KR20170008846A

KR20170008846A - 글루코코르티코이드 및 edo-s101을 포함하는 조합물

Info

Publication number: KR20170008846A
Application number: KR1020167035845A
Authority: KR
Inventors: 토마스 요르크 메를링; 엔리케 마리아 오시오
Original assignee: 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
Priority date: 2014-05-28
Filing date: 2015-05-26
Publication date: 2017-01-24
Also published as: BR112016027043A2; UA121392C2; CA2950340A1; IL249230A0; US11541038B2; TW201613577A; GB201409485D0; AU2015266053B2; ES2885429T3; SG10201810404XA; US20230285363A1; AU2015266053A1; TWI731837B; JP2021046446A; EA038323B1; DK3148584T3; CN106488776B; PH12016502352A1; CA2950340C; EA201692481A1

Abstract

본 발명은 글루코코르티코이드 및 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염을 포함하는 조합물; 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물 및 키트; 암 치료에 사용하기 위한 상기 조합물, 조성물 또는 키트; 이를 필요로 하는 환자에게 상기 조합물, 조성물 또는 키트의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

글루코코르티코이드 및 EDO-S101을 포함하는 조합물{COMBINATION COMPRISING A GLUCOCORTICOID AND EDO-S101}

본 발명은 암 치료, 예를 들면 유방암의 치료, 또는 다발성 골수종 (multiple myeloma), 림프종 (lymphoma) 또는 백혈병 (leukemia)과 같은 혈액암의 치료에 사용되는 조합물 및 조성물에 관한 것이다.

암은 가장 수명을 위협하는 질병 중 하나이다. 암은 신체의 일부의 세포가 조절불능의 성장 (out-of-control growth)을 경험하는 상태이다. 미국 암학회 (American Cancer Society)의 최신 데이타에 따르면, 2014년 미국에서 167만 건의 신규 암의 사례 (case)가 발생한 것으로 추정된다. 암은 미국에서 (심장 질환 다음으로) 사망의 두번째 주요 원인이고, 2014년 585,000명 이상의 목숨을 앗아갈 것이다. 실제로, 미국에 사는 모든 남성의 50% 및 모든 여성의 33%가 그들의 일생에서 어떤 종류의 암이 발병할 것이라고 추정된다. 따라서 암은 미국에서 주요 공중보건 부담 (public health burden)이 되고, 상당한 비용을 차지한다. 이러한 수치는 대부분의 국가들의 어디서든 반영되며, 암이 발병되는 개체군의 암의 형태 및 상대적 비율은 유전자와 식단을 포함하는 많은 다른 요인들에 따라 달라진다.

수십년 동안, 수술, 화학요법, 및 방사선이 다양한 암에 대한 확립된 치료였다. 환자는 통상적으로 그들의 질병의 종류와 정도에 따라 상기 치료들을 조합하여 받는다. 그러나 수술 치료가 불가능한 경우, 화학요법이 암 환자에 대해 가장 중요한 선택사항이다. 수술은 특정 부위, 예를 들면 유방, 결장 및 피부에 위치한 종양을 제거하는데 때때로 효과적이지만, 다른 위치, 가령 척추에 위치한 종양을 치료하는데 사용할 수 없을 뿐만 아니라, 혈액 및 혈액-형성 조직 (가령, 골수)을 포함하는 파종 혈액암을 치료하는데는 사용할 수 없다. 상기는 다발성 골수종, 림프종 또는 백혈병을 포함한다. 방사선 요법은 살아있는 조직을 이온화된 방사선에 노출시켜서, 상기 노출된 세포를 죽이거나 손상시킨다. 방사선 요법의 부작용은 급성이고, 일시적일 수 있지만, 다른 것들은 되돌릴 수 없다. 화학요법은 세포 복제 또는 세포 대사를 파괴한다. 이는 유방암, 폐암 및 고환암의 치료에 가장 많이 사용된다. 상기 암 치료에서 주된 실패 원인들 중 하나는 암 세포에 의해 약물 내성이 발생되어, 질병이 재발되거나 또는 심지어 사망에 이를 수 있는 심각한 문제점이 있다. 그러므로 더 효과적인 암치료가 필요하다.

다발성 골수종은 상당히 증대되고 있는 문제이다. 이는 형질 세포 (plasma cells)에서 발생하는 암이다. 정상 형질 세포는 감염원과 싸우기 위한 면역글로불린을 생성한다. 골수종에서, 상기 형질 세포가 비정상이 되어, 다수의 조절불가능한 한가지 형태의 항체 (파라단백질 (paraprotein)로 알려져 있음)만을 분비하며, 이는 유용한 기능을 갖고 있지 않다. 이는 골수 중에 축적되고, 혈액으로 순환되어, 소변에서 검출될 수 있다. 이는 골수가 성인에서 일반적으로 활발한 경우에 신체의 다수 부위에 영향을 준다 (그러므로, '다발성' 골수종이라 함). 다발성 골수종 (또는 골수종이라 함)의 주요 형태는 활성 골수종 (active myeloma), 형질세포종 (plasmacytoma), 경쇄 골수종 (light chain myeloma) 및 비-분비성 골수종 (non-secretory myeloma)이다. 2011년 미국에서 골수종의 신규 사례의 수는 일년에 100,000명의 남자 및 여자에 대해 6.1명이며, 5년후 생존율은 45%이다. 2014년 미국에서 신규 사례의 수는 24,000건 이상이며 (모든 암 사례의 1.4%), 2014년 사망자수는 11,000 이상일 것이다 (모든 암 사례의 1.9%).

WO-A-2010/085377에서, 화학식 I의 화합물은 다발성 골수종 세포주에 대해 우수한 인 비트로 (in vitro) 활성을 갖는 것을 보여주며, 벤다무스틴 (bendamustin)에 의해서 제시된 활성보다 x35-100의 범위의 더 큰 활성을 갖는다.

백혈병은 혈액암 또는 골수암의 형태이며, "모세포 (blasts)"로 불리는 미성숙 백혈구 세포의 비정상적인 증가를 특징으로 한다. 감염원과 싸우는 정상적이고 기능적인 백혈구 세포를 생성하는 대신에, 신체는 다수의 비기능성 모세포를 생성한다. 백혈병은 질병의 스펙트럼을 커버하는 광의의 용어이다. 즉, 혈액, 골수 및 림프계에 영향을 주는 더 넓은 질병군의 일부이며, 상기 모두는 혈액 종양 (hematological neoplasms)으로 알려져 있다. 가장 일반적인 형태는 급성 림프모구 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia: ALL), 만성 림프구 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia: CLL), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML), 및 만성 골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia: CML)이며, 덜 일반적인 형태는 털세포백혈병 (hairy cell leukemia: HCL), T-세포 전림프구성 백혈병 (T-cell prolymphocytic leukemia: T-PLL), 대과립 림프구 백혈병 (large granular lymphocytic leukemia) 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병 (T-cell acute lymphoblastic leukemia)을 포함한다. 2014년 미국에서 신규 사례의 수는 52,000건 이상이며 (미국에서 모든 신규 암의 3.1%), 24,000명 이상이 사망한 것으로 추정된다 (미국에서 모든 암 사망자의 4.1%). 5년후 생존율은 현재 57.2%이며, 이러한 수치는 많은 다른 암에서 보다 상당히 낮으며, 급성 골수성 백혈병에 대한 5년후 생존율은 20%로 특히 낮다.

