Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania amidyn z mostkiem metylenowym o dzialaniu far¬ makologicznym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wystepowac w postaci soli addycyjnych, 5 ale, dla wygody, w opisie bedzie mowa jedynie o zwiazkach podstawowych.Wiele substancji o dzialaniu fizjologicznym na ustrój zwierzecy laczy sie w trakcie tego dziala¬ nia ze specyficznymi osrodkami znanymi pod na- 10 zwa receptorów.Uwaza sie, ze histamina jest zwiazkiem dziala¬ jacym w taki wlasnie sposób, poniewaz jednak wykazuje ona kilka typów dzialania, zatem istnie¬ je prawdopodobnie kilka rodzajów receptorów his- 15 tarniny.Receptory biorace udzial w takim dzialaniu his¬ taminy które ulegaja zahamowaniu pod wplywem leków zwanych potocznie antyhistaminami, np. pod wplywem mepyraminy, zostaly okreslone jako 2o receptory histaminy H-l Ash and Schild, Brit.J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966).Receptory biorace udzial w oddzialywaniu his¬ taminy mie ulegajacym zahamowaniu przez amty- histaminy, takie jak mepyramina, zostaly okreslo- 25 ;ne jako receptory histaminy H-2, a burimacmid okreslono jako zwiazek o dzialaniu antagonistycz- nym na receptory histaminy H-2 Black et al. Na¬ ture, 236,385 (1972). Tak wiec, receptory histaminy H-2 zdefiniowac mozna jako deceptory histaminy, 30 na których dzialanie histaminy nie ulega zahamo¬ waniu przez mepyramine ale jest hamowane przez burimamid. Zwiazki, które tak jak burimamid, wykazuja dzialanie antagonistyczne na oddzialy¬ wanie histaminy zwiazane z receptorami histami¬ ny H-2 beda w dalszej czesci opisu nazywane an¬ tagonistami receptorów histaminy H-2, lub zwiaz¬ kami o dzialaniu antagonistycznym na receptory histaminy H-2.Zwiazki o dzialaniu antagonistycznym na re¬ ceptory histaminy H-2 znajduja zastosowanie w hamowaniu oddzialywan histaminy nie ulegaja¬ cych zahamowaniu pod wplywem antyhistamin.Stosuje sie ja, np. jako inhibitory wydzielane kwasów zoladkowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa antagonistami receptorów histaminy H-2.Zwiazki te okresla ogólny wzór 1, w którym Bx i B2, które moga byc jednakowe lub rózne, oznacza¬ ja reszte piecio lub szescioczlonowego pierscie¬ nia heterocyklicznego z azotem, takiego jak imi- dazol, pirydyna, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, pirazol, triazol, tiadiazol, pirymidyna, pirazyna lub pirydazyna, podstawionego dowolnie nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, atomem chlorowca lub grupa-aminowa, Zx i Z2, które moga byc jed¬ nakowe lub rózne, oznaczaja atom siarki lub gru¬ pe metylenowa, n1 i n2 oznaczaja cyfre 2 lub 3, Xx i X2 które moga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja atom siarki, grupe CHNOa lub NY w 98 61598 615 3 której Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa, nizsza grupe alkilowa, grupe cyjanowa, gru¬ pe CONH^ lub grupe SOzR3, w której R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, podstawiona lub niepodsta- wiona grupe aryIowa, trój fluorornetyIowa lub nie- podstawiona grupe arylowa, grupe trójfluoromety- lowa lub grupe aminowa, q oznacza liczbe calko¬ wita od 2 do 8.Wzór 1 przedstawia tylko jedna z kilku struktur, a sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez po¬ zostale formy tautomeryczne.Zarówno w opisie wynalazku, jak i w zastrze¬ zeniach patentowych wyrazenie nizsza grupa al¬ kilowa oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze, 1, w którym Bx i B2 oznaczaja reszte imidazolu, do¬ wolnie podstawionego grupa metylowa lub ato¬ mem chlorowca, reszte tiazolu, lub reszte izotia- zolu lub pirydyny, dowolnie podstawiona grupa metylowa, hydroksylowa^ lub atomem chlorowca.Korzystnie jest takze jezeli Xj i X2 sa jedna¬ kowe. Szczególnie uzytecznymi zwiazkami sa te, w których zarówno Xx jak X2 oznaczaja atom siarki, lub zarówno Xj jak X2 oznaczaja ugrupo¬ wanie NY, a Y oznacza atom wodoru lub grupe cyjanowa i takze to w których zarówno Xx jak X2 oznaczaja grupe CHN02.W korzystnym przypadku q wynosi 2 do 4, szczególnie 3. Przykladami zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku sa: l,2-bis-[N' -(2-)5-metylo-4-imidazolilometylotio (etylo) - tióu- reidoetan, 1,3, bis-[N'-(2-)5-me,tylo-4-imitiiazolilome- tylotio(etylo) - tioureido] propan, l,4-bis-[N'-(2-)5- -metylo-4-imidazolilometylotio (etylo)-tioureido]bu- tan, l,3-bis-[N'-(2-5- metylo-4-imidazolilometylotio (2-)5-metylo-4 -imidazolilometylotio) - etyloi(guani- dyno] propan, l,3-bis-{S^(N-2-)-rnetylo-4-imidazo- lilometylotio{etylo)-izotioureido]propan.Zwiazki o wzorze 1, w którym Xi i X2 oznaczaja oba X3, przy czym X3 oznacza atom siarki, grupe CHN02, NH, NCN lub NSO^, w której R4 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, podstawiona lub nie- podstawiona grupe arylowa lub trójfluorometylo- wa, otrzymuje sie poddajac. nadmiar, korzystnie dwa równowazniki zwiazku o wzorze BiCH^ {CH2)m NHE, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie a E oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 2, w którym X3 ma wyzej podane znaczenie, a A oznacza nizsza grupe alkilowa, reakcji ze zwiazkiem o wzorze BNH (CH2)qNHB, w którym obie grupy B oznaczaja atomy wodoru jezeli E oznacza grupe o wzorze 2, natomiast w przypadku gdy E oznacza atom wo¬ doru, kazda z dwóch grup B oznacza grupe o wzo¬ rze 2, w którym X3 i A maja "wyzej podane zna¬ czenie.