CH666894A5 - Neue zwitterionverbindungen. - Google Patents

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CH666894A5
CH666894A5 CH4407/84A CH440784A CH666894A5 CH 666894 A5 CH666894 A5 CH 666894A5 CH 4407/84 A CH4407/84 A CH 4407/84A CH 440784 A CH440784 A CH 440784A CH 666894 A5 CH666894 A5 CH 666894A5
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hydroxy
triazino
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CH4407/84A
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Andras Dr Messmer
Sandor Dr Batori
Gyoergy Dr Hajos
Pal Dr Benko
Laszlo Dr Pallos
Lujza Dr Petoecz
Katalin Dr Grasser
Enikoe-Kiszelly Szirt
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Zwitterionverbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
5 Gegenstand der Erfindung sind neue Zwitterionverbindungen der allgemeinen Formel (I)
R-,
(I)
20
25
und Isomere davon, worin
Ri C[_io-Alkyl, C3_6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Trifluor-methyl-, Amino-, Hydroxy-, C,^-Alkyl- und/oder Ci^-Alkoxy-gruppe(n) substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-(Ci_4-alkyl) bedeutet;
R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C^-Alkyl, C^-Al-koxy oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Ci_4-Alkyl- und/ oder Ci_4-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist;
R3 für Wasserstoff, Hydroxy oder C^-Alkoxy steht;
Z Buta-l,3-dienylen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
(a)
oder (b)
X
O
Cb)
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55
60
65
ist und
X für Wasserstoff oder Halogen steht.
Unter dem Ausdruck «Alkylgruppe» sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl usw.). Der Ausdruck «Alkoxygruppe» betrifft geradkettige oder verzweigte Alkyläthergruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Diese Formel steht auch für die tautomere Form der Verbindung.
Das in der Beschreibung verwendete Symbol A" steht vorteilhaft für ein pharmazeutisch annehmbares anorganisches oder organisches Anion, vorzugsweise für ein Halogenid -insbesondere Chlorid, Bromid oder Jodid - oder Perchlorat, Methansulfonat, Äthansulfonat oder p-Toluolsulfonat-Anion.
Der Ausdruck «C3_<;-Cycloalkylgruppe» steht vorteilhaft für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
666 894
4
Die Phenyl-(C,^-alkyl)-Gruppe kann z.B. Benzyl oder Phe-nyläthyl sein.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in welchen Z eine Gruppe der allgemeinen Formel (b) bedeutet und X für Wasserstoff steht. Eine andere vorteilhafte Untergruppe stellen jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in welchen Ri eine, in der Stellung 4 gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe, insbesondere p-Chlor-phenyl ist. Rj steht vorteilhaft für Hydroxy oder Methoxy.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate: l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-as-triazino[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-id;
1-( 4-Chlor-pheny 1)-1-methoxy-as-triazino[6,1-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-id und
1 -(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1 -a]iusochinolin-5-ium-2-(3H)-id-3-on.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Isomeren davon, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(II)
30
(worin Ri, R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben und A~ ein Anion ist) mit einer Base umsetzt; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Ci^-Alkoxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(III)
(worin Ri, R2, A" und Z die obige Bedeutung haben) mit einem Ci^-Metallalkoholat umsetzt; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der wässrigen Lösung einer Base umsetzt; oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
M-COOR4
©
(IV)
(worin R4 eine austretende Gruppe bedeutet und Ri, Z und A" die obige Bedeutung haben) in wässrigem Medium mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase behandelt; oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
5 Formel (I), worin R3 Wasserstoff ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) reduziert und die erhaltene Dihydro-verbindung - ohne oder nach Isolierung - mit einer Base behandelt; oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-10 mei (I), worin R3 C^-Alkoxy bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy bedeutet, alky-liert; oder g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Halogen bedeutet, eine Verbindung der
15 allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines Halogenierungs-mittels mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase umsetzt; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomere auftrennt.