림프종은 림프계의 암이다. 림프종은 2가지의 주된 형태, 즉 호지킨 림프종 (Hodgkin lymphoma) 및 비호지킨 림프종 (non Hodgkin lymphoma)이 있다.

비호지킨 림프종은 좀 더 일반적인 형태의 림프종이다. 상기 림프계는 전신을 통해 이동하므로, 신체의 거의 모든 부분에서 비호지킨 림프종을 발견할 수 있다. 비호지킨 림프종을 가진 환자에서, 이들 백혈구 세포 (림프구)의 일부는 비정상적으로 분화한다. 이들은 정상 세포에서와 같이 휴지 시간을 갖지 않으며, 이들은 연속적으로 분화하기 시작하여, 너무 많이 생성된다. 이들은 정상 세포가 일반적으로 하는 것과 달리 자연적으로 죽지 않는다. 상기 세포들은 완전히 성숙되기 전에 분화되기 시작하므로, 정상적인 백혈구 세포가 하는 것처럼 감염원과 싸울 수 없다. 모든 비정상 림프구는 림프절, 또는 다른 장소, 예를 들어 골수 또는 비장에서 수집되기 시작한다. 그 후 이들은 종양으로 성장할 수 있고, 림프계 또는 이들이 성장하는 기관에서 문제를 일으키기 시작한다. 예를 들면, 림프종이 갑상선에서 시작하는 경우, 갑상선 호르몬의 정상적인 생성에 영향을 줄 수 있다. 비호지킨 림프종에는 많은 상이한 형태가 있다. 이들은 몇개의 상이한 방법으로 분류될 수 있다. 한가지 방법은 영향받은 세포의 타입으로 나누는 것이다. 비호지킨 림프종에서, 2가지 형태의 림프구가 영향을 받을 수 있다 - B 세포 및 T 세포. 이는 B 세포 림프종 또는 T 세포 림프종으로 분류된다. 비호지킨 림프종을 가진 대부분의 사람들은 B 세포 림프종을 갖는다. T 세포 림프종은 10대 및 청년층에서 더 일반적이다.

호지킨 림프종의 세포는 현미경하에서 특별한 외형을 갖는다. 이들 세포를 리드 스턴베르그 (Reed Sternberg) 세포라고 부른다. 비호지킨 림프종은 리드 스턴베르그 세포를 갖지 않는다. 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종은 2개의 상이한 질병이기 때문에 이들 사이의 차이를 말할 수 있는 것이 의사에게는 중요하다. 호지킨 림프종에서, 림프절의 세포가 암이 된다.

비호지킨 림프종을 가진 환자에 있어서 2009년에 5년후 생존율 (%)은 63%인 반면에, 동일한 기간에 대해서 호지킨 림프종을 가진 환자에 대한 생존율은 83%이었다.

유방암은 유방 조직에 형성되는 암이다. 가장 일반적인 형태의 유방암은 도관 암종 (ductal carcinoma)이며, 유관의 선 (the lining of milk ducts) (유방의 소엽에서 유두로 모유를 운반하는 얇은 관)에서 시작한다. 유방암의 다른 형태는 소엽 암종 (lobular carcinoma)이고, 유방의 소엽 (유선)에서 시작한다. 유방암은 서브그룹으로, 클라우딘-로우 종양 (claudin-low tumors), 기저형 종양 (basal-like tumors), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (human epidermal growth factor receptor 2: HER2) 양성 종양, 관강 A 종양 (luminal A tumors) 및 관강 B 종양 (luminal B tumors)으로 분류될 수 있다. 침습 유방암 (invasive breast cancer)은 유관 또는 소엽에서 시작하여 주변의 정상 조직으로 퍼져나가는 유방암이다. 유방암은 남자와 여자 모두에서 발생되며, 남성 유방암은 드물다. 2014년에, 여성에서는 거의 233,000건의 신규 사례가, 남성에서는 2,400건의 신규 사례가 있었고, 여성은 40,000명이 사망하고, 남성은 단지 400명 이상이 사망한 것으로 추정된다.

유방암을 가진 여성의 100명당 약 15명은 삼중-음성 유방암 (triple-negative breast cancer)을 가지며, 즉 이는 에스트로겐 음성이고, 프로게스테론 음성이며, HER2 음성이다. 재발한 삼중-음성 유방암은 높은 미충족 의료 상태이며, 이는 이들의 생활사 (biology)가 공격적이고, 약물 내성이 빠르게 발생하며, 분자 표적이 없기 때문이다. 지금까지, 화학요법이 진행성 삼중-음성 유방암에 대한 표준의 치료이지만, 중간 값의 전체 생존율이 떨어진다.

WO-A-2010/085377에서, 하기 화학식 I의 화합물이 개시되었다. 이는 HDAC 경로를 강력하게 억제하는, 혁신 (first-in-class) 이중-관능성 (dual-functional) 알킬화-HDACi 융합 분자이다.

생물학적 분석으로 상기 화학식 I의 화합물은 HDAC 효소를 강력하게 억제하는 것을 보여주며 (HDAC1 IC₅₀ 9 nM), 다발성 골수종 세포주에 대한 우수한 인 비트로 활성을 갖는 것을 보여준다.

유방암의 치료, 및 다발성 골수종, 림프종 또는 백혈병과 같은 혈액암의 치료를 포함하여, 더 효과적인 암 치료법이 필요하다. 현재, 이러한 상태는 많은 사람에게 영향을 미치며, 중기간 내지 장기간 예후는 이러한 상태의 많은 경우에 대해서 좋지 않다.

본 발명의 제1 양태에서, 글루코코르티코이드 (glucocorticoid) 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 염을 포함하는 조합물이 제공된다:

본 발명자는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및 글루코코르티코이드, 예를 들어 덱사메타손 (dexamethasone) 또는 프레드니손 (prednisone)의 조합물들이 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병과 같은 혈액암과, 유방암을 포함하는, 암을 치료하는데 특히 효과적인 것을 발견하였다. 이는 암에 대한 더 효과적인 치료를 발견하기 위한 과제를 착수하려는 노력에 있어서 매우 유망하다. 상기 조합물들은 선택적으로 프로테아좀 억제제 (proteasome inhibitor), 예를 들어 카르필조밉 (carfilzomib) 또는 보르테조밉 (bortezomib)을 더 포함할 수 있다. 상기 부가적인 조합물들은 또한 암 치료에 특히 효과적이다.

본 발명의 제2 양태에서, 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체 및 본 발명의 제1 양태에 따른 조합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 제3 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 조합물, 및 선택적으로 환자를 치료하기 위한 지시서 (instructions)를 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 제4 양태에서, 암 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1, 제2 또는 제3 양태에 따른 조합물, 조성물 또는 키트가 제공된다.