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w takim roz¬ puszczalniku, jak etanol, izopropanol, lub pirydy¬ na. W przypadku gdy X3 oznacza grupe NCN lub NS02R4, reakcje mozna zmodyfikowac, dodajac najpierw sól srebrowa, taka jak azotan srebra, do reagentu posiadajacego funkcje o wzorze 2, usu- 4 wajac utworzony alkilowy merkaptyd srebrowy i dodajac nastepnie reagujaca amine.Zwiazki o wzorze B1CH2Z1f(CH2)nlNHE, w którym E oznacza ^atom wodoru mozna otrzymac za po- moca metod podanych w brytyjskich opisach pa¬ tentowych Nr Nr 1305547 i 1338169.Zwiazki o wzorze B^HjjZ^CH^mNHE, w którym E oznacza grupe o wzorze 2 a X3 oznacza atom siarki, mozna otrzymac z aminy o wzorze io BiCH^ZifCH^n-NHg poddajac ja, kolejno reakcji z dwusiarczkiem wegla i z czynnikiem alkiluja¬ cym, takim jak jodek metylu.Zwiazki o wzorze BiCH^CH^n-NHE, w którym E oznacza grupe o wzorze 2, a X3 oznacza grupe CHN02, NCN lub NS02R4 mozna otrzymac podda¬ jac zwiazek o wzorze (As)2 C = X, w którym X3 oznacza grupe CHN02, NCN lub NSG2R4, a A ozna¬ cza grupe alkilowa, reakcji z równowaznikowa iloscia aminy o wzorze BjCH^CCH^ni—NH2. Reak- CJQ te prowadzi sie korzystnie w takim rozpusz¬ czalniku jak etanol.Zwiazki o wzorze B1CH2Z1(CH2)niNHE, w któ¬ rym E oznacza grupe o wzorze 2, a X3 oznacza grupe NH otrzymuje sie korzystnie przez alkilo- wanie tiomocznika o wzorze B1CH2)m—NHC ^ SNH2. Tiomoczniki te mozna otrzymac poddajac amine o wzorze BiCHsZjCCH^mNHg reakcji z izo- tiocyjanianem benzoilu i hydrolizujac produkt w alkalicznym srodowisku.Zwiazki o wzorze BNH(CH2)qNHB, w którym obie grupy sa grupami o wzorze 2 mozna otrzy¬ mac z odpowiednich dwuamin za pomoca metod podobnych do tych, które opisano wyzej dla otrzy¬ mywania zwiazków o wzorze B1CH.2Z1(CH2)niNHE, w którym E oznacza grupe o wzorze 2.Lagodna hydroliza kwasna zwiazków o wzorze 1, w którym zarówno Xx jak X2 oznaczaja grupe NCN, daje zwiazki o wzorze 1, w którym Xj i X2 oznaczaja grupe NCONH2. Kwasna hydroliza 40 zwiazków o wzorze 1, w którym zarówno Xj jak X2 oznaczaja grupe NCN, prowadzi do zwiazków o wzorze 1, w którym Xj i X2 oznaczaja grupe NH. Zwiazki o wzorze 1, w którym zarówno Xi jak Xji oznaczaja grupe NHS02NH2 mozna otrzy- 45 mac z odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym Xi i X2 oznaczaja grupe NH, przez reakcje tych zwiazków z N-piperydylosulfamidem. Reakcje te prowadzi sie korzystnie we wrzacym etanolu.Powyzsze metody syntezy mozna zmodyfikowac 50 w celu otrzymania zwiazków w których X! i X2 sa rózne. W tym przypadku korzystna substancja wyjsciowa jest dwuamina o wzorze BNH(CH2)q NHB, w którym obie grupy B oznaczaja atom wodoru, która poddaje sie najpierw dzialaniu, od- 55 powiedniego odczynnika * w celu otrzymania mo- no-zabezpieczonej dwuaminy o wzorze QNH(CH2)q NH2 w którym q ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza odpowiednia grupe zabezpieczajaca np. dajaca sie latwo usunac kwasowa grupa zabez- eo pieczajaca taka jak benzoilowa lub formylowa.Reakcja tego zwiazku z równowaznikowa iloscia zwiazku o wzorze BiCH2Z1 E oznacza grupe o wzorze 2, daje zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym wszystkie podstawniki maja wy- 65 zej podane znaczenie. Poddanie tego zwiazku98 615 dzialaniu kwasu, a nastepnie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 4, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, a X2 nie jest iden¬ tyczne z X3 we wzorze 3, daje zadany zwiazek o wzorze 1, w którym Xx i X2 sa rózne.Alternatywnie, amine o wzorze QNH(CH2)qNH2 mozna przeksztalcic w zwiazek o wzorze 5, w któ¬ rym Q, q, X3 i S maja wyzej podane znaczenie, za pomoca metod ogólnych opisanych wyzej dla otrzymywania zwiazków o wzorze BNH(CH2)q NHB w którym E oznacza grupe o wzorze 2. Poddanie zwiazku o wzorze 5 dzialaniu aminy o wzorze B1CH2Z1{CH2)nlNH2, w którym wszystkie podstaw¬ niki maja wyzej podane znaczenie, daje zwiazek o wzorze 3, który mozna przeksztalcic w zwiazek o wzorze 1 przez dzialanie kolejno kwasem i zwiazkiem o wzorze 4, tak jak to wyzej opisano.Nalezy zwrócic uwage, ze powyzsze procesyv wytwarzania zwiazków o wzorze 1, obejmuja reak¬ cje pomiedzy zwiazkiem o wzorze BiCH^^CH^m NHE a zwiazkiem o wzorze BNH(CH2)qNHC, w których B oznacza atom wodoru gdy E oznacza grupe o wzorze 2, a B oznacza grupe o wzorze 2, gdy E oznacza atom wodoru, przy czym A ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, a X3 atom siarki, gru¬ pe CHN02, NH, NCN lub grupe o wzorze NS02R4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa, podstawiona lub niepodstawiona grupe arylowa lub grupe trój- fluorometylowa, q ma takie znaczenie jak we wzorze 1, a G oznacza B lub grupe CX2NH(CH2)n2 Z2CH2B2, w której wszystkie podstawniki maja ta¬ kie znaczenie jak we wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym Xx oraz/lub X2 oznaczaja grupe NY, w której Y oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilowa, mozna otrzymac z odpowiedniego tiomocznika o wzorze 1, w którym Xx oraz/lub X2 oznaczaja atom siarki i ani X2 ani X2 nie oznaczaja grupy NH, przez al¬ kilowanie tego tiomocznika np. za pomoca chloro¬ wodoru w metanolu lub jodku metylu, nastepnie poddanie otrzymanego zwiazku odpowiednio dzia¬ laniu hydroksyloaminy lub nizszej alkiloaminy.Zwiazki o wzorze 1, w