Nach der Methode a) des erfindungsgemässen Verfahrens 20 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Base behandelt. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) bedeutet A" ein geeignetes anorganisches oder organisches Anion (z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Perchlorat, Methansulfonat, Äthansulfonat, p-Toluol-sulfonat usw.). Als 25 Base können organische oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen eingesetzt werden, vorteilhaft Carbonate, Bicarbonate, Hydroxyde oder Alkoholate. Als Reaktionsmedium können solche Lösungsmittel dienen, in welchen sowohl der Ausgangsstoff als auch die Base ausreichend lösbar sind, z.B. Alkohole (wie Methanol, Äthanol), Ester (z.B. Äthylacetat), Äther (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther) oder Ketone (z.B. Aceton). Die Reaktion kann bei 0-100 °C durchgeführt werden; man kann vorteilhaft bei Raumtemperatur arbeiten.
Nach der Methode b) des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Ci^t-Alkoxy ist, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem Q^-Metallalkoholat umsetzt. Als Metallalkoholate können vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholate (z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholate) eingesetzt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem Lösungsmittel, welches mit dem verwendeten Alkoholat ein Anion bildet, durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, als Reaktionsmedium das Alkanol, welches dem verwendeten Alkoholat entspricht, einzusetzen.. Nach einer anderen Ausführungsform dieser Methode wird ein festes Alkoholat verwendet und es wird in einem wasserfreien Lösungsmittel, in welchem das Alkoholat lösbar ist, gearbeitet. Zu diesem Zweck können vorteilhaft Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol) verwendet werden. Die Reaktion kann bei 0-100 °C - vorteilhaft bei Raumtemperatur - durchgeführt werden.
Nach der Methode c) des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy bedeutet, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der wässrigen Lösung einer anorganischen Base umsetzt. Zu diesem Zweck können vorteilhaft Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde oder Alkalimetallcarbonate verwendet werden. Die Reaktion kann in wässrigem Medium oder in einem mit Wasser teilweise vermischbaren organischen Lösungsmittel (z.B. Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther oder Ester) durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft bei Raumtemperatur arbeiten.
Nach der Methode d) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase umgesetzt. Die Bedeutung des Symbols R3 in der erhaltenen Verbindung der allge45
60
5
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meinen Formel (I) hängt von der angewendeten Base ab.
Bei der Anwendung von starken Basen (z.B. Alkalihydroxyde) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in welchen R3 Hydroxy bedeutet. Verwendet man Alkalimetallalkoholate (z.B. Natriummethylat, Kaliummethy-lat, Kalium-tert.-butylat) als Base, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R3 Alkoxy ist. Bei der Anwendung von schwachen Basen (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in welchen R3 für Wasserstoff steht.
R4 als austretende Gruppe ist vorteilhaft eine Alkoxy-gruppe.
Nach der Methode e) des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) reduziert und das erhaltene Produkt - ohne oder nach Isolierung - mit einer Base behandelt. Die Reduktion kann vorteilhaft durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Katalysator kann vorzugsweise Palladium, Platinoxyd oder Rutheniumoxyd eingesetzt werden. Der Katalysator kann erwünschtenfalls auf einem Träger aufgebracht verwendet werden. Die katalytische Hydrierung kann vorteilhaft in einem gepufferten Medium -insbesondere in Gegenwart von Natriumacetat und Essigsäure - vollzogen werden. Man kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bzw. bei atmosphärischem Druck oder unter einem Überdruck arbeiten. Das gebildete Produkt wird ohne oder nach Isolierung mit einer Base (z.B. Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxyde, -carbonate, -bicarbonate oder -alkoholate) behandelt.
Nach der Methode f) des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rj Hydroxy bedeutet, durch Alkylierung in die entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 C^-Alkoxy bedeutet, überführt. Die Alkylierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Als Alkylierungsmittel können die entsprechenden Alkylhalogenide oder Dialkylsul-fate eingesetzt werden. Die Alkylierung kann in Gegenwart einer Base (z.B. Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallalkoholate) vollzogen werden. Das Alkylierungsmittel kann in einer äquimolaren Menge oder in einem kleinen Überschuss verwendet werden. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 0 0 C und Raumtemperatur arbeiten.
Nach der Methode g) des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Halogen bedeutet, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines Halogenie-rungsmittels mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase umsetzt. Als Base können vorteilhaft Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallalkoholate oder Erdalkalimetallhydroxyde eingesetzt werden. Als Halogenierungsmittel kann z.B. Phosphor-oxychlorid oder Phosphortrichlorid dienen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen, welche in der ungarischen Patentschrift Nr. 187 305 beschrieben und beansprucht werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung mit Wasser oder Metallalkoholaten hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind bekannte Verbindungen (DOS No. 3 128 386).
