NO832016L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazinon-derivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrazinon-derivater og spesielt slike forbindelser som har en substituert fenylgruppe i 5-posisjonen i pyrazinon-ringen. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av disse, deres bruk som ino-tropiskemidler og farmasøytiske blandinger inneholdende disse.

Forbindelsen 5-(4-aminofenyl)pyrazin-2-on er omtalt i Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1977, side 1296, men ingen brukbar biologisk aktivitet ble foreslått.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farma-søytisk blanding omfattende en forbindelse med formel (I):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, i hvilken R"^,

2 3 4

R og R uavhengig er hydrogen eller C^_4alkyl, og R er hydrogen, en C^_galkoksykarbonylgruppe eventuelt substituert med amino, hydroksy, C^_4alkoksy eller karboksy (i hvilken substituenten ikke er på karbonatomet bundet til -CO-0-gruppen);

4 5 6

eller R er en gruppe -CO-(NR )n_R i hvilken n er null eller en, R^ er hydrogen, eventuelt substituert C,_, alkyl, eventuelt substituert fenyl, eller eventuelt substituert pyridyl, og R<5>er hydrogen, C-^_g alkyl eller R 5 og R 6danner sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet en piperidin, morfolin, piperazin eller N-(C-^g) alkylpiperazinring; og en farmasøytisk akseptabel bærer.

12 3

I et aspekt av oppfinnelsen er R , R og R som definert

i forhold til formel (I) og R 4 er hydrogen eller en gruppe

-CO-(NR^) ^ -R^ i hvilken n, R^ og R<6>er de6finert som under formel (I), med det forbehold at når R og R sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet, danner et ringsystem så er

dette piperidino, piperazin eller N-(C-, r) alkylpiperazin.

Passende R<1>er C-^_^alkyl f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller iso-propyl. Fortrinnsvis er R"<*>" hydrogen.

2Passende R 2er C,. alkyl f.eks. metyl. Fortrinnsvis er R hydrogen.

Passende R<3>er C, . alkyl f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller iso-propyl. Fortrinnsvis er R 3 hydrogen.

Således er foretrukne forbindelser med formel (I) slike 12 3

hvor R , R og R samtidig er hydrogen.

4

Fortrinnsvis er R et hydrogenatom.

Passende R<4>er en C-L_galkoksykarbonylgruppe, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbony1 eller t-butoksykarbonyl. Mer fortrinnsvis er R 4 en metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, fortrinnsvis metoksykarbonyl. I et alternativ aspekt er R<4>C^^alkoksykarbonyl substituert med amino eller hydroksy, f. eks. 2-hydroksyetoksykarbonyl eller 2-aminoetoksykarbonyl.

Når R er C^_^alkyl inkluderer passende valgfriesubsti-tuenter opp til tre grupper eller atomer valgt fra karboksy, klor, brom, fluor, amino, hydroksy, C-^_^alkoksy, C-^_galkanoyl-amino, fenyl og fenyl substituert med amino, klor, fluor, brom eller C^_^alkyl.

Når R<6>er eventuelt substituert fenyl inkluderer passende substituenter amino, klor, fluor, brom eller C, 4 alkyl og C1-4alkoksy. Når R 6 er eventuelt substituert pyridyl inkluderer passende substituenter amino, hydroksy, C-^_^alkyl og C1_^ alkoksy.

I et aspekt er R6ci_§alkyl, C-^g alkyl substituert med karboksy, hydroksy, acetamidoeller halogen slik som klor, fenyl, fenyl substituert med amino eller er pyridyl.

I et aspekt er n null. Når n er null, er R 4-NH- fordel-aktig C-^_g alkanoylamino, eksempler på slike inkluderer acetamido, propionamido og butyramido, av hvilke acetamido er spesielt foretrukket. Passende er også R 4 benzo<y>l, og i et videre aspekt er R 4benzoyl substituert med amino, f.eks. i 3- eller 4-posisjon i fenylringen.

Fortrinnsvis er R 4hydrogen eller acetyl.

Således er foretrukne forbindelser for bruk i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse slike med formel (II):

og farmasøytisk akseptable salter av disse i hvilke R er hydrogen eller acetyl.

I et annet aspekt er n en. I slike forbindelser kan R"<*>være hydrogen eller C-^_g alkyl f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl. R^ kan være hydrogen, C-^_g alkyl slik som metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, eller R^ kan være C-^_g alkyl substituert med karboksy slik som karboksymetyl eller karboksyetyl, C-^_galkyl substituert med hydroksy f. eks. hydroksyetyl, eller C^_galkyl substituert med amino eller C^_galka-noylamino f.eks aminoetyl, aminopropyl, aminobutyl eller acetamidoetyl. I et annet aspekt kan R 6 være C^_g alkyl substituert med karboksy og med amino slik som 5-amino-5-karboksypen-tyl. Passende er R i slike forbindelser hydrogen, C^-g alkyl slik som metyl, etyl, n-propyl eller iso-propyl, benzyl eller fenyl.

Mer passende er R^ hydrogen og R hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl eller fenyl.

5 6

Mer passende har R og R den samme betydning, f.eks.

-NR^R^ kan være amino, dimetylamino eller di-etylamino.

I et annet aspekt er R^ og R^ sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet en piperidin, piperazin eller N-(C^_g)alkylpiperazin ring slik som N-metylpiperazin.

Således er de i et foretrukket aspekt forbindelsene til bruk i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse når n er en slike med formel (III) :

og farmasøytisk akseptable salter av disse i hvilke R er hydrogen eller C-j__g alkyl og R 9 er hydrogen, C^_g alkyl slik som metyl, etyl, n-pro<p>yl, isopropyl, t-butyl, sek-butyl, n-butyl eller isobutyl, benzyl eller fenyl.

Formlene (I)til (III) er tegnet som 2(1H)pyrazinoner, men selvfølgelig dekker foreliggende oppfinnelse alle tautomere former av disse.

Forbindelsene med formel (I) til (III) har en fri aminogruppe som kan danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssal-

ter med enten organiske eller uorganiske syrer, f.eks. slike dannet med saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, metansul-fonsyre, svovelsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, sitronsyre og melkesyre. Forbindelsene med formel (I) og (II) kan danne salter med metallioner, slik som alkalimetaller f.eks. natrium og kalium, eller jordalkali-metaller, f.eks. kalsium og magnesium. Enhver karboksygruppe tilstede kan eventuelt danne salt. Evnen til å danne syre-addis j onssalter og/eller metallsalter vil avhenge av naturen til den relevante forbindelse som lett vil forstås av fagmannen.

I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter av disse med unntak av 5-(4-aminofenyl)-2-(1H)-pyrazinon.

Passende, gunstige og foretrukne betydninger for gruppene 19

R til R i disse nye forbindelser er som tidligere omtalt i samsvar med bruken i forbindelsene med formel (I) i farmasøy-

tiske blandinger.

For å bruke forbindelsene med formel (I) eller et farma-søytisk akseptebelt salt av disse til behandling av mennesker eller andre pattedyr er det vanligvis formulert i samsvar med standard farmasøytisk praksis som en farmasøytisk blanding.

