DD202567A5 - Verfahren zur herstellung von piperazinderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I, worin R&exp1! ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R&exp2! eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder einer der Reste, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder ein pharmazeutisch anneh

Description

AP C07D/238 868

O *Ί Q O C O 7 -i~ 6ο 652 12

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuartiger Piperazinderivate. Mit Hilfe dieser Piperazinderivate ist die Herstellung von Medikamenten zur Vorbeugung oder zur Heilung von Herzinfarkten möglich.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Mit der Zunahme der älteren Bevölkerung steigt bei den älteren Patienten die Tendenz zu erhöhter neigung zum Herainfarkt. Aus diesem Grunde sind die medizinische Vorbeugung und die Behandlung von Herzinfarkten vom Gesichtspunkt des nationalen Gesundheitswesens aus von großer Bedeutung.

Die medizinische Vorbeugung vor oder die Heilung von Herzinfarkten ist jedoch auch mit den Mitteln der modernen Wissenschaft eine äußerst schwierige Aufgabe. Die gegenwärtig vorherrschende Behandlungsmethode bei der medizinischen Vorbeugung oder der Behandlung von Herzinfarkten besteht darin, Medikamente zu verabreichen, die unzureichende Herztätigkeit, Herzrhythmusstörungen oder Durchblutungsstörungen des Herzens, die zu einem Herzinfarkt führen können, kontrollieren oder heilen. Diese Situation ist Anstoß genug zur Entwicklung von Medikamenten, die zur medizinischen Vorbeugung oder zur ' Behandlung von Herzinfarkten geeignet sind.

Es wurden Forschungen durchgeführt, um Medikamente zu finden, die bessere medizinische Wirksamkeit bei der Vorbeugung oder der Heilung von Herzinfarkten aufweisen. Dabei wurden einige neuartige Verbindungen synthetisiert, die durch die allgemeine Formel (1), die später beschrieben werden wird, dargestellt werden. Im Ergebnis dieser Untersuchungen wurde entdeckt, daß diese Verbindungen eine deutlich bessere vorbeu-

238868 7

60.652 12 9.11.82

gende Wirkung bei der Heilung von Herzinfarkten zeigen und eine sichere Wirksamkeit aufweisen·

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, neue Mittel mit vorbeugender Wirkung bei infarktgefährdeten Patienten bereitzustellen·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinderivate zu entwickeln·

Erfindungsgemäß hergestellt wurden Verbindungen der Formel (1)

R¹OOG

COHHCHCOIT CH₂

(D

CH₂-CH₂

CH(CH₃)₂

in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit nicht mehr als vier Kohlenstoffato-

men und E eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen

—CH η" CH

-CH

(OCH₃)_n

60 652 12 9.11.82

^l

ist, wobei η eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 ist oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

Genaue Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Piperazinderivate im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel (1) repräsentiert werden:

R¹OO-C

GH₂-CH_2x

CH₂-GH₂^

(D

in der R' ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder verzweigter' Alkylrest mit nicht mehr als vier Kohlenstoffato men und R eine geradkettige oder verzweigte Alkj!gruppe mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen,

- GH o~ CH= OR^. s ,

, ist, in denen

η eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet, und pharmazeutisch einsetzbare Salze dieser Verbindungen.

238868 7 -⁴ ~ ^{60 65212}

. 9.11»82

Beispiele für Verbindungen, die durch die Formel (1) repräsentiert werden, v/erden durch folgende Verbindungen gekenn-ζe ichne t; trans-3-/Ts)-3-Me thyl-1-(4-me thyIp ip eraz in-1-ylcarbonyl)-butyl-carbamoyl7oxiran-2-carbonsäure, trans-3-/Cs)-1-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-carbony1)-3-methylbutylcarbamoyl7o:xiran-2-carbonsäure, trans-3-/Cs)-1-(4-Isobutylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutyl-carbamoyl7oxiran-2-carbonsäure, trans-3-/Ts)-I- {4-(4-Methoxyphenylmethyl)-pipera- zin-1-yl-carbony1} -3-methyl-butyl-carbamoyl7oxiran-2-carbonsäure, trans-3-/Ts)-1- ^4-(3»4-JDi2iethosyphenylinethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl} 3-methylbutyl-carbamoyl7os:iran-2-carbonsäure, trans-3-/Ts)-3-Methy1-1- {4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)-piperazin-1-yl-carbonylj butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure, trans-3-/Ts)-3-Methyl-1- [4-(3»4,5-trimethoxy- phenylmethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl} -butyl-carbamoy17-oxiran-2-carbonsäure, trans-3-/Ts)-1-(4-Benzylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbuty Ic arbamoyl7o25; ir an-2-c ar bonsäure, trans-3-/Ts)-1-(4-Cinnamylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure, trans-3-/Ts)-1-(4-Diphenylmethylpiperaz in-1-yl-c arbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7-oxiran-2-carbonsäure, trans-3-/Ts)-1- ^4-(2-Pyridyl)-piperazin-1-yl-carbonyl I ^-methylbutylcarbamoyljoxiran^-carbonsäure und trans-3-/Ts)-3-Methyl-1- £4-(2-Pyrimidyl)-piperaz in-1-yl-carbonylJ-butylcarbaInoy_<l7oxiran-2-car bonsäure.

Diese Verbindungen sind zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gut geeignet, unabhängig davon, ob ihre Epoxydgruppen optisch aktiv oder optisch inaktiv sind»

In die Erfindung können auch die Methylester, Ethylester, n-Propylester, Isopropylester, n-Butylester, Isobutylester, sec-Butylester und tert-Butylester der oben genannten Verbindungen einbezogen werden.

- 5 - 60 652 12

9.11.82

Entsprechend einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die durch die Formel (1) repräsentiert werden, zur Verfügung gestellt. Dieses Verfahren wird wie folgt durchgeführt: In dem Falle, in dem R in der Formel (1) eine Alkylgruppe bedeutet, wird ein Leucinderivat, das durch die allgemeine Formel (2) wiedergegeben wird,

R³MCHGOOH I

CH₂CH(CH₃)₂ (2),

wobei R^ eine Schutzgruppe der Aminogruppe einer Aminosäure wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe oder ein reaktives Derivat dacon bedeutet, mit einer Aminoverbindung umgesetzt, die durch die allgemeine Formel (3) wiedergegeben wird:

in der R^ die gleiche Bedeutung hat, wie sie weiter oben definiert wurde, wonach man eine Verbindung erhält, die durch die folgende allgemeine Formel (4) repräsentiert wird:

1³13HCHGOIJ

R^MCHGOIJ ϊΜΤ (4),

I N : /

in der R und R³ die gleiche Bedeutung haben, wie weiter oben definiert wurde» Danach wird die Schutzgruppe durch irgendeine konventionelle Methode entfernt. Dabei erhält man ein Leucylpiperazinderivat, das durch die allgemeine Formel

(5) repräsentiert wird,

in der R die gleiche Bedeutung hat, wie sie oben definiert wurde» Diese Verbindung wird mit einem trans-Bernsteinsäure-

20 Q Q ^r O 7 " ^β " 60.652 12

JöüOö / 9.11.82

epoxid-monoester der allgemeinen Formel (6)

H COOH

a y χ (6)

R⁴OOC-

umgesetzt, in der R⁴ eine geradkettige oder verzweigte Alkyigruppe mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen oder ein reaktives Derivat davon ist. Durch diese Umsetzung erhält man eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (7) dargestellt wird / \

H COHHCHCON U-R²

f N I

A/ CH₂CH(CH₃ )₂

R⁴OOC ^H

in der R und R^ die gleiche Bedeutung wie weiter oben haben, Auf einem anderen Wege wird der trans-Epoxybernsteinsäuremonoester der Formel (6) oder eines seiner reaktiven Derivate mit Leucin umgesetzt. Dadurch erhält man ein Epoxybernsteinsäureleucinderivat, das durch die allgemeine Formel (8) dargestellt wird:

COKHCHCOOH

CH₂CH(CH₃)₂ (8)

R⁴OOC/

und in der R⁴ wie oben definiert ist, oder ein reaktives Derivat davon· Die Verbindung der Formel (8) wird dann mit einem Aminderivat, das durch die Formel (3) weiter oben dargestellt wird, umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (7) weiter oben erhalten wird.

Die Kondensationsreaktion der Verbindung der Formel (2) mit der Verbindung der Formel (3), die Kondensationsreaktion der Verbindung der Formel (5) mit der Verbindung der Formel (6) und die Kondensationsreaktion der Verbindung der Formel (8) mit der Verbindung der Formel (3) werden nach den üblichen

- 7 - 60 652 12

9*11.82

Methoden mit einem Säurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid oder in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran oder ähnlichen in Gegenwart eines "bekannten Kondensationsreagens wie U-Hydroxysuccinimid oder HjlT'-Dieyclohesylcarbodiimid bei -10 bis +40 ⁰O, vorzugsweise bei -5 bis +30 ⁰G, durchgeführt.

Die Estergruppe der Verbindung, die durch die Formel (7) repräsentiert wird, kann durch eine beliebige alkalische Verseifung leicht in die entsprechende Carbonsäure überführt werden. Eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (9) dargestellt wird

H C01HCHC0I U-R²

CH₂CH(CH₃O₂

HOOC " H

in der B wie oben definiert ist und die der Verbindung der Formel (1) entspricht, wenn R ein Wasserstoffatom ist, kann durch Hydrolyse der Estergruppe der Verbindung der Formel (7) erhalten werden.

Das auf diese Art und Weise dargestellte Piperazinderivat kann gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieses Derivates übergeführt werden, z» B· das Salz des Uatriums, des Kaliums, des Kalziums oder des Magnesiums; oder des Trialkylamins, des Dibenzylamins, von Η-niederer Alkylpiperidinen, von 1-Benzyl-ß-phenethylamin, alpha-Phenethylamin, 1-(1-Uaphthyl-)ethylamin sowie der Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, Weiterhin ist es möglich, wenn man einen optisch aktiven trans-Epo2cybernsteinsätifimonoester (6) wie einen (2S, 3S)-Epoxybernsteinsäuremonoester oder

- 8 - 60. 65.2 12

9·11·82

einen (2R, 3K)-Epoxybernsteinsäuremonoester, die nach der Methode von Kenj.i Mori et al·, Tetrahedron, Band 36 (1), . S. 87 bis 90 (1980), hergestellt werden können, verwendet, Verbindungen der Formel (1) des erfindungsgemäßen Verfahrens zu erhalten, die eine optisch aktive Epoxybernsteinsäuregruppe aufweisen·

Entsprechend einem weiteren Gegenstand der Erfindung werden Medikamente zur Verfugung gestellt, mit denen Herzinfarkten vorgebeugt oder diese geheilt werden können und die Verbindungen der Formel (1) oder ihre pharmazeutisch geeigneten Salze als aktive Bestandteile enthalten.

Die Brauchbarkeit von Verbindungen der Formel (1) und ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren als Medikamente für Herzinfarkte wurde durch die Tatsache bestätigt, daß sie bessere vorbeugende und heilende Wirkung in einem experimentellen Herzinfarktmodell aufweisen» Wenn sie nämlich in einer Menge von 1 bis 400 mg/kg bei einem experimentellen Herzinfarkt eines Kaninchens oder eines Hundes verabreicht werden, weisen diese Verbindungen bemerkenswerte vorbeugende und heilende Wirkungen' auf· Zum Beispiel wurde eine wesentliche Uhterdrückung des Herzinfarkts durch solche Verbindungen beobachtet, wenn eine Menge von 40 bis 200 mg/kg an Kaninchen verabreicht wurde.

Darüber hinaus wurde durch Versuche zur Ermittlung der akuten Toxizität bei Mäusen nachgewiesen, daß die Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren für den menschlichen Körper völlig sicher sind»

Die Dosis der Verbindungen der Formel (1) und ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze ist unterschiedlich und hängt von

- 9 - 60 652 12

9.11.82

dem Grad der Schwere der Herzinfarktsyinptome ab. Im allgemeinen können sie Patienten In einer Menge von etwa 100 mg bis 1 g verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel (1) und ihre Salze können üblicherweise zur Herstellung der verschiedenartigsten Rezepturen als Medikamente zur Behandlung von Herzinfarkten mit pharmazeitischen Trägermaterialien versetzt werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu erhalten· Beispiele solcher Trägermaterialien sind Verdünnungsmittel oder Stoffe wie Füllstoffe, Binder, Mahlhilfsmittel oder Gleitmittel.