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Die Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées), halbfester (z.B. Salben) oder flüssiger (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form fertiggestellt werden. Die Präparate sind insbesondere zu oraler oder parenteraler Verabreichung geeignet.
Die pharmazeutischen Präparate können neben dem Wirkstoff geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten. Als Träger können z.B. feste Trägerstoffe, Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen oder nicht-toxische organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Die oral verabreichbaren Tabletten können z.B. Süssstoffe und/oder andere Hilfsstoffe (z.B. Stärke, wie Kartoffelstärke) enthalten. Diese Präparate können ausserdem Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Talk) und weitere Zusatzstoffe (wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat usw.) enthalten. Die oral verabreichbaren wässrigen Suspensionen oder Elixieren können geschmackverbessernde Zusatzstoffe, Farbstoffe, Emul-gierungsmittel, Verdünnungsmittel (z.B. Wasser, Äthanol, Propylenglykol oder Glycerin usw.) enthalten.
Die zu einer parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch geeignete Lösungsmittel (z.B. Sesamöl, Erdnussöl, wässriges Propylenglykol, Dimethylformamid usw. oder im Falle von wasserlösbaren Wirkstoffen Wasser) enthalten. Die wässrigen Lösungen können mit einer Pufferlösung behandelt oder mit einem flüssigen Verdünnungsmittel isotonisiert werden (z.B. mit Natriumchlorid oder Glukose). Die wässrigen Lösungen sind insbesondere zu intravenöser, intramuskulärer oder intraperitonealer Verabreichung geeignet. Die sterilen wässrigen Lösungen können nach an sich bekannten Methoden fertiggestellt werden.
Die tägliche Dosis der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren ab (z.B. Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes, Art der Verabreichung, Zustand der Patienten usw.) und kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden.
1. Akute Toxizität an Mäusen
Der Versuch wird an männlichen und weiblichen weissen Mäusen (18-22 g; CFLP Stamm) durchgeführt. Nach der oralen Verabreichung des Wirkstoffes werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Jede Gruppe besteht zu 50:50% aus männlichen und weiblichen Mäusen. Die Tiere werden in Kunststoffschachteln (39 x 12 x 12 cm) an Holzspliessgestren bei Raumtemperatur gehalten. Die Tiere erhalten ein standardes Mäusefutter und Leitungswasser ad libitum. Die Toxizitäts-angaben werden mit Hilfe der Methode von Litchfield-Wilco-xon gerechnet.
Die Testverbindungen werden in Form von mit 0,5%iger Carboxymethylcellulose gebildeten Suspensionen verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle'I zu entnehmen.
Tabelle I Toxizität an Mäusen
Testverbindung EDso mg/kg
Verbindung A 550
Verbindung B 420
Verbindung C 2000
Amitriptylin 225
Referenzverbindung D 600
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
2. Tetrabenazinptosisantagonismus an Mäusen und Ratten,
p.°.
Die Tiere der aus je 10 Mäusen bestehenden Gruppen werden mit der Testverbindung oral behandelt, worauf nach 30 Minuten 50 mg/kg Tetrabenazin i.p. verabreicht werden und die eine Ptosis aufweisenden Tiere (mit geschlossener Augenlidspalte) werden in jeder Gruppe gezählt.
Die Auswertung der Ergebnisse wird wie folgt durchgeführt: ein durchschnittlicher Ptosiswert wird auf Grund sämtlicher Messungen gerechnet und die Abweichung von dem durchschnittlichen Wert der Kontrolle (Hemmung) wird in % ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II zusam-mengefasst.
