CS264262B2

CS264262B2 - Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation

Info

Publication number: CS264262B2
Application number: CS847092A
Authority: CS
Inventors: Andras Dr Messmer; Sandor Dr Batori; Gyoergy Hajos; Pal Dr Benko; Laszlo Dr Pallos; Lujza Dr Petoecz; Katalin Dr Grasser; Enikoe Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1984-09-20
Publication date: 1989-06-13
Also published as: SU1409131A3; GB2146988A; BG45045A3; CH666894A5; ES548083A0; YU119586A; PL144203B1; DE3434593C2; GB8423798D0; SU1537137A3; ES8706134A1; SE8404721L; NL8402890A; PT79243A; US4753938A; SU1486063A3; IL73012A0; CA1267142A; DK160096B; ATA298884A

Description

Vynález se konkrétně týká nových sloučenin obecného vzorce I

Θ

II

kde

R představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo trifluormethylskupinou a

X představuje vodík nebo halogen.

Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost těm sloučeninám, ve kterých X představuje vodík. Dále se dává přednost těm sloučeninám obecného vzorce I, kde R představuje fenylskupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 halogenem, zejména 4-chlorfenylskupinu. Obzvláště výhodnou reprezentativní sloučeninou spadající do rozsahu obecného vzorce I je l-( 4-chlorfenyl ) -1-hydroxy-as-tr iazino [ 6,1-a ] isochinolin-5-ium-2- (1H) -id.

.Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II obecného vzorce II nechává reagovat s bází. Jako báze se může použít jakékoliv organické báze nebo zásady odvozené od alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, přednostně uhličitanu, hydrogenuhličitanu, hydroxidu nebo alkoxldu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Jako reakčního prostředí se může použít rozpouštědel, ve kterých je zásada a výchozí látka dostatečně rozpustná. Takovým rozpouštědlem je s výhodou:

alkanol (například methanol nebo ethanol), ester (například ethylacetát), ether (například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether] nebo keton (například aceton).

Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 20 ido 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou nové sloučeniny, které jsou popsány v CS АО č. 259 522. Mohou se připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III

kde

R а X mají shora uvedený význam a

A^- představuje anion odvozený od anorganické nebo silné organické kyseliny, nechá reagovat s bází.

A představuje vhodný anorganický nebo organický anion, například halogenidový anion, jako je:

chloridový, bromidový nebo jodidový anion, chlorsilamový, methansulfonátový, ethansulfonátový nebo p-toluensulfonátový anion, atd.

Při způsobu podle vynálezu se sloučenina

R, А^- а X mají shora uvedený význam, s vodou. Výchozí látky obecného vzorce III jsou sloučeniny známé z DOS č. 3 128 386.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravit způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.

Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želá264262 tinu), lubrikanty (například stearan horečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.).

Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla ('například vodu, etha.no 1, propylenglykol nebo glycerol atd.).

Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.) nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukózy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.

Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.

Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.

1. Akutní toxicita na myších

Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 X 12 X 12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.

Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných suspenzí připravených za použití 0,5 % karboxymethylcelulózy.

Tabulka I

Toxicita na myších

Zkoušená sloučenina	LD50 mg/kg p.o.
sloučenina A	550
Amitriptylin referenční	225
sloučenina D	600

2. Antagonismus vůči tetrabenzinové ptosi na myších a krysách p.o.

Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenazinu a v- každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).

Výsledky se vyhodnocují takto:

Na základě všech .naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty EDso.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi u myší a krys

Zkoušená sloučenina Myši

ED50 mg/kg sloučenina A0,15 referenční sloučenina D3,2

Amitriptylin12,00

3. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší, p.o.

Každému zvířeti ze skupiny 10 myší se subkutánně podá 6 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušeTher. indexKrysy

EDso mg/kg '3 6677,0

1885,6

1911,50 ná sloučenina. Zvířata vykazující ptosi se spočítají po 60 a 120 minutách. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška

č. 2). Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce III.

Tabulka III

Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší

Zkoušená sloučenina sloučenina A referenční sloučenina D Amitriptylin

ED50 mg/kg

28,0 nad 120

65,0

Ther. index

19,6 pod 5,0

3,45

4. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys, p.o.

Každému zvířeti ze skupin 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reseripinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. P-očítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 2).

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce IV.

