ES2885429T3 - Combinación que comprende un glucocorticoide y EDO-S101 - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende un glucocorticoide seleccionado del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona; y un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación que comprende un glucocorticoide y EDO-S101
Campo de la invención
La presente invención se refiere a combinaciones y a composiciones que son útiles en el tratamiento de cáncer, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer de mama o de cánceres hematológicos, tales como mieloma múltiple, linfoma o leucemia.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las enfermedades más potencialmente mortales. El cáncer es una afección en la que las células en una parte del cuerpo experimentan un crecimiento fuera de control. Según los últimos datos de la Sociedad Americana del Cáncer, se estima que habrá 1,67 millones de nuevos casos de cáncer en los EE. UU. en 2014. El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos (solo seguida por la enfermedad cardíaca) y se cobrará más de 585.000 vidas en 2014. De hecho, se estima que el 50 % de todos los hombres y el 33 % de todas las mujeres que viven en los Estados Unidos desarrollarán algún tipo de cáncer en su vida. Por lo tanto, el cáncer constituye una importante carga para la salud pública y representa un coste significativo en los Estados Unidos. Estas cifras se reflejan en cualquier otro lugar en la mayoría de los países del mundo, aunque los tipos de cáncer y las proporciones relativas de la población que desarrolla los cánceres varían dependiendo de muchos factores diferentes, incluidos la genética y la dieta.
Durante décadas, la cirugía, la quimioterapia y la radiación fueron los tratamientos establecidos para varios cánceres. Los pacientes reciben normalmente una combinación de estos tratamientos, dependiendo del tipo y grado de su enfermedad. Sin embargo, la quimioterapia es la opción más importante para los pacientes con cáncer cuando es imposible el tratamiento por cirugía. Aunque la cirugía es algunas veces eficaz para extirpar tumores localizados en ciertos sitios, por ejemplo en la mama, el colon y la piel, no se puede usar en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, tales como la columna vertebral, ni en el tratamiento de cánceres hematológicos diseminados, incluidos cánceres de la sangre y de tejidos que forman la sangre (tales como la médula ósea). Incluyen mieloma múltiple, linfoma y leucemia. La radioterapia implica la exposición de tejido vivo a radiación ionizante que causa la muerte o el daño a las células expuestas. Los efectos secundarios de la radioterapia pueden ser agudos y temporales, mientras que otros pueden ser irreversibles. La quimioterapia implica la alteración de la replicación celular o el metabolismo celular. Se usa casi siempre en el tratamiento de cáncer de mama, de pulmón y testicular. Una de las principales causas del fracaso en este tratamiento del cáncer es el desarrollo de resistencia a fármacos por las células cancerosas, un problema grave que puede conducir a la reaparición de la enfermedad o incluso a la muerte. Por lo tanto, se necesitan tratamientos más eficaces contra el cáncer.
El mieloma múltiple es un problema significativo y cada vez mayor. Es un cáncer derivado de células plasmáticas. Las células plasmáticas normales producen inmunoglobulinas para combatir la infección. En el mieloma, las células plasmáticas se vuelven anormales, se multiplican sin control y liberan solo un tipo de anticuerpo - conocido como paraproteína - que no tiene ninguna función útil. Tiende a acumularse en la médula ósea y circula en la sangre y puede ser detectado en la orina también. Afecta a múltiples sitios en el cuerpo (de ahí lo de mieloma 'múltiple'), donde la médula ósea es normalmente activa en adultos. Las principales formas de mieloma múltiple (o mieloma como también se le denomina) son mieloma activo, plasmocitoma, mieloma de cadenas ligeras y mieloma no secretor. El número de nuevos casos de mieloma en los EE. UU. en 2011 fue de 6,1 por cada 100.000 hombres y mujeres por año y la tasa de supervivencia porcentual a cinco años fue del 45 %. Se estima que el número de nuevos casos en los EE. UU. en 2014 será superior a 24.000 (1,4 % de todos los casos de cáncer), mientras que el número de muertes en 2014 será algo más de 11.000 (1,9 % de todos los casos de cáncer).
En el documento de patente WO-A-2010/085377, el compuesto de la fórmula I ha mostrado tener una excelente actividad in vitro contra líneas celulares de mieloma múltiple, con actividades en el intervalo de □ 35-100 mayores que la actividad mostrada por la bendamustina.
El documento de patente WO 2013/040286 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un ciclopolisacárido y un compuesto de la fórmula I. El documento de patente WO 2013/113838 se refiere a novedosos compuestos de ácido hidroxámico. P.S. Bachmann et al. (Blood, vol. 116, N.° 16, páginas 3013-3022) describe datos in vitro e in vivo que consideran la combinación de vorinostat (un inhibidor de h Da C) y dexametasona. Jonathan L Kaufman et al. (Blood, vol. 120, N.° 21, página 336) describen los resultados de un estudio de aumento de dosis para la combinación de vorinostat, lenalidomida, bortezomib y dexametasona. Harrison et al. (Blood; Ash Annual Meeting Abstracts, páginas 1-2) describen los resultados de un estudio de aumento de dosis para la combinación de romidepsina (un inhibidor de HDAC), bortezomib y dexametasona. Ocio et al. (Blood, vol. 110, N.° 11, Parte 1) describen datos in vitro e in vivo que consideran la posible sinergia de panobinostat (un inhibidor de HDAC) con seis agentes antimieloma melfalán, doxorubicina, dexametasona, talidomida, lenalidomida y bortezomib. Chen Li-Ping et al. (Database Medline, US National Library of Medicine, septiembre de 2013) describen datos in vitro sobre la combinación de vorinostat y dexametasona. Moreau et al. (Blood, Vol. 122, N.° 21) describen los resultados de un
estudio de aumento de dosis para la combinación de quisinostat (un inhibidor de HDAC), bortezomib y dexametasona. Offidani et al. (Blood Cancer Journal, vol. 3, N.° 11, página e162) describen los resultados de un estudio de aumento de dosis para la combinación de quisinostat (un inhibidor de HDAC), bortezomib y dexametasona. Rang and Dale's Pharmacology, 6a ed. 2007, p729, da una breve descripción de la clase de corticosteroides, los glucocorticoides.
