PL144023B1 - Method of obtaining novel concentrated derivatives of as-triazines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych as-triazyn typu jonów obojnacznych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia ogólny wzór 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca grupe fenylowa, R2 oznacza grupe hydroksylowa, okso, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe o ogólnym wzorze la lub Ib; X oznacza atom wodoru.Okreslenie „grupa alkilowa" stosowane w opisie, odnosi sie do grup alkilowych o prostych lub rozgalezionych lancuchach np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, tert-butyl, i in. Okreslenie „grupa alkoksylowa" oznacza grupy alkoksylowe o prostych lub rozgalezionych lancuchach np. metoksy etoksy, izopropoksy itd. Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atomy fluoru, chloru, bromu ijodu.Oznaczenie A , stosowane w opisie, przedstawia odpowiedni nieorganiczny lub organiczny anion, jak chlorek, bromek, jodek, nadchloran, metanosulfonian, etanosulfonian lub p-tolueno- sulfonian itd.Wedlugpreferowanego sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze Ib, a X oznacza atom wodoru. Wedlugdalszego preferowa¬ nego sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza fenyl dowolnie podstawiony atomem chlorowca w pozycji 4, korzystnie oznacza 4-chloro-fenyl.Szczególnie preferowanym przedstawicielem zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest l-/4-chloro- fenylo/-as-triazyno[6,l-a]izochinolino-5-ium-2-/lH/-id-3-on.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri A" ma znaczenie podane powyzej, R4 oznacza grupe alkoksylowa poddaje sie reakcji z zasada metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w srodowisku wodnym i wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, ewentualnie rozdziela sie na ich izomery.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 2 reaguje z zasada metalu alkaU¬ cznego lub metalu ziem alkalicznych gdzie R4 oznacza grupe alkoksylowa. Jezeli stosuje sie slabe zasady np. weglan sodowy, weglan potasowy, wodoroweglan sodowy lub wodoroweglan pota¬ sowy, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R3 jest wodorem.Zgloszono: 84 09 20 (P.255845) Pierwszenstwo: 83 09 20 Wegry URZAD Zgloszenie ogloszono: 86 12 302 144 023 Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa znanymi zwiazkami (opis patentowy RFN DOS nr 3. 128.386).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przeznaczone szczególnie do otrzymy¬ wania kompozycji farmaceutycznych, zawierajacych — jako aktywny skladnik — co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub jego izomer z dodatkiem odpowiedniego obojetnego farmaceutycznego nosnika stalego lub cieklego. Tekompozycje farmaceutyczne mozna przygoto¬ wac metodami znanymi w przemysle farmaceutycznym. Kompozycje moga miec koncowa postac stala np. tabletki, pigulki w otoczce, drazetki, kapsulki, pólstala np. mascie, lub ciekla np. roztwory, zawiesiny, emulsje. Kompozycje moga byc podawane doustnie lub pozajelitowo.Kompozycje moga zawierac nosniki, np. nosniki stale, wypelniacze, sterylne wodne roztwory lub pietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletki przeznaczone do podawania doustnego moga zawierac srodki sluzace i/lub srodki pomocnicze np. skrobie szczególnie skrobie ziemnia¬ czana. Wymienione kompozycje moga zawierac równiez srodki wiazace np. poliwinylopirolidon, srodki zwiekszajace poslizg np. stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy lub talk, lub inne dodatki np. cytrynian sodowy, weglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy i in. Zawiesiny wodne lub eliksir przeznaczone do podawania doustnego moga zawierac równiez srodki zapachowe, barwniki, emulgatory lub srodki rozcienczajace np. wode, etanol glikol propylenowy lub gliceryne i in.Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowego moga zawierac farmaceutycznie dopuszczalne solwety np. olej sezamowy, olej z orzechów ziemnych, uwodniony glikol propyle¬ nowy, dwumetyloformamid i in. lub wode — w przypadku uzycia aktywnych skladników rozpu¬ szczalnych w wodzie. Roztwory wodne mozna doprowadzac do zadanej wartosci pH przy pomocy buforu lub do wartosci izotonicznej stosujac odpowiednie ciekle srodki rozcienczajace np. chlorek sodowy lub glukoze. Roztwory wodne sa przede wszystkim odpowiednie do podawania dozylnego, sródmiesniowego lub sródotrzewnowego. Sterylne roztwory wodne przygotowuje sie znanymi metodami.Dzienne dawkowanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 moze zmieniac sie w bardzo szerokich granicach i zalezy od róznych czynników np. skutecznosci aktywnego skladnika, metody podawa¬ nia, stanu i kondycji pacjenta itp.Aktywnosc farmakologiczna zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest przedstawiona za pomoca testów. 