CH496728A - Verfahren zur Herstellung von 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosinInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosinen und deren Säureadditionssalze.
Die freie Base der 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbyl- cytosine hat die allgemeine Formel
EMI1.1
<tb> <SEP> R1
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> II
<tb> R-N/\-Rk
<tb> <SEP> ON
<tb> <SEP> Arabinofuranosyl
<tb> worin R eine Alkylgruppe mit 1- 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, !a-Methylbenzyl- oder Phenäthylgruppe und R1 und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe (eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen) bedeuten.
Der Ausdruck Alkylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen betrifft eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe sowie verschiedene isomere Formen derselben. Der Ausdruck niedere Alkylgruppe eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- sowie eine tert.-Butylgruppe.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 1-Arabinofurano- syl-3-hydrocarbylcytosine sind mit dem antiviral wirkenden und Antitumor-Mittel 1-,3-D-Arabinofuranosylcyto- sin (in der Literatur manchmal als Cytosinarabinosid bezeichnet) verwandt. Indessen unterscheiden sich die neuen Verbindungen von l-0-D-Arabinofuranosylcytosin dadurch, dass das 3-Stickstoffatom des Pyrimidinrings hydrocarbylsubstituiert ist. Es wurde gefunden, dass die neuen 1 -Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosine der Formel I unerwartete Vorteile gegenüber der Stammverbindung 1-fi-D-Arabinofuranosylcytosin besitzen. Die neuen Verbindungen, ebenso wie die Stammverbindung, sind wirksame Antiviral- und Antitumor-Mittel.
Die neuen Verbindungen sind für Tiere jedoch weniger toxisch als l-,-D-Arabinofuranosylcytosin und sind widerstandsfähiger gegen die enzymatische Spaltung der 4-Aminogruppe. D.h. die neuen Verbindungen besitzen einen günstigeren therapeutischen Index bei der Anwendung an Tieren und sind in Gegenwart von Desaminasen länger beständig.
Die neuen 1 -Arabinofuranosyl-3 -hydrocarbylcytosine (Verbindungen der Formel I) lassen sich durch Alkylierung von 1 -Arabinofuranosylcytosin mit Alkylierungsmitteln, wie z.B. Methylsulfat, Äthylsulfat, Propylsulfat, Isopropylsulfat, Butylsulfat, Neopentylsulfat, Hexylsulfat, Octylsulfat, Methyljodid, sec.Butyljodid, Heptyljodid, Diazomethan, Diazobutan, Benzylchlorid, x-Me- thylbenzylchlorid oder Phenäthylchlorid herstellen.
Das 1-Arabinofuranosylcytosin und das Alkylierungsmittel werden in Gegenwart eines inerten organischen Mediums vermischt und mässig erhitzt, um die Umsetzung zu bewirken. Geeignete inerte organische Medien sind u.a. Dimethylformamid (vorzugsweise), Dimethylsulfoxyd und Dimethylacetamid. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen im Bereich von etwa 250 - 1000C. Das Reaktionsgemisch wird vorteilhafterweise auf eine Temperatur im Bereich von etwa 300C bis 400C, vorzugsweise von etwa 35 bis etwa 380C erhitzt. Es sollte im wesentlichen wasserfrei sein. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen ist, wird das Produkt nach üblichen Verfahren gewonnen und gereinigt, beispielsweise durch Ausfällen mit einem inerten organischen Medium, in dem die freie 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosinbase oder das Säureadditionssalz im wesentlichen unlöslich ist, z.B.
Äthylacetat, durch Filtration und Umkristallisation.
Die 1- Arabinofuranosylcytosin-Ausgangsverbindun- gen sind bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise lässt sich l-ip-D-Arabino- furanosylcytosin nach dem in der USA-Patentschrift Nr.
3 116 282 beschriebenen Verfahren sowie nach dem von Walwick, Dekker und Roberts, Proc. Chem. Soc., März 1959, Seite 84 beschriebenen Verfahren herstellen. Andere 1 - Arabinofuranosylcytosin-Ausgangsverbindungen lassen sich nach dem in der USA-Patentschrift 3 116282 beschriebenen Verfahren herstellen.
Die Säureadditionssalze werden durch Neutralisierung der freien Base der Formel I mit einer Säure nach üblichen Verfahren erhalten. Beispielsweise lassen sich die freien Basen mit einer stöchiometrischen Menge einer Säure neutralisieren, und je nach der Art des verwendeten Lösungsmittels fallen die gewünschten l-Arabino- furanosyl-3-hydrocarbylcytosinsäureadditionssalze sofort aus oder können durch Zusatz eines Lösungsmittels, in dem das Salz unlöslich ist, ausgefällt werden. Säureadditionssalze lassen sich auch durch doppelte Umsetzung, und zwar durch Umsetzung eines 1-Arabinofuranosyl -3-hydrocarbylcytosinsäureadditionssalzes mit einer Säure herstellen, die stärker ist als die Säure des Ausgangssäureadditionssalzes.
Pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze lassen sich unter Verwendung folgender Säuren herstellen: Schwefel-, Methylschwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-, Essig-, Propion-, Pamoin, Wein-, Zitronen- und Bernsteinsäure. Ebenso lassen sich Säureadditionssalze mit Picrin-, Fluorkiesel und Thiocyansäure herstellen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Säureadditionssalze eignen sich zur Reinigung der freien Basen. Die nach den USA-Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359 hergestellten Aminfluorsilicat-Säureadditionssalze des 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosins sind wirksame Mottenschutzmittel. Thiocyanatsäureadditionssalze der 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosine die mit Formaldehyd gemäss USA-Patentschriften 2425 320 und 2 606 155 unter Bildung von Aminthiocyanatformaldehyd-Kondensationsprodukten kondensiert wurden, eignen sich als Antibeizmittel.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel 1
Herstellung von 1-,(3-D-Arabinofuranosyl-3-methylcy- tosinhydrogenmethylsulfat.
2 ccm Methylsulfat wurden einer Suspension aus 500 mg (2,06 Millimol) I-p-D-Arabinofuranosylcytosin in 5,0 ccm umdestilliertem Dimethylformamid zugegeben.
Unter Ausschluss von Feuchtigkeit wurde das Reaktionsgemisch durch Eintauchen des Reaktionsgefässes in ein Heizbad auf eine Temperatur von etwa 35 bis 360C erwärmt. Unter häufigem Aufwirbeln wurde das Auflösen in etwa 15 Minuten bewirkt. Die Lösung wurde weitere 20 Minuten erhitzt, und es wurden 20 ccm wasserfreies Methanol zugegeben. Darauf wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ccm Methylacetat, das langsam portionsweise zugegeben wurde, so dass der Punkt der beginnenden Ausfällung nicht überschritten wurde, verdünnt.
Das Gemisch war trüb, und sobald die Trübung verschwand, wurde weiteres Äthylacetat solange zugegeben, bis das Gemisch erneut trüb wurde. Im Verlauf von 30 Minuten wurden kleine Mengen Äthylacetat zuge geben, um die Trübung beizubehalten. Die Kristallisation setzte plötzlich ein. Nach Zugabe eines kleinen Volumens Äthylacetat wurde das kristallisierende Gemisch bei etwa 250C 20 Stunden stehengelassen. Die dabei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert mit einem gekühlten Gemisch aus Methanol und Äthylacetat (15 Teile zu 85 Teile) gewaschen und getrocknet.
Die Kristalle wurden in warmem Methanol gelöst und die Lösung durch eine Diatomeenkieselerdeschicht filtriert (die Diatomeenkieselerde war mit 6-n-Chlorwasserstoffsäure behandelt, filtriert und nacheinander mit 6-n-Chlorwasserstoffsäure, 0,5-n-Natriumhydroxyd, Wasser, Methanol und wasserfreiem Äther gewaschen und anschliessend getrocknet worden). Die Filterschicht wurde mit Methanol gewaschen. Filtrat und Methanolwaschwasser wurden vereinigt, erwärmt und vorsichtig mit Äthylacetat bis zum Kristallisationsbeginn verdünnt.
Nachdem man die Kristalle einige Stunden bei etwa 250C stehengelassen hatte, wurden sie abfiltriert, mit dem kalten Gemisch aus Methanol und Äthylacetat gewaschen und getrocknet Man erhielt 460 mg (77,4% Ausbeute) l,3-D-Arabinofluor- anosyl-3-methylcytosinhydrogenmethylsulfat mit einem Schmelzpunkt von 1760 bis 1770C.
Analyse für C11H19NO0S:
Ber.: C 35,77 H 5,18 N 11,38 S 8,68
Gef.: C 35,70 H 5,30 N 11,87 S 7,78 Optische Drehung: [zIn23 +1010 (C = 0,5552 in Wasser) Ultraviolettabsorption: X AXHG' 279 (± 13000) A A2 Na H 224; 269 (± 12200; 11100)
Infrarotabsorption (charakteristische Absorptionsfrequenzen): OH, 3320; C=O/C=C/C=N 1705, 1675, 1645, 1545;
1245, 1225, 1205, 1165, 1075, 1055.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt die zugeordnete Struktur.
