PL143807B1 - Method of obtaining novel concentrated derivatives of as-triaznine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych as-triazyn typu jonów obojnaczych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia ogólny wzór 1, w któym Ri oznacza grupe fanylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe o ogólnym wzorze la lub Ib, X oznacza atom wodoru.Okreslenie „grupa alkilowa" stosowane w opisie, odnosi sie do grup alkilowych o prostych lub rozgalezionych lancuchach np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, tert.butyl i in. Okreslenie „grupa alkoksylowa" oznacza grupy alkoksylowe o prostych lub rozgalezionych lancuchach np. metoksy, etoksy, izopropoksy itd. Okreslenie „chlorowiec" oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.Oznaczenie A~, stosowane w opisie, przedstawia odpowiedni nieorganiczny lub organiczny anion, jak chlorek, bromek, jodek, nadchloran, metanosulfnian, etanosulfonian lub p-tolueno- solfonian itd.Wedlugpreferowanego sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze Ib a X oznacza atom wodoru. Wedlugdalszego preferowanego sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza fenyl dowolnie podstawiony atomem chlorowca w pozycji 4, korzystnie oznacza 4-chlorofenyl, R3 oznacza korzystnie grupe metoksylowa.Szczególnie preferowanym przedstawicielem zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest l-/4-chloro- fenylo/-l-metoksy-as-triazyno [6,l-a]-izochinolin-5-ium-2-/lH/-id.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze polega na tym, ze celem wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe alkoksylowa /C1-4), poddaje sie alkilowaniu odpowiedni zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa, poddaje sie alkilowaniu dla otrzymania odpowiedniego zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe alkoksylowa. Alkilowanie mozna przeprowadzic znanymi metodami. Jako czynnik alkilujacy stosuje sie halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy.2 143 807 Korzystnejest prowadzenie alkilowania w obecnosci zasady np wodorotlenku metalu alkalicznego lub alkoholanu. Czynnik alkilujacy stosuje sie w ilosci równomolowej lub w malym nadmiarze.Reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy 0°C i temperatura pokojowa. Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa nowymi zwiazkami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przeznaczone szczególnie do otrzymy¬ wania kompozycji farmaceutycznych, zawierajacych — jako aktywny skladnik — co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub jego izomer z dodatkiem odpowiedniego obojetnego farmaceutycznego nosnika stalego lub cieklego. Tekompozycje farmaceutyczne mozna przygoto¬ wac metodami znanymi w przemysle farmaceutycznym. Kompozycje moga miec koncowa postac stala np. tabletki, pigulki w otoczce, drazetki, kapsulki, pólstala np. mascie lub ciekla np. roztwory, zawiesiny, emulsje. Kompozycje moga byc podawane doustnie lub pozajelitowo.Kompozycje moga zawierac nosniki, np, nosniki stale, wypelniacze, sterylne wodne roztwory lub nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletki przeznaczone do podawania doustnego moga zawierac srodki sluzace i/lub inne srodki pomocnicze np. skrobie, szczególnie skrobie ziemniaczana. Wymienione kompozycje moga równiez zawierac srodki wiazace np. poliwinylopi- rolidon, srodki zwiekszajace poslizg np. stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy lub talk, lub inne dodatki np. cytrynian sodowy, weglan wapniowy, fosoforan dwuwapniowy i in. Zawiesiny wodne lub eliksiry przeznaczone do podawania doustnego moga zawierac równiez srodki zapa¬ chowe, barwniki, emulgatory lub srodki rozcienczajace np. wode, etanol, glikol propylenowy lub gliceryne i in.Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowego moga zawierac farmaceutcyznie dopuszczalne solwaty, np. olej sezamowy, olej z orzechów ziemnych, uwodniony glikol propyle¬ nowy , dwumetyloforamid i in. lub wode — w przypadku uzycia aktywnych skladników rozpu¬ szczalnych w wodzie. Roztwory wodne mozna doprowadzac do zadanej wartosci pH przy pomocy buforu lub do wartosci izotonicznej stosujac odpowiednie ciekle srodki rozcienczajace np. chlorek sodowy lub glukoze. Roztwory wodne sa przede wszystkim odpowiednie do podawania dozylnego, srodmiesniowego lub sródotrzewnowego. Sterylne roztwory wodne przygotowuje sie znanymi metodami.Dzienne dawkowanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 moze zmieniac sie w bardzo szerokich granicach i zalezy od róznych czynników np. skutecznosci aktywnego skladnika, metody podawa¬ nia stanu i kondycji pacjenta itp.Aktywnosc farmakologiczna zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest przedstawiona przy pomocy ponizszych testów. 