La leucemia es un tipo de cáncer de la sangre o la médula ósea caracterizado por un aumento anormal de glóbulos blancos inmaduros llamados "blastos". En lugar de producir glóbulos blancos de funcionamiento normal para combatir la infección del cuerpo, produce grandes números de estos blastos no funcionales. La leucemia es un término amplio que abarca un espectro de enfermedades. A su vez, es parte del grupo aún más amplio de enfermedades que afectan a la sangre, la médula ósea y el sistema linfático, que se conocen todas como neoplasias hematológicas. Las formas más comunes son la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia linfocítica crónica (LCC), la leucemia mieloide aguda (LMA) y la leucemia mieloide crónica (LMC), con formas menos comunes que incluyen la leucemia de células pilosas (LCP), la leucemia prolinfocítica de linfocitos T (LPL-T), la leucemia linfocítica granular grande y la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T. Se estima que el número de casos nuevos en los Estados Unidos en 2014 será superior a 52.000 (3,1 % de todos los nuevos casos de cáncer en los EE. UU.), con más de 24.000 muertes (4,1 % de todas las muertes por cáncer en los EE. UU.). La tasa de supervivencia porcentual a cinco años es actualmente del 57,2 %, una cifra significativamente inferior a la de muchos otros cánceres, siendo la tasa de supervivencia a cinco años para la leucemia mieloide aguda particularmente baja, de solo el 20 %.
El linfoma es un cáncer del sistema linfático. Hay dos tipos principales de linfoma, concretamente, el linfoma de Hodgkin y el linfoma no hodgkiniano.
El linfoma no hodgkiniano es la forma más común de linfoma. El sistema linfático recorre todo el cuerpo y, por lo tanto, es posible encontrar el linfoma no hodgkiniano en casi todas las partes del cuerpo. En los pacientes con linfoma no hodgkiniano, algunos de sus glóbulos blancos (linfocitos) se dividen de forma anormal. No tienen ningún tiempo de reposo como las células normales y comienzan a dividirse continuamente, por lo que se producen demasiados. No mueren de forma natural como lo hacen normalmente. Estas células comienzan a dividirse antes de que estén completamente maduras y, por lo tanto, no pueden combatir la infección como lo hacen los glóbulos blancos normales. Todos los linfocitos anormales comienzan a acumularse en los ganglios linfáticos u otros lugares, tales como la médula ósea o el bazo. A continuación, pueden transformarse en tumores y comenzar a causar problemas dentro del sistema linfático o el órgano en el que están creciendo. Por ejemplo, si un linfoma comienza en la glándula tiroidea, puede afectar la producción normal de hormonas tiroideas. Hay muchos tipos diferentes de linfoma no hodgkiniano. Se pueden clasificar de varias maneras diferentes. Una forma es por el tipo de célula afectada. En el linfoma no hodgkiniano se pueden afectar dos tipos de linfocitos - linfocitos B y linfocitos T. Este se clasifica como linfoma de linfocitos B o linfoma de linfocitos T. La mayoría de las personas con linfoma no hodgkiniano tiene linfomas de linfocitos B. Los linfomas de linfocitos T son más comunes en los adolescentes y adultos jóvenes.
Las células de linfoma de Hodgkin tienen un aspecto particular bajo el microscopio. Estas células se llaman células de Reed-Sternberg. Los linfomas no hodgkinianos no tienen células de Reed-Sternberg. Es importante que los médicos sean capaces de distinguir la diferencia entre células de linfoma de Hodgkin y de linfoma no hodgkiniano, ya que son dos enfermedades diferentes. En el linfoma de Hodgkin, son las células en los ganglios linfáticos las que se han convertido en cancerosas.
La tasa de supervivencia en % a 5 años en 2009 para los pacientes con linfoma no hodgkiniano fue del 63 %, mientras que la tasa de supervivencia para aquellos con linfoma de Hodgkin durante el mismo periodo fue del 83 %. El cáncer de mama es un cáncer que se forma en los tejidos de la mama. El tipo más común de cáncer de mama es el carcinoma ductal, que comienza en el revestimiento de los conductos galactóforos (tubos delgados que llevan la leche desde los lóbulos de la mama hasta el pezón). Otro tipo de cáncer de mama es el carcinoma lobular, que comienza en los lóbulos (glándulas mamarias) de la mama. Los cánceres de mama se pueden clasificar en subgrupos como tumores bajos en claudina, tumores basaloides, tumores positivos para el receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), tumores luminales A y tumores luminales B. El cáncer de mama invasivo es el cáncer de mama que se ha extendido desde donde se inició en los conductos o lóbulos de la mama al tejido normal circundante. El cáncer de mama se produce tanto en hombres como en mujeres, aunque el cáncer de mama masculino es raro. En 2014, se estima que habrá aproximadamente 233.000 casos nuevos en mujeres y 2.400 en hombres, con 40.000 muertes femeninas y poco más de 400 muertes masculinas.
Aproximadamente 15 de cada 100 mujeres con cáncer de mama tienen cáncer de mama triple negativo, es decir, son negativos para el estrógeno, son negativos para la progesterona y son negativos para HER2. El cáncer de mama triple negativo recurrente es una afección de alta necesidad médica no cubierta, debido a su biología agresiva, rápido desarrollo de resistencia a fármacos y falta de dianas moleculares. Hasta ahora, la quimioterapia sigue siendo el tratamiento de referencia para el cáncer de mama triple negativo avanzado con una escasa mediana de la supervivencia total.
En el documento de patente WO-A-2010/085377 se desvela el siguiente compuesto de la fórmula I. Es una innovadora molécula de fusión de HDACi alquilante con doble función que inhibe posiblemente la vía de HDAC.