Tabelle II
Tetrabenazinptosisantagonismus an Mäusen und Ratten
Testverbindung Mäuse Ratten
EDso mg/kg Ther.Index EDso mg/kg
Verbindung A
0,15
3667
7
Verbindung B
0,25
1680
0,6
Verbindung C
23,00
87
Amitriptylin
12,0
19
11,50
Referenzverbindung D
3,2
188
5,6
3. Reserpinptosisantagonismus an Mäusen p.o.
Die Tiere aus je 10 Mäusen bestehenden Gruppen werden mit 6 mg/kg s.c. Reserpin behandelt. Die Testverbindung wird nach 60 Minuten oral verabreicht. Die eine Ptosis aufweisenden Tiere werden nach 60 und 120 Minuten gezählt. Die Auswertung wird wie bei dem früheren Ptosisversuch (Test Nr. 2) beschrieben durchgeführt. Die Ergebnisse sind der Tabelle III zu entnehmen.
Tabelle III Reserpinptosisantagonismus an Mäusen
Testverbindung EDso mg/kg Ther.-Index
Verbindung A 28,0 19,6
Verbindung B 1,5 280,0
Referenzverbindung D über 120 unter 5,0
Amitriptylin 65,0 3,45
4. Reserpinptosisantagonismus an Ratten o.p.
Die Tiere der aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen werden mit 2,5 mg/kg Reserpin subkutan behandelt. Die Testverbindung wird nach 60 Minuten verabreicht und die eine Ptosis aufweisenden Tiere werden jede Stunde bis Herabsetzung der Wirkung gezählt. Die Auswertung wird wie bei dem vorherigen Ptosistest durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle IV zusammengefasst.
Tabelle IV Reserpinptosisantagonismus an Ratten
Testverbindung EDso mg/kg
Verbindung A 28
Verbindung B 34
Referenzverbindung D 60
Amitriptylin etwa 140
5. Potenzierung der Yohimbintoxizität an Mäusen
Der Versuch wird nach der Methode von Quinton durchgeführt. Die Tiere der aus je 10 Mäusen bestehenden Gruppen werden mit der Testverbindung behandelt. Nach einer Stunde wird jeder Gruppe eine sublethale Dosis von Yohimbin in einem Volumen von 20 ml/kg i.p. verabreicht. Die verendeten Tiere werden nach 1 und 24 Stunden gezählt. Die Ergebnisse sind der Tabelle V zu entnehmen.
Tabelle V
Potenzierung der Yohimbintoxizität an Mäusen
Testverbindung
EDso mg/kg
Ther.-Index
Verbindung A
5,0
110
Verbindung B
1,2
350
Amitriptylin
12,5
18
6. Antiarrhythmische Wirkung an Ratten
Die Versuche werden nach der modifizierten Methode von Marmo und seinen Mitarbeitern durchgeführt. Die Tiere werden mit Äthylurethan (1,2 g/kg, i.p.) narkotisiert. Das Aconitin wird in einer Dosis von 75 |J.g/kg in Form einer Bolusinjektion intravenös verabreicht. Die EKG-Änderungen werden in einer standarden II Ableitung nach der Aconitin-Verabreichung 5 Minuten lang beobachtet. Die erhaltenen Änderungen werden mit Hilfe einer Skala von 0 bis 5 ausgedrückt. Die Testverbindung wird entweder intravenös 2 Minuten oder oral eine Stunde vor der Aconitinverabrei-chung zugegeben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI zus ammengefast.
Tabelle VI
Testverbindung
Dosis
Hemmung, %
Verbindung A
1 mg/kg
39,6
Verbindung B
1 mg/kg
44,3
Lidocain
4 mg/kg
23,4
7. Antitremorine Wirkung an Mäusen
An Mäusen wird 45 Minuten nach der Verabreichung von 20 mg/kg i.p. Tremorin der gebildete charakteristische Tremor registriert. Die Testverbindung wird eine Stunde vor der Tremorinverabreichung oral hinzugegeben. Die Ergebnisse sind der Tabelle VII zu entnehmen.
Tabelle VII
Antitremorine Wirkung an Mäusen
Testverbindung
EDso mg/kg
Ther. Index
Verbindung B
40
10,5
Referenzverbindung D
unwirksam
-
Es werden die folgenden Testverbindungen verwendet: Verbindung A= l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-as-tri-azino-[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-id (Beispiel 2)
Verbindung B= l-(4-Chlor-phenyl)-l-methoxy-as-tri-azino-[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-id (Beispiel 10)
Verbindung C= l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]-iso-chinolin-5-ium-2-(lH)-id-3-on (Beispiel 3)
Amitriptylin = N,N-Dimethyl-3-[dibenzo[a,d]-cyclohepta-dien-5-yliden]-propylamin
Phenylbutazon = 4-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidin-dion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
666 894
Referenzverbindung D= l-(4-Chlor-phenyl)-as-tri-azino[6,l-a]-isochinolinium-bromid (Beispiel 5 der DOS Nr. 3 128 386).