Beispiel 2
Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1, aber unter Verwendung von Äthylsulfat, Propylsulfat, Isopropylsulfat, Butylsulfat, Neopentylsulfat, Hexylsulfat, Octylsulfat, Benzylchlorid, a-Methylbenzylchlorid oder Phen äthylchlorid anstelle von Methylsulfat erhielt man 1 wS-D-Arabinofuranosyl-3-äthyl-cytosinhydrogenäthyl- sulfat, 1 -p-D-Arabinofuranosyl-3-propylcytosinhydrogenpropyl- sulfat, 1 -p-D-Arabinofuranosyl-3-isopropylcytosinhydrogeniso- propylsulfat, 1 :
:P-D-Arabinofuranosy1-3 -butylcyto sinhydrogenbutyl- sulfat, 1 -D-Arabinofuranosyl-3-neopentylcytosinhydrogenneo- pentylsulfat,
1 -8-D-Arabinofuranosy1-3 -hexylcytosinhydrogenhexyl sulfat,
1 9-D-Arabinofuranosyl-3 -octylcytosinhydrogenoctyl sulfat,
1 -B-D-Arabinofuranosy1-3 -benzylcytosinhydrochlond.
1 p-D-Arabinofuranosyl-3-a-methylbenzylcytosinhydro- chlorid oder
1 -,-D-Arabinofuranosyl-3-phenäthylcytosinhydrochlorid.
Beispiel 3
Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1, aber unter Verwendung von 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-methylcytosin, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-äthylcytosin, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-isopropylcytosin oder 1-p-D-Arabinofu- ranosyl-5-butylcytosin anstelle von 1-,3-D-Arabinofura- nosylcytosin erhielt man 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3,5-dimethylcytosinhydrogen methylsulfat, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methyl-5-äthylcytosinhydro genmethylsulfat, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methyl-5-isopropylcytosin hydrogenmethylsulfat und 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methyl-5-butylcytosinhydro genmethylsulfat.
Beispiel 4
Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 1-ss-D-Arabinofuranosyl-N4-methylcytosin,1-ss-D-Arabinofuranosyl-N4-isopropylcytosin,1-ss-D -Arabinofuranosyl-N4-butylcytosin oder 1-ss-D-Arabinofuranosyl-N4,5-dimethylcytosin anstelle von 1-ss-D-Arabinofuranosylcytosin erhielt man 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3,N4-dimethylcytosinhydrogen methylsulfat bzw.
1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methyl-N4-isopropylcytosin hydrogenmethylsulfat, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methyl-N4butycytosinhydro genmethylsulfat und 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-N4,5-trimethylcytosinhydro genmethylsulfat.
Die 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosine können in Form der freien Base gewonnen werden, indem man das 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosinsäureadditionssalz mit einer schwachen Base, z.B. verdünntem Ammoniumhydroxyd, neutralisiert. Man stellte z.B.
1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methylcytosin, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-äthyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-propyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-isopropyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-butyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-neopentyl-, l-9-D-Arabinofuranosyl-3-hexyl-, 1 -p-D-Arabinofuranosyl-3-octyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-benzyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-α-methylbenzyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-phenäthyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-dimethyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methyl-5-äthyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methyl-5-isopropyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methyl-5-butyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-3-N4-dimethyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-mwethyl-N4-isopropyl-, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-methyl-N4-butyl- und 1-ss-D-Arabinofuranosyl-3-3-N4-5-trimethylcytosin her.
Claims (1)
- PANTETANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 1-Arabinofuranosyl -3-hydrocarbylcytosinen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Arabinofuranosylcytosin mit einem Alkylierungsmittel alkyliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstellung von 1-Arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosin der For- mel EMI3.1 <tb> <SEP> R <tb> <SEP> I <tb> <SEP> N <tb> <SEP> II <tb> R <SEP> - <SEP> Nx <SEP> R2 <tb> <SEP> II <tb> <SEP> }\/ <tb> <SEP> O <SEP> Nl <tb> <SEP> Arabinofuranosyl <tb> in der RÚ und R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R eine Alkylgruppe mit I bis 8 Kohlenstoffatomen, eine 13enzyl-, oc-Methylbenzyl- oder Phen äthylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Arabinofuranosylcytosin der Formel EMI3.2 <tb> <SEP> Rl <SEP> I <tb> <SEP> I <tb> <SEP> NH <tb> <SEP> I <tb> <SEP> NnR2 <tb> <SEP> I:: <tb> ON <tb> O <SEP> N <tb> <SEP> Arabinofuranosyl <tb> in der R1 und Rê obenstehende Bedeutung haben, alkyliert.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel ein Alkylsulfat, dessen Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, verwendet.
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