Derartige Medikamente sind erhältlich in Dosisform als Injektion, Pulver, Kapsel, Granulat, Tablette oder Ampulle. Für den Pail der Tablette wird ein Trägermaterial verwendet,-das z. B. aus der Gruppe lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucoselösung, Stärke, Kaliumcarbonat, kristalline Zellulose oder Kieselsäure ausgewählt wird; ein Bindemittel wie Y/asser, Ethanol, Propanol, Glucose, eine Stärkelösung, eine Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Kaliumphosphat; ein Mahlhilfsmittel wie trockene Stärke,. Natriumalginat,.ein Argarpulver, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke oder lactose; ein Gleitmittel wie ein Stearat,-Borsäurepulver oder festes Polyethylenglykol, das nach dem Stand der Technik bekannt ist. Wenn es gewünscht wird, kann die Tablette von Zucker, Gelatine oder einem Film überzogen sein.

Im Falle einer Injektionsdosis wird ein Streckmittel verwendet, das z. B. unter Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Polyoxyethylensorbit oder Sorbitester ausgewählt worden sein kann. In diesen Fällen können Natriumchlorid, Glycerin oder Glucose in einer Menge verwendet werden, die ausreicht, um eine isotonische Lösung zu erhalten. Außerdem können ein

- 10 - 60 652 12

9.11.82

üblicherweise verwendetes lösungshilfsmittel, ein Puffer, ein schmerzstillendes Mittel oder ein Konservierungsreagens eingearbeitet werden·

Diese Erfindung wird detaillierter unter Bezugnahme auf bestimmte spezifische Beispiele und Uhtersuehungsbeispiele beschrieben worden, die zu dem Zweck zur Verfügung gestellt werden, die Erfindung weiter zu illustrieren und nicht, um sie einzuengen· Es ist Absicht der Erfinder, durch die Uhtersuchungsbeispiele darzulegen, daß die Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze eine bessere vorbeugende oder heilende Wirkung im Falle von Herzinfarktmodellen aufweisen und dabei außerordentlich sicher sind·

Beispiel 1

Zu einer lösung aus 100 ml Methylenchlorid, 9,96 g tert-Butoxycarbonyl-I*-leucin-monohydrat und 4,6 g U-Hydroxysuecinimid wurde eine lösung von 8,24 g I^H'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenchlorid unter Kühlung mit Eis in einer Zeit von einer Stunde zugetropft· nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden ist, wird es wieder mit Eis abgekühlt und innerhalb von 20 Minuten eine lösung von 10,08 g 1-(Diphenylmethyl)-piperazin in 50 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Uacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem der Niederschlag durch Filtration abgetrennt worden war, wird das lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Essigsäureethylester zugegeben. Nachdem noch vorhandene unlösliche Stoffe wiederum durch Filtration abgetrennt worden sind, wird das FiItrat zunächst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten Hatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das lösungsmittel zu ent-

- 11 - 60 652 12

9.11.82

fernen. Dadurch wird ein rohes Reaktionsgemisch erhalten. Dieses Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie über eine Silicagelsäule mit dem Elutionsmittel Chloroform und danach Chloroform : Methanol = 50 : 1 gereinigt und ergab 16,5 g tert-Butyl-(s)-1-(4-diphenylmethylpiperazin-1-ylcarbonyl)-3=methylbutylcarbamat als eine farblose, amorphe Substanz (Ausbeute 89 %).

13MR (CDCl₃) :

0,86 (3H, d,

0,92 (3H, d,

^J ;cH-

1,38 (9H, s, -CT₂

1,3 - 1,9 (3H, m, -Cg₂

2_S3 (4H, m, -COU-^/CH2"—2^_11- )

3,5 (4H, m,

4,12 (1H, s, -C

4,48 (1H, m, -HH-OH-CO-)

5,18 (1H, br, -M)

7,0 - 7,3 (1OH, m, aromatische Protonen)

Unter Eiskühlung wurde Chlorwasserstoffgas in Essigsäureethylester eingeleitet und eine gesättigte Lösung hergestellt (300 ml). Dazu wurde innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 16,5 g des oben hergestellten tert-Butyl-(s)-1-(4-diphenylmethylpiperazin-i-yl-carbonylJ-S-methylbutylcarbamats in 80 ml Essigsäureethylester tropfenweise zugegeben. Nachdem zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war,

Nnyi9R9*o

3 8

- 12 - 60.652 12

9.11.82

wurden das lösungsmittel und noch vorhandenes Chlorwasserstoffgas durch Destillation unter vermindertem Druck kontinuierlich abgezogen· Man erhält so 15,6 g 4-Diphenylmethyl-1-1-ieucylpiperazindihydrochlorid als hellgelbe Kristalle (Ausbeute quantitativ),

unter Eiskühlung wird eine lösung von 7,31 g IT,U'-DicycIohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenchlorid innerhalb einer Stunde tropfenweise zu einer lösung von 5,68 g Monoethyltrans-epoxybernsteinsäureester und 4,08 g N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Methylenchlorid zugegeben, Nachdem vier Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch wieder mit Eis gekühlt und danach 15,6 g des oben hergestellten 4-Diphenylmethyl-i-L-leucylpiperazin-dihydrochlorids zugegeben· Danach wurden in fünf Minuten 7,9 g Triethylamin tropfenweise zugegeben und das Gemisch über Jiacht bei Zimmertemperatur gerührt, Hachdem das lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt worden ist, werden 250 ml Essigsäureethylester zu dem Rückstand gegeben» Dabei auftretende unlösliche Stoffe werden durch Filtrieren abgetrennt; Das U¹Utrat wird zuerst mit einer wäßrigen lösung von Uatriumbicarbonat und danach mit einer gesättigten, wäßrigen lösung von natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das lösungsmittel zu entfernen· Dadurch erhält man einen Rückstand an rohem Reaktionsprodukt· Dieses Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Elutions·- mittel Chloroform und danach Chloroform : Methanol = 50 : 1 gereinigt. Man erhält 13,3 g Ethyl-trans-3-/ts)-1-(4-diphenylmethylp iperazin-1-yl-carbonyl )-3-me thylbutyl-carbamoyjl.7-oxiran-2-carboxylat als eine hellgelbe, amorphe Substanz (Ausbeute: 74 %)·

- 13 - 60 652 12

9.11.82

IR (KBr) cm"*¹: 1750, I63O, 890 HlR (CDCl-) (f :

0,90 (3 H, d, ^ .GH-)

CH₃ /

CHL

0,94 (3 H, d, )

CH₃/

1,26 . _ (3 H, t, J--7 Hz, -

1,4- 1,8 (3 H₉ m, -CH₂-CH-)

2,4 (4 H, m, -

4,30	(2	H,	q,	J = 7	Hz, -
4,34	(1	H,	s»	-CHAr
5,08	(1	H,	m,		ti—UU- )
7,2 - 7,8	(1	1 H,	m,	Ar-H

3,6 - 3,8 (6 H, m, -COH-C ^{ά d} H-), ( -CH-CH-)

^CHC ^

Unter Kühlung mit Eis wird eine Lösung von 0,48 η latriuiohydroxid in Ethanol (54,2 ml) tropfenweise zu einer Lösung von 13,2 g Ethyl-trans-3-/Cs)-1-(4-diphenylmethylpiperazin-1-ylcarbonyl)-3-methylbutyl-carbamoyl7oxiran-2-carbonsäureester, der weiter oben hergestellt wurde, in 70 ml Ethanol zugetropft. Eachdem drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgezogen und das Reaktionsgemisch weiter getrocknet, indem es unter vermindertem Druck gehalten wurde. Man erhält 12,4 g ITatriumsalz der trans-3-/ts)-1-(4-Diphenylmethylpiperazin-i-yl-carbonylj^-methylbutylcarbamoyiyoxiran·- 2-carbonsäure als ein hellgelbes Pulver (Ausbeute: 95 %)·

7 - 14 - 60 652 12

IR (KBr) cm"¹: 1630, 900

MR 0,92 1,4.	(CD - 1	JOD) ,7	(6 (3	H, H,	a, m,	(CH3)2CH- /^(TT Λ TT	)
2,4			(4	H,	m,	-GOlT	ro ro IS Ig ro ro
3,4	- 3	,7	(6	H,	m,	-coir ~~ \CH	2-0H2

-CH-CH-

4,30 (1 H, s, -CHAr₂)

5,0 (1 H, m, -IJH-CH-CO-)

7,2 - 7,6 (10 H, m, aromatische Protonen)

Das so erhaltene Fatriumsalz wurde zu einer äquivalenten Menge 0,1 Έ Salzsäure zugegeben und stehengelassen. Dabei scheiden sich weiße Kristalle ab, die abfiltriert werdenk mit kaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet werden· Man erhält die entsprechende freie Säure.

P : 129 - 132 ⁰C (Zersetzung) IR (KBr) cm"¹i 164Ο, 890 KMR (CD₃OD) Si

0,90 (6 H, d, -CH(CH₃)₂ )

1,4-1,7 (3 H, m, -CH₂CH

/ CH₅-CH_9x 2,5 - (4 H, m, -COIL ^d ~^{d x} U-

3,3 - 3,8 (6 H, m, -CO^ ~^c * ^]J-, / \ )

/ -CH CH-

-·15 - 60.652 12

9.11.82

4/36 (1.Ii, s, -GK(G₆K₅)₂ 5

4,8 (1 H₅ m, >IT-CH-CO- )

7,1 - 7,3 (10 H, m, -CH(C₆H₅)₂ ) MS (m/s) : 480 (M⁺ +1), 167 (100 %) Slementaranalyse als ^27^33%° 5^J

6 6

Berechnet (SS)$ Cj 67,62; H: 6,94; Έ: 8,76 Gefunden (SS)₈ C: 67,45; H: 7,05; Hj 8,55

Beispiel 2

Tert-butoxycarbonyl-L-leuein-monchydrat (8,92 g) und 1-Bensylpiperazin (6,30 g) wurden in der gleichen Art und Weise miteinander kondensiert, wie es bei der Herstellung des tert-Butyl-(s)-1-(4-diphenylme thylpip eraz in-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamat beschrieben wurde. Man erhält dabei 8,06 g tert-Butyl-(s)-1-(4-benzylpiperazinyl-1-carbonyl)-3-methylbutylcarbamat als eine farblose, amorphe Substanz (Ausbeute; 58 %),

IMR (CDCl₃) cT:

0,.92 (6 H, m, (CHo)₀CH- )

₃J₂

1,1 - 1,9 (12 H, m, (OT₃J₃-O, -GH₂-OH-

2,28 - 2,52 (4 H, m, -CC

3,30 - 3,72 (6 H, m, -CH₉Ar, -COH" ""^ * JJ- )

£w ^^^ Äff ^>i ^^

4,52 . (1 H, m, -M-CH-CO- )

5,20 (1 H, m, -HH )

7,20 (5 H, s, aromatisches Proton)

- ^1δ - 6o 652 12

In der gleichen.Art und Weise, die zur Herstellung des 4-Mphenylmethyl-i-L-leucilpiperazin-dihydrochlorids verwendet wurde, wurden 10,7 g 4-Benzyl-i-L-leucilpiperazin-dihydrochlorid als hellgelbes Pulver erhalten (Ausbeute: 94 %), indem tert-Butyl-(s)-1-(4-benzylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamat (12,3 g), die wie weiter oben beschrieben hergestellt wurden, eingesetzt worden war.

Ein kleiner -Teil des Produktes wurde mit zwei Äquivalenten Triethylamin umgesetzt, wodurch die freie Base hergestellt wurde, die durch MR als 4-Benzyl-1-L-leucylpiperazin bestätigt wurde·

UMR (GDCl₃) <f i

0,94 (6 H, d, J = 7 Hz, (GH₃)₂CH- )

1,36 (2 H, m, -CH₂-OH- )

1,90 (1 H, m, -CH₂-CT-

2,16-2,68 (6 H, m, -HH₀, -COITv. ^ά * Έ-.)

~^ά ^CHCH/

/CH₀-CH₀X ,

3,40 - 4,00 (7H, m, -COK ^{ά ά} H-, -CH₀Ar, -NH-CH-CO-)

^CHCH/ ~"^ "~

7j 44 (5 H, S, aromatisches Proton)

4,03 g trans-Epoxybernsteinsäuremonoethylester und 9,12 g Benzyl-1-L-leucylpiperazin-dihydrochlorid, das wie oben erhalten wurde, wurden nach dem gleichen Verfahren kondensiert, wie es bei der Herstellung von Ethyl-trans-3-/*ts)-1-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7-o3ciran-2-carbonsäureester verwendet wurde. Man erhält 6,89 g trans-3-/Ts)-1-(4-Benzylp iperaz in-1-yl-carbonyl)-3-me thylbutylcarbamoy_il7oxiran-2-carbonsäureethylester als ein hellgelbes, amorphes Pulver (Ausbeute: 63 %),

- 17 - 60 652 12

9.11.82

IR (rein) cm""¹ j 1755, 169O, 1640, 900 mm (CDCi₃) 6 :

0,92	1	»7	(b	H,	m,	(CT3 )pCT- )	J2OH2OH3 )	O
1,1 -			(6	H,	m,	-CH2-CT-, CC		T, /\ ) -OH-CH-
2,38			(4	H,	m,	-COH^ 2 T
	3	,7				1 2 c
3,3 -			(8	H,	m,	"00^XcT2-CI	) /-,CHqCHq )
4,1.5			(2	H,	<a,	J = 7 Hz, -CC
4,82	6	,9	(1	H,	m,	-1!H-CH-CO- )
6,5 -			(1	H,	m,	-hh )	Proton)
7,12		(5	H,	s,	aromatisches

In der gleichen Art und Weise, wie sie zur Herstellung des Hatriumsalzes der trans-3-/Ts)-1-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-inethylbu.tylcarbamoyl7osiran-2-carbonsäure verwendet wurde, wurden 6,25 g des Hatriumsalaes der tr'ailB-3¹-/Js >«4-.Beüzylpipera2siß«1«^i-eä3?bori^l )-3«me thylbutylcarbamoyljos:iran-2-carbonsäure aus 6,38 g trans-3-/Ts)-1-(4-Benzylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7os:iran-2-carbonsäureethylester, der wie oben hergestellt wurde, mit 99 % Ausbeute erhalten.