본 발명의 제5 양태에서, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 환자에서 본 발명의 제1, 제2 또는 제3 양태에 따른 조합물, 조성물 또는 키트를 투여하는 단계를 포함한다.

도 1은 단일 화합물들 및 조합물들 (이중 및 삼중)에 있어서, 48시간 배양 후에, 대조군의 %로 나타내는 인 비트로 MM1S 다발성 골수종 세포의 생존율(%) 대 상이한 시험된 화합물들에 대한 농도의 그래프이고;
도 2는 단일 화합물들 및 조합물들 (이중 및 삼중)에 있어서, 72시간 배양 후에, 대조군의 %로 나타내는 인 비트로 MM1S 다발성 골수종 세포의 생존율(%) 대 상이한 시험된 화합물들에 대한 농도의 그래프이며; 또한
도 3은 단일 화합물들 및 조합물들에 있어서, 3 x 10⁶ MM1S 세포를 마우스의 오른쪽 옆구리 (flank)에 피하로 접종시킨 CB17-SCID 마우스에 대해, 종양 성장 (mm³) 대 상이한 시험된 화합물들에 대한 연구 일수의 그래프이다.

본 발명에서, 다수의 일반적인 용어 및 문구가 사용되었고, 이는 하기와 같이 해석되어야 한다.

"동물 (animal)"은 인간, 인간이 아닌 포유동물 (예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물 (예를 들어, 새 등)을 포함한다.

"약학적 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salts)"은 본 발명의 화합물들의 염들을 의미하며, 이는 상기에 정의된 바와 같이 약학적 허용가능하고, 원하는 약리 활성을 갖는다. 이러한 염은 무기산 또는 유기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 또한, 약학적 허용가능한 염은, 존재하는 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는, 염기 부가 염을 포함한다. 일반적으로 이러한 염은, 예를 들면 상기 화합물들의 유리 산 또는 염기 형태를, 화학양의 적당한 염기 또는 산과, 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서, 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 상기 산 부가 염의 예로는 무기산 부가 염, 예를 들어 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로아이오디드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 및 유기산 부가 염, 예를 들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 토실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트를 포함한다. 상기 알칼리 부가 염의 예로는 무기염, 예를 들어 소듐, 포타슘, 칼슘 및 암모늄 염, 및 유기 알칼리 염, 예를 들어 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기성 아미노산 염을 포함한다.

상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드의 조합물들이 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종과 같은 혈액암과, 유방암을 포함하는 암 치료에 특히 효과적이어서, 이는 암에 대한 더 효과적인 치료를 발견하기 위한 과제를 착수하려는 노력에 있어서 매우 유망하다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 상기 조합물들은 선택적으로 프로테아좀 억제제, 예를 들어 카르필조밉 또는 보르테조밉을 더 포함할 수 있다. 상기 부가적인 조합물들은 또한 암 치료에 특히 효과적이다.

본 발명의 조합물에서, 상기 화학식 I의 화합물의 약학적 허용가능한 염은 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로아이오디드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트 (glucuronate), 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트 또는 아세테이트가 바람직하고, 아세테이트가 더 바람직하다.

본 발명의 조합물에서, 상기 글루코코르티코이드는 예를 들면 덱사메타손, 플루오시놀론 아세토니드 (fluocinolone acetonide) 및 프레드니손으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이중 덱사메타손이 바람직하다.

본 발명의 조합물은 프로테아좀 억제제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물에 사용되는 프로테아좀 억제제의 적당한 예는 보르테조밉, 카르필조밉, 마리조밉 (marizomib), 델란조밉 (delanzomib, CEP-18770), 오프로조밉 (oprozomib, ONX 0912), 익사조밉 (ixazomib, MLN-9708) 및 LU-102를 포함한다. 이 중, 보르테조밉, 카르필조밉 및 LU-102가 바람직하다.

상기 프로테아좀 억제제의 구조는 하기와 같다:

화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 글루코코르티코이드 및 선택적으로 프로테아좀 억제제를 포함하는 본 발명의 하나의 부가적인 바람직한 조합물에서, 상기 조합물은 하나 이상의 부가적인 약학적 작용제 (active agent)를 더 포함할 수 있다. 특히 적당한 약학적 작용제는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 상기 글루코코르티코이드 및 상기 프로테아좀 억제제에 상이한 작용 형태를 갖는 항종양제 (anti-tumor agents), 예를 들어, 알킬화제, 가령 니트로수레아스 (nitrosureas), 에틸렌이민, 알킬술포네이트, 히드라진 및 트리아진, 및 백금계 제제 (platinum based agents); 식물 알칼로이드 (plant alkaloids), 탁산 (taxanes), 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloids); 항종양 항생제, 예를 들어 크로모마이신, 안트라시클린 및 기타 항생제, 예를 들어 미토마이신 및 블레오마이신; 항대사물질 (anti-metabolites), 예를 들어 폴산 (folic acid ) 길항제, 피리미딘 길항제, 퓨린 길항제 및 아데노신 디아미나제 억제제; 토포이소머라제 억제제 (topoisomerase inhibitors), 예를 들어 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 기타 항종양제, 예를 들어 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 부신피질 스테로이드 억제제, 항미소관제 (anti-microtubule agents) 및 레티노이드; 단백질 키나제; 열 충격 단백질 (heat shock proteins), 폴리-ADP (아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP), 저산소증 유발 인자 (hypoxia-inducible factors: HIF), 프로테아좀, Wnt/Hedgehog/Notch 신호 단백질, TNF-알파, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (matrix metalloproteinase), 파르네실 트란스퍼라제 (farnesyl transferase), 아포프토시스 경로 (apoptosis pathway), 히스톤 디아세틸라제 (HDAC), 히스톤 아세틸트란스퍼라제 (HAT) 및 메틸트란스퍼라제; 호르몬 요법, 혈관붕괴제 (vascular disrupting agent), 유전자 요법, RNAi 암 요법, 화학보호제 (chemoprotective agents), 항체 콘쥬게이트 (antibody conjugate), 암 면역요법제, 예를 들어 인터루킨-2, 암 백신 또는 단일클론 항체; 및 바람직하게는 DNA 손상제, 항대사물질, 토포이소머라제 억제제, 항미소관제, EGFR 억제제, HER2 억제제, VEGFR2 억제제, BRAF 억제제, Bcr-Abl 억제제, PDGFR 억제제, ALK 억제제, PLK 억제제, MET 억제제, 후성제 (epigenetic agents), HSP90 억제제, PARP 억제제, CHK 억제제, 아로마타제 (aromatase) 억제제, 에스트로겐 수용체 길항제, 및 VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33 등을 표적으로 하는 항체들이 있다.

본 발명의 조합물의 일 구현예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 상기 글루코코르티코이드 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기에 적합하다. 바람직하게, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 상기 글루코코르티코이드 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에 투여하기에 적합하다.