którym Xj oraz/lub X2 oznaczaja grupe NCN, mozna alternatywnie otrzy¬ mac z odpowiedniego tiomocznika o wzorze 1, w którym Xx oraz/lub Xg oznaczaja atom siarki i ani Xx ani X2 nie oznacza grupy NH, przez alkilowa¬ nie i poddanie produktu alkilowaniu reakcji z cy¬ janamidem i z silna zasada taka jak t-butoksylan potasowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym Xx lub X2 ozna¬ cza grupe NCN mozna równiez otrzymac z odpo¬ wiednich zwiazków o wzorze 1, w którym Xx lub X^ "oznacza atom siarki, przez reakcje tych ostat¬ nich z sola syjanamidu z ciezkim metalem, taka jak cyjanimidek olowiowy, rteciowy lub kadmo¬ wy, w takim rozpuszczalniku jak acetonitryl oraz/ /lub dwumetyloformamid.Zwiazki o wzorze 1, w którym W oznacza atom siarki, a zarówno Xx jak X2 oznaczaja grupe NH mozna otrzymac przez alkilowanie tiomocznika o wzorze RiNHCSNH2, w którym Rx ma takie znaczenie jak we wzorze 1, dwuchlorowcozwiaz- kiem o wzorze HaMCH2) q-Hal, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Reakcje 6 prowadzi sie korzystnie na addycyjnej soli tio¬ mocznika z kwasem, przy czym Hal oznacza atom bromu a rozpuszczalnikiem uzytym do reakcji jest .etanol.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja antagonistycznie w stosunku do dzialania histaminy na receptorach histaminy H-2, tj. hamuja te oddzialywania hista¬ miny, które nie ulegaja zahamowaniu przez anty- histaminy takie jak mepyramina lecz sa blokowa¬ ne przez burimamid.Np. stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku hamuja selektywnie po¬ budzane przez histamine wydzielanie kwasu zolad¬ kowego z perfundowanych przez swiatlo zoladków szczurów poddanych znieczuleniu za pomoca ure- tanu w dawkach dozylnych od 0.5 do 256 mikro¬ moli na kilogram. Ten sposób opisano we wspom¬ nianej wyzej pracy Ash'a i Schild?a Aktywnosc tych zwiazków jako antagonistów receptorów his¬ taminy H-2 przejawia sie takze w ich dzialaniu hamujacym na inne oddzialywania histaminy,, któ¬ re — zgodnie z wymieniona praca Ash'a i Schu¬ dl — nie sa uwarunkowane posrednictwem re¬ ceptorów histaminy H-l. Np. aktywnosc tych zwiazków jako inhibitorów receptorów histaminy H-2 przejawia sie w hamowaniu oddzialywan his¬ taminy, pobudzajacych wyizolowany przedsionek swinki morskiej i hamujacych skurcze wyizolowa¬ nej macicy szczura.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku hamuja wydzielanie kwasów zoladkowych pobudzane przez pentagastrin lub przez pokarm.Poziom aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiono jako zakres, dawki skutecznej dla szczura poddanego znieczuleniu za pomoca wspomnianych wyzej do¬ zylnych dawek od 0.5 do 256 mikromoli na kilo¬ gram. Wiele z tych zwiazków wywoluje 50% ha¬ mowania w dawkach od 1 do 10 mikromoli na ki¬ logram.Do celów terapeutycznych, aktywne pod wzgle¬ dem farmakologicznym zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku beda podawane w pre¬ paratach farmaceutycznych, zawierajacych jako skladnik czynny co najmniej jeden z tego rodzaju zwiazków w postaci zwiazku wolnego lub jego soli addycyjnej z dopuszczalnym pod wzgledem far¬ maceutycznym kwasem i w polaczeniu z nosni¬ kiem farmaceutycznym. Nosnik farmaceutyczny moze bvc cialem stalym lub ciecza.Typowe nosniki stale to: laktoza, glinka kaoli¬ nowa, sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezowy, kwas stea¬ rynowy i podobne. Jako przyklady nosników ciek¬ lych wymienic mozna: syrop, olej arachidowy, oli¬ we, wode ipodobne. / Omawianym preparatom nadac mozna róznorod¬ ne formy. I tak, w przypadku zastosowania nosni¬ ka stalego — preparat moze byc tabletkowany, za¬ warty w twardych kapsulkach zelatynowych jako proszek lub pastylki, a takze moze miec forme róznorodnych pastylek, jak np. pastylka do ssania.Ilosc nosnika stalego moze sie zmieniac w sze¬ rokich granicach, ale najkorzystniejsza ilosc wy¬ nosi od okolo 25 mg do okolo 1 g. Jezeli stosuje 29 40 45 50 55 6098 615 7 sie nosnik ciekly, preparat moze miec forme sy¬ ropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatynowych jalowych plynów do injekcji w ampulkach lub wodnej badz niewodnej zawiesiny cieklej.Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie sto¬ sujac sposoby konwencjonalne, takie jak miesza¬ nie, granulowanie, prasowanie lub rozpuszczanie odpowiednio do rodzaju pozadanego preparatu.Kazdy preparat powinien zawierac skladnik ak¬ tywny w ilosci wystarczajacej do skutecznego ha¬ mowania receptorów histaminy H-2. Preparat moz¬ na podawac doustnie lub pozajelitowo.Kazda dawka jednostkowa powinna, w korzyst¬ nym przypadku, zawierac skladnik czynny w ilos¬ ci od okolo 50 mg do okolo 250 mg. Skladnik czyn¬ ny powinien byc podawany, w korzystnym przy¬ padku, w równych dawkach, jeden do szesciu ra¬ zy dziennie. Korzystna dawka dzienna wynosi od okolo 150 mg do okolo 1500 mg.W pewnych przypadkach preparaty farmaceu¬ tyczne moga zawierac jeszcze inne zwiazki czyn¬ ne. W korzystnej formie preparatu, dawka jed¬ nostkowa powinna byc dostosowana do sposobu podawania preparatu np. jako pastylka, kapsulka czy roztwór do injekcji.Wszystkie temperatury wyrazono w stopniach Celsjusza.Przyklad I. l,2-bis-[N'-(2-)5-metylo-4-imida- zolilometylotioi(etylo)-tioureido]etan. a) Roztwór 4-metylo-5- (2-aminoetylo)tiometylo) imidazolu (10.2 g) w etanolu (75 ml) dodawano wol¬ no, mieszajac, do