Ensayos biológicos mostraron que el compuesto de la fórmula I inhibe posiblemente la enzima HDAC (C|5o de HDAC de 9 nM) y se ha mostrado que tiene una excelente actividad in vitro contra múltiples líneas celulares de mieloma.
Hay una necesidad de tratamientos más eficaces contra el cáncer, que incluyen el tratamiento de cáncer de mama y de cánceres hematológicos, tales como el mieloma múltiple, el linfoma o la leucemia. Actualmente, estas condiciones afectan a muchas personas y el pronóstico de medio a largo plazo no es bueno para muchas de estas afecciones.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende un glucocorticoide seleccionado del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona, y un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéutica del mismo:
Los presentes inventores han encontrado que las combinaciones de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un glucocorticoide, tal como dexametasona o prednisona, son particularmente eficaces en el tratamiento de cánceres que incluyen cánceres hematológicos, tales como mieloma múltiple, linfoma y leucemia, y cáncer de mama. Son altamente prometedores en los esfuerzos por abordar el problema de encontrar tratamientos más eficaces para el cáncer. Las combinaciones pueden comprender opcionalmente además un inhibidor del proteasoma, tal como carfilzomib o bortezomib. Estas combinaciones adicionales también son particularmente eficaces en el tratamiento de cáncer.
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación según el primer aspecto de la invención.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende una combinación según el primer aspecto de la presente invención y, opcionalmente, instrucciones para tratar a un paciente.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación, composición o kit según el primer, segundo o tercer aspecto de la presente invención para su uso en el tratamiento de cáncer.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un glucocorticoide seleccionado del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona, para su uso en el tratamiento de cáncer; en donde el glucocorticoide se administra en combinación con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
para su uso en el tratamiento de cáncer; en donde el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un glucocorticoide seleccionado del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona.
En el presente documento se describe un método de tratamiento de cáncer en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente una combinación, composición o kit según el primer, segundo o tercer aspecto de la presente invención.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico del % de células de mieloma múltiple MM1S in vitro supervivientes como un % de control frente a la concentración para diferentes compuestos probados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles y triples);
la Figura 2 es un gráfico del % de células de mieloma múltiple MM1S in vitro supervivientes como un % de control frente a la concentración para diferentes compuestos probados después de 72 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles y triples); y
la Figura 3 es un gráfico del crecimiento tumoral (mm3) frente al número de días de estudio para diferentes compuestos probados para ratones CB17-SCID inoculados por vía subcutánea en el flanco derecho con 3 x 106 células MM1S, para compuestos individuales y como combinaciones.
Descripción detallada de la invención
En la presente solicitud, se usan varios términos generales y frases, que se deben interpretar del siguiente modo.
"Animal" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos, renos y similares) y no mamíferos (por ejemplo, aves y similares).
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, o con ácidos orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de base que se pueden formar cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. En general, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral, tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico, tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, salicilato, tosilato, lactato, naftalenosulfonato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de las sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas, tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales alcalinas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
Se ha descubierto sorprendentemente que las combinaciones de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un glucocorticoide, tal como dexametasona, son particularmente eficaces en el tratamiento de cánceres, que incluyen cánceres hematológicos, tales como mieloma múltiple, leucemia y linfoma, y cáncer de mama, de forma que son altamente prometedores en los esfuerzos por abordar el problema de encontrar tratamientos más eficaces para el cáncer. Las combinaciones pueden comprender opcionalmente además un inhibidor del proteasoma, tal como carfilzomib o bortezomib. Estas combinaciones adicionales también son particularmente eficaces en el tratamiento de cáncer.
En la combinación de la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I puede ser preferentemente el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato o acetato, y más preferentemente el acetato.
En la combinación de la presente invención, el glucocorticoide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona, de las que se prefiere la dexametasona.
La combinación de la presente invención puede comprender además un inhibidor del proteasoma. Los ejemplos adecuados de inhibidores del proteasoma para su uso en la combinación de la presente invención incluyen bortezomib, carfilzomib, marizomib, delanzomib (CEP-18770), oprozomib (ONX 0912), ixazomib (MLN-9708) y LU-102. De estos, se prefieren bortezomib, carfilzomib y LU-102.
Las estructuras de estos inhibidores del proteasoma son las siguientes:
En una combinación preferida adicional de la presente invención, comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un glucocorticoide seleccionado del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona, y, opcionalmente, un inhibidor del proteasoma, dicha combinación puede comprender además uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Los agentes farmacéuticamente activos particularmente adecuados son agentes antitumorales que tienen un modo de acción diferente al compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el glucocorticoide y el inhibidor del proteasoma, por ejemplo, agentes alquilantes, tales como nitrosoureas, etileniminas, alquilsulfonatos, hidracinas y triazinas y agentes basados en platino; alcaloides vegetales, taxanos, alcaloides de la vinca; antibióticos antitumorales, tales como cromomicinas, antraciclinas y diversos antibióticos, tales como mitomicina y bleomicina; antimetabolitos, tales como antagonistas del ácido fólico, antagonistas de pirimidina, antagonistas de purina e inhibidores de la adenosina desaminasa; inhibidores de la topoisomerasa, tales como inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, diversos antineoplásicos, tales como inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidor de corticoesteroides, agentes antimicrotúbulos y retinoides; proteínas cinasas; proteínas de choque térmico, poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), factores inducibles por hipoxia (HIF), proteasoma, proteínas de señalización Wnt/Hedgehog/Notch, TNF-alfa, metaloproteinasa de la matriz, farnesil transferasa, vía de la apoptosis, histona desacetilasas (HDAC), histona acetiltransferasas (HAT) y metiltransferasa; terapias hormonales, agente de alteración vascular, genoterapia, terapia del cáncer por iARN, agentes quimioprotectores, conjugado de anticuerpo, inmunoterapia del cáncer, tal como interleucina-2, vacunas para el cáncer o anticuerpos monoclonales; y preferentemente agentes que dañan el ADN, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa, agentes antimicrotúbulos, inhibidores de EGFR, inhibidores de HER2, inhibidores de VEGFR2, inhibidores de BRAF, inhibidores de Bcr-Abl, inhibidores de PDGFR, inhibidores de ALK, inhibidores de PLK, inhibidores de MET, agentes epigenéticos, inhibidores de HSP90, inhibidores de PARP, inhibidores de CHK, inhibidor de la aromatasa, antagonista de receptores de estrógeno y anticuerpos que se dirigen a VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33, etc.