본 발명의 조합물의 일 구현예에서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손이고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염은 하기의 화합물 또는 그 아세테이트 염이다:

상기 조합물은 선택적으로 보르테조밉, 카르필조밉 및 LU-102로부터 선택된 프로테아좀 억제제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 조합물의 일 구현예에서, 상기 조합물 중 글루코코르티코이드 대 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염의 몰비는 1:500 내지 500:1이다. 바람직하게, 상기 조합물 중 글루코코르티코이드 대 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염의 몰비는 1:500 내지 1:100, 더 바람직하게는 1:300 내지 1:100이고, 가장 바람직하게는 1:250 내지 1:150, 예를 들어, 1:150, 1:200, 1:250, 또는 1:300이다.

본 발명의 조합물의 하나의 특히 바람직한 구현예는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염, 및 덱사메타손을 포함하고, 상기 조합물 중 상기 덱사메타손 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염의 몰비는 1:250 내지 1:150, 예를 들어, 1:150, 1:200 또는 1:250이다.

글루코코르티코이드 및 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염을 포함하는 다수의 조합물들은 상승작용 조합물들 (synergistic combinations)인 것을 놀랍게도 발견하였다. 즉, 상기 조합물들의 효능은 Calcusyn 소프트웨어 (biosoft, Ferguson, MO, USA)로 측정되며, 이는 Chou Talay법 (Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22, 27-55 (1984))에 기반하며, 조합 지수 (combination index: CI)를 산출하고, 하기와 같이 해석한다:

CI 1 >1: 길항 효과, CI=1: 부가 효과, 및 CI<1 상승작용 효과.

글루코코르티코이드 및 화학식 I의 화합물 또는 약학적 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 다수의 이중 조합물들에 있어서, CI는 1 미만인 것을 발견하였고, 이는 상승작용 효과를 나타낸다.

본 발명의 조합물의 다른 구현예는 프로테아좀 억제제를 더 포함하며, 상기 조합물 중 상기 프로테아좀 억제제 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염 대 상기 글루코코르티코이드의 몰비는 1:1000:20 내지 1000:1:20이다. 바람직하게, 상기 조합물 중 상기 프로테아좀 억제제 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염 대 상기 글루코코르티코이드의 몰비는 1:1000:10 내지 1:100:2이다. 더 바람직하게, 상기 조합물 중에 사용된 상기 프로테아좀 억제제 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염 대 상기 글루코코르티코이드의 몰비는 1:1000:5 내지 1:200:2, 가장 바람직하게는 1:700:4 내지 1:400:3, 예를 들어, 1:1000:5, 1:900:5, 1:800:4, 1:700:4, 1:600:4, 1:500:3 또는 1:400:3이다.

본 발명의 하나의 특히 바람직한 조합물은 보르테조밉 및 카르필조밉으로부터 선택된 프로테아좀 억제제, 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염 및 덱사메타손을 포함하며, 상기 조합물 중 보르테조밉 및 카르필조밉으로부터 선택된 상기 프로테아좀 억제제 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염 대 덱사메타손의 몰비는 1:700:4 내지 1:400:3, 예를 들어 1:700:4, 1:700:3, 1:600:4, 1:600:3, 1:500:3 또는 1:400:3이다. 본 발명의 제1 양태의 다른 특히 바람직한 조합물은 LU-102로부터 선택된 프로테아좀 억제제, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염 및 덱사메타손을 포함하며, 여기에서 상기 조합물 중 LU-102 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염 대 덱사메타손의 몰비는 1:3:4 내지 1:0.5:3, 예를 들어 1:3:4, 1:3:3, 1:2:4, 1:2:3, 1:1:4, 1:1:3 또는 1:0.5:3이다.

본 발명은 프로테아좀 억제제, 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염 및 글루코코르티코이드를 포함하는 본 발명의 다수의 삼중 조합물들이 또한 상승작용 효과를 갖는 조합물인 것을 놀랍게도 또한 발견하였고, 즉 상기 조합 지수 (CI)가 1 미만인 것을 발견하였다.

본 발명의 제2 양태에 따른 약학적 조성물은 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체, 및 본 발명의 제1 양태에 따른 조합물을 포함한다. 제2 발명의 바람직한 조성물은 전술하고, 예시한 바와 같은 본 발명의 바람직한 조합물들을 포함하는 것을 포괄한다. 본 발명의 제2 양태에 따른 약학적 조성물의 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체는 임의의 적당한 분산제, 부형제, 아쥬반트 (adjuvant), 또는 기타 물질일 수 있고, 상기는 본 발명의 조합물의 작용제에 대한 담체로서 작용하고, 상기 조합물 중에 존재하는 작용제를 방해하지 않는다. 통상적인 약학적 허용가능한 담체 및 희석제의 예로는 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에서 찾을 수 있으며, 물, 식염수, 덱스트로스 용액, 혈청 용액, 링거액 (Ringer's solution), 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400), 계면활성제 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)), 시클로폴리사카리드 (예를 들어, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린), 폴리머, 리포좀, 미셀 (micelle), 나노스피어 (nanosphere) 등을 포함한다.

본 발명의 제3 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 조합물, 및 선택적으로 환자를 치료하기 위한 지시서를 포함하는 키트가 제공된다. 통상적으로, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 글루코코르티코이드 및 프로테아좀 억제제와 함께, 환자를 치료하기 위한 지시서를 포함할 수 있다. 각 작용제는 적당한 용기에 제공될 수 있다. 상기 키트는 전달 시스템, 예를 들어 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 상기 글루코코르티코이드 또는 상기 프로테아좀 억제제, 또는 그 임의의 조합물에 대한 전달 시스템을 더 포함할 수 있다.

상기 지시서는 상기 조합물의 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제를 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 변수들에 따라 투여하는 것을 권고할 수 있으며, 상기 변수들로는 예를 들어 치료될 특정 조건; 상기 조건의 상태; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조합물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식단; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되거나 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의약 분야에 알려져 있는 유사한 요인이 있다.

본 발명의 제3 양태에 따른 바람직한 키트는 전술되고, 예시된 바와 같은 본 발명의 바람직한 조합물들을 포함하는 것을 포괄한다.

본 발명의 제4 양태에서, 암 치료에 사용되기 위한 본 발명의 제1, 제2 또는 제3 양태에 따른 조합물, 조성물 또는 키트가 제공된다.

본 발명의 제5 양태에서, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 환자에게, 본 발명의 제1, 제2 또는 제3 양태에 따른 조합물, 조성물 또는 키트를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 조합물, 조성물 및 키트는 다양한 종양 세포 형태에 대해 인 비트로 및 인 비보 (in vivo)에서 매우 활성이 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 상기 이중 및 삼중 조합물들, 및 본 발명의 상기 조성물 및 키트 중의 조합물들에 의해서 개시되는 항종양 활성은 많은 경우에 첨가제만을 사용한 경우보다 더 높은 활성을 가지며, 이는 조합 지수 (CI)가 1 보다 상당히 적은 것을 보여주며, 이들 조합물들에 대해 상승작용 효과를 나타낸다. 이러한 놀라운 발견은 암 치료에 있어서 본 발명의 조합물, 조성물 및 키트의 특별한 효능에 대해서 추가로 뒷받침하는 것이다.