Es kann zusammenfassend festgestellt werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei den antidepressiven und antiarrhythmischen Testversuchen eine hervorragende Wirkung zeigen. Die Aktivität der erfindungsgemässen neuen Verbindungen ist der Wirkung der in der DOS Nr. 3 128 386 beschriebenen wirksamsten Verbindung sowohl in der absoluten Dosis als auch bei dem therapeutischen Index an Tetra-benazinantagonismus-Test an Mäusen und Ratten um Grös-senordnungen überlegen.
An dem Reserpinptosisversuch sind die erfindungsgemässen Verbindungen der Referenzverbindung D klar überlegen. Neben dieser unerwarteten und überraschenden Wirkungssteigerung sind die erfindungsgemässen Verbindungen in ihrem Wirkungsspektrum von den in der DOS Nr. 3 128 386 beschriebenen Derivaten auch qualitativ verschieden. Dies zeigt sich in der Auftretung der therapeutisch sehr günstigen tranquillanten, analgetischen, lokalanästhetischen und anti-tremorinen Wirkungen. Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von verschiedenen Faktoren ab und kann innerhalb von weiten Grenzen variiert werden. Die durchschnittliche orale Dose kann im allgemeinen zwischen 5 und 150 mg liegen; in schweren Fällen kann die Dosis bis zu 300 mg erhöht werden. Die parenterale Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 5 und 50 mg.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-äthoxy-3-chlor-as-tri-azino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-( 1 H)-ids
Einer Lösung von 5 g (0,012 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-3-chlor-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-perchloratin 50 ml Äthanol wird eine Natriumäthylatlösung, welche 0,012 Mol Natrium enthält, zugegeben. Es werden in Form von gelben Kristallen 3,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72%, F.: 283-284 °C.
Beispiel 2
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-as-triazino-[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-( 1 H)-ids
Eine Lösung von 4,1 g (0,01 Mol) l-(4-Chlorphe-nyl)-1 -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,1 -a]isochinolinium-perchlorat in Äthanol werden 11 ml einer Natriumhydroxydlösung (1 Mol/1) zugegeben und das Produkt wird durch Zugabe von Wasser ausgeschieden. Es werden 2,5 g der im Titel genannten Verbindung enthalten. Ausbeute 81%. F.: 143-145 °C.
Beispiel 3
Herstellung des 1-Phenyl-l-hydroxy-as-triazino-[6,l-a]isochi-nolin-5-ium-2-(l H)-ids
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff l-Phenyl-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-perchlorat verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 78% erhalten, F.: 146-147 °C.
Beispiel 4
Herstellung des l-(4-Fluor-phenyl)-l-hydroxy-as-triazino-[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-( 1 H)-ids
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff l-(4-Fluor-phenyl)-l-hydroxy-
l,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-äthansuIfonat verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 72% erhalten, F.: 113-114 °C.
Beispiel 5
Herstellung des l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-l-hydroxy-as-triazino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-( 1 H)-ids
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangsstoff l-(3-Trifluormethyl-phe-nyl)-l -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,1 -a]isochinolinium-bromid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 68% erhalten, F.: 158-159 °C.
Beispiel 6
Herstellung des l-(4-Fluor-phenyl)-l-hydroxy-10-chlor-as-triazino[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-ids
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied,
dass man als Ausgangstoff l-(4-Fluor-phenyl)-l-hydroxy-1,2-dihydro-10-chlor-as-triazino[6,1 -a]-isochinolinium-chlorid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 65% erhalten, F.: 150-151 °C.
Beispiel 7
Herstellung des 4-Phenyl-4-hydroxy-as-triazino[l,6-a]chino-lin-1 l-ium-3-(4H)-ids
Einer Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) 4-Phenyl-as-triazi-no[l,6-a]chinolinium-perchloratin Äthanol werden 11 ml einer 4%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben. 2,5 g der im Titel genannten Verbindung scheiden mit einer Ausbeute von 91% aus. F.: 137-138 °C.