I en foretrukket blanding ifølge foreliggende oppfinnelse

er forbindelser med formel (I) i steril form.

Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salt kan administreres oralt, parenteralt, gjennom huden eller rektalt.

Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter som er aktive når de blir gitt oralt kan formule-

res som sirup, tabletter, kapsler eller pastiller. En sirup-formulering vil generelt bestå av en suspensjon eller løsning av forbindelsen eller salt i en flytende bærer, f.eks. etanol, glycerin eller vann med et smaks- eller farvestoff. Når blandingen er i form av en tablett, kan enhver farmasøytisk bærer som brukes til fremstilling av faste formuleringer anvendes. Eksempler på slike bærere inkluderer magnesiumstearat, stivelse, laktose og sukrose.

Typiske parenterale blandinger består av en løsning eller suspensjon av forbindelsen eller salt i en steril vandig bærer eller parenteralt akseptabel olje, f.eks. polyetylenglykol i fysiologisk saltvann.

En typisk suppositorium formulering består av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette som er aktiv når det administreres på denne måten, med et binde- og/eller smøremiddel, f.eks. gelatin eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske voks eller fett.

Fortrinnsvis er blandingen i en enhets doseringsform, f.

eks. en tablett eller kapsel,slik at pasienten kan administrere til seg selv en enkel dose.

Hver doseringsenhet inneholder fortrinnsvis fra 15 til

250 mg av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som pyrazinonet.

Den daglige dose for et voksent menneske er fra omtrent

15 mg til omtrent 1500 mg av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne beregnet som fritt pyrazinon. Den aktive ingrediens kan administreres fra 1 til 6 ganger daglig, tilstrekkelig til å øke hjerteytelsen. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har positiv intropisk aktivitet og vasodilatorisk aktivitet og kan brukes i behand ling av kardiovaskulære sykdommer som kan behandles med forbindelser som har enten den ene eller begge av disse aktiviteter. En slik sykdomstilstand er kongestiv hjertefeil.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ko-administreres med andre farmasøytisk aktive forbindelser. Passende kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og andre aktive forbindelser formuleres i én farmasøytisk blanding. Eksempler på forbindelser som kan inkluderes i farmasøytiske blandinger med forbindelser med formel (I) er vasodilatorer f. eks. hydralazin, angiotensinkonverterende enzyminhibitorer, f.eks. kaptopril, anti-angiale midler f.eks. isosorbidnitrat, glyceryl trinitrat og pentaeritritoltetranitrat, anti-arrytmis-ke midler f.eks. kinidin, prokainamid og lignokain, kardiogly-kosider f.eks. digoksin og digitoksin, kalsiumantagonister f. eks. verapamil og nifedipin, diuretika slik som tiasider og beslektede forbindelser f.eks. benzdrofluasid, klortiasid, klorotalidon, hydroklorotiasid, og andre diuretika f.eks. frusemid og triameteren, og sedativer f.eks. nitrazepam, flurazepam og diazepam.

Et annet aspekt foreliggende oppfinnelse foreslår er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter av disse, hvilken prosess omfatter: a) av en forbindelse med formel (I) som ovenfor definert i hvilken R 4 er hydrogen eller et derivat derav som tillater acylering; b) for å danne en forbindelse med formel(I) i hvilken R<5>er hydrogen reageres en forbindelse med formel (I) som ovenfor definert i hvilken R 4 er hydrogen med et isocyanat; c) med unntak av fremstilling av 5-(4-aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon, reaksjon av en forbindelse med formel (IV):

i hvilken R"^ er som ovenfor definert og R^ er en beskyttelsesgruppe eller en gruppe R 4 som ovenfor definert annen enn hydrogen: med en forbindelse med formel (V):

12 11

i hvilken R og R er som ovenfor definert og R er en leaving gruppe; eller

d) reduksjon av en forbindelse med formel (VI):

12 3 i hvilken R , R og R er som ovenfor definert; eller e) reaksjon av en forbindelse med formel (VII):

i hvilken R 2 og R 3 er som ovenfor definert og R 12 er en nitro-gruppe eller en gruppe R<10>i hvilken R<10>er en beskyttelses-gruppe eller en gruppe R 4 annen enn hydrogen, med en forbindel-

se med formel (VIII):

1 12

i hvilken R er som ovenfor definert og hvis R er nitro redu-sering til amino; eller

f) for å danne en forbindelse med formel (I) i hvilken n

er en, reaksjon av en forbindelse med formel (IX):

12 3 i hvilken R , R og R er som ovenfor definert og X er hydroksy eller klor, med amin med formel (X):

5' 61 5 6

i hvilken R og R er grupper R og R som ovenfor definert eller er beskyttede derivater av slike, og hvis X er klor hydrolysering til en forbindelse i hvilken X er hydroksy:

og derefter hvis nødvendig:

i) fjerne enhver beskyttelsesgruppe,

4'

ii) acylering av aminogruppen (R ) eller derivat derav

som tillater acylering,

iii) hvis det er ønsket danne en forbindelse i hvilken

R 5 er hydrogen, reagere aminogruppen (R 4) med et isocyanat,

iv) danne et farmasøytisk akseptabelt salt.

Passende er R en leaving gruppe slik som sulfonyloksy-gruppe f.eks. mesylat eller tosylat, en C^-g alkyltiogruppe

f.eks. metyltio, en C-,_fi alkoksygruope, f.eks. metoksy eller

" 11

halogen f.eks. brom eller klor. Fortrinnsvis er R klor. Reaksjon av en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formel (V) utføres generelt i nærvær av en base f.eks. et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i dimetylformamid (inneholdende tilstrekkelig vann til å l(*se hydroksydet) eller i en C1-4alkanol f. eks. etanol, et metallhydrid slik som natriumhydrid i et aprotisk organisk løsningsmiddel slik som dimetylformamid, eller et alkalimetall-karbonat slik som kaliumkarbonat i aceton.

Det antas at reaksjonen av en forbindelse med formel (IV) og en forbindelse med formel (V) går over intermediatet:

12 3 4

i hvilken R , R og R og R er som ovenfor definert.

NårR"^ er en beskyttelsesgruppe, er den passende en gruppe som lar seg fjerne på vanlig måte, f.eks. benzyloksy-karbonyl eller en slik gruppe eventuelt substituert slik som p-nitrobenzyloksykarbonyl. Slike grupper lar seg fjerne ved behandling med en uorganisk syre, f.eks. hydrogenbromid i eddiksyre, eller slike grupper kan fjernes ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved å bruke Palladium på karbon.

Forbindelser med formel (I) i hvilke R 4 er en acylgruppe (d.e. i hvilke R 4 er annet enn hydrogen) kan fremstilles fra forbindelser med formel (I) i hvilke R 4 er hydrogen, eller et derivat derav som tillater acylering via konvensjonelle acyle-ringsmetoder. F.eks. ved å bruke et syrehalogenid, et syre-anhydrid eller en aktivert ester. Et eksempel på en klasse derivater av aminogrupper som tillater acylering er silylerte aminer. Enhver aminogruppe tilstede som en substituent på R<4>kan beskyttes på vanlig måte under acyleringen.