dwusiarczku wegla (200 ml).Mieszanine odstawiono na noc w temperaturze po¬ kojowej, a powstaly osad zebrano i przekrystali- zowano z rozcienczonego alkoholu izopropylowego otrzymujac kwas N-[2-((5-metylo-4-imidazolilo)me- tylotio)etylo] dwutiokarbaminowy (9.8 g), t.t. 127— 129°.Dla wzoru C8H13N3S3 obliczono: C, 38.8; H, 5.3; N, 17.0%, otrzymano: C, 38.6; H, 5.5; N, 16.7%. b) Do zawiesiny kwasu dwutiokarbaminowego (7.0 g) w metanolu (100 ml) dodano jodek metylu (4.0 g). Calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 1.5 godziny otrzymujac roztwór, który za¬ geszczono, a pozostalosc przekrystalizowano, z mie¬ szaniny alkohol izopropylowy — eter, co dalo jodo- wodorek N- [2-i((5-metylo-4-imidazolilo) metylotio) etylo]dwutiokarbaminianu metylu (8.6 g), t.t. 167— 169°.Dla wzoru CgHisNgSa-Hl obliczono: C, 27.8; H, 4.1; N, 10.8; I, 32.6%. Otrzymano: C, 27.7; H, 4.0; N, 10.8; I, 32,9%. c) Roztwór opisanego powyzej jodowodorku (5.5 g) w absolutnym etanolu (60 ml) dodano do roztworu sodu (0.325 g) w etanolu (100 ml). Mie¬ szanine przesaczono, do przesaczu dodano roztwór 1,2-dwuaminoetanu (0.424 g) w etanolu (30 ml) i calosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. Otrzymany po zagesz¬ czeniu olej oczyszczono wstepnie przez kolejne wy¬ tracanie woda i eterem z izopropanolu. Tak otrzy¬ many produkt poddano chromatografii na kolum¬ nie wypelnionej zelem krzemionkowym (octan ety¬ lu etanol, 3:1), a nastepnie wytracono eterem z izopropanolu, co dalo zwiazek wymieniony w ty- 8 tule w postaci bezbarwnej substancji stalej o ni¬ skiej temperaturze topnienia, zawierajacej okolo 4,5% eteru dwuetylowego. W widmie NMR roz¬ tworu w sulfotlenku dwumetylowym (2H6), zareje- strowanym przy 60 MHz, wystepuja nastepujaca sygnaly rezonansowe: —NH-OS — NH—: multiplet, calka, 6.0 proto- S7.7 | nów; 2—H w imidazolu: simglet, <5 z obliczenia, 6,0 7.48 protonów.CH2 w imidazolu: singlet, (5 calka, 12.4 proto- 3.68 nów, —CH2—NH—CS—NH — CH2: z obliczenia, 12.0 multiplet, 8 3.5 protonów CH2 CH2S—: multiplet, <5 2.62| calki nie zmierzono CH3 w imidazolu: singlet, 8 calke przyjeto jako 2.13 l wzorzec odpowia¬ dajacy 6.0 proto- ) nom.Widmo wykazalo równiez obecnosc 4.5% wag. eteru dwuetylowego.Dla wzoru C18H30N8S4+4.5% C4H10O obliczono: C, 45.3; H, 6.5%. Otrzymano: C, 45.6; H, 6.7%.Przyklad II. l,3-bis-{N'-i(2-'(5-metylo-4-imida- zolilometylotio(etylo)-tioureido] propan.Jodowodorek N/-[2-((5-metylo-4-imidazolilo) me¬ tylotio) etylo]-dwutiokarbaminianu metylu (7.8 g) przeksztalcono w wolna zasade za pomoca sodu (0.46 g) w etanolu. W wyniku reakcji z 1,3-dwua- minopropanem (0.74 g) i oczyszczania produktu sposobem opisanym w przykladzie I otrzymano substancje której roztwór w rozcienczonym meta¬ nolu poddano dalszemu oczyszczaniu na zywicach kationo- i anionowymiennych. Wytracenie z mie¬ szaniny alkohol izopropylowy-eter dalo zwiazek wymieniony w tytule w postaci bezbarwnej, nisko- topliwej substancji stalej, zawierajacej okolo 4.5% eteru dwumetylowego.W widmie NMR roztworu w sulfotlenku dwu- metylowym (2H6), zarejestrowanym przy 60 MHz, wystepuja nastepujace sygnaly rezonansowe: —NH—CS—NH; d tryplet, 7,621 calka, 7.0 protonów; 2—H w imidazolu: d singlet,l z obliczenia 6.0 7.42 j protonów.CH2 w imidazolu: singlet, <5* calka, 13.0 proto- 3.67 nów (lacznie z H20 CHjNH—CSNH — CH2: mul-1 w rozpuszczalniku tiplet, 8 3.5 NMR z obliczenia J 12.0 calka, 5.0 protonów CH2-CH2-S: tryplet <5 2.60 d5); z obliezenia 4.0 calke przyjeto ja- CH3 w imidazolu: singlet 8 ko wzorzec we- 2,13 wnetrzny odpowia¬ dajacy 6.0 proto¬ nom, calka, 2.0 protony; CH2CH2CH2: multiplet, ó 1.7 z obliczenia 2.0 protony.Widmo wykazalo równiez obecnosc 4.5% wag. eteru dwuetylowego.Dla wzoru ClflH32N8S4+4.5% C4H10O obliczono: N, 21.4; S, 24.5%. Otrzymano: N, 21.7; S, 24.6%. 40 45 50 55 1098 615 Przyklad III. 1,4-bis- [N'-(2-(5-Metylo-4-imi- dazolilometylotio (etylo) - tioureido] butan.Jodowodorek N'-[2-((5-metylo-4-imidazolilo)mety- lotio)etylo] dwutiokarbaminianu metylu (5.5 g) przeksztalcono w wolna zasade za pomoca sodu w etanolu. W wyniku reakcji z 1,4-dwuaminobuta- inem (0.63 g) i oczyszczania otrzymanego produktu sposobem opisanym w przykladzie I otrzymano zwiazek wymieniony w tytule w postaci bezbarw¬ nej, niskotopliwej substancji stalej, zawierajacej okolo 5.9% eteru dwuetylowego.W widmie NMR roztworu w sulfotlenku dwu- metylowym (2H6), zarejestrowanym przy 60 MHz, wystepuja nastepujace sygnaly rezonansowe: —NH—CS— NH — multiplet 8 7.6 2H w imidazolu: singlet, 8 7.47 CH2 w imidazolu: singlet, d 3,69 CH2CH2N—: multiplet, 6 3.5 CH2CH2S: tryplet, 8 2.63 J CH3 w imidazolu: syinglet, d 2.15 CH2^(CH2)2— CH2: multiplet, 8 1.5 calka, 5.8 protonów; z obliczenia 6.0 protonów, calka, 12.6 proto¬ nów; z obliczenia 12.0 protonów. calki nie zmierzo¬ no calke przyjeto jako wzorzec wewnetrz¬ ny odpowiadajacy 6.0 protonom, calka, 4.2 proto¬ nów; z obliczenia 4.0 pro¬ tony obecnosc 5.S% wag. Widmo wykazalo równiez eteru dwuetylowego.Dla wzoru C20H34N8S4+5.9% C4H10O obliozono: C, 47.7; H, 7,1%. Otrzymano: C, 47.6; H, 7.2%.Przyklad IV. 1,5-bis- [N'-(2-(5-Metylo-4-imi- dazolilometylotio(etylo) -tioureido] pentan.Reakcja N' [-2-((5-metylo-4-imidazolilo(metylotio) etylo] dwutiokarbaminianu metylu z 1,5-dwuami- mopentanem przeprowadzona wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie I dala zwiazek wymieniony w tytule jako bezpostaciowy proszek, zawierajacy resztki eteru i wody.Dla wzoru C21H36N8S4+20/o C4H10O+2% H20 ob¬ liczono: C, 47.1; H, 7.1; N, 20.3; S, 23.3%. Otrzyma¬ no: C, 47.5; H, 7.2; N, 19.9; S, 23.3%.W widmie NMR roztworu w sultfotlenku dwu- metylowym (2H6), zarejestrowanym przy 60 MHz, wystepuja nastepujace sygnaly rezonansowe: —NH—CS—NH ^: multiplet, 435—465 Hz 2H w imidazolu: singlet, d 7.47 CH2 w imidazolu: singlet, d 3,68 CH2CH2S + CHzCHjjN: multi¬ plet, 185—235 Hz CH2CH2S: Hz multiplet, 140—175 calka 5.3 protonów; z obliczenia 6.0 protonów, calka 12.3 proto¬ nów; z obliczenia 12.0 protonów. calka 4.5 protonów (lacznie z DMSO- d5); z obliczenia 4.0 protony. 