IR: (KBr) cm""¹ % 1615, 890 I3Tffi (CD-2OD) cf ·

0,92 ' .. (6 H, m, (CH₃)₂GH- )

1,3-1,75 (3 H, m_} -CH₂_6h_ )

2,42 (4 H, m, -COH ^{c c} Ί5Γ- )

3,3 - 3,8 (8 H, mi -COlT ^{2 2} H-,

6 8 / -¹⁸- ^βο

9.11.82

4,85 (1 H, m, -M-CT-CO- )

7,24 (5 H, S, aromatisches Proton)

Beispiel 3

7,47 g Tert-butoxycarbonyl-L-leucin-monohydrat und 6,18 g 1-(4-Methoxyphenylmethyl)-piperazin wurden nach dem gleichen Verfahren kondensiert, wie es zur Herstellung des tert-Butyl-(s)-1-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamats angewendet wurde« Man erhält dadurch 12,0.g tert-Butyl-(s)-1-2^-(4-methoxyphenylmethyl)-piperazin-i-yl-carbonylj^-methylbutylcarbamat als eine farblose, amorphe Substanz (Ausbeute: 95 %),

Uach der gleichen Methode, wie sie zur Herstellung des 4-DiphenyImethyl-i-L-leucylpiperazin-dihydrochlorids verwendet wurde, werden 11,2 g 1-L-Leucyl-4-(4-methoxyphenylmethyl)-piperazin-dihydrochlorid.aus tert-Butyl-(s)-1-/?-metho:xypheny!methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl7-3-methylbutylcarbamat (12,0 g) als weiße Kristalle erhalten (Ausbeute: quantitativ^

Uach der gleichen Methode, wie sie zur Herstellung von 4- Diphenylmethyl-1-L-leueylpiperazin-dihydrochlorid verwendet wurde, wurden 11,2 g 1-L-Leucy1-4-(4-methoxyphenylmethyl)-piperazin-dihydrochlorid als weiße Kristalle aus 12,0 g tert-Butyl-(s)-1-/5-(4-metho3£yphenylmethyl)-piperazin-1-ylcarbonyl/^-methylbutylcarbamat, das wie oben erhalten wurde, hergestellt (Ausbeute: quantitativ).

trans-Eposybernsteinsäureethylester (4,8 g) und 1-L-Leucyl-4-(4-metho3jyphenylinethyl)-piperazin-dihydrochlorid (11,2 g), das oben hergestellt wurde, wurden nach dem.gleichen Verfahren kondensiert, wie es zur Herstellung von trans-3-/Ts)-1-

-I9652 9.11.82

(4-Diphenylmethylp iperaziri-1 -yl-carbonyl )-3-me thylbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester verwendet wurde_e Dabei wurden 5,0g trans-3-(s)-1-/?-(4-methos:ypheny!methyl)-pIperazin-1-yl-carbonyl7~3-methylbutyl oxiran-2~carbonsäureethy1-ester als farblose, amorphe Substanz erhalten (Ausbeute: 38 %).

IR (KBr) cm"¹ : 1750, 1630, HMR (GDGIo)

0,94 1,00

1,32

1.4 - 1,7

2,48

3.5 - 3,8

3,92 4,38 5,10

7,08

7,46

7,0 - 7,4

(3 E, d,

(3 H, d,

GH.

CH- )

CH- )

(3 H, t, J = 7 Hz, (3 H, m, -CH₂-CH- )

(4 H, m, -

(8 H, m, -COi

CH₂-CH₂ /

Q \

(3 H, s, -OCH₃ )

(2 H, d, J = 7 Hz, -CO₂CH₂- )

(1 H, m, -UH-CH-CO- )

(2 H, a,

(2 H, d,

(1 H, d, -UH )

OCH-, )

23 8

60.652 12 9.11.82

MS (m/e): 461 (M⁺), 318, 121 (100 #)

lach dem gleichen Verfahren, wie es zur Herstellung von dem ITatriumsalz der trans-3-/Ts)-1-(4~diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl )-3-methylbutylcarbamoy2.7o2;iran-2-carbonsäure verwendet wurde, wurden 4»8 g des Uatriumsalzes der trans-3-/Js)-I- ^4-(4-Methoxyphenylmethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl3 3-methylbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonSäure als weißes Pulver aus trans-3-/Js)- {4- (4-Methoxyphenyliii ethyl)-piperazin-1-ylcarbonyl3^-methylbutylcarbamoy^oxiran^-carbonsäiireethylester, der oben hergestellt wurde, erhalten (Ausbeute: 97 %)·

IR (KBr) cm"¹ : IMR (CD₃OD) Sx

0,94 1,6

2,46

3,3 - 3,7

3,80 4,9

6,94 7,32

1630, 900

(6 H, d, (GH₃)₂GH- )

(3 H, m, -CH₂-CH- ) ~7

(4 H, m, -COIT

(8 H, m, -COlT

(3 H, s, -OCH₃ )

(1 H, m, -ir-CH-CO- )

(2 H, d,

A )

CH CH-

(2 H, d,

- 21 - 60 652 12

9.11,82

Beispiel 4

Unter Eiskühlung wird eine Lösung νοη_4ΐ,2 g 3J,lii'-Dicyclohe~ xylcarbodiimid in 3CMaI Methylenchlorid tropfenweise zu einer Lösung von 4,98 g tert-Butosycarbonyl-L-leucin-monohydrat und 2,30 g Ef-Hydroxysuccinimid in 70 ml Methylenchlorid gegeben. Das Geniisch wird vier Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Während wieder mit Eis gekühlt γ/ird, werden 6,79 g 1(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)-piperaain-dihydrochlorid zugegeben und danach 8,5 ml Triethylamin zugetropft. Das Gemisch wird über lacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem das Methylenchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck abgezogen worden ist, wird zu dem Rückstand Essigsäureethylester zugegeben, und von der Lösung werden unlösliche Stoffe durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird zunächst mit einer wäßrigen Lösung von latriumbicarbonat und dann mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von natriumchlorid gewaschen, über natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch erhält man ein rohes Reaktionsgemisch in Form eines öligen, viskosen Stoffes. Dieser Stoff wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform : Methanol s-20 ;1 als Elutionsmittel gereinigt. Dadurch erhält man 9,5 g tert-Butyl~(s )-3-methyl-1-/?-(2,3,.4-t3?imethoxyphenylmethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl7butylcarbamat als farblose, Ölige, viskose Substanz (Ausbeute 99 %)·

HMR (GDOl₃) :

0,92 (6 H, m, (GH₃)₂0H- )

1,13 - f,84 (12 H, m, (CH^G-, -

2,30- 2,60 (4 H, in, -GOH H- )

2388 6 8 7 ·²²" ^6Ο65212

9.11.82

3,24 - 3,68 (β H, m, -COH

3,84 (9 H, m, Ar-OCH₃x3 )

4,56	(1	H,	m,
5,24	(.1	H,	m,
6,56	(1	H,	d,
6,90	(1	H,	<*·

-COM- )

J = 8 Hz, aromatisches Proton) (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

Unter Eiskühlung wird Chlorwasserstoffgas in 200 ml Essigsäur eethylest er eingeleitet und eine gesättigte lösung hergestellt. Dazu wird dann eine lösung von 9,5 g des oben hergestellen tert-Butyl-(s)-3-methyl-1-/?~(2,3,4-trimethoxypheny1-methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl7butylcarbamats in 50 ml Essigsäureethylester gegeben» Das Gemisch wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt· Durch Destillation unter vermindertem Druck werden überschüssiges Chlorwasserstoffgas und Essigsäureethylester entfernt· Man erhält 8,6 g 1-l-Leucyl-4-(2,3,4-trimetho3cyphenylmethyl)-piperazindihydrochlorid als hellgelbe Kristalle (Ausbeute: 95 %).

Eine kleine Menge dieses Produktes wurde mit zwei Äquivalenten Triethylamin umgesetzt und dadurch die entsprechende freie Base hergestellt, die als 1-L-Leucyl-4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)-piperazin durch UMR identifiziert wurd·

KIR (CDCl₃) cf :

0,93 (6 H, d, J =: 7,5 Hz, (,CH^

1,35 (2 H, m, -CH₂-CH- )

1,90 (1 H, m, -CH₂-CH- )

2,43 (4 H, m, -COlT^ ^{d d} Ef- )

^CH₀-CH₉ -

- 23 - 60 652 12

9.11.82

3,3 - 3,7 (6 H, m, -GOE ^{2 l} ^"

3,84 (9 H, s, Ar-OCH₃x3 )

3,93 - 4,23 (3 H, m, ₂g

6,57 (1 H, d, J = 9 Hz, aromatisches Proton)

6,93 (1 H, d, J = 9 Hz, aromatisches Proton)

!felter Eiskühlung wird eine lösung von 1,60 g U,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml. Methylenchlorid tropfenweise zu einer Lösungjvon 1,24 g trans-Epoxybernsteinsäuremonoethylester und 0,89 g H-Hydroxysuccinimid in 20 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch vier Stunden bei Zimmertemperatur gerührt» Während wiederum mit Eis gekühlt wird, werden 3,52 g i-L-Leucyl-4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)-piperazindihydrochlorid zugegeben und danach 4,4 ml Triethylamin hinzugefügt, nachdem das Methylenchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck abgezogen worden ist, wird Essigsäureethylester zugegeben, und etwa vorhandene unlösliche Stoffe werden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird zunächst mit einer wäßrigen Lösung von Iiatriumbicarbonat und danach mit einer-gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen» Dadurch erhält man 4 g eines rohen Heaktionsgemisches in Form eines viskosen, öligen Stoffes von orangeroter Farbe, Dieser Stoff wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform : Methanol = 50 : 1 als Slutionsmittel gereinigt und gab 3,05 g trans-3~/Ts)-3~Methyl-1~ (4-(2,3,4^trime.thoxypheny!methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl3 butylearbamoyl^osiran-2-carbonsäureethylester als einen farblosen, öligen viskosen Stoff (Ausbeute: 75,3 %).

2388 6 8 7 -²⁴- ^6O65212

9*11.82

IS (KBr) cm"¹: 1755, 1685, I630» .900

0,93 .. (6 H, m, (CH₃ )_?CH- )

1,1-1,7 (6 H, m, -CH₂-CH-, -(

2,40 (4 H, m, -COIL IT- )

^ CH₂-GH₂-^

3,3 - 3,7 (8 H, m, -COIT^ ^{2 2} IT-(JH₉-, / \ )

XCHCH^ ~~^d -GH CH-

3,8 (9 H, s, Ar-OCH₃x3 )

4,1.6 (2 H, d, J a 7,5 Hz₉ -C

4,84 (1 H, m, -UH-CT-CO- )

6,35 - 7,0 (3.H, m, -MCO-, aromatische Protonen)

MS (m/e): 522 (M⁺ + 1), 181 (100 %)

unter Eiskühlung wird eine 0,48 n-Uatriumhydroxidlösung in Ethanol (9,48 ml) zu einer Lösung von 2,38 g trans-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(3,4,2-trimethoxyphenylme thyl)-p ip eraz in-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl7oxiran~2-carbonsäureethylester in 20 ml Ethanol gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur 2,5 Stunden gerührt, nachdem der Alkohol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde Wasser zugegeben, und etwa vorhandene unlösliche Anteile wurden durch Filtration unter Verwendung von Sellait abgetrennt. Das Piltrat wurde konzentratiert und unter vermindertem Druck getrocknet und ergab 2,31 g des üTatriumsalzes der trans-3-/Ts)-3-methyl-1-{ 4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl ] butylcarbamoyl7o2;iran-2-carbonsäure als hellgelbes Pulver (Ausbeute: 98 %),

- 25 - 60.652 12

9.11.82

IR (KBr) cnT¹ : 162O, 1390, 900

mm (CD₃OD) <f:

0,92 (6 H,-d, J = 7 Hz, (CH₃ )_gCH- )

1,3-1,7 (3 H, m, -CH₂-CH- )

2,4 (4 H, m, -COIT^ ^ ~~^ β- )

3,2-3,6 (8 H, m, -COH^""""^{2 2} U-CH₀-, / \ )

\ mi aw s d -CH- CH-

3,74 (9 H, B, Ar-OCH₃ s3 )

4,8 (1 H, m, -U-Oh-CO- )

6,60 (1 H, d,.J s 8 Hz, aromatisches Proton)

6,88 (1 H, d, J= 8 Hz, aromatisches Proton)

8,04 ^S (1 H, m, -MCO- ) ^S (in DMSO-D⁶)

Das so erhaltene Uatriumsalz wird zu einer äquivalenten Menge 0,1 η Salzsäure gegeben und so weit konzentriert, bis das "Volumen auf die Hälfte reduziert ist. Die Lösung wurde stehen gelassen, und die sich dabei abscheidenden weißen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, zunächst mit kaltem Wasser gewaschen und danach mit Ethanol erneut gewaschen, Bach Trocknung unter vermindertem Druck erhält man die entsprechende freie Säure.