Forbindelse med formel (I) i hvilken R 4 er hydrogen kan reageres med et passende isocyanat til å danne en forbindelse med formel (I) i hvilke n er en og R 5 er hydrogen. Reaksjonen er passende utført i et invert organisk løsningsmiddel slik som dimetylformamid ved omgivelsestemperatur eller forhøyet temperatur, f.eks. romtemperatur eller ved temperatur opp til omtrent 100°C. Passende er reaksjon utført ved romtemperatur f.eks. 10-30°C.

Passende utføres reduksjonen av en forbindelse med formel (VI) via katalytisk hydrogenering, enten ved å bruke hydrogen gass eller via katalytisk overføringshydrogenering, passende i nærvær av en base. Passende katalysatorer inkluderer konvensjonelle overgangsmetallkatalysatorer, f.eks. Palladium på en konvensjonell bærer, f.eks. omtrent 10% Palladium på trekull. Hydrogeneringen kan utføres ved ikke-ekstremt trykk, f.eks. ved atmosfæretrykk eller ved trykk opp til 10 atmosfærer (10,13 x 10 5 Pa), fortrinnsvis ved omtrent 3 atmosfærer (3 x 10^ Pa). Passende er basen i en vandig alkohol f.eks. hydroksyd i en C^_4alkanol f. eks. etanol.'. I et alternativt aspekt utføres reduksjonen med hydrazin som hydrogenkilde i vandig base i nærvær av en konvensjonell overgangsmetall-katalysator f.eks. 10% Palladium på trekull fortrinnvis ved forhøyet temperatur. I et aspekt kan den vandige base være hydrazin, alternativt kan den vandige base være natriumhydroksyd eller lignende.

Forbindelsen med formel (VI) kan fremstilles ved nitrering av en forbindelse med formel (XI):

12 3

i hvilken R , R og R er som ovenfor definert.

Forbindelsene med formel (VI), (V) og (XI) kan fremstilles på kjente måter.

Passende utføres nitrering av forbindelsene med formel (XI) ved lav temperatur, f.eks. under 5°C og mer passende mellom -5°C og -25°C, f.eks. ved omtrent -15°C. Vi har funnet at en blanding av rykende salpetersyre og svovelsyre er .et effek-tivt nitreringsmiddel, fortrinnsvis i et forhold på mellom 4:1 til 8:1 (vol/vol), f.eks. omtrent 6:1. Vi har funnet av ved omgivelsestemperaturer og ved forhøyede temperaturer (f.eks. 50°C) at et antall uønskede reaksjoner forekommer; d.e. at pyrazinonringen kan brytes, og nitrering kan fortrinnsvis fore-gå på pyrazinonringen spesielt når R"<*>" er hydrogen, noe som gir anledning til uønskede mono- og di-nitreringsprodukter. Det er rapportert (Chem.Abs.84 : 164723y) at nitrering av en forbindelse med formel (XI) i hvilken R 1, R 2 og R 3 samtidig er hydrogent, gir anledning til en forbindelse i hvilken en nitro-gruppe erstatter R . Dette ble klart vist ved en alternativ syntese. Således er det uventet at forbindelsen med formel (VI) kan fremstilles i høyt utbytte (omtrent 80%) ved nitrering av forbindelser med formel (XI).

I et aspekt, forutsatt at R<10>ikke' er en ureidogruppe, har vi funnet det passende å generere forbindelser med formel (IV) fra forbindelser med formel (XII):

i hvilke ^ og R<3>er som ovenfor definert og R^^ er en hydrok-

sy beskyttende gruppe slik som C-^_galkanoyl, f.eks. acetyl. Forbindelsene med formel (IV) dannes via reaksjon av en base

slik som hydroksyd eller alkoksyd f.eks. metoksyd i et vandig polart organisk løsningsmiddel, f.eks. vandig dimetylformamid eller vandig dimetylsulfoksyd. Forbindelsen med formel (IV)

kan isoleres eller kan reageres in situ med forbindelse med

formel (V).

Generelt utføres reaksjonen mellom en forbindelse med formel (VII) og en forbindelse med formel (VIII) under basiske betingelser, og er passende utført i løsning i en vandig C^_^alkanol.

Reaksjonen av en forbindelse med formel (IX) med en forbindelse med formel (X) er generelt utført i et organisk aprotisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid. Reaksjonene er passende utført ved omgivelsestemperatur.

Passende er i forbindelser med formel (IX) X hydroksy. Hvis X er klor kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved hydrolyse, f.eks. mild sur eller basisk hydrolyse.

Forbindelsene med formel (IX) kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (XIII):

med et karbonyleringsmiddel, og hvis det er ønsket å fremstille en forbindelse med formel (IX) i hvilken X er klor, må karbo-nyleringsmidlet også være et klorineringsmiddel. Et eksempel på karbonyleringsmiddel er N,N'-karbonyldi-imidazol, og et eksempel på karbonyleringsmiddel som også er et klorineringsmiddel er fosgen. Slike reagenser reageres med aminoforbindel-sen med formel (IX) på konvensjonell måte, f.eks. i et aprotisk løsningsmiddel slik som dimetylformamid, og ved omgivelsestemperatur eller under kjøling, f.eks. omtrent 0°C. Reaksjonen utføres i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin.

Alternativt kan forbindelsen med formel (XIII) omdannes til det korresponderende klorpyrazin med et kloreringsmiddel, f.eks. triklormetyl klorformat, og deretter konverteres til en forbindelse med formel (IX) med et karbonyleringsmiddel.

I tillegg kan forbindelser med formel (IX) fremstilles ved å varme en forbindelse med formel (XIV):

i hvilken R"*", R^ og R^ er som ovenfor definert og R"^ er C-^_g alkyl slik som metyl og etyl, aryl slik som fenyl.

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med for-

mel (I) kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel kan syreaddisjonssalter fremstilles ved å behandle disse forbindelsene inneholdende en basisk gruppe med den passende syre i et C^_4alkanol, eller de kan fremstilles ved å bruke en ione-bytter masse til å danne det ønskede salt direkte fra den fri base eller via et annet syreaddisjonssalt.

Testmetode

Aktiviteten til forbindelsene for anvendelse i foreliggen-

de oppfinnelse som hjertestimulanter, også kjent som kardioto-niske midler, demonstreres ved en positiv inotropisk effekt.

Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter testes for hjertestimulerende aktivitet ved å

følge prosedyren basert på den fra S.C. Verma og J.H.McNeill (J.Pharm & Exp. Therapeutics, 200, 352-362 (1977)). Marsvin (500-700 g) av begge kjønn ble avlivet og hjertene ble hurtig fjernet og overført til en disseksjonsbenk inneholdende oksy-genert badevæske. I bademediet ble høyre ventrikkel kuttet opp i to striper. Stripene ble hver suspendert i et 75 ml bad inneholdende Krebs Henseleit løsning ved 37°C, og badet blir boblet med 95% oksygen og 5% karbondioksyd. De ventrikulære striper blir elektrisk stimulert ved en frekvens på 0,5 Hz, ved dobbel

terskelspenning. En hvilespenning på 1,0 g blir satt på stripene og spenningen holdes konstant ved omjustering under en

ekvilibreringsperiode på 60 minutter. Badevæsken blir jevnlig forandret under denne perioden. Når en stø grunnlinje er oppnådd, tilsettes en testforbindelse til badevæsken og en kumula-tiv konsentrasjons-responskurve blir tegnet ned. Forbindelsene som anvendes i foreliggende oppfinnelse som ble testet resul-terte i en 50% øking i kontraksjonskraften til de ventrikulære -4 striper ved konsentrasjonen i badevæsken på mindre enn 10 molar, og således viser at de har aktivitet som positive inotropiske midler. Forbindelsene ifølge eksemplene ga følgende data når de ble anvendt i ovennevnte testmetode. Forbindelsene fra eksemplene 3, 10, 16, 17 og 19 ga ECj-Q-verdier på under 10 yUM. Forbindelsene fra eksemplene 2, 4,5, 14 og 18 ga EC,-Q-verdier på mellom 10 og 100yU-M.

5(4-Acetamidofenyl)-2(1H)-pyrazinon ble vist når admini-strert intravenøst i 20% polyetylenglykol-løsning til bevisste hunder, å øke venstre ventrikulære dp/dt maks ved minst 50% ved doseringsnivåer under 1 mg/kg. Det var ingen statistisk signifikant endring i blodtrykket eller hjertehastighet.

Forbindelsene for anvendelse i denne oppfinnelse viser ingen åpenbare tegn på toksisitet ved doser sem er mange ganger terapeutiske doser.

Den følgende beskrivelse og eksempler illustrerer oppfinnelsen .

Beskrivelse 1

5-( 4- Benzyloksykarbonylaminofeny1)- 2( 1H)- pyrazinon

En løsning av benzyl N-hydroksy-N-fenylkarbamat (8,0 g)

i etanolisk kaliumhydroksyd (0,27 N; 120 ml) ble behandlet med klorpyrazin (4,18 g) og en molekylsikt (0,5 g). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter tillatt å stå i 4 dager. Fordamping av reaksjonsblandingen under redusert trykk ga en ^organisk rest som ble suspendert i fortynnet eddiksyre, filtrert, og varmet i varm 1-propanol (omtrent 200 ml). Ved avkjøling ga den resulterende løsning et gyldent presipitat av 5-(4-benzyloksykarbonylaminofeny1)-2(1H)-pyrazinon, smeltepunkt 240-44°C.

Eksempel 1

5-( 4- Aminofenyl)- 3- metyl- 2( 1H)- pyrazinon hydrobromid

(a) Til en rørt suspensjon av natriumhydrid (2,1 g, 50%

i olje) i tørr dimetylformamid (35 ml) med ytre kjøling ble tilsatt porsjonsvis, benzyl N-hydroksy-N-fenylkarbamat (10,6g). Etter 5 minutter ble det oppnådd en brun løsning til hvilken

det ble tilsatt 2-klor-3-metylpyrazin (5,5 g) og blandingen ble tillatt å oppnå romtemperatur. Løsningen ble helt i vann

(200 ml) og den vandige fase dekantert fra den mørke olje. Den vandige løsningen avsatte et gult fast stoff som ble samlet opp og vasket med etanol til å gi 5-(4-benzyloksykarbonylaminofe-nyl)-3-metyl-2(1H)-pyrazinon (1,55 g, smeltepunkt 238-240°C).

(b) 5- (4-Benzyloksykarbonylaminofenyl)-3-metyl-2(1H)-pyrazinon (1,5 g) ble behandlet med hydrogenbromid i eddiksyre på en måte lignende den beskrevet i eksempel 20 til å gi tittelforbindelsen som dets hydrobromidsalt (1,09 g) som ved omkrystallisering fra etanol/eter hadde et smeltepunkt > 300°C; V

(Nujol blanding) 1632, 1640 cm"<1>.

Eksempel 2

5-( 4- Aminofenyl)- 6- metyl- 2( 1H)- pyrazinon hydrobromid

(a) 2-Klor-6-metylpyrazin (2,0 g) ble behandlet med

benzyl N-hydroksy-N-fenylkarbamat (3,7 g) på en måte lignende den beskrevet i eksempel l(a) til å gi 5-(4-benzyloksykarbonyl-aminof enyl)-6-metyl-2(1H)-pyrazinon (0,52 g) som ved omkrystallisering fra etanol hadde smeltepunkt på 232°C. (b) 5-(4-Benzyloksykarbonylaminofenyl)-6-metyl-2(1H)-pyrazinon (0,5 g) ble behandlet med hydrogenbromid i eddiksyre på en måte lignende den beskrevet i eksempel 20 til å gi tittelforbindelsen som dens hydrobromidsalt (340 mg) som etter behandling med varm etanol hadde smeltepunkt > 300°C; é ( D^ O) inter alia 2,39 (3H, d, CH3), 8,03 (1H, q, pyrazinonring 3-H);V (KBr) 1705, 1750 cm"<1.>

Eksempel 3

5-( 4- Acetamidofenyl)- 2( 1H)- pyraz inon

(a) 5-(4-Aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon hydrobromid (2,5 g)

i vann (20 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (1,2 g) og vannfri natriumacetat (1,4 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, og råproduktet (1,58 g; smeltepunkt 268-

275°C) ble filtrert fra. Dette materialet ble vasket godt med

vann og omkrystallisert fra iseddik til å gi 5-(4-acetamido-fenyl)-2(1H)-pyrazinon (0,84 g; smeltepunkt 287-88°C).

(b) N-Acetylfenylhydroksylamin (100 g) og 2-klorpyrazin

(79 g) ble oppløst i vannfri dimetylformamid (500 ml). Natriumhydrid (50% olje; 46 g) ble tilsatt i porsjoner over 1,5 timer, mens man passet på at temperaturen ble holdt mellom 20°C og 40°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med

vann (2500 ml), vasket med diklormetan (4 ganger) og filtrert gjennom diatomejord. Eddiksyre ble langsomt tilsatt under røring til å gi pH på filtratet på 5-6. Gjennom denne tilset-ting ble et krystallinsk fast stoff dannet. Etter 30 minutter ble dette oppsamlet ved filtrering, vasket med meget fortynnet eddiksyre og tørket ved 60°C til å gi 5-(4-acetamidofenyl)-2-(1H)-pyrazinon (94,6 g). (c) Prosessen fra eksempel 3b kan utføres ved å bruke natriumhydroksyd i dimetylformamid (inneholdende tilstrekkelig vann til å løse hydroksydet) i stedet for natriumhydrid.

Dette ga tittelforbindelsen i 38% utbytte.

(d) Prosessen fra eksempel 3b kan utføres ved å bruke kaliumkarbonat i aceton. Dette ga tittelforbindelsen i 33% utbytte.

Eksempel 4

5-( 4- Acetamidofenyl)- 3- metyl- 2( 1H)- pyrazinon

5-(4-Aminofenyl)-3-mety1-2(1H)-pyrazinon hydrobromid

(1,0 g) i vann (25 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid og natriumacetat på lignende måte som beskrevet i eksempel 3.