50 55 calke przyjeto ja¬ ko wzorzec we- CH? w imidazolu: singlet, ó + j olr3 6 ' wnetrzny odpowia¬ dajacy 6.0 proto- 2.15 calka-5.3 protonów; CH2(CH2-^CH2)2: multiplet. oWicaono 60 pro. 70-110Hz tonów.Przyklad V. l,3-bis-[N'-(2-)5-Metylo-4-imida- zolilometylotioi(etylo)-guanidyno]propan. i) Roztwór N-[2-((5-metylo-4-imidazolilo(metylo- tio)etylo]tiomocznika (2.29 g) i jodku metylu (1.56 g) w metanolu (5 ml) pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin otrzymujac jodek S-mety- lo-N- [2 - ((5-metylo-4-imidazolilo(metylotio)etylo] tiouroniowy (2.3 g), t.t. 128—131°. Jodek ten prze¬ ksztalcono w odpowiedni siarczan za pomoca zy¬ wicy jonowymiennej (IRA 401) w formie siarcza¬ nowej. ii) Do roztworu siarczanu S-metylo-N-[2-((5-me- tylo-4-imidazolilo (metylotio) etylo] tiouroniowego (2.93 g) w wodzie (10 ml) dodano 1,3-dwuaminopro- pan (0.37 g) i ogrzewano mieszanine do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 godzin. Pozo- stalosc po zageszczeniu przeksztalcono w pikrynian za pomoca wodnego roztworu pikrynianu sodowe¬ go. Po krystalizacji z etanolu otrzymano dwupi- krynian zwiazku wymienionego w tytule (1.1 g), t.t. 114^-6°.Dla wzoru ,C19H36N10S2-2C6H3O7 obliczono: C 403; H, 4,4; N, 24.2; S, 6.9%. Otrzymano: C, 40.3; H, 4.2; N, 23.7; S, 6.9%.Dwupikryniiajn rozpuszczono w rozcienczonym metanolu i poddano dzialaniu zywicy jonowymien- nej IRA 400 (Cl-) otrzymujac dwuchlorowodorek.Dla wzoru C19H36NieS2-2HCl obliczono: Cl, 13.1%.Otrzymano: Cl, 12.8%.Przykla d VI. l,2-bis-[N,-(2-(5-Metylo-4-imi- dazolilometylotio(etylo) -guanidymo ]etan. 40 W wyniku reakcji 1,2-dwuaminoetanu (0,60 gX z siarczanem S-metylo-N-[2-((2-metylo-4-imidazoli- lo(metylotio)etylo] tiouroniowym' (5.86 g), przepro¬ wadzonej wedlug sposobu opisanego w przykladzie V otrzymano zwiazek wymieniony w tytule któ¬ ry wyodrebiono w postaci dwupikrynianu (3.5 g), t.t. 201—203°.Dla wzoru Ci8H34N10S2-2C6H3N3O7 obliczono: Cr 39.6; H, 4.2; N, 24.6; S, 7.0% Otrzymano: C, 39.5; H, 4.3; N, 24.2; S, 6.9%.Przyklad VII. l,5-bis-[N^(2-(5-Metylo-4-imi- dazolilometylotio)-etylo)guanidyno]pentan.W wyniku reakcji 1,5-dwuaminopentanu (0.43 g) z siarczanem S-metylo-N-{2-(5-metylo-4-imidazoli- lo(metylotio)etylo]tiouroniowym (2.52 g), przepro¬ wadzonej wedlug sposobu opisanego w przykladzie .V otrzymano zwiazek tytulowy, który wyodrebnio¬ no w postaci dwupikrynianu (1.8 g), t.t. 115—120°.Przyklad VIII. l,3-bis-[N'-Cyjano-N"-(2-(5- -metylo-4-imidazolilo (metylotio) etylo) guanidyno] 60 propan. a) Mieszanine 1,3-bis- [N-cyjano-S-metyloizotio- ureido]-propanu (1.67 g) i 5-metylo-4-(2-aminoety- lo)imidazolu (2,36 g) w bezwodnej pirydynie (40 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w 65 ciagu 8 godzin. Do pozostalosci po zageszczeniu98 615 11 12 dodano mieszanine acetonitryl-woda (2:1) otrzy¬ mujac produkt który po chromatografii na kolum¬ nie wypelnionej zelem krzemionkowym (chloro¬ form:metanolowy roztwór amoniaku, 85:15) dal zwiazek wymieniony w tytule.W widmie NMR roztworu w sulfotlenku dwu¬ metylowym <2H6) wystepuja nastepujace sygnaly rezonansowe: 2H w imidazolu: singlet 6 7.56 N-H: multiplet, 6 7.22 CHa w imidazolu: singlet, 6 3.68 CH2CHaN: multiplet, 6 3.25 CHaCHaS: multiplet, b 2.65 CH3 w imidazolu: singlet, o 2.16 CH2CH2CH2: multiplet, 6 1.75 b) Do 1,3-bis - [N'-i(2-(5-metylo-4-imidazolilome- tylotio)etylo)tioureido] propanu (2.5 g) w acetoni- trylu dodano cyjanimidek olowiu (3.0 g) i dwinne- tyloformamid. Calosc mieszano i ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 go¬ dzin. Mieszanine przesaczono, zageszczano i oczysz¬ czono chromatograficznie otrzymujac zwiazek wy¬ mieniony w tytule. c) Mieszanine l,3-btis-[N'-(2-(5-metylOT4-imidazo- lilometylotio) etylo)tipureidoJ propanu (10.3 g), 55% kwasu jodowodorowfigo <12.2 ml), jodku metylu (5.3 ml) i metanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu ,4 godzin. Odparowanie mieszaniny do sucha dalo czterojodowodorek 1,3- - tylotio (etylo)izotioureido] propanu. Ten zwiazek przejsciowy {2.05 g) zmieszano z t-butoksylanem potasowym (1.5 g) i z cyjanamidem (0.5 g) w bez¬ wodnym t-butanolu, calosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 12 godzin, przesa¬ czono i poddano chromatografii otrzymujac zwia¬ zek wymieniony w tytule.Przyklad IX. Czterobromowodorek 1,2-bis-r [S- (N-2-i(5-metylo-4-imidazolilometylotio(etylo) izo- tioureido]etanu.Do oziebionego roztworu N^2-((5-metylo-4-imi- dazolilo) metylotio)etylo]tiomocznika (3.45 g) w al¬ koholu izopropylowym (25 ml) dodano 48°/o roz¬ twór wodny kwasu bromowodorowego (2.54 g).Bromowodorek