En una realización de la combinación de la presente invención, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el glucocorticoide y, si está presente, el inhibidor del proteasoma, están adaptados para administración simultánea, uno detrás del otro o por separado. Preferentemente, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el glucocorticoide y, si está presente, el inhibidor del proteasoma, están adaptados para administración simultánea.
En una realización de la combinación de la presente invención, el glucocorticoide es dexametasona y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es
o la sal de acetato del mismo. Esta combinación puede comprender opcionalmente además un inhibidor del proteasoma seleccionado de bortezomib, carfilzomib y LU-102.
En una realización de la combinación de la presente invención, la relación molar entre el glucocorticoide y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dicha combinación es desde 1:500 hasta 500:1. Preferentemente, la relación molar entre el glucocorticoide y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dicha combinación es desde 1:500 hasta 1:100, más preferentemente 1:300 hasta 1:100, y lo más preferentemente desde 1:250 hasta 1:150, por ejemplo, 1:150, 1:200, 1:250 o 1:300.
Una realización particularmente preferida de la combinación de la presente invención comprende el compuesto de la fórmula I o la sal de acetato del mismo y dexametasona, en donde la relación molar entre la dexametasona y el compuesto de la fórmula I o la sal de acetato del mismo en dicha combinación es desde 1:250 hasta 1:150, por ejemplo, 1:150, 1:200 o 1:250.
Se ha encontrado sorprendentemente que muchas de las combinaciones que comprenden un glucocorticoide y un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son combinaciones sinérgicas.
En otras palabras, la potencia de las combinaciones se ha medido con el software Calcusyn (biosoft, Ferguson, MO, EE. UU.), que se basa en el método de Chou Talay (Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22, 27-55 (1984)), que calcula un índice de combinación (IC) con la siguiente interpretación:
IC 1 >1: efecto antagonista, IC = 1: efecto aditivo e IC <1 efecto sinérgico.
Para muchas de las combinaciones dobles de la presente invención que comprenden un glucocorticoide y un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, se ha encontrado que el IC es inferior a 1, que indica sinergia.
Otra realización de la combinación de la presente invención comprende además un inhibidor del proteasoma en donde la relación molar entre el inhibidor del proteasoma y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el glucocorticoide en dicha combinación es desde 1:1000:20 hasta 1000:1:20. Preferentemente, la relación molar entre el inhibidor del proteasoma y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el glucocorticoide en dicha combinación es desde 1:1000:10 hasta 1:100:2. Más preferentemente, la relación molar entre el inhibidor del proteasoma y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el glucocorticoide usado en dicha combinación es desde 1:1000:5 hasta 1:200:2, y lo más preferentemente 1:700:4 hasta 1:400:3, por ejemplo 1:1000:5, 1:900:5, 1:800:4, 1:700:4, 1:600:4, 1:500:3 o 1:400:3.
Una combinación particular comprende un inhibidor del proteasoma seleccionado de bortezomib y carfilzomib, un compuesto de la fórmula I o la sal de acetato del mismo y dexametasona, en donde la relación molar entre el inhibidor del proteasoma seleccionado de bortezomib y carfilzomib y el compuesto de la fórmula I o la sal de acetato del mismo y dexametasona en dicha combinación es desde 1:700:4 hasta 1:400:3, por ejemplo, 1:700:4, 1:700:3, 1:600:4, 1:600:3, 1:500:3 o 1:400:3. Otra combinación particularmente preferida del primer aspecto de la presente invención comprende un inhibidor del proteasoma seleccionado de LU-102, el compuesto de la fórmula I o la sal de acetato del mismo y dexametasona, en donde la relación molar entre LU-102 y el compuesto de la fórmula I o la sal de acetato del mismo y dexametasona en dicha combinación es desde 1:3:4 a 1:0,5:3, por ejemplo, 1:3:4, 1:3:3, 1:2:4, 1:2:3, 1:1:4, 1:1:3 o 1:0,5:3.
También se ha descubierto sorprendentemente que muchas de las combinaciones triples que comprenden un inhibidor del proteasoma, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un glucocorticoide también son combinaciones sinérgicas, es decir, se ha encontrado que el índice de combinación IC es inferior a 1.
La composición farmacéutica según el segundo aspecto de la presente invención comprende un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación según el primer aspecto de la presente invención. Las composiciones preferidas de la segunda invención incluyen las que comprenden las combinaciones preferidas de la presente invención como se describieron y ejemplificaron anteriormente. El diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica según el segundo aspecto de la presente puede ser cualquier dispersante
adecuado, excipiente, adyuvante, u otro material que actúa como un vehículo para los agentes activos de la combinación de la presente invención y que no interfiere con los agentes activos presentes en dicha combinación. Los ejemplos de vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptables típicos se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin y estos incluyen agua, solución salina, disolución de dextrosa, disolución de suero, disolución de Ringer, polietilenglicol (por ejemplo, PEG400), un tensioactivo (por ejemplo, Cremophor), un ciclopolisacárido (por ejemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil éter p-ciclodextrinas), un polímero, un liposoma, una micela, una nanoesfera, etc.
En el tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende una combinación según el primer aspecto de la presente invención y, opcionalmente, instrucciones para tratar a un paciente. Normalmente, un kit puede comprender un compuesto de la fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un glucocorticoide, y opcionalmente, un inhibidor del proteasoma, junto con instrucciones para tratar a un paciente. Cada agente activo se puede proporcionar en un recipiente adecuado. El kit puede comprender además un sistema de administración, por ejemplo, para el compuesto de la fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el glucocorticoide o el inhibidor del proteasoma opcional o cualquier combinación de los mismos.