본 발명의 조합물, 조성물 및 키트에 의해서 치료가능한 암의 예로는 다발성 골수종, 림프종 또는 백혈병과 같은 혈액암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 전립선암, 고환암, 췌장암, 간암, 위암, 담도암, 식도암, 위장관 기질 종양, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 신장암, 흑색종, 기저세포암종 (basal cell carcinoma), 편평세포암종 (squamous cell carcinoma), 방광암, 육종, 중피종 (mesothelioma), 흉선종 (thymoma), 골수이형성 증후군 (myelodysplastic syndrome), 아교모세포종 및 골수증식질환 (myeloproliferative disease)을 포함한다. 특히, 본 발명의 조합물, 조성물 및 키트는 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병과 같은 혈액암, 및 유방암에 대해 효과적이다. 본 발명의 제4 양태에 따른 암 치료에 사용되는 조합물, 조성물 또는 키트, 또는 본 발명의 제5 양태에 따른 치료 방법의 일 구현예에서, 상기 암은 혈액암 및 유방암으로부터 선택된다.

본 발명의 조합물, 조성물 또는 키트가 혈액암의 치료에 사용되는 경우, 이는 다발성 골수종 (예를 들어, 활성 골수종, 형질세포종, 경쇄형 골수종 또는 비분비성 골수종), 림프종 (예를 들어, 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종) 및 백혈병 [급성 림프모구 백혈병(ALL), 만성 림프구 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML, 골수모구 백혈병 (myeloblastic leukemia), 급성 전골수세포 백혈병 (acute promyelocytic leukemia), 급성 골수단핵구 백혈병 (acute myelomonocytic leukemia), 급성 단핵구 백혈병 (acute monocytic leukemia), 급성 적백혈병 (acute erythroleukemia) 및 급성 거핵세포 백혈병 (acute megakaryotic leukemia)을 포함하며, 모든 형태는 재발 및 난치성 상태를 포함하는 모든 단계에서 치료가능함), 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포백혈병(HCL), T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대과립 림프구 백혈병 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병]으로부터 바람직하게 선택될 수 있다.

본 발명의 조합물, 조성물 또는 키트가 유방암의 치료에 사용되는 경우, 상기 유방암은 통상적으로 클라우딘-로우 종양, 기저형 종양, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 양성 종양, 관강 A 종양 및 관강 B 종양으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 삼중-음성 유방암이다.

본 발명에 따른 암 치료에 사용되는 조합물, 조성물 또는 키트, 및 본 발명에 따른 암 치료 방법의 바람직한 일 구현예에서, 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여된다. 더 바람직하게, 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에 투여된다.

본 발명에 따른 암 치료에 사용되는 조합물, 조성물 또는 키트, 및 암 치료 방법에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염은 통상적으로 이를 필요로 하는 환자에게, 10 내지 100 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위, 바람직하게는 40 내지 80 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여된다. 통상적으로, 상기 글루코코르티코이드는 0.1 내지 1 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여된다. 프로테아좀 억제제가, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 염 및 상기 글루코코르티코이드와 함께 상기 환자에게 투여되는 경우, 상기 프로테아좀 억제제는 통상적으로 0.01 내지 0.3 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여된다. 바람직하게, 상기 프로테아좀 억제제는 0.05 내지 0.15 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 환자에게 투여된다.

본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 치료 유효량은, 본 발명의 제4 및 제5 양태들에 따른 치료적 효과를 치료된 피험체에게 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 편익/위험 비율 (benefit/risk ratio)로 제공하는, 상기 조합물, 조성물 또는 키트의 양이다. 상기 치료 효과는 객관적 (즉, 어떤 테스트 또는 마커에 의해서 측정가능함) 또는 주관적 (즉, 피험체가 효과를 표시하거나 느낌을 제공함)일 수 있다. 본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 유효량은 하나인 것으로 사료되며, 여기에서 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 염이 상기 조합물 중에 10 내지 100 mg/kg 환자 체중 (예를 들어, 40 내지 80 mg/kg 체중, 가령 40, 50, 60, 70 또는 80 mg/kg 체중)의 투여량 범위로 포함되고, 상기 글루코코르티코이드는 0.03 내지 1 mg/kg 환자 체중 (예를 들어, 0.3 내지 0.5 mg/kg 환자 체중, 가령 0.3, 0.4 또는 0.5 mg/kg 환자 체중)의 투여량 범위로 포함되며, 또한 상기 프로테아좀 억제제가, 존재하는 경우, 0.01 내지 0.3 mg/kg 환자 체중 (예를 들어, 0.05 내지 0.15 mg/kg, 가령 0.05, 0.1 또는 0.15 mg/kg 체중)의 투여량 범위로 포함된다.

유효량은 투여 경로 뿐만 아니라 다른 작용제와의 공동-사용의 가능성에 따라 가변될 것이다. 그러나 본 발명의 조합물, 조성물 및 키트의 전체 1일 사용량은 유효한 의학적 판단의 범위내에서 참석한 의사에 의해서 결정되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 있어서 특정 치료적 유효 투여량 수준은 치료될 질병 및 상기 질병의 심각도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식단; 사용된 특정 화합물의 투여 시기, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되거나 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 본 발명은 또한 암 치료, 예를 들어 혈액암 또는 유방암 치료를 위한 약제를 제조하는데 사용되는, 본 발명의 제1, 제2 또는 제3 양태에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 조합물, 조성물 또는 키트의 적당한 투여 형태의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질, 안구 및 비강을 포함한다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥 주사, 근육내, 흉골내 (intrasternal) 주사 또는 인퓨젼 (infusion) 기술을 포함한다. 바람직하게, 상기 조합물, 조성물 및 키트는 비경구로 투여된다. 본 발명의 조합물, 조성물 및 키트가 조제되어서, 상기 조합물, 조성물 또는 키트를 동물, 바람직하게는 인간에게 투여시에, 본 발명의 조합물 또는 조성물이 생체이용가능하도록 한다. 조성물들은 하나 이상의 투여 단위의 형태로 취할 수 있으며, 예를 들면, 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 조합물 또는 조성물의 용기는 복수의 투여 유닛을 보유할 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 조합물들이 키트의 형태로 제공된다. 통상적으로, 키트는 글루코코르티코이드, 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및 선택적으로 프로테아좀 억제제를 포함한다. 특정 구현예에서, 키트는 하나 이상의 전달 시스템, 즉 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염 및 선택적으로 프로테아좀 억제제, 또는 그 임의의 조합물과, 상기 키트 사용에 대한 지시서 (예를 들어, 피험체를 치료하기 위한 지시서)를 포함할 수 있다. 상기 지도서/지시서는 상기 조합물의 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제를, 치료될 특정 상태, 상기 증상의 상태, 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조합물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식단; 사용된 특정 화합물의 투여 시기, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되거나 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인과 같은 변수에 따라서, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 권고할 수 있다.

