veces con agua y se
agregaron a cada cavidad 100 \mul de una solución de
Sulforhodamina B (4%). Después se incubó la placa durante 10 minutos
a temperatura ambiente antes de remover el colorante no ligado
mediante el lavado con ácido acético al 1%. El colorante ligado se
solubilizó con 10 mM de Trizma base y se leyó la absorbancia a
OD570.
\vskip1.000000\baselineskip
Leyenda:
La Tabla 1 muestra los valores de la IC50
determinados en los experimentos descritos en el Ejemplo 1. Los
números entre paréntesis indican la frecuencia con que se realizaron
experimentos. Para cada experimento individual se usó un mínimo de
tres cavidades de réplica para cada concentración de droga y línea
celular. Se consignan los valores medios y las desviaciones
estándar de las IC50, determinados en los experimentos individuales.
RR designa la resistencia relativa, es decir, el nivel relativo de
resistencia conferido a las drogas indicadas por el mecanismo que
confiere la resistencia al cisplatino.
\vskip1.000000\baselineskip
Registramos el sorprendente hallazgo de que los
compuestos basados en platino de la presente invención, en
particular satraplatin y JM118, actúan sinérgicamente en combinación
con el docetaxel al exponerlos o al ponerlos en contacto con
células cancerosas o células tumorales en un orden secuencial.
Se usó la línea celular de adenocarcinoma
prostático PC-3 (número de orden ATCC:
CRL-1435; Invest Urol (1979) 17, 16; Cytogenet Cell
Genet (1993) 62,183). Las células PC-3 se cosecharon
de placas con subconfluencia y se sembraron en 96 cavidades de
placas con una densidad de 2.000 células por cavidad. Las células se
cultivaron a 37ºC, 5% CO_{2} en medios F-12K
suplementados con 10% FCS y 1% Pen/Estrep. Veinticuatro horas
después de la inoculación, las células se pusieron en contacto con
una serie de concentraciones de los compuestos individuales y se
las incubó durante 48 horas. Después se midió la citotoxicidad
usando el análisis con SRB de acuerdo con Shekan et al.
(Ejemplo 1; J Natl Cancer Inst (1990) 82,
1107-112).
Para la exposición simultánea, las células se
incubaron con concentraciones de satraplatin o JM118 que
representaban 0,0675x, 0,125x, 0,25x, 0,5x, 1x y 2x de las IC50
determinadas previamente (4,0 y 0,82 \muM, respectivamente,
determinado con el análisis con SRB (ver J Natl Cancer Inst (1990)
82, 1107-112 y ejemplo 1) y a las mismas
concentraciones relativas de docetaxel (IC50 de 0,008 \muM) en una
relación constante. Las células se incubaron durante 48 horas y el
efecto de esta combinación de compuestos sobre la proliferación
celular se determinó mediante el análisis con SRB.
Para la exposición secuencial, las células se
incubaron con docetaxel durante 48 horas seguidas de un paso de
lavado y se pusieron en contacto con satraplatin o JM118 durante
otras 48 horas o con satraplatin o JM118 seguido por docetaxel.
Como antes, el efecto sobre la proliferación celular se determinó
mediante el análisis con SRB.
El índice de la combinación (CI; Adv Enzyme
Regul (1984) 22,27) se calculó con el algoritmo de Chou usando el
XLfit 4.1 (IDBS Ltd., Guildford, UK) con los niveles de efecto que
causaron una inhibición del 50%. Los valores del CI <1,
\approx1 y >1 indican sinergia, efecto de suma y antagonismo,
respectivamente. Los CI correspondientes al efecto combinado de los
dos pares de drogas después del agregado simultáneo o de la
exposición secuencial se resumen en la Tabla 2. Las Figuras
2-7 muestran los isobologramas correspondientes a
todas las combinaciones de drogas ensayadas. Cuando se la expone a
las células en forma secuencial, la combinación de satraplatin o
JM118 y docetaxel muestra un evidente e intenso efecto de sinergia.
En cambio, cuando las drogas se agregaron simultáneamente, el
efecto observado fue de suma.
\vskip1.000000\baselineskip
Leyenda:
La Tabla 2 muestra los valores del CI
determinados en los experimentos descritos en el Ejemplo 2. Los
valores del CI se calcularon con los niveles de efecto que causaron
una inhibición del 50%. Ambas combinaciones de drogas, satraplatin
y docetaxel, así como JM118 y docetaxel, exhibieron una elevada
sinergia cuando se agregaron en orden secuencial. Cuando se
agregaron simultáneamente, cada par de drogas exhibió un efecto de
suma.