Beispiel 8
Herstellung des l,3-Diphenyl-l-hydroxy-pyrido[2,l-fI-as-tria-zin-5-ium-2(lH)-ids
Man verfährt wie im Beispiel 7 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff l,3-Diphenyl-pyrido[2,l-f]-as-triazi-nium-perchlorat verwendet und anstatt Äthanol als Reaktionsmedium Acetonitril verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 93% erhalten, F.: 168— 169 °C.
Beispiel 9
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]isochino-lin-5-ium-2-(3H)-id-3-ons
Einer Lösung von 1 g (0,0022 Mol) N-Amino-l-isochino-lyl-(4-chlor-phenyl)-N'-äthoxycarbonyl-ketimin-perchlorat in Acetonitril werden 2 ml einer 10%igen Natriumcarbonatlö-sung zugefügt. Das Produkt scheidet binnen einer kurzen Zeit aus. Es werden 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 74%, F.: 310 °C (Zersetzung).
Beispiel 10
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-methoxy-as-tria-zino[6,1-a]isochinolin-5-ium-2-(l H)-ids
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied,
dass man l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino-[6,l-a]isochinoli-nium-perchlorat mit Methanol umsetzt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 83% erhalten, F. : 158-159 °C.
Beispiel 11
Herstellung des 3-Chlor-l-(p-Chlor-phenyl)-l,2-dihydro-as-triazino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-(l H)-ids
1,5 g (0,004 Mol) 3-Chlor-l-(p-Chlor-phenyl)-as-tria-zino[6,l-a]isochinolinium-perchlorat werden in einer Mischung von 0,34 g (0,0041 Mol) Natriumacetat und 30 ml Essigsäue, in Gegenwart von 0,05 g eines Palladium/Knochenkohle Katalysators mit einer äquivalenten Menge Was5
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serstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Acetonitril gelöst, 1 ml 70%ige Perchlorsäure werden zugegeben, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und in Äthanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird auf 9 eingestellt, 10 ml Wasser werden zugegeben. 0,13 g der im Titel genannten kristallinen Verbindung scheidet aus. Ausbeute 30%, F.: 110-113 °C (aus einem Gemisch von Dichlormethan und Petroläther).
Beispiel 12
Herstellung des l-(4-Chlor-phenyl)-l-methoxy-as-tria-zino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-(l H)-ids
4,1 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-1,2-di-hydro-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-perchlorat werden in
10 ml Äthanol mit 16 ml einer Natriumhydroxydlösung (1 Mol/1) behandelt, wonach bei einer Temperatur unter 15 °C 1,26 g (0,01 Mol) Dimethylsulfat zugegeben werden. Es werden 2,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90%, F.: 158-159 °C.
Beispiel 13
Herstellung von l-(4-Fluorphenyl)-l-äthoxy-as-triazino-[6,l-a]-isochinolin-5-ium-2[lH]-id
3,85 g (0,01 Mol) l-(4-Fluorphenyl)-as-triazino-[6,l-a]-iso-chinolinium-äthansulfonat werden in 50 ml Äthanol gelöst, und unter Kühlen wird eine 0,012 Mol Natrium enthaltende Natriumäthylat-Lösung zugegeben. Es scheiden sich 3,0 g der Titelverbindung ab. Ausbeute: 90%. Fp.: 158-159 °C.
Beispiel 14
Herstellung von l-(4-Chlorphenyl)-l-methoxy-3-methyl-as-triazino-[6,1 -a]-isochinolin-5-ium-2-[l H]-id
Zur Lösung von 3,4 g (0,01 Mol) l-(4-Chlorphe-nyl)-3-methyl-as-triazino-[6,l-a]-isochinoliniumchlorid in 50 ml Methanol wird unter Kühlen eine 0,012 Mol Natrium enthaltende Natriumäthylat-Lösung gegeben. Es scheiden sich 3,1 g der Titelverbindung ab. Ausbeute: 91%. Fp.: 276-278 °C.