Las instrucciones pueden recomendar la administración del glucocorticoide, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, si está presente, el inhibidor del proteasoma de la combinación, simultáneamente, uno detrás de otro o por separado según variables tales como la afección específica que está tratándose, el estado de esa afección, la actividad de los compuestos específicos empleados; la combinación específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de eliminación de los compuestos específicos empleados; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o contemporáneamente con los compuestos específicos empleados; y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
Los kits preferidos según el tercer aspecto de la presente invención incluyen los que comprenden las combinaciones preferidas de la presente invención como se describió y ejemplificó anteriormente.
En el cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona la combinación, la composición o el kit según el primer, segundo o tercer aspecto de la presente invención para su uso en el tratamiento de cáncer.
En el presente documento se describe un método de tratamiento de cáncer en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente la combinación, la composición o el kit según el primer, segundo o tercer aspecto de la presente invención.
Se ha encontrado que las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención son altamente activas tanto in vitro como in vivo contra una amplia variedad de tipos de tumores de células. La actividad antitumoral mostrada por estas combinaciones dobles y triples de la presente invención, y por las combinaciones en las composiciones y kits de la presente invención, es, en muchos casos, superior a simplemente aditiva, que muestra índices de combinación IC significativamente inferiores a 1, que indica sinergia para estas combinaciones. Este resultado sorprendente es un soporte adicional para la eficacia particular de las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención en el tratamiento de cáncer.
Los ejemplos de cánceres que son tratables por las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención incluyen cánceres hematológicos, tales como mieloma múltiple, linfoma y leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de las vías biliares, cáncer de esófago, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer renal, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga, sarcoma, mesotelioma, timoma, síndrome mielodisplásico, glioblastoma y enfermedad mieloproliferativa. En particular, las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención son eficaces contra cánceres hematológicos, tales como mieloma múltiple, linfoma y leucemia, y cáncer de mama. En una realización de la combinación, la composición o el kit para su uso en el tratamiento de un cáncer según el cuarto aspecto de la presente invención o el método de tratamiento, el cáncer se selecciona de un cáncer hematológico y cáncer de mama.
Donde la combinación, la composición o el kit de la presente invención sea para su uso en el tratamiento de un cáncer hematológico, este se puede seleccionar preferentemente de mieloma múltiple (por ejemplo, mieloma activo, plasmocitoma, mieloma de cadenas ligeras o mieloma no secretor), linfoma (por ejemplo, linfoma de Hodgkin o linfoma no hodgkiniano) y leucemia [leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA, que incluye leucemia mieloblástica, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda y leucemia megacariocítica aguda, siendo todas las formas tratables en todas las fases que incluyen fases recidivantes y resistentes), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia de células pilosas (LCP), leucemia prolinfocítica de linfocitos T (LPL-T), leucemia linfocítica granular grande o leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T].
Donde la combinación, la composición o el kit de la presente invención sea para su uso en el tratamiento de cáncer
de mama, el cáncer de mama se puede seleccionar normalmente de tumores bajos en claudina, tumores basaloides, tumores positivos para el receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), tumores luminales A y tumores luminales B, y es preferentemente un cáncer de mama triple negativo.
En una realización preferida de la combinación, la composición o el kit para su uso en el tratamiento de cáncer según la presente invención o un método de tratamiento de cáncer, el glucocorticoide, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, si está presente, el inhibidor del proteasoma, se administran simultáneamente, uno detrás de otro o por separado. Más preferentemente, el glucocorticoide, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, si está presente, el inhibidor del proteasoma, se administran simultáneamente.
En la combinación, la composición o el kit para su uso en el tratamiento de cáncer o un método de tratamiento de cáncer, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra normalmente al paciente en necesidad del mismo en un intervalo de dosis de 10 a 100 mg/kg de peso corporal del paciente, y preferentemente en un intervalo de dosis de 40 a 80 mg/kg de peso corporal del paciente. Normalmente, el glucocorticoide se administra en un intervalo de dosis de desde 0,1 hasta 1 mg/kg de peso corporal del paciente y preferentemente en un intervalo de dosis de desde 0,3 hasta 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente. Donde un inhibidor del proteasoma también se administre al paciente junto con el compuesto de la fórmula I o una sal del mismo y el glucocorticoide, se administra normalmente en un intervalo de dosis de 0,01 a 0,3 mg/kg de peso corporal del paciente. Preferentemente, el inhibidor del proteasoma se administra al paciente en un intervalo de dosis de 0,05 a 0,15 mg/kg de peso corporal del paciente.
La cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación, composición o kit según la presente invención es una cantidad de la combinación, la composición o el kit que confiere un efecto terapéutico según el cuarto y quinto aspectos de la presente invención en el sujeto tratado, a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto). Se cree que una cantidad eficaz de la combinación, la composición o el kit según la presente invención es una en donde el compuesto de la fórmula I o una sal del mismo se incluye en la combinación en un intervalo de dosis de desde 10 hasta 100 mg/kg de peso corporal del paciente (por ejemplo, 40 a 80 mg/kg de peso corporal, tal como 40, 50, 60, 70 o 80 mg/kg de peso corporal), el glucocorticoide se incluye en un intervalo de dosis de desde 0,03 hasta 1 mg/kg de peso corporal del paciente (por ejemplo, 0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente, tal como 0,3, 0,4 o 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente) y el inhibidor del proteasoma, si está presente, se incluye en un intervalo de dosis de desde 0,01 hasta 0,3 mg/kg de peso corporal del paciente (por ejemplo, 0,05 a 0,15 mg/kg, tal como 0,05, 0,1 o 0,15 mg/kg de peso corporal).