F : 190 - 192 ⁰C (Zersetzung) IR (KBr) cm"¹t 1650« 900

BMR (DMSO-D⁶) <f : ·

0,84 (6 H, d, (CH₃)₂CH- )

1.3 - 1,7 (3 H, m_s -CH₂-CH- )

/CH₀-CH₀-.

2.4 (4 H, m, ~«™T d d \i

23

- 26 - 60 652 12

9-11.82

_^CH₉-GH„\ ^J Λ \\ 3,3 - 3,7 (17 H, m, -Coir; ^{2 2} ICH₀-// -^

-CH»CH-

4,6 (1 H, m, -H-CH-CO- )

6,3 (1 H, br, -COOH oder IT⁺H - )

6,72 (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

6,48 (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

8,3 (1 H, br, -BH- )

Element ar analyse als C2«HoffH-aOQ s Berechnet (#): C: 58,41; H: 7,15; 31: 8,51 Gefunden (%)i C: 58,37; H: 7,23; N: 8,40

Beispiel 5

tert-Butoxycarbonyl-L-leucin-monohydrat (7,47 g) und 1-Ethylpiperazin (3,42 g) wurden auf die gleiche Art und Weise kondensiert, wie es zur Herstellung des tert-Butyl-(s)-1-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbaraats beschrieben wurde. Man erhält 6,4 g tert-Butyl-(s)-1-(4-ethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbu.tylcarbamat als farblose, viskose Flüssigkeit (Ausbeute 65 %)·

0,B8 (3 H, d, ³ CH- )

CH- '

0,94

1,0_4 (3 H, t, J = 7 Hz, > NCH₂CH₃ )

1,38 (9 H, s, (CH₃J₃C- )

1,3 - 1,8 (3 H, m, -CH₂-CH- )

2,30 (6 H, m, -COU

2 7 - 60.652 12

9.11.82

3,40 (4 H₉ m, -GOK "~^ ^ " U-

4,40 (1 H, m, -BH-OH-CO- )

5,10 (1 H, br, -BjB- )

lach der gleichen Methode, wie sie zur Herstellung von 4-Diphenylmethyl-1-l-leucylpiperazin-dihydrochlorid verwendet worden war, wurden 6,0 g 4-Ethyl-i-L-leucylpiperazin-dihydrochlorid als weiße Kristalle in quantitativer Ausbeute aus tert-Butyl-(s)-1-(4-ethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamat (6,4 g), das weiter oben dargestellt wurde, erhalten«

Trans-Bernsteinsäuremonoethylester (3,13 g) und 4-Ethyl-1-L-leucylpiperazin-dihydrochlorid (6,0 g), das weiter oben dargestellt wurde, wurden auf die gleiche Art und Weise kondensiert, wie sie zur Herstellung von trans-3-/üs)-1-(4~Diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7-oxiran-2-carbonsäureethylester verwendet wurde. Dadurch erhält man 5,9 g trans-3-/Ts)-1-(4-Ethylpiperazin-1-yl-carbonyl )-3-methylbutylcarbamoyl7oxir an- 2-carbonsäureethylest er als einen hellgelben, amorphen Stoff (Ausbeute: 82 %).

IR: (KBr) cm"¹; 1750, 163O, 890 UMR (GDCIo) .<Tt

₃^

0,96 (3 H, d, .GH- )

CH₃ ^

°i3\ 1,02 (3 H, d, CH- )

1,12 (3 H, t, J = 8 Hz, -

1,34 (3 H, t, J= 7 Hz, -COOCH₂GH₃ )

1,4 - 1,8 (3 H, m, -CH₂-CH- )

- 28 - 60 652 12

9.11*82

" ./CH₀-CH₀X

2,52 (6 H, m, -COH _v ^{ά ά} IT-GH₀CHo )

^₀₀^ R

3,7 ' (6 H, m, -COU.. "~^{2 2}IJ-, / \ )

XCH₀-CH₀/ -CH CH-

4,38 (2 H, d, J = 7 Hz, -COOCH₂CHo )

5,12 (1 H, m, -m-GK-GO- )

7,14 , 7,40 (1 H, m, br, -M- )

MS (m/e): 369 (M⁺), 228, 113, 84 (100 %)

Hach der gleichen Methode, die zur Herstellung des Uatriumsalzes der trans-3-/Ts)-1-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-ylcarbonyl)-3-methylbutyloarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure verwendet worden war, wurden 5,1 g des Uatriumsalzes der trans-3-/Ts)-2-(4-Ethylpiperaz in-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl.7oxiran-2-carbonsäure. als weii3es Pulver aus trans-3- £(2)-1-(4-Ethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester (5,9g), der weiter oben dargestellt wurde, erhalten (Ausbeute: 88 %).

IR: (KBr) cm~¹: 1620, 900

MIR (CD₃OD) d":

0,96 (6 H, d, (CH₃)₂CH- )

1,12 (3 H, t, J = 8 Hz,

1,6 (3 H, m, -CT₂-CH-

2,5 (6 H, m, -

/ CH₀-CH₀ \ O

3,3 - 3,7 (6 H, m, -COlT. "~^ ^d Έ- , / \ )

X_-CH₂-CH₀ ^ -CH-CH-

4,9 (1 H, m, -ITH-CH-CO- )

C.

- 29 - 60 652 12

9.11*82

Beispiel 6

7,47 g tert-Butoxycarbonyl-l-leucin-monohydrat und 6,06 g 1-Ginnamylpiperazin wurden nach der gleichen Methode kondensiert, die zur Herstellung des tert-Butyl-(s)-1-(4-diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcgrbamats verwendet wurde. Dadurch erhält man 10,7g tert-Butyl-(s)-1-(4-cinnamylpiperazin-i-yl-carbonylj^-methylbutylcarbamat als farblose, amorphe Substanz (Ausbeute: 86 %).

0,88 . (3 H, d,

0,96 (3 H, d,

Og₃ /

1,42 (9 H, s, (CH₃)₃C- )

1,3-1,9 (3 H, m, -CH₂-GH- )

2,44 (4 H, m, -COH. H- )

3,08 (2 H, d, J = 7 Hz, =liCH₂GH= )

^CH_O-CH_O\

3,54 (4 H, m, -CON^ ~~^ ^ά Έ- )

^CHCH ^

4,54 (1 H,' m, -HH-CH-GO- )

5,28 (1 H, br, -M )

6,10 (1 H, dt, J = 16 Hz, 7 Hz, -GH₂CH=GH- )

6,42 (1 H, d, J = 16 Hz, -CH=GH-Ar )

7,2 (5 H, m, aromatisches Proton )

Auf die gleiche Art und Weise, die zur Herstellung von 4-Diphenylmethyl-1-I-leucylpiperazin-dihydrochlorid verwendet wurde, wurden 10,0 g 4-Ginnamyl-1-L-leucylpiperazin-dihydro-

23

7 -

30-

eo.65212

9.11.82

chlorid in Form hellgelber Kristalle in quantitativer Ausbeute aus 10,7 g des weiter.oben hergestellten tert-Butyl-(s)-1-(4-cinnamylpiperazin-1-yl-carbonyl-3~methylbutylcarbamats erhalten. 10,0 g des so hergestellten 4-Cinnamyl-1-L-leucylpiperazin-dihydrochlorids und 4,13 g trans-Eposyberasteinsäuremonoethylester wurden auf die gleiche Art und Weise kondensiert, die bei der.Hersteilung von trans-3~/Ts)-1-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester beschrieboi worden ist» Dadurch wurden 8,1 g trans-3-/Ts)-1-(4-Cirinamylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester in Form einer hellgelben, amorphen Substanz gewonnen iAusbeute; 69 %)·

IR (KBr) cm"¹ : 1750, 1630 WSEL (CDGl₃) 6 χ

0,90

0,96

1,26	1,7
1,3 -
2,44
3,10	3,6
3,4 -
4,16	H
4,88
6,10

(3 H, d,

(3 H, d,

(3 H, t, J = 7 Hz, -GOOGH₂CH₃ )

(3 H, m, -CH₂-GH- )

^-CH₉-GH₉X

(4 H, m, -GOHC ^{ά d} Έ- ) \C^

(2 H, d, J = 7 PIz, -IJ-CH₂-GH= )

, ^GH

(6 H, m, -COH^-

GH₂-CH₂

-CH CH

(2 H, q, J = 7 Hz, -GOO₁CH₂CH₃ )

(1 H, m, -UH-CH-GO- )

(1 H, dt, J = 16 Hz, -CH₂-CH=CH- )

- 31 - . 60 652 12

9.11.82

6,44 (1 H, d, J = 16 Hz, -UH=CM-Ir )

6,86 - (1 H, d, -M- )

7,1 - 7",3 """"" " (5 H,~ m, aromatische Protonen)

einem Verfahren, das gleich dem in dem Beispiel war, wurden 7,6g des Uatriumsalzes der trans-3-/Ts)-(4-Cinnamylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure als hellgelbes Pulver mit SB % Ausbeute aus trans-3-/Ts)-1-(4-Cinnamylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7osiran-2-carbonsäureethylester (8,0 g), der wie oben beschrieben hergestellt worden war, erhalten»

IR (KBr) cm""¹ % 1620, 890

mm (CD₃OD) <f .

0,94 (6 H, d, (CH₃)₂CH- )

1,4-1,7 (3 H, m, -OT₉-OH- )

2,48 (4 H, m, -COlT_x * """^ H- )

(2 H, d, J = 7 Hz, =aOH₂CH= ) (6 H, m, -COK "~* ^^XH-, / \

3,12	3,6
3,2 -
4,8
6,12
6,48	7,3
7,1 -	Beispiel 7

/ \ -CH CH-

(1 H, m, -Mi-CH-CO- )

(1 H, dt, J =16 Hz, 7 Hz, -CH₂-CH=CH- )

(1 H, d, J = 16 Hz, -CH=CH-Ar )

(5 H, m, aromatische Protonen)

Unter Biskühlung wird eine Lösung von 10,3 g ÜTjN' hexylcarbodiimid in 40.ml Essigsäureethylester tropfenweise zu einer Lösung von 12,5 g tert-Sutoxycarbonyl-L-leucinmonohydrat und 5,76 g H-Hydroxysuccinimid in 150 ml Essig-

238868 / - 32 - 60 652 12

9.11,82

säureethylester gegeben und das Gemisch drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Während wiederum mit Eis gekühlt wird, werden 8,16 g 1-(2-Pyridyl)-piperazin zugegeben und das Reaktionsgemisch über lacht bei Zimmertemperatur gerührt, Der niederschlag win? durch Filtration abgetrennt und das Piltrat zunächst mit einer wäßrigen Hatriumcarbonatlösung und danach mit einer gesättigten, wäßrigen natriumchloridlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen· Dadurch erhält man als Produkt ein rohes Reaktionsgemisch· Dieses Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie an einer Silicagel-Säule mit Methylenchlorid j Methanol =.10 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, und man erhält 16,1 g tert-Butyl-(s)-3-methyl-1-/3-(2-pyridyl)-piperazin-i-yl-carbonyl/butylcarbamat (Ausbeute; 85,6 %)+

IR (rein) cm""1;	1710,	1640, 1600, 775, 730
MR (CDCl3 ) cf i
0,96	(6 H,	m, (CH2)20H- )
1,46	(9 H,	s, (CH3)3C- )
1,4 - 1,8	(3 H,	m, -Cg2-CH- )
3,64	(8 H,	j/ CHo*"CH«^\ m, —Con
4,6.5	(1 H,	m, -BH-CH-CO- )
5,28 _	(1 H,	br, -KHCO- )
6,62 - 8,08	(4 H,	aromatische Protonen

Unter Eiskühlung wird Chlorwasserstoffgas in 200 ml Essigsäureethylester eingeleitet und eine gesättigte Lösung hergestellt. Dazu wird schrittweise das oben hergestellte tert-Butyl-(s)-3-methyl-1-/?-(2-pyridyl)-piperazin-1-ylcarbonyl7butylcarbamat (16,0 g) zugegeben. Das Gemisch wird

- 33 - 60 652 12

9.11.82

30 Minuten gerührt. Durch Destillation unter vermindertem Druck werden das Lösungsmittel und Chlorwasserstoffgas entfernt* Zu dem so erhaltenen weißen Pulver werden 200 ml Wasser zugegeben und das Pulver darin aufgelöst, nachdem diese Lösung mit Essigsäureethylester gewaschen worden war, wird eine wäßrige Hatriumbicarbonatlösung zugegeben, um den pH-Wert auf 8 einzustellen· Nach einer darauffolgenden Zugabe von natriumchlorid wird mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert und diese Extraktion dreimal wiederholt, Uach der Trocknung über natriumsulfat wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, Man erhält 9j.16 g 1-L-Leucyl-4-(2-pyridyl)-piperazin (Ausbeute: 78,0 %).