Beispiel 15
1 -Phenyl-1 -hydroxy-3-methylpyrido-[2,1 -fj-as-triazin-5-ium-2[lH]-id
Zur Lösung von 3,0 g (0,01 Mol) l-Phenyl-3-methylpy-rido-[2,1 -f]-as-triaziniumperchlorat in Acetonitril werden
11 ml 4%ige wässrige Natriumhydroxydlösung gegeben. Es scheiden sich 2,1 g der Titelverbindung ab. Ausbeute: 78%. Fp.: 166-168 °C.
Beispiel 16
I -Phenyl-1 -hydroxy-3-t-butylpyrido-[2,1 -f]-as-triazin-5-ium-2[lH]-id
Zur Lösung von 3,6 ml (0,01 Mol) l-Phenyl-3-t-butylpy-rido-[2,l-f]-as-triaziniumperchlorat in Acetonitril werden
II ml 4%ige wässrige Natriumhydroxydlösung gegeben. Man gewinnt 2,6 g der Titelverbindung. Ausbeute: 92%. Fp.: 170— 172 °C.
Beispiel 17
4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-as-triazino-[l,6-a]-chinolin-ll-ium-3(4H]-id
Zur Lösung von 3,75 g (0,01 Mol) 4-(4-Fluorphenyl)-as-triazino-[l,6-a]-chinoliniumperchlorat in Äthanol werden
11 ml 4%ige wässrige Natriumhydroxydlösung gegeben. Es scheiden sich 2,5 g der Titelverbindung ab. Ausbeute: 88%. Fp.: 142-144 °C.
Beispiel 18
Herstellung von l-Phenyl-as-triazino-[6,l-a]-isochinolin-5-ium-2H[l H]-id-3-on
Zur Lösung von 4,2 g (0,01 Mol) N-Amino-l-isochinolyl-phenyl-N'-äthoxycarbonyl-ketiminperchlorat in Acetonitril werden 10 ml 10%ige Natriumcarbonatlösung gegeben. Das Produkt scheidet sich nach kurzer Zeit ab. Man erhält 2,0 g der Titelverbindung. Ausbeute: 73%. Fp.: 300 °C.
Beispiel 19
Herstellung von l-(4-Fluorphenyl)-as-triazino-[6,l-a]-isochi-nolin-5-ium-2[l H]-id-3-on
4,4 g (0,01 Mol) N-Amino-l-isochinolyl-(4-fluorphenyl)-N'-äthoxycarbonyl-ketiminperchlorat werden auf die im vorigen Beispiel beschriebene Weise umgesetzt. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung. Ausbeute: 72%. Fp.: 305 °C.
Beispiel 20
Herstellung von 3-Chlor-l-phenyl-1,2-dihydro-as-triazino-[6,1 -a]-isochinolin-5-ium-2[l H]-id
1,56 g (0,004 Mol) 3-Chlor-l-phenyl-as-triazino-[6,l-a]-iso-chinolininperchlorat werden in einem Gemisch aus 0,34 g (0,0041 Mol) und 30 ml Essigsäure in Gegenwart von 0,05 g Knochenkohlepalladium-Katalysator mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff umgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rest wird in 5 ml Acetonitril gelöst. Es wird 1 ml 70%ige Perchlorsäure zugegeben, und der sich absetzende Niederschlag wird nach Filtrieren in Äthanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt, dann werden 10 ml Wasser zugegeben. Man erhält 1,02 g der Titelverbindung. Ausbeute: 35%. Fp.: 113-115 °C.
Beispiel 21
Herstellung von l-(4-Fluorphenyl)-l,2-dihydro-10-chlor-as-triazino-[6,1 -a]-isochinolin-5-ium-2[l H]-id
Es wird wie im vorhergehenden Beispiel verfahren mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 1,64 g (0,004 Mol) 1 -(4-Fluorphenyl)-10-chlor-as-triazino-[6, l-a]-isochinolinium-perchlorat verwendet werden. Es scheiden sich 0,9 g der Titelverbindung ab. Ausbeute: 30%. Fp.: 115-117 °C.