Las dosis eficaces variarán dependiendo de la vía de administración, así como de la posibilidad de uso conjunto con otros agentes activos. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención será decidido por el médico adjunto dentro del alcance del criterio médico sensato. El nivel específico de dosis terapéuticamente eficaz para cualquier paciente particular dependerá de varios factores que incluyen el trastorno que está tratándose y la intensidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de eliminación del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o contemporáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las artes médicas. La presente invención también se refiere al uso de una combinación, composición o kit según el primer, segundo o tercer aspecto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, por ejemplo, para el tratamiento de un cáncer hematológico o cáncer de mama.
Los ejemplos adecuados de la forma de administración de la combinación, la composición o el kit de la presente invención incluyen, sin limitación, oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, ocular e intranasal. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Preferentemente, las combinaciones, las composiciones y los kits se administran por vía parenteral. Las combinaciones, las composiciones y los kits de la invención se pueden formular para permitir que una combinación o composición de la presente invención esté biodisponible tras la administración de la combinación, la composición o el kit a un animal, preferentemente a un humano. Las composiciones pueden tomar la forma de una o más unidades de administración, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de administración única, y un recipiente de una combinación o composición de la presente invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de administración.
Preferentemente, las combinaciones de la presente invención se proporcionan en forma de kits. Normalmente, un kit incluye un glucocorticoide, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un inhibidor del proteasoma. En ciertas realizaciones, un kit puede incluir uno o más sistemas de administración, por ejemplo, el glucocorticoide, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un inhibidor del proteasoma, o cualquier combinación de los mismos, e indicaciones para el uso del kit (por ejemplo, instrucciones para tratar un sujeto). Estas indicaciones/instrucciones pueden
aconsejar la administración del glucocorticoide, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, si está presente, el inhibidor del proteasoma, de la combinación simultáneamente, uno detrás de otro o por separado según variables tales como la afección específica que está tratándose, el estado de esa afección, la actividad de los compuestos específicos empleados; la combinación específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de eliminación de los compuestos específicos empleados; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o contemporáneamente con los compuestos específicos empleados; y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
El diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable puede estar en partículas, de manera que las composiciones estén, por ejemplo, en forma de comprimidos o de polvo. El (Los) vehículo(s) pueden ser líquidos, siendo las combinaciones, las composiciones o los kits, por ejemplo, un jarabe oral o líquido inyectable. Además, el (los) vehículo(s) pueden ser gaseosos, de manera que se proporcione una composición en aerosol útil en, por ejemplo, administración inhalatoria. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, que incluyen los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos pueden ser solución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una realización, cuando se administra a un animal, la combinación, la composición o el kit de la presente invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables son estériles. El agua es un vehículo preferido cuando la combinación o la composición de la presente invención se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las disoluciones acuosas de dextrosa y de glicerol también se pueden emplear como vehículos líquidos, particularmente para disoluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes, tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, caliza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de humectantes o emulsionantes, o agentes de tamponamiento del pH.
Cuando están previstas para administración por vía oral, la combinación o composición puede estar en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y de gel están incluidas dentro de las formas consideradas en el presente documento, ya sea como sólidos o líquidos.
Como una composición sólida para administración por vía oral, la combinación, composición o kit se puede formular en una forma de polvo, gránulo, comprimido por compresión, píldora, cápsula, chicle, oblea o similares. Dicha composición sólida contiene normalmente uno o más diluyentes inertes, ya sea como un comprimido único que comprende todos los agentes activos o como varias composiciones sólidas separadas, cada una de las cuales comprende un único agente activo de la combinación de la presente invención (en el caso del kit). Además, puede estar presente uno o más de los siguientes: aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina o gelatina; excipientes, tales como almidón, lactosa o dextrinas; agentes disgregantes, tales como ácido algínico, alginato de sodio, almidón de maíz y similares; lubricantes, tales como estearato de magnesio; deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal; edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina; un aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando la combinación o composición está en forma de una cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina), puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como polietilenglicol, ciclodextrina o un aceite graso.
La combinación, composición o kit puede estar en forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, disolución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser útil para la administración por vía oral o para la administración por inyección. Cuando está prevista para administración por vía oral, una combinación, composición o kit puede comprender uno o más de un edulcorante, conservante, tinte/colorante y potenciador del aroma. En una combinación o composición para administración por inyección, también se puede incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, humectante, dispersante, agente de suspensión, tampón, estabilizador y agente isotónico. En el kit de la presente invención, los componentes líquidos que comprenden uno o más de los agentes activos de la composición o se pueden combinar antes de la administración y se administran simultáneamente o cada agente activo se puede administrar uno detrás de otro o por separado.
La vía de administración preferida es la administración parenteral, que incluye, pero no se limita a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, intranasal, intracerebral, intraventricular, intratecal, intravaginal o transdérmica. El modo de administración preferido se deja a criterio del médico, y dependerá en parte del sitio de la afección médica (tal como el sitio del cáncer). En una realización más preferida, las presentes combinaciones, composiciones y kits de la presente invención se administran por vía intravenosa. Las combinaciones líquidas, composiciones y kits de la invención, si son disoluciones, suspensiones u otra forma similar, también pueden incluir uno o más de los siguientes: diluyentes estériles, tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, disolución de Ringer, cloruro sódico isotónico, aceites no volátiles, tales como mono- o diglicéridos sintéticos, polietilenglicoles, glicerina, u otros disolventes; agentes
antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabeno; y agentes para el ajuste de tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. Una combinación o composición parenteral se puede encerrar en una ampolla, una jeringa desechable o un vial de múltiples dosis hecho de vidrio, plástico u otro material. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido.
Para administración (por ejemplo, intravenosa), la combinación o composición puede comprender normalmente el compuesto de la fórmula I o una sal del mismo en un intervalo de dosis de desde 10 hasta 100 mg/kg de peso corporal del paciente, el glucocorticoide en un intervalo de dosis de desde 0,1 hasta 1 mg/kg de peso corporal del paciente y el inhibidor del proteasoma en un intervalo de dosis de desde 0,01 hasta 0,3 mg/kg de peso corporal del paciente. Más preferentemente, la combinación o composición puede comprender normalmente el compuesto de la fórmula I o una sal del mismo en un intervalo de dosis de desde 40 hasta 80 mg/kg de peso corporal del paciente, el glucocorticoide en un intervalo de dosis de desde 0,3 hasta 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente y el inhibidor del proteasoma en un intervalo de dosis de desde 0,05 hasta 0,15 mg/kg de peso corporal del paciente.