IR (rein) cwn"¹: 3350, 2950, 1635, 770, 725 mm (CDCi₃) (Γ:

0,96 (6 H, m, (CH₃)₂<2Η- )

1,4 (3 H, m, -CH₂-CH- )

2,7 (2 H, br, -I

3,64 (9 H, m, -COEi_x ^{d ά} Έ-_% -KH-CH-CO- )

^χCH₂-CH₂ / —*

6,68 - 8,20 (4 H, m, aromatische Protonen)

Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 3,90 g H,lT^f-Dicyclohexylcarhodiimid in 10 ml Essigsäureethylester tropfenweise zu einer Lösung von 3,03 g trans-Epoxybems te insäur emonoethylester und 2,18 g U-Hydroxysuccinimid in 75 ml Essigsäureethylester gegeben und das Gemisch über lacht bei Zimmertemperatur gerührt« Während wiederum mit Eis gekühlt wird, wird eine Lösung von 5,22 g 1-L-Leucyl-4-(2-pyridyl)-piperazin in.10 ml Essigsäureethylester zugegeben und über lacht

· - 34 - 60 652 12

9.11.82

bei Zimmertemperatur gerührt· Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und das Piltrat zunächst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen« Dadurch erhält man als Rückstand ein rohes Reaktionsgemisch· Dieses Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie an einer Silikagelsäule mit Issigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 7,01 g trans-3-/Ts)-3-Methyl-1- [4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl-carbonyl}butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester als eine hellgelbe Pestsubstanz (Ausbeute: 92 %)*

IR (KBr) cm"¹ : 1740, I640, 900, 770

NMR (CDCl₃) <f.

0,96 (6 H, m, (GH₃J₂CH- )

1,34 (3 H, t, J = 7 Hz, -GOOCH₂GH₃ )

1,6 (3 H, m, -CH₂-CH- ) .

3,56 - 3,74 (10 H, m, -COH_x^""² ~² N-, / \ )

4,24 (2 H, m, -COCH₂- )

5,08 .·._ (1JS,. m, -NH-CT-CO- ) 6,68; 7,18; 7,62; 8,30 (5 H, m, -MCO-, aromatische

Protonen)

Nach der gleichen Methode, die zur Herstellung von dem Natriumsalz der trans-3-/Ts)-1-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl)-3-methylbütylcarbamoyl7osiran-2-carbonsäure verwendet worden war, wurden 6,8 g trans-3-/Ts)-1- £4-(2-pyridyl )-p ip eraz in-1 ~yl-carbonyl3-3-methylbutylcarbamoyl7-oxiran-2-carbonsäure als ein hellgelbes Pulver in quantita-

35 - 60 652 12

9,11.82

tiver Ausbeute aus dem oben hergestellten trans~3-/Ts)-1-14-(2-pyridyl)-pipera25in-1-yl-carbonyl^-3-methylbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester (6,70 g)«

IR (KBr) cm"¹: 166O - 1590, 900, 770

UMRZ(DMSO-Dg) S t

0,90 (6 H, m, (CH₃)₂0H- )

1,44 (3 H, m, -CH₂-OT- )

2,9S₉ 3,28, 3,46 (10 H, m, -COI^"*"² ~"² H-, / \ )

^X GH₂-CH₂/ -CH CH-

4,65 . . (1 H, m, -EE-CH-CO- )

6,6; 7,36; 7,9; 8,1 (5 H, m, -MCO-, aromatische Protonen)

Beispiel 8

tert-Butosrycarbonyl-Ij-leucin-mbnohydrat (12,5 g) und 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin (8,21 g) wurden nach der gleichen Methode kondensiert, die zur Herstellung von tert-Butyl-(s)-3-me thyl-1 -*£K~ (2-pyr idyl )p ip er az in-1 -y 1-c ar bony l7butylc ar bamat verwendet wurde» Dadurch wurden 13,4 g tert-Butyl-(s)-3-methyl-1-/4-(2-pyr imid inyl )p ip eraz in-1-yl-c arbony3.7butylc arbamat erhalten (Ausbeute: 71 %)·

IR (KBr) cm""¹ j 1710, 1630, 1590, 800 HMR (CDGl₃) 6 ϊ

1,00	1,8	(6	H,	m,	(GH3)2CH-	)	)
1,5		(9	H,	s,	(OH3J3O-	)
1,4 -	(3	H,	m,	-CH -GH-	P-GH2
4*0	(8	H.		-001^"""

Έ- )

D 8 7 - 36 - 60.652 12

9«11.82

4,84 r 5x47 (2 H, br, -COSH-, -HH-CH-CO- ) 6,8; 8,68 (3 H, m, aromatische Protonen)

Uach der gleichen Methode, die zur Herstellung von 1-L-Leucyl-4-(2-pyridyl)-piperazin angewendet worden war, wurden 9,76 g i-L-Leucyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin in quantitativer Ausbeute aus 13»3 des weiter oben hergestellten tert-Butyl-(s)-3-methyl-1-/?-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl-carbonyl7butylcarbamats gewonnen^

IR (KBr) cm""¹ : 2960, 2940, 1630, 1590, 800 HER (GDCl₃) Si

0,99 (6 H, m, (CH₃ )₂<3H- )

V I )

1,4 (3 H, m, -OS₂-CH- )

1,70 (2 H, m, IiH₂- )

3,92 (9 H, m, -COK ~ JT-, -MI-CH-CO- )

/TTT ftxy s

6,75; 8,59 (3 H, m, aromatische Protonen)

3,52 g trans-Epoxybernsteinsäuremonoethylester und 6,10 g 1-L-Ieucyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin wurden nach der gleichen Methode kondensiert, die zur Herstellung des trans-3- £(s)-3-Methyl-1- f4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl-carbonylj-butylcarbamoy_jl7o3:iran-2-carbonsäureethylesters verwendet wurde. Dadurch erhält man 8,50 g trans-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(2-pyrimid inyl)p ip eraz in-1-yl-c arbonyl3-1 2-carbonsäureethylester (Ausbeute: 92,1 %),

IR (KBr) cm"¹: 1745, 1630, 1583, 900, 800 IBIR (CDCl₃ )<fi

0,98 (6 H, m, (CH,)_OCH- )

J> c.

1,36 (3 H, t, J = 7 Hz, -COOCH₂CH₃ )

- 37 - 60 652 12

9.11.82

1,6 (3 H, m, -GH₂-GH- )

3,8 (1 H, m, -

GH₂-CH₂

"^GH—^h-

4,36 (2 H, m, -GOOCH₂-GH₃ )

5,12 .... (1 H, m, -M-GH-GO- )

6,7.Q; 8,52 (3 H, m, aromatische Protonen)

7,18 (1 H, m, -HH-CO- )

Säen der gleichen Methode, die zur Herstellung des Hatriurtisalzes der trans-3-/Ts)-3-Methyl-1- l4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl-carbonyl]-butylcarbamoyl7o2:iran-2-carbonsäure verwendet wurde, wurden 7,60 g des Hatriumsalzes der trans-3-/Cs)~3-Me thyl-1- [4-(2-pyr imiö inyl)ρ ip eraz in-1-yl-c arbonyll-b utylcarbamoy3.7oxiran-2-carbonsäure als ein hellgelbes Pulver in quantitativer Ausbeute aus,8,00 g des weiter oben hergestellten trans-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(2-p5'-2^>iiTiiäinyl)piperazin-1-yl-carbonyl]-butylcarbamoyl7o3;iran-.2-carbonsäureethylesters erhalten»

IR (KBr) cm"¹ : 168O - 16OO, 1580, 900, 800

BMR (DMSO-Dg) cT _:

0,96 (6 H, m, (CHo)_pCH- )

1,6 (3 H, m, -

sGHp-CHp\ 0

3,20; 3,50; 3,66; (10 H, m, -COF^ ^{ά ά} H-, / \ )

^N CH₂-GH₂X -CH CH-

5,0. ..... (1 H, m, -M-GH-CO- ) 6,90; 8,72 (4 H, m, aromatische Protonen, -EH-CO- )

Das so erhaltene Hatriumsalz (518 mg) wurde durch Zugabe einer äquivalenten Menge an 0,1 η Salzsäure neutralisiert und danach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die als

L O w U Ο Q / - 38 - 60 652 12

9.11.82

Extrakt gewonnene lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dadurch erhält man die freie Säure als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 83,5 bis 86 (Zersetzung) und einer Ausbeute von 449 mg (92 %).

IR (KBr) cm"¹: 1740, 1630, 1590, 900, 800 OTE (CDCl₃) <f:

0,96 (6 H, m,

1,54 (3 H, m, -CH₂CH- )

^ CH_p-CHp\ 3,68 (10 H, m, -JSK ~^{d d} H-,

\C/ -CH CH-

4,96 -. (1 H, m, -BHGHCO- )

6,46; 8,10 (3 H, m, aromatische Protonen)

7,24 (1 H, m, -UHCO - )

9,90 (1 H, br, -COOH )

MS (m/e): 391 (M⁺), 347, 122, 86 (100 %) Elementaranalyse als C-tgHpc^cOc

Berechnet (%)>. C: 55,23? H: 6,44; I: 17,89 Gefunden (JS): C: 55,01 j H: 6,51$ IT: 17,62

Beispiel 9

Unter Rühren und.Eiskühlung wird eine alkoholische Kaliumhydroxidlösung (100 ml).tropfenweise zu einer alkoholischen lösung (100 ml) von (2R, 3R)-Epoxybernsteinsäurediethylester gegeben. Die Lösung wurde über ITacht gerührt und mit Eis gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Ethanol und mit Ether gewaschen und dann bei vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 16,0 g des Kaliumsalzes des (2R, 3R)-Epoxybernsteinsäuremonoethylesters (Ausbeute: 81'%)

J D = -86,4° (C = 1, H₂O)

- 39 - 60.652 12

9.11.82

15,0 g des Kaliumsalzes des (2R, 3R)-Epoxybernsteinsäuremonoethylesters werden in einer gesättigten, wäßrigen ITatriumchloridlösung aufgelöst (75 ml), wobei gerührt und mit Sis gekühlt wird, und dann werden 7,6 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt« Die Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert (100 ml), mit einer gesättigten, räßrigen Lösung von natriumchlorid gewaschen, durch einen G-lasfiltertigel mit einer Magnesiumsulfatschicht filtriert und einem Reaktionsgefäß zugeführt, in das bereits vorher 8,7 g N-Hydroxysuccinimid gegeben worden waren. Unter Rühren und Eiskühlung wird dazu außerdem eine Lösung von 15,6 g S",IT*-Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml Essigsäureethylester·tropfenweise bei einer Temperatur von höchstens 15 ⁰G angegeben· Daa Reaktionsgemisch wird danach noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird eine Lösung von 28,7 g 1-L-Leucyl-4-(2,3,4-trimethoxyphenylraethyl)piperazin in 28,7 g Essigsäureethylester tropfenweise zugegeben und das Gemisch über Uacht bei Zimmertemperatur gerührt« Die aus der Reaktion erhaltene Lösung wird wiederum mit Eis gekühlt und der liederschlag durch Filtrieren abgetrennt, Das Mitrat wird mit einer wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung gewaschen und danach noch einmal mit einer gesättigten, wäßrigen Hatriumchloridlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch erhält man eine gelbe, ölige Substanz. Dieser Stoff wird durch Säulenchromatographie an einer Silicagelsäule mit Chloroform : Methanol =50 ; 1 als Elutionsmittel gereinigt und ergab so 29,6 g (2R, 3R)-3-/(s)-3-Methyl-1~ [4-(2,3,4-trime thoxyphenylme thyl)p iperaz in-1-yl-carbonylJ-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester als farblose, ölige Substanz (Ausbeute: 75 %),

IR (KBr) cm""¹: 1755, 1685, -1630, 900 mSR{CDOl₃) (T :

2388687 -^4o - ^6o

9.11.82

0,93 (6 H, in, (CH₃ )₂GH- )

1,15-1,76 (6 H, m, -CH₂-CH-₉ -COOCH₂GH₃ )

2,39 (4 H, m, -COIL. ^d ~~^d IT- )

3,20 - 3,70 (8 H, m, -COUCT ~~^z -"² JTlTCH₀-, / \ )

^CH₂-CH₂-^"^ "^d -CH- CH-

QH₃O 3,76 (9 H, m,

4,10 (2 H, q, J = 7 Hz, -COOCH₂- )

4,76 (1 H, m, -MiCHCO- )

6,40 (1 H, d, J = 8 H25, aromatisohea Proton)

6,73 . (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

6,84 (1 H, d, J = 7 Hz, -MiCO- )

£~o£j D = -51,9° (C = 1,0; Ethanol)

Zu einer Lösung von 14,0 g (2R, 3E)-3-/Ts)-3-Methyl-1- {4-(2,3t4-trimethosyphenylmethyl)-piperazin-1-yl-oarbonyl]-butylcarbamoyl7o3:iran-2-carbonsäureethylester in 50 ml Ether werden 26,8 ml 1n Schwefelsäure hinzugefügt und das Gemisch gerührt, Danach wird die γ/äßrige Schicht abgetrennt und unter vermindertem Druck destilliert, wodurch man 15,0 g (2R, 3R)-/Ts)-3-Methyl-1- [4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)-piperazin-1-yl^-carbonyl-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester + 2-Sulfat als farblose Kristalle mit 98 % Ausbeute erhält.