상기 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체는 미립자 (particulate)일 수 있어서, 상기 조성물은 예를 들면, 정제 또는 분말 형태이다. 상기 담체(들)은 액체일 수 있고, 상기 조합물, 조성물 또는 키트는, 예를 들면 경구용 시럽제 또는 주사용 액제이다. 또한, 상기 담체(들)는 기체일 수 있으며, 예를 들면 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공한다. 이러한 약학적 담체는 액체, 예를 들어 물, 및 석유계, 동물계, 식물계 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 들깨유 등과 같은 오일일 수 있다. 상기 담체들은 식염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 요소 등 일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 비후제 (thickening agent), 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 동물에게 투여되는 경우, 본 발명의 조합물, 조성물 또는 키트 및 상기 약학적 허용가능한 담체는 멸균된다. 물은 본 발명의 조합물 또는 조성물이 정맥내로 투여되는 경우 바람직한 담체이다. 식염수 용액, 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체, 특히 주사용 용액으로서 사용될 수 있다. 적당한 약학적 담체는 또한 부형제, 가령 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로리드, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 원한다면 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 포함할 수 있다.

경구 투여되는 경우, 상기 조합물 또는 조성물은 고형 또는 액형일 수 있으며, 여기서, 반-고형, 반-액형, 현탁액 및 겔 형태가, 고형 또는 액형으로서 본 발명에서 고려된 형태들내에 포함된다.

경구 투여용 고형 조성물로서, 상기 조합물, 조성물 또는 키트가 분말, 과립, 압축된 정제, 필 (pill), 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 (wafer) 또는 유사 형태로 조제될 수 있다. 이러한 고형 조성물은 통상적으로 하나 이상의 비활성 희석제를, 모든 작용제들을 포함하는 단일 정제, 또는 다수의 개별 고형 조성물로서 포함하며, 각각은 본 발명의 조합물의 단일 작용제를 포함한다 (키트의 경우). 또한, 하기의 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 소듐 알기네이트, 콘 스타치 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 활제 (glidants), 예를 들어 콜로이드성 실리콘 디옥시드; 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료; 및 착색제.

상기 조합물 또는 조성물이 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 캡슐) 형태인 경우, 상기 형태의 물질들 뿐만 아니라, 액체 담체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린 또는 지방유를 포함할 수 있다.

상기 조합물, 조성물 또는 키트는 액체 형태, 예를 들어, 엘릭시르 (elixir), 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 상기 액제는 경구 투여 또는 주사에 의한 전달에 유용할 수 있다. 경구 투여되는 경우에, 조합물, 조성물 또는 키트는 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증강제를 하나 이상 포함할 수 있다. 주사로 투여되는 조합물 또는 조성물에서, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장제 (isotonic agent)가 또한 하나 이상 포함될 수 있다. 본 발명의 키트에서, 상기 조성물의 하나 이상의 작용제를 포함하는 액체 성분들은 투여 전에 조합되어 동시에 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제가 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.

상기 바람직한 투여 경로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 비강내, 뇌내, 뇌실내, 수막강내 (intrathecal), 질내 또는 경피를 포함하는 비경구 투여이다. 바람직한 투여 형태는 의료인의 재량에 따르며, 의학적 상태의 부위 (가령 암의 부위)에 따라 일부 달라질 것이다. 더 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조합물, 조성물 및 키트는 정맥내로 투여된다.

본 발명의 액상 조합물, 조성물 및 키트는, 이들이 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태인지의 여부에 따라서, 하나 이상의 하기의 것을 또한 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용수 (water for injection), 식염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장 소듐 클로리드, 고정유 (fixed oils), 예를 들어 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 또는 기타 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 및 긴장 조절제 (agents for the adjustment of tonicity), 예를 들어 소듐 클로리드 또는 덱스트로스. 비경구 조합물 또는 조성물이 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 물질로 제조된 다중-투여 바이알 (multiple-dose vial)내에 봉입될 수 있다. 생리 식염수는 바람직한 아쥬반트이다.

투여 (예를 들어, 정맥내)를 위해서, 상기 조합물 또는 조성물은 통상적으로 10 내지 100 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 염, 0.1 내지 1 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 글루코코르티코이드, 및 0.01 내지 0.3 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 프로테아좀 억제제를 포함할 수 있다. 더 바람직하게, 상기 조합물 또는 조성물은 통상적으로 40 내지 80 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 염, 0.3 내지 0.5 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 글루코코르티코이드, 및 0.05 내지 0.15 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 프로테아좀 억제제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조합물은, 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기에 적합하도록 조제될 수 있다. 바람직하게, 상기는 동시에 투여된다.

본 발명의 조합물, 조성물 또는 키트는 예를 들어 인퓨젼 또는 볼루스 주입 (bolus injection)과 같은 임의의 편리한 경로에 의해서 투여되며, 예를 들면 상피 또는 점막 피부 내벽을 통해 흡수될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 조합물, 조성물 또는 키트, 또는 조합물들, 조성물들 또는 키트들을 치료를 필요로 하는 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 일 구현예에서, 암, 종양, 신생물 (neoplastic) 또는 발암전 (pre-neoplastic) 조직의 부위 (또는 이전 부위)에 직접 주사에 의해서 투여될 수 있다.

예를 들어, 흡입기 (inhaler) 또는 네뷸라이져 (nebulizer)의 사용 및 에어로졸화제 (aerosolizing agent)에 의한 조제화, 또는 형광탄소 (fluorocarbon) 또는 합성 폐 계면활성제에서의 관류 (perfusion)를 통하여, 폐 투여 (Pulmonary administration)가 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조합물, 조성물 또는 키트, 또는 조성물들은 전통적인 결합제 및 담체, 예를 들어 트리글리세리드와 함께 좌약제로서 조제될 수 있다.

본 발명의 조합물, 조성물 또는 키트는 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 필, 펠렛 (pellets), 캡슐, 액상 함유 캡슐, 분말, 서방형 조제, 좌약, 에멀젼들, 에어로졸들, 스프레이들, 현탁액들 또는 사용하기에 적당한 임의의 기타 형태를 취할 수 있다. 적당한 약학적 담체의 다른 예가 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되었다.

상기 약학적 조합물, 조성물 및 키트가 제약 분야에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 주사에 의해서 투여되는 조성물은 본 발명의 키트의 성분들과 물을 조합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제가 첨가되어, 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진할 수 있다.

본 발명의 조합물들, 조성물들 및 키트들은 암 치료에 특히 효과적이다. 본 발명의 조합물들, 조성물들 및 키트들은 매우 다양한 종양 세포 형태에 대해서 인 비트로 및 인 비보 모두에서 우수한 활성을 갖는 것을 보여주며, 암, 예를 들어 혈액암 및 유방암의 치료에 사용하기 위해 개발하는데 특히 관심이 있다.

실시예

하기 실시예에서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 EDO-S101 (또는 도면에서 EDO)이라 한다:

상기는 WO-A-2010/085377의 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

실시예 1 EDO -S101 조합물 인 비트로 - 다발성 골수종 MM1S 세포주

EDO-S101이, 덱사메타손 및 보르테조밉과, 상기 다발성 골수종 MM1S 세포주 (LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, France에서 입수됨) 중에, 인 비트로에서 조합되었다. 활성이 MTT 분석에 의해서 측정되었고, 이는 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸 (MTT)로부터 대사성 브로미드 환원 (metabolic bromide reduction)에 기반하며, 미토콘드리아성 효소 숙시네이트-디히드로게나제에 의해서 생성되고, 포르마잔 (formazan)이라고 하는 파랑색 화합물이 된다. 그 후 상기 치료된 세포의 미토콘드리아 관능성이 측정되었다. 상기 방법은 세포 증식 및 생존 능력을 측정하기 위해서 광범위하게 사용되었다. 남아있는 살아있는 세포는 생성된 포르마잔의 양과 비례한다.