1) Ostra toksycznosc u myszy.Test przeprowadza sie na samcach i samicach bialych myszy rasy CFLP o wadze 18-22g.Preparat testowy podaje sie doustnie i obserwuje zwierzeta w ciagu 7 dni. W grupach dla kazdej dawki polowe zwierzat stanowia samce i polowe samice. Zwierzeta sa trzymane w pudelkach z masy plastycznej (39 X 12 X 12 cm) na podsciólce wiórowej w pokojowej temperaturze. Myszy otrzymuja normalne pozywienie i dowolnie wode. Toksycznosc oznacza sie metoda Litchfilda- Wilcoxon'a.Testowane zwiazki uzywa sie w zawiesinie utworzonej z 0,5% karboksymetyloceluloza.Wyniki przedstawiono w tabeli 1.Tabela 1 Toksycznosc myszy Zwiazek testowy Zwiazek C Amitryptylina Wzorcowy zwiazek D LDso mg/kg p. o. 2000 225 600 2) zwalczanie ptozy tetrabenazynowej u myszy i szczurów, p. o.Grupom, skladajacym sie z 10 myszy kazda podawano doustnie badany zwiazek i po 30 minutach wprowadzono sródotrzewnowo 50 mg/kg tetrabenazyny. Po 30, 60, 90 i 100 minutach liczono w kazdej grupie zwierzeta wykazujace ptoze (zamkniecie powiek).144023 3 Wyniki oceniano nastepujaco: na podstawie wszystkich wyników okreslono dla kazdej grupy srednia ilosc ptozy i odchylenie od sredniej obliczonej dla grupy kontrolnejwyrazono w procentach (inhibicja). Z otrzymanych w ten sposób danych wyliczono wartosci ED50. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 2.Tabela 2 Zwalczanie ptozy tetrabenzanowej u myszy i szczurów Zwiazek badany Zwiazek C Wzorcowy zwialzek D Amitryptylina Myszy ED50 mg/kg 23,00 3,2 12,00 Wskaznik terapeu¬ tyczny 87 188 19 Szczury ED50 mg/kg 5,6 11,50 Badano nastepujacy zwiazek.Zwiazek C = l-/4-chloro-fenylo/-as-triazyno[6,l-a]-izochinolin-5-ium-2-/lH/-id-3-on, Wzorcowy zwiazek D = l-/4-chloro-fenyio/-as-triazyno[6,l-a]-izochinoliniowy bromek (przyklad V z opisu patentowego RFN nr 3. 128. 386) Amitryptylina = N,N-dwumetylo-3-(dwubenzo[a, d]-cykloheptadieno-5-ylideno)-propylo- amina Lidokaina = a-dwumetyloamino-2,6-dwumetylo-acetanilid Reasumujac mozna stwierdzic, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlugwynalazku posiadaja wyrazne dzialanie przeciwdepresyjne i zmniejszajace arytmie (niemiarowosc). Aktywnosc zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 jest o rzedy wielkosci wyzsza niz aktywnosc najbardziej czynnych zwiazków ujawnionych w opisie patentowym RFN Nr 3.128.386 zarówno odnosnie bezwzglednej dawki jak i wskaznika terapeutycznego testu zwalczania ptozy tetrabenazynowej u myszy i szczu¬ rów. Zakres aktywnosci zwiazków o ogólnym wzorze 1 rózni sie równiez jakosciowo od zakresu aktywnosci zwiazków ujawnionych w opisie patentowym RFN nr 3.128.386 i wykazuje sie poja¬ wieniem bardzo korzystnym terapeutycznie dzialan uspakajajacych, przeciwbólowych, miejscowo znieczulajacych i przeciwdrgawkowych.Dzienne dawkowanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 moze zmieniac sie w szerokim zakresie i zalezy od szeregu czynników, jak juz wspomniano powyzej. Srednia dzienna dawka doustna zwiazków o ogólnym wzoprze 1 wynosi okolo 5-150 mg i moze byc w szczególnych przypadkach zwiekszona do 300 mg. Dzienna dawka pozajelitowa moze wynosic w przyblizeniu 5-50 mg.Blizsze szczególy sposobu wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie l-/4-chloro-fenylo/-as-triazyno[6,l-a]izochinolin-5-ium-2/lHA id-3-onu.Do roztworu 1 g (0,0022 mola) N-amino-l-izochinolilo-/4-chloro-fenylo/-Nf-etoksykarbo- nylo-ketiminy nadchloranu w acetonitrylu dodaje sie 2 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodo¬ wego. Produkt wytraca sie w krótkim czasie. Otrzymuje sie 0,5 g zadanego zwiazku, wydajnosc 74%_ 1.1. 310°C (z rozkladem).Przyklad II. Wytwarzanie l-fenylo-as-triazyno[6,l-a]izochinolin-5-ium-2-/lH/-id-3-onu.Do roztworu 4,2 g (0,01 mola) nadchloranu N-amino-l-izochinolilofenylo-^-etoksykarbo- nyloketiminy w acetonitrylu dodaje sie 10 ml 10% roztworu weglanu sodu. Po krótkim czasie wytraca sie produkt. Otrzymuje sie 2g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 300°C.Wydajnosc 73%.Przyklad III.Wytwarzanie l-/4-fluorofenylo/-as-triazyno[6,l-a]izochinolin-5-ium-2/lH/-id- 3-onu. 4,4 g (0,01 mola) nadchloranu N-amino-l-izochinolilo-/4-fluorofenylo/-N'-etoksykarbonylo- ketiminy poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie poprzednim, otrzymujac 2,1 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 305°C. Wydajnosc 72%.4 144 023 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-triazyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca grupe fenylowa, R2 oznacza grupe hydroksylowa, okso, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe o ogólnym wzorze la lub Ib, X oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, Z X maja wyzej podane znaczenie a A" oznacza anion, R4 oznacza grupe alkoksylowa poddaje sie reakcji z zasada metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w srodowisku wodnym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych stosuje sie wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, alkoholan sodowy, alkoholan potasowy, weglan sodowy, weglan potasowy, wodoroweglan sodowy lub wodoroweglan potasowy.WZÓR 1 WZÓR Ib R] N—COOR^ WZÓR 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-triazyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca grupe fenylowa, R2 oznacza grupe hydroksylowa, okso, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe o ogólnym wzorze la lub Ib, X oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, Z X maja wyzej podane znaczenie a A" oznacza anion, R4 oznacza grupe alkoksylowa poddaje sie reakcji z zasada metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w srodowisku wodnym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych stosuje sie wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, alkoholan sodowy, alkoholan potasowy, weglan sodowy, weglan potasowy, wodoroweglan sodowy lub wodoroweglan potasowy. WZÓR 1 WZÓR Ib R] N—COOR^ WZÓR 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL PL