IR (KBr) cm"¹: 1745, 1645, 895 IMR (DMSO-D₆+D₂O) S s

0,90 (6 H, m, (CH₃)₂CH- )

1,22 (3 H, t, J = 7 Hz, -COOCH₂CH₃ )

_ 41 - 60 652 12

9.11.82

1,3 - 1,75 (3 H, m, -(

2.6 - 3,0 (4 H, m, -COKv * ~^d ^- )

3,2 - 3,9 (17 H, m, -

^CH₂-CH₂ ~

CHoO OGH,

-3 \ / -3 j

0CH_Oi

4.07 (2 H, q, J = 7 Hz, -COOCH₂- ) 4,62 (1 H, m, -MCHCO- )

6,62 (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

6,92 (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

8,52 (1 H, d, J = 7 Hz, -EHCO- )

C<3 ^D = -42,0° (C = 1,0; 1 M₂SO₄)

unter Eiskühlung-wird eine 0,48 η ethanolische Uatriumhydroxidlösung (55»6 ml) zu einer lösung von 14,0 g (2R, 3R)-3-/Cs )-3-Methyl-1- f4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl )-piperazin-i-yl-carbonyll-butylcarbamoylJösiran-S-carbonsäureethylester in 100 ml Ethanol gegeben und das Gemisch 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Alkohol wird durch Destillation unter vermindertem Druck abdestilliert und T/asser hinzugegeben» Etwa vorhandene unlösliche Bestandteile werden durch Filtration abgetrennt, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet. Dadurch erhält man 13,5g des Hatriumsalzes der (2R, 3R)-3-iTs)-3-Methyl-1-[4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin~1yl-carbonyl3-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure als ein hellgelbes Pulver (Ausbeute: 98 %),

IR (KBr) cm"¹ j 162Ö, 900 MIR (DMSO-Dg) 6 %

- 42 - 60.652 12

9.11.82

0,90 (6 H, in, (CH₃)₂CH- )

1,30-1,70 (3 H, m, -GH₂CH- )

/₉H 2,35 (4 H, m, -COE ^{d d} IT- )

3,00 - 3,70 (S H, Q, -COIL . - -^N-CH₀-, /\

^CH-CH/ ~^ά -CH-CH-

3,76 (9 H, m,

4,70 (1 H, m, -HHGH-CO- )

6,jS.4 (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

6,88 (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

8,08 (1 H, d, -IHCO- )

foCj D = -43,8° (C = 1, H₂O)

Eine Lösung von 0,25 g Osalsäuredihydrat in 2 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 1,04 g (2R, 3R)-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)-piperazin-1-yl-carbonyl}-butylcarbamoyl7o3:iran-2-carbonsäureethylester in β ml Aceton gegeben· Die sich abscheidenden Kristalle werden durch. Filtration abgetrennt und getrocknet. Dadurch erhält man 0,99 g (2R, 3R)-3-/Ts)-3-Methyl-1-£4-(2,3,4-trimethoxypheiiylmethyl)-ρ ip eraz in-1 -yl-c arbonyl] -butylcarbamoyl7o3:iran-2-cai^lboneä«re* ethylesteroxalat als farblose Kristalle (Ausbeute: 81 %),

P: 132 bis 133 ⁰C (Zersetzung)

IR (KBr) cm-1. -I₇₅₀, 1640, 900 IMR (DMSO-Dg +D₂O) 6 :

0,87 (6 H, m, (CH₃J₂CH-)

1,22 % H, t, J = 7 Hz, -COOCH₂CH₃ )

1,30 - 1,70 (3 H, m, -CH₂CH- )

- 43 - 60 652 12

9-11.82

2,50 - 2,90 (4 H, m, -Ef. ^ά ~^d IT- )

^CH₂-GH₂,/

/GH_p-GH_p\ _n

3,30 - 3,90 (17 H, m, -GOJL ^{ά ά} UGH₀-, A

^ CHGH^ "^d GH

₀ CH₂-GH₂^ "^d -GH-GH-

4,16 (2 H, q, J = 7 Hz, -(

4,72 (1 H, m, -MiCHCO- )

6,76 (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

7,05 (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

8,72 (1 H, d, J = 8 Hz, -SHCHCO- )

/"o^_7 D = 37,6° (C = 0,99; H₂O)

Elementaranalyse als G₀₀H,.HoO₁₀ ;

Berechnet (%)i G: 54,98 H; 6,76 Έ: 6,87 Gefunden (%): G: 54,80 H: 6,87 H: 6,89

Beispiel 10

Unter Rühren und Eiskühlung wurde eine Lösung von 1,82 g Kaliumhydroxid in 35 ml Ethanol tropfenweise zu einer Lösung von 6,09 g (2S, 3S)-Epoxybernsteinsäurediethylester in 35 ml Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Alkohol und Ether gewaschen und dann getrocknet. Man erhält,dadurch 4,55 g des Kaliumsalzes des (2S, 3S)-Eposybernsteinsäuremonoethylesters (Ausbeute; 71 %)* D²³ = 83,2° (G = 1, H₂O)

Das Kaliumsalz des (2S, 3S)-Ξροxybernsteinsäuremonoethy1-esters (4_S22 g) wurde in?21 ml einer gesättigten, wäßrigen iJatriumchloridlösung unter Rühren und Kühlung mit Eis aufge-

23 8

- 44 - 60.652 12

9.11.82

löst und danach 2,14 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (28 ml) extrahiert, mit einer gesättigten, wäßrigen Hatriumchloridlösung gewaschen, durch einen Glasfiltertigel mit einer Magnesiumsulfatschicht als Filtrierhilfsmittel filtriert und in ein Reaktionsgefäß eingespeist, in das corher 2,45 g H-Hydroxysuccinimid gegeben worden waren» Unter Eiskühlung und Rühren wird eine Lösung von 4,39 g NjJT-Dicyclohexylcarbodiimid in 17 ml Essigsäureethylester tropfenweise bei einer Temperatur von höchstens 15 ⁰C zugegeben und danach zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt· Danach wird eine lösung von 8,07 g 1-I#-Leucyl-4-(2,3t4-trimethosyphenylmethyl)piperazin in 17 ml Essigsäureethylester tropfenweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt· Die als Reaktionsgemisch vorliegende Lösung wird wiederum mit Eis gekühlt und der sich abscheidende niederschlag durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Uatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen· Dadurch erhält man einen gelben, öligen, viskosen Stoff· Dieser Stoff wird durch Säulenchromatographie an einer Silicagelsäule mit Chloroform : Methanol a 50 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 7,40 g (2S, 3S)-/3-Methyl-1-{4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-ylcarbonylj-butylcarbamoyl7o3iran-2-carbonsäureethylester als eine farblose, ölige, viskose Substanz (Ausbeute: 67 %)·

IR (KBr) cm-¹. «1755, i685, I630, 900

HMR (DMSO-D₆) <f:

0,90 (6 H, m, (CH₃)₂ 0H- )

1,08-1,80 (6 H, m, -CH₂CH-, -COOCH₂CH₃ )

/CHp-CHpX 2,38 (4 H, m, -COU. ^{d d} J- )

- 45 - 60 652 12

9.11.82

3,20 - 4,00 (17 H, m, -COIT

4,22 (2 H, q, J = 7 Hz, -GOOCH₂- )

4,84 (1 H, m_s -MGHCO- )

6,78 (1 H, d, J β 8 Hz, aromatisches Proton)

7,03 (1 H, d, J a 8 Hz, aromatisches Proton)

8,72 (1 H, d, J = 8 Hz, -3SHCO- )

23 -· „

£"eCj D = +48,2° (G = 1,0; Ethanol)

Zu einer lösung von 3,20 g (2S, 3S)-3-ZTs)-3-Methyl-1-{4-(2,3, ^-trimethosyphenylmethylj-piperazin-i-yl-carbonyllbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester in 11 ml Ether wurden unter Rühren 6,13 ml 1 η Schwefelsäure zugegeben und das Gemisch gerührt· Danach wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und unter vermindertem Druck destilliert· Dadurch wurden 3,32 g eines 1/2-Sulfates des (2S₉ 3S)-3-/üs)-3-Methyl-1-(4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-i-yl-carbony^- butylcarbamoyl7osiran-2-carbonsäureethy!esters als weißes Pulver erhalten (Ausbeute: 95 %)·

IR (KBr) cm"¹: 1745, 1645, 895 HMR__(BMSO-Dg + DgO) Oi 0,88 (6 H, m,

1,24 (3 H, t, J a 7 Hz, -GOOCH₂GH₃ )

1,3 - 1,75 (3 H, m, -GH₂GH- )

2,6 - 3,0 (4 Hfc m, -COHf ^{ά d} U- )

20 P Q C C 7 - 46 - 60.652 12

<* ^{ö ö D ö} ' 9.11.82

3,2 - 3,9 (17 H, m, -COffT "^ ^ HGH₉-, /\

^XGHCHX ." -CH-CH-,

4,24 (2 H, q, J = 7 Hz, -COOCH₂ - )

4,84 (1 H, m, -HHOTCO-.)

6,92 (1 H, Ja 9 Hz, aromatisches Proton)

7,22 (1 H, d, J s 9 Hz, aromatisches Proton)

8,84 (1 H, d, J > 8 Hz, -33HCO- )

fj D β +47,3° (C « 1,0; Wasser)

USater Eiskühlung werden 4,15 ml einer ethanolischen llatriumhydroxidlösung zu einer lösung von 1,04 g (2S, 3S)-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(2,3,4-trimetho2yphenylmethyl)piperazin-1-ylcarbonyll-butylcarbamoyl7o2iran-2-carbonsäureethylester in 7,5 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wird dann 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Each der Entfernung des Ethanols durch Destillation unter vermindertem Druck wurde Wasser zugegeben, und etwa vorhandene unlösliche Stoffe wurden durch Abfiltrieren entfernt« Das Filtrat wird konzentriert und. unter vermindertem Druck getrocknet. Dadurch erhält man 1,00 g des Natriumsalzes der (2S, 3S)-3-/Ts)-3-Methyl-1-f4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-yl-carbonyl^-butylcarbamoy!7o3ciran-2-carbonsäure als hellgelbes Pulver (Ausbeute: 97 *).

IR (KBr) cm~¹. 1625, 895

MR (DMSO-D₆) ο . .

0,86 (6 H, m, (CH₃ )₂CH- )

1,20 - 1,70 (3 H, m, -CH₂CH- )

- 47 - 60 652 12

9.11.82

SCH₀-CH

2,34 (4 H, m, -COU\ ^ά ~ «- j

CH₂-CH₂/

3,00-3,60 (8 H, m, -C0N_v "*^{2 2} U-CH₉, /°\

ti QQ OCH

3,70 - 3,85 (9 H, m, ~~

4,75 (1 H, m₉ -IHCH-CO- )

6,72 (1 H, d, J β 8 Hz₉ aromatisches Proton)

6,96 (1 H, d, J = 8 Hz, aromatisches Proton)

8,12 (1 H, d, -MCO- )

JTcCj D β +29,3° (C = 0,99, Wasser)

Eine lösung von 0,25 g Oxalsäuredihydrat in 2 ml Aceton wird zu einer Lösung von 1,04 g (2S, 3S)-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(2,3» 4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-yl-carbonylj-butylcarbamoyj.7o3:iran-2-carbonsäureethylester in 6 ml Aceton hinzugefügt» Die sich dabei abscheidenden Kristalle werden durch Filtration gewonnen und getrocknet« Man erhält 1,03 g eines Oxalates des (2S, 3S)-3-/rs)-3-Methyl-1-{4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-yl-carbonyl] -butylcarbamoyiyosiran-2-carbonsäureethylesters als farblose Kristalle (Ausbeute ι 84 *).