Etter omkrystallisasjon fra vandig eddiksyre hadde tittelforbindelsen (0,68 g) smeltepunkt >300°C; ^(DMSO-dg) inter alia 2,08 (3H,s, CO-CH3), 2,39 (3H, d, 3-CH3), 10,0 (1H, s, NHCO); V (Nujol blanding) 1655 (C=0) cm"<1>.

Eksempel 5

5-( 4- Benzamjdofenyl)- 2( 1H)- pyrazinon

En løsning av 5-(4-aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon hydrobro-

mid (2,0 g) i vandig natriumhydroksyd (46 ml, 10%) ble behand-

let med benzoylklorid (1,9 ml) og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Det svakt gule presipitat ble oppsamlet,

vasket med vann og tørket. Omkrystallisasjonen fra iseddik ga tittelforbindelsen (0,9 g), smeltepunkt > 300°C; V (Nujol

blanding) 1660 (C=0), 1705 (C=0), 3330 (NH)cm<1.>

Eksempel 6

5- [ 4- ( 4- Aminobenzamido) fenyl] - 2 ( 1H) - pyrazinon

(a) En løsning av 5-(4-aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon

(1,7 g) i natriumhydroksyd ble reagert med 4-nitrobenzoylklorid (1,8 g) på lignende måte som den beskrevet i eksempel 9 til å gi 5-[4-(4-nitrobenzamido)fenyl]-2(1H)-pyrazinon (1,5 g, smeltepunkt 298-300°C).

(b) 5-[ 4-(4-Nitrobenzamido)fenyl]-2(1H)-pyrazinon

(1,0 g) ble tilsatt til en kraftig rørt suspensjon av palladium på trekull (0,3 g, 5%) i etanol (20 ml) fulgt av cycloheksen (20 ml). Reaksjonen ble varmet under reflux i 24 timer, varm dimetylformamid ble deretter tilsatt og blandingen ble filtrert. Fordamping av filtratet ga et fast residu som ble ekstrahert med kokende iseddik, oppsamlet og tørket til å gi tittelforbindelsen (0,6 g, smeltepunkt > 300°C; cf(DMSO-db,)7,99 og 8,09

(2H, 2s, pyrazinonringprotoner), 9,7 og 9,9 (2H, 2 bred s, =CH-NH-CO og -NH-CO).

Eksempel 7

5-[ 4-( 3- Aminobenzamido) fenyl - 2( 1H)- pyrazinon

(a) Til en rørt løsning av N-fenylhydroksylamin (6,5 g) i eter (65 ml) ved 0°C ble tilsatt dråpevis over 30 minutter til en løsning av 3-nitrobenzoylklorid (5,5 g) i eter. Røringen ble fortsatt i 1 time, blandingen ble tillatt å stå ved romtemperatur over natten og deretter filtrert. Fordamping av filtratet ga en olje som ble oppløst i toluen, lett petroleum ble tilsatt og blandingen stående over natten ved 0°C. N-hydroksy-N-(3-nitrobenzoyl)-N-fenylhydroksylamin ble separert ut som en olje (10 g) som ble isolert ved dekantering for bruk i den neste reaksjonen. (b) N-Hydroksy-N-(3-nitrobenzoyl)-N-fenylkarbamat ble behandlet med 2-klorpyrazin og natriumhydrid på en måte lignende den beskrevet i eksempel l(a) til å gi 5-[4-(3-nitrobenzamido)fenylJ-2(1H)-pyrazinon, som et gult fast stoff, smeltepunkt > 2 5 0°C. (c) 5- [4- ( 3-Nitrobenzamido) fenylJ-2 (1H) -pyrazinon ble redusert med cycloheksen og palladium på trekull i etanol på

en måte lignende den beskrevet i eksempel 6 til å gi tittelfor-

bindelsen (60%) smeltepunkt > 250°C; <f (DMSO-d ) 8,01 og 8,10

(2H, ABq, pyrazinonringprotoner), 10,5 (1H, s,

V (Nujol blanding) 1525 (-NHCO) , 1660 (C=0) cm

Eksempel 8

5-[ 4-( 5- klor- n- valeramido) fenyl] - 2( 1H)- pyrazinon

Til en rørt suspensjon av 5-(4-aminofenyl)-2(1H)-pyrazi-

non hydrobromid (1,2 g) i toluen (30 ml) ble tilsatt"5-klor-n-valeryl klorid (0,57 g). Blandingen ble varmet under refluks i 10 timer, deretter fordampet til et lite volum og toluen

(10 ml) ble tilsatt residuet. Det resulterende brune, faste

stoff (0,7 g) ble omkrystallisert fra vann til å gi tittelforbindelsen (smeltepunkt 205°C med dekomponering).

Eksempel 9

5-[ 4-( 3- Karboksypropionamido) fenyl] - 2( 1H)- pyrazinon

(a) Til en rørt løsning av N-fenylhydroksylamin (8 g) i eter (80 ml) ved 0°C ble tilsatt dråpevis over 10 minutter etyl suksinylklorid (5,76 g). Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur over natten, filtrert og filtratet fordam<p>et til å gi N-(3-etoksykarbonylpropionyl)-N-fenylhydroksylamin som en ol je.

(b) N-(3-Etoksykarbonylpropiony1)-N-fenylhydroksylamin

ble behandlet med klorpyrazin og natriumhydrid på en måte lignende den beskrevet i eksempel l(a) til å gi 5— C4 —(3-etoksy-karbonylpropionamido)fenyl] - 2(1H)-pyrazinon (smeltepunkt > 250°C med dekomponering).

(c) N-(3-Etoksykarbonylpropionamido)fenyl] -2(1H)-pyrazinon (1,1 g) ble varmet under refluks i en blanding av metanol (20 ml) og 10% vandig bariumhydroksydløsning (12 ml) i 6 timer og løsningen ble nøytralisert med fortynnet svovelsyre til å

gi tittelforbindelsen (dekomponerer 250°C, V (Nujol blanding)

1640 (C=0), 1680 (C=0), 1710 (C=0) cm"<1>).

Eksempel 10

5-( 4- Aminofenyl)- 2-( 1H)- pyrazinon

(a) 5-Feny1-2-(1H)-pyrazinon (5 g) ble porsjonsvis til-

satt over 30 minutter til en rørt blanding av rykende salpetersyre (30 ml) og svovelsyre (5 ml) ved -5°C. Blandingen ble rørt kaldt i 30 minutter, og temperaturen til blandingen ble deretter tillatt å øke til 10°C. Blandingen ble deretter helt

i isvann (250 ml) til å gi 5-(4-nitrofenyl)-2(1H)-pyrazinon omkrystallisert fra dimetylformamid, smeltepunkt 336-38°C,cf(DMSO-dg) 8,15 og 8,30 (2d, 3- og 6- protoner av pyrazinonringen), 8,18 (m, fenyl);V maks (Nujol blanding) 3200 - 2500 (NH), 1690, 1675, 1545, 1510, 1349, 860 og 750 cm"<1.>