Las combinaciones de la invención se pueden formular de forma que el glucocorticoide, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, si está presente, el inhibidor del proteasoma, estén adaptados para administración simultáneamente, uno detrás de otro o por separado. Preferentemente, se administran simultáneamente.
La combinación, la composición o el kit de la presente invención se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos.
En realizaciones específicas, puede ser conveniente administrar una o más combinaciones, composiciones o kits de la presente invención o combinaciones, composiciones o kits localmente al área en necesidad de tratamiento. En una realización, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o primer sitio) de un cáncer, tumor o tejido neoplásico o preneoplásico.
También se puede emplear administración pulmonar, por ejemplo, por el uso de un inhalador o nebulizador, y formulación con un agente de aerosolización, o por perfusión en un tensioactivo de pulmonar de fluorocarburo o sintético. En ciertas realizaciones, la combinación, la composición o el kit de la presente invención o las composiciones se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales, tales como triglicéridos.
La presente combinación, composición o kit puede adoptar la forma de disoluciones, suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, pellas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, esprays, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin.
Las combinaciones farmacéuticas, composiciones y kits se pueden preparar usando una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, se puede preparar una composición prevista para ser administrada por inyección combinando los componentes de un kit de la presente invención con agua para formar una disolución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una disolución o suspensión homogénea.
Las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención son particularmente eficaces en el tratamiento de cáncer. Se ha mostrado que las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención tienen excelente actividad contra una amplia variedad de tipos de células tumorales tanto in vitro como in vivo, lo que hace que sean particularmente interesantes para desarrollo para su uso en el tratamiento de cáncer, por ejemplo, cáncer hematológico y cáncer de mama.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, el compuesto que tiene la siguiente fórmula I se denomina EDO-S101 (o EDO en las figuras):
Este se puede preparar como se describe en el Ejemplo 5 del documento de patente WO-A-2010/085377.
Ejemplo 1 Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea de células de mieloma múltiple MM1S Se combinó in vitro EDO-S101 con dexametasona y bortezomib en la línea de células de mieloma múltiple MM1S (obtenida de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia). Se midió la actividad por el ensayo de MTT, que se basa en que la reducción metabólica del bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazol (MTT), que se produce por la enzima mitocondrial succinato-deshidrogenasa, viró a un compuesto de color azul llamado formazano. Entonces se determina la funcionalidad mitocondrial de las células tratadas. Este método se ha usado ampliamente para medir las capacidades de proliferación y supervivencia celular. Las células vivas restantes son proporcionales a la cantidad de formazano producido.
En resumen, la metodología fue la siguiente:
• Se sembraron 30.000 células MM1S por pocillo en las placas de microtitulación de 96 pocillos.
• Se prepararon diluciones de EDO-S101 y de PI en DMSO y dexametasona en etanol y se añadieron a los pocillos a las concentraciones finales indicadas en el experimento.
• Las placas se incubaron durante 24-48-72 horas en la estufa de incubación a 37 °C en una atmósfera humidificada en presencia de 5 % de CO2 / 95 % de aire.
• Después de la incubación, se añadió 10 pL de disolución de MTT a cada pocillo y se incubaron durante 2 horas para permitir la formación de cristales de formazano.
• Se añadió 100 pl de una disolución de mezcla con SDS más HCI (10 pl de HCI por cada 12 ml de SDS) para disolver los cristales de formazano.
• Se leyó la absorbancia a 570 nm de DO y se usó una longitud de onda de referencia de 650 nm.
• Se obtuvo la viabilidad celular (porcentaje) del siguiente modo: % de viabilidad = DO de células tratadas x 100/ DO de células de control.
• Cada dosis se probó por cuadruplicado y cada experimento se realizó al menos dos veces.
Las concentraciones para los diferentes fármacos fueron la relación constante para todos los experimentos. EDO-S101 a 500 nM, 1 pM, 2,5 pM; dexametasona a 2,5 nM; 5 nM; 10 nM; y bortezomib a 0,75 nM, 1,5 nM, 3 nM.
Los resultados son como se muestran en la Tabla 1 a continuación y la Figura 1.
Tabla 1
48 h
IC para valores experimentales
Dexa 48 h (nM) EDO 48 h (nM) Fa IC
2,5 500 0,43453 0,851
5 1000 0,56838 0,761
10 2000 0,683802 0,765
IC para valores experimentales
Bortz 48 h (nM) EDO 48 h (nM) Fa IC
0,75 500 0,247333 1,087
1,5 1000 0,452958 1,230
3 2000 0,918526 0,627
IC para valores experimentales DOBLE
Dexa 48 h (nM) Bortz 48 h (nM) Fa IC
2,5 0,75 0,413191 1,105
5 1,5 0,620757 0,879
10 3 0,935984 0,494
IC para valores experimentales
Dexa 48 h (nM) Bortz 48 h (nM) EDO 48 h (nM) Fa IC
2,5 0,75 150 0,455868 0,958
5 1,5 300 0,673133 0,789
10 3 600 0,962173 0,404
Se cuantificó la potencia de la combinación con el software Calcusyn (blosoft, Ferguson, MO, EE. UU.), que se basa en el método de Chou Talay (Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22, 27-55 (1984)), que calcula un índice de combinación (IC) con la siguiente interpretación:
IC 1 >1: efecto antagonista, IC = 1: efecto aditivo e IC <1 efecto sinérgico.
Se puede observar de la Figura 1 y de antes que EDO-S101 muestra sinergia con tanto dexametasona como también muestra sinergia en una combinación triple con dexametasona y bortezomib.