F: 132,5 bis 133,5 ⁰C (Zersetzung) IRi 1755, 1640, 900 MR (DMSD-Dg + D₂O) 6 %

0,88 (6 H, ia, (CH₃)₂CH„ )

(3 H₉ t,. J= 7 Hz, -COOCH₂CH₃ ) (3 H, m₉ -CH₂CH- )

(4 H, m,--COU

1,	24	- 1»	70
1,	30	-2,	90
2,	50

238

- 48 - 60 652 12

9.11.82

/_9x O^

3,30 - 3,90 (17 H, m, -COU_x ^{d ά} ^ICH₀-, /\

N/ ~^d -CH-CH-,

4,20 (2 H, q, J « 7 Hz, -COOCH₂CH₃ )

4,80 (1 H, m,. -MCHCO-- )

6,31 (1 H, d, J S= 8 Hz, aromatisches Proton)

7,10 (1 H, d, J a 8 Hz, aromatisches Proton)

8,72 (1 H, d, J = S Hz, -KgCHCO- )

f°£j _D ¹⁵ = +46,2° (C 1,01; Wasser) Elementaranalyse für ^C28^H41^K3°12 ^: Berechnet (%): C: 54,98j H: 6,76; H: 6,87 Gefunden (%): C: 54,87; H: 6,69; U: 6,76

Beispiel 11

6,5 g eines Monoisobutylesters der Epoxyberasteinsäure werden in 40 ml Essigsäureethylester gelöst und zu der Lösung 4,0 g IT-Hydroxysuccinimid hinzugegeben· Dieses Gemisch wird mit Eis gekühlt land gerührt und eine lösung von 7,5 g B",!¹-Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Essigsäureethylester tropfenweise zugegeben, so daß die Temperatur höchstens 15 ⁰C beträgt, und dann noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird eine Lösung von 13,1 g 1-L-Leucyl-4-(2,3,4-trimetho3yphenylmethyl)piperazin in 25 ml Essigsäureethylester tropfenweise zugegeben und über Hacht bei Zimmertemperatur gerührt· Die Lösung mit dem Reaktionsgemisch wird wiederum mit Eis gekühlt und der dabei entstehende niederschlag durch Filtration abgetrennt. Das Piltrat wird mit einer wäßrigen Uatriumbicarbonatlösung und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel abzuziehen· Dadurch erhält man eine gelbe,

- 49 - 60 652 12

9.11*82

ölige, viskose Substanz, Diese Substanz wird durch Säulencb.romatοgraphie an einer Silicagelsäule mit Chloroform % Methanol = 50 t 1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält dadurch 10,5 g trans-/ts)--3-Methyl-1-.f4-(2,3_>4-triiaethos:yphenylmethyl)ρ iperaz in-1-yl-carnonyll-butylc arbamoyljoxiran-2-carbonsäureisobutylester als eine hellgelbe, ölige, viskose Substanz (Ausbeute: 55 %)·

(CDCl₃) 6 j 0,84 - 1,04 (12 H, m, -CH₃ χ 4 )

1,36 - 2,16. (4 H, m, (CH₃ ^CH-CH₂-, (CH₃J₂CH-CH₂-O- ) 2,40 - 2,64 (4 H, m, -COE

/rra rni ^ .0

3,40 - 3,80 (8 H, m, -COI, ^ά ^^xN-CH₀-, / \ )

^K ~~ — ' "~^y H H

3,88-4,12 (11 H, m, \ / ~^J , -COOCH₀- )

5,04 (1 H, m, -M-CH-CO- )

6,76 (1 H, d, J a 9 Hz, aromatisches Proton)

6,96 (1 H, m, -EHCO- )

7,12 (1 H, d, J = 9 Hz, aromatisches Proton)

lach der gleichen Methode, wie sie in Beispiel 9 verwendet worden war, wurde das Reaktionsprodukt in ein Sulfat umgewandelt, das als weißes Pulver entstand,

IR (KBr) cm"*¹: 1750, 1645, 900

UHR (DMSO-D₆ + D₂O) <f :

0,90 (12 H, m_s -CH₃ ac. 4)

1,32 - 2,10 (4 H, m, S=CHCH₂-, =CHCH₂-0- )

2« O η Γ Λ Π - 50 - 60 652

< η H h α / OUUUU / 9.11.82

2,64 - 2,96 (4 H, m, -COU. ^ά ~^ά H- )

/CH₀-CH₀V ' 0

3,40 - 4,00" (19 H, m, -C03ST ~^{ά ά} IiCH₀, /\

NEi-CH/ ~^d CH

-GH-OH-, COOCH₂- )

4,76 (1 H, m, -HHCHCO- )

6,81 (1 H, d, J a 9 Hz, aromatisches Proton)

7,12 (1 H, d, J = 9 Hz, aromatisches Proton)

8,76 (1 H, m, -COM- )

Beispiel 12

Bach einer Methode, wie sie in Beispiel 9 verwendet worden war, wurde (2R, 3R)-3-/Cs )-3-Methy1-1-{4-(2-pyrimidyl)piperaziji-i-yl-carbonylj-butylcarbamoy^oxiran^-carbonsäureethylester aus (2R, 3R)-Eposybernsteinsäuremonoethylester und 1-L-Leucyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin hergestellt·

IR (KBr) cm"¹: 1745, 1630, 1583, 900, 800

MR (CDCl₃) 6 :

0,84 - 1,04 (6 H, m, (CH₃)₂ CH- )

1,28 (3 H, t, J = 7 Hz, -COOCH₂CH₃ )

1,36 - 1,72 (3 H, m, -CHgCH- )

/CH₀-CH₀X P

3,40 - 3,96 (10 H, m, -H ~^d "²N-, /\ )

Sp*" up ""MS. is

4,19 (2 H, q, J ? 7 Hz, -COOCH₂CH₃ )

4,94 (1 H, m, -FHCHCO - )

6,45 (1 H, m, aromatisches Proton)

6,77 (1 H, d, J m 8 Hz, -HHCO- )

- 51 - 60.652 12

9.11.82

8,20 (2 H, m, aromatisches Proton)

£dCj D * -52° (C =1,0; GHGl₃)

Hach einer Methode wie der in Beispiel 9 wird (2R, 3R)-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(2-pyrimidinyl)piperaz in-1-yl-carbonylj« butyloarbamoyl7oxirän-2-carbonsäureethylester mit Hatriumhy drosid hydrolisiert, wodurch das Natriumsalz der (2R, 3R)-3 /Ts)-3-Methyl-.1-.f4-(2-pyriinidinyl)pipera2in-1-yl-carbonylJ-. butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure entsteht.

IR (KBr) cm"¹j 1680, 16OO, 159O₉ 900 SMR (DMSO-Dg) (f :

0,90 (6 H, m, (GH₃)₂ CH- )

1,51 (3 H, m, -GH₂CH- )

/GH₉-CH₉X 0

3,04 - 4,12 (10 H, m, -COK ^{ά ά} 1-, / \ )

^CC/ -CE GH-

₂₂

4₉83 (1 H, m, -HH-GHGO- )

6,67 (1 H, m, aromatisches Proton)

8,40 (3 H, m, aromatisches Proton, -MCO- )

£~oCj D « -44° (G = 1,0} H₂O)

Beispiel 13

Hach der gleichen Methode, die in Beispiel 9 verwendet worden war, wurde (2S, 3S)-3-/rs)-3-Methyl-1-{4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-1-yl-carbonylj-butylcarbamoyi/oxiran-2-carbonsäureethylester aus (2S, 3S)-Epoxybernsteinsäuremonoethylester und 1-L-Leucyl~4-(2-pyrimidinyl)-piperazin hergestellt«

IR (KBr) cm~¹i 1745, 1630, 1583, 900, 800

₃ 0,84 - 1,04 (6 H, m, (CH₃)₂GH- )

238868 7 -

60 652 12 9.11.82

1,28

1,36 - 1,72

3,40 - 3,96

4,19

4,94 6,45 6,95 8,20

Γ<3

(3 H, t, J = 7 Hz, -COOGH₂CH₃ ) (3 H, m, -.

(10 H, m, -K

CH₀-CH₉ ^ ' -CH- CH-

(2 H, q, J = 7 Hz, -COOCH₂CH₃ )

(1 H, m, -NHCHCO- )

(1 H, m, aromatisches Proton)

(1 H, d, J » B Hz, -NHCO- )

(2 H, m, aromatisches Proton)

+78° (C » 1,0; CHCl₃ )

Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 9 wurde (2'S, 3S)-3-/Ts)-3-Methy1-1-£4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl-carbonyl}-buty^.carbamoyl7oxiran-2-carbonsäureethylester mit Natriumhydroxid hydrolysiert· Durch die Hydrolyse wurde das Natriumsalz, der (2S, 3S)-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl-carbonylj-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure erhalten«

IR (KBr) cm~¹j 1680 - 16OO, 1580, 890

NMR (DMSO-D₆) cf 0,91

1,51

3,05 - 4,06

(6 H, m, (CH₃ )₂CH-(3 H, m, CH₂CjI- )

(10 H, m, -CON

^XGH₂-CH,

-CH-—CH-

4,86 6,69 8,29 8,41

(1 H, m, -NHCHCO- )

(1 H, m, aromatisches Proton)

(1 H, d, J=8 Hz, -NHCO- )

(2 H, m, aromatisches Proton)

^{D s} +38° (C =1,0; H₂O)

- 53 - 60 652 12

9.11·82

Beispiel 14

H-(trans-2, ^-epoxy^-ethoxycarbonylpropyl )~Ii-leuc in IH (KBr) cm"¹i 1730, I650, 900

MMR_( CIDCl₃) δ : .

O₉98 (6 H, m, (CH₃)₂ GH- )

1,32 (3 H, t, J = 7 Hz, CE 1,68 (3 H, m, -GH

3,42 - 3,83 (2 H, m, /\ )

-CH-CH-

4,26 (2 H, q, J = 7 Hz, GH₃CH₂O- )

4,60 (1 H, m, -MGHCO- )

6,74 (0,5 H, d, JaS Hz, -SHGO- )

6,91 (0,5 H, d, J β 8 Hz, -BHCO- )

9,76 (1 H, s, -GOOH )

100 g H-(trans-2,3-epo3y-3-etho2cycarbonylpropyonyl)-Ii-Leucin wurden in 15 ml Essigsäureethylester gelöst und 0,421 g H-Hydroxysuccinimid zugegeben. Dabei wurde ausreichend gerührt. Während diese Lösung gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von 0,754 g !,H'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Essigsäureethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wiederum abgekühlt und eine Lösung von 0,974 g Trimetaaidin in 4,5 ml Essigsäureethy^ester tropfenweise zugegeben· Das Gemisch wurde über Hacht bei Zimmertemperatur gerührt· Danach wurde das Reaktionsgemisch erneut abgekühlt und etwa entstandene unlösliche Stoffe durch Filtration abgetrennt. Das Piltrat wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Uatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dadurch erhielt man einen hellgelben, öligen Stoff· Dieser Stoff wurde durch Säulenchromato-

2O Q O C O 7 - 54 - 60 652 12

j Ou D υ /

9.11.

graphie an einer Silicagelsäule mit Chloroform : Methanol = 50 ί 1 als Elutionsmittel gereinigt und ergab dabei 1,70 g trans-3-/Ts) -3-Me thyl- 1-{4- (2,3»4- trimethosyphenylme thyl )-piperazin-1-yl-carbonyl3-butylcarbamoy_<l7oxiran-2-carbonsäureethylester als eine farblose, ölige, viskose Substanz (Ausbeute j 89 %),

Testbeispiel 1

Einfluß auf experimentellen Herzinfarkt

Weiße, männliche Kaninchen mit einem Gewicht von ungefähr 2 kg wurden mit natriumpentobarbital anaestesiert (35 mg/kg, i.V.). Die Wand des Brustkorbes eines jeden Tieres wurde bei künstlicher Beatmung eingeschnitten und die vordere, abführende Arterie abgebunden (ungefähr 7 mm unterhalb ihres Ansatzpunktes). Nach 24 Stunden wurde das Herz herausgenommen und ein Myocardium zwischen der Herzspitze und dem abgebundenen Teil in Scheibenform eingeführt, so daß es eine Dicke von 2 mm aufwies. Es wurde angefärbt, um die durch den Infarkt beeinflußte Sektion durch eine Phosphorylasereaktion unterscheiden zu können. Danach wurde der nekrotische Teil durch Planimetrie ausgemessen. Medizinisch wirksame Stoffe wurden 5 Minuten vor dem Abbinden verabreicht (T/2 mg/kg, i.v«), kontinuierlich von unmittelbar nach dem Abbinden bis zu einer Stunde danach (T/4 mg/kg/h, durch konstantes Tropfen), zwei Stunden nach dem Abbinden (T/8 rag/kg, i.v») und drei Stunden nach dem Abbinden (T/8 mg/kg, i.V.), Jede medizinisch wirksame Verbindung wurde in Form einer physiologischen Kochsalzlösung verabreicht. In den Fällen» in denen die Substanzen schwer löslich waren, wurden sie in Form ihrer Salze verwendet. Einer Kontrollgruppe wurde nur die reine phys^logische Kochsalzlösung verabreicht (T bedeutet die Gesamtmenge der verabreichten, wirksamen Stoffe),

60 652 9.11.82

Die bei diesen Versuchen erzielten Ergebnisse enthäl Tabelle 1.