간단하게, 방법은 하기와 같다:

웰 (well)당 30,000개의 MM1S 세포가 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (microtiter plates)로 플레이팅되었다.

EDO-S101 및 PI 희석물이 DMSO에서 제조되고, 덱사메타손이 에탄올에서 제조되어, 실험에서 나타낸 최종 농도로 상기 웰에 첨가되었다.

플레이트가 24-48-72 시간 동안 37 ℃의 인큐베이터에서 5% CO₂ / 95% 공기의 존재하의 가습조건 (humidified atmosphere) 중에서 배양되었다.

상기 배양 후에, 10 ㎕의 MTT 용액이 각 웰에 첨가되고, 2시간 동안 배양되어 포르마잔 결정을 형성시켰다.

SDS + HCl과 혼합 용액 100 ㎕ (각 12 ㎖의 SDS에 대해서 10 ㎕의 HCl)가 첨가되어, 상기 포르마잔 결정을 용해시켰다.

흡광도가 570 nm OD에서 판독되고, 650 nm의 참조 파장 (reference wavelength)을 사용하였다.

세포 생존도 (백분율)가 하기와 같이 얻어진다: % 생존도 = OD 치료된 세포 x 100/ OD 대조군 세포.

각 용량이 4번씩 시험되었고, 각 실험이 적어도 2번 실시되었다.

상기 상이한 약물들에 대한 농도들은 모든 실험에 대해서 일정한 비율이다. EDO-S101은 500 nM, 1 μM, 2.5 μM; 덱사메타손은 2.5 nM, 5 nM, 10 nM; 및 보르테조밉은 0.75 nM, 1.5 nM, 3 nM.

결과가 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.

상기 조합물의 효능이 Calcusyn 소프트웨어 (biosoft, Ferguson, MO, USA)에 의해서 정량화되었고, 이는 Chou Talay법 (Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22, 27-55 (1984))에 기반하며, 조합 지수 (CI)를 산출하여, 하기와 같이 해석하였다:

CI 1 >1: 길항 효과, CI=1: 부가 효과, 및 CI<1 상승작용 효과.

도 1 및 상기로부터 EDO-S101은 덱사메타손과 상승작용 효과를 보이고, 또한 덱사메타손 및 보르테조밉과의 삼중 조합물에서도 상승작용 효과를 보이는 것을 알 수 있다.

부가적인 실험에서, 상기 약물들의 동일한 일정 용량으로 48시간 배양하는 대신에 72시간 동안 배양되었다. 결과가 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다.

다시, 도 2 및 상기 표 2에서의 결과로부터 EDO-S101은 덱사메타손과 상승작용 효과를 보이고, 또한 덱사메타손과 보르테조밉과의 삼중 조합물에서도 상승작용 효과를 보이는 것을 알 수 있다.

실시예 2 피하 형질세포종의 이종이식 ( Xenograft )에 대한 인 비보 EDO -S101 조합물

CB17-SCID 마우스 (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME에서 입수됨)의 오른쪽 옆구리에, 100μL RPMI 1640 배지 및 100μL의 매트리겔 (Matrigel, BD Biosciences) 중의 3 x 10⁶ 다발성 골수종 MM1S 세포 (LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, France에서 입수됨)를 피하로 접종하였다. 종양이 만져지면, 상기 마우스들을 각 그룹 당 5마리씩 8개의 치료 그룹으로 임의적으로 나눴다.

각 그룹은 하기와 같다:

대조군 (부형제 만으로 치료된 그룹)

3주 동안 주당 2회 복강내로 보르테조밉 1 mg/kg

3주 동안 주당 2회 정맥내로 덱사메타손 0.5 mg

매주 1회씩 3회 정맥내로 30 mg/kg의 투여량의 EDO-S101

보르테조밉 + 덱사메타손

보르테조밉 + EDO-S101

EDO-S101 + 덱사메타손

EDO-S101 + 보르테조밉 + 덱사메타손의 삼중 조합물

종양 직경이 캘리퍼 (Caliper) 측정으로 매일 실시되었고, 종양 부피는 하기 식을 사용하여 타원의 부피로서 추정되었다: V = 4/3π x (a/2) x (b/2)2, 여기서, "a" 및 "b"는 각각 가장 긴 직경과 가장 짧은 직경에 해당한다.

상기 종양 성장 결과가 도 3에서 연구 일수에 대한 종양 성장 (㎣)의 그래프로 도시되었다. EDO-S101 및 덱사메타손의 조합물은 종양 부피에 있어서 제제를 단독으로 사용했을 때 볼 수 있는 종양 부피보다 더 작았으며, EDO-S101, 보르테조밉 및 덱사메타손의 삼중 조합물은 연구 마지막까지 개개의 상기 작용제들 중 임의의 것보다 종양 부피가 상당히 매우 작은 것을 보여주는 것을 알 수 있다.

마지막으로, 상기 화학식 I의 화합물 (EDO-S101)은 글루코코르티코이드 억제제, 예를 들어 덱사메타손과 조합하여, 다발성 골수종에 대해서 인 비트로 및 인 비보 모두에서 작용하는데 우수한 활성을 보이는 것을 알 수 있었다. 또한, 상기 조합물들의 활성은 놀랍게도 상승작용 효과를 보이는 것을 알 수 있었다. 또한, 상기 화학식 I의 화합물, 글루코코르티코이드 및 프로테아좀 억제제, 예를 들어 보르테조밉을 포함하는 삼중 조합물들이 특히 강한 상승작용 효과를 보이는 것을 알 수 있었다. 상기 조합물들은 넓은 범위의 혈액암, 골수종 뿐만 아니라 기타 혈액 증상, 예를 들어 림프종 및 백혈병에 대해 활성을 가질 것으로 기대된다. 본 발명자들은 또한 상기 조합물들은 다른 암, 예를 들어 유방암에 대해서도 유사하게 활성을 가질 것으로 사료된다.