Beispiel 22
Herstellung von l-(4-Fluorphenyl)-l-methoxy-as-triazino-[6,1 -a]-isochinolin-5-ium-2[l H]-id
4,03 g (0,01 Mol) 1-(4-Fluorphenyl)-l-hydroxy-1,2-di-hy dro-as-triazino-[6,1 -a]-isochinolinium-äthansulfat werden in 15 ml Äthanol mit 16 ml Natriumhydroxydlösung der Konzentration von 1 Mol/Liter behandelt, dann werden bei einer Temperatur unter 15 °C 1,26 g (0,01 Mol) Dimethylsulfat zugegeben. Es scheiden sich 2,7 g der Titelverbindung ab. Ausbeute: 88%. Fp.: 160-162 °C.
Beispiel 23
Herstellung von 1-Phenyl-l-methoxy-as-triazino-[6,l-a]-iso-chinolin-5-ium-2-[l H]-id
Die Reaktion findet nach dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren statt. Man geht von 3,74 g (0,01 Mol) 1 -Phenyl-1 -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino-[6,1 -a]-iso-chinoliniumperchlorat aus und erhält 2,4 g der Titelverbindung. Ausbeute: 84%. Fp.: 152-154 °C.
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G

Claims (26)

  1. 666 894
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Gruppe der allgemeinen Formel (b) bedeutet und X Wasserstoff ist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Zwitterion-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Isomere davon
    R,
    CD,
    worin
    Ri Ci_|0-Alkyl, C3_6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Ci_4-Alkyl- und/oder Ci _4-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-(C!^-alkyl) bedeutet;
    R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C^-Alkyl, C^-Al-koxy oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Cj^-Alkyl- und/ oder C, 4-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist;
    Rj für Wasserstoff, Hydroxy oder C^-Alkoxy steht; .
    Z Buta-l,3-dienylen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
    (a)
    oder (b)
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri für eine in der Stellung 4 gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe - insbesondere 4-Chlor-phenyl - steht.
  4. 4. 1 -(4-Chlor-phenyl)-1 -hydroxy-as-triazino-[6, l-a]isochi-nolin-5-ium-2-(lH)-id als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. 1 -(4-Chlor-phenyl)-l-methoxy-as-triazino-[6,l-a]iso-chi-nolin-5-ium-2-(lH)-id als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. 1 -(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-(3H)-id-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    50
    60
    (III)
    mit der wässrigen Lösung einer anorganischen Base umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat, -bicarbonat oder -alkoholat verwendet.
  9. © »9
    A
    reduziert und die erhaltene Dihydroverbindung, ohne oder nach Isolierung, mit einer Base behandelt.
    © »9
    A
    mit einem Ci^-Metallalkoholat umsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Alkohol, Ester, Äther oder Keton durchführt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin Rj Ci^-Alkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    -./"a
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in dem Alkanol, welches dem ver-
    35 wendeten Alkoholat entspricht, durchführt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem festen Alkalimetallalko-holat in wasserfreiem Medium, vorteilhaft in einem Äther oder aromatischen Kohlenwasserstoff, durchführt.
    40
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin Rj Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    45
    (b)
    ist und X für Wasserstoff oder Halogen steht.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallhydroxyd verwendet.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    N-COOR„
    (IV),
    nh2 © .6
    o
    666 894
    worin R4 eine austretende Gruppe bedeutet, in wässrigem Medium mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase behandelt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumalkoholat, Kalium-halkoholat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbi-carbonat oder Kaliumbicarbonat verwendet.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    «
    o
    (III)
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchführt.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem gepufferten Medium, vorteilhaft in Gegenwart eines Gemisches von Natriumacetat und Essigsäure, arbeitet.
  20. 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin R3 Ci_4-AIkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 Hydroxy bedeutet, alky-liert.
    20
    (II)
    mit einer Base umsetzt.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat durchführt.
  22. 22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin R2 Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Halogenie-rungsmittels mit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase umsetzt.
  23. 23. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 22,
    dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Isomere auftrennt.
  24. 24. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 oder ein Isomer davon und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.
  25. 25. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 24,
    dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff l-(4-Chlorphenyl)-1 -hydroxy-as-triazino-[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-( 1 H)-id, 1 -(4-Chlor-phenyl)-1 -methoxy-as-triazino-[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-id oder l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1 -a]isochinolin-5-ium-2-(3H)-id-3-on enthalten.
    25
    30
    Cf
    (III)
  26. 26. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Isomer davon als Wirkstoff mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt.
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