Tabulka IV

Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys

Zkoušená sloučenina EDso mg/kg sloučenina A 28 referenční sloučenina D '60

Amitriptylin asi 140

5. Potenciace toxicity yohimbinu na myších

Zkoušky se provádějí metodou podle Quintona. Skupiny zvířat ,po 10 myších obdrží vždy zkoušenou sloučeninu. Po jedné hodině se zvířatům podá intraperitoneálně sublethální dávka yohimbinu v množství 20 mililitrů/kg. Po 1 a 24 hodinách se spočítají uhynulá zvířata. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.

Tabulka V

Potenciace toxicity yohimbinu

Zkoušená sloučenina

EDso mg/kg

Ther. index.

sloučenina A 5,0

Amitriptylin 12,5

6. Antiarrhythmický účinek u krys

Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i.p.J. Ve formě injekce se zvířatům intravenosně podá akonitin v dávce 75 ^g/kg. Pět minut po podání akonitinu se sledují změny

Tabulka VI

Zkoušená sloučenina sloučenina A

Lidokain

Na zkoušení bylo použito následujících sloučenin:

sloučenina A =

1- (4-chlorf enyl) -1-hydroxy-as-triazino [6,1-a]isochinolin-5,-ium-2-(lH)-id referenční sloučenina D =

1- (4-chlorf enyl) -as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumbromid (příklad 5 DOS č. 3 128 386)

Amitriptylin =

N,N-dimethyl-3-(dibenzo[a,d]-cykloheptadien-5-yliden)propy lamin

110

EKG na standardním vývodu II. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává bud intravenosně dvě minuty před podáním akonitinu, nebo orálně jednu hodinu před podáním akonitinu.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.

Dávka Inhibice (%) mg/kg 36,9 mg/kg 23,4

Lidokain = alfa-diethylamino-2,6-dimethylacetanilid.

Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepresantní a aintiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 386, a to jak pokud se týká absolutní dávky, tak pokud se týká therapeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenazinu na myších a krysách.

Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin podle vynálezu podstatně vyšší, než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto pře264262 kvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce I mají z therapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické a lokálně anestetické.

Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní dávka sloučenin bbecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg.

Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Příprava l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-as-triázino [ 6,1-a j isochinolín-5-ium^J2- (1H) -ídu

К roztoku 4,1 g (0,01 molu) l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a Jisochinoliniumperchlorátu v ethanolu se přidá 11 ml IN roztoku hydroxidu sodného a produkt se vysráží přídavkem vody. Získá se 2,5 g požadované sloučeniny, výtěžek 81 °/o, teplota tání 143 až 145 °C.

Příklad 2

Příprava 1-fenyl-l-hydroxy-as-triazino [ 6,1-a ] isochinolin-5-ium-2i- (1H) -idu

Postupuje se podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako výchozí látky se použije 1-f enyl-l-hydroxy-í,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumperchlorátu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 78 %, teplota tání: 146 až 147 °C.

Příklad 3

Příprava 1- (4-f luorf enyl) -1-hydroxy-as-triazino[ 6,1-a ]isochinolin-5-ium-2-(lH)-idu

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a ] isochinoliniumethansulfonátu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 72 %, teplota tání: 113 až 114 °C.

Příklad 4

Příprava 1- (3 -trif luormethylf enyl) -1-hydroxy-as-triazino [6,1-a ] isochínolin-5-ium-2-(lH)-idů

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije l-(3-trifluor.methylfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,l-ajisochinoliniumbromidu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 68 %, teplota tání: 158 až 159 °C.

Příklad 5

Příprava 1- (4-f luorf enyl J-l-hydroxy-10-chlor-aa-triazino[6,l-ajisochmolm-5-ium-2-(lH)-idu

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-10-chlor-as-triazino[6,1-a jisochinoliniumchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 65 %, teplota tání: 150 až 151 °C.

Claims

1. Způsob přípravy nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I

X představuje vodík nebo halogen, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde

R představuje fenylskupmu, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo trifluormethylskupinou a kde

R а X mají shora uvedený význam a

A~ představuje anion odvozený od anor ganické nebo silné organické kyseliny, ne chá reagovat s bází.

264282

Я '

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxidu, uhličitanu, hydrogenuhličltanu nebo alkoxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v alkoholu, esteru, etheru nebo ketonu;