결과적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물과 글루코코르티코이드, 선택적으로 프로테아좀 억제제를 포함하는 조합물들은 암, 특히 혈액암 및 유방암 치료에 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims

글루코코르티코이드 (glucocorticoid) 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염을 포함하는 조합물:
청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 약학적 허용가능한 염은 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로아이오디드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트 (glucuronate), 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트 또는 아세테이트인 조합물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손 (dexamethasone), 플루오시놀론 아세토니드 (fluocinolone acetonide) 및 프레드니손 (prednisone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손인 조합물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 프로테아좀 억제제 (proteasome inhibitor)를 더 포함하는 조합물.
청구항 5에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉 (bortezomib), 카르필조밉 (carfilzomib), 마리조밉 (marizomib), 델란조밉 (delanzomib, CEP-18770), 오프로조밉 (oprozomib, ONX 0912), 익사조밉 (ixazomib, MLN-9708) 및 LU-102, 또는 그 약학적 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물.
청구항 5에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉, 카르필조밉 및 LU-102로부터 선택되는 조합물.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 부가의 약학적 작용제를 더 포함하는 조합물.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 상기 글루코코르티코이드 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되기에 적합한 조합물.
청구항 9에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 상기 글루코코르티코이드 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에 투여되기에 적합한 조합물.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합물 중 상기 글루코코르티코이드 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염의 몰비는 1:500 내지 500:1인 조합물.
청구항 11에 있어서, 상기 조합물 중 상기 글루코코르티코이드 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염의 몰비는 1:500 내지 1:100인 조합물.
청구항 11에 있어서, 상기 조합물 중 상기 글루코코르티코이드 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염의 몰비는 1:300 내지 1:100인 조합물.
청구항 11에 있어서, 상기 조합물 중 상기 글루코코르티코이드 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염의 몰비는 1:250 내지 1:150인 조합물.
청구항 11에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염, 및 덱사메타손을 포함하고, 상기 조합물 중 상기 덱사메타손 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염의 몰비는 1:250 내지 1:150인 조합물.
청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 및 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염은 상승작용 조합물 (synergistic combination)인 조합물.
청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 프로테아좀 억제제를 더 포함하고, 상기 조합물 중 상기 프로테아좀 억제제 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염 대 상기 글루코코르티코이드의 몰비는 1:1000:10 내지 1000:1:20인 조합물.
청구항 17에 있어서, 상기 조합물 중 사용된 상기 프로테아좀 억제제 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염 대 상기 글루코코르티코이드의 몰비는 1:1000:10 내지 1:100:2인 조합물.
청구항 17에 있어서, 상기 조합물 중 사용된 상기 프로테아좀 억제제 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염 대 상기 글루코코르티코이드의 몰비는 1:700:4 내지 1:400:3인 조합물.
청구항 17에 있어서, 보르테조밉 및 카르필조밉으로부터 선택된 프로테아좀 억제제, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염, 및 덱사메타손을 포함하고, 상기 조합물 중 보르테조밉 및 카르필조밉으로부터 선택된 상기 프로테아좀 억제제 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염 대 덱사메타손의 몰비는 1:700:4 내지 1:400:3인 조합물.
청구항 17에 있어서, LU-102로부터 선택된 프로테아좀 억제제, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염, 및 덱사메타손을 포함하고, 상기 조합물 중 LU-102 대 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 아세테이트 염 대 덱사메타손의 몰비는 1:3:4 내지 1:0.5:3인 조합물.
청구항 17 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 글루코코르티코이드 및 프로테아좀 억제제를 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 상기 글루코코르티코이드 및 상기 프로테아좀 억제제는 상승작용 조합물인 조합물.
약학적 허용가능한 희석제 또는 담체, 및 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 따른 조합물, 및 선택적으로 환자를 치료하기 위한 지시서를 포함하는 키트.
암 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 따른 조합물, 청구항 23에 따른 조성물, 또는 청구항 24에 따른 키트.
청구항 25에 있어서, 상기 암은 혈액암 및 유방암으로부터 선택되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 26에 있어서, 상기 혈액암은 다발성 골수종 (multiple myeloma), 림프종 (lymphoma) 및 백혈병 (leukemia)으로부터 선택되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 27에 있어서, 상기 다발성 골수종은 활성 골수종 (active myeloma), 형질세포종 (plasmacytoma), 경쇄 골수종 (light chain myeloma) 및 비-분비성 골수종 (non-secretory myeloma)으로부터 선택되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 27에 있어서, 상기 림프종은 호지킨 림프종 (Hodgkin lymphoma) 및 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin lymphoma)으로부터 선택되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 27에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프모구 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia, ALL), 만성 림프구 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia, CML), 털세포백혈병 (hairy cell leukemia, HCL), T-세포 전림프구성 백혈병 (T-cell prolymphocytic leukemia, T-PLL), 대과립 림프구 백혈병 (large granular lymphocytic leukemia) 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병 (T-cell acute lymphoblastic leukemia)으로부터 선택되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 26에 있어서, 상기 유방암은 클라우딘-로우 종양 (claudin-low tumors), 기저형 종양 (basal-like tumors), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 양성 종양, 관강 A 종양 (luminal A tumors) 및 관강 B 종양 (luminal B tumors)으로부터 선택되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 26에 있어서, 상기 유방암은 삼중-음성 유방암 (triple-negative breast cancer)인 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 25 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료에서, 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 33에 있어서, 상기 치료에서, 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에 투여되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 25 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염이 이를 필요로 하는 환자에게 10 내지 100 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 35에 있어서, 상기 치료에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염이 이를 필요로 하는 환자에게 40 내지 80 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 25 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료에서, 상기 글루코코르티코이드가 0.1 내지 1 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 37에 있어서, 상기 치료에서, 상기 글루코코르티코이드가 0.3 내지 0.5 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 25 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제가, 존재하는 경우, 0.01 내지 0.3 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 환자에게 투여되는 조합물, 조성물 또는 키트.
청구항 39에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제가 0.05 내지 0.15 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 환자에게 투여되는 조합물, 조성물 또는 키트.
이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게, 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 따른 조합물, 청구항 23에 따른 조성물 또는 청구항 24에 따른 키트를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 41에 있어서, 상기 암은 혈액암 및 유방암으로부터 선택되는 방법.
청구항 42에 있어서, 상기 혈액암은 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 방법.
청구항 43에 있어서, 상기 다발성 골수종은 활성 골수종, 형질세포종, 경쇄 골수종 및 비-분비성 골수종으로부터 선택되는 방법.
청구항 43에 있어서, 상기 림프종은 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 방법.
청구항 43에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프모구 백혈병(ALL), 만성 림프구 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포백혈병(HCL), T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대과립 림프구 백혈병 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병으로부터 선택되는 방법.
청구항 42에 있어서, 상기 유방암은 클라우딘-로우 종양, 기저형 종양, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 양성 종양, 관강 A 종양 및 관강 B 종양으로부터 선택되는 방법.
청구항 42에 있어서, 상기 유방암은 삼중-음성 유방암인 방법.
청구항 41 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에서, 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 방법에서, 상기 글루코코르티코이드, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염, 및, 존재하는 경우, 상기 프로테아좀 억제제가 동시에 투여되는 방법.
청구항 41 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염이 이를 필요로 하는 환자에게 10 내지 100 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여되는 방법.
청구항 51에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용가능한 염이 이를 필요로 하는 환자에게 40 내지 80 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여되는 방법.
청구항 41 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 0.1 내지 1.0 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여되는 방법.
청구항 53에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 0.3 내지 0.5 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 투여되는 방법.
청구항 41 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제가, 존재하는 경우, 0.01 내지 0.3 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 환자에게 투여되는 방법.
청구항 55에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제가 0.05 내지 0.15 mg/kg 환자 체중의 투여량 범위로 상기 환자에게 투여되는 방법.