(b) 5-(4-Nitrofenyl)-2-(1H)-pyrazinon (0,1 g) ble hydrogenert over 10% palladium på trekull (0,01 g) ved atmosfære-

trykk i 50%-ig vandig dimetylformamid inneholdende 2N natriumhydroksyd (0,46 ml). Med en gang den teoretiske mengde av hydrogen opptaket ble observert, ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet behandlet med HC1 til pH6 og fordampet.. Behandling av residuet med vann ga tittelforbindelsen 0,07 g, smeltepunkt 269-271,5°C (med dekomponering). (c) 5-Fenyl-2-(1H)-pyrazinon (56 g) ble porsjonsvis tilsatt over 30 minutter til en rørt blanding av konsentrert svovelsyre (35 ml) og rykende salpetersyre (200 ml). Temperaturen på nitreringsblandingen var til å begynne med ved -20°C og man forsikret seg om at temperaturen ikke gikk over -15°C. Når pyrazinon var fullstendig oppløst, ble reaksjonsblandingen tillatt å varmes til -10°C, rørt videre i 30 minutter, og helt langsomt i is/vann (1500 ml). Et svakt gult fast stoff falt ut som ble samlet opp ved filtrering, vasket med en liten mengde kaldt vann og tørket til å gi 5-(4-nitrofenyl)-2-(1H)-pyrazinon (58,1 g). (d) 5-(4-Nitrofenyl)-2-(1H)-pyrazinon (4,0 g) i pulver-form ble oppslemmet med natriumhydroksydløsning (1,47 g i vann

(20 ml) og etanol (20 ml)) ved romtemperatur. Den resulterende brune blanding ble rørt i en time. Til denne blanding ble tilsatt 10% palladium på karbon (0,4 g) oppslemmet i vann (2 ml), fulgt av vann (8 ml) og etanol (10 ml). Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 3,25 x 10 5 Pa (45 p.s.i.) i et lite Parr-kar i 30 minutter. Når teoretisk opptak av hydrogen var observert, ble katalysatoren filtrert gjennom diatomejord med vannvasking. Filtratet ble filtrert nok en gang, surgjort med eddiksyre til pH 4,5 og den resulterende 5-(4-aminofenyl)-2-(1H)-pyrazinon (2,9 g) ble samlet ved filtrering og tørket.

(e) 5-(4-Nitrofenyl)-2-(1H)-pyrazinon (0,1 g) ble varmet med hydrazinhydrat (1 ml) i 50% vandig etanol (2,5 ml). Vann (omtrent 3 ml) ble tilsatt tilstrekkelig til å gi en klar løs-

ning. Blandingen ble tillatt å kjøle langsomt og 10% palladium på trekull (0,01 g) tilsatt som en oppslemming i en liten mengde vann. Den godt rørte blanding ble oppvarmet igjen i 2 minutter, rørt uten oppvarming i 2 minutter, avkjølt og filtrert.

Filtratet ble fordampet under redusert trykk til å gi et residu som ble suspendert i litt vann. Fortynnet saltsyre ble tilsatt' til pH 6; det svakt gule faste stoff ble oppsamlet og vasket med vann til å gi 5-(4-aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon (0,06 g).

(f) 5-(4-Nitrofenyl)-2(1H)-pyrazinon (0,1 g) ble varmet med vann (2,5 ml) og IN natriumhydroksydløsning (0,46 ml) til omtrent 70°C. Til denne løsning ble tilsatt 10% palladium på trekull (0,01 g), og deretter hydrazinhydrat (0,1 ml). Den godt rørte blanding ble varmet i 2 minutter, rørt videre i 2 minutter og filtrert varm. Filtratet ble surgjort til pH 6 med fortynnet saltsyre, hvoretter det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til å gi 5-(4-aminofeny1)

-2(1H)-pyrazinon (0,07 g).

(g) Ved en bearbeiding av prosessen i eksempel 10f ble filtratet surgjort til pH 1-2 med fortynnet saltsyre. Til denne godt rørte løsning ved romtemperatur ble tilsatt natriumacetat trihydrat (1,2 g) og eddiksyreanhydrid (1 ml). Den resulterende blanding ble rørt i 50 minutter ved romtemperatur, det faste stoffet samlet opp, vasket med vann og tørket til å gi 5-(4-acetamidofenyl)-2(1H)-pyrazinon i 79% utbytte.

Eksempel 11

5- [ 4-( N'- fenylureido) fenyl] pyrazin- 2( 1H)- on

5-(4-Aminofenyl)pyrazin-2(1H)-on (1 g) ble oppløst i dimetylformamid (25 ml) og trietylamin (0,05 ml), og løsningen filtrert gjennom diatomejord. Fenylisocyanat (1 ml) ble tilsatt og den mørke løsningen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk til å gi et residu som ble vasket med vann. Det resulterende faste presipitat ble oppsamlet ved filtrering til å gi 5-[4-(N<1->fenylureido)fenyl]pyrazin-2(1H)-on.

E ksempel 12

5-( 4- t- Butoksykarbonylaminofenyl) pyrazin- 2( 1H)- on

N-Fenyl-N-t-butoksykarbonylhydroksylamin (5,7 g) ble opp-løst i vannfri dimetylformamid (50 ml) og natriumhydrid (1,3 g;

50% oppløst i olje) ble tilsatt den iskjølte, rørte løsningen

over 30 minutter. Blandingen ble rørt videre i 15 minutter, klorpyrazin (2,5 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet under redusert trykk til å gi et oljeaktig residu.

Dette ble vasket med petroleumeter, deretter opparbeidet i iseddik, til å gi et gult resipitat som ble oppsamlet ved filtrering, tørket i luft og vasket med kloroform. Et gult pulver

(2,9 g) ble oppnådd som ble omkrystallisert fra n-propanol og tørket til å gi 5-(4-t-butoksykarbonylaminofenyl)pyrazin-2(1H)-

on (1,5 g) smeltepunkt 267-69°C; c/(DMSO-dJ b 1,49 (9H, s,

-C(CH K); 7,95 (d, pyr 6H); 8,08 (d, pyr 3H) ; V maks (Nujol blanding) 1715 cm -1 , 1655 cm<-1>

Eksempel 13

5- [ 4-( N, N'- Dietylureido) fenyljpyrazin- 2( 1H)- on

5-(4-Aminofenyl)pyrazin-2(1H)-on (1 g) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml) og trietylamin (1,0 ml). Den mørke løs-ningen ble filtrert gjennom diatomejord, og deretter tilsatt dråpevis til en iskjølt løsning av N,N'-karbonyldiimidazol (3,0 g) i dimetylformamid (20 ml) over 1,5 time. Blandingen ble rørt videre i 30 minutter til å danne 5-[4-(isocyanato)-fenyl]pyrazin-2(1H)-on.

Dietylamin (4,0 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 4 5 minutter, og fordampet under redusert trykk til å gi en mørk olje. Vann ble tilsatt,

og det resulterende brune faste presipitat ble samlet opp ved filterering, vasket med mer vann og tørket til å gi et fast stoff (0,9 g). Dette ble løst i n-propanol og filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble fordampet under redusert trykk og residuet vasket med vann. Det faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til å gi 5- [4-(N , N '-dietylureido) f enyl] pyrazin-2 (1H)-on, (0,7 g) , smeltepunkt 1'54-55°C.