Tabelle 1	verabreichte	Anzahl	Todesrate	V/irkungsrate
Verbindung	Menge T	der	(Durch	(S6)
	(mg/lg, i.v·)	MlIe	schnitt +
			S.E./SS)

Kontrollgr· ohne Medikamente

14,9 + 0,7

1	80	40	8	11,2	+ 0,5	24,8
2	200	40	8	11,9	± 0,6	20,1
3	200	40	8	11,9	± 0,8	20,1
4	200	40	8	10,5	± 0,9	29,5
5	200	200	8	11,8	±0,9	20,8
6	100	200	8	11,1	± 0,6	25,5
7	200	200	8	11,6	± 0,7	22,1
8	200	20%	8	11,1	+ 0,8 0	25,5
Kontrollgr.
ohne verab	-	20	14,1	± 1»0	4M
reichte
Medikamente
9	8	11,5	+ 1,2	18,4
10	8	10,5	+ 1,1	25,5
11	8	10,0	± 1,0	29,1
12	8	11,3	+ 1,2	19,9
13	8	9,8	+ 0,9	30,5
14	8	10,7	± °>9	24,1
15	8	11,1	± 0,7	23,0
16	8	10,7	+ 0,4	26,0

238

- 56 - 60 652 12

9.11.82

Kontrollgruppe ohne verabreichte Medikamente - 20 14,6+1,0

Propanolol- 1 1 8 13,7+1,1 6,2

hydrochlorid

(IHDEHAL 2 7 11,2+1,0 23,3

INJECTION- " „ ......

Handelemarke 4 8 10,7 +1,1 26,7

Verapanil-

hydrochlorid .....

(gelöst im 2 10 11,0+1,3 24,7

physiolog·

Kochsalzlb'sg.)

Verbindungen

1· Hatriumsalz der trans-3-/Ts)-1-(4~diphenylmethylpiperazin-1-yl-carbonyl-3-methyl-butylcarbaInoyί7oxiran-2-carbonsäu-

re; 2· 2Jatriumsalz_t der trans-3-/Ts)-1-(4-Benzylpiperazin-1-yl»

carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7o2:iran-2-carbonsäure· 3· Hatriumsalz der trans-3-/Ts)-1-f4-(4-letho3^phenylmethyl)-p iperazin-1-yl-carbonyl}-3-methylbutylcarbamoyl7oxiran--

2-carbonsäure; 4· JTatriumsalz der trana-3-/Ts)-3-Methyl-1-f4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-yl-carbonyl]-butylcarba-

moy_<l7oxiran-2~carbonsäure; 5, Natriumsalz der trans-3-/Ts)-1-(4-Ethylpiperazin-1-yl-

carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyl7Oxiran-2-carbonsäure; 6* Natriumsalz der trans-3-/tB)-i-(4-(!;innamylpiperazin-1-yl-

carbonyl)-3-methylbutylcarbamoyI7oxiran-2-carbonsäure j 7. Hatriumsalz der trans-3-/Ts)-1-£4-(2-pyridyl)piperazin~1-yl-carbonylJ-3~methylbutylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäurej

- 57 - 60 652 12

9.11o82

8. Natriumsalz der trans-3-/Ts)-3-Methyl-1~ f4~(2-pyrimidinyl)piperasin-1-yl-carbonyl]-bu1;ylcarbamoyl7o3;iran-2-

carbonsäure j " .

9· trans-3-/Ta )-3-Methyl-1- [4-(2,3₉ 4~trimethoxyphenylmethyl)« ρiperazin-1-y!-carbonyl]-butylcarbamoyljosiran-2-carbon-

säure-isobutylester · p/2 Sulfat; 10· trans-3-/Ts)~3-Methyl-1-^4-(2,3» 4-trimethosyphenylmethyl)-ρiperazin-1-yl-carbonyl^-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbon-

eäureethyleeter · ¹/2-Sulfat; 11· (2R_S 3R)-3-/Ts)-3-Methyl-1-.[4-(2»3₉4-trimethoxyphenylme- fchyl )-p iperazin- 1-yl-carbonyl]-butylcarbamoyl,7o2:iran-2-carbonsäure-ethylester · i/2-Sulfat;

12. (2S, 3S)-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(2,3»4-trimet]iosypiienylinetliyl )piperazin-1-yl-carbonyl]-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure-ethylester · Y2-Sulfatj

13. Natriumsalz der (2R, 3R)-3-/Ts)-3-Methyl-1-[4-(2,3,4-trimethoxyphenylmetiiyl)piperazin-1-yl-carbonyl} -butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure; .

14. Hatriumsalz der (2S, 3S)-3-ZTs)-3~Methyl-1- [4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyl)piperazin-1-yl-carbonyl]-butylcarbamoyl7osiran-2~carbonsäure j

15. Hatriumsalz der (2R, 3R)-3-/Ts)-3-Methyl-1-f4-(2-pyrimidinyl)piperazin~1-yl-carbonyl]-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure j

16· Hatriumsalz der (2S, 3S)-3-/Ts)-3-Methyl-1-{4-(2-pyri!nidinyl)piperazin-1-yl-carbonyl}-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure.

Es konnte gezeigt werden, daß die Kontrollgruppe, der keine medizinisch wirksamen Stoffe verabreicht wurden, eine Todesrate von ungefähr 14,1 his 14₉9 % aufwiesen, während die Gruppe, der medizinisch wirksame Stoffe im Sinne der Erfindung verabreicht wurden, eine Todesrate von 9,8 bis 11,9 % aufwiesen. Damit konnte bestätigt werden^ daß diese medizinisch

20 Q Q C Q Ί - 58 - ' 60 652

«3 ° O ^D ö ' 9.11.82

wirksamen Stoffe zur Senkung der Todesrate signifikant wirksam sind.

!Pestbeispiel 2 Akuter Toxizitätstest

Männliche Muse vom ddN-Typ mit einem Gewicht von 20 bis 28 g wurden dazu verwendet«, Die medizinisch wirksamen Substanzen wurden den Mäusen intravenös in den Schwanz verabreicht· Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle zusammengestellt»

Tabelle 2

Verbindung LD 50 Mäuse

(mg/kg i.v.) __

Kontrollgruppe ohne Eingabe

medizinisch wirksamer Stoffe -

1 174

2 MlD 1125

3 MID 1125

4 MLD 1125

5 MLD 1125

6 MLD =1000-1125

7 MLD 1125

8 MLD 1125

Kontrollgruppe ohne Eingabe

medizinisch wirksamer Stoffe - ______

9 440 10 11

374	1	125
345	1	125
MLD	1	125
MLD	1	125
MLD
MLD

- 59 - 60 652 12

9.11.82

Kontrollgruppe ohne Eingabe	28
medizinisch wirksamer Stoffe
Propanolol-hydrochlorid
(13TOERAIi IHJEO TIOH)	15
Handelsmarke
Yerapanil-hydrochlorid (gelöst
in physiologischer Kochsalz
lösung)

Verbindungen

Die Verbindungen 1 bis 16 sind die gleichen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind« Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß selbst wenn die medizinisch wirksamen Verbindungen im Sinne der Erfindung in einer Menge bis zu 1 g/kg des Gewichts der Tiere verabreicht wurden - in den meisten Fällen keine besonderen Veränderungen bei den Versuchstieren beobachtet wurden· Damit konnte bestätigt werden, daß die Verbindungen im Sinne der Erfindung ein hohes Maß an Sicherheit gewährleisten»

Beispiel 15

Rezeptur für ein Medikament (Tabletten)

Mit einer Hülle beschichtete Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Zusammensetzung je Tablette (220 mg) hergestellt:

Hatriumsalz der trans-3-/Ts)-3-Methyl~1-{4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-1-yl-carbonyl]-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure

50 mg

lactose 100 mg

kristalline Zellulose 50 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Hydroxypropylmethylzellulose 15 mg

HydroiKypropylzellulose 4 mg

23 88 6 8 7-60- ω

9.11.82

Andere Verbindungen im Sinne der Erfindung, die als der wirksame Bestandteil verwendet werden können, können in Form mit einer Hülle verkapselter tabletten nach der gleichen Rezeptur hergestellt werden·

Beispiel 16

Rezeptur für ein Medikament (Granulat)

Es wurde ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung je Gramm des Granulates hergestellt:

Uatriumsalz der trans-3-/rs)-1-{4-diphenylmethyl)piperazin~1-yl-carbonylj-3-methylbutylcarbamoy_<l7oxiran-2-car bonsäure . 200 mg Lactose . 500 mg Maisstärke 300 mg

Andere Verbindungen im Sinne der Erfindung, die als aktive Bestandteile wirksam sind, können nach der gleichen Rezeptur als Granulat hergestellt werden»

Beispiel 17

Rezeptur für ein Medikament (Injektionsampullen)

a) Es wurden Ampullen hergestellt mit der folgenden Zusammensetzung je Ampulle:

latriumsalz der trans-3-/Ts)-3-Methyl-1-f4-(2,3,4-trimethoxypheny!methyl)piperäzin-1-yl-carbonyl}-butylcarbamoyl7oxiran-2-cariionsäure 100 mg

Kaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung (0,4 m) 1 ml

Zu der obigen Zusammensetzung wurde so viel destilliertes, sterilisiertes Wasser gegeben, daß die Gesamtmenge 10 ml betrug»

- 61 - 60 652 12

9.11.82

b) Es wurden Ampullen hergestellt mit der folgenden Zusammenset aung je Ampulle:

(2R, 3R)-3-/(s)-3-Methyl-.1-f4-(2,3,4-trimethoxyphenylmethyljpiperazin-i^yl-carbonylj-butylcarbamoyl7oxiran-2-carbonsäure~ethylester · i/2-Sulfat 20 mg

Dazu wurde so viel sterilisiertes, destilliertes Wasser gegeben, daß die Gesamtmenge in der Ampulle 10 ml betrug·

Weitere Verbindungen im Sinne der Erfindung, die als die aktiven Bestandteile wirksam sind, können mittels ähnlicher Rezepturen als Injektionslösungen hergestellt werden» Nachdem nun diese Erfindung vollständig beschrieben worden ist, wird dem Pac&mann klar geworden sein, daß viele Abweichungen und Modifizierungen davon gemacht werden können, ohne daß es eine Abweichung vom Geist und Umfang der Erfindung, die weiter beschrieben werden, bedeutet.

Claims (6)

1, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1)

COUHGHGOH .^ ST-R² (1),

R¹O₂G

worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einer der Reste

-GH

oder

ist, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (6)

H GO₉H
/

worin R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder eines reaktionsfähigen Derivates davon, mit einer Verbindung der Formel (5)

- 63 - 60,652 12

9*11*82

2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (6) mit einer optisch aktiven Spoisy-Gruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) umgesetzt wird.

,2 2 2

CH(CH₃)₂

ρ Λ

erhält, worin R und R^ die oben genannte Bedeutung hat, und gewünschtenfalls den Ester-Rest der letztgenannten Verbindung entfernt·

² I \—7 (5)

CC()

umgesetzt wird, worin R die oben genannte Bedeutung aufweist, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel (7)

GOMCHCOI _v H-R* (7)

Uii_o Un₀-UiI₀'

3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2_S gekennzeichnet dadurchs daß die Verbindung der Formel 1 eine Epoxygruppe mit (2R, 3R)-Konfiguration aufweist.

4» Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel 1 eine Eposygruppe mit (23, 3S)-Konfiguration aufweist.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1)

- 64 - 60 652 12

9.11.82

H OOJJHCHCOüi

)C H

R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-

men ist und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder einer der Rest f/ Λ

worin η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist* oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (8)

CO]SHOHCO₂H

worin R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 3 / ν

N-R² (3)

umgesetzt wird, worin R die oben genannte Bedeutung hat, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel 7

60 652 12 9.11·Θ2

GOIiHGHCOH

erhält, worin R und R^ die oben genannte Bedeutung haben, und gewünschtenfalls der Ester-Rest der letztgenannten Verbindung entfernt wird,

6, Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer optisch aktiven Epoxy-Gruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 3 umsetzt·