wytracono nadmiarem eteru i roz¬ puszczono w etanolu (25 ml). Po dodaniu 1, 2-dwu- bromoetanu (1.5 g) roztwór ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. Pozo¬ stalosc po zageszczeniu roztworu przekrystalizowa- no z mieszaniny metanol-alkohol izopropylowy otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule (2.2 g), t.t. 215—217°.Dla wzoru C18H30N8S4-4HBr obliczono: C, 26.7; H, 4.2; N, 13.8; S, 15.8; Br, 39.4%. Otrzymano: C, 26.7; H, 4.1; N, 13.8; S, 15.8; Br, 39.6%.Przyklad X. 1,3-bis-[5-(N-2-)5-Metylo-4-imi- dazolilometylotio)-etylo)izotiourejdo]propan.W wyniku reakcji bromowodorku N-{2-«5-me- tylo-4-imidazolilo) metylotio)etylo] tiomocznika (otrzymanego z 3.45 g tiomocznika) z 1,3 'dwubro- mopropanem, przeprowadzonej wedlug sposobu opisanego w przykladzie IX, otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, który wyodrebniono jako sól poczwórna z kwasem pdkrolonowym (4.75 g), t.t. 165—167° (z mieszaniny nitrometan-etanol).Dla wzoru C^H^NaS^ 4C10H8N4O5 obliczono: C, 45.5; H, 4.1; N, 21.6; S, 8.2%. Otrzymano: C, 45.2; H, 4.3; N, 21.5; S, 7,8°/o.Czteropikrolonian zawieszono w rozcienczonym metanolu i poddano dzialaniu zywicy jonowymien¬ nej IRA 401 (w formie Cl-). Zawiesine mieszano w ciagu 3 godzin, a po zageszczeniu otrzymano czterochlorowodorek (0.9 g), t.t. okolo 110°.Dla wzoru CigHjENgS^ 4HC1 obliczono: C, 35.3; io H, 5.9%. Otrzymano: C, 35.1; H, 6.0%.Przyklad XI. Czterobromowodorek 1,4-bis- [S - (N-2 - (5-Metylo-4-imidazolilometylotio) etylo) (izotioureido]butanu.W wyniku reakcji bromowodorku N-[2-((4-mety- lo-5-imidazolilo(metylotio)etylo] tiomocznika (otrzy¬ manego z 3.45 g tiomocznika) z 1,4-dwubromobuta- nem (1.62 g), przeprowadzonej sposobem opisanym w przykladzie IX, otrzymano zwiazek wymieniony w. tytule (3.8 g), t.t. 185—187° (z etanolu).Dla wzoru CaoI^NgS^ 4HBr obliczono: C, 28.7; H, 4.6; N, 13.4; Br, 38,1; S, 15.3%. Otrzymano: C, 28.7; H, 4.6; N, 13.4; Br., 38.2; S, 15.1%.Przyklad XII. Jezeli 1,8-dwuaminooktan zo¬ stanie uzyty zamiast 1,2-dwuaminoetanu w sposo- bie opisanym w przykladzie I (c), to produktem reakcji bedzie, l,8-bis-[N'- (2^(5-metylo-4-imidazo- lilometylotio(etylo)tioureido]oktan.Jezeli 1,8-dwuaminooktan zostanie uzyty zamiast 1,3-dwuaminopropanu, w sposobie opisanym w przykladzie V (ii), to produktem reakcji bedzie 1,8-bis- [N,-(2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio) ety¬ lo) guanidyno]oktan.Jezeli 1,6-dwuamiinoheksain zostanie uzyty za¬ miast 1,2-dwuaminoetanu w sposobie opisanym w przykladzie I (c) to produktem reakcji bedzie 1,6- -bis-fN'- (2-) 5-metylo-4-imidazolilometylotio(etylo) tioureido]heksan.Jezeli 1,6-dwuaminoheksan zostanie uzyty za- miast 1,3-dwuaminopropanu w sposobie opisanym w przykladzie V (ii), to produktem reakcji bedzie l,6-bis-,N/-(2-5-metylo-4-imidazolilometylotio(ety- lo)guanidyno]heksan.Przyklad XIII. Jezeli 1,6-dwubromoheksan 45 lub 1,8-dwubromooktan zostana uzyte zamiast 1,2- -dwubromoetanu w sposobie opisanym w przy¬ kladzie IX, to produktami reakcji beda odpowied¬ nio, 1,6-bis- [S-(N-2-)5-metylo-4-imidazolilometylo- tio(etylo)izotioureido] heksan i 1,8-bis- [S-(N-2-)5- 50 -metylo-4-imidazolilometylotio (etylo) izotioureido] oktan.Przyklad XIV. W wyniku reakcji 4-metylo- -5-((2-aminoetylo)tiometylo) imidazolu z. a) estrem dwumetylowym kwasu N-metanosul- 55 fonyloiminodwutioweglowego - b) estrem dwumetylowym kwasu N-p-tolueno- sulfonyloiminodwutioweglowego c) estrem dwumetylowym kwasu N-benzenosul- fonyloiminodwutioweglowego 60 d) estrem dwumetylowym kwasu N-trójfluoro- metanosuKonyloiminodwutioweglowego, w tempera¬ turze pokojowej otrzymano odpowiednie pochodne S-metylo-N- [2^((5-metylo-4-imidazolilo) metylotio) etylo] -N' -sulfonylotiouroniowe, które poddano os reakcji z 1,3-dwuaminopropanem, wedlug ogólnego 3598 615 13 sposobu opisanego w przykladzie V (ii), otrzymu¬ jac: a) 1,3-bis- [N'-metanosulfonylo-N" -<2-(5-metylo- -4 - imidazolilometylotio (etylo) guanidyno] pro¬ pan, b) l,3-bis-{N'- toluenosulfonylo-N" -(2-)5-mety- lo-4-imidazolilometylotio '(etylo) guanidyno] pro¬ pan, c) 1,3-bis- [N'- benzenosulfonylo- N"-(2-)5-mety- lo-4-imidazolilametylotio (etylo) guanidyno] pro¬ pan, d) 1,3-bis- [N' -trójfluorometanosulfonylo - N"- (2-) 5 -metylo-4-imidazolilometylotio(etylo) guanidy- no]propan.P rzykla d XV. 1,3-bis-[N'-Sulfamylo-N "- (2-) -metylo-4-imidazolilometylotio)- etylo) guanidyno] propan.Do roztworu sodu (0.^6 g) w etanolu (50 ml) do¬ dano dwuchlorowodorek 1,3-bis-[N'-(2-)5-metylo-4- -imidazolilometylotio (etylo)- guanidyno] propanu (2.7 g), calosc ogrzewano, mieszajac, w ciagu 0.5 godziny, ochlodzono i przesaczono. Do przesaczu dodano N-piperydylosulfamid (1.64 g) i mieszani¬ ne ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. Po zageszczeniu produkt oczysz¬ czono chromatograficznie otrzymujac zwiazek wy¬ mieniony w tytule.. Przyklad XVI. 1,3-bis-[N'-Hydroksy-N" - (2) -metylo-4-imidazolilometylotio (etylo) guanidyno] propan. a) Przez roztwór 1,3-bis- [N'-(2-)5-metylo-4-imi- dazolilometylotio(etylo)tioureido] propanu w meta¬ nolu przepuszczano suchy chlorowodór w 80°, przez 12 godzin. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzyma¬ no czterochlorowodorek 1,3-bis [S-metylo-N'-(2-)5- -metylo-4-limidazolilometylotio (etylo) izotioureido] propanu. b) Otrzymany wedlug powyzszego sposobu bis- -izotiomocznik poddano reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy i wodoroweglanem potasowym w suchym dwumetyloformamidzie, w temperatu¬ rze 80° i w atmosferze azotu, otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule.Przyklad XVII. 1,3-bis- i[N'-Metylo-N" -(2-) -metylo-4-imidazolilometylotio) (etylo) guanidy- nojpropan.Zwiazek tytulowy otrzymano przez ogrzewanie czterochlorowodorku 1,3-bis- [S-metylo-N'(2-)5-me- tylo-4 - imidazolilometylotio (etylo) izotioureido] propanu z metyloamina w metanolu.Przyklad XVIII. Jezeli uzyje sie: a) 4-bromo-5- [(2-aminoetylo) tiometylo] imida- zol, « b) 4- [(2-aminoetylo)tiometylo]imidazol, c) 2- [(2-aminoetylo)tiometylo]tiazol, d) 3- [(2-amkioetylo)tiometylo]izotiazol, e) 3-chloro-2-[(2-aminoetylo)tiometylo] pirydyne, f) 3-hydroksy-2- [(2-aminoetylo)tiometylo] piry¬ dyne, g) 3-metylo-2- [(2-aminoetylo(tiometylo] piry¬ dyne, zamiast 4-metylo-5-{(2-aminoetylo)tiometylo) imidazolu w sposobie opisanym w przykladzie I (a), a otrzymane produkty przeksztalci sie wedlug ogólnego sposobu opisanego w przykladach I (b) i II, to koncowymi produktami beda odpowiednio: 14 a) 1,3-bis- [N' -(2-)5-bromo-4-imidazolilometylo- tio(etylo)-tioureido]propan, b) 1,3-bis [N' - (2-)4-imidazolilometylotio (etylo) tioureido] propan, c) 1,3-bis [N'- (2-)2-tiazolilometylotio (etylo) tio¬ ureido] propan, d) 1,3-bis [N'-(2-)3-izotiazolilometylotio (etylo) tioureido] propan, e) 1,3-bis [N' - (2-)3-chloro-2-pirydylometylotio- (etylo)-tioureido]propan, f) 1,3-bis [N' - (2-)3-hydroksy-2-pirydylometylotio (etylo) tioureido]propan.Przyklad XIX. Jezeli nastepujace aminy: a) 2- [2-aminopropylotio]oksazol, b) 3- [(2-aminoetylo)tiometylo] izoksazol, c) 3- [(2-aminoetylo)tiometylo] pirazol, d) 3- [(2-aminoetylo)tiometylo] triazol-1,2*4, e) 5-amino-2- [(2-aminoetylo) tiometylo] tiadia- zol-1,3,4, f) 2- [(2-aminoetylo)tiometylof| pirymidyna, g) 2- [(2-aminoetylo)tiometylo]piPazyna, h) 3- [(2-aminoetylo)tiometylo] pirydazyna, i) l-metyIo-2- [2-aminoetyIo)tiometylo] imidazol, j) 2- [(2-aminometylo)tiometylo] imidazol, zostana uzyte zamiast 4-metylo-5- ((2-aminoetylo) tiometylo)imidazolu w sposobie opisanym w przy¬ kladzie I (a), a otrzymane produkty przeksztalci sie wedlug ogólnego sposobu opisanego w przy¬ kladach I (b) i II to koncowymi produktami beda odpowiednio: a) 1,3-bis [N'-(2-)2-oksazolilotio (njopyló) tiou-_ reido] propan, b) 1,3-bis [N' - i(2-)2-pirymidylometylotio (etylo) tioureido] propan, c) 1,3-bis [N-(2-)3-pirazolilometylotio (etylo) tio¬ ureido] propan, d) 1,3-bis [N-(2-)3-triazolo-l,3,4 (metylotio) etylo) tioureido] propan, e) 1,3-bis [N-(2-)5-amino-2- 40 tylotio(etylo) tioureido] propan, f) 1,3-bis [N - (2-)2-pirymidylometylotio (etylo) tioureido] propan, g) 1,3-bis [N'-C2-)2-pirazoliloimetylotio {etylo) tio¬ ureido] propan, 45 h) 1,3-bis [N'-(2-)3-pirydazolilometylotio (etylo) tioureido] propan, i) 1,3-bis [N' - (2-)l-metylo-2-imidazolilometylo- tio (etylo) tioureido] propan, j) 1,3-bis [N' - (2-)2-imidazolilometylotio (etylo) 50 tioureido] propan.Przyklad XX. a) (i) Roztwór 4- ((2-amino- etylo)tiometylo) imidazolu (6.0 g) i izotiocyjanianu benzoilu (6.0 g) w chloroformie (150 ml) ogrzewa¬ no do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 55 1 godziny. Pozostalosc po zageszczeniu przekrysta- lizowano z mieszaniny octan etylu-octan izopropylu otrzymujac N-benzoilo-N' - (2-(4-imidazolilometylo- tio(etylo) tiomocznik (7.5 g). Próbka analityczna topila sie w temp. 126—128° (z rozcienczonego alko- 60 holu izopropylowego). (ii) Renzoilotiomocznik (6.0 g) dodano do roztwo¬ ru weglanu potasowego (1.4 g) w wodzie (80 ml) o temperaturze 80°. Roztwór utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzine, zageszczono do ma- "65 lej objetosci i zakwaszono kwasem solnym. Kwas15 benzoesowy usunieto przez odsaczenie a przesacz zalkalizowaino weglanem potasowym i zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem. Po ekstrakcji alko¬ holem izopropylowym i usunieciu rozpuszczalnika produkt przekrystalizowano z octanu izopropylu.Kolejna krystalizacja z wody dala N-(2-)4-imida- zolilometylotio(etylo)tiomocznik (2.5 g), t.t. 135—7°.Dla wzoru C7H12N4S2 obliczono: C, 38.9; H, 5.6; N, 25.9; S, 29.6°/e. Otrzymano: C, 38.9; H, 5.5; N, 26.1; S, 29.6%. b) zastosowanie nastepujacych zwiazków: a) ,4-bromo-5 - [(2-aminoetylo)tiometylo] imida- zol, b) 4- [(2-aminoetylo)tiometylo] imidazol, c) 2- [(2-aminoetylo)tiometylo] tiazol, d) 3- [(2-aminoetylo)tiometylo]izo1/iazol, e) 3-chloro-2- [(2-aminoetylo)tiometylo] pirydy¬ na, f) 3-hydroksy-2- [(2-aminoetylo)tiometylo] piry¬ dyna, g) 3-metylo-2- [(2-aminoetylo)tiometylo] pirydy¬ na, zamiast 4- [(2-aminoetylo)tiometylo] imidazolu w powyzszym sposobie i przeksztalcenie otrzyma¬ nych produktów wedlug ogólnego sposobu opisane¬ go w przykladzie V daje: a) 1,3-bis [N' - (2-)5-brqmo-4-imidazolilometylo- tio(etylo) guanidyno] propan, b) 1,3-bis [N'- (2-)4-imidazolilometylotio (etylo) guanidyno] propan, c) 1,3-bis [N'-(2-tiazolilometylotio (etylo) guani¬ dyno] propan, d) 1,3-bis [N'- <2-)3-izotiazolilometylotio (etylo) guanidyno] propan, e 1,3-bis [N' - (2-)3-chloro-2-pirydylometylotio (etylo) guanidyno] propan, f) 1,3-bis [N'- <2-)3-hydroksy-2-pirydylometylotio (etylo) guanidyno] propan.Przyklad XXI. Jezeli nastepujace zwiazki: a) 2- [2-aminopropylotio]oksazol, b) 3- C(2-aminoetylo)tiometylo]izoksazol, c) 3- [<2-amiinoetylo)tiometyIo]pirazol, d 3- K2-amanoetylo)tiometylo]triazol-l,2,4, e) 2- K3-aminopropylotio]pirymidy!ne, , f) 2- [(2-ami!noetylo)tiometylo]pirazyne, g) 3- «2-aminoetylo)tiometylo]pirydazyne, h) l-metylo-2- [(2-aminoetylo) tiometylo] imida¬ zol, i) 2- {(2-aminoetylo)tiometylo]imidazol, podda sie [reakcjom opisanym w przykladzie XX, to koncowymi produktami beda: a) 1,3-bis [^-(2-) 2-oksazolilotio (propylo) gua¬ nidyno] propan, b) 1,3-bis [N'-{2-) 3-izoksazolilometylotio (etylo) guanidyno] propan, c) 1,3-bis [N'-(2-) 3-pirazolilometylotio (etylo) gu¬ anidyno] propan, d) 1,3-bis [N'^(2-) 3-(triazolo-l,2,4)metylotio (ety¬ lo) guanidyno] propan, e) 1,3-bis [N-{3-)2-pirymidylotio (propylo) guani¬ dyno] propan, f) 1,3-bis [N'-(2-)-pirazolilometylotio (etylo) gua¬ nidyno] propan, g) 1,3-bis [N'-(2-)3 - pirydazylometylotio (etylo) guanidyno] propan, 1-615-' 16 h) 1,3-bis [N'-(2-)l-metylo-2-imidazolilometylotio (etylo) guanidyno] propan. i) 1,3-bis ¦[N/-(2-) 2-imidazolilometylotio (etylo) guanidyno] propan.Przyklad XXII. Jezeli nastepujace zwiazki: a) 4^(4-aminobutylo) imidazol, b) 4-(4-aminobutylo)-5-metyloimidazol, c) 4-(4-aminobutylo)-5-bromoimidazol, d) 4-(4-ami|nobutyilo)tiazol, io uzjje sie zamiast 4-metylo-5-((2-aminoetylo)tiome- tylo) imidazolu w sposobie opisanym w przykla¬ dzie I (a), a otrzymane produkty przeksztalci sie wedlug ogólnego sposobu opisanego w przykladach I (b) i II to koncowymi produktami beda odpo- wiedndo: a) 1,3-bis- [N'- 4-(4~imidazolilobutylo) tioureido] propan, b) 1,3-bis- [N' -4-(5-metylo-4-imidazoLilobutylo) tioureido] propan, c) 1,3-bis- [N' - 4-(5-bromo-4-imidazolilobutylo) tioureido] propan, d) 1,3-bis- [N' - 4-(4-tiazolilobutylo) tioureido] propan.Przyklad XXIII. Jezeli nastepujace zwiazki: a) 4-<4-aminobutyloiniidazol, b) 4^4-aminobutylo)5-metyloimidazol, c) 4-(4-aminobutylo)-5-bromoimidazol, d) 4-(4-aminobutylo)tiazol, podda sie reakcjom opisanym w przykladzie XX, to koncowymi produktami beda odpowiednio: a) 1,3-bis- [N'-4-(4-imidazolilobutylo) guaunidyno] propan, ¦b) 1,3-bis- [N'-4- (5-metylo-4-imidazolilobutylo) guanidyno] propan. c) 1,3-bis- [N' - 4-(5-bromo-4-imidazolilobutylo) guanidyno] propan, dj 1,3-bis- [N' - 4-<4-tiazolilobutylo) guanidyno] propan.Przyklad XXIV. 1- [N%(2/5-Metylo-4-imida- 40 zolilometylotioetylo) guanidyno]-3- [N' n(2-/2-tiazo- lilometylotio(etylo)tioureido] propan. a) (i) 3-Benzoiloamiinopropyloamine poddano ko¬ lejno reakcji z dwusiarczkiem wegla i jodkiem me¬ tylu wedlug ogólnego sposobu opisanego w przy- 45 kladzie I (a) (b) otrzymujac jodowodorek N (3-ben- zodloaminopropylo)dwutiokarbaminianu metylu. (ii) Powyzszy jodowodorek poddano reakcji z równowaznikowymi ilosciami etoksylanu sodo¬ wego i 2 [(2-aminoetylo)tiometylo] tiazolu, a pro- 50 dukt hydrolizowano kwasem otrzymujac N- (3-a- minopropylo) - N'-(2-)2-tiazolilometylotio(etylo)tio- mocznik. (iii) Powyzszy tiomocznik ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 godzin, 55 z wodnym roztworem siarczanu S-metylo-N- [2- ((5-metyio-4-imidazolilo) nietyiotio)etyllo] tiouronio- wego. Mieszanine zageszczono otrzymujac zwiazek tytulowy, który oczyszczono chromatograficznie. b) (i) 2- (2-Aminoetylo)tiometylo tiazol poddano 60 kolejno reakcji z dwusiarczkiem wegla i z jodkiem metylu wedlug ogólnego sposobu opisanego w przy¬ kladzie I (a) (b) otrzymujac jodowodorek N-[2-(2- -tiazolilometylotio)etylo] dwutiokarbaminian etylu (di) Powyzszy jodowodorek poddano reakcji 65 z równowaznikowymi ilosciami etoksylanu sodowe-17 go i 3-benzoiloaminopropyloaminy, a produkt zhydrolizowano kwasem i przeksztalcono wedlug powyzszego sposobu {iii) otrzymujac zwiazek wy¬ mieniony w tytule.Przyklad XXV. 1,3-bis [N'-<2-)4-imidazolilo- etylotiofetylojguanidyno] propan.Zwiazek wymieniony w tytule otrzymano z 4- [2-(-aminoetylo) tioetylo] imidazolu wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie XX.Przyklad XXVI. 1,3-bis- [tf-Karbamoilo-N" -(2-) 5-metylo-4-imidazolilometylotio (etylo)guani- dyno]propan.Zwiazek wymieniony w tytule otrzymano z 1,3- -bis- [N'-cyjano-N" -(2-)5-metylo-4-imidazolilome- tylotio(etylo)guanidyno] propanu przez dzialanie rozcienczonym kwasem solnym w 40°.Przyklad XXVII. 1,3-bis- [1- [2-«5-Metylo-4- -knidazolilo(metylotio)etyloamiino] - 2-nitrowinylo- amfrio]propan.Roztwór linitro-2-metylotio-2- [2 - (5-metylo-4- -imidazolilo (metylotio)etyloamino] etylenu (2.0 g) i 1,3-dwuaminopropanu (0.26 g) w etanolu (10 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 godzin. Produkt oczyszczano najpierw na zywicy jonowymiennej GC 50 (H+) przez wymycie 0.012 N roztworem kwasu solnego, a nastepnie chromatograficznie na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule.Przyklad XXVIII. 141-(2-)(5-Metylo-4-imi- dazolilo) metylotio (etyloamino) -2Hnitrowinyloami- no] -3-[N'-cyjano-N"-<2-)2-pirydylometylotio (ety- lo)guanidynojpropan. l-Nitro-2-metylotio-2- [2-((5-metylo-4-imidazolilo) metylotio)etyloamino] etylen poddano reakcji z 3- -benzoiloaminopropyloamina, a produkt hydrolizo- wano w kwasnym srodowisku, a nastepnie pod- 18 dano reakcji z N-cyjamo-N'- [2-(2-pirydylometylo- tio) etylo]-S-metylo-izotiomoczniikiem otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule. PL PL PL PL PL PL