Eksempel 14

5- (4-1 sonik otinamidof enyl) - 2- ( III) - pyra zinon

Til en rørt løsning av 5-(4-aminofenyl)-2-(1H)-pyrazinon-hydrobromid (1,3 g) i dimetylformamid (20 ml) inneholdende pyridin (1 ml) ble tilsatt en løsning av isonikotinylklorid hydroklorid (1,3 g) i dimetylformamid (10 ml). Blandingen ble

varmet under refluks i 4 timer og fordampet til et lite volum.

Vann ble tilsatt residuet og det faste stoff (1,0 g) ble oppsamlet, vasket med vann, fortynnet natriumhydroksydløsning (pH8), vann og deretter tørket til å gi tittelforbindelsen smeltepunkt 303-308°C.

Eksempel 15

5-( 4- Ureidofenyl)- 2( 1H)- pyrazinon

5-(4-Aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon hydroklorid (1,0 g) ble oppløst i vann (25 ml), til hvilken løsning kaliumcyanat (0,4g)

og 4-dimetylaminopyridin (omtrent 0,005 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og det resulter-

ende suspenderte materiale ble samlet opp ved filtrering.

Dette ble vasket i varm dimetylformamid (30 ml), det uløselige materiale ble samlet og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen, smeltepunkt > 300°C; n.m.r. ^(DMSO-dg) 5,90 (s, 2H, -CONH2), 7,98, 8,10 (2d, 2H, pyridin H'er); V (flytende paraffin) 1710, 1665 cm"<1.>

Eksempel 16

5- [ 4- ( 3- Metylureido) f enyl] - 2 ( 1H) - pyrazinon

5-(4-Aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon hydroklorid (1,0 g) ble suspendert i dimetylformamid (30 ml) og trietylamin (1,2 ml)

ble tilsatt. Den mørke løsningen ble filtrert. Metylisocyanat (0,53 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 17 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fordampet til tørrhet og det svarte residuet vasket med vann; det uløselige materiale ble samlet ved filtrering og gjenutfelt fra dimetylformamidløsning med vann. Resipitatet ble filtrert fra og filtratet fordampet til tørrhet. Det kremfarvede residu ble samlet opp til å gi tittelforbindelsen. Smeltepunkt > 300°C;<c>12Hi2<N>4°2

Beregnet: C 59,01; H 4,95; N 22,94;

Funnet: C 59,09; H 4,94; N 22,90:V maks (flytende paraffin)

1675, 1642 cm<-1>; N.m.r. 6 (DMSQ-dg) 2,76 (d, 3H, CH3), 5,98

(q, 1H, -NHCH3), 7,91, 8,08 (2d, 2H, pyridin H'er).

Eksempel 17

5- [ 4-( 3- Etylureido)fenyl]- 2( 1H)- pyrazinon

5-(4-Aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon hydroklorid (1,5 g) ble suspendert i dimetylformamid (20 ml) og trietylamin (3 ml) ble tilsatt. Den mørke løsningen ble filtrert. Etylisocyanat

(0,53 ml) ble fremstilt ved langsomt å tilsette bly tetra-

acetat (7,3 g) til en løsning av propionamid (1,2 g) i dimetylformamid (50 ml). Løsningen var til å begynne med blodrød, men etter røring i 1 time ved romtemperatur ble den farveløs. Løsningen av pyrazinon ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 36 timer. Den ble fordampet til tørrhet og residuet ble vasket med vann; det resulterende orange faste stoff ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra iseddik ga tittelforbindelsen; smeltepunkt > 300°C;Vmaks (flytende paraffin) 1660, 1640 cm"<1>, cf(DMSO-d6) 1,07 (t, 3H, CH3) , 6,05

(t, 1H, -NHEt), 7,93, 8,08 (2d, 2H, pyridin H'er).

Eksempel 18 ■ .

5- [. 4- ( 3- t- Butylureido) fenyl] - 2 ( 1H) - pyrazinon

5-(4-Aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon hydroklorid (1,5 g) ble suspendert i dimetylformamid (25 ml) og trietylamin (1,0 ml)

ble tilsatt. Den mørke løsningen ble filtrert. t-Butyl isocyanat (2,5 ml) ble tilsatt filtratet. Etter 13 dager ved romtemperatur ble løsningen fordampet og residuet vasket med vann.

Det faste materialet ble oppsamlet ved filtrering, deretter ut-felt på nytt fra dimetylformamidløsning med vann. Tittelforbindelsen ble oppsamlet som et lærfarvet fast stoff, smelte-

punkt >300°C; n.m.r. ^(DMSO-dg) 1,30 (s, 9H, Bu), 7,98, 8,09

(2d, 2H, pyridin H'er), i.r. V (flytende paraffin) 1690, 1645

cm

Eksempel 19

5- [ 4-( 4- Etoksykarbonylaminofenyl]- 2( 1H)- pyrazinon

(a) N- Fenylhydroksylamin

Nitrobenzen (100 g) ble satt til en løsning av ammonium-klorid (25 g) i vann (1600 ml) . Blandingen ble varmet til 55°C

og zinkstøv (116 g) tilsatt over en periode på 45 minutter,

mens temperaturen ble opprettholdt under hele tilsetningen på mellom 65-70°C. Blandingen ble kraftig rørt videre i 45 minutter ved 65-70°C, filtrert varm gjennom diatomejord og filtratet ble tillatt å kjøle hvoretter en emulsjon ble dannet. Denne emulsjonen ble mettet med natriumklorid til å danne gule nål-formede krystaller som ble oppsamlet ved filtrering til å gi N-fenylhydroksylamin (67 g), smeltepunkt 65-67°C. Dette materialet var ustabilt.

(b) Etyl N- hydroksy- N- fenylkarbamat

N-Fenylhydroksylamin (67 g) ble oppløst i dietyleter

(600 ml), tørket over MgSO^og filtrert. Løsningen ble kjølt og rørt, og til denne ble tilsatt over 30 minutter etylklorfor-mat (30 g). Løsningen ble rørt videre i 2 timer. Det hvite faste stoff ble filtrert fra og vasket med dietyleter

(2 x 100 ml). Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert, vasket med vann (2 x 150 ml), tørket over MgSO^, filtrert og fordampet under redusert trykk til å gi en olje. Denne oljen ble renset på en silika kolonne ved å bruke kloroform som eluerings-middel, til å gi etyl N-hydroksy-N-fenylkarbamat (21 g) som en ol je. (c) 5-( 4- Etoksykarbonylaminofenyl)- 2( 1H)- pyrazinon Etyl N-hydroksy-N-fenylkarbamat (7,9 g) ble tilsatt en løsning av kaliumhydroksyd (2,45 g) i etanol (125 ml). Etter at løsningen var blitt rørt i 30 minutter, ble klorpyrazin (5 g) og en liten mengde molekylsikt (4A) tilsatt. Løsningen ble rørt i 2 timer og tillatt å stå i 144 timer til å gi en mørk brun løsning. Denne løsningen ble fordampet under redusert trykk til å gi en olje som ble vasket med fortynnet eddiksyre og størknet. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra n-propanol, rørt med vann i 2 timer for å fjerne salter, samlet og tørket til å gi tittelforbindelsen (1,8 g), smeltepunkt 260-262°C.