En un experimento adicional, se incubó la misma dosis constante de estos fármacos durante 72 horas en lugar de 48 horas. Los resultados son como se muestra en la Tabla 2 a continuación y la Figura 2
Tabla 2
72 h
IC para valores experimentales
DEXA (nM) EDO (nM) Fa IC
2,5 500 0,576413 0,682
5 1000 0,69365 0,836
10 2000 0,828332 0,829
IC para valores experimentales
BORTZ (nM) EDO (nM) Fa IC
0,75 500 0,310537 1,336
1,5 1000 0,780181 1,166
3 2000 0,999302 0,489
IC para valores experimentales
DEXA (nM) BORTZ (nM) Fa IC
2,5 0,75 0,411026 1,441
5 1,5 0,865318 0,876
10 3 1 0,017
IC para valores experimentales
DEXA (nM) BORTZ (nM) EDO (nM) Fa IC
2,50,75 0,75 500 0,607118 1,115
5 1,5 1,5 1000 0,923936 0,845
103 3 2000 1 0,017
Nuevamente, se puede observar de la Figura 2 y los resultados anteriores en la Tabla 2 que EDO-S101 muestra sinergia con dexametasona y también muestra sinergia en una combinación triple con dexametasona y bortezomib.
Ejemplo 2 Combinaciones in vivo de EDO-S101 frente a un xenoinjerto de plasmocitoma subcutáneo Se inocularon por vía subcutánea ratones CB17-SCID (obtenidos de The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) en el flanco derecho con 3 * 106 células de mieloma múltiple MM1S (obtenidas de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en 100 pl de medio RPMI 1640 y 100 pl de Matrigel (BD Biosciences). Cuando los tumores fueron palpables, los ratones se aleatorizaron a 8 grupos de tratamiento con 5 ratones en cada uno.
Los grupos fueron:
• Control (grupo tratado con vehículo solamente)
• Bortezomib 1 mg/kg dos veces a la semana por vía intraperitoneal durante tres semanas
• Dexametasona 0,5 mg dos veces a la semana por vía intravenosa durante tres semanas
• EDO-S101 por vía intravenosa en dosis de 30 mg/kg una vez a la semana durante 3 dosis,
• Bortezomib más dexametasona
• Bortezomib más EDO-S101
• EDO-S101 más dexametasona
• Combinación triple de EDO-S101 más bortezomib y dexametasona
Se realizaron cada día mediciones con compás calibrador de los diámetros tumorales, y se estimó el volumen del tumor como el volumen de una elipse usando la siguiente fórmula: V = 4/3 n * (a/2) * (b/2)2, donde "a" y "b" corresponden al diámetro más largo y más corto, respectivamente.
Los resultados del crecimiento tumoral son como se muestra en la Figura 3 en un gráfico de crecimiento tumoral (mm3) frente al número de días de estudio. Se puede observar que la combinación de EDO-S101 y dexametasona da como resultado volúmenes tumorales inferiores a los observados con cualquier agente solo, mientras que la combinación triple de EDO-S101, bortezomib y dexametasona muestra volúmenes tumorales significativamente mucho más bajos al final del estudio que cualquiera de los agentes activos individualmente.
En conclusión, se puede observar que el compuesto de la fórmula I (EDO-S101) muestra una actividad excelente en combinación con inhibidores de glucocorticoides, tales como dexametasona, en actuar tanto in vitro como in vivo contra mielomas múltiples. Además, se puede observar que la actividad de estas combinaciones es sorprendentemente sinérgica. Aún más, se observa que las combinaciones triples que comprenden el compuesto de la fórmula I, un glucocorticoide y un inhibidor del proteasoma, tal como bortezomib, mostraron una sinergia particularmente fuerte. Cabe esperar que estas combinaciones sean activas contra una amplia variedad de cánceres hematológicos, no solo el mieloma, sino otras afecciones hematológicas, tales como linfoma y leucemia. Los presentes inventores también creen que es probable que estas combinaciones sean activas contra otros cánceres, tales como cáncer de mama.
Como resultado, cabe esperar que las combinaciones del compuesto de la fórmula I de la presente invención con un glucocorticoide, que comprenden opcionalmente un inhibidor del proteasoma, sean útiles en el tratamiento de cáncer, particularmente cánceres hematológicos y cáncer de mama. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia.
Claims (14)
1. Una combinación que comprende un glucocorticoide seleccionado del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona; y un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
2. La combinación según la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I es la sal de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato o acetato.
3. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la relación molar entre glucocorticoide y el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dicha combinación es desde 1:500 hasta 500:1.
4. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables y una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Un kit que comprende una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y opcionalmente, instrucciones para tratar a un paciente.
6. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la composición según la reivindicación 4 o el kit según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de cáncer.
7. La combinación, la composición o el kit, para su uso según la reivindicación 6, en donde dicho cáncer se selecciona de un cáncer hematológico y cáncer de mama.
8. La combinación, la composición o el kit, para su uso según la reivindicación 7, en donde dicho cáncer hematológico se selecciona de mieloma múltiple, linfoma y leucemia.
9. La combinación, la composición o el kit, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde dicho cáncer es recidivante y/o resistente.
10. La combinación, la composición o el kit para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde en dicho tratamiento el glucocorticoide y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran simultáneamente, de manera secuencial o por separado.
11. La combinación, la composición o el kit para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde en dicho tratamiento el glucocorticoide se administra en un intervalo de dosis de desde 0,1 hasta 1 mg/kg de peso corporal del paciente.
12. La combinación, la composición o el kit para su uso según la reivindicación 11, en donde en dicho tratamiento el glucocorticoide se administra en un intervalo de dosis de desde 0,3 hasta 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente.
13. Un glucocorticoide seleccionado del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona, para su uso en el tratamiento de cáncer; en donde el glucocorticoide se administra en combinación con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
14. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
para su uso en el tratamiento de cáncer; en donde el compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un glucocorticoide seleccionado del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona.
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