Claims (37)
1. Una primera composición farmacéutica que
contiene (i) un compuesto que tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
o (ii) docetaxel, donde dicha
primera composición farmacéutica es para el uso en el tratamiento de
un individuo que sufre de un cáncer o un tumor por administración
secuencial de dicha primera composición farmacéutica y una segunda
composición farmacéutica que contiene, en el caso de (i) docetaxel,
o en el caso de (ii) un compuesto descrito en (i), con un intervalo
de aproximadamente 14 días entre una y
otra.
2. Uso de o (i) un compuesto de Fórmula IA o
Fórmula II, o (ii) docetaxel, para la preparación de una primera
composición farmacéutica para el tratamiento de un individuo que
sufre un cáncer o un tumor, donde dicha primera composición
farmacéutica es para ser administrada secuencialmente dentro de
aproximadamente los 14 días de la administración de una segunda
composición farmacéutica que contiene, en el caso de (i) docetaxel,
o en el caso de (ii) un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II.
3. Un kit para administrar una primera y una
segunda composición farmacéutica a un individuo que sufre de un
cáncer o un tumor, en el cual dicho kit incluye una pluralidad de
envases separados, donde el contenido de por lo menos dos envases
difieren entre sí en forma total o parcial, donde al menos uno de
dichos envases contiene un docetaxel, con o sin el agregado de un
vehículo o diluyente farmacéutico, y por lo menos un envase
diferente que contiene un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II, con
o sin el agregado de un vehículo o diluyente farmacéutico.
4. El kit de acuerdo con la reivindicación 3, en
el cual el envase que contiene docetaxel no contiene un compuesto
de Fórmula IA o Fórmula II, y/o donde el envase que contiene un
compuesto de Fórmula IA o Fórmula II no contiene docetaxel.
5. El kit de acuerdo con la reivindicación 3 ó
4, en el cual el envase que contiene docetaxel y el envase que
contiene un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II integran el
conjunto, o representan, los al menos dos envases que difieren
entre sí respecto de su contenido en forma total o parcial.
6. El kit de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, que además comprende instrucciones para
administrar, a un individuo que sufre de un cáncer o un tumor, una
primera composición farmacéutica que contiene docetaxel y una
segunda composición farmacéutica que contiene un compuesto de
Fórmula IA o Fórmula II con un intervalo de aproximadamente 14 días
entre una y otra.
7. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha
administración resulta del contacto secuencial de una célula que
está incluida, deriva de o forma parte de dicho cáncer o tumor con
docetaxel y un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II con un intervalo
de aproximadamente 14 días entre una y otra.
8. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual dicha
administración:
- (i)
- es la administración secuencial a dicho individuo en primer término de docetaxel y después un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra;
- (ii)
- tiene como resultado el contacto secuencial de una célula que está incluida, se deriva o forma parte de dicho cáncer o tumor en primer término con docetaxel y después un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra;
- (iii)
- es la administración secuencial a dicho individuo, en primer término de un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II y posteriormente de docetaxel con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra; o
- (iv)
- tiene como resultado el contacto secuencial de una célula que está incluida, deriva o forma parte de dicho cáncer o tumor, en primer término con un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II y posteriormente con docetaxel con un intervalo de aproximadamente 14 días entre una y otra.
9. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual dicha
administración:
(i) es la administración secuencial a dicho
individuo de docetaxel y un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II con
un intervalo de aproximadamente 10 días, 7 días, 5 días, 3 días, 2
días o 1 día entre una y otra; o
(ii) tiene como resultado el contacto secuencial
de una célula que está incluida, se deriva o forma parte de dicho
cáncer o tumor con docetaxel y un compuesto de Fórmula IA o Fórmula
II con un intervalo de aproximadamente 10 días, 7 días, 5 días, 3
días, 2 días o 1 día entre una y otra.
10. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el cual dicha
administración:
(i) es la administración secuencial a dicho
individuo de docetaxel y un compuesto de Fórmula IA o Fórmula II con
un intervalo de aproximadamente 48 horas, 24 horas, 12 horas, 8
horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 30 min., 15 min. o 5 min.
entre una y otra; o
(ii) tiene como resultado el contacto secuencial
de una célula que está incluida, se deriva o forma parte de dicho
cáncer o tumor con docetaxel y un compuesto de Fórmula IA o Fórmula
II con un intervalo de aproximadamente 48 horas, 24 horas, 12
horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 30 min., 15 min.
o 5 min. entre una y otra.
11. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el cual dicho
cáncer o dicho tumor está incluido en un tumor sólido, deriva de un
tumor sólido o es un tumor sólido.
12. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 11, en el cual dicho tumor sólido se
selecciona entre: cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer
colorrectal, cáncer peritoneal, cáncer ovárico, cáncer bronquial,
cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no
pequeñas, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello, o metástasis
de los mismos.
13. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 11, en el cual dicho tumor sólido es cáncer de
próstata.
14. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el cual dicho
cáncer o dicho tumor está incluido en un tumor hematológico, deriva
de un tumor hematológico o es un tumor hematológico.
15. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 13, en el cual dicho cáncer de próstata es un
cáncer de próstata refractario a hormonas.
16. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el cual dicho
cáncer o dicho tumor e un tumor o un cáncer resistente o refractario
a un agente antiproliferativo.
17. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 16, en el cual dicho agente antiproliferativo
es cisplatino.
18. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 16, en el cual dicho agente antiproliferativo
no es una droga basada en hormonas.
19. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el cual la
composición farmacéutica que contiene un compuesto que tiene la
estructura de la Fórmula IA o Fórmula II se administra por vía
oral.
20. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el cual la
composición farmacéutica que contiene docetaxel se administra por
vía intravenosa.
21. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el cual el
compuesto de Fórmula IA o Fórmula II se administra en una dosis de
aproximadamente 1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 500
miligramos por kilogramo, aproximadamente 100 microgramos por
kilogramo a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo, o
aproximadamente de 1 miligramo por kilogramo a aproximadamente 5
miligramos por kilogramo de peso del sujeto o de la muestra.
22. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el cual el
compuesto de Fórmula IA o Fórmula II se administra en una dosis de
aproximadamente 1 miligramo por kilogramo a aproximadamente 5
miligramos por kilogramo de peso del sujeto o de la muestra.
23. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el cual el
compuesto de Fórmula IA o Fórmula II se administra en una dosis de
aproximadamente 50 microgramos por metro cuadrado a aproximadamente
15 gramos por metro cuadrado, de aproximadamente 5 miligramos por
metro cuadrado a aproximadamente 1.5 gramos por metro cuadrado, o
de aproximadamente 50 miligramos por metro cuadrado a 150
miligramos por metro cuadrado de superficie corporal.
24. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el cual el
compuesto de Fórmula IA o Fórmula II se administra en una dosis de
aproximadamente 50 miligramos por metro cuadrado a 150 miligramos
por metro cuadrado de superficie corporal.
25. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el cual el
docetaxel se administra en una dosis de aproximadamente 1 microgramo
por kilogramo a aproximadamente 500 miligramos por kilogramo, de
aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 50
miligramos por kilogramo, o de aproximadamente 1 miligramo por
kilogramo a aproximadamente 5 miligramos por kilogramo de peso del
sujeto o la muestra.
26. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el cual el
docetaxel se administra en una dosis de aproximadamente 1 miligramo
por kilogramo a aproximadamente 5 miligramos por kilogramo de peso
del sujeto o la muestra.
27. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el cual el
docetaxel se administra en una dosis de aproximadamente 50
microgramos por metro cuadrado a aproximadamente 15 gramos por
metro cuadrado, de aproximadamente 5 miligramos por metro cuadrado a
aproximadamente 1.5 gramos por metro cuadrado, o de aproximadamente
50 miligramos por metro cuadrado a 150 miligramos por metro cuadrado
de superficie corporal.
28. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el cual el
docetaxel se administra en una dosis de aproximadamente 50
miligramos por metro cuadrado a 150 miligramos por metro cuadrado
de superficie corporal.
29. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, donde dicho compuesto
es el compuesto de Fórmula IA.
30. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde dicha
administración comprende la co-administración con
otro fármaco.
31. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 30, donde dicho otro fármaco es un agente
quimioterapéutico, que incluye agentes terapéuticos
anti-cancerígenos que inhiben el crecimiento del
cáncer, agentes anti-angiogénicos y agentes
anti-metastásicos.
32. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 30, donde dicho otro fármaco es un
inmunomodulador.
33. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 30, donde dicha administración es a un
paciente a quien también se administra un agente
anti-emético, que incluye un agente
anti-emético seleccionado de entre: granisetron,
ondasetron y tropisetron.
34. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 30, donde dicha administración es a un
paciente que también es tratado con un
anti-diarreico, un corticosteroide, una hormona de
crecimiento o un factor de crecimiento, un diurético, un analgésico
esteroidal o no esteroidal, o un
anti-hiperuricémico.
35. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 34, donde dicho paciente también es tratado
con GCSF o eritropoyetina.
36. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de la reivindicación 34, donde dicho paciente también es tratado
con un opiáceo o paracetamol.
37. La composición farmacéutica, el uso o el kit
de las reivindicaciones 24 o 28, donde dicho individuo es una
persona.
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