1) Ostra toksycznosc u myszy.Testprzeprowadza sie na samcah i samicach bilaych myszy rasy CFLP o wadze 18-22 g. Preparat testowy poddaje sie doustnie i obserwuje zwierzeta w ciagu 7 dni.W grupach dla kazdej dawki polowe zwierzat stanowia samce i polowe samice. Zwierzeta sa trzymane w pudelkach z masy plastycznej (39x12x12 cm) na podsciólce wiórowej w pokojowej temperaturze. Myszy otrzymuja normalne pozywienia i dowolnie wode. Toksycznoscoznacza sie metoda Litchfield'a-Wilcoxon'a. Testowane zwiazki uzywa sie w zawiesinie utworzonej z 0,5% karboksymetyloceluloza. Wyniki przedstawiono w tabeli I.Tabela I Toksycznoscu myszy Zwiazek testowy Zwiazek B Amitryptylina LD5o mg/kg p.o. 420 225 Wzorcowy zwiazek D 600143 807 3 2) Zwalczanie ptozy tetrabenazynowej u myszy i szczurów, p.o. Grupom, skladajacym sie z 10 myszy kazda podawano doustnie badany zwiazek i po 30 minutach wprowadzano sródotrzewnowo 50 mg/kg tetrabenazyny. Po 30,60,90 i 100 minutach liczono w kazdej grupie zwierzeta wykazu¬ jace ptoze (zamkniecie powiek).Wyniki oceniano nastepujaco: na podstawie wszystkich wyników pomiarów okreslona dla kazdej grupy srednia ilosc ptozy i odchylenie od sredniej obliczonej dla grupy kontrolnej wyrazono w procentach (inhibicja). Z otrzymanych w ten sposób danych wyliczono wartosci ED50. Otrzy¬ mane wyniki przedstawiono w tabeli II.Tabela II Zwalczanie ptozy tetrabenazynowej u myszy i szczurów Zwiazek badany Zwiazek B Wzorcowy zwiazek D Amitryptylina Myszy ED5o mg/kg 0,25 3,2 12,00 Wskaznik terapeutyczny 1680 188 19 Szczury ED50 mg/kg 0,6 5,6 11,50 3) Zwalczanie ptozy rezerpinowej u myszy, p.o. Grupom zwierzat, z których kazda skladala sie z 10 myszy, podawano podskórnie 6 mg/kg rezerpiny.Zwiazek testowany podawano doustnie po 60 minutach. Po 60 i 120 minutach liczono zwierzeta wykazujace ptoze. Obliczenia przeprowa¬ dzano w sposób podobny do podanego w poprzednim tescie ptozy (nr 2). Wyniki podano w tabeli III.Tabela III Zwalczanie ptozy rezerpinowej u myszy Zwiazek badany Zwiazek B Wzorcowy zwiazek D Amitryptylina ED50 mg/kg 1,5 powyzej 120 65,0 Wskaznik terapeutyczny 280,0 ponizej 5,0 3,45 4) Zwalczanie ptozy rezerpinowej u szczurów, p.o. Grupom zwierzat, z których kazda skladala sie z 10 szczurów, podawano podskórnie 2,5 mg/kg rezerpiny.Po 60 minutach podawano doustnie testowany zwiazek. Zwierzeta wykazujace ptoze liczono do czasu zmniejszenia efektu. Obliczenia przeprowadzono w sposób podobny do podanego w poprzednim tescie ptozy (test 2). Wyniki przedstawiono w tabeli IV, Tabela IV Zwalczanie ptozy rezerpinowej u szczurów Zwiazek badany Zwiazek B Wzorcowy zwiazek D ED50 mgAg 34 60 Amitryptylina okolo 1404 143 807 5) Wzmozenie toksycznosci johimbiny u myszy. Testyprzeprowadzono metoda Quinto'na.Grupom zwierzat, z których kazda skladala sie z 10 myszy, podawano badany zwiazek. Po czasie 1 godziny wprowadzono sródotrzewnowo johimbine w ilosci ponizej dawki smiertelnej (20 mg/kg).Zabite zwierzeta liczono po 1 i 24 godzinach. Wyniki przedstawiono w tabeli V.Tabela V Wzmozenie toksycznosci johimbiny Zwiazek badany Zwiazek B Amitryptylina ED5o mg/kg 1,2 12,5 Wskaznik terapeutyczny 350 18 6) Inhibicja arytmii u szczurów. Testy przeprowadzano wedlug zmodyfikowanej metody Marmo i in. Zwierzeta testowe usypiano pretanem etylu (1,2 g/kg, i.p) i wprowadzano dozylnie akonityne w formie iniekcji, w calkowitej dawce w ilosci 75//g/kg. Zmiany w zapisie ECG kontrolowano 5 minut po podaniu akonityny.Obserwowane zmiany oceniano przy pomocy skali od 0 do 5 punktów. Zwiazek zmiany wprowadzano dozylnie 2 minuty przed podaniem akonityny lub podawano doustnie 1 godzine przed wprowadzeniem akonityny. Wyniki przedstawiono w tabeli VI.Tabela VI Zwiazek badany Zwiazek B Lidokaina Dawka 1 mg/kg 4 mg/kg Inhibicja 44,3 23,4 Badano nastepujace zwiazki: Zwiazek B = l-/4-chloro-fenylo/-l-metoksy-as-triazyno [6,1-a]- izochinolin-5-ium-2-/lH/-id (przyklad I). Wzorcowy Zwiazek D = l-/4-chloro-fenylo/-as-tria- zyno [6,l-a]izochinoliniowy bromek (przyklad V z opisu patentowego RFN nr 3128 386).Amitryptylina = N,N-dwumetyIo-3-/dwubenzo [a,d]-cykloheptadieno-5-ylideno/-propyloamina.Lidokaina = cr-dwuetyloamina- 2,5-dwumetylo-acetanilid.Reasumujac mozna stwierdzic, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja wyrazne dzialanie przeciwdepresyjne i zmniejszajace arytmie (niemiarowosc). Aktywnosc zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 jest o rzedy wielkosci wyzsza niz aktywnosc najbardziej czynnych zwiazków ujawnionych w opisie patentowym RFN nr 3 128 386 zarówno odnosnie bezwzlednej dawki jak i wskaznika terapeutycznego testu zwalczania ptozy tetrabenazynowej u myszy i szczurów.W tescie ptozy rezerpinowej aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku jest znaczaco wyzsza niz aktywnosc wzorcowego zwiazku D. W dodatku do tego zaskakuja¬ cego i nieprzewidzianego wzrostu skutecznosci, zakres aktywnosci zwiazków o ogólnym wzorze 1 rózni sie równiezjakosciowo od zakresu aktywnosci zwiazków ujawnionych w opisie patentowym RFN nr 3 128 386 i wykazuje sie pojawieniem bardzo korzystnym terapeutycznie dzialan uspakaja¬ jacych, przeciwbólowych, miejscowo znieczulajacych i przeciwdrgawkowych.Dzienne dawkowanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 moze zmieniac sie w szerokim zakresie i zalezy od szeregu czynników, jak juz wspomniano powyzej. Srednia dzienna dawka doustna zwiazków o ogólnym wzorze 1 wynosi okolo 5-150 mg i moze byc w szczególnych przypadkach zwiekszona do 300 mg. Dzienna dawka pozajelitowa moze wynosic w przyblizeniu 5-50 mg.Blizsze szczególy sposobu wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady, które nie ograni¬ czaja zakresu wynalazku.143 807 5 Przyklad I. Wytwarzanie l-/4-chloro-fenylo/-l-metoksy-as-triazyno [6,l-a]-izochinolin- 5-ium-2-/lH/-idu. Do roztworu 4,1 g(0,01 mola) l-/4-chloro-fenylo/-l-hydroksy-l,2-dwuhydro- as-triazyno [6,l-a]-izochinoliniowego nadchloranu w 10ml etanolu dodaje sie 16ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (1 mol/l), a nastepnie dodaje sie 1,26 g (0,01 mola) siarczanu dwumetylu w temperaturze ponizej 15°C. Otrzymuje sie w ten sposób 2,9 g zadanego zwiazku: wydajnosc 90%, t.t:158-159°C.Przyklad II.Wytwarzanie l-/4-fluorofenylo/-l-metoksy-as-traizyno[6,l-a]-izochinolin-5- ium-2-/lH/-idu. 4,03 g (0,01 mola) etanosulfonianu l-/4-fluorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydro- as-triazyno [6,l-a]-izochinoliniowego w 15 ml etanolu traktuje sie 15 ml roztworu wodorotlenku sodu o stezeniu 1 mol/litr, potem dodaje sie w temperaturze ponizej 15°C 1,26 g (0,01 mola) dwumetylosulfonianu. Otrzymuje sie 2,7 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 160-162°C. Wydajnosc 88%.Przyklad III. Wytwarzanie 1-fenylo-l-mtoksy-as-triazyno [6,l-a]-izochinolin-5-ium-2- /lHAidu. Reakcje prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac jako zwiazek wyjs¬ ciowy 3,74g (0,01 mola) nadchloranu l-fenylo-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno [6,l-a]-izo- chonoliniowego. Otrzymuje sie 2,4 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 152-154°C.Wydajnosc 84%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-triazyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe Ci-4-alkoksylowa, Z oznacza grupe o ogólnym wzorze la lub Ib, X oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze poddaje sie alkilowaniu zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa a Ri, R2. R3, Z i X maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek alkilujacy stosuje sie halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy.143807 R- Ri § R9 N N © WZÓR 1 X WZÓR 1a WZÓR 1b Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-triazyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe Ci-4-alkoksylowa, Z oznacza grupe o ogólnym wzorze la lub Ib, X oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze poddaje sie alkilowaniu zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa a Ri, R2. R3, Z i X maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek alkilujacy stosuje sie halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy.143807 R- Ri § R9 N N © WZÓR 1 X WZÓR 1a WZÓR 1b Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL PL