Eksempel 20

En løsning av 5-(4-benzyloksykarbonylaminofenyl)-2(1H)-pyrazinon (1,1 g) i 15% v//v hydrogenbromid i eddiksyreløsning (30 ml) ble refluksert i 30 minutter. Det gule presipitat som ble dannet ble filtrert fra og det ble vasket med litt 1-p.ropa-nol og deretter omkrystallisert fra etanol-vann inneholdende 2 dråper konsentrert hydrogenbromid til å gi 5-(4-aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon hydrobromid (1,03 g smeltepunkt >300°C).

Eksempel 21

5- [ 4- ( 3- 2- Acetamidoetyl) ureido) fenyl] - 2 ( 1H) - pyrazinon

På en måte lignende den i eksempel 13b, ble 5-[4-(iso-cyanato) fenyl]pyrazin-2 (lll)-on reagert med 2-acetamidoetylamin til å danne tittelforbindelsen.

Eksempel 22

5-[ 4-( 3-( 2- Aminoetyl) ureido) fenyl]- 2( 1H)- pyrazinon

5-[4-(3-2-Acetamidoetyl)ureido)fenyl]-2(1H)-pyrazinon blir hydrolysert til å danne tittelforbindelsen.

Eksempel 23

5- [ 4- ( 3- ( 2- Hydroksyetyl) ureido) fenyl] - 2 ( 1H) - pyrazinon

På en måte lignende den i eksempel 13b, ble 5-"[4-(iso-cyanato)fenylJpyrazin-2(1H)-on reagert med 2-hydroksyetylamin til å danne tittelforbindelsen.

Eksempel 24

5- [ 4-( 3-( 4- Metylpierazin) ureido) fenyl] pyrazin- 2( 1H)- on

På en måte lignende den i eksempel 13b, ble 5-[4-(iso-cyanato)fenylJpyrazin-2(1H)-on reagert med 4-metylpiperazin til å danne tittelforbindelsen.

Eksempel 25

Ved å bruke en prosedyre lignende den i eksempel 17 ble paratolulisocyanat reagert med 5-(4-aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon (eller dets hydrobromidsalt) til å gi 5-[4-(3-p-tolylureido)-fenyl]-2(1H)-pyrazinon.

Eksempel 26

5-(4-Aminofenyl)-2(1H)-pyrazinon hydrobromid ble behandlet med dimetylkarbamoy1 klorid ved å bruke prosedyrer lignende den i eksempel 5 til å danne 5-[4-(3,3-dimetylureido)fenylj-2(1H)-pyrazinon.

Eksempel 27

Ingrediensene siktes, blandes og fylles i en hard gelatin-kapsel.

Eksempel 28

Ingrediensene siktes, blandes og fylles i en hard gelatin-kapsel.

Eksempel 29

Natriumhydroksyd tilstrekkelig til gi en pH på

omtrent 9,5

Vann til injeksjon (E.P.) opp til 100%

Ingrediensene blandes til å gi et totalt volum, f.eks. på omtrent 7 til 10 ml, som fylles i en ampulle, forsegles og steriliseres.

Claims (8)

1. Analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, i hvilken R , 2 3 4 R og R uavhengig er hydrogen eller C1-4 alkyl, og R er hyd rogen, en C^ _galkoksykarbonylgruppe eventuelt substituert med amino, hydroksy, C^ _^ alkoksy eller karboksy (i hvilken substituenten ikke er på det tilstø tende karbonatom til -CO-0-grup-4 5 6 pen); eller R er en gruppe -CO-(NR ) ^-R i hvilken n er null eller en, R er hydrogen, eventuelt substituert C-^_g alkyl, eventuelt substituert fenyl, eller eventuelt substituert pyridyl, og R^ er hydrogen, C^_g alkyl eller R^ og R^ danner sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet en piperidin, morfolin, piperazin eller N-(C^ _g)alkyl- <p> iperazinring: karakterisert ved å a) acylere en forbindelse med formel (I) i hvilken R 4 er hydrogen eller et derivat derav som tillater at acylering kan utføres; b) til å danne en forbindelse med formel (I) i hvilken R~* er hydrogen, reagere en forbindelse med formel (I) i hvilken;4 R er hydrogen med et isocyanat; c) med unntak av fremstilling av 5-(4-aminofeny1)-2(1H)-pyrazinon, reagere en forbindelse med formel (IV): ;i hvilken R er som ovenfor definert, og R <1> ^ er en beskyttelsesgruppe eller en gruppe R 4 som ovenfor definert annen enn hydrogen, med en forbindelse med formel (V): ;12 11 i hvilken R og R er som ovenfor definert og R er en leaving gruppe; ellerd) redusere en forbindelse med formel (VI): ;12 3 i hvilken R , R og R er som ovenfor definert: eller e) reagere en forbindelse med formel (VII): ;2 3 12 i hvilken R og R er som ovenfor definert og R er nitro eller en gruppe R <1> ^ i hvilken R <1> (^ er en beskyttelsesgruppe eller en gruppe R 4 annen enn hydrogen, med en forbindelse med formel (VIII): ;i hvilken R 1 er som ovenfor definert, og hvis R 2 er nitro re-dusering til amino; ellerf) for å danne en forbindelse med formel (I) i hvilken n er en, reagere en forbindelse med formel (IX): ;i hvilken R 1, R 2 og R 3 er som ovenfor definert og X er hydroksy eller klor, med et amin med formel (X): ;51 6 ' 5 6 i hvilken R og R er grupper R og R respektivt som ovenfor definert eller er beskyttede derivater derav, og hvis X er klor hydrolysere til en forbindelse i hvilken X er hydroksy; og deretter hvis nødvendig: i) fjerne enhver beskyttelsesgruppe, ii) acylere aminogruppen eller derivater derav som tillater acylering, iii) hvis det er ønsket danne forbindelser i hvilke R <5> er hydrogen, reagere aminogruppen med et isocyanat, iv) danne et farmasøytisk akseptabelt salt.;2. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) i hvilken R 4 er hydrogen eller en gruppe -CO-(NR 5) - R 6 i hvilken R 5 , R 6 og n er som definert i krav 1, med det forbehold at når R~ <*> og R^ danner sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet et ringsystem er dette piperidino, piperazin eller N-(C1 _g)alkylpiperazin; karakterisert ved å utføre hvilken som helst av reaksjonene a) til e) definert i krav 1 og i hvilke R <12> er en gruppe R

3. Fremgangsmåte som angitt i enten krav 1 eller krav 2 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) i hvilken R 1 , R <2> og R 3 samtidig er hydrogen.

4. En fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av krave-ne 1 til 3 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) i 4 hvilken R er C^ _galkanoyl.

5. En fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av krave-ne 1 til 4 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) i 4 hvilken R er acetyl.

6. En fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) i hvilken R 4 er C1, -6,alkoksvkar-bony1.

7. En fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av krave-ne 1 til 3 i hvilken R 4 er C^ _galkylaminokarbonyl.

8. En fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av krave-ne 1 til 5 for fremstilling av 5-(4-acetamidofenyl)-2-(1H)-pyrazinon.